PT88564B - Processo para a preparacao de uma forma de dosagem de etodolac de libertacao retardada - Google Patents

Processo para a preparacao de uma forma de dosagem de etodolac de libertacao retardada Download PDF

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Description

ANTECEDENTES DO INVENTO
a) Campo do Invento
Este invento relaciona-se com uma forma de dosagem terapêutica de etodolac, que fornece níveis no plasma de droga durante um período de vinte e qua tro horas. Mais particularmente, a forma de dosagem de libertação retardada é um comprimido que compreende como ingredientes essenciais essencialmente o etodolac, hidroxi, propi1-metilcelulose, etilcelulose e um agente modificador da velocidade de libertação, como fosfato de sodio di-básico.
b) Antecedentes do Invento agente activo deste invento, o ácido 1 ,8-di-etil-1,3,4,9-tetra-hidro-pirano/ = 3,4-b7 indole-1-acetico ou um seu sal terapeuticamente aceitavel, é descrito na Patente U.S. No.3.939.178. Este agente activo designado posteriormente nesta memória descritiva pelo nome generico de etodolac, tem vindo a ser registado como tendo propriedades e anti-inflamatórias.
Tem vindo ainda a ser conhecido como sendo activo no tratamento de artrites auxiliar num modelo de artristes inflamatórias sensíveis ao tratamento de drogas anti-inflamatórias não-esteroidais, na Patente U.A. No.4.533.551.
-4A hidroxipropil-metilcelulose sozinha e com combinação com etilcelulose, tem vindo a ser proposta como ingrediente numa formulação de libertação retardada, para a administração de agentes terapêuticas de vinte e quatro horas,; Ver a Patente U.A. 4.369.172, datada de Janeiro 18, 1983, que descreve formas de dosagem com um material base de suporte, um hidroxipropil-metilcelulose par ticular, isto é, com um teor de hidroxipropoxilo de 9-12 por cento, em peso, um etor de metoxilo de 27-30 por cento, em peso, e um peso molecular médio de numero menor que 50. 000, com um valor de 30% em peso de misturas de etilcelulose. A patente descreve o teste de dissolução comparativa realizada com comprimidos feitos com este material base de suporte, e com um material base de suporte feito com um mate rial de hidroxipropil-metilcelulose, com um teor de hidroxi-propilo de 8% em peso. Os testes da dissolução apresentados nos Exemplos 1-4 da Patente, indicam que os comprimidos feitos a partir de material contendo um teor de 8% em hidro xipropoxilo, dissolvem com maior velocidade e libertam a droga mais rápidamente do que os comprimidos feitos a partir de material com um teor de 10,3% de hidroxi-propoxilo.
Outra patente, Patente U.A.
4.389.393, descreve formas de dosagem de libertação controlada tendo como um material base de suporte um hidroxipropilmetilcelulose com um teor de hidroxi-propoxilo de 4-32 por cento, em peso, um teor em metoxilo de 16-24 por ecnto, em peso, e um peso molecular médio de numero de pelo menos 50.000 , com até 30% em peso, da mistura de etilcelulose.
-5A Patente U.A. 3.954.959 datada de Maio 4, 1976 descreve formas de dosagem nas quais o produto medicinal é misturado com um tampão, moldado em pequenas partículas e subsequentemente revestido com um material formador de película como a etilcelulose, para difusão de sucos gastro-intestinais.
Medicações de acção retardada eficazes durante 24 horas ou dosagem uma vez por dia, apre' sentam problemas de formulação porque estão presentes num periodo relativamente curto de tempo, no qual o tubo gastro-intestinal, antes da eliminação. Isto é especialmente verdadeiro para medicações com meia-vidas pequenas (isto é, menor do que umas 6 horas), que normalmente, devem ser administradas em doses divididas em dois ou mais vezes num dia.
periodo de latência para a libertação de medicação no sistema de pacientes e também no fluxo de sangue varia, de paciente a paciente, mas normalmente é em média 10 a 12 horas. Após 0 periodo de latência de cerca de 10-12 horas durante o qual a droga, penetra no fluxo sanguíneo, metade da presença droga ê metabolizada toda a meia-vida e ainda a concentração de dro ga no sangue diminui durante cerca de 16-18 horas. Proble mas de formulação adicionais estão presentes quando a medj_ cação tem uma meia-vida de eliminação relativamente pequena e cuja solubilidade mostra um grande grau de dependencia como pH. 0 etodolac é um produto medicinal com um meia-vida âe cerca de oito horas, e uma solubilidade aquosa que é muito baixa, e uma dependencia com o pH abaixo de pH3.
-6A solubilidade, depois, aumenta gradualmente com a elevação de pH atê 5 e aumenta linearmente com o aumento do pH atê 7. Uma terceira diferença na solubilidade, entre pH5 a pH7, tem vindo a ser observado.
SUMARIO DO INVENTO
De acordo com este invento, as novas formas de dosagem em comprimidos, terapêuticos têm vindo a ser formuladas de modo a fornceer uma dose unica por dia de etodolac.
A formulação compreende etodolac e um material base de suporte feito a partir de (i) hidroxipropi1-metilcelulose com um teor em hidroxi-propoxilo de 7,0 a 8,5%, percentagem em peso, um teor em metoxilo de 19-24 por cento, em peso, e um peso , e um peso molecular medio de numero menor do que 50.000; (ii) desde 15-28% em peso, de uma mistura de etilcelulose e de um agente modificador de velocidade de libertação, como fosfato de sodio di-básico. 0 etodolac é insóluvel em água numa extensão apreciável abaixo do pH 3 e o agente modificador de velocidade de libertação mantém o ambiente do comprimido de etodolac de modo a que a dependencia da solubilidade com o pH seja minimizada, na totalidade do tubo gastro-intestinal.
A dissolução in vitro, destas novas formas de dosagem mostra perfis de libertação da droga prolongadas, durante 14 horas. Surpreendentemente, as formas de dosagem em comprimidos do invento dissolvem com maior velocidade e a droga é libertada mais rápidamente â medida que o teor em hidroxi-propoxilo aumenta, na gama testada de cerca de 7 a 8,6%.
A avaliação in vivo destas novas formas de dosagem também confirma que as niveis no plasma da droga são mantidas durante um período de vinte e quatro horas e são bio-equivalentes a um regimen de dosagem convencional.
DESCRIÇÃO DETALHADA etodolac útil no invento é de pureza e grau farmacêutico e preferencialmente é micronizado.
hidroxipropil-metilcelulose é o U.S.P. substitution Type 2208, tendo a solução aquosa a 2% uma viscosidade de 80 a 120 cps, um teor em metoxido de 19-24 por cento, em peso e um teor em hidroxi-propoxilo de 7,0 a 8,5 por cento, em peso. Um de grau adequado está disponível no Dow Chemical Company, Midland, Michigan e comercializado sob a denominação Methocel Product Grade τ
Κ 100LV, mas especialmente com um teor em hidroxi-propilo de 7,0-8,5 por cento, em peso.
A etilcelulose util deste inven to é o National Formulary ou o do grau farmacêutico.
Os graus adequados são do tipo médio e de grau padrão comercializados por Dow Chemical Com pany, Midland, Michigan, soba marca comercial de Ethocel. Outros graus adequados são aqueles comercializados por Hercules, Inc., de Wilmington, Delaware e Biddle-Sawyer Corp., de New York, New York. Ethocel é um éter etílico de celulose, orgânico solúvel, contendo entre 2,25 e 2,50 grupos etoxi por unidade de glicose, que corresponde a uma gama de etoxi de 45 a 49,5%.
A hidroxipropi1-metilcelulose e a etilcelulose compreendem o material de base de suporte e o teor em etilcelulose do material base de suporte pode estar na gama desde cerca 15% a cerca de 28%, em peso.
A percentagem em peso, do material base de suporte nas formas de dosagem em comprimidos do invento pode estar na gama desde cerca de 18% a cerca de 30%, em peso.
agente modificados de velocida de de libertação é escolhido de modo a fornecer um micro-ambiente â forma de dosagem, e minimizar a dependencia da solubilidade com o pH do etodolac, â medida que atravessa 0 tubo gastro-intestinal. 0 agente modificador da velocida, de de libertação deve ser fisiologicamente aceitável e pode incluir sais primários, secundários ou terciários do acido fosfórico, ou sais do acido ftálico, ácido cítrico, acido
tartárico ou misturas destes sais tampão. 0 sal preferido é o fosfato de sodio di-básico.
Os exemplos seguintes ilustram a formulação das novas formas de dosagem em conprimidos terapêuticos, do invento. Nestes exemplos, a etilcelulose, foi obtida em Dow Chemical Company, Midland, Michigan. Era um material seco do tipo padrão com a designação da viscosidade de 7 cps e um teor em etoxi de 48% a 49,5%.
hidroxipropi1-metilcelulose foi também obtido em Dow Chemical Company. Era também um material seco e foi o Methocel Product Grade K 100 LV com um teor em hidroxi-propoxilo de 7 a 8,6 por cento, em peso.
A concentração do material base de suporte na formula de comprimidos (hidroxipropil-metilcelulose e etilcelulose) está na gama desde 21% a 26,4% (peso por peso). A relação, em peso, do etilcelulose, a hidroxipropil-metilcelulose na formula do comprimido, está na gama desde 1 a 3,2 a 1 a 4,2.
Exemplo 1
Este Exemplo ilustra a preparação de um comprimido com 200 miligramas de etodolac e conteii do os ingredientes seguintes nas quantidades apresentadas por comprimido.
Ingrediente Miligrama por comprimi do-
Etodolac micronizado 200 mg
Hidroxipropi1-metilcelulose USP 75,0 mg
Fosfato de sodio Dibasico, USP 35,0 mg
Lactose, NF 18,0 mg
Etilcelulose, NF 17,5 mg
Estearato de Magnésio, NF 1,00 mg
Peso teórico do comprimido = 350 mg
-11METODO DE MANUFACTURA
O Etodolac em conjunto com a etilcelulose, a hidroxipropi1-metilcelulose, a lactose, o talco e o fosfato de sodio di-bãsico são misturados em seco, e subsequentemente granulados com álcool, desnaturado 23A, e cloreto de metileno como solvente de mistura.
Após o dimensionamento húmido secagem e dimensionamento seco de granulado, ele ê misturado com estearato de magnésio.
A mistura final é prensada em comprimidos com o peso correcto. Subsequentemente, uma suspensão aquosa colorida para revestimento em película e uma solução de polimento são aplicadas aos comprimidos 0 álcool desnaturado 23A é uma mistura 100:10 de álcool etílico e acetona.
Este Exemplo ilustra a preparação de um comprimido com 300 miligramas de etodolac e contendo os ingredientes seguintes, nas quantdiades apresentadas, por comprimido.
Ingrediente
Etodolac, micronizado
Hidroxipropi1-metilcelulose,USP fos-feto de sodio, dibásico, USP
Lactose, NF
EtiIcelulose, NF
Estearato de magnésio, NF
Talco
Miligrama por comprimido
300,0 mg
112,5 mg
52,2 mg
27,0 mg
26,25 mg
5,25 mg ,5 mg = 525 mg
Peso teorico comprimido método de manufactura foi o mesmo do Exemplo 1.
-13Exemplo3
Este exemplo ilustra a prepara ção de um comprimido com 400 mg de etodolac, e contendo os ingredientes seguintes, nas quantidades apresentadas, por comprimidos:
Ingrediente
Miligrama por comprimido
Etodolac micronizado 400 ,0 mg
Hidroxipropi1-metilcelulose,USP 150,0 mg
fosfato de sodio di-basico, USP 70,0 mg
Lactose, NF 36,0 mg
Etilcelulose,UF 35,0 mg
Estearato de magnésio,UF 7,0 mg
Talco 2,0 mg
Peso teorico do comprimido = 700 mg
método de manufactura foi o mesmo do Exemplo 1.
Este exemplo ilustra a preparação de um comprimido com 600 miligramas de etodolac, e contendo os ingredientes seguintes, nas quantidades apresen tadas, por comprimido.
Ingrediente Miligrama por comprimido
-14Exemplo 4
Etodolac micronizado
Hidroxipropi1-metilcelulose,USP
Lactose, NF fosfato de sodio, dibásico,USP eti1-celulose,NF
Estearato de magnésio,NF
Talco
Peso teorico do comprimido
600,0 mg
168,0
105,8
105,0
52,5
15,75 mg
3,0
1050 mg método de manufactura foi o mesmo do Exemplo 1.
-15Em vez de usar álcool e cloreto de metileno como líquidos de granulação, outros líquidos, como água da torneira, podem ser usados. 0 Exemplo 3, foi repetido usando água da torneira, como liquidp de granulação com resultados satisfatórios em todos os aspectos.
único perfil de dissolução das novas formas de dosagem terapêuticas está ilustrado nas Figuras 1, 2 e 3, em gráficos, onde estão representados os perfis de dissolução de comprimidos de etodolac, com 200, 400 e 600 miligramas (350, 700 e 1050 mg de peso total do comprimido,respectivamente) preparados como descrito no Exemplo 1, excepto que a hidroxipropi1-metilcelulose variar no teor em hidroxipropoxilo, na gama desde 7% e 8,6%.
Os dados de dissolução nos perfis mostrados nas Figuras 1, 2 ou 3., estabelecem que as formas de dosagem em comprimidos, do invento, dissolvem com maior velocidade e libertam a droga mais rapidamente, â medida que o teor em hidroxipropoxilo aumenta.
Na realização, in vivo, as novas formas de dosagem deste invento têm vindo a ser avaliadas, em estudos de bio-eficácia em comparação com formas de dosa_ gern de libertação imediata equivalentes. Um comprimido contendo 600 miligramas de etodolac preparado geralmente de acordo com o Exemplo 4, foi dado, uma vez por dia, e avaliado num estudo bio-eficácia, em estado estacionário de 3 dias em comparação com cápsulas contendo 300 miligramas de etodolac de libertação imediata convencional, dado duas vezes por dia. 0 comprimido de 600 miligrama demonstrou uma bio-eficácia equivalente às capsulas de referência.
-16Os parâmetros farmaco-cinéticos medidos no estudo estão listados no Quadro 1, seguinte.
A comparação de A$C(0-24) área sob a curva do perfil no plasma, do quadro, para cada comprimido de 600 miligrama com as cápsulas de referencia mostra uma bio-eficácia de 90% para o comprimido de 600 miligramas. Os valores de Cmav (concentração máxima no piasma) e tmax (tempo máximo do pico no plasma), como é de esperar, são menores e mais retardados, respectivamente, para os comprimidos de 600 miligramas. Mostra-se na Figura 4, o nível de etodolac médio no plasma para cada comprimido de 600 miligrama e cápsula de 300 miligramas administrados, no estudo de bio-eficácia, cada dose de comprimido de 600 miligramas e cápsula de 300 miligrama mostrou niveis de etodolac médios no plasma idênticos neste estudo, isto é aproximadamente 6-7 mcg por mililitro.
QUADRO I
BIO-EFICACIA EM ESTADO ESTACIONÁRIO RELATIVO E DOSAGEM PROPORCIONAL DE ETODOLAC DE LIBERTAÇÃO
RETARDADA (ETODOLAC LR)
COMPARAÇÃO COM DOSE DIARIA EQUIVALENTE DE ETODOLAC DE LIBERTAÇÃO IMEDIATA
Parâmetros
300 mg d.b.i.
600 mg L.S.
Cmax ±DMP(mcg/mL)* % de referência
P
ASC (0-24)ÍDMP* * (mcgxhr/mL) % de referência
P tmax ÍDMP (hr)*** % de referência
P
Cmax/Cminí DMP % de referência
P
20,84 + 1,53 11,86 + 1,08
57,2 0,0001
162z2 + 11,7 146;0 + 14,4
90,0 • o,0222
1,7 + 0,3 7,8 + 0,7
458,8 . 0,0001 7,47 + 0,86 7,43 + 1,02
99,5 0,9388 * Concentração máxima no plasma ♦♦ Área sob a curva do perfil no plasma (ASC) ♦ ♦♦Tempo máximo do pico no plasma

Claims (5)

1-.- Processo para a preparação de um material base de suporte, combinado com etodolac e com um agente modificador de velocidade de libertação, e moldado e comprimido numa forma de dosagem unitária, solida com um padrão de libertação prolongada e regular depois da administração, caracterizado por se incorporar, como o material base de suporte, hidroxipropi1-metilcelulose, em mistura com 15% a 28%, em peso, relativamente â mistura, de etilcelulose, em que a hidroxipropiImetilcelulose um teor de hidroxipropoxilo de cerca de 7,0 a cerca de 8,6 por cento, em peso, um teor de metóxilo de cerca de 19 a 24 por cento, em peso, e um peso molecular médio menor do que 50.000, e por o agente modificador de velocidade de libertação ser uma quantidade eficaz de um ácido tampão fisiologicamente aceitável, um sal de ácido tampão ou suas misturas.
2â.- Processo de acordo com a rei vindicação 1, caracterizado por o agente modificador da velo cidade de libertação ser fosfato de sodio di-básico.
3â.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o material base de suporte estar na gama de cerca de 18% a cerca de 30%, em peso, relativamente a forma de dosagem unitária, solida.
4â.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o teor de hidroxipropô xilo na hidroxipropilmetilcelulose ser de preferência de
7,5 a 8,0% em peso.
PT88564A 1987-09-24 1988-09-21 Processo para a preparacao de uma forma de dosagem de etodolac de libertacao retardada PT88564B (pt)

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