JP2879061B2 - 徐放性エトドラク - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は24時間にわたつて薬剤血漿濃度を提供するエ
トドラク（etodolac）の新規治療投与形に関する。さら
に詳しくは、該徐放性投与形は、必須成分としてエトド
ラク、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセ
ルロースおよび二塩基性リン酸ナトリウムのような放出
速度改善剤からなる錠剤である。
トドラク（etodolac）の新規治療投与形に関する。さら
に詳しくは、該徐放性投与形は、必須成分としてエトド
ラク、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセ
ルロースおよび二塩基性リン酸ナトリウムのような放出
速度改善剤からなる錠剤である。
発明の背景 本発明の活性剤、すなわち、1,8−ジエチル−1,3,4,9
−テトラヒドロピラノ［3,4−ｂ］インドール−１−酢
酸またはその治療上許容される塩が、米国特許第393917
8号に開示されている。以下、これをその一般名である
エトドラクと称する。この活性剤は、鎮痛剤および抗炎
症薬特性を有すると報告されている。さらに、米国特性
第4533551号において、非ステロイド系抗炎症薬での治
療に対して感受的なアジュバント関節炎、代表的な炎症
性関節炎の治療において活性であると報告されている。
−テトラヒドロピラノ［3,4−ｂ］インドール−１−酢
酸またはその治療上許容される塩が、米国特許第393917
8号に開示されている。以下、これをその一般名である
エトドラクと称する。この活性剤は、鎮痛剤および抗炎
症薬特性を有すると報告されている。さらに、米国特性
第4533551号において、非ステロイド系抗炎症薬での治
療に対して感受的なアジュバント関節炎、代表的な炎症
性関節炎の治療において活性であると報告されている。
単独およびエチルセルロースと組み合わせたヒドロキ
シプロピルメチルセルロースが、24時間投与の治療剤の
徐放性処方における成分として提案されている。米国特
許第4369172号において、担体基材として、すなわち、
ヒドロキシプロポキシル含量９〜12重量％、メトキシル
含量27〜30重量％および数平均分子量50000以下を有す
る特定のヒドロキシプロピルメチルセルロースと30重量
％までのエチルセルロース混合物との投与形を記載して
いる。該特許は、この担体基材で調製した錠剤とヒドロ
キシプロポキシル含量８重量％のヒドロキシプロピルメ
チルセルロースで製造した担体基材で調製した錠剤との
比較溶解テスト実験を記載している。該特許の実施例１
〜４に示されている溶解テストは、８％のヒドロキシプ
ロポキシル含量物質から調製された錠剤が、10.3％のヒ
ドロキシプロポキシル物質から調製された錠剤よりも速
く溶け、より迅速に薬剤を放出することを示している。
シプロピルメチルセルロースが、24時間投与の治療剤の
徐放性処方における成分として提案されている。米国特
許第4369172号において、担体基材として、すなわち、
ヒドロキシプロポキシル含量９〜12重量％、メトキシル
含量27〜30重量％および数平均分子量50000以下を有す
る特定のヒドロキシプロピルメチルセルロースと30重量
％までのエチルセルロース混合物との投与形を記載して
いる。該特許は、この担体基材で調製した錠剤とヒドロ
キシプロポキシル含量８重量％のヒドロキシプロピルメ
チルセルロースで製造した担体基材で調製した錠剤との
比較溶解テスト実験を記載している。該特許の実施例１
〜４に示されている溶解テストは、８％のヒドロキシプ
ロポキシル含量物質から調製された錠剤が、10.3％のヒ
ドロキシプロポキシル物質から調製された錠剤よりも速
く溶け、より迅速に薬剤を放出することを示している。
他の特許、すなわち、米国特許第4389393号は、担体
基材としてヒドロキシプロポキシル含量４〜32重量％、
メトキシル含量16〜24重量％および少なくとも50000の
数平均分子量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースと30重量％までのエチルセルロース混合物とを有す
る制御放出投与形を記載している。
基材としてヒドロキシプロポキシル含量４〜32重量％、
メトキシル含量16〜24重量％および少なくとも50000の
数平均分子量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースと30重量％までのエチルセルロース混合物とを有す
る制御放出投与形を記載している。
米国特許第3954959号は、医薬を緩衝剤と混合し、小
粒子を形成させ、つづいて胃腸液の拡散用にエチルセル
ロースのようなフィルム形成物質で被覆した投与形を記
載している。
粒子を形成させ、つづいて胃腸液の拡散用にエチルセル
ロースのようなフィルム形成物質で被覆した投与形を記
載している。
24時間効力のあるまたは１日１回投与の特効性薬物
は、消失前、それらが胃腸管にある時間が比較的短時間
であるために処方上の問題を生じる。このことは、とり
わけ、通常、１日に２回またはそれ以上の分割用量にて
投与される短半減期（すなわち、６時間以下）の薬物に
当てはまる。患者系、したがって血流への薬物放出につ
いてのウィンドウ期間（window period）は患者毎に異
なるが、通常、平均10〜12時間である。かくして、薬剤
が血流に入る約10〜12時間のウィンドウ期間後、その半
分づつが半減期毎に代謝し、したがって血中薬剤濃度は
約16〜18時間後次第に減少する。薬物が比較的短い消失
半減期を有し、溶解性が高pH依存性を示す薬物である場
合、さらなに処方上の問題が生じる。エトドラクは半減
期が約８時間であり、超低水溶性、pH3以下でpH非依存
性の医薬である。pHを５まで上げるにつれて、その場合
溶解性は徐々に上昇し、pHを７まで上げると直線的に上
昇する。pH5ないしpH7の間の溶解度において、30倍の違
いが観察された。
は、消失前、それらが胃腸管にある時間が比較的短時間
であるために処方上の問題を生じる。このことは、とり
わけ、通常、１日に２回またはそれ以上の分割用量にて
投与される短半減期（すなわち、６時間以下）の薬物に
当てはまる。患者系、したがって血流への薬物放出につ
いてのウィンドウ期間（window period）は患者毎に異
なるが、通常、平均10〜12時間である。かくして、薬剤
が血流に入る約10〜12時間のウィンドウ期間後、その半
分づつが半減期毎に代謝し、したがって血中薬剤濃度は
約16〜18時間後次第に減少する。薬物が比較的短い消失
半減期を有し、溶解性が高pH依存性を示す薬物である場
合、さらなに処方上の問題が生じる。エトドラクは半減
期が約８時間であり、超低水溶性、pH3以下でpH非依存
性の医薬である。pHを５まで上げるにつれて、その場合
溶解性は徐々に上昇し、pHを７まで上げると直線的に上
昇する。pH5ないしpH7の間の溶解度において、30倍の違
いが観察された。
発明の開示 本発明によれば、１日に１回量のエトドラクを提供す
る新規な治療錠剤の投与形が処方される。該製剤はエト
ドラクと（ｉ）ヒドロキシプロポキシル含量7.0〜8.5重
量％、メトキシル含量19〜24重量％および数平均分子量
50000以下のヒドロキシプロピルメチルセルロース、（i
i）エチルセルロース混合物15〜28重量％から製造され
る担体基材および二塩基性リン酸ナトリウムのような放
出速度改善剤とからなる。エトドラクは、pH3以下では
目に見える程の非水溶性であり、放出速度改善剤は胃腸
管のいたる所にてpH溶解依存性が最小であるようにエト
ドラク錠剤の周囲を維持する。
る新規な治療錠剤の投与形が処方される。該製剤はエト
ドラクと（ｉ）ヒドロキシプロポキシル含量7.0〜8.5重
量％、メトキシル含量19〜24重量％および数平均分子量
50000以下のヒドロキシプロピルメチルセルロース、（i
i）エチルセルロース混合物15〜28重量％から製造され
る担体基材および二塩基性リン酸ナトリウムのような放
出速度改善剤とからなる。エトドラクは、pH3以下では
目に見える程の非水溶性であり、放出速度改善剤は胃腸
管のいたる所にてpH溶解依存性が最小であるようにエト
ドラク錠剤の周囲を維持する。
これら新規投与形のin vitro溶解は、14時間にわたる
持続性薬剤放出プロフィールを示す。驚くべきことに、
ヒドロキシプロポキシル含量が約７〜8.6％の試験範囲
内で増加するにつれて、本発明の錠剤投与形はより速く
溶け、薬剤をより迅速に放出する。
持続性薬剤放出プロフィールを示す。驚くべきことに、
ヒドロキシプロポキシル含量が約７〜8.6％の試験範囲
内で増加するにつれて、本発明の錠剤投与形はより速く
溶け、薬剤をより迅速に放出する。
これら新規投与形のin vivo評価はまた、薬剤血漿濃
度が24時間にわたって維持され、通常の投与方法と生物
学的に同等であることを確認する。
度が24時間にわたって維持され、通常の投与方法と生物
学的に同等であることを確認する。
本発明において有用であるエトドラクは薬品グレード
であり、好ましくは微粉状である。
であり、好ましくは微粉状である。
ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、80〜120cps
の２％水溶液粘度、メトキシル含量19〜24重量％および
ヒドロキシプロポキシル含量7.0〜8.5重量％を有するU.
S.P.サブスティテゥション・タイプ（Substitution Typ
e）2208である。適当なグレードはミシガン州、ミッド
ランド、ダウ・ケミカル・カンパニー（Dow Chemical C
ompany）から入手でき、商品名メトセル・プロダクト・
グレードK100LV（Methocel Product Grade K100LV）
で、とりわけヒドロキシプロポキシル含量7.0〜8.5重量
％で販売されている。
の２％水溶液粘度、メトキシル含量19〜24重量％および
ヒドロキシプロポキシル含量7.0〜8.5重量％を有するU.
S.P.サブスティテゥション・タイプ（Substitution Typ
e）2208である。適当なグレードはミシガン州、ミッド
ランド、ダウ・ケミカル・カンパニー（Dow Chemical C
ompany）から入手でき、商品名メトセル・プロダクト・
グレードK100LV（Methocel Product Grade K100LV）
で、とりわけヒドロキシプロポキシル含量7.0〜8.5重量
％で販売されている。
本発明において有用なエチルセルロースは、ナショナ
ル・フォーミュラリーまたは薬品グレードである。適当
なグレードは、商品名エトセル（Ethocel）にて、ミシ
ガン州、ミッドランド、ダウ・ケミカル・カンパニーに
より販売されている中型の標準グレードである。他の適
当なグレードは、デラウエア州、ウィルミントン、ハー
キュレス社（Hercules I nc.）およびニューヨーク州、
ニューヨーク、ビドル・ソイヤー・コーポレーション
（Biddle−Sawyer CORP.）により販売されているグレー
ドである。エトセルは、45〜49.5％の範囲のエトキシに
対応するグルコース単位当たり2.25〜2.58個のエトキシ
基を含有する有機可溶性エチルエーテルのセルロースで
ある。
ル・フォーミュラリーまたは薬品グレードである。適当
なグレードは、商品名エトセル（Ethocel）にて、ミシ
ガン州、ミッドランド、ダウ・ケミカル・カンパニーに
より販売されている中型の標準グレードである。他の適
当なグレードは、デラウエア州、ウィルミントン、ハー
キュレス社（Hercules I nc.）およびニューヨーク州、
ニューヨーク、ビドル・ソイヤー・コーポレーション
（Biddle−Sawyer CORP.）により販売されているグレー
ドである。エトセルは、45〜49.5％の範囲のエトキシに
対応するグルコース単位当たり2.25〜2.58個のエトキシ
基を含有する有機可溶性エチルエーテルのセルロースで
ある。
ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびエチルセ
ルロースは担体基材を構成し、該担体基材のエチルセル
ロース含量は約15重量％から約28重量％の範囲にある。
本発明の錠剤投与形の担体基材の重量％は約18重量％か
ら約30重量％の範囲にある。
ルロースは担体基材を構成し、該担体基材のエチルセル
ロース含量は約15重量％から約28重量％の範囲にある。
本発明の錠剤投与形の担体基材の重量％は約18重量％か
ら約30重量％の範囲にある。
放出速度改善剤は、胃腸管を通過する際にアルカリ性
微環境を投与形に付与し、エトドラクのpH溶解依存性が
最小であるように選択される。放出速度改善剤は生理上
許容されなければならず、リン酸の第１級、第２級また
は第３級塩、あるいはフタール酸、クエン酸、酒石酸の
塩またはかかる緩衝塩の混合物を包含しうる。好ましい
塩は二塩基性リン酸ナトリウムである。
微環境を投与形に付与し、エトドラクのpH溶解依存性が
最小であるように選択される。放出速度改善剤は生理上
許容されなければならず、リン酸の第１級、第２級また
は第３級塩、あるいはフタール酸、クエン酸、酒石酸の
塩またはかかる緩衝塩の混合物を包含しうる。好ましい
塩は二塩基性リン酸ナトリウムである。
以下の実施例は、本発明の新規治療錠剤投与形の処方
を示す。これら実施例において、エチルセルロースはミ
シガン州、ミッドランド、ダウ・ケミカル・カンパニー
から入手した。該物質は粘度表示7cps、エトキシ含量48
％〜49.5％である標準型の乾燥物質であった。ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースもまた、ダウ・ケミカル・
カンパニーから入手した。それもまた乾燥物質であり、
ヒドロキシプロポキシル含量７〜8.6重量％のメトセル
・プロダクト・グレードK100LVであった。
を示す。これら実施例において、エチルセルロースはミ
シガン州、ミッドランド、ダウ・ケミカル・カンパニー
から入手した。該物質は粘度表示7cps、エトキシ含量48
％〜49.5％である標準型の乾燥物質であった。ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースもまた、ダウ・ケミカル・
カンパニーから入手した。それもまた乾燥物質であり、
ヒドロキシプロポキシル含量７〜8.6重量％のメトセル
・プロダクト・グレードK100LVであった。
錠剤処方における担体基材（ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースおよびエチルセルロース）濃度は、21％か
ら26.4％（wt/wt）の範囲にある。錠剤処方におけるエ
チルセルロース：ヒドロキシプロピルメチルセルロース
の重量比は、1:3.2から1:4.2の範囲にある。
ルセルロースおよびエチルセルロース）濃度は、21％か
ら26.4％（wt/wt）の範囲にある。錠剤処方におけるエ
チルセルロース：ヒドロキシプロピルメチルセルロース
の重量比は、1:3.2から1:4.2の範囲にある。
実施例 次に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。
実施例１ この実施例は、１錠当たり200mgのエトドラクおよび
以下に列挙した量の成分を含有する錠剤の調製を示す。
以下に列挙した量の成分を含有する錠剤の調製を示す。
成分 mg/錠 エトドラク、微粉状 200mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース、USP 75.Omg 二塩基性リン酸ナトリウム、USP 35.0mg ラクトース、NF 18.0mg エチルセルロース、NF 17.5mg ステアリン酸マグネシウム、NF 3.50mg タルク 1.00mg 理論錠剤重量 350mg 製造方法 エトドラクをエチルセルロース、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、ラクトース、タルクおよび二塩基性
リン酸ナトリウムと一緒に乾燥混合し、つづいてアルコ
ール、変性23Aおよび塩化メチレンの溶媒混合液で粒状
にする。湿式分粒、乾燥および乾式分粒後、ステアリン
グ酸化マグネシウムと一緒に混合する。最終混合物を適
当な重量の錠剤に圧縮する。つづいて、水性フィルムコ
ート着色懸濁液および光沢溶液を該錠剤に塗布する。変
性23Aはエチルアルコールおよびアセトン100:10の混合
物である。
メチルセルロース、ラクトース、タルクおよび二塩基性
リン酸ナトリウムと一緒に乾燥混合し、つづいてアルコ
ール、変性23Aおよび塩化メチレンの溶媒混合液で粒状
にする。湿式分粒、乾燥および乾式分粒後、ステアリン
グ酸化マグネシウムと一緒に混合する。最終混合物を適
当な重量の錠剤に圧縮する。つづいて、水性フィルムコ
ート着色懸濁液および光沢溶液を該錠剤に塗布する。変
性23Aはエチルアルコールおよびアセトン100:10の混合
物である。
実施例２ この実施例は、１錠当たり300mgのエトドラクおよび
以下に列挙した量の成分を含有する錠剤の調製を示す。
以下に列挙した量の成分を含有する錠剤の調製を示す。
成分 mg/錠 エトドラク、微粉状 300mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース、USP 112.5mg 二塩基性リン酸ナトリウム、USP 52.5mg ラクトース、NF 27.0mg エチルセルロース、NF 26.25mg ステアリン酸マグネシウム、NF 5.25mg タルク 1.5mg 理論錠剤重量 525mg 製造方法は実施例１の方法と同じであった。
実施例３ この実施例は、１錠当たり400mgのエトドラクおよび
以下に列挙した量の成分を含有する錠剤の調製を示す。
以下に列挙した量の成分を含有する錠剤の調製を示す。
成分 mg/錠 エトドラク、微粉状 400.0mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース、USP 150.0mg 二塩基性リン酸ナトリウム、USP 70.0mg ラクトース、NF 36.0mg エチルセルロース、NF 35.0mg ステアリン酸マグネシウム、NF 7.0mg タルク 2.0mg 理論錠剤重量 700mg 製造方法は実施例１の方法と同じであった。
実施例４ この実施例は、１錠当たり600mgのエトドラクおよび
以下に列挙した量の成分を含有する錠剤の調製を示す。
以下に列挙した量の成分を含有する錠剤の調製を示す。
成分 mg/錠 エトドラク、微粉状 600.0mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース、USP 168.0mg 二塩基性リン酸ナトリウム、USP 105.0mg ラクトース、NF 105.8mg エチルセルロース、NF 52.5mg ステアリン酸マグネシウム、NF 15.75mg タルク 3.0mg 理論錠剤重量 1050mg 製造方法は実施例１の方法と同じであった。
粒状化液体としてアルコールおよび塩化メチレンを用
いる代わりに、水道水のような他の液体を代わりに用い
てもよい。粒状化液体として水道水を用いて実施例３を
繰り返し、すべての点で満足のいく結果を得た。
いる代わりに、水道水のような他の液体を代わりに用い
てもよい。粒状化液体として水道水を用いて実施例３を
繰り返し、すべての点で満足のいく結果を得た。
本発明の新規治療投与形の独特の溶解プロフィール
を、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが７％から8.
6％の範囲内にある種々のヒドロキシプロポキシル含量
を有する以外、実施例１における記載に従い調製した20
0、400および600mgのエトドラク錠剤（各々、総錠剤重
量350、700および1050mg）の溶解プロフィールをチャー
トする第１図、第２図および第３図により示す。第１
図、第２図および第３図に示されているプロフィールに
おける溶解データは、ヒドロキシプロポキシル含量が増
加するにつれて、本発明の錠剤投与形は速く溶け、薬剤
をより迅速に放出することを立証している。
を、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが７％から8.
6％の範囲内にある種々のヒドロキシプロポキシル含量
を有する以外、実施例１における記載に従い調製した20
0、400および600mgのエトドラク錠剤（各々、総錠剤重
量350、700および1050mg）の溶解プロフィールをチャー
トする第１図、第２図および第３図により示す。第１
図、第２図および第３図に示されているプロフィールに
おける溶解データは、ヒドロキシプロポキシル含量が増
加するにつれて、本発明の錠剤投与形は速く溶け、薬剤
をより迅速に放出することを立証している。
本発明の新規投与形のin vivo性能は、同等の即時放
出投与形と比較することで生物学的利用能において評価
した。略実施例４に従い調製したエトドラク600mg含有
錠剤を、１日に１回投与し、１日に２回投与する従来の
即時放出エトドラク300mgを含有するカプセル剤と比較
することにより、３日安定状態の生物学的利用能実験に
おいて評価した。600mg錠剤は、その対照カプセル剤と
同等の生物学的利用能を示した。該実験において測定し
た薬動学パラメータを以下の第１表に列挙する。600mg
錠剤および対照カプセル剤の各々に関する表において、
AUC（０−24）の比較は、600mg錠剤について90％の生物
学的利用能を示す、予期した通り、600mg錠剤につい
て、Cmaxおよびtmaxは各々低く、かつ遅い。生物学的利
用能実験において、投与した600mg錠剤および300mgカプ
セル剤の各々についての平均エトドラク血漿濃度を第４
図において示す。600mg錠剤および300mgカプセル剤各々
の投与は、この実験において同様の平均エトドラク血漿
濃度、すなわち、〜６−7mcg/mlを示した。
出投与形と比較することで生物学的利用能において評価
した。略実施例４に従い調製したエトドラク600mg含有
錠剤を、１日に１回投与し、１日に２回投与する従来の
即時放出エトドラク300mgを含有するカプセル剤と比較
することにより、３日安定状態の生物学的利用能実験に
おいて評価した。600mg錠剤は、その対照カプセル剤と
同等の生物学的利用能を示した。該実験において測定し
た薬動学パラメータを以下の第１表に列挙する。600mg
錠剤および対照カプセル剤の各々に関する表において、
AUC（０−24）の比較は、600mg錠剤について90％の生物
学的利用能を示す、予期した通り、600mg錠剤につい
て、Cmaxおよびtmaxは各々低く、かつ遅い。生物学的利
用能実験において、投与した600mg錠剤および300mgカプ
セル剤の各々についての平均エトドラク血漿濃度を第４
図において示す。600mg錠剤および300mgカプセル剤各々
の投与は、この実験において同様の平均エトドラク血漿
濃度、すなわち、〜６−7mcg/mlを示した。
第１図はヒドロキシプロピルメチルセルロースが種々の
ヒドロキシプロポキシル含量を有する200mgエトドラク
錠剤の溶解度プロフィールを示すグラフ、第２図はヒド
ロキシプロピルメチルセルロースが種々のヒドロキシプ
ロポキシル含量を有する400mgエトドラク錠剤の溶解度
プロフィールを示すグラフ、第３図はヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースが種々のヒドロキシプロポキシル含
量を有する600mg錠剤の溶解度プロフィールを示すグラ
フ、第４図は600mg錠剤と300mgカプセル剤の平均エトド
ラク血漿濃度を示すグラフである。
ヒドロキシプロポキシル含量を有する200mgエトドラク
錠剤の溶解度プロフィールを示すグラフ、第２図はヒド
ロキシプロピルメチルセルロースが種々のヒドロキシプ
ロポキシル含量を有する400mgエトドラク錠剤の溶解度
プロフィールを示すグラフ、第３図はヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースが種々のヒドロキシプロポキシル含
量を有する600mg錠剤の溶解度プロフィールを示すグラ
フ、第４図は600mg錠剤と300mgカプセル剤の平均エトド
ラク血漿濃度を示すグラフである。
フロントページの続き (72)発明者 リチャード・ジェイ・デニール アメリカ合衆国ニューヨーク州、ウィル スボーロ、レイク・ショアー・ロード （番地の表示なし) (56)参考文献 特開 昭58−110513（ＪＰ，Ａ) 特開 昭50−29729（ＪＰ，Ａ) 米国特許3939178（ＵＳ，Ａ) 米国特許4533551（ＵＳ，Ａ) 井口定男編「新製剤開発システム総合 技術−基剤・添加物篇」（1985） Ｒ＆ Ｄプランニング ｐ．424−434 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 31/40 A61K 47/38 A61K 47/24
Claims (4)
- 【請求項１】担体基材、エトドラクおよび放出速度改善
剤からなる、投与すると規則的かつ持続的放出パターン
を有する付形、圧縮した固形単位投与形であって、該担
体基材が、基材の重量に基づいてエチルセルロース15〜
28重量％を混合したヒドロキシプロピルメチルセルロー
スであり、該ヒドロキシプロピルメチルセルロースがヒ
ドロキシプロポキシル含量7.0〜8.6重量％、メトキシル
含量19〜24重量％、２％水溶液粘度が80〜120cpsおよび
平均分子量50000以下を有し、該放出速度改善剤が有効
量の生理学的に許容される緩衝酸、緩衝酸塩またはその
混合物であることを特徴とする徐放性医薬組成物。 - 【請求項２】放出速度改善剤が二塩基性リン酸ナトリウ
ムである請求項１記載の組成物。 - 【請求項３】担体基材が固形単位投与形の18〜30重量％
の範囲内にある請求項１記載の組成物。 - 【請求項４】固形単位投与形におけるエチルセルロー
ス：ヒドロキシプロピルメチルセルロースの重量比が1:
3.2〜1:4.2の範囲である請求項１記載の組成物。
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