JPH02270820A - 徐放性エトドラク - Google Patents

徐放性エトドラク

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JPH02270820A JP63233366A JP23336688A JPH02270820A JP H02270820 A JPH02270820 A JP H02270820A JP 63233366 A JP63233366 A JP 63233366A JP 23336688 A JP23336688 A JP 23336688A JP H02270820 A JPH02270820 A JP H02270820A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は２４時間にわたって薬剤血漿濃度を提供するエ
トトラフ（ｅＬｏｄｏｌａｃ）の新規治療投与形に関す
る。さらに詳しくは、該徐放性投与形は、必須成分とし
てエトトラフ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
エチルセルロースおよび二塩基性リン酸すｌ・リウムの
ような放出速度改善剤からなる錠剤である。
殉肌り背景 本発明の活性剤、すなわち、１．８−ジエチル−１，３
，４，９−テトラヒドロピラノ［３、４−ｔ〕］インド
ール川−用酸またはその治療上許容される塩か、米国特
許第３９３９１７８号に開示されている。
以下、これをその一般名であるエトトラフと称する。こ
の活性剤は、鎮痛薬および抗炎症薬特性を有すると報告
されてし）る。さらに、米国特性第４５３３５５１号に
おいて、非ステロイド系抗炎症薬での治療に対して感受
的なアジュバント関節炎、代表的な炎症性関節炎の治療
において活性てあろと報告されている。
単独およびエチルセルロースと組み合わせたヒドロキシ
プロピルメチルセルロースが、２／１時間投与の治療剤
の徐放性処方における成分として提案されている。米国
特許第４３６９１７２号において、担体基材として、す
なわち、ヒトロキシブロポキンル含量９〜１２重量％、
メトキンル含量２７〜３０重量％および数平均分子量５
００００以下を有する特定のヒドロキシプロピルメチル
セルロースと３０重量％までのエチルセルロース混合物
との投与形を記載している。該特許は、この担体基材で
調製した錠剤とヒドロキノブロボキンル含！！８重量％
のヒドロキシプロピルメチルセルロースで製造した担体
基材で調製した錠剤との比較溶解テスト実験を記載して
いる。該特許の実施例１〜４に示されている溶解テスト
は、８％のヒドロキンプロポキシル含量物質から調製さ
れた錠剤が、１０，３％のヒドロキシプロホキノル物質
から調製された錠剤よりも速く溶：」、より迅速に薬剤
を放出することを示している。
他の特許、すなわち、米国特許第４３８９３９３号は、
担体基材としてヒトロキノブロボキンル含量４〜３２重
量％、メトキシル含量１６〜２４重量％および少なくと
６５００００の数平均分子量を有するヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースと３０重量％まてのエチルセルロー
ス混合物とを有する制御放出投与形を記載している。
米国特許第３９５４９５９号は、医薬を緩衝剤と混合し
、小粒子を形成させ、つづいて胃腸液の拡散用にエチル
セルロースのようなフィルム形成物質で被覆した投与形
を記載している。
２４時間効力のあるまたは１日１回投与の持効性薬物は
、消失萌、それらか胃腸管にある時間が比較的短時間で
あるために処方上の問題を生じる。
このことは、とりわ：」、通常、１日に２回またはそれ
以上の分割用量にて投与される短半減期（すなわち、６
時間以下）の薬物に当てはまる。患者系、したがって血
流への薬物放出についてのウィンドウ期間（ｗｉｎｄｏ
ｗ　ｐｅｒｉｏｄ）は小者毎に異なるが、通常、平均１
０〜１２時間である。かくして、薬剤が血流に入る約１
０〜１２時間のウィンドウ期間後、その半分づつが半減
期毎に代謝し、したがって血中薬剤濃度は約１６〜１８
時間後次第に減少する。薬物が比較的短い消失半減期を
有し、溶解性が高ｐ　Ｔ−（依存性を示す薬物である場
合、さらなに処方」二の問題が生じる。エトトラフは半
減期が約８時間であり、超低水溶性、ｐ［−１３以下で
ｐｒ−＋非依存性の医薬である。ｐｒ−ｒを５まで上げ
るにつれて、その場合溶解性は徐々に上昇し、ｐ　＋−
（を７まで上げると直線的に上昇する。ｐＨ５ないしｐ
Ｈ７の間の溶解度において、３０倍の違いが観察された
。
発明の開示 本発明によれば、１日に１回量のエトトラフを提供する
新規な治療錠剤の投与形が処方される。
該製剤はエトトラフと（１）ヒドロキンプロポキシル含
ｆｉ７．０〜８５重量％、メトギノル含ｍ１９〜２４重
量％および数平均分子Ｊｉ１５００００以下のヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、（１１）エチルセルロー
ス混合物１５〜２８重量％から製造される担体基材およ
び二塩基性リン酸ナトリウムのような放出速度改善剤と
からなる。エトトラフは、ｐＨ３以下では目に見える程
の非水溶性であり、放出速度改善剤は胃腸管のいたる所
にてｐＨ溶解依存性が最小であるようにエトトラフ錠剤
の周囲を維持する。
これら新規投与形のｉｎ　ｖｉｔｒｏ溶解は、１４時間
にわたる持続性薬剤放出プロフィールを示す。驚くべき
ことに、ヒドロキンプロポキシル含量が約７〜８６％の
試験範囲内で増加するにつれて、本発明の錠剤投与形は
より速く溶け、薬剤をより迅速に放出する。
これら新規投与形のｉｎ　ｖｉｖｏ評価はまた、薬剤血
漿濃度が２４時間にわたって維持され、通常の投与方法
と生物学的に同等であることを確認する。
本発明において有用であるエトトラフは薬品グレードで
あり、好ましくは微粉状である。
ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、８０〜＋　２
０　ｃｐｓの２％水水溶液塵、メトキンル含量１９〜２
４重量％およびヒト［Ｊギノブロポギンル含＠７　、０
−８　、５重ｆｔｔ％を【」′するＵ、Ｓｒ）ザブステ
ィテウノｑン・タイプ（Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ　Ｔ
ｙｐｅ）２２０８である。適当なりレート（Ｊミノカッ
州、ミノトラン）・、ダウ・ケミカル・カンパニー（Ｄ
ｏｗＣｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ）から人手てき
、商品名メトセル・ブロダク）・・グレー１”Ｋ　Ｉ　
ＯＯＬ　Ｖ　（ＭｅｔｈｏｃｅｌＦ’　ｒｏｄｕｃｔ　
Ｇ　ｒａｄｅＫ、　１．　ＯＯ１，−Ｖ　）で、とりわ
（Ｉヒ１；’　［ノキノブロボキノル含量７０〜８５重
量％で販売されている。
本発明において有用なエチルセルロースは、ナノヨンづ
ル・フィーミ、ラリ−または薬品クレー）・である３、
適当／ｊりＬ−−ト：は、商品名工ｌ・セル（Ｅ　ｔｈ
ｏｃｅｌ）にて、ミノカッ州、ミツトランド、ダウ・ケ
ミカル・カンパニーにより販売さＡ１ている中型の４：
ｌｉ　＃ｉりｌノートである。他の適当なりレートは、
プラウエア州、ウィルミノトン、ハーキこルス社（１＋
ｃｒｃｕｌｅｓ　　Ｉ　ｎｃ、）↓３よび−コーヨーク
州、ニコーヨーク、ヒドル・ツイヤ−・コーポレーノヨ
ン（＋３１ｄｄｌｃ−３ａｗｙｃｒ　Ｃｏｒｐ、）によ
り販売さねでいろグレートである。エトセルは、４５〜
４９５％の範囲の−ｒ、トキノに対応するクルコース単
位当たり２２５〜２５８個の工ｌ・ギノ基を含有−４゛
る打機可溶性エチルエーテルのセル〔１−ス−ζある。
ヒト［ｌギツプ〔１ピルメヂルセル「ｌ−スおよびｊ゛
。
デルセルロースは担体基材を構成し、該担体基＋Ａのエ
チルセル〔１−ス含量（」約１５重量％から約２８重量
％の範囲にある。本発明の錠剤投Ｌｊ杉の打１体ｈ（材
の重量％は約１８市偵％から約３０１Ｅ噴％の範囲にあ
る。
放出速度改善剤は、胃腸管を通過４る際にアルカリ性微
環境を投１５形に付り、シ、エトトラフのｐＨ溶解依ｑ
性が最小であるように選択される。放出速度改善剤は生
理才許容されな１」ればならず、リン酸の第１級、第２
級または第３級塩、あるいはフタール酸、クエン酸、酒
石酸の塩またはかかる緩衝塩の混合物を包含し・）る。
好ましい塩（Ｊ７二塩Ｊ、Ｉ）性リン酸すトリウノ、で
ある。
以下の実施例は、本発明の新規治療錠剤投１”Ｊ形の処
方を示４゛。これら実施例において、−１，ヂルセル℃
−ノースはミノプｆノ六れ　ミツドラット、夕゛［二）
・ケミカル・カンパニーから入子１７た。該物質は粘度
表示７　ｃｐｓ、　Ｊニー　トギノ含量４８％〜４９５
％である標準型の乾燥物質であった。ヒｌ：’　（７−
□１−ノブ〔ノビルメチルセル〔ｙ−スもまた、ダウ・
ケミカル・カンパニーから入子し）こ。それもまた乾燥
物質てあり、ピド「１ギツプ〔Ｊホキノル含量７〜８６
重量％のメトセル・ブしＩダクト・りＩノー１’Ｋｌｏ
ｏＩ、■であった。
錠剤処方における担体基材（ヒト［ｌキノプロピルメチ
ルセルｃＩ−スおよびエチルセル１７−ス）ａ度は、２
１％から２６４％（ｗｔ／ｗｔ）の範囲にある。錠剤処
方におけるエチルセルロ−スヒト〔１キンブロビルメヂ
ルセル〔７−スの重量比は、１３２から１４２の範囲に
ある。
夫妻（鰺 次に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明４る。
実施例１ この実施例は、１錠当たり２００Ｑの工１−１’ラクお
よび以下にタリ挙した雫の成分を含（１」−る錠剤の調
製を示４゛。
成分　　　　　　　　　　　ｍｑ／錠 工１・トラク、微粉状　　　　　２．　ＯＯｍｇヒトｃ
１ギツプ［１ビルメヂル　　　７５．ＯＩ！ｙセル〔ｊ
−ス、ｔＪ　Ｓ　Ｐ −１塩基性リン酸すトリウム　　　３５．Ｏｍ＠、ｔ、
ＪｓＰ ラクトース、ＮＩ？　　　　　　　　　１８．０ｍｇエ
チルセル［１−ス、ＮＦ　　　　　１７．５ｇ９スデア
リン酸マグネノウム、ＮＦ　　Ｓ、５０＋ｙタルク　　
　　　　　　　　　　　　１００肩９理論錠剤重量　　
　　　　　　３５０ｍｙ製造方法 エトトラフをエチルセル〔ノース、ヒドロキンブロピル
メヂルセルロース、ラフ（・−ス、タルクおよび二塩基
性リン酸すトリウムと一緒に乾燥混合し、つづいてアル
コール、変性２３Ａおよび塩化メヂレノの溶媒混合液で
粒状にする。湿式分粒、乾燥および乾式分粉後、ステア
リン酸マクネノウムと一緒に混合する。最終混合物を適
当な重量の錠剤に圧縮する。つづいて、水性フィルムコ
ート着色懸′Ｍ８液および光沢溶液を該錠剤に塗布する
。
変性２３Δはエヂルアルコールおよびアセトン＋００・
１０の混合物である。
実施例２ この実施例は、１錠当たり３００ｍｇのエトトラクおよ
び以下に列挙した量の成分を含有する錠剤の調製を示す
。
成分　　　　　　　　　　　ｍ９／錠 工１−ドラク、微粉状　　　　　　３００．０＋９ヒド
ロキンプロピルメチル　　１１２．５Ｂセルロース、Ｕ
ＳＰ 二塩基性リン酸ナトリウム　　　５２．５＋Ｈ１ＵＳＰ ラクトース、ＮＦ　　　　　　　　２７．Ｏｒｔｔｇエ
チルセルロース、ＮＦ　　　　　２６．２５ｍｇステア
リン酸マグネノウム、ＮＦ　　Ｓ、２５１１１？タルク
　　　　　　　　　　　　　　１．５ｍｇ理論錠剤重量
　　　　　　　　５２５肩９製造方法は実施例Ｉの方法
と同じであった。
実施例３ この実施例は、１錠当たり４００ｍｇのエトトラフおよ
び以下に列挙した量の成分を含有する錠剤の調製を示す
。
成分　　　　　　　　　　　ｙｎ／錠 エトドラク、微粉状　　　　　　４０００肩９ヒドロキ
シブロピルメヂル　　１５０．Ｏｘｇセルロース、ＵＳ
Ｐ 二塩基性リン酸ナトリウム、　　　７０．０ＲｇＳＰ ラクトース、ＮＦ　　　　　　　　　３Ｂ、０ｍｇエチ
ルセルロース、ＮＦ　　　　　３５．Ｏｉｇステアリン
酸マグネシウム、ＮＦ　　７．０ｘｉｉクルク　　　　
　　　　　　　　　　２０刀９理論錠剤重量　　　　　
　　　７００ｍｇ製造方法は実施例１の方法と同じであ
った。
実施例４ この実施例は、１錠当たり６００ｉｙのエトトラフおよ
び以下に列挙した量の成分を含有する錠剤の調製を示す
。
成分　　　　　　　　　　　ｍｙ／錠 ｆｆ−１−ドラク、微粉状　　　　　　６００．０ｍｇ
ヒトロキシプロビルメヂル　　＋６８．０巧セルロース
、ＵＳＰ 二塩基性リン酸すｌ・リウム、　　１０５．０１ｎｇＪ
ＳＰ ラクト−ス、ＮＦ　　　　　　　＋０５．８ｍｇエチル
セルロース、ＮＦ　　　　　５２．５ｍ９ステアリン酸
マグネノウム、ＮＦ１５．７５ｆｆ？タルク　　　　　
　　　　　　　　　３　、　ＯｒｐＬｉＩ理論錠剤重量
　　　　　　　１１０５０ｕ製造方法は実施例Ｉの方法
と同じであった。
粒状化液体としてアルコールおよび塩化メヂレンを用い
る代わりに、水道水のような他の液体を代わりに用いて
もよい。粒状化液体として水道水を用いて実施例３を繰
り返し、ずへての点で満足のいく結果を得た。
本発明の新規治療投与形の独特の溶解ブ［ノフィールを
、ヒドロキンブロピルメヂルセルロースが７％から８．
６％の範囲内にある種々のヒドロキノブーＪボキンル含
量を有する以外、実施例１における記載に従い調製した
２００．４００および６００１９のエトトラフ錠剤（各
々、総錠剤重量３５０．７００および１０５０ｍｇ）の
溶解プロフィールをチャートする第１図、第２図および
第３図により示す。第１図、第２図および第３図に示さ
れているプロフィールにおける溶解データは、ヒドロキ
ンプロホキノル含量が増加するにつれて、本発明の錠剤
投与形は速く溶け、薬剤をより迅速に放出することを立
証している。
本発明の新規投与形のｉｎ　ｖｉｖｏ性能は、同等の即
時放出投与形と比較することで生物学的利用能において
評価した。略実施例４に従い調製した工１−　トラクロ
００π９含有錠剤を、１日に１回投与し、１日に２回投
与する従来の即時放出エトトラフ３００ｙｇを含有する
カプセル剤と比較することにより、３日安定状態の生物
学的利用能実験において評価した。６００ｍｇ錠剤は、
その対照カプセル剤と同等の生物学的利用能を示した。
該実験において測定した薬動学パラメータを以１・゛の
第１表に列挙する。６００ｍ９錠剤および対照カプセル
剤の各々に関する表において、八〇〇（０−２ｄ）の比
較は、６００ｉｙ錠剤について９０％の生物学的利用能
を示ず。予期ｊ刀こ通り、６００＋＋＠錠剤について、
Ｃｍａｘおよびｔｍａｘ値は各々低く、かつ遅い。生物
学的利用能実験において、投ノフした６００ｚ＠錠剤お
よび３００ｗｇカプセル剤の各々についての平均エトト
ラク血漿濃度を第４図において示−４”。６００ｍ９錠
剤および３００ｍ１／カプセル剤各々の投りは、この実
験において同様の平均上１・ｌ・ラフ血漿濃度、すなわ
ち、〜６７ｍｃｇ／ｍρを示した。
第　　　１　　　表 １［］量の即時放出ｆｌ：Ｊ’Ｌトドラクと比較した工
ｌ・ドラクＳＲの相対的安定状態生物パｉ的利用能およ
び用量均整 パラメータ　　　　　３００１Ｉ＠ｂ、　ｉ、ｄ、　　
６００ｍ１／Ｓ、ＲＣｍａｘ±ＳＥＭ　　　　　２０．
８４月５３　　１．１．８６±１．０８（ｍｃｇ／ｉρ
）＊ 対照％　　　　　　　　　−５７２ Ｔ〕−０、ＯＯＯＩ ＡＩＪＣ（０−２４）＋ＳＥＭ　　　　１６２．２月１
．７　１．４６．０月４４（ｍｃｇｙｈｒ／　ｔｃ）＊
＊ 対照％　　　　　　　　　−９００ ｐ　　　　　　　　　　　、、−、−０、０２２２ｔｍ
ａｘ＋ｓＥＭ　　　　　　　１．７＋０．３　　　７．
８±０７（ｈｒ）＊＊＊ 対照％　　　　　　　　　　　　　４５８８Ｐ　　　　
　　　　　　　、−０、ＯＯＯＩＣｍａｘ／Ｃｍ１ｎ±
３１シ＠７４７土０．８６　　７．４３＋１．０２対照
％　　　　　　　　　−９９５ Ｆ）−０，９３８８ ＊最大血漿濃度 ＊＊血漿プロフィール曲線下の面積 ＊＊＊血漿ビークまての最大時間
【図面の簡単な説明】 第１図はヒドロキシプロピルメチルセルロースが種々の
ヒトロキンブロボキノル含量を有する２００肩９工トト
ラク錠剤の溶解度プロフィールを示すグラフ、第２図は
ヒドロキシプロピルメチルセルロースが種々のヒトロキ
ノブロボキノル含量を有４−る４００ｐｇエトドラク錠
剤の溶解度プロフィールを示すグラフ、第３図はヒドロ
キシプロピルメチルセルロースが種々のヒドロキノプロ
ボキンル含量を有する６００Ｒ９錠剤の溶解度プ［Ｊフ
ィールを示１グラフ、第４図は６００３１ｇ錠剤と３０
０屑９カプセル剤の平均エトドラク面漿濃度を示すグラ
フである。 特許出願人　アメリカン・ボーム・プロダクツ・コーホ
レインごｔン

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）担体基材、エトドラクおよび放出速度改善剤から
    なる投与後規則的かつ持続的放出パターンを有する付形
    、圧縮した固形単位投与形であって、該担体基材がエチ
    ルセルロース混合物１５〜２８重量％を混合したヒドロ
    キシプロピルメチルセルロースであり、該ヒドロキシプ
    ロピルメチルセルロースがヒドロキシプロポキシル含量
    約７．０〜約８．６重量％、メトキシル含量約１９〜２
    ４重量％および平均分子量５００００以下を有し、該放
    出速度改善剤が有効量の薬理上許容される緩衝酸、緩衝
    酸塩またはその混合物であることを特徴とする固形単位
    投与形。
  2. （２）放出速度改善剤が二塩基性リン酸ナトリウムであ
    る前記第（１）項の組成物。
  3. （３）担体基材が固形単位投与形の約１８重量％〜約３
    ０重量％の範囲内にある前記第（１）項の組成物。
JP63233366A 1987-09-24 1988-09-17 徐放性エトドラク Expired - Lifetime JP2879061B2 (ja)

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US10050187A 1987-09-24 1987-09-24
US100501 1987-09-24

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JPH02270820A true JPH02270820A (ja) 1990-11-05
JP2879061B2 JP2879061B2 (ja) 1999-04-05

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EP (1) EP0309157B1 (ja)
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KR (1) KR960009410B1 (ja)
AT (1) ATE62132T1 (ja)
AU (1) AU613663B2 (ja)
CA (1) CA1318600C (ja)
DE (1) DE3862272D1 (ja)
DK (1) DK168421B1 (ja)
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GB (1) GB2209940B (ja)
GR (1) GR3001739T3 (ja)
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