PT85019B - Processo para a preparacao de formas de administracao de medicamentos solidos com propriedades de libertacao controlada - Google Patents
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Description
A auto-administração de formas de dosagem oral sofre de muitos problemas de não-condescendêúcia. Enquanto al guns doentes não gostam do sabor ou da sensação na boca de de terminadas formas de administração, outros simplesmente esque cem-se de tomar os medicamentos ou outras substâncias benéficas administradas oralmente.
A presente invenção refere-se a uma forma de administração que não necessita de ser tomada mais de duas ve zes num período de 24 horas. Ainda melhor, necessita de ser administrada apenas uma vez por dia.
A invenção
Verificou-se que determinados ligantes e sistemas de revestimento, quando utilizados em conjunto, resultam num mecanismo de controlo duplo que prolonga a libertação de medicamentos e de outras substâncias benéficas durante um período até 12 horas e superior.
Numa forma de realização preferida, cloridrato de procainamida é misturado com um polímero gelatinizante hidrocolóide tal como hidroxietil celulose, e com aditivos convencionais tais como açúcar e enchimentos, e é-lhe dado a forma dum núcleo. Este núcleo é então revestido com uma membrana semipermeável contendo uma mistura dum polímero de hidroxipràpil celulose, e.g. Endragit E3OD (uma dispersão a 30/ de etilcelulose em meios aquosos), de aditivos de revestimento convencionais tais como um agente anti-espumante, polietileno glicol, e um agente de enchimento.
núcleo isoladamente proporciona um período de libertação de 8 a 9 horas. A combinação núcleo/membrana proporciona propriedades de libertação contínua durante um pe ríodo de 12 horas ou mais.
Numa outra forma de realização, o produto de libertação contínua, revestido, anteriormente descrito, é revestido adicionalmente vom um revestimento colorido e com um revestimento transparente.
Vantagens
A invenção tem diversas vantagens relativamen te às outras formas de administração. Primeiramente, auxilia a assegurar a condescendência do doente relativamente à auto-administração de dosagens orais, porque são apenas necessárias 1 a 2 dosagens por dia.
Em segundo lugar, a natureza dupla do siste ma elimina virtualmente a possibilidade do medicamento ou outro agente de bio-afectação ser descarregado de dentro do sis tema de recipientes logo após ter sido engolido. A invenção tem um interesse particular na administração de anti-arrítmicos, anti-hipertensivos e outros medicamentos em que a acção contínua é importante para a sua eficácia.
Outros aspectos e vantagens da invenção tornar-se-ão evidentes da descrição que se segue.
Descrição da invenção
A essência da invenção é um sistema de administração para medicamentos e outros agentes benéficos. Apesar de se utilizar o termo medicamento, deve notar-se que a invenção é igualmente aplicável a vitaminas, minerais e outros agentes benéficos a serem analizados em mais pormenor seguida mente. 0 sistema de administração da invenção compreende duas part e s:
(1) Um núcleo de comprimido produzido por mis tura do medicamento com um agente gelatinizante, enformação e endurecimento, e pré-secagem, e (2) Uma membrana ou revestimento semi-permeável que envolve o núcleo.
É a combinação dum núcleo ligado a um polímero com uma membrana polimérica fora do núcleo que resulta na libertação lenta do(s) componente(s) activo(s) do invólucro do sistema de administração. 0 compósito resultante é portanto útil como um comprimido ou pílula que se pode ingerir.
Núcleo
A porção do núcleo do novo sistema de adminis tração contém pelo menos uma substância benéfica ou um medica mento e pelo menos um polímero gelatinizante.
Por ‘'substância benéfica, os requerentes pre tendem referir qualquer agente ou combinação de agentes que , quando absorvidos pelo corpo, suscitem uma resposta que atenue um ou mais estados de doença ou sintomas, ou que de outra maneira melhorem a saúde do indivíduo ao qual o mesmo foi administrada.
Em geral, pode-se utilizar qualquer medicamen to, pro-medicamento, vitamina, mineral ou substância funcionalmente equivalente.
Os medicamentos ou outras substâncias benéficas aqui utilizadas podem ser escolhidos entre uma grande variedade de moléculas e seus sais de adição de ácido. Podem-se utilizar ambos os sais orgânicos e inorgânicos desde que o me dicamento mantenha o seu valor medicinal e seja solúvel no solvente. Sais ácidos exemplificativos incluem cloridratos, bromidratos, ortofosfatos, benzoatos, maleatos, tartaratos, succionatos, citratos, salicilatos, sulfatos e acetatos.
Categorias adequadas de medicamentos que podem ser utilizados no presente compósito podem variar amplamente e geralmente podem incluir qualquer combinação de medicamento estável. Categorias ilustrativas e exemplos específicos incluem:
a) Anti-tússicos, tais como dextrometorfano, bromidrato de dextrometorfano, noscapina, citrato de carbetapentano e cloridrato de clofedianol,
b) Anti-histaminas, tais como maleato de clor feniramina, tartarato de fenindamina, maleato de pirilamina , succinato de doxilamina, e citrato de feniltoloxamina,
- 4 ; ...... X? _ :
c) Descongestionantes, tais como cloridrato de fenileprina, cloridrato de fenilpropanolamina, pseudofedri na, efedrina de cloridrato; e
d) Vários alcaloides, tais como fosfato de co deína, sulfato de codeína e morfina;
e) Anti-hipertensivos;
f) Anti-arrítmicos;
g) Agentes anti-inflamatórios;
h) Anti-bacterianos;
i) Vitaminas;
j) Suplementos minerais, tais como cloreto de potássio e carbonatos de cálcio, etc., e suas misturas.
Medicamentos úteis incluem, mas não estão limitados a: procainamida, cloridrato, ácido meclofenâmico, gem fibrozil, difenidramina, HC1 de difenidramina, etc.
Podem-se empregar misturas de substâncias benéficas .
Os polímeros gelatinizantes utilizados para ligar o medicamento na parte do núcleo são geralmente materiais poliméricos que formam geles ou coloides. Pensa-se que este ingrediente polimérico produz um gel dentro ou adjacente ao núcleo quando entra em contacto com um meio aquoso, tal como aquele que se encontra dentro dum indivíduo que ingere a forma de dosagem.
Polímeros gelatinizantes úteis são aqueles com um peso molecular de cerca de 270.000 a cerca de 1.150*000 de preferência cerca de 860.000 a cerca de 1.150.000. Além disso, estes polímeros devem ter uma viscosidade intrínseca de cerca de 90 a cerca de 4.000 cps, de preferência cerca de • I.5OO a 4.000 cps, numa solução aquosa a cerca de 1%,
Tipicamente, estes polímeros são celulósicos, embora uma porção ou a totalidade de qualquer polímero gelati nizante celulósico possa ser substituido por um ou mais destes polímeros, tais como ftalato de acetato de polivinilo, po livinilpirrolidona, óxido de polietileno, etc.
Celulósicos úteis incluem éteres, ésteres e gomas, ou seja hidroxi etil celulose (tipos Η, HH, H4, MH, M, L) hidroxipropil celulose (tipos HF, EF, LF, MF), hidroxipropil metilcelulose (tipos E^M, f4-M, q4m, K15M, E15LV, XD), fta lato de acetato de celulose, carboximetil celulose, carboxime til celulose de sódio, etc. Misturas são operáveis.
A característica principal do polímero gelati nizante é a sua solubilidade e a sua propensão para formar uma membrana em meios aquosos.
núcleo ou a parte central pode também conter excipientes e aditivos convencionais que têm a função de facilitarem o processamento e/ou armazenagem. Assim, podem-se empregar corantes, aromatizantes, perfumes, adocicantes, agen tes tensio-activos, lubrificantes, estabilizadores, etc., bem como misturas de dois ou mais destes.
Tipicamente, a estrutura empregue compreende açúcar. Parte ou a totalidade do açúcar pode ser substituída por pelo menos um substituinte de açúcar, e.g. aspartamo, sacarina, etc.
Agentes de enchimento, quando presentes, serão farmaceuticamente aceitáveis. Podem-se utilizar aqui várias adições convencionais, e.g. açúcar, dióxido de sílica, estearato de magnésio, etc. Deste modo, sílicas de várias espécies, e.g., sílica coloidal e/ou Cab-O-Sil são operáveis.
Podem-se também empregar um ou mais lubrifi. cantes, agentes de humidificação, etc.
- 6 f*· estearato de magnésio é um componente prefe rido da parte substracto do sistema de administração de compó sito * Na de cerca
76,9 até porção do núcleo, o conteúdo de medicamento vai desde 70 a cerca de 90% em peso, de preferência desde 83,3%.
Membrana
Semjpermeável
A casca ou membrana exterior adjacente ao núcleo central do presente sistema de administração contém uma combinação de pelo menos dois materiais poliméricos de revestimento .
primeiro destes materiais pode ser um dos polímeros gelatinizantes empregues na parte do núcleo do sistema. Deste modo, os celulósicos e outros polímeros vinílicos analisados anteriormente são operáveis. Preferem-se os celuló sicos. Hidroxipropil celulose é altamente preferido.
segundo material polimérico utilizado na membrana semi-permeável é uma resina de dispersão aquosa de carácter acrílico. As resinas preferidas são as EndragitÁ^ feitas por Rohm Pharma e as Aquacoat feitas por FMC Corpo ration, A Endragit E3OI^)é altamente preferida.
A membrana ou a camada exterior de revestimen to exterior pode também conter uma variedade de excipientes convencionais. Deste modo, podem-se empregar agentes anti-espumantes, agentes de enchimento, lubrificantes, corantes, agentes tensio-activos, estabilizadores, plastificantes, adocicantes, agentes aromatizantes, etc., e suas misturas.
feito pela co MistronS/da final aplicado
Aditivos úteis disto incluem Antiespumante Dow Chemical Co. polietileno glicol 3550, talWhittaker, etc.
A membrana exterior pode ser o revestimento a forma de dosagem. Contudo, esta contemplada
a utilização de uma ou mais camadas de revestimento adicionais, tais como revestimentos coloridos, revestimentos de polimento, revestimentos transparentes e outros revestimentos utilizados convencionalmente,
A forma de dosagem final será uma forma sólida oralmente administrável. Embora se prefiram comprimidos ou pílulas, o sistema de administração pode compreender peletes, cápsulas, etc., de forma oval, elítica, esférica ou de qualquer outra forma convencional,
A composição final da forma de dosagem será tal que conterá cerca de 65 a cerca de 80, de preferência cer ca de 7θ,9 a cerca de 77,0 por cento em peso de medicamento, cerca de 20 a cerca de 30, de preferência de cerca de 22,4 a cerca de 28,6, de componente ligante (incluindo ligantes poli méricos gelatinizantes e membranosos) e cerca de 2 a cerca de 3 por cento em peso de excipiente(s).
Geralmente, o revestimento de película total por comprimido, num modelo de realização de comprimidos, será desde cerca de 5 a cerca de 10 por cento em peso, de preferên cia desde cerca de 5 a cerca de 6 por cento em peso.
Exemplos
Os seguintes exemplos ilustram a invenção.
Exemplos 1-3
O Quadro I apresenta três formas de realização preferidas de composições para núcleos de comprimidos e para revestimentos de película, produzidas de acordo com a in venção.
QUADRO I
Núcleos para comprimidos _______ Dose
| 500 mg | 75Ό mg | 1000 mg | |
| Cloridrato de procanamida USP | 76,90/ | 83,30/ | 83,30/ |
| Hidroxietil Celulose NF tipo | |||
| 250 HNF | 2,60/ | 1,70/ | 1,70/ |
| água Purificada | q .s. | q.s. | q.s. |
| Dióxido de Silício, Coloidal NF | 0,20/ | 0,20/ | 0,20/ |
| Estearato de Magnésio, NF | 0,30/ | θ,4θ/ | 0,40/o |
Composição de Películas de Revestimento
| Hidroxipropil Celulose NG | 3,00/ | 3 »00/ | 3,00/ |
| Anti-espumante | 0,30/ | 0,30/ | 0,30/ |
| Polietileno Glicol 3350 NF | 0,60/ | 0,70/ | 0,70/ |
| Endragit E30D | 25,00/ | 20,00/ | 20,00/ |
| Talco | 8,00/ | 6,0050 | 6,00/ |
| Água Purificada | 63,10/ | 70,00/ | 70,00/ |
Revestimento de Película Total 5,50/p/p 6,OO/p/p 5,5O/p/p por comprimido
Exemplo 4
Este exemplo ilustra a preparação de comprimidos de cloridrato de procainamida de 500 mg.
500,00 gramas de cloridrato de procainamida foram passadas através dum crivo Fitzmill ^NOORH com impacto, a alta velocidade. 0 pó foi alimentado a um misturador planetário, adicionaram-se 130 gramas de hidroxi etil celulose, ti po H e o pó foi misturado durante 5 minutos para uma densida de baixa de 0,36 g/ml.
A solução foi preparada utilizando-se 17,00 g
- 9 r»-w ou q.s. de açúcar e 20, 00 ml ou q.s. de agua purificada. A mistura em pó combinada foi granulada utilizando-se esta solu ção e mais água na medida do necessário. 0 núcleo foi retirado para que o granulado não ficasse com humidade em excesso.
granulado foi espalhado sobre tabuleiros forrados a papel e foi seco durante a noite em fornos de ar forçado a 5O~55°C a uma L.O.D. de cerca de 0,6 (±0,3%).
material seco foi misturado com 1,00 g de sílica coloidal, e 2,00 g de estearato de mzgnésio e foi passado através dum crivo Fitzmill #2A RH com lâminas a velocidade média para proporcionar uma granulação final com uma den sidade baixa de 0,58 g/ml. Este granulado foi então misturado em tambor durante 5 minutos num misturador P-K. 650 mg do pro duto misturado foram comprimidos por utilização de punções elípticos de 9,525 x 16,002 mm (0,375” x 0,630) para se produzirem comprimidos elípticos com uma dureza de 12-15 Kp e
7,37 - 7Λ7 mm (0,290 - 0,29^”) de espessura.
revestimento dos núcleos produzidos anteriormente foi preparado como se segue:
A. Sub-revestimento com Membrana Semi-permeável processo básico determina a utilização de 250 g de solução para revestir 1 Kg de comprimidos.
6,3 g de emulsão antiespumante AF foram bem misturados com 1325,1 g de água purificada. Adicionaram-se 12,6 g de polietileno glicol 3350 e a mistura continuou até o PEG se ter dissolvido. Dispersaram-se 63,0 g de hidroxipropil celulose na mistura e deixaram-se hidratar sob misturação durante 3θ minutos. Adicionaram-se 525»0 g de Endragit E 30D e a misturação continuou a velocidade moderada. Adicionaram-se 168,0 g de talco MLstron pulverizado sob misturação contínua durante todo o processo de revestimento. 0 sub-revestimento, como primeiro revestimento, fica então aplicado.
B. Revestimento Colorido
Cerca de 150 g de solução de revestimento colorido são necessários para revestir 1 Kg de comprimidos. Mis turaram-se 2,52 g de emulsão anti-espumante com 1068,48 g de água purificada, para se criar um vórtice. Adicionou-se lenta mente corante amarelo Hopadryn e misturou-se durante 30 minutos.
C· Revestimento Transparente
Cerca de 65 g duma solução de revestimento transparente são necessários para revestir 1 Kg de comprimidos. Dissolveram-se 0,1638 g de vanilina e 10,92 gde polietileno glicol 3350 em 507,62 g de água purificada. Adicionaram-se 27»3 g de hidroxi etil celulose e misturam-se até ficarem dissolvidos.
Aplicação de Revestimentos:
Tipicamente, os revestimentos são aplicados a núcleos em quantidades de cerca de 5 a 6% em peso de sub-revestimentos, seguidos por cerca de 2 a 2,5% em peso de revestimento colorido e por cerca de 0,5% em peso de revestimento
| transparente, utilizando-se um tanque Accela Cota de 24 e os seguintes parâmetros: | |||
| SUB-REVESTIMENTO | REVESTIMENTO REVESTIMENTO | ||
| COLORIDO | transparente | ||
| Peso do tanque (Kg) | 6 a 8 | 6 a 8 | 6 a 8 |
| Velocidade do tanque (rpm) | 14 | 14 | 14 |
| Temp. Ar de Entrada (°C) | 60-80 | 60-80 | 60-80 |
| Temp. Leito de Comprimidos (°c) | 36-38 | 37-39 | 37-39 |
| Bocal de Fluidos | L3B | L3B | L3B |
| Bocal de Ar | 66 PD | 66 PD | 66 PD |
| Pressão de Atomização (psi) | 40 | 4o | 40 |
| Pressão do Cilindro (psi) | 50 | 50 | 50 |
| Caudal de Pulverização | |||
| (ml/min) | 25-40 | 20-30 | 20-30 |
Os comprimidos resultantes tinham uma forma elíptica, tinham um odor a vanilina e uma cor amarela.
Exemplo 5
Utilizando-se procedimentos similares aos do Exemplo 4, prepararam-se comprimidos utilizando-se as seguintes composições.
Composições para Núcleos de Comprimidos (1000 comprimidos)
Cloridrato de Procainamida USP 750,00 g
Hidroxietil Celulose NF, Tipo H q.s. ou 130,00 g
Açúcar, Granulado NF, Especial (Grau Bottler) 15»00 g
Água Purificada USP q.s. ou 30»00 ml
Dióxido de Silício, Coloidal NF/Cab-O-Sil M-5 2,00 g
Estearato de Magnésio, NF - Mallinkrodt q.s. ou 3,00 g 900,00 g
COMPOSIÇÕES PARA REVESTIMENTO DE COMPRIMIDOS
A, Sub-Revesti mento;
| Hidroxipropil Celulose NF | 3,0 | q.s. |
| Emulsão Anti-espumante AF, Medicinal | 0,3 | q.s. |
| Polietileno Glicol 3350 NF | 0,7 | q.s. |
| Endragit E30D | 20,00 | q.s. |
| Talco Mistron Pulverizado | 6,00 | q.s. |
| Água Purificada USP | 70,00 | q.s. |
| Para perfazer cerca de; | 954,00 g | |
| B. Revestimento Colorido; | ||
| Laranja opadry Ys-l-25ó3 | 15,00 | q.s. |
| Emulsão Anti-espumante, Medicinal | 0 9 2 0 q·s · |
| Água Purificada USP | 84,80 q.s. |
| Para perfazer cerca de: | 973,10 g |
C. Revestimento Transparente:
| Vanilina USP | 0,03 | q.s. |
| Hidroxietil Celulose NF, Tipo L | 5,00 | q.s. |
| Polietileno Glicol 3350 NF | 2,00 | q.s. |
| Água Purificada USP | 92,97 | q.s. |
| Para perfazer cerca de: | 978,00 g |
Exemplo 6
Utilizando-se procedimentos similares aos uti lizados no Exemplo 4, prepararam-se mil comprimidos utilizando-se as seguintes composições:
Núcleos de Comprimidos:
Cloridrato de Procainamida USP
Hidroxietil Celulose NF, Tipo H q.s. ou Açúcar, Granulado NF, Especial (Grau
Bottler)
Água Purificada USP q.s. ou
Dióxido de Silício, Coloidal NF/Cab-O-Sil
M-5 q.s.
Estearato de Magnésio, NF-Mallinkrodt
q.s. ou
1000,00 g
173,30 G
20,00 g
40,00 ml
2,70 g
4,00 g
Para Perfazer: 1200,00 g
REVESTIMENTOS DE PELÍCULAS PARA COMPRIMIDOS:
A. Sub-Revestimento:
| Hidroxipropil Celulose NF | 3,0 | q.s |
| Emulsão Anti-espumante AF, Medicinal | 0,3 | q.S |
| Polietileno Glicol 3350 NF | 0,7 | q · S |
| Endragit E30D | 20,0 | q.S |
| Talco Mistron Pulverizado | 6, 0 | q.s |
I
| Água Purificada USP Para Perfazer cerca de: | 70,0 | q ,s |
| 1266.00 g | ||
| B. Revestimento Colorido: | ||
| Vermelho/Laranja opadry YS-1-2435 | 15,0 | q.s |
| Emulsão Anti-Espumante, Medicinal | 0,2 | q.S |
| Água Purificada USP | 84,8 | q.s |
| Para Perfazer cerca de: | 1291x50^ |
C· Revestimento Transparente :
| Vanilina USP | 0,03 | q.s. |
| Hidroxietil Celulose NF, Tipo L | 5,00 | q.s. |
| Polietileno Glicol 3350 NF | 2,00 | q.s· |
| água Purificada USP | 92,97 | q.s. |
| Para Perfazer Cerca de: | 1298,00 g |
Exemplo 7
Utilizando-se procedimentos similares aos uti lizados no Exemplo 4, prepararam-se mil comprimidos com as se guintes composições:
NÚCLEOS DE COMPRIMIDOS:
| Cioridrato de Procainamida USP | 500,00 g |
| Hidroxietil Celulose NF, Tipo H” q.s, ou | 130,00 g |
| Açúcar, Fino Granulado NF q.s. ou | 17,00 g |
| Água Purificada USP q.s. ou | 20,00 ml |
| Dióxido de Silício, Coloidal | |
| NF/Cab-O-Sil M-5 q.s. | 1,00 g |
Estearato de Magnésio, NF-Mallinkrodt
q.s.ou 2,00 g
650,00 g
REVESTIMENTO DE PELÍCULAS PARA COMPRIMIDOS:
’ A. Sub-Revestimento:
% em peso
| Hidroxipropil Celulose NF | 3,00 $ | q.s. |
| Emulsão Anti-Espumante AF, Medicinal | 0,30 $ | q. s. |
| Polietileno Glicol 3350 NF | 0,60 $ | q.s. |
| Endragit E30D | 25,00 % | q.s. |
| Talco Mistron Pulverizado | 8,00 °/o | q.s. |
| Água Purificada USP | 63,10 $ | q.s. |
| Para Perfazer Cerca | de: | 685,80 |
| B. Revestimento Colorido; | ||
| Amarelo opadry YS-1-21Ó5 | 15,00 % | q.s. |
| Emulsão Anti-Espumante, Medicinal | 0,20 % | q.s. |
| Água Purificada USP | 84,80 % | q.s. |
| 702,00 | ||
| C. Revestimento Transparente; | ||
| Vanilina USP | 0,03 $ | q.s. |
| Hidroxietil Celulose NF, Tipo L | 5,00 $ | q.s. |
| Polietileno Glicol 3350 NF | 2,00 % | q.s. |
| Água Purificada USP | 92,97 $ | q.s. |
| Para Perfazer cerca de: | 705,30 | |
| Exemplo 8 | ||
| Ensaios de dissolução | foram levados | a cabo |
com comprimidos preparados de acordo com os Exemplos 6 e 7· procedimento para o estudo foi o Método II USP (Pas a 50 rpm) primeiramente em NHC10,l e o tempo remanes cente em tampão Fosfato a 0,05M a 37°θ ·
Os resultados do estudo são apresentados no Quadro II.
QUADRO II
| TEMPO Horas | PERCENTAGEM | DISSOLVIDA |
| Comparação do Ex. 7 (Comprimidos de 5θθ mg) | Comparação do (Comprimidos . | |
| 1 | 3,6 | 2,0 |
| 2 | 13,2 | 9,7 |
| 3 | 24,0 | 18,7 |
| 4 | 34,2 | 27,1 |
| 5 | 43,5 | 35,1 |
| 6 | 52,4 | 42,7 |
| 7 | 60,0 | 49,9 |
| 8 | 66,8 | 56,5 |
| 9 | 72,7 | 62,5 |
| 10 | 78,0 | 68,1 |
| 11 | 82,0 | 73,3 |
| 12 | 86,0 | 77,8 |
Embora a natureza dos revestimentos finais (i.e. revestimento(s) colorido e transparente, quando utiliza dos) não seja crítica, prefere-se geralmente que eles contenham os mesmos tipos de ligantes e excipientes utilizados nas composições do núcleo e da membrana semi-permeável.
Alterações razoáveis, tais como aquelas que poderão vir a ocorrer a um técnico da especialidade, podem ser feitas sem se sair do âmbito da invenção.
Claims (3)
- Processo para a preparação de uma forma de administração sólida apresentando propriedades de libertação controlada quando administrada, caracterizado por compreender as fases de:(1) produção dum núcleo sólido contendo pelo menos um medicamento e pelo menos um polímero gelatinizante,e
- (2) revestimento do núcleo da fase (1) com pe lo menos um revestimento semi-permeável contendo componentes de polímeros celulósicos e acrílicos.- 2» Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar uma forma de administração em que o polímero gelatinizante compreende hidroxi-etil-celulose.- 3& Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se realizarem ainda as fases de:
- (3) revestimento do produto da fase (2) com um revestimento polimérico colorido, e (4) revestimento do produto da fase (3) com um revestimento polimérico transparente.- 4®Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por se preparar uma forma de administração em que o polímero gelatinizante compreende hidroxietil-celulose.- 5a -Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter uma forma de administração em que a parte do núcleo contém desde cerca de 12 a cerca de 3θ$ em pe so de polímero e desde cerca de 10 a cerca de 15% em peso de medicamento- 6® -Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por se obter uma forma de administração em que o núcleo contém hidroxietil-celulose e pelo menos um medicamento .- 7a Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por se obter uma forma de administração em que o medicamento é o cloridrato de procainamida,
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Free format text: LAPSE DUE TO NON-PAYMENT OF FEES Effective date: 19930228 |