JPH07505898A - 製剤及びその製造方法 - Google Patents

製剤及びその製造方法

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 製剤及びその製造方法 本発明は、有効成分としてジクロロメチレンビスホスホン酸の薬学上許容される 塩[クロドロン酸塩(C1odr□−nate)、特にクロドロン酸二ナトリウ ム塩]を含有する経口投与用の製剤、特に錠剤、に関するものである。
ジクロロメチレンビスホスホン酸、特にその二ナトリウム塩等の塩は、骨粗髭症 のような骨の代謝に係る病気等の、カルシウム代謝や骨格系に係る病気の治療薬 として知られている。
クロドロン酸塩は、従来圧縮錠剤やカプセルとして経口投与されていた。錠剤や カプセルは患者の胃の中で崩壊し、有効成分を放出する。この有効成分は、胃中 の酸性環境下において遊離酸[クロドロン酸(clodronic acid) ]となる。クロドロン酸の吸収率が低いと、有効成分の生物学的利用能(bio availability)が低下し、従って、必要投与量は増加する。必要投 与量が増加すると、より大きな錠剤を使用しなければならないため不便であり、 患者にとっても不自由なので適応性が減少する。また、投与量が増加すると副作 用の恐れも増す。
本発明によれば、有効成分が酸になることを防ぐことによって生物学的利用能を 実質的に改善できることが明らかになった。有効成分が酸になることを防ぐこと とは、即ち、有効成分を遊離させずに胃を通過させ、より下方の消化管において 、有効成分の吸収に適した場所で放出することである。
本発明は、製剤がpHH値5〜72において溶解する腸溶性の皮膜によって被覆 されている薬物送達形(drugdelivery form)であることによ り達成される。
上記の皮膜は、pH値5.0〜6.5において溶解するものであることが好まし い。
本発明においては、種々の皮膜形成剤を使用することができるが、皮膜形成剤に よって形成される皮膜が、上記のpH値、即ち、pHH値5〜72において溶解 することが必要である。上記のような皮膜形成剤は公知であり、市販されている ものも多い。本発明で使用可能な皮膜形成剤の例としては、七ラック、FMC社 製アクアテリツク(Aquateric)(登録向[)等の酢酸フタル酸セルロ ース、信越化学工業社製アボート(Agoat)(登録商標)等の酢酸コハク酸 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、信越化学工業社製HP50及びHP55 等のフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、 イーストマン ファイン ケミカルズ(Eastman Fine Chemi cals)社製等の酢酸トリメリド酸セルロース、ロームファル? (Roll ; hmPh a rma)社製ユードラギッッ(E u−dragits)等 の種々のメタクリル酸誘導体が挙げられる。 皮膜形成剤は、適当な有機溶媒に 溶解して使用してもよく、水に溶解して使用してもよい。有機溶媒の例としては 、アルコール、塩素化炭化水素、アセトン等が挙げられる。また、有機溶媒と水 との混合物を使用してもよく、更に、公知の可塑剤を使用してもよい。可塑剤の 例としては、フタル酸エステル、クエン酸エステル、トリアセチン等が挙げられ る。
本発明において、皮膜形成剤としては、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセル ロースが好ましく用いられる。フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースは 、例えば、pH値5またはpH値5.5において溶解するような形で市販されて いる。
製剤の形状については特に制限はなく、腸溶性被覆をするのに適していればよい 。製剤の形状の代表的な例としては、錠剤、顆粒、丸薬、カプセル等が挙げられ る。
本発明によれば、驚くべきことに、pHH値5〜72において溶解する腸溶性の 皮膜によって被覆されている薬物送達形である製剤からのクロドロン酸塩の吸収 レベルは、被覆されていない薬物送達形である製剤によって得られるクロドロン 酸塩の吸収レベルの2倍を超え、更に、水中に懸濁する錠剤や散剤からのクロド ロン酸塩の吸収レベルの4〜5倍にもなる。上記の事実は、後述する吸収テスト 及びその結果がら明らかである。
本発明の製剤においては、クロドロン酸塩はその二ナトリウム塩であることが好 ましく、非水和物であっても、四水和物のような水和物であってもよい。水和物 の場合は、100μm未満の針状の結晶を形成し、本発明の製剤は、有効成分に 加えて公知の添加剤を含んでいてもよい。添加剤の例としては、担体、希釈剤、 充填剤、滑剤、崩壊剤等が挙げられる。
本発明の製剤におけるクロドロン酸塩の使用量に関しては特に制限は無いが、例 えば10〜95重量%、一般的には、50〜90重量%の範囲で使用することが できる。製剤の皮膜は、製剤の総重量に対して約2〜10重量%、一般的には約 3〜5重量%である。皮膜の量や厚みは臨界的なものではなく、皮膜による被覆 が完全に成されればよい。
本発明は更に上記の経口投与用製剤の製造方法に関するものであり、上記の製造 方法においては、ジクロロメチレンビスホスホン酸の薬学上許容される塩を薬学 上許容される担体又はその他の添加剤と混合し、得られた混合物を、pH値5〜 7.2において溶解する皮膜で被覆されている薬物送達形にすることにより製剤 を調製する。
このように製剤の製造においては、有効成分を公知の担体、その他の添加剤又は アジュバントと混合して製造する。本発明において使用可能な添加剤のうち、充 填剤として、エンコセル90M(Emcoce l 90 M)等の微結晶性セ ルロース、マンニトール、コーンスターチを使用できる。また、崩壊剤としては 商品名Ac−Di−3olとして市販されているクロスカルメロースナトリウム (croscarme−11ose sodium)等を使用でき、結合剤とし てはコリトン K 30 (Ko I 11don K 30)等のポリビニル ピロリドン、ステアリン酸及びステアリン酸マグネシウム等を使用でき、滑剤の 例としてはステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク及びエアロシル  200(Aerosil 200)等のコロイド状二酸化珪素を使用できる。製 剤を調製する際は、一般に顆粒化における結合用溶媒として、水及び/またはエ タノールを使用する。製剤の製造においては、公知のタブレッティング、顆粒化 またはベレット化の技術を用いる。
このようにして製造した製剤の核は、皮膜によって被覆する。被覆する際に使用 する装置に関しては得に制限は無く、例えば、マネスティー(Ma n e s  t Y)社のアセラーコタ型(Acce 1a−Cota type)装置や 、エアロマチイック(Ae r oma t i c)やブラット(Glatt )等のエアサスペンション技術を利用する装置等を使用することができる。
製剤の核を皮膜で被覆する際には、皮膜形成剤をその種類に応じて、適当な有機 溶媒、水、またはこれらの混合物中に溶解する。上記有機溶媒としてはメタノー ル、塩化メチレン、アセトンを使用でき、有機溶媒と水の混合物としては例えば 水とアルコールの混合物等が使用でき、水と混合するアルコールとしては一般に メタノール、エタノール、イソプロパツール等が使用できる。
次に実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの例によっ てなんら限定されるものではない。
実施例1 本発明に従って錠剤を製造するに際し、錠剤核を調製するために、以下の材料を 使用した。
クロドロン酸二ナトリウム塩非水和物 800.00mgポリビニルピロリドン  30.00mgクロスカルメロースナトリウム 29.40mg微結晶性セル ロース 38.70mg ラクトース 119.91mg ステアリン酸 18.75mg コロイド状無水二酸化珪素 20.00mgタルク 34.00mg ステアリン酸マグネシウム 9.24mg錠剤を製造する第一段階として、クロ ドロン酸塩を水とエタノールの混合物中でポリビニルピロリドンと共に粒状化す る。得られた混合物中の湿潤粒子を目開き1.5mmの篩にかけ、約40℃にて 乾燥し、全体の含水率を適当な含水率である約19%に調節する。次に乾燥した 粒子を目開き1.25mmの篩にかけ、得られたクロドロン酸塩−ポリビニルピ ロリドン粒子を、コロイド状二酸化珪素、クロスカルメロースナトリウム及び微 結晶性セルロースと混合する。混合物をステアリン酸とエタノールの溶液で湿し 、篩にかけた後、30℃にて乾燥させ、含水率を約18%に調節する。乾燥物を 、目開き1.5mmの篩にかける。タルク、ステアリン酸マグネシウム及びラク トースを残りのコロイド状二酸化珪素と共に混合しながら加える。得られた混合 物を、9X21mmのパンチを用いる打錠機により平均重量1.3g (±5% )の錠剤を製造する。
製造した錠剤を被覆用溶液にて被覆した。錠剤1つにつき被覆に使用する溶液の 組成は以下の通りであった。
フタル酸ヒドロキシプロピル メチルセルo−:x、 (HP 55) 52. O0mgフタル酸ジエチル  7.80mg エタノール 516.60mg 精製水 135.70mg 上記フタル酸ジエチルは可塑剤であり、エタノールと精製水は噴霧する際の蒸発 部となる。フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液における固形分は 約9%であった。
被覆は、アセテ コタ型の装置を用いて以下の条件下にて行なった。
アセテ コタ 24”被覆装置[エッコ40 (Ecc。
40)DA スプレーガン、及びワトソンーマーロウ(Wa t s o n− Ma r 1 ow) *動ポンプを使用]錠剤核 9kg 装置装置部のエア一温度 約50℃ 装置用口部のエア一温度 約り5℃ 錠剤核の温度 約30℃ 注入速度 330−2Orp 予備加熱時間 約10分 ドラム速度 約8rpm 噴霧エアー圧力 2.5bar 以下に、実施例1で得られた本発明の腸溶性の皮膜によって被覆されている錠剤 の生物学的利用能と、被覆されていないこと以外は本発明の錠剤と同じ組成のク ロドロン酸塩の錠剤、又クロドロン酸塩の散剤、及びクロドロン酸塩の溶液のそ れぞれの生物学的利用能との比較実験を行なった。
散剤の組成は以下の通りであった。
クロドロン酸二ナトリウム塩 800.00mgポリビニルピロリドン 50. 00mgアスパルテーム 50.00mg マンニトール 87.50mg 精製水 十分量 実験方法 24〜28才の、3人の女性及び3人の男性からなる計6人の健康な志願者を対 象に試験を行なった。各被験者にそれぞれ、クロドロン酸塩の散剤800 m  g及び腸溶性の皮膜によって被覆されているクロドロン酸塩の錠剤800mgを 、水200 m lと共に投与した。上記の6人の被験者は全員、今回の実験以 前の実験にも参加しており、前回の実験においては、被験者を対象に被覆されて いない従来の錠剤に関して試験を行ない、この内4人は200m1の水中に懸濁 したクロドロン酸塩の錠剤800 m gを摂取した。この実験のデータは、本 発明の研究において比較データとして用いた。前回の実験と今回の実験の間隔は 、6力月であった。
実験は適宜にバランスのとれた二期間交差方式にて行なわれた。
実験期間中に、各10m1の14種類の静脈血のサンプルを以下のスケジュール に従って得た。0時間後(薬物投与前)、以下薬物を投与した後、0.25時間 後(15分後)、0゜5時間後(30分後)、0.75時間後(45分後)、1 ゜0時間後、15時間後、2.0時間後、3.0時間後、4゜0時間後、6.0 時間後、8.0時間後、10.0時間後、12.0時間後、及び24.0時間後 。
被験者の尿を以下のスケジュールに従って採取した。薬物を投与した後、2時間 おきに8時間後まで(薬物投与2.0時間後、4.0時間後、6.0時間後及び 8.0時間後)、その後4時間経過した薬物投与12時間後、更にその後12時 間経過した薬物投与24時間後。
血清中の遊離した、未代謝のクロドロン酸塩をガスクロマトグラフィー質量分析 法にて分析した。この方法の検出限度は30 n g / m lであり30〜 3000 n g / m 1までは直線を示した。
尿中の遊離した、未代謝のクロドロン酸塩の分析をガスクロマトグラフィーにて 行なった。5〜250μg / m 1までは直線を示した。
統計学的分析をサイファ−プログラム(Sipharpr+)gram)を用い て行なった。
星! 4糧類のクロドロン酸塩製剤に関してA U Co −246(area un der curve)を以下の表に示す。
薬物送達形 A U Ca−z4h (n g/m I−h) 本発明の腸溶性被覆錠剤 平均 2478.60 標準偏差 1787.18 非被覆錠剤 平均 1195.06 標準偏差 930.45 散剤 平均 679.03 標準偏差 360.22 水中懸濁錠剤 平均 564.78 標準偏差 505.05 表から明らかなように、上記4種類のクロドロン酸塩送達形、即ち、本発明の腸 溶性被覆錠剤、従来の非被覆錠剤、散剤及び水中懸濁錠剤のそれぞれのA U  Co−zah値は有意に異なる。本発明の腸溶性被覆錠剤の生物学的利用能は、 従来の非被覆錠剤の生物学的利用能の約2倍であった。また、散剤や水中懸濁錠 剤のような、水に溶解させて摂取するタイプの製剤の生物学的利用能は、従来の 錠剤の生物学的利用能の約半分であった。

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 1.有効成分としてジクロロメチレンビスホスホン酸の薬学上許容される塩を含 有する経口投与用製剤であって、該製剤が、pH値5〜7.2において溶解する 腸溶性の皮膜によって被覆されている薬物送達形であることを特徴とする経口投 与用製剤。
  2. 2.該皮膜がpH値5.0〜6.5において溶解するものであることを特徴とす る請求項1に記載の製剤。
  3. 3.該皮膜が、酢酸フタル酸セルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチ ルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸ポ リビニル、酢酸トリメリト酸セルロース、又はメタクリル酸誘導体であることを 特徴とする請求項1に記載の製剤。
  4. 4.該製剤が、錠剤、カプセル、顆粒、又は丸薬であることを特徴とする請求項 1〜3のいずれかに記載の製剤。
  5. 5.該ジクロロメチレンビスホスホン酸の塩が二ナトリウム塩であることを特徴 とする請求項1〜4のいずれかに記載の製剤。
  6. 6.該ジクロロメチレンビスホスホン酸の薬学上許容される塩を薬学上許容され る担体又はその他のアジュバントと混合し、得られた混合物を、pH値5〜7. 2において溶解する皮膜で被覆されている薬物送達形にすることを特徴とする請 求項1に記載の製剤の製造方法。
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