ITMI970047A1

ITMI970047A1 - Composizione farmaceutica antitubercolare e procedimento per la sua produzione

Info

Publication number: ITMI970047A1
Application number: IT97MI000047A
Authority: IT
Inventors: Rajesh Suresh Kshirsagar; Kisan Barsu Choudhari; Rama Kant Shukla; Kour Chand Jindal
Original assignee: Lupin Lab Ltd
Priority date: 1996-10-09
Filing date: 1997-01-14
Publication date: 1998-07-14
Also published as: BE1010972A6; IT1289883B1

Description

Descrizione dell'invenzione avente per titolo "COMPOSIZIONE FARMACEUTICA ANTITUBERCOLARE E PROCE-DIMENTO PER LA SUA PRODUZIONE"

DESCRIZIONE

La presente invenzione si riferisce ad una composizione farmaceutica antitubercolare in forma di compressa monodose comprendente quattro importanti farmaci antitubercolari, cioè rifampicina, isoniazide, pirazinammide ed etanbutolo cloridrato in una combinazione di dose fissa ed un procedimento per la preparazione di detta composizione farmaceutica antitubercolare.

Nonostante la disponibilità di regimi di trattamento altamente efficaci per la tubercolosi, essa rimane una delle malattie ad alto rischio nel mondo ed interessa gli adulti nella loro età più produttiva.

L' incidenza della tubercolosi è di 7, 5 milioni di casi nel 1990 e l'India e la Cina rappresentano il 44% dei casi totali. Si prevede un aumento del 58% dei casi di tubercolosi in tutto il mondo tra il 1990 ed il 2005. (Dr. Glenys Bloomfield, Tuberculosis: Trends and opportunities, Scrip Reports 1995) .

Si ritiene che circa il 50% della popolazione dell'India sia positiva al test della tubercolina. Ogni anno vengono riportati 400.000 decessi e un milione di nuovi casi di tubercolosi (TRC Bulletin, Madras, Vol. 1(2), Aprile 1994). In breve, la tubercolosi rimane il più importante problema sanitario dell'India.

Le ragioni dell'incremento dei numeri dei casi di tubercolosi sono probabilmente dovute a:

a. aumento epidemico dell'infezione da HIV.

b. uso di una chemioterapia indiscriminata ed inadeguata .

c. resistenza a vari farmaci dovuta a parziale assuefazione alla chemioterapia.

d. biodisponibiltà inadeguata da forme di dosaggio formulate in modo farmaceuticamente povero.

L'insuccesso della terapia antitubercolare è essenzialmente dovuto al mancato rispetto o mancato rispetto parziale della terapia raccomandata (Tubercle and Lung Disease, Vol. 74, 32-37 (1993)).

È stato trovato che la parziale assuefazione alla terapia è una minaccia grave per la comunità poiché il paziente che non assume alcuna terapia trasmette ad altri bacilli della tubercolosi non resistenti, mentre il paziente che assume una terapia parziale sviluppa una resistenza a più farmaci e trasmette bacilli della tubercolosi resistenti ai farmaci con conseguente forma praticamente incurabile della malattia. Uno degli approcci usati per rispettare la terapia comprende la “Terapia Osservata Direttamente" (DOT) che richiede una supervisione completa (New Engl. J. Med., 330, 1179-1184, aprile 1994).

Altri approcci per migliorare la terapia tubercolare comprendono il "Richiamo Telefonico Automatico" per gli appuntamenti in una clinica antitubercolare pubblica (Med. Care, 32, 380-389 (4), 1994) e l'impiego di “Confezioni Calendario a Blister" per il trattamento della tubercolosi, per migliorare l'adattamento alla terapia (Lancet 335:473, 1990).

Per controllare la riemergenza di tubercolosi resistente ai farmaci, la World Health Organisation ha presentato una serie di istruzioni per il trattamento efficace della tubercolosi. Tra le altre cose, la WHO raccomanda “Chemioterapia Breve" (SCC) con evidenza sulla semplicità e utilizzabilità. Questa terapia è costituita da due fasi. La fase iniziale consiste in quattro farmaci, cioè rifampicina, isoniazide, pirazinammide ed etanbutolo cloridrato somministrati giornalmente per due mesi e la seconda fase o fase di prosecuzione è costituita da due farmaci, cioè isoniazide e rifampicina somministrati giornalmente o in modo intermittente. È stato tuttavia osservato che, in paesi in via di sviluppo, e con la chemioterapia breve, il quoziente di cura non raggiunge l'85%. La ragione principale di questi risultati modesti è lo scarso adattamento del paziente al regime di trattamento prescritto .

Sebbene siano stati osservati significativi miglioramenti nell'adattamento alla terapia, per effetto di questi concetti, alcuni inconvenienti specifici come elevato costo di supervisione, impraticabilità in zone rurali e interruzione selettiva di alcuni medicinali sono associati a tali approcci. Quindi, per migliorare l'adattamento dei pazienti, minimizzare la resistenza ai farmaci e facilità di somministrazione; la WHO, Center for Disease Control (CDC), International Union Against Tuberculosis & Lung Disease (JUATLD) e la American Thoracic Society hanno raccomandato l'uso di una dose combinata fissa (Tubercle and Lung Disease 75:180-181 (1994) e Ann. Intern. Med., 122:951-954 (1995)).

Combinazioni a dose fissa di rifampicina con la sola isoniazide (dose fissa a due farmaci) oppure con pirazinammide ed isoniazide (dose fissa a tre farmaci) sono disponibili in commercio. Un articolo del S. Afr. Med. J., 86(2), 155 (1996) illustra lo studio dell'attività battericida precoce di una combinazione fissa di isoniazide, rifampicina e pirazinammide (rifater) in pazienti affetti da tubercolosi polmonare.

Nella Farmacopea degli Stati Uniti (USP 23, 1995), sono descritte capsule contenenti rifampicina in combinazione con isoniazide. Tuttavia, la USP specifica un limite superiore rispetto alle indicazioni di etichetta del 110% per capsule contenenti sola rifampicina, mentre per la formulazione combinata, il limite superiore per la rifampicina è del 130%, il che indica una certa sovradose di stabilità per la rifampicina.

Tuttavia, la combinazione a dose fissa di rifampicina insieme ad isoniazide, pirazinammide ed etanbutolo cloridrato, che sono farmaci di base nella chemioterapia breve della tubercolosi e compresi in molti regimi multifarmaco raccomandati dalla WHO ed altri (Guidelines for National Programmes , WHO, 1993; New Engl. J. Med., voi. 329, n° 11, 1993; AM. Pharm. NS26:12, ottobre 1986; J. Infect . Dis. 159:96-100, gennaio 1989; Ann. Int. Med.

117-257, agosto 1992; Principles of Therapy of Tuberculosis in thè Modern Era, capitolo 60, 751-762) non è stata finora descritta.

La sola rifampicina allo stato solido è stabile ma la sua stabilità in presenza di umidità ed altri farmaci antitubercolari è dubbia. Da qui l'instabilità della rifampicina con isoniazide in forma di dosaggio liquida, riportata in East Pharma, 33:139-40, 1990. Inoltre, la rifampicina è passabile di ossidazione ed è noto che si degrada in presenza di umidità e, essendo l'etanbutolo cloridrato un prodotto altamente idroscopico, questo tende a catalizzare tale decomposizione. Per effetto di queste difficoltà specifiche, la produzione di una formulazione farmaceutica stabile dei quattro farmaci antitubercolari di primaria importanza in forma di compressa a dose fissa non è stata finora ottenuta.

Indipendentemente dai problemi suindicati di ottenere una combinazione a dose fissa stabile dei suddetti quattro farmaci antitubercolari primari, è stato pure trovato difficile ottenere tale combinazione a dose fissa di detti farmaci in forma di dosaggio in compresse, per le ragioni seguenti:

vi sono tre metodi principali per la pastigliatura, cioè granulazione ad umido, granulazione a secco e compressione diretta.

Il metodo di granulazione a secco comprende la setacciatura dei farmaci e degli eccipienti seguita da granulazione della miscela in polvere risultante mediante compressione in assenza di calore e di solvente. Si tratta del metodo meno desiderabile (Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets vol. I, pag.

173, ed. da H.A. Lieberman & L. Lachman, Pub. Mercel Dekkar Ine. (1980)).

Il metodo di compressione diretta provvede un procedimento in cui le compresse vengono ottenute comprimendo direttamente le miscele di farmaco ed eccipienti senza alcun trattamento preliminare e gli svantaggi sono la separazione dei componenti della miscela ed anche la formazione di polvere (The Pharmaceutical Codex, Principle and Practice of Pharmaceutics, pag. 10, ed. da W. Lund, Pub. thè Council of thè Royal Pharmaceutical Society of Great Britain).

Il metodo della compressione diretta è risultato non adatto per la preparazione di una composizione farmaceutica dei quattro farmaci antitubercolari per il cattivo scorrimento della miscela e le alte dosi di ingredienti attivi con conseguenti problemi di copertura (cioè la parte superiore della compressa rimane fessurata attorno al bordo o separata come un cappuccio) che si verificano durante la pastigliatura.

Il procedimento di granulazione ad umido è un procedimento in cui i farmaci e gli eccipienti vengono vagliati e le particelle risultanti vengono fatte aderire tra di loro con l'impiego di un adesivo per produrre un prodotto granulare con migliorate proprietà di flusso ed una maggiore capacità di coesione sotto pressione. Inoltre, le formulazioni preparate mediante granulazione ad umido hanno una minore tendenza a demiscelarsi.

Il metodo di granulazione ad umido è vantaggioso rispetto ad altri metodi in termini di produzioni in grandi quantità, distribuzione dimensionale uniforme delle particelle, nonché provvedere una miscela omogenea con proprietà di scorrimento libero e migliore comprimibilità. Un altro vantaggio risiede nel fatto che esso richiede un ciclo di essiccamento per produrre un granulato secco a basso contenuto di umidità. L'umidità bassa (1-3%) è desiderabile per una maggiore stabilità (opera citata).

In considerazione di queste ed altre necessità per la produzione industriale, la granulazione ad umido diventa il metodo di scelta.

Lo scopo fondamentale della presente invenzione consiste quindi nel provvedere una composizione farmaceutica antitubercolare stabile in forma di compresse a dosaggio fisso, contenente tutti e quattro i farmaci antitubercolari fondamentali, cioè rifampicina, isoniazide, pirazinammide ed etanbutolo cloridrato, come combinazione a dose fissa di detti farmaci.

Un altro scopo della presente invenzione consiste nel provvedere un procedimento di granulazione ad umido per la preparazione di una composizione farmaceutica antitubercolare in forma di compresse a dose fissa mediante pastigliatura dei quattro farmaci antitubercolari importanti, cioè rifampicina, isoniazide, pirazinammide ed etanbutolo cloridrato, in una combinazione di dose fissa.

Un altro scopo ancora della presente invenzione consiste nel provvedere un procedimento di granulazione ad umido per la preparazione di una composizione farmaceutica antitubercolare in forma di compresse a dose fissa contenenti i quattro farmaci antitubercolari, per ottenere un prodotto fisicamente e chimicamente stabile e biodisponibile.

Secondo un altro scopo della presente invenzione, questa provvede una composizione farmaceutica antitubercolare stabile in una forma di compressa a dose fissa comprendente tutti e quattro i prodotti antitubercolari principali, cioè rifampicina, isoniazide, pirazinammide ed etanbutolo cloridrato, come combinazione di dose fissa di detti farmaci.

Un ulteriore scopo della presente invenzione consiste nel provvedere una composizione farmaceutica antitubercolare in forma di compressa a dose fissa contenente i quattro farmaci antitubercolari importanti, cioè rifampicina, isoniazide, pirazinammide ed etanbutolo cloridrato in una combinazione di dose fissa che è stabile alla conservazione ad alta temperatura ed umidità relativamente elevata.

Un altro scopo ancora della presente invenzione consiste nel provvedere una composizione farmaceutica antitubercolare in forma di compressa a dose fissa comprendente i quattro farmaci antitubercolari per ottenere un prodotto biodisponibile, fisicamente e chimicamente stabile.

Secondo un aspetto della presente invenzione si provvede quindi un procedimento per la produzione di una composizione farmaceutica in forma di compressa a dose fissa contenente i quattro farmaci antitubercolari rifampicina, isoniazide, pirazinammide ed etanbutolo cloridrato, comprendente:

a) miscelare rifampicina ed etanbutolo cloridrato con gli eccipienti quindi granulare ad umido la miscela risultante con un legante in modo da ottenere granuli di detta miscela e successivamente essiccare detti granuli;

b) miscelare isoniazide e pirazinammide con eccipienti e quindi granulare ad umido la miscela risultante con un prodotto legante per ottenere granuli di detta miscela e successivamente essiccare detti granuli;

c) miscelare i granuli così ottenuti nelle fasi (a) e (b) precedenti, con eccipienti per ottenere una miscela lubrificata con la stessa composizione;

d) convertire la miscela lubrificata risultante in compresse contenenti detta combinazione in dose fissa di rifampicina, isoniazide, pirazinammide ed etanbutolo cloridrato;

e) rivestire le compresse ottenute nella fase (d) precedente .

Secondo un altro aspetto della presente invenzione si provvede un procedimento per la produzione di una composizione farmaceutica in compresse a dosaggio fisso contenente quattro farmaci antitubercolari, cioè rifampicina, isoniazide, pirazinammide ed etanbutolo cloridrato, comprendente:

a) miscelare la rifampicina con gli eccipienti e granulare ad umido la miscela risultante con un prodotto legante per ottenere granuli di detta miscela, quindi essiccare;

b) miscelare isoniazide, pirazinammide ed etanbutolo cloridrato con eccipienti, quindi granulare ad umido la miscela risultante con un prodotto legante per ottenere granuli di detta miscela e successivamente essiccare detti granuli miscelati;

c) miscelare i granuli così ottenuti nelle fasi (a) e (b) precedenti, con eccipienti, per ottenere una miscela lubrificata;

d) convertire la miscela lubrificata risultante a compresse contenenti detta dose fissa di combinazione di rifampicina, isoniazide, pirazinammide ed etanbutolo cloridrato;

e) rivestire le compresse ottenute nella fase (d) precedente.

Nel procedimento precedentemente descritto secondo l'invenzione, gli eccipienti usati comprendono uno o più antiossidanti, diluenti inerti, tensioattivi ed additivi convenzionali come agenti lubrificanti ed opacizzanti.

La presente invenzione provvede quindi un procedimento per la granulazione ad umido per la preparazione di una composizione farmaceutica in forma di dosaggio in compresse, comprendente quattro importanti farmaci antitubercolari, cioè rifampicina, ìsoniazide, pirazinammide ed etanbutolo cloridrato in una combinazione a dose fissa insieme ad eccipienti, leganti e stabilizzanti farmaceuticamente accettabili.

Il procedimento suddescritto secondo l'invenzione risolve così i problemi associati alla fabbricazione di una forma di dosaggio in compressa stabile contenente tutti e quattro i farmaci antitubercolari fondamentali e summenzionati, secondo la tecnica di granulazione ad umido largamente praticata per tali preparazioni.

Secondo un altro aspetto della presente invenzione si provvede una composizione farmaceutica antitubercolare in forma di compressa a dose fissa, contenente :

i) una miscela granulata di rifampicina ed etanbutolo cloridrato con rivestimenti barriera di separazione, e ii) una miscela granulata di isoniazide e pirazinammide pure dotata di rivestimenti barriera, detta compressa avente un contenuto omogeneo di:

a) rifampicina da 75 mg a 300 mg;

b) isoniazide da 75 mg a 150 mg;

c) pirazinammide da 250 mg a 1000 mg;

d) etanbutolo cloridrato da 200 mg a 600 mg; e e) eccipienti comprendenti detti prodotti di rivestimento barriera come quelli descritti in questa sede con o senza altri additivi convenzionali.

Secondo ancora un altro aspetto della presente invenzione si provvede una composizione farmaceutica antitubercolare in forma di compressa a dose fissa, comprendente:

i) rifampicina granulata avente un rivestimento barriera, e ii) una miscela granulata di etanbutolo cloridrato, isoniazide e pirazinammide avente pure un rivestimento barriera, detta forma di dosaggio a compresse avente un contenuto omogeneo di:

a) rifampicina da 75 mg a 300 mg;

b) isoniazide da 75 mg a 150 mg;

c) pirazinammide da 250 mg a 1000 mg;

d) etanbutolo cloridrato da 200 mg a 600 mg; e e) eccipienti, compresi detti prodotti di rivestimento barriera come descritti in questa sede con o senza altri additivi convenzionali .

Nella composizione farmaceutica antitubercolare suddescritta, secondo l'invenzione, gli eccipienti, a parte detto materiale di rivestimento barriera, comprendono inoltre uno o più materiali leganti, antiossidanti, diluenti inerti, tensioattivi, lubrificanti ed opacizzanti in una quantità da 200 mg a 716 mg.

La composizione farmaceutica antitubercolare della presente invenzione si trova in forma di compressa dosata per cui contribuisce ad un dosaggio preciso ad una rapida somministrazione ed incoraggia fortemente l'adattamento dei pazienti. Il procedimento della presente invenzione assicura una opportuna formulazione e preparazione del composito dei quattro primi farmaci antitubercolari, che risulta stabile, altamente concentrato e con una forma di dosaggio in compresse conveniente.

I diluenti inerti che possono venire usati nel procedimento e inclusi nella composizione farmaceutica della presente invenzione sono carbonato di calcio, solfato di calcio, destrani, fosfato di calcio bibasico, oli vegetali idrogenati, carbonato di magnesio, ossido di magnesio, mannitolo, cellulosa microcristallina, polimetacrilati, cellulosa in polvere, amido pregelatinizzato, sorbitolo, amido, fosfato di calcio tribasico. Tuttavia, i diluenti preferiti sono la cellulosa microcristallina e l ' amido.

I tensioattivi che possono venire impiegati sono tensioattivi anionici come docusato sodico (diottil sodio solfosuccinato), lauril solfato sodico oppure tensioattivi non ionici come gliceril monooleato, esteri poliossietilen sorbitanici di acido grasso come polisorbato 80 o alcole polivinilico. I tensioattivi preferiti della presente invenzione sono lauril solfato sodico e docusato sodico .

Gli antiossidanti che possono venire usati nel procedimento dell'invenzione sono acido ascorbico, idrossianisolo butilato, idrossitoluene butilato, acido fumarico, acido malico, gallato di propile, ascorbato sodico, metabisolfito sodico. L'antiossidante preferito è acido ascorbico.

Eccipienti preferibilmente adatti per il procedimento dell'invenzione comprendono uno o più tra acido ascorbico, stearato di magnesio, cellulosa microcristallina, biossido di silicio colloidale, talco e lauril solfato sodico.

I prodotti leganti adatti per l'uso nel procedimento e compresi nella composizione farmaceutica dell'invenzione sono leganti comunemente usati per la granulazione ad umido, come gomma arabica, acido alginico, carbomeri, carbossimetilcellulosa sodica, destrina, etilcellulosa, gelatina, gomma guar, olio vegetale idrogenato, idrossietil cellulosa, idrossipropil cellulosa, idrossipropil metilcellulosa, silicato di alluminio e magnesio, metil cellulosa, polimetacrilato, povidone, amido pregelatinizzato, alginato sodico, amido, zeina. Il legante preferito per i granuli di rifampicina è pasta di amido e per le altre parti è gelatina.

Preferibilmente, il prodotto legante impiegato comprende uno qualsiasi o più tra pasta di amido, crospovidone e soluzione di gelatina in quantità comprese tra 45,23 g e 120,94 g per la pasta di amido, 124,38 g e 221,73 g per il crospovidone e da 33,03 g e 60,47 g per la soluzione di gelatina nella composizione farmaceutica secondo l'invenzione.

Gli additivi convenzionali che possono venire usati comprendono agenti di rivestimento, agenti coloranti e simili.

Gli agenti di rivestimento adatti all'uso sono carbossimetilcellulosa sodica, cera carnauba, acetato ftalato di cellulosa, alcole cetilico, zucchero, etilcellulosa, gelatina, idrossietil cellulosa, idrossipropil cellulosa, idrossipropil metilcellulosa, metil cellulosa, polimetacrilato, zeina, gomma lacca, alcole polivinilico, cera microcristallina e Tabcoat TC-MB. Gli agenti di rivestimento preferiti sono Tabcoat TC-MB, idrossipropil metilcellulosa, ed etilcellulosa. Il Tabcoat TC-MB è l'agente di rivestimento più preferito poiché assicura una migliore barriera per l'umidità. La composizione di rivestimento può contenere plastificanti come benzoato di benzile, cloro butanolo, dibutil sebacato, glicerina, oli minerali e vegetali, alcoli di lanolina, polietilen glicoli, propilen glicole, sorbitolo, triacetina, trietil citrato; opacizzanti come biossido di titanio, talco, biossido di silicio colloidale ed altri ingredienti come coloranti. Gli ingredienti preferiti nella composizione di rivestimento sono olio di ricino, talco, biossido di silicio colloidale e biossido di titanio oltre ad agenti di rivestimento. L'ossido di ferro è il colorante preferito.

La stabilità della rifampicina in combinazione con gli altri farmaci antitubercolari, ottenuta nella forma di dosaggio in compresse mediante il procedimento dell'invenzione e quella ottenuta con procedimenti di granulazione e pastigliatura diversi da quelli dell'invenzione viene valutata ad alta temperatura (60°C) ed umidità relativa elevata (40°C/75%) esponendo i granuli in una capsula petri per 24 ore, quindi i risultati sono presentati nella seguente Tabella 1.

TABELLA 1

P C l %

I risultati della Tabella 1 mostrano chiaramente la stabilità e la conseguente accettabilità della forma di dosaggio in compresse della combinazione di detti quattro farmaci antitubercolari principali soltanto nel caso in cui si ottiene un farmaco in detta forma di compressa seguendo il procedimento dell'invenzione. È anche evidente, dalla Tabella 1, che i migliori risultati secondo il procedimento dell'invenzione vengono ottenuti quando la rifampicina e l'etanbutolo cloridrato vengono dapprima granulati e successivamente miscelati con granuli contenenti l'isoniazide e la pirazinammide. Tale metodo preferito di preparazione nell'invenzione è inoltre confermato da quanto segue:

si miscelano rifampicina ed etanbutolo cloridrato in un miscelatore a vassoio o planetario con un diluente inerte come cellulosa microcristallina, un antiossidante come acido ascorbico ed un tensioattivo come lauril solfato sodico, e la miscela risultante viene granulata con il 20% di pasta di amido, essiccando i granuli risultanti fino ad un contenuto di umidità della miscela pari all'1-3%. Si miscelano isoniazide e pirazinammide con la cellulosa microcristallina e l'amido e si granula con gelatina ed i granuli risultanti vengono essiccati fino a quando il contenuto di umidità è tra l'1 ed il 3%. Ambedue i granuli vengono miscelati con cellulosa microcristallina, amido pregelatinizzato, crospovidone e lubrificati con biossido di silicio colloidale, talco e stearato di magnesio. Si forma così una barriera tra la rifampicina e gli altri farmaci antitubercolari, in particolare isoniazide. La miscela lubrificata viene pastigliata con un carico adatto per formare compresse (usando una pastigliatrice a sedici stazioni rotanti di Cadmach (India)) con un regime giornaliero da 2 a 4 dosi .

Le compresse vengono rivestite con un rivestimento che costituisce barriera per l'umidità di Tabcoat TC-MB con ossido di ferro.

Le compresse risultano avere contenuti di rifampicina, isoniazide, pirazinammide ed etanbutolo cloridrato compresi'tra 90 e 110% dell'indicazione dell'etichetta, cioè non si aggiunge un sovradosaggio, il che è un miglioramento netto rispetto alla tecnica precedente.

Le compresse rivestite con pellicola così ottenute secondo la presente invenzione vengono valutate con varie prove, come segue:

1 . Durezza :

La durezza delle compresse è superiore a 4 kg/cm2.

2 . Test di disintegrazione:

Il test di disintegrazione è inferiore a 30 minuti .

3 . Test di dissoluzione in vitro:

Alla prova di velocità di dissoluzione in vitro in 900 mi di fluido gastrico artificiale senza enzimi, con un sistema a palette a 50 g/min e 37°C, oltre il 75% di rifampicina, isoniazide, pirazinammide ed etanbutolo cloridrato si disciolgono dopo 30 minuti.

4 . Stabilità chimica di rifampicina, isoniazide, pirazinammide ed etanbutolo cloridrato:

La rifampicina viene analizzata mediante cromatografia liquida in fase inversa ad alta risoluzione (RP-HPLC) usando una colonna da 250 x 4 mm, caricata con ottilsilano della dimensione di 5 μm e con rivelazione UV a 250 nm. La isoniazide e la pirazinammide vengono analizzate simultaneamente con lo stesso principio, colonna e rivelazione, tuttavia con una fase mobile differente. L'etanbutolo viene estratto con cloroformio e quindi determinato mediante titolazione non acquosa con acido perclorico .

Il prodotto risulta stabile alla conservazione in condizioni accelerate ad una temperatura tra 40 e 45°C e con il 75% di umidità relativa per oltre tre mesi in confezioni di alluminio a strappo.

5 . Studio di bioequivalenza:

Lo studio di bioequivalenza dei quattro farmaci antitubercolari combinati nella compressa a dose fissa rivestita con pellicola viene confrontato con quello delle forme di dosaggio del singolo farmaco contenenti le stesse quantità di farmaco. Lo studio viene realizzato su dodici volontari maschi sani di età tra i 20 ed i 40 anni che vengono mantenuti a digiuno per 10 ore. Il sangue viene prelevato ad intervalli regolari per 24 ore ed il siero viene separato. Il siero viene analizzato mediante HPLC per determinare la rifampicina, isoniazide e pirazinammide e mediante GC-ECD per determinare l'etanbutolo cloridrato.

La differenza tra la concentrazione nel siero di rifampicina, isoniazide, pirazinammide ed etanbutolo cloridrato tra la formulazione a dose singola ed i prodotti in dosi combinate fisse risulta essere staticamente non significativa e la relativa biodisponibiltà del prodotto a dose fissa è comparabile con le formulazioni a farmaco singolo. Il sommario dei parametri farmacocinetici è riportato nella seguente Tabella 2:

TABELLA 2

DATI COMPARATIVI DI BIOEQUIVALENZA

Cmax: concentazione massima ottenuta

Tmax: tempo necessario per raggiungere il livello massimo di farmaco nel sangue

AUC: area al disotto della curva {biodisponibilità) La presente invenzione provvede quindi un pròcedimento di granulazione ad umido per la preparazione della composizione farmaceutica comprendente i quattro farmaci antitubercolari importanti, in cui la composizione rimane inalterata per tempi più lunghi ed evita pure l'impiego di sovradosaggio.

Inoltre la presente invenzione provvede una composizione farmaceutica che comprende tutti e quattro i farmaci antitubercolari importanti, in cui la composizione rimane non influenzata da tempi più lunghi ed evita pure l'uso di sovradosaggio.

Gli scopi dell'invenzione, i suoi vantaggi ed il suo modo di realizzazione sono descritti nel seguito più dettagliatamente con riferimento a realizzazioni esemplificative non limitative.

Esempio 1:

Si miscelano rifampicina (450 g) ed etanbutolo cloridrato (800 g) con cellulosa microcristallina (60 g), acido ascorbico (9 g), lauril solfato sodico (15 g) per 15-30 minuti in un miscelatore planetario o a palette. La miscela viene granulata con 60 g di amido (sotto forma di pasta al 20%) ed essiccata a 55-65°C fino a quando il contenuto di umidità è compreso tra l'1 ed il 3%. Si miscelano separatamente 300 g di isoniazide e 1500 g di pirazinammide con cellulosa microcristallina (210 g) ed amido (90 g) per 15-30 minuti in un miscelatore planetario o a palette, e la miscela risultante viene quindi granulata con 45 g di soluzione di gelatina (7,5%) ed essiccata a 55-65°C fino a quando il contenuto di umidità è compreso tra l'1 ed il 3%. Ambedue i granuli vengono miscelati con cellulosa microcristallina (315 g) e crospovidone (165 g) per 5-15 minuti in un miscelatore planetario o a palette. Alla miscela ottenuta si aggiungono biossido di silicio colloidale (18 g), talco (39 g) e stearato di magnesio (39 g) e si miscela per altri 5-10 minuti. La miscela lubrificata viene compressa con un carico adatto per ottenere compresse con un regime di somministrazione giornaliero da 2 a 4 dosi. Poiché la composizione è sensibile all'umidità, le compresse vengono rivestite con un rivestimento barriera per l'umidità di Tabcoat TC-MB (176,25 g) ed ossido di ferro (30 g). Il Tabcoat TC-MB è una composizione di rivestimento pronta costituita da idrossipropil metilcellulosa, etilcellulosa, olio di ricino, talco, biossido di silicio colloidale e biossido di titanio ed ha buone proprietà di barriera all'umidità.

Le compresse rivestite con pellicola vengono analizzate per valutarne la durezza, la prova di disintegrazione, la prova di dissoluzione in vitro, la stabilità chimica e la bioequivalenza.

Tutti i parametri fisico-chimici sono risultati soddisfacenti. La durezza delle compresse è superiore a 4 kg/cm<2>. Il tempo di disintegrazione è inferiore a 30 minuti e più del 75% della rifampicina, isoniazide, pirazinammide ed etanbutolo cloridrato si disciolgono dopo 30 minuti nella prova di dissoluzione in vitro. I contenuti di rifampicina, isoniazide, pirazinammide ed etanbutolo cloridrato risultano essere compresi tra il 90 e 110% dell'indicazione di etichetta. Il prodotto risulta stabile (nessun significativo cambiamento dei parametri fisico-chimici) per conservazione in condizioni accelerate (45°C e 40°C/75% di umidità relativa) per oltre 3 mesi in confezione di alluminio a strappo. La differenza tra la concentrazione nel siero di rifampicina, isoniazide, pirazinammide ed etanbutolo cloridrato per le formulazioni a farmaco singolo e i prodotti in combinazione a dose fissa risulta essere staticamente insignificante e la biodisponibiltà relativa del prodotto a dose fissa è comparabile con quella delle formulazioni a farmaco singolo. I dati di bioequivalenza sono presentati nella Tabella 2.

Esempio 2 :

Si miscelano rifampicina (300 g) ed etanbutolo cloridrato {800 g) con cellulosa microcristallina (45,23 g), acido ascorbico (6,78 g), lauril solfato sodico (11,30 g) per 15-30 minuti in un miscelatore planetario o a palette. La miscela viene granulata con 45,23 g di amido (in forma di pasta al 20%) ed essiccata a 55-65°C fino a quando il contenuto di umidità è dell'1-3%. Si miscelano separatamente isoniazide (200 g) e pirazinammide (1000 g) con cellulosa microcristallina (158,30 g) ed amido (67,84 g) per 15-30 minuti in un miscelatore planetario o a palette, e la miscela risultante viene poi granulata con 33,92 g di soluzione di gelatina (7,5%) ed essiccata a 55-65°C fino ad un contenuto di umidità tra l'1 ed il 3%. Ambedue i granuli vengono miscelati con cellulosa microcristallina (237,46 g) e crospovidone (124,38 g) per 5-15 minuti in un miscelatore planetario o a palette. Si aggiungono biossido di silicio colloidale (13,56 g), talco (29,40 g) e stearato di magnesio (29,40 g) alla miscela suddetta e si miscela per 5-10 minuti. La miscela lubrificata viene pastigliata ad una pressione adatta ottenendo compresse per un regime di farmaco giornaliero da 2 a 4 dosi. Poiché la composizione è sensibile all'umidità, le compresse vengono rivestite con un rivestimento barriera per l'umidità dì Tabcoat TC-MB (176,25 g) ed ossido di ferro (30 g).

Le compresse rivestite di pellicola vengono esaminate per valutarne la durezza, il test di disintegrazione, la stabilità chimica e la dissoluzione in vitro.

Tutti i parametri fisico-chimici risultano soddisfacenti .

La durezza delle compresse è superiore a A kg/cm<2>. Oltre il 75% della rifampicina, isoniazide, pirazinammide ed etanbutolo cloridrato si disciolgono dopo 30 minuti nel test di dissoluzione in vitro. I contenuti di rifampicina, isoniazide, pirazinammide ed etanbutolo cloridrato risultano essere compresi tra il 90 ed il 110% delle indicazioni di etichetta. Il prodotto risulta essere stabile (nessun cambiamento significativo dei parametri fisicochimici) alla conservazione in condizioni accelerate (45°C e 40°C/75% di umidità relativa) per oltre 3 mesi in confezione di alluminio a strappo.

Esempio 3:

Si miscelano rifampicina (600 g) ed etanbutolo cloridrato (1200 g) con cellulosa microcristallina (80,62 g), acido ascorbico (12,09 g) e lauril solfato sodico (20,15 g) per 15-30 minuti in un miscelatore planetario o a palette. La miscela viene granulata con 80,62 g di amido (in forma di pasta al 20%) ed essiccata a 55-65°C fino a raggiungere un contenuto di umidità tra l'1 ed il 3%. Si miscelano separatamente isoniazide (300 g) e pirazinammide (2000 g) con cellulosa microcristallina (282,20 g) ed amido (120,94 g) per 15-30 minuti in un miscelatore planetario o a palette, e la miscela risultante viene poi granulata con 60,47 g di soluzione di gelatina (7,5%) ed essiccata a 55-65°C fino ad un contenuto di umidità tra l'I ed il 3%. Ambedue i granuli vengono miscelati con cellulosa microcristallina (423,30 g) e crospovidone (221,73 g) per 5-15 minuti in un miscelatore planetario o a palette. Si aggiungono biossido di silicio colloidale (24,18 g), talco (52,40 g) e stearato di magnesio (52,40 g) alla miscela suddetta e si miscela per 5-10 minuti. La miscela lubrificata viene pastigliata ad una pressione adatta ottenendo compresse per un regime di farmaco giornaliero da 2 a 4 dosi. Poiché la composizione è sensibile all'umidità, le compresse vengono rivestite con un rivestimento barriera per l'umidità di Tabcoat TC-MB (176,25 g) ed ossido di ferro (30 g).

Le compresse rivestite di pellicola vengono esaminate per valutarne la durezza, la prova di disintegrazione, la stabilità chimica e la dissoluzione in vitro.

Tutti i parametri fisico-chimici risultano soddisfacenti. La durezza delle compresse è superiore a 4 kg/cm<2>. Il 75% della rifampicina, isoniazide, pirazinammide ed etanbutolo cloridrato si discioglie dopo 30 minuti nella prova di dissoluzione in vitro. I contenuti di rifampicina, isoniazide, pirazinammide ed etanbutolo cloridrato risultano essere compresi tra il 90 ed il 110% della quantità indicata in etichetta. Il prodotto risulta stabile (nessun cambiamento significativo dei parametri fisico-chimici) alla conservazione in condizioni accelerate (45°C e 40°C/75% di umidità relativa) per oltre 3 mesi in confezione di alluminio a strappo. Esempio 4:

Si miscela rifampicina (450 g) con 60 g di cellulosa microcristallina, 9 g di acido ascorbico e 15 g di lauril solfato sodico per 15-30 minuti in un miscelatore planetario o a palette. La miscela viene granulata con 60 g di amido (in forma di pasta al 20%) ed essiccata a 55-65°C fino ad un contenuto di umidità tra l'1 ed il 3%. Si miscelano separatamente isoniazide (300 g), pirazinammide (1500 g) ed etanbutolo cloridrato (800 g) con cellulosa microcristallina (210 g) ed amido (90 g) per 15-30 minuti in un miscelatore planetario o a palette, e la miscela risultante viene poi granulata con 45 g di soluzione di gelatina (7,5%) ed essiccata a 55-65°C fino a quando il contenuto di umidità è compreso tra l'1 ed il 3%. Ambedue i granuli vengono miscelati con cellulosa microcristallina (315 g) e crospovidone (165 g) per 5-15 minuti in un miscelatore planetario o a palette. Si aggiungono biossido di silicio colloidale (18 g), talco (39 g) e stearato di magnesio (39 g) alla miscela suddetta e si miscela per 5-10 minuti. La miscela lubrificata viene compressa con un carico appropriato per ottenere compresse per un regime di somministrazione giornaliera da 2 a 4 dosi. Poiché la composizione è sensibile all'umidità, le compresse vengono rivestite con uno strato barriera per l'umidità di Tabcoat TC-MB (176,25 g) ed ossido di ferro (30 g).

Le compresse rivestite con pellicola vengono esaminate per valutarne la durezza, il test di disintegrazione, la stabilità chimica e la dissoluzione in vitro.

Tutti i parametri fisico-chimici risultano essere soddisfacenti. La durezza della compressa è superiore a 4 kg/cm2. Il 75% della rifampicina, isoniazide, pirazinammide ed etanbutolo cloridrato si discioglie dopo 30 minuti alla prova di dissoluzione in vitro. I contenuti di rifampicina, isoniazide, pirazinammide ed etanbutolo cloridrato risultano essere compresi tra il 90 ed il 110% delle indicazioni di etichetta. Il prodotto risulta essere stabile (nessun cambiamento significativo dei parametri fisico-chimici) alla conservazione in condizioni accelerate (45°C e 40°C/75% di umidità relativa) per oltre 3 mesi in confezione di alluminio a strappo .

Esempio 5:

Rifampicina (300 g) viene miscelata con cellulosa microcristallina (45,23), acido ascorbico (6,78 g), lauril solfato sodico (11,30 g) per 15-30 minuti in un miscelatore planetario o a palette. La miscela viene granulata con 45,23 g di amido (in forma di pasta al 20%) ed essiccata a 55-65°C fino ad un contenuto di umidità tra l'1 ed il 3%. Si miscelano separatamente isoniazide (200 g), pirazinammide (1000 g) ed etanbutolo cloridrato (800 g) con cellulosa microcristallina (158,30 g) ed amido (67,84 g) per 15-30 minuti in un miscelatore planetario o a palette, e la miscela risultante viene poi granulata con 33,92 g di soluzione di gelatina (7,5%) ed essiccata a 55-65°C fino ad un contenuto di umidità tra l'1 ed il 3%. Ambedue i granuli vengono miscelati con cellulosa microcristallina (237,46 g) e crospovidone (124,38 g) per 5-15 minuti in un miscelatore adatto come un miscelatore planetario o a palette. Si aggiungono quindi biossido di silicio colloidale (13,56 g), talco (29,40 g) e stearato di magnesio (29,40 g) alla miscela suddetta e si miscela ancora per 5-10 minuti. La miscela lubrificata viene pastigliata con un carico appropriato ottenendo compresse per un regime di somministrazione giornaliera da 2 a 4 dosi. Poiché la composizione è sensibile all'umidità, le compresse vengono rivestite con un rivestimento barriera per l'umidità di Tabcoat TC-MB (176,25 g) ed ossido di ferro (30 g).

Le compresse rivestite con pellicola vengono esaminate per valutarne la durezza, la prova di disintegrazione, la stabilità chimica e la dissoluzione in vitro.

Tutti i parametri fisico-chimici risultano soddisfacenti. La durezza della compressa è superiore a 4 kg/cm<2>. Il tempo di disintegrazione è inferiore a 30 minuti e più del 75% della rifampicina, isoniazide, pirazinammide ed etanbutolo cloridrato si disciolgono dopo 30 minuti alla prova di dissoluzione in vitro. I contenuti di rifampicina, isoniazide, pirazinammide ed etanbutolo cloridrato risultano essere compresi tra il 90 ed il 110% delle indicazioni di etichetta. Il prodotto risulta stabile {nessun cambiamento significativo dei parametri fisico-chimici) alla conservazione in condizioni accelerate (45°C e 40°C/75% di umidità relativa) per oltre 3 mesi in confezione di alluminio a strappo .

Esempio 6:

Si miscela rifampicina (600 g) con cellulosa microcristallina (80,62 g), acido ascorbico (12,09 g), lauril solfato sodico (20,15) per 15-30 minuti in una miscelatore planetario o a palette. La miscela viene granulata con 80,62 g di amido (in forma di pasta al 20%) ed essiccata a 55-65°C fino ad un contenuto di umidità compreso tra l'1 ed il 3%. Si miscelano separatamente isoniazide (300 g), pirazinammide (2000 g) ed etanbutolo cloridrato (1200 g) con cellulosa microcristallina (282,20 g) ed amido (120,94 g) per 15-30 minuti in un miscelatore planetario o a palette, e la miscela risultante viene poi granulata con 60,47 g di soluzione di gelatina (7,5%) ed essiccata a 55-65°C fino ad un contenuto di umidità compreso tra l'1 ed il 3%. Ambedue i granuli vengono miscelati con cellulosa microcristallina (423,30 g) e crospovidone (221,73 g) per 5-15 minuti in un miscelatore planetario o a palette. Si aggiungono quindi biossido di silicio colloidale (24,18 g), talco (52,40 g) e stearato di magnesio (52,40 g) alla miscela suddetta e si miscela per 5-10 minuti. La miscela lubrificata viene pastigliata con un carico appropriato per ottenere compresse per un regime di somministrazione giornaliera da 2 a 4 dosi. Poiché la composizione è sensibile all'umidità, le compresse vengono rivestite con un rivestimento barriera per l'umidità di Tabcoat TC-MB (176,25 g) ed ossido di ferro (30 g).

Tutti i parametri fisico-chimici risultano essere soddisfacenti. La durezza delle compresse è superiore a 4 kg/cm<2>. Il tempo di disintegrazione è inferiore a 30 minuti e oltre il 75% di rifampicina, isoniazide, pirazinammide ed etanbutolo cloridrato è disciolto dopo 30 minuti alla prova di dissoluzione in vitro. I contenuti di rifampicina, isoniazide, pirazinammide ed etanbutolo cloridrato risultano essere compresi tra il 90 ed il 110% dell' indicazione di etichetta. Il prodotto risulta stabile (nessun cambiamento significativo dei parametri fisico-chimici) alla conservazione in condizioni accelerate (45°C e 40°C/75% di umidità relativa) per oltre 3 mesi in confezione di alluminio a strappo .

Esempio 7:

Si ripete lo stesso procedimento dell'Esempio 1, salvo il fatto che la rifampicina, isoniazide, pirazinammide ed etanbutolo cloridrato vengono granulati separatamente. Le compresse rivestite di pellicola risultano essere soddisfacenti sotto ogni aspetto. La durezza delle compresse è superiore a 4 kg/cm2. Il tempo di disintegrazione è inferiore a 30 minuti e oltre il 75% di rifampicina, isoniazide, pirazinammide ed etanbutolo cloridrato vengono disciolti dopo 30 minuti alla prova di dissoluzione in vitro; i contenuti di rifampicina, isoniazide, pirazinammide ed etanbutolo cloridrato risultano essere compresi tra il 90 ed il 110% delle indicazioni di etichetta. Il prodotto risulta stabile (nessun cambiamento significativo di parametri fisico-chimici) per conservazione in condizioni accelerate (45°C e 40°C/75% di umidità relativa) per oltre 3 mesi in confezione a strappo di alluminio. Esempio 8:

Si ripete lo stesso procedimento dell'Esempio 1, salvo il fatto che la rifampicina, isoniazide, pirazinammide ed etanbutolo cloridrato vengono granulati insieme.

Le compresse rivestite di pellicola risultano avere stabilità non soddisfacente quando vengono valutate per la stabilità chimica.

Esempio 9:

Si ripete lo stesso procedimento dell'Esempio 1, salvo il fatto che la rifampicina viene miscelata con isoniazide e granulata; la pirazinammide e l'etanbutolo cloridrato vengono granulati insieme.

Le compresse rivestite di pellicola risultano avere una stabilità non soddisfacente quando vengono provate per la stabilità chimica.

Esempio 10:

Si ripete lo stesso procedimento dell'Esempio 1, salvo il fatto che tutti i farmaci antitubercolari, cioè rifampicina, isoniazide, pirazinammide ed etanbutolo cloridrato nonché gli eccipienti vengono miscelati tra di loro e compattati. La miscela compattata viene lubrificata e pastigliata. La miscela risulta inadatta alla compressione su pastigliatrice rotante. Si verificano problemi di compressione delle pastiglie (copertura).

Esempio 11:

Si ripete il procedimento dell'Esempio 1, salvo il fatto che il lauril solfato sodico viene sostituito con polisorbato 80.

Le compresse rivestite con pellicola risultano avere stabilità non soddisfacente alla prova di stabilità chimica.

Claims

RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la produzione di una composizione farmaceutica antitubercolare in forma di compressa a dose fissa, contenente i quattro farmaci antitubercolari rifampicina, isoniazide, pirazinammide ed etanbutolo cloridrato comprendente: a) miscelare rifampicina ed etanbutolo cloridrato con eccipienti quindi granulare ad umido la miscela risultante con un prodotto legante onde ottenere granuli di detta miscela e successivamente sottoporre a detti granuli ad essiccamento; b) miscelare isoniazide e pirazinammide con eccipienti, quindi granulare ad umido la miscela risultante con un prodotto legante per ottenere granuli di detta miscela e successivamente essiccare detti granuli; c) miscelare i granuli così ottenuti nelle fasi (a) e (b) precedenti, con eccipienti per ottenere una miscela lubrificata degli stessi granuli; d) convertire la miscela lubrificata risultante in compresse contenenti detta combinazione di dose fissa di rifampicina, isoniazide, pirazinammide ed etanbutolo cloridrato; e) rivestire le compresse ottenute nella fase (d) precedente .
2. Procedimento per la produzione di una composizione farmaceutica antitubercolare in forma di compresse a dose fissa, contenenti i quattro farmaci antitubercolari rifampicina, isoniazide, pirazinammide ed etanbutolo cloridrato, comprendente: a) miscelare rifampicina con eccipienti e quindi granulare ad umido la miscela risultante con un legante per ottenere granuli di detta miscela e quindi essiccarli; b) miscelare isoniazide, pirazinammide ed etanbutolo cloridrato con eccipienti, quindi granulare ad umido la miscela risultante con un prodotto legante per ottenere granuli di detta miscela ed essiccare detti granuli misti; c) miscelare i granuli ottenuti nelle fasi (a) e (b) precedenti, con eccipienti per ottenere una miscela lubrificata; d) trasformare la miscela lubrificata risultante in compresse contenenti detta combinazione in dose fissa di rifampicina, isoniazide, pirazinammide ed etanbutolo cloridrato; e) rivestire le compresse ottenute nella fase (d) precedente.
3. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 o 2, in cui detto rivestimento comprende il rivestire con una soluzione contenente il rivestimento ed agenti coloranti.
4. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 o 3, in cui detti eccipienti vengono scelti tra uno o più antiossidanti, diluenti inerti, tensioattivi, agenti lubrificanti ed opacizzanti .
5. Procedimento secondo la rivendicazione 4, in cui il diluente inerte viene scelto tra uno qualsiasi o più di carbonato di calcio, solfato di calcio, destrati, fosfato di calcio bibasico, olio vegetale idrogenato, carbonato di magnesio, ossido di magnesio, mannitolo, cellulosa microcristallina, polimetacrilati, cellulosa in polvere, amido pregelatinizzato, sorbitolo, amido, fosfato di calcio tribasico e diluenti preferiti sono la cellulosa microcristallina e l'amido.
6. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 4 o 5, in cui il tensioattivo viene scelto tra uno qualsiasi o più di tensioattivi anionici come docusato sodico, lauril solfato sodico e tensioattivi non ionici come gliceril monooleato, polisorbato 80, alcole polivinilico, ed i preferiti sono lauril solfato sodico e docusato sodico .
7. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 4 a 6, in cui l'antiossidante è scelto tra uno qualsiasi o più di acido ascorbico, idrossianisolo butilato, idrossitoluene butilato, acido fumarico, propilgallato, ascorbato di sodio, metabisolfito di sodio, e il più preferito è l'acido ascorbico.
8. Procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui detto legante usato nella fase (a) per ottenere i granuli di rifampicina ed etanbutolo cloridrato è fatta di amido e detto legante usato nella fase (b) per ottenere granuli di isoniazide e pirazinammide è soluzione di gelatina.
9. Procedimento secondo la rivendicazione 2, in cui il legante usato nella fase (a) per ottenere granuli di rifampicina è pasta di amido ed il legante usato nella fase (b) per ottenere granuli di isoniazide, pirazinammide ed etanbutolo cloridrato è soluzione di gelatina.
10. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 7, in cui detto legante è scelto tra uno o più di gomma arabica, acido alginico, carbomeri, carbossimetilcellulosa sodica, destrina, etilcellulosa, gelatina, gomma guar, olio vegetale idrogenato, idrossietil cellulosa, idrossipropil cellulosa, idrossipropil metilcellulosa, silicato di alluminio magnesio, metilcellulosa, polimetacrilato, povidone, amido pregelatinizzato, alginato di sodio, amido, zeina.
11. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 10, in cui detta fase (c) di miscelazione dei granuli viene realizzata in un miscelatore a palette.
12. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 2 a 10, in cui detta fase (c) di miscelazione dei granuli viene realizzata in un miscelatore a palette.
13. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 12, in cui detto eccipiente usato viene scelto tra uno o più di acido ascorbico, stearato di magnesio, cellulosa microcristallina, biossido di silicio colloidale, talco e lauril solfato sodico.
14 . Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 13, in cui detto legante impiegato viene scelto tra pasta di amido, soluzione di gelatina e crospovidone.
15. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 3 a 14, in cui l'agente di rivestimento viene scelto tra uno qualsiasi o più di olio di ricino, talco, biossido di silicio colloidale, biossido di titanio, carbossimetil cellulosa sodica, cera carnauba, acetato ftalato di cellulosa, alcole cetilico, zucchero, etil cellulosa, gelatina, idrossietil cellulosa, idrossipropil cellulosa, idrossipropilmetil cellulosa, metil cellulosa, polimetacrilato, zeina, gomma lacca, alcole polivinilico, cellulosa microcristallina, plastificanti come benzoato di benzile, cloro butanolo, dibutil sebacato, glicerina, oli minerali e vegetali, lanolina, alcoli, glicole polietilenìco, glicole propilenico, sorbitolo, triacetina, trietil citrato ed opacizzanti .
16. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 7 a 15, in cui l'acido ascorbico usato è compreso tra circa 5 mg e circa 50 mg per grammo di rifampicina.
17. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 3 a 16, in cui detto colorante usato è ossido ferrico.
18. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 17, in cui detta fase di trasformazione della miscela lubrificata risultante in compresse, comprende il sottoporre detta miscela lubrificata risultante ad una fase di compressione per produrre dette compresse.
19. Procedimento secondo la rivendicazione 18, in cui detta fase di compressione viene realizzata in una macchina pastigliatrice, preferibilmente una macchina rotante a sedici stazioni per la pastigliatura di compresse.
20. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 19, in cui detta fase di essiccamento di detti granuli prodotti nelle fasi (a) e (b) comprende l'essiccamento nel campo di temperatura tra 55 e 65°C.
21. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 20, in cui detto essiccamento dei granuli viene realizzato fino a raggiungere un contenuto di umidità tra l'I ed il 3%.
22. Procedimento per la produzione di una composizione farmaceutica in compresse secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 21, in cui ciascuna compressa prodotta contiene una quantità di rifampicina tra circa 75 mg e circa 300 mg, una quantità di isoniazide tra circa 75 mg e circa 150 mg, una quantità di pirazinammide tra circa 250 mg e circa 1000 mg, etanbutolo cloridrato compreso tra circa 200 mg e circa 600 mg ed eccipienti in quantità compresa tra circa 200 mg e circa 716 mg.
23. Composizione farmaceutica antitubercolare in forma di compressa a dosaggio fisso, comprendente: i) miscela granulata di rifampicina ed etanbutolo cloridrato dotata di rivestimento barriera e ii) miscela granulata di isoniazide e pirazinammide pure dotata di rivestimento barriera, detta compressa di dosaggio avente un contenuto omogeneo di: a) da 75 mg a 300 mg di rifampicina; b) da 75 mg a 150 mg di isoniazide; c) da 250 mg a 1000 mg di pirazinammide; d) da 200 mg a 600 mg di etanbutolo cloridrato; e e) eccipienti comprendenti detto materiale di rivestimento barriera quale quello descritto in questa sede, con o senza altri additivi convenzionali.
24. Composizione farmaceutica antitubercolare in forma di compressa a dosaggio fisso, comprendente: i) rifampicina granulata dotata di un rivestimento barriera, e ii) miscela granulata di etanbutolo cloridrato, isoniazide e pirazinammide pure dotata di rivestimento a barriera, detta compressa di dosaggio avente un contenuto omogeneo di: a) da 75 mg a 300 mg di rifampicina; b) da 75 mg a 150 mg di isoniazide; c) da 250 mg a 1000 mg di pirazinammide; d) da 200 mg a 600 mg di etanbutolo cloridrato; e e) eccipienti, compreso detto materiale di rivestimento a barriera come descritto in questa sede, con o senza altri additivi convenzionali.
25. Composizione farmaceutica antitubercolare secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 23 o 24, in cui detti eccipienti comprendono uno o più tra antiossidanti, diluenti inerti, materiali leganti e tensioattivi, in una quantità da 200 mg a 716 mg.
26. Composizione farmaceutica antitubercolare secondo la rivendicazione 25, in cui detto diluente inerte comprende uno o più tra carbonato di calcio, solfato di calcio, destrosio, fosfato di calcio bibasico, olio vegetale idrogenato, carbonato di magnesio, ossido di magnesio, mannitolo, cellulosa microcristallina, polimetacrilati, cellulose in polvere, amido pregelatinizzato, sorbitale, amido, fosfato di calcio tribasico ed i diluenti preferiti sono cellulosa microcristallina ed amido.
27. Composizione farmaceutica antitubercolare secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 25 o 26, in cui detto tensioattivo comprende uno o più tensioattivi anionici come docusato sodico, lauril solfato sodico e tensioattivi non ionici come gliceril monooleato, polisorbato 80 ed alcole polivinilico e quelli preferiti sono lauril solfato sodico e docusato sodico.
28. Composizione farmaceutica antitubercolare secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 25 a 27, in cui detto antiossidante comprende uno o più tra acido ascorbico, idrossianisolo butilato, idrossitoluene butilato, acido fumarico,.gallato di propile, ascorbato sodico, metabisolfito sodico e quello preferito è l'acido ascorbico.
29. Composizione farmaceutica antitubercolare secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 25 a 28, in cui detto legante comprende uno o più tra gomma arabica, acido alginico, carbomeri, carbossimetil cellulosa sodica, destrina, etilcellulosa, gelatina, gomma guar, olio vegetale idrogenato, idrossietil cellulosa, idrossipropil cellulosa, idrossipropilmetil cellulosa, silicato di alluminio e magnesio, metil cellulosa, polimetacrilato, povidone, amido pregelatinizzato, alginato sodico, amido e zeina .
30. Composizione farmaceutica antitubercolare secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 23 a 29,in cui detti additivi convenzionali comprendono uno o più tra agenti di rivestimento e coloranti.
31. Composizione farmaceutica antitubercolare secondo la rivendicazione 30, in cui detto agente di rivestimento comprende uno qualsiasi o più tra olio di ricino, talco, biossido di silicio colloidale, biossido di titanio, carbossimetil cellulosa sodica, cera carnauba, acetato ftalato di cellulosa, alcol cetilico, zucchero, etil cellulosa, gelatina, idrossietil cellulosa, idrossipropil cellulosa, idrossipropil metil cellulosa, metil cellulosa, polimetacrilato, zeina, gomma lacca, alcole polivinilico, cellulosa microcristallina, plastificanti come benzoato di benzile, clorobutanolo, dibutil sebacato, glicerina, oli minerali e vegetali, lanolina, alcoli, glicole polietilenico, glicole propilenico, sorbitolo, triacetina, trietil citrato ed opacizzanti .
32. Composizione farmaceutica antitubercolare secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 25 a 31, in cui detto antiossidante comprende acido ascorbico in una quantità da 0,02 a 0,1 mg per grammo di rifampicina .
33. Composizione farmaceutica antitubercolare secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 31 o 32, in cui detto agente colorante comprende ossido ferrico.
34. Composizione farmaceutica antitubercolare secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 23 a 33, in cui detti eccipienti comprendono uno o più tra acido ascorbico, in quantità da 6,78 g a 12,09 g, stearato di magnesio, in quantità da 29,40 g a 52,40 g, cellulosa microcristallina, in quantità tra 45,23 g e 423,20 g, biossido di silicio colloidale, in quantità da 13,56 g a 58 g, talco, in quantità da 29,40 g a 52,40 g, e lauril solfato sodico in quantità da 11,30 g a 20,15 g.
35. Composizione farmaceutica antitubercolare secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 25 a 34, in cui detto legante comprende uno o più tra pasta di amido, in quantità da 45,23 g a 120,94 g, crospovidone, in quantità da 124,38 g a 221,73 g, e soluzione di gelatina, in quantità da 33,03 g e 60,47 g.
36. Composizione farmaceutica antitubercolare secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 30 a 35, in cui detti agenti di rivestimento comprendono un rivestimento barriera per l'umidità costituita da Tabcoat TC-MB ed ossido di ferro.
37. Procedimento per la produzione di una composizione farmaceutica in forma di compressa di dosaggio, contenente una combinazione in dose fissa di rifampicina, isoniazide, pirazinammide ed etanbutolo cloridrato, che presenta una eccellente stabilità ed una bioequivalenza sostanzialmente nel modo descritto in questa sede ed illustrata con riferimento agli esempi.
38. Composizione farmaceutica antitubercolare in forma di compressa di dosaggio comprendente rifampicina, isoniazide, pirazinammide ed etanbutolo cloridrato, sostanzialmente come descritta in questa sede ed illustrata con riferimento agli esempi illustrati .