FI89005C - Foerfarande foer framstaellning av en doseringsform av etodolac med foerdroejd utloesning - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av en doseringsform av etodolac med foerdroejd utloesning Download PDFInfo
- Publication number
- FI89005C FI89005C FI884245A FI884245A FI89005C FI 89005 C FI89005 C FI 89005C FI 884245 A FI884245 A FI 884245A FI 884245 A FI884245 A FI 884245A FI 89005 C FI89005 C FI 89005C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- weight
- hydroxypropylmethylcellulose
- etodolac
- tablet
- carrier base
- Prior art date
Links
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 title claims abstract description 17
- XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=N[C]3C(CC)=CC=CC3=C21 XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 title abstract description 17
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 title 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 22
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 20
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 20
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 17
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 17
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 17
- -1 hydroxypropoxyl Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims abstract description 7
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 claims description 9
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 2
- 239000003607 modifier Substances 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims 1
- 229940061607 dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 abstract 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- NNYBQONXHNTVIJ-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical group C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=C1C(C=CC=C1CC)=C1N2 NNYBQONXHNTVIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical class OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Chemical class [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000013266 extended drug release Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Chemical class 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Ceramic Products (AREA)
- Two-Way Televisions, Distribution Of Moving Picture Or The Like (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
1 89005
Menetelmä hitaasti vapauttavan etodolakin annostusmuodon valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää terapeuttisen etodo-5 lakin koostumuksen valmistamiseksi, joka pitää yllä lääkkeen tasoa plasmassa yli kahdenkymmenenneljän tunnin ajan. Erityisemmin jatkuvasti vapauttava (SR) annostusmuoto on tabletti, joka sisältää oleellisina aineosina etodolakia, hydroksipropyyliroetyyliselluloosaa, etyyliselluloosaa ja 10 vapautumisnopeutta modifioivaa ainetta kuten natriumdivety- fosfaattia.
Tämän keksinnön vaikuttava aine, l,8-dietyyli-l,3,4, 9-tetrahydropyrano[3,4-b]indoli-l-etikkahappo tai sen terapeuttisesti hyväksyttävä suola, on esitetty US-patenttijul-15 kaisussa 3,939,178. Tämän vaikuttavan aineen, josta tästä eteenpäin käytetään sen geneeristä nimeä etodolak, on raportoitu omaavan kipua lievittäviä ja tulehduksen vastaisia ominaisuuksia. US-patenttijulkaisussa 4,533,551 on lisäksi raportoitu sen olevan tehokas hoidettaessa adjuvanttia art-20 riittiä, tulehduksellista artriittimuotoa, joka on herkkä hoidolle ei-steroidisilla tulehduksenvastaisilla lääkkeillä .
Hydroksipropyylimetyyliselluloosaa yksin ja yhdistelmänä etyyliselluloosan kanssa on ehdotettu aineosaksi 25 jatkuvasti vapauttavaan valmisteeseen terapeuttisten aineiden kaksikymmentäneljä tuntia kestävää annostelua varten. Katso US-patenttijulkaisu 4,369,172, joka on julkaistu 18. tammikuuta 1983 ja joka esittää annostusmuotoja, joissa kantaja-perusaineena on tietty hydroksipropyylimetyylisel-30 luloosa, eli sellainen, jossa hydroksipropoksyylisisältö on 9-12 painoprosenttia, metoksyylisisältö 27 - 30 painoprosenttia ja keskimääräinen molekyylipaino on alle 50 000, yhdessä etyyliasetaatin kanssa, jota on aina 30 painoprosenttiin asti seoksesta. Patenttijulkaisu selittää vertai-35 levät liukenemiskokeet, jotka on suoritettu tableteilla, 2 89005 jotka on valmistettu tämän kantaja-perusaineen kanssa ja sellaisen kantaja-perusaineen kanssa, joka on tehty hydrok-sipropyylimetyyliselluloosasta, jonka hydroksipropoksyyli-sisältö on 8 painoprosenttia. Liukenemiskokeet, jotka on 5 esitetty patenttijulkaisun esimerkeissä 1-4 osoittavat, että tabletit, jotka on tehty 8 % hydroksipropoksyyliä sisältävästä aineesta liukenevat nopeammin ja vapauttavat lääkkeen nopeammin kuin tabletit, jotka on valmistettu 10,3 % hydroksipropoksyyliä sisältävästä aineesta.
10 Toinen patenttijulkaisu, US-patenttijulkaisu 4,389,393 esittää säädellystä vapauttavia annostusmuotoja, joissa kantaja-perusaineena on hydroksipropyylimetyylisel-luloosa, jonka hydroksipropoksyylisisältö on 4 - 32 painoprosenttia, metoksyylisisältö 16 - 24 painoprosenttia ja 15 keskimääräinen molekyylipaino on vähintään 50 000, yhdessä etyyliasetaatin kanssa, jota on aina 30 painoprosenttiin asti seoksesta.
US-patenttijulkaisu 3,954,959, julkaistu 4. toukokuuta 1976, esittää annostusmuotoja, joissa lääke sekoite-20 taan puskurin kanssa, muovataan pieniksi partikkeleiksi ja sen jälkeen päällystetään kalvon muodostavalla aineella kuten etyyliselluloosalla, ruoansulatuskanavan nesteiden diffuusion vuoksi.
Jatkuvasti vaikuttavat lääkitykset, jotka ovat te-25 hokkaita 24 tuntia, tai kerran päivässä otettavat annokset aiheuttavat valmisteelle ongelmia, jotka johtuvat suhteellisen lyhyestä ajasta, jonka ne ovat läsnä ruoansulatuskanavassa ennen eliminoitumista. Tämä pitää erityisesti paikkansa lääkityksillä, joilla on lyhyet puoliintumisajät (eli 30 alle kuusi tuntia) ja jotka normaalisti annettaisiin jaettuina annoksina kaksi tai useampia kertoja päivässä. Ikkuna-ajanjakso lääkkeen vapautumiselle potilaan järjestelmään ja sitä kautta verivirtaan vaihtelee potilaasta toiseen, mutta normaalisti se on keskimäärin 10 - 12 tuntia. Siten 35 tällaisen noin 10 - 12 tunnin ikkuna-ajanjakson jälkeen, li 3 89005 jonka kuluessa lääke tulee verivirtaan, läsnä olevasta määrästä puolet metaboloituu aina puoliintumisajan kuluessa, ja siten lääkkeen pitoisuus veressä hupenee noin 16 - 18 tunnin kuluttua. Lisää ongelmia valmisteelle aiheutuu, kun 5 lääke on sellainen, jolla on suhteellisen lyhyt eliminoitu-misen puoliintumisaika ja jonka liukoisuus on voimakkaasti riippuvainen pH:sta. Etodolak on lääke, jonka puoliintumisaika on noin kahdeksan tuntia ja jonka vesiliukoisuus on kovin pieni ja riippumaton pHrsta, jos pH on alle 3. Sitten 10 liukoisuus kasvaa asteittain pH:n noustessa 5reen ja kasvaa lineaarisesti pH:n kasvaessa 7:ään. On havaittu kolmekym-menkertainen ero liukoisuudessa pH-välillä 5-7.
Tämän keksinnön mukaan on valmistettu uusia terapeuttisia tablettiannostusmuotoja, jotka tekevät mahdolli-15 seksi kerran päivässä annettavan etodolakannoksen. Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, mitä patenttivaatimuksessa 1 esitetään. Valmiste sisältää etodo-lakia ja kantaja-perusainetta, joka on valmistettu (i) hyd-roksipropyylimetyyliselluloosasta, jonka hydroksipropoksyy-20 lisisältö on 7,0 - 8,6 paino-%, metoksyylisisältö 19 - 24 paino-% ja keskimääräinen molekyylipaino on alle 50 000, (ii) etyyliselluloosasta, jota on 15 - 28 painoprosenttia seoksen painosta, ja vapautumisnopeutta modifioivaa ainetta kuten natriumdivetyfosfaattia. Etodolak on veteen melko 25 liukenematon pH:n ollessa alle 3 ja vapautumisnopeutta modifioiva aine pitää etodolaktabletin ympäristön sellaisena, että liukoisuuden pH-riippuvuus on minimoitu kautta koko ruoansulatuskanavan.
Näiden uusien annostusmuotojen liukoisuus in vitro 30 osoittaa pidennetyn lääkkeen vapautumisprofiilin 14 tunnin ajan. Yllättäen nämä tablettiannostusmuodot liukenevat nopeammin ja vapauttavat lääkkeen nopeammin kun hydroksipro-poksyylisisältö kasvaa testatulla välillä noin 7 - 8,6 %.
Näiden uusien annostusmuotojen arviointi in vivo 35 vahvistaa myös, että lääkkeen tasot plasmassa säilyvät yli 4 89005 kahdenkymmenenneljän tunnin ajan ja ne ovat biologisesti ekvivalentteja tavanomaiseen annostusjärjestykseen verrattuna.
Tässä keksinnössä hyödyllinen etodolak on farmaseut-5 tista laatua, ja se on edullisesti mikronisoitu.
Hydroksipropyylimetyyliselluloosa on United States Farmacopoeian (USP) Substitution Type 2208, jonka viskositeetti 2 % vesiliuoksena on 80 - 120 cP, metoksyylisisältö on 19 - 24 painoprosenttia ja hydroksipropoksyylisisältö on 10 7,0-8,6 painoprosenttia. Sopivaa laatua on saatavissa Dow
Chemical Companyltä, Midlandissa, Michiganissa, ja sitä myydään kauppanimellä Metocel Product Grade K100LV, mutta erityisesti se on sellainen, jonka hydroksipropoksyylisisältö on 7,0 - 8,6 painoprosenttia. Edullinen hydroksipro-15 poksyylisisältö on 7,5 - 8,0 prosenttia.
Tässä keksinnössä hyödyllinen etyyliselluloosa on National Formularyn tai farmaseuttista laatua. Sopivia laatuja ovat keskityyppiset ja standardilaadut, joita myy Dow Chemical Company, Midland, Michigan, kauppanimellä Etocel. 20 Muita sopivia laatuja ovat ne, joita myy Hercules, Inc., Wilmington, Delaware ja New Yorkin Biddle Sawyer Corp., New York. Etocel on orgaanisiin liuottimiin liukeneva selluloosan etyylieetteri, joka sisältää 2,25 - 2,58 etoksiryhmää glukoosiyksikköä kohti, mikä vastaa etoksisisältöä 45 -25 49,5 %.
Hydroksipropyylimetyyliselluloosa ja etyyliselluloosa muodostavat kantaja-perusaineen ja kantaja-perusaineen etyyliselluloosapitoisuus voi vaihdella välillä noin 15 -28 paino-%. Kantaja-perusaineen painoprosenttimäärä voi 30 keksinnön mukaisissa tablettiannostusmuodoissa vaihdella välillä noin 18 - 30 paino-%.
Vapautumisnopeutta modifioiva aine valitaan siten, että se antaa annostusmuodolle alkalisen mikroympäristön ja minimoi etodolakin liukoisuuden pH-riippuvuuden, kun se 35 kulkee ruoansulatuskanavan läpi. Vapautumisnopeutta modifi- 5 89005 oivan aineen tulisi olla fysiologisesti hyväksyttävä ja niitä voivat olla fosforihapon primaariset, sekundaariset tai tertiaariset suolat, ftaalihapon, sitruunahapon ja viinihapon suolat sekä tällaisten puskurisuolojen seokset.
5 Edullinen suola on natriumdivetyfosfaatti.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat uusien terapeuttisten tahlettiannostusmuotojen valmistusta. Näissä esimerkeissä etyyliselluloosa oli saatu Dow Chemical Companyltä, Midlandissa, Michiganissa. Se oli kuivaa standar-10 dityyppistä ainetta, jonka viskositeettimerkintä oli 7 cP ja etoksisisältö 48 - 49,5 %. Hydroksipropyylimetyylisellu-loosa saatiin myös Dow Chemical Companyltä. Myös se oli kuivaa ainetta ja se oli Metocel Product Grade L100LV, jonka hydroksipropoksyylisisältö oli 7-8,6 painoprosenttia. 15 Kantaja-perusaineen (hydroksipropyylimetyylisellu- loosa ja etyyliselluloosa) pitoisuus tablettiresepteissä vaihtelee välillä 21 - 26,4 % (paino/paino). Etyylisellu-loosan ja hydroksipropyylimetyyliselluloosan painosuhde tablettiresepteissä vaihtelee välillä 1:3,2-1:4,3.
20 Esimerkki 1 Tämä esimerkki havainnollistaa sellaisen tabletin valmistamista, jossa on 200 milligrammaa etodolakia ja joka sisältää seuraavia aineosia luetellut määrät tablettia kohti.
*-/· 25
Milligrammaa
Aineosa tabletissa etodolak, mikronisoitu 200 mg hydroksipropyylimetyyliselluloosa, USP 75,0 mg 30 natriumdivetyfosfaatti, USP 35,0 mg laktoosi, NF 18,0 mg etyyliselluloosa, NF 17,5 mg magnesiumstearaatti, NF 3,50 mg talkki 1,00 mg 35 teoreettinen tabletin paino = 350 mg β 89005
Sekoitetaan kuivana etodolak yhdessä etyyliselluloo-san, hydroksipropyylimetyyliselluloosan, laktoosin, talkin ja natriumdivetyfosfaatin kanssa ja sen jälkeen rakeistetaan liuotinseoksella, jossa on alkoholia, denaturoitu 23A, 5 ja dikloorimetaania. Sitä seuraa granulaatin märkäseulonta, · kuivaus ja kuivaseulonta, se sekoitetaan magnesiumstearaa-tin kanssa. Lopullinen seos puristetaan oikean painoisiksi tableteiksi. Seuraavaksi tabletteihin laitetaan kalvopääl-lyste-väri-vesisuspensio ja kiiltoliuos. Denaturoitu 23A on 10 etyylialkoholin ja asetonin seos 100:10.
Esimerkki 2 Tämä esimerkki havainnollistaa sellaisen tabletin valmistamista, jossa on 300 milligrammaa etodolakia ja joka sisältää seuraavia aineosia luetellut määrät tablettia koh-15 ti.
Milligrammaa
Aineosa tabletissa etodolak, mikronisoitu 300,0 mg 20 hydroksipropyylimetyyliselluloosa, USP 112,5 mg natriumdivetyfosfaatti, USP 52,5 mg laktoosi, NF 27,0 mg etyyliselluloosa, NF 26,25 mg magnesiumstearaatti, NF 5,25 mg 25 talkki 1,5 mg teoreettinen tabletin paino = 525 mg
Valmistusmenetelmä oli sama kuin esimerkissä 1.
30 Esimerkki 3 Tämä esimerkki havainnollistaa sellaisen tabletin valmistamista, jossa on 400 milligrammaa etodolakia ja joka sisältää seuraavia aineosia luetellut määrät tablettia kohti .
7 89005
Milligrammaa
Aineosa tabletissa etodolak, mikronisoitu 400,0 mg hydroksipropyylimetyyliselluloosa, USP 150,0 mg 5 natriumdivetyfosfaatti, USP 70,0 mg laktoosi, NF 36,0 mg etyyliselluloosa, NF 35,0 mg magnesiumstearaatti, NF 7,0 mg talkki 2,0 mg 10 teoreettinen tabletin paino =700 mg
Valmistusmenetelmä oli sama kuin esimerkissä 1.
Esimerkki 4 Tämä esimerkki havainnollistaa sellaisen tabletin 15 valmistamista, jossa on 600 milligrammaa etodolakia ja joka sisältää seuraavia aineosia luetellut määrät tablettia kohti.
Milligrammaa 20 Aineosa tabletissa etodolak, mikronisoitu 600,0 mg hydroksipropyylimetyyliselluloosa, USP 168,0 mg laktoosi, NF 105,8 mg . . natriumdivetyfosfaatti, USP 105,0 mg 25 etyyliselluloosa, NF 52,5 mg ···’. magnesiumstearaatti, NF 15,75 mg talkki 3,0 mg teoreettinen tabletin paino = 1050 mg :"-V 30
Valmistusmenetelmä oli sama kuin esimerkissä 1.
Alkoholin ja dikloorimetaanin sijasta rakeistusnes-teinä voidaan käyttää muita nesteitä kuten vesijohtovettä. Toistettiin esimerkki 3 käyttäen rakeistusnesteenä vettä, • 35 jolloin saatiin kaikissa suhteissa hyvät tulokset.
β 89005 Tässä valmistettujen uusien terapeuttisten annostus-muotojen ainutlaatuinen liukenemisprofiili on esitetty kuvien 1, 2 ja 3 piirrosten avulla, jotka kartoittavat liukenemisprof iilit 200, 400 ja 600 milligrammaa etodolakia si-5 sältäville tableteille (kokonaispaino 350, 700 ja 1050 mg vastaavasti), jotka oli valmistettu kuten on esitetty esimerkissä 1 paitsi, että hydroksipropyylimetyyliselluloosal-la oli vaihteleva hydroksipropoksyylisisältö, joka vaihteli välillä 7 - 8,6 %. Liukenemistiedot kuvissa 1, 2 ja 3 esi-10 tetyissä käyrissä vahvistavat sen, että keksinnön tabletti-annostusmuodot liukenevat nopeammin ja vapauttavat lääkkeen nopeammin hydroksipropoksyylisisällön kasvaessa.
Tämän keksinnön uusien annostusmuotojen in vivo tehokkuutta on arvioitu hyötyosuustutkimuksissa verrattuna 15 samanarvoisiin välittömästi vapauttaviin annostusmuotoihin. Tabletti, joka sisälsi 600 mg etodolakia ja joka oli valmistettu yleisesti esimerkin 4 mukaan, annettiin kerran päivässä ja sitä arvioitiin kolmen päivän vakio-olosuhtei-sissa hyötyosuustutkimuksissa verrattuna kapseleihin, jotka 20 sisälsivät 300 mg tavanomaista välittömästi vapautuvaa etodolakia ja joka annettiin kahdesti päivässä. 600 milligramman tabletti osoitti samanlaisen hyötyosuuden referenssi-kapseleihinsa nähden. Tutkimuksessa mitatut farmakokineettiset parametrit on lueteltu alla taulukossa 1. Taulukon 25 arvojen AUC (0-24) vertailu sekä 600 milligramman tabletille että referenssikapseleille osoittaa 90 % hyötyosuuden 600 milligramman tabletille. Arvot Cmax ja tmax ovat 600 milligramman tableteille, kuten olisi odotettua, alempia ja myöhempiä vastaavasti. Kuvassa 4 esitetään keskimääräiset 3 0 plasman etodolaktasot hyötyosuustutkimuksessa annostelluil le 600 milligramman tableteille että 300 milligramman kapseleille. Sekä 600 milligramman tablettiannokset että 300 milligramman kapseliannokset osoittivat tässä tutkimuksessa samanlaiset keskimääräiset plasman etodolaktasot, eli 6 -35 7 μς millilitrassa.
li 9 89005
Taulukko I
Suhteellinen vakio-olosuhteinen etodolak SR: n hyöty-osuus ja annossuhde verrattuna ekvivalenttiin päiväannokseen välittömästi vapauttavaa etodolakia 5
Parametrit_300 ma bid_600 mg SR
Cmaxfs- (/ig/ml)1 20,84±1,53 11,86±1,08 % referenssistä - 57,2 P - 0,0001 10 AUC (0-24)±s-2 162,2±11,7 146,0±14,4 (Mg-h/ml) % referenssistä - 90,0 P - 0,0222 15 tmax±s-(h)3 1,7±0,3 7,8±0,7 % referenssistä _ 458,8 P - 0,0001
Cmax/Cmin±s_ 7,47±0,86 7,43±1,02 % referenssistä - 99,5 20 P - 0,9388 plasman maksimipitoisuus 2 plasman profiilikäyrän alle jäävä ala 3 plasmapiikin maksimin aika
Claims (6)
1. Menetelmä hitaasti vapauttavan koostumuksen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että etodolakia se- 5 koitetaan kantaja-perusaineen ja vapautumisnopeutta modifioivan aineen kanssa, jolloin kantaja-perusaine on hydroksi-propyylimetyyliselluloosa seoksena etyyliselluloosan kanssa, jota on 15 - 28 paino-% kantaja-perusaineesta, ja hyd-roksipropyylimetyyliselluloosan hydroksipropoksyylisisältö 10 on 7,0 - 8,6 paino-%, metoksyylisisältö 19 - 24 paino-%, 2-%:isen vesipitoisen liuoksen viskositeetti on 80 - 120 mPa.s ja keskimääräinen molekyylipaino on alle 50 000, jolloin vapautumista modifioiva aine on tehokas määrä fysiologisesti hyväksyttävää puskurihappoa, puskurihapon suolaa 15 tai niiden seos, ja että seos muotoillaan ja puristetaan kiinteäksi annosyksikkömuodoksi, jolla on säännöllinen ja pitkittynyt vapautumismuoto sitä annettaessa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vapautumisnopeutta modifioivana ai- 20 neena käytetään natriumdivetyfosfaattia.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kantaja-perusainetta käytetään 18-30 paino-% kiinteästä annosyksikkömuodosta.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, t u n-25 n e t t u siitä, että kantaja-perusainetta käytetään 21 - 26,4 paino-% kiinteästä annosmuodosta.
5. Jonkin edellä olevista patenttivaatimuksista mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että etyyliselluloosan painosuhde hydroksipropyylimetyyliselluloosaan 30 annosyksikköformulaatioissa onl : 3,2-1 : 4,3.
6. Jonkin edellä olevista patenttivaatimuksista mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään hydroksipropyylimetyyliselluloosaa, jonka hydroksipropyy-lisisältö on 7,5 - 8,0 paino-%. l! 11 89005
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US10050187A | 1987-09-24 | 1987-09-24 | |
| US10050187 | 1987-09-24 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI884245A0 FI884245A0 (fi) | 1988-09-15 |
| FI884245L FI884245L (fi) | 1989-03-25 |
| FI89005B FI89005B (fi) | 1993-04-30 |
| FI89005C true FI89005C (fi) | 1993-08-10 |
Family
ID=22280080
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI884245A FI89005C (fi) | 1987-09-24 | 1988-09-15 | Foerfarande foer framstaellning av en doseringsform av etodolac med foerdroejd utloesning |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4966768A (fi) |
| EP (1) | EP0309157B1 (fi) |
| JP (1) | JP2879061B2 (fi) |
| KR (1) | KR960009410B1 (fi) |
| AT (1) | ATE62132T1 (fi) |
| AU (1) | AU613663B2 (fi) |
| CA (1) | CA1318600C (fi) |
| DE (1) | DE3862272D1 (fi) |
| DK (1) | DK168421B1 (fi) |
| ES (1) | ES2021838B3 (fi) |
| FI (1) | FI89005C (fi) |
| GB (1) | GB2209940B (fi) |
| GR (1) | GR3001739T3 (fi) |
| HK (1) | HK41994A (fi) |
| HU (1) | HU200920B (fi) |
| IE (1) | IE60311B1 (fi) |
| IL (1) | IL87757A (fi) |
| MX (1) | MX171463B (fi) |
| PH (1) | PH26146A (fi) |
| PT (1) | PT88564B (fi) |
| ZA (1) | ZA887162B (fi) |
Families Citing this family (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993017673A1 (en) * | 1992-03-03 | 1993-09-16 | Top Gold Pty., Limited | Sustained release analgesics |
| US5314697A (en) * | 1992-10-23 | 1994-05-24 | Schering Corporation | Stable extended release oral dosage composition comprising loratadine and pseudoephedrine |
| US6129930A (en) | 1993-09-20 | 2000-10-10 | Bova; David J. | Methods and sustained release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia at night |
| US6818229B1 (en) | 1993-09-20 | 2004-11-16 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia |
| US6746691B2 (en) | 1993-09-20 | 2004-06-08 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia having unique biopharmaceutical characteristics |
| US6676967B1 (en) | 1993-09-20 | 2004-01-13 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Methods for reducing flushing in individuals being treated with nicotinic acid for hyperlipidemia |
| US6080428A (en) | 1993-09-20 | 2000-06-27 | Bova; David J. | Nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia and related methods therefor |
| US5419917A (en) * | 1994-02-14 | 1995-05-30 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release hydrogel formulation |
| IN182040B (fi) * | 1995-06-13 | 1998-12-12 | American Home Prod | |
| PE57198A1 (es) | 1996-03-25 | 1998-10-10 | American Home Prod | Formula de liberacion prolongada |
| US6274171B1 (en) | 1996-03-25 | 2001-08-14 | American Home Products Corporation | Extended release formulation of venlafaxine hydrochloride |
| US20030215507A1 (en) * | 1996-03-25 | 2003-11-20 | Wyeth | Extended release formulation |
| US20060068002A1 (en) * | 1996-03-25 | 2006-03-30 | Wyeth | Extended release formulation |
| US6251430B1 (en) | 1998-02-04 | 2001-06-26 | Guohua Zhang | Water insoluble polymer based sustained release formulation |
| US6090411A (en) * | 1998-03-09 | 2000-07-18 | Temple University | Monolithic tablet for controlled drug release |
| US6106862A (en) * | 1998-08-13 | 2000-08-22 | Andrx Corporation | Once daily analgesic tablet |
| US6416786B1 (en) | 1998-12-11 | 2002-07-09 | Nostrum Pharmaceuticals, Inc. | Sustained release tablet containing hydrocolloid and cellulose ether |
| US6555139B2 (en) | 1999-06-28 | 2003-04-29 | Wockhardt Europe Limited | Preparation of micron-size pharmaceutical particles by microfluidization |
| US7151100B1 (en) * | 1999-07-23 | 2006-12-19 | The Regents Of The University Of California | Indole compounds useful for the treatment of cancer |
| IN190974B (fi) * | 1999-09-10 | 2003-09-06 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| US20040152672A1 (en) * | 2000-08-09 | 2004-08-05 | Carson Dennis A. | Indole compounds useful for the treatment of cancer |
| JP5041651B2 (ja) * | 2001-09-28 | 2012-10-03 | ティーエヌティーギャンブル・インコーポレーテッド | 生物体成分の送達系 |
| US20070098784A1 (en) * | 2001-09-28 | 2007-05-03 | Nutraceutix, Inc. | Delivery system for biological component |
| CN1298317C (zh) * | 2001-11-07 | 2007-02-07 | 斯索恩有限公司 | 坦洛新片剂 |
| IL146462A (en) * | 2001-11-13 | 2015-02-26 | Lycored Bio Ltd | Prolonged-release preparations containing as an active compound and analapaxin hydrochloride |
| US20050171119A1 (en) * | 2002-01-09 | 2005-08-04 | Ucb, S.A. | Pharmaceutical formulations with modified release |
| EP2316468A1 (en) | 2002-02-22 | 2011-05-04 | Shire LLC | Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine |
| US7211599B2 (en) * | 2002-09-19 | 2007-05-01 | The Regents Of The University Of California | Use of etodolac to treat hyperplasia |
| US6703044B1 (en) | 2002-10-25 | 2004-03-09 | Dexcel Pharma Tech, Ltd | Venlafaxine formulations |
| US7018658B2 (en) * | 2002-11-14 | 2006-03-28 | Synthon Bv | Pharmaceutical pellets comprising tamsulosin |
| US20040185097A1 (en) * | 2003-01-31 | 2004-09-23 | Glenmark Pharmaceuticals Ltd. | Controlled release modifying complex and pharmaceutical compositions thereof |
| EP2112920B1 (en) | 2003-06-26 | 2018-07-25 | Intellipharmaceutics Corp. | Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient |
| US20050106253A1 (en) * | 2003-11-13 | 2005-05-19 | Platteeuw Johannes J. | Pharmaceutical pellets comprising tamsulosin |
| US8394409B2 (en) | 2004-07-01 | 2013-03-12 | Intellipharmaceutics Corp. | Controlled extended drug release technology |
| US10624858B2 (en) | 2004-08-23 | 2020-04-21 | Intellipharmaceutics Corp | Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same |
| US10064828B1 (en) | 2005-12-23 | 2018-09-04 | Intellipharmaceutics Corp. | Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems |
| US9561188B2 (en) | 2006-04-03 | 2017-02-07 | Intellipharmaceutics Corporation | Controlled release delivery device comprising an organosol coat |
| AU2007242077B2 (en) * | 2006-04-26 | 2013-11-14 | Alphapharm Pty Ltd | Controlled release formulations comprising uncoated discrete unit(s) and an extended release matrix |
| US10960077B2 (en) | 2006-05-12 | 2021-03-30 | Intellipharmaceutics Corp. | Abuse and alcohol resistant drug composition |
| WO2007131804A1 (en) | 2006-05-17 | 2007-11-22 | Synthon B.V. | Tablet composition with a prolonged release of tamsulosin |
| US8465770B2 (en) | 2008-12-24 | 2013-06-18 | Synthon Bv | Low dose controlled release tablet |
| TR200908308A1 (tr) | 2010-01-18 | 2011-08-22 | Turgut İlaçlari A.Ş. | Etodolak içeren sürekli salım tablet formulasyonu |
| CN102485215B (zh) * | 2010-12-03 | 2013-05-15 | 沈阳药科大学 | 依托度酸定时释药微丸制剂及其制备方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3939178A (en) * | 1971-06-01 | 1976-02-17 | American Home Products Corporation | Certain pyrano [3,4-b]indoles and thiopyrano[3,4-b]indoles |
| US3954959A (en) * | 1973-03-28 | 1976-05-04 | A/S Alfred Benzon | Oral drug preparations |
| GB1468172A (en) * | 1973-03-28 | 1977-03-23 | Benzon As Alfred | Oral drug preparations |
| US4309406A (en) * | 1979-07-10 | 1982-01-05 | American Home Products Corporation | Sustained release pharmaceutical compositions |
| US4309405A (en) * | 1979-08-09 | 1982-01-05 | American Home Products Corporation | Sustained release pharmaceutical compositions |
| US4309404A (en) * | 1979-08-09 | 1982-01-05 | American Home Products Corporation | Sustained release pharmaceutical compositions |
| US4369172A (en) * | 1981-12-18 | 1983-01-18 | Forest Laboratories Inc. | Prolonged release therapeutic compositions based on hydroxypropylmethylcellulose |
| US4389393A (en) * | 1982-03-26 | 1983-06-21 | Forest Laboratories, Inc. | Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose |
| US4533551A (en) * | 1984-02-17 | 1985-08-06 | American Home Products Corporation | Method of treating arthritis with etodolac |
| US4657757A (en) * | 1985-03-29 | 1987-04-14 | Schering Corporation | Controlled release dosage form comprising acetaminophen, pseudoephedrine sulfate and dexbrompheniramine maleate |
-
1988
- 1988-09-07 IE IE270988A patent/IE60311B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-09-09 CA CA000576957A patent/CA1318600C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-13 AU AU22153/88A patent/AU613663B2/en not_active Expired
- 1988-09-15 IL IL87757A patent/IL87757A/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1988-09-15 FI FI884245A patent/FI89005C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-09-16 GB GB8821749A patent/GB2209940B/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-16 EP EP88308564A patent/EP0309157B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-16 AT AT88308564T patent/ATE62132T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-09-16 DE DE8888308564T patent/DE3862272D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-16 ES ES88308564T patent/ES2021838B3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-17 JP JP63233366A patent/JP2879061B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-21 MX MX013091A patent/MX171463B/es unknown
- 1988-09-21 PT PT88564A patent/PT88564B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-09-23 PH PH37584A patent/PH26146A/en unknown
- 1988-09-23 DK DK531088A patent/DK168421B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-09-23 KR KR88012298A patent/KR960009410B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-23 HU HU884992A patent/HU200920B/hu unknown
- 1988-09-23 ZA ZA887162A patent/ZA887162B/xx unknown
- 1988-11-07 US US07/268,646 patent/US4966768A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-04-04 GR GR91400364T patent/GR3001739T3/el unknown
-
1994
- 1994-04-28 HK HK41994A patent/HK41994A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK168421B1 (da) | 1994-03-28 |
| AU2215388A (en) | 1989-05-11 |
| US4966768A (en) | 1990-10-30 |
| CA1318600C (en) | 1993-06-01 |
| DK531088A (da) | 1989-03-25 |
| ZA887162B (en) | 1990-05-30 |
| HUT50631A (en) | 1990-03-28 |
| IE882709L (en) | 1989-03-24 |
| IE60311B1 (en) | 1994-06-29 |
| GB2209940A (en) | 1989-06-01 |
| ATE62132T1 (de) | 1991-04-15 |
| GB2209940B (en) | 1991-08-14 |
| ES2021838B3 (es) | 1991-11-16 |
| MX171463B (es) | 1993-10-28 |
| PT88564A (pt) | 1988-10-01 |
| KR960009410B1 (en) | 1996-07-19 |
| HK41994A (en) | 1994-05-06 |
| DK531088D0 (da) | 1988-09-23 |
| PH26146A (en) | 1992-03-18 |
| FI884245A0 (fi) | 1988-09-15 |
| GR3001739T3 (en) | 1992-11-23 |
| JPH02270820A (ja) | 1990-11-05 |
| DE3862272D1 (de) | 1991-05-08 |
| JP2879061B2 (ja) | 1999-04-05 |
| GB8821749D0 (en) | 1988-10-19 |
| EP0309157B1 (en) | 1991-04-03 |
| IL87757A (en) | 1992-06-21 |
| KR890004686A (ko) | 1989-05-09 |
| PT88564B (pt) | 1992-11-30 |
| IL87757A0 (en) | 1989-02-28 |
| FI89005B (fi) | 1993-04-30 |
| FI884245L (fi) | 1989-03-25 |
| HU200920B (en) | 1990-09-28 |
| EP0309157A1 (en) | 1989-03-29 |
| AU613663B2 (en) | 1991-08-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI89005C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en doseringsform av etodolac med foerdroejd utloesning | |
| FI83037C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en naproxen och natrium naproxentablett med styrd utloesning. | |
| US4309406A (en) | Sustained release pharmaceutical compositions | |
| EP1340495B1 (en) | Extended release tablet of clarithromycin | |
| US4248856A (en) | Sustained release pharmaceutical compositions | |
| US4248858A (en) | Sustained release pharmaceutical compositions | |
| DK175085B1 (da) | Farmaceutisk præparat med forlænget frigivelse af et dihydropyridin og en beta-adrenoreceptorantagonist samt fremgangsmåde til fremstilling heraf | |
| BG64168B1 (bg) | Бързоразтворима таблета на галантамин хидробромид | |
| US7943170B2 (en) | Sustained release paracetamol containing compositions | |
| KR101774676B1 (ko) | 히드로모르폰 및 날록손을 포함하는 제약 조성물 | |
| HK1010447A1 (en) | Tramadol salt containing medicaments with sustained release of the active ingredient | |
| HU197839B (en) | Process for producing metoprolol containing pharmaceutical compositions | |
| US5047247A (en) | Dispersible tablets of dihydroergotoxine methanesulfonate and of acid addition salts thereof | |
| US5028433A (en) | Readily absorbable drug formulation of NB-818 | |
| EP0393572A2 (en) | Controlled release tablets containing flavoxate | |
| US8105627B2 (en) | Extended release venlafaxine tablet formulation | |
| US5853756A (en) | Controlled release formulations of Ranitidine | |
| PL191767B1 (pl) | Stabilizowane przed racemizacją stałe lub ciekłe preparaty farmaceutyczne zawierające jako składnik czynny cilansetron, sposób wytwarzania stabilizowanych przed racemizacją stałych preparatów farmaceutycznych zawierających jako składnik czynny cilansetron oraz zastosowanie dopuszczalnych fizjologicznie rozpuszczalnych w wodzie kwaśnych dodatków | |
| RU2256454C2 (ru) | Способы получения фармацевтических композиций алкалоидов спорыньи с пролонгированным действием, характеризующихся улучшенной биодоступностью, и содержащие указанные алкалоиды композиции | |
| KR20240024979A (ko) | 난용성 약물의 삼투압 펌프 제어 방출 정제 및 그의 제조방법 | |
| EP2043612B1 (en) | A stable olanzapine formulation with antioxidants | |
| AU2016243691A1 (en) | Combination dosage form of a mu opioid receptor antagonist and an opioid agent | |
| JPH0466846B2 (fi) | ||
| HK1027023B (en) | Extended release formulations of clarithromycin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: WYETH |
|
| MA | Patent expired |