HU219342B - Oral pharmaceutical preparation comprising clodronate as active ingredient and process for its manufacture - Google Patents

Abstract

A találmány szerinti készítmény hatóanyagként diklór-metilén-biszfoszfonsav farmakológiailag alkalmazható sóját tartalmazza, ésorálisan adagolható. A találmány szerinti készítmény pH=5–7,2 értékenoldódó filmből álló, bélben oldódó bevonattal ellátott készítmény. ŕ

Description

A találmány orálisan adagolható, előnyösen tabletta formájú gyógyszerkészítményre vonatkozik, amely hatóanyagként diklór-metilén-biszfoszfonsav (klodronsav) farmakológiailag alkalmazható sóját, előnyösen dinátriumsóját tartalmazza.

A diklór-metilén-biszfoszfonsav, előnyösen annak sói, így dinátriumsója ismert például a kalcium-metabolizmussal és a csontvázrendszerrel, például a csontok metabolizmusával összefüggő betegségek, például osteoporózis kezelésére.

A klodronátot korábban orálisan adagolták a szokásos módon előállított tabletta vagy kapszula formájában. Az ilyen tabletta vagy kapszula a beteg gyomrában szétesik, leadja a hatóanyagot, amely a gyomor savas környezetében szabad savvá alakul. Klodronsavként nehezen szívódik fel, ezért a hatóanyag biológiai hozzáférhetősége alacsony, amelynek következtében nagy dózisban kell adagolni. Ennek hátránya azonban, hogy nagyméretű tablettát kell használni, amely a beteg szempontjából kellemetlen, és a nagy dózis növeli a mellékhatások veszélyét.

Azt találtuk, hogy a hatóanyag biológiai hozzáférhetősége lényegesen javítható, ha megakadályozzuk a szabad sav kialakulását, vagyis biztosítjuk, hogy a szabad sav felszabadulása nélkül áthaladjon a gyomron az emésztőtraktusba, ahol a hatóanyag a felszívódása szempontjából optimális környezetben szabadul fel.

A találmány értelmében ez a feladat megoldható egy olyan készítménnyel, amely pH=5-7,2 értéken oldódó filmből álló, bélben oldódó bevonatot tartalmaz.

A film előnyösen pH=5,0-6,5 értéken oldódik.

A találmány értelmében különböző filmképző szerek felhasználhatók. Ebből a szempontból fontos, hogy a filmképző szer az említett pH-értéken, vagyis pH=5-7,2 tartományban oldódjon. Ezek az anyagok önmagukban ismertek, és általában a kereskedelmi forgalomban hozzáférhetők. Ezekre példaként említhetők a Shellac, cellulóz-acetát-ftalát (CAP), például Aquateric (FMC Corporation), a hidroxi-propil-metil-cellulózacetát-szukcinát (HPMCAS), például Aqoat (ShinEtsu), a hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát (HPMCP), például HP 50 és HP 55 (ShinEtsu), a poli(vinil-acetát)-ftalát (PVAP), a cellulóz-acetát-trimellitát (CAT, Eastman Fine Chemicals), valamint különböző metakrilsavszármazékok, például Eudragit (RöhmPharma).

A filmképző szert oldott állapotban alkalmazzuk, például megfelelő szerves oldószerben, így alkoholban, klórozott szénhidrogénben vagy acetonban, illetve vízben, vagy adott esetben víz és szerves oldószer elegyében. Az oldat adott esetben plasztifikátort, például ftálsav-észtert, citromsav-észtert vagy triacetint tartalmaz.

A találmány értelmében filmképző szerként előnyösen alkalmazható a metil-cellulóz-ftalát, amely kereskedelmi forgalomban található formájában pH=5, illetve pH=5,5 értéken oldódik.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmény tetszőleges alakban és formában kiszerelhető, amely bélben oldódó bevonatot tartalmaz. Példaként említhető a tabletta, granulátum, pellet és kapszula.

Meglepő módon azt találtuk, hogy a klodronát felszívódásának mértéke a pH=5,0-7,2 értéken oldódó filmképző anyaggal bevont készítményből több, mint kétszerese a bevonat nélküli készítményhez viszonyítva, és 4-5-szörös a vízben szuszpendált tablettából történő felszívódáshoz viszonyítva. Ez látható a felszívódási vizsgálat eredményeiből.

A találmány szerinti készítményben a klodronátot előnyösen dinátriumsó formájában alkalmazzuk, amely lehet vízmentes vagy hidrát, például tetrahidrát. Ez utóbbi 100 pm-nél kisebb méretű tű alakú kristályokat képez. A találmány szerinti készítmény a hatóanyag mellett a szokásos gyógyszerészeti hordozóanyagokat és adott esetben egyéb segédanyagokat tartalmazza. Ezekre példaként említhetők a töltőanyagok, kenőanyagok, és szétesést elősegítő anyagok. A klodronát mennyisége széles határok között változtatható, általában 10-95 tömeg%, előnyösen 50-90 tömeg%. A filmképző szer mennyisége általában 2-10 tömeg⁰/», előnyösen mintegy 3-5 tömeg% a készítmény össztömegére vonatkoztatva. A film pontos mennyisége és vastagsága nem kritikus, amennyiben a filmbevonat ép marad.

A találmány tárgya továbbá eljárás a fenti orálisan adagolható készítmény előállításához, amelynek során a diklór-metilén-biszfoszfonsav farmakológiailag alkalmazható sóját gyógyszerészeti hordozóanyaggal és adott esetben segédanyaggal keverjük, és a keveréket pH=5-7,2 értéken oldódó filmmel bevont, nyújtott hatóanyag-leadású készítménnyé alakítjuk.

A találmány szerinti eljárás során tehát a hatóanyagot a szokásos hordozóanyagokkal és adott esetben egyéb segédanyaggal keverjük. Töltőanyagként alkalmazható például laktóz, mikrokristályos cellulóz, például Emcocel 90 M, mannitol és kukoricakeményítő. Szétesést elősegítő szerként alkalmazható például kroszkármellóz-nátrium (Ac-Di-Sol), kötőanyagként alkalmazható például polividon, így Kollidon K 30 és sztearinsav. Ez utóbbi a magnézium-sztearáttal együtt alkalmazható kenőanyagként is. Kenőanyagként alkalmazható továbbá talkum és kolloid-szilícium-dioxid, például Aerosil 200. A készítmény előállítása során a granulátum kialakításához oldószerként vizet és/vagy etanolt alkalmazunk. Az előállítást a szokásos tablettázó-, granuláló- és pelletálótechnikákkal végezzük.

Az így kapott magot ezután a szokásos módon bevonjuk. A filmbevonat elkészítéséhez bármely szokásos berendezés felhasználható, például az AccelaCota típusú készülék (Manesty), vagy a levegőszuszpenziós technikával működő Aeromatic- vagy Glattberendezés.

A filmbevonat kialakításához a filmképző szert megfelelő szerves oldószerben, így metanolban, metilénkloridban vagy acetonban, illetve vízben vagy víz/alkohol elegyben, előnyösen víz/metanol, víz/etanol vagy víz/izopropanol elegyben oldjuk.

A találmányt közelebbről az alábbi példákkal mutatjuk be anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna.

HU 219 342 Β

1. példa

A találmány szerinti tabletta előállításához tablettamagot állítunk elő a következő komponensekből :

dinátrium-klodronát-anhidrát	800,00 mg
polividon	30,00 mg 5
kroszkármellóz-nátrium	29,40 mg
mikrokristályos cellulóz	38,70 mg
laktóz	119,91 mg
sztearinsav	18,75 mg
kolloid vízmentes szilícium-dioxid	20,00 mg 10
talkum	34,00 mg
magnézium-sztearát	9,24 mg.
A tabletta előkészítésének első lépésében a klodro-

nátot polividonnal granuláljuk víz és etanol elegyében. A keveréket nedvesen granuláljuk, majd 1,5 mm-es szitán szitáljuk. A nedves masszát mintegy 40 °C hőmérsékleten mintegy 19 tömeg% össz-nedvességtartalomig szárítjuk. A száraz granulátumot 1,25 mm-es szitán szitáljuk. Ezután a klodronát/polividon granulátumot kolloid szilícium-dioxiddal, kroszkármellóz-nátriummal és mikrokristályos cellulózzal keverjük. A keveréket sztearinsav etanolban felvett oldatával nedvesítjük, nedvesen szitáljuk, és 30 °C hőmérsékleten mintegy 18 tömeg% nedvességtartalomig szárítjuk. Ezután 1,5 mm-es szitán szitáljuk, a maradék kolloid szilícium-dioxidot, a talkumot, a magnézium-sztearátot és a laktózt hozzákeverjük. A keveréket ezután tablettává préseljük 9x21 mm-es tablettázóforma alkalmazásával. így 1,3 g (±5%) tömegű tablettákat kapunk.

A kapott tablettákat bevonóoldattal vonjuk be, amelynek összetétele tablettánként

52,00 mg hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát (HP 55)

7,80 mg dietil-ftalát,

516,60 mg etanol és

135,70 mg desztillált víz.

A dietil-ftalát plasztifíkálóként szolgál, az etanolt és a vizet a rendszerből eltávolítjuk. A szilárd tartalom a HPMCP-oldatban mintegy 9 tömeg%.

A bevonást Accela-Cota típusú készülékben végezzük a következő körülmények között.

Accela-Cota 61 cm-es bevonókészülék (Ecco

DA permetező és Watson-Marlow perisztaltikus pumpa): mag bevezetett levegő hőmérséklete elvezetett levegő hőmérséklete maghőmérséklet befecskendezési sebesség előmelegítési idő dobsebesség kg mintegy 50 °C mintegy 35 °C mintegy 30 °C 30-20 fordulat/perc mintegy 10 perc mintegy 8 fordulat/perc levegőnyomás 2,5 bar.

A bélben oldódó bevonattal ellátott, találmány szerinti tabletta (1. példa) biológiai hozzáférhetőségét a bevonat nélküli, azonos összetételű klodronáttablettához, klodronáttartalmú ostyakészítményhez és klodronátoldathoz viszonyítjuk.

Az ostya összetétele:

dinátrium-klodronát 800,00 mg polividon 50,00 mg aszpartám 50,00 mg aromás passzió 62,50 mg mannitol 87,50 mg.

A készítmény ezenkívül szükséges mennyiségű alkoholt és vizet tartalmaz.

A vizsgálatot hat egészséges önkéntesen, három nőn és három férfin végeztük, kiknek életkora 24-28 év. Minden jelentkező 1-800 mg dózisú klodronátostyát és 1-800 mg bélben oldódó klodronáttablettát kapott 200 ml vízzel. A 6 jelentkezőn elővizsgálatot végzünk bevonat nélküli tablettával, és négyen 800 mg klodronáttablettát kaptak 200 ml vízben szuszpendálva. Ezeket az adatokat kontrollként használjuk a vizsgálat során. A két vizsgálat közötti időtartam 6 hónap.

A vizsgálatot kiegyensúlyozott, véletlenszerű eloszlással két periódusban végezzük. Minden periódusban 14x10 ml vénás vérmintát veszünk a következő időpontokban: 0 (kiindulási érték); 0,25 (15 perc); 0,5 (30 perc); 0,75 (45 perc); 1,0; 1,5; 2,0; 3,0; 4,0; 6,0; 8,0; 10,0; 12,0 és 24,0 óra a hatóanyag adagolása után.

Vizeletmintát gyűjtünk 2 óránként az első 8 óra leteltéig, majd 4 óránként 12 óra leteltéig, és 12 óránként 24 óra leteltéig, vagyis 0-2 óra, 2-4 óra, 4-6 óra,

6-8 óra, 8-12 óra és 12-24 óra.

A szabad, nem metabolizált klodronát analízisét a szérumban gázkromatográfiás-tömegspektrometriás módszenei végezzük. A kimutatási határ 30 ng/ml, és lineáris a 30-3000 ng/ml tartományban.

A szabad, nem metabolizált klodronátot a vizeletmintában gázkromatográfiásán méljük, a mérés lineáris az 5-250 pg/ml tartományban. A statisztikai analízist Siphar-programmal végezzük.

A 0-24 órára vonatkozó AUC-érték (görbe alatti terület) a vérminta vizsgálata alapján a négy klodronatkészítménynél a következő.

Készítmény AUC (ng/ml h) bélben oldódó bevonatos tabletta

- átlag 2478,60

- standard deviáció 1787,18 tabletta

-átlag 1195,06

- standard deviáció 930,45 ostya

- átlag 679,03

- standard deviáció 360,22 szuszpendált tabletta

- átlag 564,78

- standard deviáció 505,05.

Az adatokból látható, hogy a négy klodronátkészítmény, vagyis a bélben oldódó bevonatos tabletta, a tabletta, az ostya és az oldott tabletta AUC-értéke szignifikánsan eltér. A bélben oldódó tabletta biológiai hozzáférhetősége közel kétszerese a szokásos tablettáénak, és az oldott formák (ostya és oldott tabletta) biológiai hozzáférhetősége közel fele a szokásos tablettáénak.

Claims (6)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Hatóanyagként diklór-metilén-biszfoszfonsav farmakológiailag alkalmazható sóját tartalmazó és orálisan adagolható gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, 5 hogy pH=5-7,2 közötti értéken oldódó filmből álló, bélben oldódó bevonattal van ellátva.

2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a film pH=5,0-6,5 közötti értéken oldódik.

3. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzaljellemezve, hogy a film cellulóz-acetát-ftalátból (CAP), hidroxipropil-metil-cellulóz-acetát-szukcinátból (HPMCAS), hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalátból (HPMCP), poli(vinil-acetát)-ftalátból (PVAP), cellulóz-acetát-trimellitát- 15 ból (CAT), metakrilsavszármazékból, előnyösen hidroxipropil-metil-cellulóz-ftalátból áll.

4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy tabletta, kapszula, granulátum vagy pellet, előnyösen tabletta formában van.

5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy diklór-metilén-biszfoszfonsav-sóként dinátriumsót tartalmaz.

6. Eljárás az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészít10 mény előállítására, azzal jellemezve, hogy diklór-metilén-biszfoszfonsav farmakológiailag alkalmazható sóját gyógyszerészeti hordozóanyaggal és adott esetben egyéb segédanyaggal keverjük, és a keveréket pH=5-7,2 közötti értéken oldódó filmmel bevont készítménnyé alakítjuk.