JPH07505898A - 製剤及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 製剤及びその製造方法 本発明は、有効成分としてジクロロメチレンビスホスホン酸の薬学上許容される 塩［クロドロン酸塩（Ｃ１ｏｄｒ□−ｎａｔｅ）、特にクロドロン酸二ナトリウ ム塩］を含有する経口投与用の製剤、特に錠剤、に関するものである。

ジクロロメチレンビスホスホン酸、特にその二ナトリウム塩等の塩は、骨粗髭症 のような骨の代謝に係る病気等の、カルシウム代謝や骨格系に係る病気の治療薬 として知られている。

クロドロン酸塩は、従来圧縮錠剤やカプセルとして経口投与されていた。錠剤や カプセルは患者の胃の中で崩壊し、有効成分を放出する。この有効成分は、胃中 の酸性環境下において遊離酸［クロドロン酸（ｃｌｏｄｒｏｎｉｃ　ａｃｉｄ） ］となる。クロドロン酸の吸収率が低いと、有効成分の生物学的利用能（ｂｉｏ ａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）が低下し、従って、必要投与量は増加する。必要投 与量が増加すると、より大きな錠剤を使用しなければならないため不便であり、 患者にとっても不自由なので適応性が減少する。また、投与量が増加すると副作 用の恐れも増す。

本発明によれば、有効成分が酸になることを防ぐことによって生物学的利用能を 実質的に改善できることが明らかになった。有効成分が酸になることを防ぐこと とは、即ち、有効成分を遊離させずに胃を通過させ、より下方の消化管において 、有効成分の吸収に適した場所で放出することである。

本発明は、製剤がｐＨＨ値５〜７２において溶解する腸溶性の皮膜によって被覆 されている薬物送達形（ｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙ　ｆｏｒｍ）であることによ り達成される。

上記の皮膜は、ｐＨ値５．０〜６．５において溶解するものであることが好まし い。

本発明においては、種々の皮膜形成剤を使用することができるが、皮膜形成剤に よって形成される皮膜が、上記のｐＨ値、即ち、ｐＨＨ値５〜７２において溶解 することが必要である。上記のような皮膜形成剤は公知であり、市販されている ものも多い。本発明で使用可能な皮膜形成剤の例としては、七ラック、ＦＭＣ社 製アクアテリツク（Ａｑｕａｔｅｒｉｃ）（登録向［）等の酢酸フタル酸セルロ ース、信越化学工業社製アボート（Ａｇｏａｔ）（登録商標）等の酢酸コハク酸 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、信越化学工業社製ＨＰ５０及びＨＰ５５ 等のフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、 イーストマン　ファイン　ケミカルズ（Ｅａｓｔｍａｎ　Ｆｉｎｅ　Ｃｈｅｍｉ ｃａｌｓ）社製等の酢酸トリメリド酸セルロース、ロームファル？　（Ｒｏｌｌ ；　ｈｍＰｈ　ａ　ｒｍａ）社製ユードラギッッ（Ｅ　ｕ−ｄｒａｇｉｔｓ）等 の種々のメタクリル酸誘導体が挙げられる。　皮膜形成剤は、適当な有機溶媒に 溶解して使用してもよく、水に溶解して使用してもよい。有機溶媒の例としては 、アルコール、塩素化炭化水素、アセトン等が挙げられる。また、有機溶媒と水 との混合物を使用してもよく、更に、公知の可塑剤を使用してもよい。可塑剤の 例としては、フタル酸エステル、クエン酸エステル、トリアセチン等が挙げられ る。

本発明において、皮膜形成剤としては、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセル ロースが好ましく用いられる。フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースは 、例えば、ｐＨ値５またはｐＨ値５．５において溶解するような形で市販されて いる。

製剤の形状については特に制限はなく、腸溶性被覆をするのに適していればよい 。製剤の形状の代表的な例としては、錠剤、顆粒、丸薬、カプセル等が挙げられ る。

本発明によれば、驚くべきことに、ｐＨＨ値５〜７２において溶解する腸溶性の 皮膜によって被覆されている薬物送達形である製剤からのクロドロン酸塩の吸収 レベルは、被覆されていない薬物送達形である製剤によって得られるクロドロン 酸塩の吸収レベルの２倍を超え、更に、水中に懸濁する錠剤や散剤からのクロド ロン酸塩の吸収レベルの４〜５倍にもなる。上記の事実は、後述する吸収テスト 及びその結果がら明らかである。

本発明の製剤においては、クロドロン酸塩はその二ナトリウム塩であることが好 ましく、非水和物であっても、四水和物のような水和物であってもよい。水和物 の場合は、１００μｍ未満の針状の結晶を形成し、本発明の製剤は、有効成分に 加えて公知の添加剤を含んでいてもよい。添加剤の例としては、担体、希釈剤、 充填剤、滑剤、崩壊剤等が挙げられる。

本発明の製剤におけるクロドロン酸塩の使用量に関しては特に制限は無いが、例 えば１０〜９５重量％、一般的には、５０〜９０重量％の範囲で使用することが できる。製剤の皮膜は、製剤の総重量に対して約２〜１０重量％、一般的には約 ３〜５重量％である。皮膜の量や厚みは臨界的なものではなく、皮膜による被覆 が完全に成されればよい。

本発明は更に上記の経口投与用製剤の製造方法に関するものであり、上記の製造 方法においては、ジクロロメチレンビスホスホン酸の薬学上許容される塩を薬学 上許容される担体又はその他の添加剤と混合し、得られた混合物を、ｐＨ値５〜 ７．２において溶解する皮膜で被覆されている薬物送達形にすることにより製剤 を調製する。

このように製剤の製造においては、有効成分を公知の担体、その他の添加剤又は アジュバントと混合して製造する。本発明において使用可能な添加剤のうち、充 填剤として、エンコセル９０Ｍ（Ｅｍｃｏｃｅ　ｌ　９０　Ｍ）等の微結晶性セ ルロース、マンニトール、コーンスターチを使用できる。また、崩壊剤としては 商品名Ａｃ−Ｄｉ−３ｏｌとして市販されているクロスカルメロースナトリウム （ｃｒｏｓｃａｒｍｅ−１１ｏｓｅ　ｓｏｄｉｕｍ）等を使用でき、結合剤とし てはコリトン　Ｋ　３０　（Ｋｏ　Ｉ　１１ｄｏｎ　Ｋ　３０）等のポリビニル ピロリドン、ステアリン酸及びステアリン酸マグネシウム等を使用でき、滑剤の 例としてはステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク及びエアロシル　 ２００（Ａｅｒｏｓｉｌ　２００）等のコロイド状二酸化珪素を使用できる。製 剤を調製する際は、一般に顆粒化における結合用溶媒として、水及び／またはエ タノールを使用する。製剤の製造においては、公知のタブレッティング、顆粒化 またはベレット化の技術を用いる。

このようにして製造した製剤の核は、皮膜によって被覆する。被覆する際に使用 する装置に関しては得に制限は無く、例えば、マネスティー（Ｍａ　ｎ　ｅ　ｓ 　ｔ　Ｙ）社のアセラーコタ型（Ａｃｃｅ　１ａ−Ｃｏｔａ　ｔｙｐｅ）装置や 、エアロマチイック（Ａｅ　ｒ　ｏｍａ　ｔ　ｉ　ｃ）やブラット（Ｇｌａｔｔ ）等のエアサスペンション技術を利用する装置等を使用することができる。

製剤の核を皮膜で被覆する際には、皮膜形成剤をその種類に応じて、適当な有機 溶媒、水、またはこれらの混合物中に溶解する。上記有機溶媒としてはメタノー ル、塩化メチレン、アセトンを使用でき、有機溶媒と水の混合物としては例えば 水とアルコールの混合物等が使用でき、水と混合するアルコールとしては一般に メタノール、エタノール、イソプロパツール等が使用できる。

次に実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの例によっ てなんら限定されるものではない。

実施例１ 本発明に従って錠剤を製造するに際し、錠剤核を調製するために、以下の材料を 使用した。

クロドロン酸二ナトリウム塩非水和物　８００．００ｍｇポリビニルピロリドン 　３０．００ｍｇクロスカルメロースナトリウム　２９．４０ｍｇ微結晶性セル ロース　３８．７０ｍｇ ラクトース　１１９．９１ｍｇ ステアリン酸　１８．７５ｍｇ コロイド状無水二酸化珪素　２０．００ｍｇタルク　３４．００ｍｇ ステアリン酸マグネシウム　９．２４ｍｇ錠剤を製造する第一段階として、クロ ドロン酸塩を水とエタノールの混合物中でポリビニルピロリドンと共に粒状化す る。得られた混合物中の湿潤粒子を目開き１．５ｍｍの篩にかけ、約４０℃にて 乾燥し、全体の含水率を適当な含水率である約１９％に調節する。次に乾燥した 粒子を目開き１．２５ｍｍの篩にかけ、得られたクロドロン酸塩−ポリビニルピ ロリドン粒子を、コロイド状二酸化珪素、クロスカルメロースナトリウム及び微 結晶性セルロースと混合する。混合物をステアリン酸とエタノールの溶液で湿し 、篩にかけた後、３０℃にて乾燥させ、含水率を約１８％に調節する。乾燥物を 、目開き１．５ｍｍの篩にかける。タルク、ステアリン酸マグネシウム及びラク トースを残りのコロイド状二酸化珪素と共に混合しながら加える。得られた混合 物を、９Ｘ２１ｍｍのパンチを用いる打錠機により平均重量１．３ｇ　（±５％ ）の錠剤を製造する。

製造した錠剤を被覆用溶液にて被覆した。錠剤１つにつき被覆に使用する溶液の 組成は以下の通りであった。

フタル酸ヒドロキシプロピル メチルセルｏ−：ｘ、　（ＨＰ　５５）　５２．　Ｏ０ｍｇフタル酸ジエチル　 ７．８０ｍｇ エタノール　５１６．６０ｍｇ 精製水　１３５．７０ｍｇ 上記フタル酸ジエチルは可塑剤であり、エタノールと精製水は噴霧する際の蒸発 部となる。フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液における固形分は 約９％であった。

被覆は、アセテ　コタ型の装置を用いて以下の条件下にて行なった。

アセテ　コタ　２４”被覆装置［エッコ４０　（Ｅｃｃ。

４０）ＤＡ　スプレーガン、及びワトソンーマーロウ（Ｗａ　ｔ　ｓ　ｏ　ｎ− Ｍａ　ｒ　１　ｏｗ）　＊動ポンプを使用］錠剤核　９ｋｇ 装置装置部のエア一温度　約５０℃ 装置用口部のエア一温度　約り５℃ 錠剤核の温度　約３０℃ 注入速度　３３０−２Ｏｒｐ 予備加熱時間　約１０分 ドラム速度　約８ｒｐｍ 噴霧エアー圧力　２．５ｂａｒ 以下に、実施例１で得られた本発明の腸溶性の皮膜によって被覆されている錠剤 の生物学的利用能と、被覆されていないこと以外は本発明の錠剤と同じ組成のク ロドロン酸塩の錠剤、又クロドロン酸塩の散剤、及びクロドロン酸塩の溶液のそ れぞれの生物学的利用能との比較実験を行なった。

散剤の組成は以下の通りであった。

クロドロン酸二ナトリウム塩　８００．００ｍｇポリビニルピロリドン　５０． ００ｍｇアスパルテーム　５０．００ｍｇ マンニトール　８７．５０ｍｇ 精製水　十分量 実験方法 ２４〜２８才の、３人の女性及び３人の男性からなる計６人の健康な志願者を対 象に試験を行なった。各被験者にそれぞれ、クロドロン酸塩の散剤８００　ｍ　 ｇ及び腸溶性の皮膜によって被覆されているクロドロン酸塩の錠剤８００ｍｇを 、水２００　ｍ　ｌと共に投与した。上記の６人の被験者は全員、今回の実験以 前の実験にも参加しており、前回の実験においては、被験者を対象に被覆されて いない従来の錠剤に関して試験を行ない、この内４人は２００ｍ１の水中に懸濁 したクロドロン酸塩の錠剤８００　ｍ　ｇを摂取した。この実験のデータは、本 発明の研究において比較データとして用いた。前回の実験と今回の実験の間隔は 、６力月であった。

実験は適宜にバランスのとれた二期間交差方式にて行なわれた。

実験期間中に、各１０ｍ１の１４種類の静脈血のサンプルを以下のスケジュール に従って得た。０時間後（薬物投与前）、以下薬物を投与した後、０．２５時間 後（１５分後）、０゜５時間後（３０分後）、０．７５時間後（４５分後）、１ ゜０時間後、１５時間後、２．０時間後、３．０時間後、４゜０時間後、６．０ 時間後、８．０時間後、１０．０時間後、１２．０時間後、及び２４．０時間後 。

被験者の尿を以下のスケジュールに従って採取した。薬物を投与した後、２時間 おきに８時間後まで（薬物投与２．０時間後、４．０時間後、６．０時間後及び ８．０時間後）、その後４時間経過した薬物投与１２時間後、更にその後１２時 間経過した薬物投与２４時間後。

血清中の遊離した、未代謝のクロドロン酸塩をガスクロマトグラフィー質量分析 法にて分析した。この方法の検出限度は３０　ｎ　ｇ　／　ｍ　ｌであり３０〜 ３０００　ｎ　ｇ　／　ｍ　１までは直線を示した。

尿中の遊離した、未代謝のクロドロン酸塩の分析をガスクロマトグラフィーにて 行なった。５〜２５０μｇ　／　ｍ　１までは直線を示した。

統計学的分析をサイファ−プログラム（Ｓｉｐｈａｒｐｒ＋）ｇｒａｍ）を用い て行なった。

星！ ４糧類のクロドロン酸塩製剤に関してＡ　Ｕ　Ｃｏ　−２４６（ａｒｅａ　ｕｎ ｄｅｒ　ｃｕｒｖｅ）を以下の表に示す。

薬物送達形　Ａ　Ｕ　Ｃａ−ｚ４ｈ （ｎ　ｇ／ｍ　Ｉ−ｈ） 本発明の腸溶性被覆錠剤 平均　２４７８．６０ 標準偏差　１７８７．１８ 非被覆錠剤 平均　１１９５．０６ 標準偏差　９３０．４５ 散剤 平均　６７９．０３ 標準偏差　３６０．２２ 水中懸濁錠剤 平均　５６４．７８ 標準偏差　５０５．０５ 表から明らかなように、上記４種類のクロドロン酸塩送達形、即ち、本発明の腸 溶性被覆錠剤、従来の非被覆錠剤、散剤及び水中懸濁錠剤のそれぞれのＡ　Ｕ　 Ｃｏ−ｚａｈ値は有意に異なる。本発明の腸溶性被覆錠剤の生物学的利用能は、 従来の非被覆錠剤の生物学的利用能の約２倍であった。また、散剤や水中懸濁錠 剤のような、水に溶解させて摂取するタイプの製剤の生物学的利用能は、従来の 錠剤の生物学的利用能の約半分であった。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. １．有効成分としてジクロロメチレンビスホスホン酸の薬学上許容される塩を含 有する経口投与用製剤であって、該製剤が、ｐＨ値５〜７．２において溶解する 腸溶性の皮膜によって被覆されている薬物送達形であることを特徴とする経口投 与用製剤。
2. ２．該皮膜がｐＨ値５．０〜６．５において溶解するものであることを特徴とす る請求項１に記載の製剤。
3. ３．該皮膜が、酢酸フタル酸セルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチ ルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸ポ リビニル、酢酸トリメリト酸セルロース、又はメタクリル酸誘導体であることを 特徴とする請求項１に記載の製剤。
4. ４．該製剤が、錠剤、カプセル、顆粒、又は丸薬であることを特徴とする請求項 １〜３のいずれかに記載の製剤。
5. ５．該ジクロロメチレンビスホスホン酸の塩が二ナトリウム塩であることを特徴 とする請求項１〜４のいずれかに記載の製剤。
6. ６．該ジクロロメチレンビスホスホン酸の薬学上許容される塩を薬学上許容され る担体又はその他のアジュバントと混合し、得られた混合物を、ｐＨ値５〜７． ２において溶解する皮膜で被覆されている薬物送達形にすることを特徴とする請 求項１に記載の製剤の製造方法。