ES2198505T3 - Microgranulos de liberacion prolongada conteniendo el diltiazem como principio activo. - Google Patents

Microgranulos de liberacion prolongada conteniendo el diltiazem como principio activo.

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ES2198505T3 ES96943156T ES96943156T ES2198505T3 ES 2198505 T3 ES2198505 T3 ES 2198505T3 ES 96943156 T ES96943156 T ES 96943156T ES 96943156 T ES96943156 T ES 96943156T ES 2198505 T3 ES2198505 T3 ES 2198505T3
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Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A NUEVAS FORMULAS DE MICROGRANULOS DE LIBERACION PROLONGADA (LP) QUE CONTIENEN DILTIAZEM. LOS MICROGRANULOS ESTAN CONSTITUIDOS POR UN SOPORTE GRANULAR NEUTRO RECUBIERTO POR UNA CAPA ACTIVA COMPUESTA POR DILTIAZEM, O UNA SAL FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE DE ESTE ULTIMO, COMO PRINCIPIO ACTIVO, UN AGENTE TENSIOACTIVO Y UN AGENTE AGLUTINANTE, Y UNA CAPA EXTERNA QUE GARANTIZA LA LIBERACION PROLONGADA DEL PRINCIPIO ACTIVO (CAPA LP).

Description

Microgránulos de liberación prolongada conteniendo el diltiazem como principio activo.
La presente invención se refiere a nuevas formas de microgránulos de liberación prolongada (LP) conteniendo el diltiazem como principio activo.
El diltiazem es un derivado de la benzodiazepina antagonista del calcio, útil para el tratamiento de la hipertensión arterial. Se puede administrar bajo diferentes formas, comprimidos, soluciones inyectables o cápsulas conteniendo granulados de liberación prolongada. Dichos últimos presentan la ventaja de permitir la administración en una sola toma de la dosis necesaria para un día de tratamiento.
Se han descrito diferentes formas de microgránulos LP de diltiazem en el estado de la técnica, siendo la más interesante la descrita en la solicitud de patente EP- A-0 149 920, comprendiendo un núcleo asociando el diltiazem a un ácido orgánico hidrosoluble, en particular el ácido fumárico. En efecto, el diltiazem, o sus sales farmacéuticamente aceptables son poco solubles en un pH neutro o básico, y la presencia de un ácido orgánico hidrosoluble se ha revelado particularmente importante, permitiendo crear un micro-ambiente ácido tamponado, favoreciendo a la vez la dilución y la absorción del diltiazem en unas zonas del tubo digestivo en las que el pH es excesivamente elevado. Sin embargo, se ha observado que para dichas formas LP, la solubilización y la absorción del diltiazem son dependientes de la absorción de alimento, diferentes cuando la toma de los microgránulos se lleva a cabo en ayunas, o durante las comidas.
Se han descrito algunos microgránulos LP sin ácido orgánico en la solicitud de patente EP-A-0 613 370. El núcleo de los microgránulos está constituido en dicha memoria por un grano neutro recubierto por una sucesión de capas por una parte de un polímero hidrosoluble y por otra parte del diltiazem.
Para dichas diferentes formas, la liberación prolongada del principio activo se asegura mediante una o varias capas de recubrimiento del núcleo de los microgránulos, asociando generalmente dos tipos de material polímero filmógeno, siendo uno insoluble en el agua, y siendo el segundo hidrosoluble.
La presente invención se refiere una nueva forma de microgránulos LP conteniendo diltiazem, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho último, sin ácido orgánico hidrosoluble, que permite obtener una solubilización y una absorción del principio activo por lo menos equivalente a la obtenida en presencia de un ácido. Además, la presente invención se refiere una nueva forma simple de microgránulos LP conteniendo diltiazem, de fácil preparación.
Los microgránulos según la invención comprenden un soporte granulado neutro, recubierto por una capa activa que comprende diltiazem, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho último, un agente tensioactivo y un agente aglutinante, y una capa que asegura la liberación prolongada del principio activo (a continuación capa LP).
Más particularmente, los microgránulos según la presente invención pueden ser de varias categorías.
La primera categoría está representada por unos microgránulos en los que la capa LP asegura la liberación prolongada lenta del principio activo.
La segunda categoría está representada por unos microgránulos en los que la capa LP asegura la liberación prolongada rápida del principio activo.
La diferencia entre dichas dos categorías de microgránulos de mono- capa reside esencialmente en el grosor del agente de recubrimiento contenido en la capa LP. En efecto, cuanto más gruesa es dicha capa LP, más lenta será la difusión del principio activo.
El perfil de disolución de cada uno de dichos tipos de microgránulos se determina in vitro utilizando el agua como medio de disolución y da las especificaciones siguientes:
Microgránulos rápidos
Horas Disolución Disolución preferida
2H 0-45% \leq 30%
6H \geq 50% \geq 65%
Microgránulos lentos
Horas Disolución Disolución preferida
12h 0-60% \leq 30%
20H \geq 50% \geq 45%
Mezcla
Horas Disolución Disolución preferida
1H \leq 15% \leq 15%
6H \leq 55% 25-55%
10H 30-70% 30-60%
16H 30-85% 55-85%
22H - \geq 80%
La presente invención se refiere igualmente a una tercera categoría de microgránulos resultante del recubrimiento de la capa LP asegurando la liberación prolongada lenta del principio activo, es decir de la capa LP de los microgránulos de la primera categoría descrita anteriormente, de otra capa activa que comprende:
\bullet diltiazem o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho último como principio activo,
\bullet un agente tensioactivo, y
\bullet un agente aglutinante,
recubierta ella misma por una capa externa asegurando una liberación prolongada rápida del principio activo contenido en dicha capa activa.
En otros términos, dichos microgránulos denominados "doble capa" están constituidos, del centro hacia la periferia, por un soporte granulado neutro, una primera capa activa, una capa LP que asegura la liberación prolongada lenta del principio activo contenido en la primera capa activa, de una segunda capa activa y de una capa LP que asegura la liberación prolongada rápida de principio activo contenido en la segunda capa activa.
Se entiende que para los microgránulos denominados "doble capa", únicamente se pueden aplicar las especificaciones descritas anteriormente y correspondientes a los microgránulos lentos y sus mezclas.
Ventajosamente, una capa denominada de recubrimiento protector o intermedia se aplica sobre el microgránulo entre la capa LP asegurando la liberación prolongada lenta del principio activo y la segunda capa de principio activo.
En efecto, se ha constatado que durante la aplicación de la segunda capa de diltiazem, y/o durante la disolución de los microgránulos, se establecen unas interacciones entre el diltiazem y la capa LP situada entre las dos capas activas, conduciendo a la modificación de la liberación prolongada del diltiazem contenido en la primera capa activa. Dicha capa intermedia juega de cierta manera el papel de un aislante entre las dos capas referidas, protegiéndolas una de la otra. Otro método para obtener el mismo resultado consistiría en utilizar para la capa LP en cuestión un agente de recubrimiento que no interactuara con el diltiazem.
El soporte granulado neutro está constituido por cualquier soporte granulado neutro farmacéuticamente aceptable, de un diámetro medio comprendido entre 0,4 y 0,9 mm, preferentemente 0,4 y 0,6 mm. Se trata preferentemente de unos granos constituidos de sacarosa y de almidón en una proporción ponderal próxima a 75/25, tales como los descritos bajo la denominación de "Sugar Spheres" (Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2de Ed., The Pharmaceutical Press, London, 1994).
De entre las sales farmacéuticamente aceptables del diltiazem, encontramos preferentemente el clorhidrato.
El agente tensioactivo puede ser un tensioactivo aniónico, non-iónico, catiónico o amfótero. De una manera preferente, se trata de un tensioactivo aniónico. De entre los tensioactivos aniónicos, se encuentran los alquilsulfatos de metal alcalino en C_{10}-C_{20}, preferentemente el lauril sulfato de sodio, los alquilsulfatos de metal alcalino en C_{10}-C_{20}, o también los alquil-bencenosulfonatos de metal alcalino en C_{10}-C_{20}. Por metal alcalino se entiende, preferentemente, el sodio o el potasio.
El agente aglutinante está constituido por cualquier agente aglutinante farmacéuticamente aceptable, útil para el recubrimiento de soportes granulados neutros, en particular de los polímeros farmacéuticamente aceptables tales como las polivinilpirrolidonas descritas bajo el nombre de povidona (Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2de Ed., The Pharmaceutical Press, London, 1994), o las hidroxipropilmetil celulosas (HPMC), los polietilenglicoles (PEG), etc.
La capa activa comprendiendo el diltiazem puede comprender también otros aditivos habituales, tales como un agente plastificante.
De una forma general, la proporción ponderal principio activo/soporte granulado neutro es aproximadamente de 4/1. Por principio activo, se entiende el diltiazem o las sales farmacéuticamente aceptables de dicho último.
De una manera ventajosa, la proporción ponderal principio activo/agente tensioactivo está comprendida entre 99/1 y 95/5, preferentemente aproximadamente 98/2.
La proporción ponderal principio activo/agente aglutinante está por su parte comprendida entre 99/1 y 90/10, preferentemente aproximadamente de 97/3.
Preferentemente, los microgránulos monocapa según la invención comprenden para el soporte y la capa activa los elementos siguientes, los porcentajes se proporcionan en peso para un total de 100:
- soporte granulado neutro 20-25%
- principio activo 70-75%
- agente tensioactivo 0,5-5%
- agente aglutinante 0,5-10%
- agente plastificante 0-5%
Preferentemente, los microgránulos doble capa según la invención comprenden para el soporte y las capas activas los elementos siguientes, los porcentajes se proporcionan en peso para un total de 100:
- soporte granulado neutro 10-20%
- principio activo 75-85%
- agente tensioactivo 0,5-5%
- agente aglutinante 0,5-10%
- agente plastificante 0,5-5%
Cada capa LP está constituida por un agente de recubrimiento que asegura la liberación prolongada, en ocasiones asociado a uno o varios aditivos habituales, en particular un ayudante de biodisponibilidad y/o un agente plastificante y/o un agente lubrificante.
Preferentemente, el agente de recubrimiento que asegura la liberación prolongada es un polímero filmógeno insoluble en el agua, tal como los polimetacrilatos (Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2de Ed., The Pharmaceutical Press, London, 1994), en particular los poli(etil acrilato, metil metacrilato, cloruro de trimetilamonioetil metacrilato) comercializados bajo la marca Eudragit RS®.
El adyuvante de biodisponibilidad es preferentemente un éster de ácido graso y de polioxietileno, en particular los descritos bajo el nombre de polisorbato (Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2de Ed., The Pharmaceutical Press, London, 1994), en particular comercializados bajo la marca Montanox®.
El agente lubricante está constituido por un lubricante habitual farmacéuticamente aceptable, empleado en la preparación de microgránulos, en particular el talco.
El agente plastificante es un agente plastificante habitual farmacéuticamente aceptable empleado para la preparación de microgránulos, en particular los ésteres de ácidos cítrico, ftálico y sebácico, en particular los ésteres alifáticos tales como el citrato de trietilo, el sebacato de dibutilo o el ftalato de dietilo, y sus mezclas.
De una manera preferente, se emplea por cada capa activa un éster del ácido ftálico, y para cada capa LP una mezcla de ésteres de ácidos cítrico y sebácico.
La capa de recubrimiento protector o intermedia, cuando existe, está constituida por un polímero tipo metacrilato, un plastificante, un lubricante y eventualmente un adyuvante de biodisponibilidad.
\newpage
De una forma ventajosa, los microgránulos mono-capa según la invención tienen La composición final siguiente, los porcentajes se expresan en pesos para un total de 100%:
- soporte granulado neutro 10-20%
\bullet Capa activa
- principio activo 45-65%
- agente aglutinante 0,5-2%
- agente tensioactivo 0,5-1%
- agente plastificante 0,5-1%
\bullet Capa LP
- agente de recubrimiento 10-30%
- adyuvante de biodisponiblidad 0,05-0,15%
- agente plastificante 2-10%
- agente lubricante 2-10%
De una forma ventajosa, los microgránulos doble capa según la invención tienen la composición final siguiente, los porcentajes se expresan en peso seco para un total de 100%:
- soporte granulado neutro 10-20%
\bullet Capas activas
- principio activo 45-60%
- agente aglutinante 0,5-2%
- agente tensioactivo 0,5-1%
- agente plastificante 0,5-1%
\bullet Capas LP
- agente de recubrimiento 10-30%
- adyuvante de biodisponiblidad 0,05-0,15%
- agente plastificante 2-10%
- agente lubricante 2-10%
El contenido en principio activo de cada capa activa puede ser idéntico o diferente según la velocidad y la cantidad de principio activo que se desee liberar a lo largo del tiempo. Las adaptaciones necesarias en función del objetivo a obtener están al alcance de la persona experta en la técnica.
Los microgránulos según la invención se preparan según las técnicas habituales para el montaje del principio activo sobre el soporte granulado neutro, y posterior recubrimiento por la capa LP, la operación se renueva para los microgránulos doble capa.
El montaje del principio activo se efectúa mediante pulverización discontinua de una solución hidroalcóholica conteniendo el agente aglutinante, el agente tensioactivo, y eventualmente el agente plastificante, alternando con secuencias de empolvado del principio activo y unas secuencias de reposo.
Los microgránulos de diltiazem obtenidos de este modo son inmediatamente tamizados y secados.
El recubrimiento para cada capa LP se efectúa a continuación mediante pulverización de una suspensión acuosa conteniendo el agente de recubrimiento y los aditivos habituales. Los microgránulos LP obtenidos de este modo son inmediatamente tamizados y secados.
Dicha operación de recubrimiento para cada capa LP se repite el número de veces necesario para la obtención de la cinética de liberación deseada.
Otras características de los microgránulos según la invención aparecerán a la lectura de los ejemplos indicados a continuación en los que se utilizan turbinas de rotación de modo preferente, se puede igualmente utilizar cualquier otro aparato de recubrimiento, en particular de lecho fluido del tipo GLATT o NIRO, con las transposiciones habituales que la persona experta en la técnica conoce.
Ejemplo 1 Preparación de microgránulos 1.1 Preparación de la solución de montaje
Se pesan los excipientes de montaje en las proporcione siguientes:
PVP K 17* (povidona) 50% del VS total
Lauril sulfato sódico 25% del VS total
Ftalato de dietilo 25% del VS total
Agua purificada 50% de la S total
Alcohol etílico al 95% 50% de la S total
* comercializado por la empresa BASF
En un primer mezclador acero inoxidable, se vierte el alcohol etílico al 95% y después se incorpora en pequeñas cantidades el PVP K 17 bajo agitación. Se mantiene la agitación hasta la homogeneidad de la solución. Se obtiene una solución alcohólica al 15% de PVP K 17.
En un segundo mezclador de acero inoxidable, se vierte agua purificada y después se incorpora en pequeñas cantidades bajo agitación el lauril sulfato sódico. Se mantiene la agitación hasta la homogeneidad de la solución. Se obtiene una solución acuosa al 7,5% de lauril sulfato sódico.
Se mezclan a continuación las dos soluciones anteriores y se añade bajo agitación el ftalato de dietilo.
1.2 Montaje del diltiazem
Se colocan los granos de soporte (Sugar Spheres) en una turbina de grageado en rotación. Se realiza un montaje del principio activo (clorhidrato) sobre los granos soporte mediante pulverización discontinua de la suspensión de montaje obtenida anteriormente, alternando con unas secuencias de empolvado del principio activo y unas secuencias de reposo. La operación de empolvar se repite hasta la obtención del contenido en principio activo deseado. Se tamizan los microgránulos obtenidos, y después se secan.
Se obtienen unos microgránulos de liberación inmediata de la composición siguiente, los porcentajes se proporcionan en peso:
Diltiazem 73,05%
Granos de soporte 22,55%
PVP K 17 2,20%
Lauril sulfato sódico 1,10%
Ftalato de dietilo 1,10%
para un contenido de diltiazem (clorhidrato) de 735,75 mg/g de microgránulos.
1.3 Preparación de la solución de recubrimiento
Se pesan los excipientes de recubrimiento siguientes en las proporciones indicadas:
Eudragit RS 30D* VS* = 30,0% de la masa de Eudragit pesada
Sebacato de dibutilo VS = 4,0% del VS de Eudragit
Montanox 80 DF** VS = 0,4% del VS de Eudragit
Talco VS = 20,0% del VS de Eudragit
Citrato de trietilo VS = 16,0% del VS de Eudragit
Agua purificada Sº = 50,0% de la masa de Eudragit pesada
* comercializado por la empresa BASF.
* VS = barniz seco o extracto seco (lo que queda después de la evaporación de los solventes).
º S = solventes en los que se disuelven o diluyen los excipientes.
\newpage
En un recipiente de acero inoxidable, se vierte el agua purificada, y después se incorpora en pequeñas cantidades bajo agitación el Montanox 80 DF, el citrato de trietilo y después el sebacato de dibutilo. Se mantiene la agitación hasta la homogeneidad de la solución, y después se incorpora el talco en pequeñas cantidades bajo agitación. Por último, se añade el Eudragit RS 30 D manteniendo la agitación hasta la homogeneidad de la suspensión, y después durante toda la duración de la fase de recubrimiento.
1.4 Recubrimiento de los microgránulos
Se colocan los microgránulos obtenidos anteriormente en una turbina de grageado en rotación y después se efectúa el recubrimiento de los microgránulos mediante pulverización continua de la suspensión obtenida anteriormente. Se tamiza la masa de microgránulos recubiertos obtenida, y después se secan en turbina en rotación a temperatura ambiente, o por soplo de aire frío si la temperatura ambiente es superior a 24ºC.
Se repite esta serie de operaciones el número de veces necesario para la obtención de la cinética deseada.
Por último, se lubrifican los microgránulos LP obtenidos mediante la adición de talco en la fase de mezcla.
Ejemplo 2
Utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 1, haciendo variar la cantidad de Eudragit RS 30 D y de los excipientes, se obtienen los microgránulos de las composiciones descritas en la Tabla I siguiente.
TABLA I
% 1 2 3 4 5 6 7 8 9
PA 55,56 62,17 51,92 55,81 61,49 45,1 50,37 50,50 54,12
N 30 17,08 19,19 16,03 17,23 18,98 13,92 15,55 15,59 16,71
P V P 1,86 1,87 1,56 1,98 1,85 1,36 1,52 1,52 1,63
L A S 0,93 0,94 0,78 0,84 0,93 0,68 0,76 0,76 0,81
D P 0,93 0,94 0,78 0,84 0,93 0,68 0,76 0,76 0,81
E RS 16,83 10,59 20,60 16,45 11,27 27,19 21,72 21,98 18,10
D S 2,73 0,42 0,83 0,66 0,44 1,12 0,88 0,88 0,72
M 80 0,07 0,05 0,08 0,07 0,05 0,11 0,09 0,09 0,08
Talco 2,85 2,13 4,12 3,79 2,25 5,47 4,86 4,39 4,11
T C 1,15 1,71 3,31 2,64 1,81 4,37 3,49 3,53 2,91
Total 100%
mg/g 555,63 599,55 504,51 516,05 602,03 452,62 497,29 482,36 536,31
Los porcentajes se proporcionan en peso seco de microgránulos, con las abreviaciones siguientes:
PA = principio activo-clorhidrato de diltiazem;
N 30 = Neutros 30;
PVP = PVP K 17;
LAS = Lauril sulfato sódico:
DP = ftalato de dietilo;
E RS = Eudragit RS 30 D;
DS = Sebacato de dibutilo;
M 80 = Montanox 80 DF;
TC = Citrato de trietilo;
mg/g = contenido en diltiazem en mg por g de microgránulos LP.
Los microgránulos 4 están constituidos por una mezcla de los microgránulos 2 y 3, lubricados con 0,5% de talco (% = peso de talco/peso de los microgránulos para lubricar).
Los microgránulos 5 se obtienen mediante un segundo recubrimiento de 400 g de los microgránulos 2 con la suspensión del ejemplo 1.1.
Los microgránulos 6 se obtienen mediante un segundo recubrimiento de 500 g de los microgránulos 2 con la suspensión del ejemplo 1.1.
Los microgránulos 7 están constituidos por una mezcla de los microgránulos 5 y 6, lubricados con 0,5% de talco.
Los microgránulos 8 se obtienen mediante un segundo recubrimiento de 400 g de los microgránulos 2 con la suspensión del ejemplo 1.1.
Los microgránulos 9 están constituidos por una mezcla de los microgránulos 5 y 8, lubricados con 0,5% de talco.
Ejemplo 3 Cinéticas de disolución
Los microgránulos anteriores se someten a un estudio cinético de disolución en agua en 24 horas. Los resultados obtenidos se resumen en la Tabla II siguiente, expresados en porcentaje de principio activo en solución en relación con el total del principio activo.
TABLA II
t(h) 1 2 3 4 5 6 7 8 9
2 2,2 12,7 0,8 4,9 3,1 1,2 2,1 1,1 1,7
4 29,6 82,9 1,1 36,4 37,0 1,4 19,9 1,7 20,2
6 - 94,1 1,4 41,1 85,7 1,9 38,0 1,8 36,5
8 - 97,2 1,9 42,2 90,8 2,3 39,9 2,1 38,2
10 - 98,8 3,8 43,6 92,8 2,6 40,9 2,5 39,0
12 50,6 100 30,9 56,2 94,1 3,0 41,5 3,2 39,7
14 63,3 - 74,8 82,8 94,9 3,4 42,0 18,7 45,5
16 - - 88,9 92,0 95,4 4,4 43,6 63,7 68,3
18 94,4 - 93,7 95,0 95,7 12,5 50,7 84,6 83,4
20 - - 96,5 96,7 96,0 55,7 65,9 91,0 88,1
22 - - - 97,7 96,1 85,2 80,7 94,4 90,3
24 98,0 - - 98,7 - - 92,3 - 91,5
Ejemplo 4 Bioequivalencia con el Cardizem® CD
La bioequivalencia de unas cápsulas dosificadas a 300 mg de diltiazem conteniendo los microgránulos de la composición 9 (Diltiazem CD) se compararon in vivo con el Cardizem® CD 300 mg comercializado por la compañía Marion Merell Dow Inc. de los Estados Unidos.
Los estudios se llevaron a cabo en tres grupos de 12 pacientes, por la medición de la concentración plasmática de principio activo.
Para el primer grupo, se administró el Cardizem® CD en ayunas (referencia).
Para el segundo grupo, se administró el diltiazem CD en ayunas ("test-fast").
Para el tercer grupo, se administró el Diltiazem CD en una administración concomitante con una comida estandarizada, el "breakfast" americano ("test-fed").
Las curvas de las concentraciones plasmáticas medias se presentan en la figura 1 en el anexo.
Dicho estudio concluye sin ninguna equivocación la bioequivalencia del Diltiazem CD según la invención con el Cardizem® CD, independientemente de la toma concomitante de comida.
Ejemplo 5 Preparación de microgránulos de doble capa 5.1 Microgránulos de doble capa sin solución de premontaje (lote YED 006x1383,1)
A) Montaje de la primera capa de Diltiazem, preparación del lote YED 006
a) Preparación de la solución de montaje
\bullet
Proporciones de los excipientes utilizados:
PVP K 17 50% del VS* total
Lauril sulfato sódico 25% del VS total
Ftalato de dietilo 25% del VS total
Agua purificada 50% del Sº total
Alcohol etílico 95% 50% del S total
* VS = barniz seco o extracto seco (lo que queda después de la evaporación de los solventes).
º S = solventes en los que se disuelven o diluyen los excipientes.
\bullet
se prepara la solución en un recipiente acero inoxidable,
\bullet
El ALCOHOL ETÍLICO 95% y después el AGUA PURIFICADA se vierten en le recipiente y a continuación se someten a agitación,
\bullet
el PVP K 17 y después el LAURIL SULFATO se incorporan sucesivamente y en pequeñas cantidades,
\bullet
la agitación se mantiene hasta la disolución completa del PVP K 17 y del LAURIL SULFATO,
\bullet
el FTALATO DE DIETILO se añade a continuación y, se mantiene la agitación hasta la homogeneidad de la solución.
b) Montaje del DILTIAZEM sobre los granos de soporte neutros
\bullet
se colocan unos granos de soporte NEUTROS 30 en una turbina de grageado en rotación,
\bullet
el montaje del principio activo se efectúa sobre los NEUTROS 30, mediante pulverización discontinua de la suspensión descrita anteriormente alternando con unas secuencias de empolvado del DILTIAZEM, y unas secuencias de reposo,
\bullet
La masa de los microgránulos obtenida se tamiza sobre un una parrilla de obertura de malla desde 0,85 a 1,18 mm,
\bullet
Los microgránulos se secan a continuación en la turbina en rotación
* a temperatura ambiente y durante 2H30 entre dos fases consecutivas.
* a una temperatura de 35ºC y durante 4 a 6 H para la última fase del montaje de cada día. A la salida del secado, se deja la turbina en rotación durante 4H sin ningún aporte de calor.
* La masa obtenida se lubrica a continuación con TALCO.
c) Fórmula de los microgránulos después del montaje de la primera capa de Diltiazem:
Composición VS* Cantidad en %
Diltiazem 74,17
Neutros 30 21,26
PVP K 17 2,16
Lauril sulfato sódico 1,08
Ftalato de dietilo 1,08
talco 0,24
Contenido teórico 741,7 mg/g
Contenido obtenido 735,9 mg/g
* VS = barniz seco o extracto seco (lo que queda después de la evaporación de los solventes).
B) Recubrimiento interno del lote YED 006, preparación del lote YED006x1383
a) Preparación de la suspensión de recubrimiento
\bullet
Proporciones de los excipientes utilizados:
Aquacoat ECD 30 VS* = 30,0% de la masa de Aquacoat pesada
Sebacato de dibutilo VS = 24,0% del VS de Aquacoat
* VS = barniz seco o extracto seco (lo que queda después de la evaporación de los solventes).
\bullet
Se prepara la suspensión en un recipiente de acero inoxidable en el que se ha colocado el AQUACOAT ECD 30,
\bullet
El SEBACATO DE DIBUTILO se incorpora en pequeñas cantidades al AQUACOAT sometido a agitación.
\bullet
La agitación se mantiene hasta la homogeneidad de la suspensión (aproximadamente 15 minutos).
b) Recubrimiento interno de los microgránulos de DILTIAZEM
\bullet
Los microgránulos a recubrir (obtenidos del lote YED 006) se colocan en una turbina de grageado,
\bullet
El recubrimiento de los microgránulos se realiza mediante pulverización continua de la suspensión descrita anteriormente,
\bullet
La masa de los microgránulos obtenida se tamiza sobre una parrilla de obertura de malla de 1,25 mm,
\bullet
Los microgránulos se secan a continuación en una turbina de rotación a una temperatura de 40ºC durante 2H y después durante 7H a temperatura ambiente.
c) Fórmula del lote YED006x1383 después del recubrimiento interno:
Composición VS* Cantidad en %
Diltiazem 56,61%
Neutros 30 16,22%
PVP K 17 1,65%
Lauril sulfato sódico 0,83%
Ftalato de dietilo 0,83%
Aquacoat ECD 30 19,10%
Sebacato de dibutilo 5,59%
Talco 0,18%
Contenido teórico 566,1 mg/g
* VS = barniz seco o extracto seco (lo que queda después de la evaporación de los solventes).
C) Montaje de la segunda capa de DILTIAZEM sobre el lote YED006x1383, preparación del lote YED 006x1383,1
a) Preparación de la solución de montaje
\bullet
referirse al párrafo A) a).
b) Montaje del DILTIAZEM
\bullet
El montaje del principio activo se lleva a cabo sobre los microgránulos obtenidos del recubrimiento del Lote YED006x1383, mediante pulverización discontinua de la suspensión descrita anteriormente alternando con unas secuencias de empolvado del DILTIAZEM, y unas secuencias de reposo,
\bullet
La masa de microgránulos obtenida se tamiza sobre una parrilla de obertura de malla de 1,50 mm,
\bullet
Los microgránulos se secan a continuación en la turbina en rotación a temperatura ambiente y, durante 
\hbox{8 H.}
c) Fórmula del lote YED006x1383,1 después del montaje de la segunda capa de DILTIAZEM
Composición VS* Cantidad en %
Diltiazem 67,14%
Neutros 30 11,54%
PVP K 17 2,17%
Lauril sulfato sódico 1,09%
Ftalato de dietilo 1,09%
Aquacoat ECD 30 13,59%
Sebacato de dibutilo 3,26%
Talco 0,13%
Contenido teórico 674,1 mg/g
* VS = barniz seco o extracto seco (lo que queda después de la evaporación de los solventes).
D) Recubrimiento externo del lote YED006x1383,1
a) Preparación de la suspensión de recubrimiento
\bullet
Proporciones de los excipientes utilizados:
Eudragit RS 30 D VS* = 30,0% de la masa de Eudragit pesada
Sebacato de dibutilo VS = 4,0% del VS de Eudragit
Polisorbato 80 VS = 0,4% del VS de Eudragit
Citrato de trietilo VS = 16,0% del VS de Eudragit
Talco VS = 10,0% del VS de Eudragit
Agua purificada Sº = 50,0% de la masa de Eudragit pesada
* VS = barniz seco o extracto seco (lo que queda después de la evaporación de los solventes).
º S = solventes en los que se disuelven o diluyen los excipientes.
\bullet
Se prepara la suspensión en un recipiente de acero inoxidable en el que se ha añadido el AGUA PURIFICADA,
\bullet
El POLISORBATO 80, el CITRATO DE TRIETILO, y el SEBACATO DE DIBUTILO se incorporan sucesivamente y en pequeñas cantidades sobre el AGUA PURIFICADA sometida a agitación,
\bullet
La agitación se mantiene hasta la homogeneidad de la suspensión (aproximadamente 15 minutos),
\bullet
se añaden a continuación EUDRAGIT RS 30 D y el talco,
\bullet
La agitación se mantiene hasta la homogeneidad de la mezcla (aproximadamente 15 minutos),y después durante el recubrimiento.
b) Recubrimiento externo de los microgránulos de DILTIAZEM
\bullet
Los microgránulos a recubrir se colocan en una turbina de grageado,
\bullet
El recubrimiento de los microgránulos se realiza mediante pulverización continua de la suspensión descrita anteriormente,
\bullet
La masa de los microgránulos obtenida se tamiza sobre una parrilla de obertura de malla de 1,40 mm,
\bullet
Los microgránulos se secan a continuación en una turbina de rotación a una temperatura de 40ºC durante 1H y después 8H a una temperatura de 30ºC.
c) Fórmula del lote YED006x1383,1 después del recubrimiento externo:
Composición VS* Cantidad en %
Diltiazem 58,99%
Neutros 30 10,14%
PVP K 17 1,91%
Lauril sulfato sódico 0,95%
Eudragit RS 30 D 8,62%
Ftalato de dietilo 0,95%
Aquacoat ECD 30 11,94%
Sebacato de dibutilo 3,22%
(Continuación)
Composición VS* Cantidad en %
Polisorbato 80 0,04
Talco 1,84%
Citrato de trietilo 1,40
Contenido teórico 589,9 mg/g
* VS = barniz seco o extracto seco (lo que queda después de la evaporación de los solventes).
E) Resultados de disolución después del recubrimiento interno, el montaje de la segunda capa de Diltiazem, y el recubrimiento externo
YED 006x1383 YED 006x1383,1 YED 006x1383,1
Recubrimiento interno Montaje de la segunda capa de Diltiazem Recubrimiento externo
1h 1,38% 38,87% 0,68%
2h 9,45% 42,38% 1,82%
3h 20,33% 51,98% 8,49%
4h 28,82% 58,82% 28,41%
5h 34,99% 63,15% 37,67%
6h 39,84% 66,26% 41,68%
7h 43,92% 68,66% 45,31%
8h 47,37% 70,64% 48,64%
9h 50,58% 72,23% 51,51%
10h 53,27% 73,75% 54,00%
11h 55,77% 74,92% 56,12%
12h 57,96% 76,21% 58,23%
13h 59,96% 77,27% 59,89%
14h 61,94% 78,18% 61,63%
15h 63,62% 78,97% 63,14%
16h 65,30% 79,80% 64,56%
17h 66,62% 80,56% 66,06%
18h 68,25% 81,32% 67,42%
19h 69,52% 82,15% 68,78%
20h 70,79% 82,88% 70,21%
21h 71,95% 83,36% 71,57%
22h 73,12% 72,85%
(Continuación)
YED 006x1383 YED 006x1383,1 YED 006x1383,1
Recubrimiento interno Montaje de la segunda capa de Diltiazem Recubrimiento externo
23h 74,13% 74,02%
24h 75,10% 75,19%
Porcentajes de diltiazem disuelto en cada hora de extracción
F) Fórmulas del lote YED 006 x 1383,1
-
porcentajes proporcionados en peso para un total de 100 (sin recubrimiento):
YED 006 x 1383,1
Montaje
Principio activo 80,87%
Soporte neutro 13,90%
Agente aglutinante 2,61%
Tensioactivo 1,31%
Plastificante 1,31%
-
porcentaje en peso seco para un total de 100% (composición final):
YED 006 x 1383,1
Soporte neutro 10,14%
Montaje
Principio activo 58,99%
Agente aglutinante 1,91%
Tensioactivo 0,95%
Plastificante 0,95%
Recubrimiento
Agente de recubrimiento 20,56%
Adyuvante de biodisponibilidad 0,04%
Plastificante 4,62%
Lubricante 1,84% 
\newpage
5.2 Microgránulos de doble capa con solución de recubrimiento protector
I - Lote YED 005Bx1350
A) Montaje de la primera capa de Diltiazem, preparación del lote YED 005
a) Preparación de la solución de montaje
\bullet
Referirse al párrafo 5.1 A) a).
b) Montaje del DILTIAZEM sobre los granos de soporte neutros
\bullet
Referirse al párrafo 5.1 A) b).
c) Fórmula del lote YED 005 después del montaje.
Composición VS* Cantidad en %
Diltiazem 74,65%
Neutros 30 21,37%
PVP K 17 1,99%
Lauril sulfato sódico 1,00%
Ftalato de dietilo 1,00%
Contenido teórico 746,50 mg/g
Contenido obtenido 711,00 mg/g
* VS = barniz seco o extracto seco (lo que queda después de la evaporación de los disolventes).
B) Recubrimiento interno del lote YED 005, preparación del lote YED 005B
a) Preparación de la suspensión de recubrimiento
\bullet
Proporciones de los excipientes utilizados:
Eudragit RS 30 D VS* = 30,0% de la masa de Eudragit pesada
Sebacato de dibutilo VS = 4,0% del VS de Eudragit
Polisorbato 80 VS = 0,4% del VS de Eudragit
Talco VS = 10,0% del VS de Eudragit
Citrato de trietilo VS = 16,0% del VS de Eudragit
Agua purificada Sº = 50,0% de la masa de Eudragit pesada
* VS = barniz seco o extracto seco (lo que queda después de la evaporación de los solventes).
º S = solvente en el que se disuelven o se diluyen los excipientes.
\bullet
Se prepara la suspensión en un recipiente acero inoxidable en el que se introduce AGUA PURIFICADA.
\bullet
El POLISORBATO 80, el CITRATO DE TRIETILO, y el SEBACATO DE DIBUTILO (USP) se incorporan sucesivamente y en pequeñas cantidades al AGUA PURIFICADA sometida a agitación.
\bullet
La agitación se mantiene hasta la homogeneidad de la solución (aproximadamente 15 minutos).
\bullet
El EUDRAGIT RS 30 D se añade a continuación,
\bullet
El TALCO se incorpora a la suspensión en pequeñas cantidades,
\bullet
La agitación se mantiene hasta la homogeneidad de la mezcla (aproximadamente 15 minutos), después durante todo el recubrimiento.
\bullet
Una cantidad de TALCO equivalente a la puesta en suspensión se preparará con el fin de espolvorearse sobre la masa durante el recubrimiento.
b) Recubrimiento interno de los microgránulos de DILTIAZEM
\bullet
Los microgránulos a recubrir (obtenidos del lote YED 005) se colocan en una turbina perforada.
\bullet
El recubrimiento de los microgránulos se realiza a una temperatura de 30ºC mediante pulverización continua de la suspensión descrita anteriormente, alternando con secuencias de empolvado de TALCO (cantidad idéntica a la puesta en la suspensión),
\bullet
La masa de los microgránulos obtenida se tamiza sobre una parrilla de obertura de malla desde 1,18 a 
\hbox{1,25 mm,}
\bullet
Los microgránulos se secan a continuación en una turbina de rotación a una temperatura de 30ºC durante 1H después a 40ºC durante 2H,
\bullet
La temperatura se reduce a 30ºC antes de proceder a un segundo tamizado sobre la parrilla a obertura de malla de 1,18 a 1,25 mm,
\bullet
Los microgránulos se recolocan seguidamente en una turbina en rotación a una temperatura de 30ºC y todo ello, durante todo el intervalo de tiempo entre la fase de recubrimiento completada y la siguiente,
\bullet
Dicha serie de operaciones se reproduce hasta obtener la cinética deseada,
\bullet
A la salida de la etapa de recubrimiento, los microgránulos se tamizan sobre una parrilla de obertura de malla de 0,60 mm,
\bullet
A continuación se lubrican con una cantidad de TALCO equivalente a 0,75% de la masa recubierta obtenida.
c) Fórmula de lote YED 005B después del recubrimiento interno
Composición VS* Cantidad en %
Diltiazem 53,20%
Neutros 30 15,23%
PVP K 17 1,42%
Lauril sulfato sódico 0,71%
Ftalato de dietilo 0,71%
Eudragit RS 30 D 19,96%
Sebacato de dibutilo 0,80%
Polisorbato 80 0,08%
Talco 4,70%
Citrato de Trietilo 3,19%
Contenido teórico 532,0 mg/g
Contenido obtenido 537,3 mg/g
* VS = barniz seco o extracto seco (lo que queda después de la evaporación de los solventes).
C) Premontaje del lote YED 005B, preparación del lote YED 005Bx1350
a) Preparación de la suspensión de premontaje
\bullet
Proporciones de los excipientes utilizados:
Eudragit L 30 D VS* = 30,0% de la masa de Eudragit pesada
Talco VS = 10,0% del VS de Eudragit
Citrato de trietilo VS = 10,0% del VS de Eudragit
Agua purificada Sº = 50,0% de la masa de Eudragit pesada
* VS = barniz seco o extracto seco (lo que queda después de la evaporación de los solventes).
º S = solvente en el que se disuelven o diluyen los excipientes.
\bullet
Se prepara la suspensión en un recipiente de acero inoxidable en el que se añade AGUA PURIFICADA.
\bullet
Se incorpora CITRATO DE TRIETILO en pequeñas cantidades al AGUA PURIFICADA sometida a agitación,
\bullet
La agitación se mantiene hasta la homogeneidad de la solución (aproximadamente 15 minutos).
\bullet
Se añade a continuación el EUDRAGIT L 30 D,
\bullet
Se incorpora el TALCO a la suspensión en pequeñas cantidades,
\bullet
La agitación se mantiene hasta la homogeneidad de la mezcla (aproximadamente 15 minutos), después durante todo el premontaje.
b) Premontaje de los microgránulos de DILTIAZEM
\bullet
Los microgránulos a recubrir (obtenidos del lote YED 005B) se colocan en una turbina de grageado,
\bullet
El premontaje de los microgránulos se lleva a cabo mediante una pulverización continua de la suspensión descrita anteriormente,
\bullet
La masa de los microgránulos obtenida se tamiza sobre una parrilla de obertura de malla de 1,50 mm,
\bullet
Los microgránulos se secan a continuación en una turbina de rotación a una temperatura de 40ºC durante 1H después 7H a temperatura ambiente,
c) Fórmula de lote YED 005Bx1350 después del recubrimiento protector
Composición VS* Cantidad en %
Diltiazem 50,19%
Neutros 30 14,36%
PVP K 17 1,34%
Lauril sulfato sódico 0,67%
Ftalato de dietilo 0,67%
Eudragit RS 30 D 18,83%
Eudragit RS 30 D 4,72%
Sebacato de dibutilo 0,75%
Polisorbato 80 0,08%
(Continuación)
Composición VS* Cantidad en %
Talco 4,91%
Citrato de Trietilo 3,19%
Contenido teórico 501,9 mg/g
Contenido teórico 521,0 mg/g
* VS = barniz seco o extracto seco (lo que queda después de la evaporación de los disolventes).
D) Montaje de la segunda capa de DILTIAZEM sobre el lote YED 005Bx1350,
a) Preparación de la solución de montaje
\bullet
referirse al párrafo 5.1 A) a).
b) Montaje del DILTIAZEM
\bullet
El montaje del principio activo se lleva a cabo sobre los microgránulos obtenidos del premontaje, mediante pulverización discontinua de la suspensión descrita anteriormente alternando con unas secuencias de empolvado del DILTIAZEM, y unas secuencias de reposo,
\bullet
La masa de microgránulos obtenida se tamiza sobre una parrilla de obertura de malla de 1,50 mm,
\bullet
Los microgránulos se secan a continuación en la turbina en rotación a temperatura ambiente y, durante 
\hbox{8 H.}
c) Fórmula del lote YED 005x1350 después del montaje de la segunda capa de DILTIAZEM
Composición VS* Cantidad en %
Diltiazem 61,40%
Neutros 30 10,60%
PVP K 17 1,91%
Lauril sulfato sódico 0,95%
Ftalato de dietilo 0,95%
Eudragit RS 30 D 13,90%
Eudragit L 30 D 3,48%
Sebacato de dibutilo 0,56%
Polisorbato 80 0,06%
Talco 3,62%
Citrato de Trietilo 2,57%
Contenido teórico 614,0 mg/g
* VS = barniz seco o extracto seco (lo que queda después de la evaporación de los solventes). 
\newpage
E) Recubrimiento externo del lote YED 005Bx1350
a) Preparación de los excipientes utilizados
Eudragit RS 30 D VS* = 30,0% de la masa de Eudragit pesada
Sebacato de dibutilo VS = 4,0% del VS de Eudragit
Polisorbato 80 VS = 0,4% del VS de Eudragit
Citrato de trietilo VS = 16,0% del VS de Eudragit
Talco VS = 10,0% del VS de Eudragit
Agua purificada Sº = 50,0% de la masa de Eudragit pesada
* VS = barniz seco o extracto seco (lo que queda después de la evaporación de los solventes).
º S = solvente en el que se disuelven o diluyen los excipientes.
\bullet
Se prepara la suspensión en un recipiente de acero inoxidable en el que se ha añadido el AGUA PURIFICADA,
\bullet
El POLISORBATO 80, el CITRATO DE TRIETILO, y el SEBACATO DE DIBUTILO (USP) se incorporan sucesivamente y en pequeñas cantidades sobre el AGUA PURIFICADA sometida a agitación,
\bullet
La agitación se mantiene hasta la homogeneidad de la solución (aproximadamente 15 minutos),
\bullet
se añaden a continuación El EUDRAGIT RS 30 D,
\bullet
La agitación se mantiene hasta la homogeneidad de la mezcla (aproximadamente 15 minutos),y después durante el recubrimiento.
b) Recubrimiento externo de los microgránulos de DILTIAZEM
\bullet
Los microgránulos a recubrir se colocan en una turbina de grageado,
\bullet
El recubrimiento de los microgránulos se realiza mediante pulverización continua de la suspensión descrita anteriormente,
\bullet
La masa de los microgránulos obtenida se tamiza sobre una parrilla de obertura de malla de 1,50 mm,
\bullet
Los microgránulos se secan a continuación en una turbina de rotación a una temperatura de 40ºC durante 1H y después 7H a temperatura ambiente.
c) Fórmula del lote YED 005Bx1350 después del recubrimiento externo::
Composición VS* Cantidad en %
Diltiazem 53,28%
Neutros 30 9,20%
PVP K 17 1,65%
Lauril sulfato sódico 0,83%
Ftalato de dietilo 0,83%
Eudragit RS 30 D 21,48%
Eudragit L 30 D 3,02%
Sebacato de dibutilo 0,86%
Polisorbato 80 0,08%
(Continuación)
Composición VS* Cantidad en %
Talco 5,03%
Citrato de Trietilo 3,74%
Contenido teórico 532,8 mg/g
* VS = barniz seco o extracto seco (lo que queda después de la evaporación de los solventes).
F) Resultados de disolución después del recubrimiento interno, el montaje de la segunda capa de Diltiazem, y el recubrimiento externo
YED 005B YED 005Bx1350 YED 005Bx1350
Recubrimiento interno Montaje de la segunda capa de Diltiazem Recubrimiento externo
1h 0,23% 13,11% 1,90%
2h 0,51% 34,61% 10,53%
3h 0,65% 36,33% 35,30%
4h 0,83% 37,55% 38,56%
5h 0,93% 38,78% 41,59%
6h 0,97% 40,03% 44,92%
7h 1,25% 41,29% 48,11%
8h 1,53% 42,63% 51,59%
9h 2,31% 44,12% 55,45%
10h 4,44% 45,82% 59,30%
11h 9,02% 47,93% 63,07%
12h 17,11% 50,71% 67,30%
13h 28,43% 54,39% 71,45%
14h 42,29% 58,89% 75,45%
15h 55,17% 63,93% 78,63%
16h 64,91% 69,10% 81,57%
17h 71,75% 74,04% 84,01%
18h 76,41% 78,45% 86,43%
19h 79,59% 82,02%
20h 81,65% 84,85%
21h 83,31% 86,97%
22h 84,69% 88,66%
(Continuación)
YED 005B YED 005Bx1350 YED 005Bx1350
Recubrimiento interno Montaje de la segunda capa de Diltiazem Recubrimiento externo
23h 85,85% 89,94%
24h 86,81% 90,98%
Porcentajes de diltiazem disuelto en cada hora de extracción
G) Fórmulas del lote YED 005B x 1350
-
porcentajes proporcionados en pesos para un total de 100 (sin recubrimiento):
YED 005B x 1350
Montaje
Principio activo 80,99%
Soporte neutro 13,98%
Agente aglutinante 2,52%
Tensioactivo 1,26%
Plastificante 1,26%
-
porcentaje en peso seco para un total de 100% (composición final):
YED 005B x 1350
Soporte neutro 9,20%
Montaje
Principio activo 53,28%
Agente aglutinante 1,65%
Tensioactivo 0,83%
Plastificante 0,83%
Recubrimiento
Agente de recubrimiento 24,50%
Adyuvante de biodisponibilidad 0,08%
Plastificante 4,60%
Lubricante 5,03% 
\newpage
II - Lote YED 006 x 1392,2
A) Montaje de la primera capa de Diltiazem, preparación del lote YED 006
a) reparación de la solución de montaje
\bullet
Referirse al párrafo 5.1 A) a).
b) Montaje del DILTIAZEM sobre los granos de soporte neutros
\bullet
Referirse al párrafo 5.1 A) b).
\bullet
La masa obtenida se lubrica a continuación con TALCO.
c) Fórmula del lote YED 006 después del montaje de la primera capa de Diltiazem.
\bullet
Referirse al párrafo 5.1 B) a).
B) Recubrimiento interno del lote YED 006, preparación del lote YED 006B
a) Preparación de la suspensión de recubrimiento
\bullet
Referirse al párrafo 5.2 B) a).
b) Recubrimiento interno de los microgránulos de DILTIAZEM (Primera etapa)
\bullet
Los microgránulos a recubrir (obtenidos del lote YED 006) se colocan en una turbina perforada,
\bullet
El recubrimiento de los microgránulos se realiza a una temperatura de 30ºC mediante pulverización continua de la suspensión descrita anteriormente, alternando con secuencias de empolvado de TALCO (cantidad idéntica a la puesta en suspensión),
\bullet
La masa de los microgránulos obtenida se tamiza sobre una parrilla de obertura de malla desde 1,18 a 
\hbox{1,25 mm,}
\bullet
Los microgránulos se secan a continuación en una turbina de rotación a una temperatura de 30ºC durante 1H, después a 40ºC durante 2H,
\bullet
La temperatura se reduce a 30ºC antes de proceder a un segundo tamizado sobre la parrilla a abertura de malla desde 1,18 a 1,25 mm,
\bullet
Los microgránulos se recolocan a continuación en una turbina en rotación a una temperatura de 30ºC y todo ello, durante todo el intervalo de tiempo entre la fase de recubrimiento completada y la siguiente,
\bullet
Dicha serie de operaciones se reproduce hasta obtener la cinética deseada,
\bullet
A la salida de la etapa de recubrimiento, los microgránulos se tamizan sobre una parrilla de obertura de malla de 0,60 mm,
\bullet
A continuación se lubrican con una cantidad de TALCO equivalente al 0,75% de la masa recubierta obtenida.
c) Fórmula de lote YED 006B después del recubrimiento interno
Composición VS* Cantidad en %
Diltiazem 69,18%
Neutros 30 19,83%
PVP K 17 2,02%
Lauril sulfato sódico 1,01%
Ftalato de dietilo 1,01%
(Continuación)
Composición VS* Cantidad en %
Eudragit RS 30 D 4,66%
Sebacato de dibutilo 0,19%
Polisorbato 80 0,02%
Talco 1,35%
Citrato de Trietilo 0,75%
Contenido teórico 691,8 mg/g
* VS = barniz seco o extracto seco (lo que queda después de la evaporación de los solventes).
C) Recubrimiento interno del lote YED 006B, preparación del lote YED 006B x 1392
a) Preparación de la suspensión de recubrimiento
\bullet
Referirse al párrafo 5.1 B) a).
b) Recubrimiento interno de los microgránulos de DILTIAZEM (Segunda etapa)
\bullet
Los microgránulos a recubrir (obtenidos del lote YED 006B) se colocan en una turbina perforada,
\bullet
El recubrimiento de los microgránulos se realiza mediante pulverización continua de la suspensión descrita anteriormente,
\bullet
La masa de los microgránulos obtenida se tamiza sobre una parrilla de obertura de malla desde 1,18 a 
\hbox{1,25 mm,}
\bullet
Los microgránulos se secan a continuación en una turbina de rotación a una temperatura de 30ºC durante 1H, después a 40ºC durante 2H,
\bullet
La temperatura se reduce a 30ºC antes de proceder a un segundo tamizado sobre la parrilla de obertura de malla desde 1,18 a 1,25 mm,
\bullet
Los microgránulos se recolocan a continuación en una turbina en rotación a una temperatura de 30ºC y todo ello, durante todo el intervalo de tiempo entre la fase de recubrimiento completada y la siguiente,
\bullet
Dicha serie de operaciones se reproduce hasta obtener la cinética deseada,
\bullet
A la salida de la etapa de recubrimiento, los microgránulos se tamizan sobre una parrilla de obertura de malla de 0,60 mm.
c) Fórmula de lote YED 006B x 1392 después del recubrimiento interno
Composición VS* Cantidad en %
Diltiazem 52,29%
Neutros 30 14,99%
PVP K 17 1,53%
Lauril sulfato sódico 0,76%
Ftalato de dietilo 0,76%
Eudragit RS 30 D 20,91%
Sebacato de dibutilo 0,84%
(Continuación)
Composición VS* Cantidad en %
Polisorbato 80 0,08%
Talco 4,49%
Citrato de Trietilo 3,35%
Contenido teórico 522,9 mg/g
* VS = barniz seco o extracto seco (lo que queda después de la evaporación de los solventes).
D) Premontaje del lote YED 006B x 1392, preparación del lote YED 006B x1392,2
a) Preparación de la suspensión de premontaje
\bullet
Proporciones de los excipientes utilizados:
Eudragit L 30 D VS* = 30,0% de la masa de Eudragit pesada
Citrato de trietilo VS = 10,0% del VS de Eudragit
Agua purificada Sº = 20,0% de la masa de Eudragit pesada
* VS = barniz seco o extracto seco (lo que queda después de la evaporación de los solventes).
º S = solvente en el que se disuelven o diluyen los excipientes.
\bullet
Se prepara la solución en un recipiente de acero inoxidable en el que se añade AGUA PURIFICADA,
\bullet
Se incorpora el CITRATO DE TRIETILO en pequeñas cantidades sobre el AGUA PURIFICADA sometida a agitación,
\bullet
La agitación se mantiene hasta la homogeneidad de la solución (aproximadamente 15 minutos).
\bullet
Se añade a continuación EI EUDRAGIT L 30 D,
\bullet
La agitación se mantiene hasta la homogeneidad de la mezcla (aproximadamente 15 minutos), después durante todo el premontaje.
b) Premontaje de los microgránulos de DILTIAZEM
\bullet
Los microgránulos a recubrir se colocan en una turbina perforada,
\bullet
El premontaje de los microgránulos se lleva a cabo a una temperatura de 30ºC mediante pulverización continua de la suspensión descrita anteriormente,
\bullet
La masa de los microgránulos obtenida se tamiza sobre una parrilla de obertura de malla de 1,40 mm,
\bullet
Los microgránulos se secan a continuación en una turbina de rotación a una temperatura de 35ºC durante 10 H.
c) Fórmula de lote YED 006 Bx1392,2 después del premontaje
Composición VS* Cantidad en %
Diltiazem 50,19%
Neutros 30 14,36%
PVP K 17 1,34%
(Continuación)
Composición VS* Cantidad en %
Lauril sulfato sódico 0,67%
Ftalato de dietilo 0,67%
Eudragit RS 30 D 18,83%
Eudragit L 30 D 4,72%
Sebacato de dibutilo 0,75%
Polisorbato 80 0,08%
Talco 4,91%
Citrato de Trietilo 3,19%
Contenido teórico 501,9 mg/g
* VS = barniz seco o extracto seco (lo que queda después de la evaporación de los solventes).
E) Montaje de la segunda capa de DILTIAZEM sobre el lote YED 006B x 1392,2,
a) Preparación de la solución de montaje
\bullet
referirse al párrafo 5.2 A) a).
b) Montaje del DILTIAZEM
\bullet
El montaje del principio activo se lleva a cabo sobre los microgránulos obtenidos del recubrimiento protector del lote YED 006B x 1392,2, mediante pulverización discontinua de la suspensión descrita anteriormente alternando con unas secuencias de empolvado del DILTIAZEM, y unas secuencias de reposo,
\bullet
La masa de microgránulos obtenida se tamiza sobre una parrilla de obertura de malla de 1,50 mm,
\bullet
Los microgránulos se secan a continuación en la turbina en rotación a temperatura ambiente y todo ello, durante 8 H.
c) Fórmula del lote YED 006B x 13912,2 después del montaje de la segunda capa de DILTIAZEM
Composición VS* Cantidad en %
Diltiazem 58,75%
Neutros 30 10,11%
PVP K 17 1,85%
Lauril sulfato sódico 0,93%
Ftalato de dietilo 0,92%
Eudragit RS 30 D 14,11%
Eudragit L 30 D 6,75%
Sebacato de dibutilo 0,56%
Polisorbato 80 0,06%
(Continuación)
Composición VS* Cantidad en %
Talco 3,03%
Citrato de Trietilo 2,93%
Contenido teórico 587,5 mg/g
* VS = barniz seco o extracto seco (lo que queda después de la evaporación de los solventes).
F) Recubrimiento externo del lote YED 006B x 1392,2
a) Preparación de la suspensión de recubrimiento
\bullet
Referirse al párrafo 5.2 B) a).
b) Recubrimiento externo de los microgránulos de DILTIAZEM
\bullet
Los microgránulos a recubrir se colocan en una turbina perforada,
\bullet
El recubrimiento de los microgránulos se realiza mediante pulverización continua de la suspensión descrita anteriormente,
\bullet
La masa de los microgránulos obtenida se tamiza sobre una parrilla de obertura de malla desde 1,18 a 
\hbox{1,25 mm,}
\bullet
Los microgránulos se secan a continuación en una turbina de rotación a una temperatura de 30ºC durante 1H y después a una temperatura de 40ºC durante 2H,
\bullet
La temperatura se reduce a 30ºC antes de proceder a un segundo tamizado sobre una parrilla a obertura de malla desde 1,18 a 1,25 mm,
\bullet
Los microgránulos se recolocan a continuación en una turbina en rotación a una temperatura de 30ºC y todo ello, durante todo el intervalo de tiempo entre la fase de recubrimiento completada y la siguiente,
\bullet
Dicha serie de operaciones se reproduce hasta obtener la cinética deseada,
\bullet
A la salida de la etapa de recubrimiento, los microgránulos se tamizan sobre una parrilla de obertura de malla de 0,60 mm,
\bullet
Se lubrican a continuación con una cantidad de TALCO equivalente al 1,5% de la masa recubierta obtenida.
c) Fórmula del lote YED 006B x 1392,2 después del recubrimiento externo:
Composición VS* Cantidad en %
Diltiazem 49,71%
Neutros 30 8,56%
PVP K 17 1,57%
Lauril sulfato sódico 0,78%
Ftalato de dietilo 0,78%
Eudragit RS 30 D 21,89%
Eudragit L 30 D 5,71%
Sebacato de dibutilo 0,88%
Polisorbato 80 0,09%
(Continuación)
Composición VS* Cantidad en %
Talco 5,97%
Citrato de Trietilo 4,08%
Contenido teórico 497,1 mg/g
* VS = barniz seco o extracto seco (lo que queda después de la evaporación de los solventes).
G) Resultados de disolución después del recubrimiento interno y del recubrimiento externo (en dos medios)
Medio H 20 Medios H20 pH 7
YED 006Bx1392 YED 006Bx1392,2
Recubrimiento interno Recubrimiento externo
1h 0,61% 1,08% 1,46%
2h 0,84% 3,37% 5,60%
3h 0,99% 12,73% 16,72%
4h 1,14% 25,42% 21,59%
5h 1,29% 31,93% 22,82%
6h 1,44% 34,07% 23,43%
7h 1,67% 35,09% 23,85%
8h 1,90% 35,78% 24,31%
9h 2,66% 36,47% 24,62%
10h 4,63% 37,02% 25,04%
11h 10,38% 37,42% 25,53%
12h 22,73% 37,96% 26,07%
13h 40,08% 38,41% 26,83%
14h 57,50% 38,93% 27,71%
15h 71,26% 39,39% 28,93%
16h 80,11% 39,79% 30,34%
17h 85,78% 40,17% 32,39%
18h 89,03% 40,62% 35,14%
19h 91,07% 41,22% 38,47%
20h 92,65% 41,77% 42,07%
21h 93,65% 42,38% 45,81%
22h 43,22% 49,47%
(Continuación)
Medio H 20 Medios H20 pH 7
YED 006Bx1392 YED 006Bx1392,2
Recubrimiento interno Recubrimiento externo
23h 43,84% 52,74%
24h 44,74% 55,79%
Porcentajes de diltiazem disuelto en cada hora de extracción
H) Fórmulas del lote YED 006 x 1392,2
-
porcentajes proporcionados en peso para un total de 100 (sin recubrimiento):
YED 006 x 1392,2
Montaje
Principio activo 80,96%
Soporte neutro 13,93%
Agente aglutinante 2,55%
Tensioactivo 1,28%
Plastificante 1,27%
-
porcentaje en peso seco para un total de 100% (composición final):
YED 006 x 1392,2
Soporte neutro 8,56%
Montaje
Principio activo 49,71%
Agente aglutinante 1,57%
Tensioactivo 0,78%
Plastificante 0,78%
Recubrimiento
Agente de recubrimiento 27,59%
Adyuvante de biodisponibilidad 0,09%
Plastificante 4,96%
Lubricante 5,97% 
\newpage
Ejemplo 6 Preparación de microgránulos mono-capa
A) Montaje de la primera capa de Diltiazem, preparación del lote YED 001
a) Preparación de la solución de montaje
\bullet
Proporciones de los excipientes utilizados:
PVP K 17 50% del VS* total VS = 15% del peso
Lauril sulfato sódico 25% del VS total de la solución
Ftalato de dietilo 25% del VS total
Agua purificada 50% del Sº total S = 85% del peso
Alcohol etílico 95% 50% del S total de la solución
* VS = barniz seco o extracto seco (lo que queda después de la evaporación de los solventes).
º S = solventes en los que se disuelven o diluyen los excipientes.
\bullet
se prepara la solución en un recipiente acero inoxidable.
\bullet
EL ALCOHOL ETILICO 95% y después EL AGUA PURIFICADA se vierten en le recipiente y luego se someten a agitación.
\bullet
el PVP K 17 y después el LAURIL SULFATO se incorporan sucesivamente y en pequeñas cantidades,
\bullet
la agitación se mantiene hasta la disolución completa del PVP K 17 y del LAURIL SULFATO,
\bullet
el FTALATO DE DIETILO se añade a continuación y, se mantiene la agitación hasta la homogeneidad de la solución.
b) montaje del DILTIAZEM sobre los granos de soporte neutros
\bullet
se colocan unos granos de soporte NEUTROS 30 en una turbina de grageado en rotación,
\bullet
el montaje del principio activo se efectúa sobre los NEUTROS 30, mediante pulverización discontinua de la solución descrita anteriormente alternando con unas secuencias de empolvado del DILTIAZEM, y unas secuencias de reposo,
\bullet
La masa de los microgránulos obtenida se tamiza sobre una parrilla de obertura de malla desde el 0,71 al 1,00 mm,
\bullet
Los microgránulos se secan a continuación en la turbina en rotación a temperatura ambiente y durante de 3 a 8H.
c) Fórmula del lote YED 001 después del montaje:
Composición VS* Cantidad en %
Diltiazem 73,05%
Neutros 30 22,55%
PVP K 17 2,20%
Lauril sulfato sódico 1,10%
Ftalato de dietilo 1,10%
(Continuación)
Composición VS* Cantidad en %
Contenido teórico 730,50 mg/g
Contenido obtenido 735,75 mg/g
* VS = barniz seco o extracto seco (lo que queda después de la evaporación de los solventes).
B) Recubrimiento del lote YED 001, preparación de los lotes YED 001A1 y YED 001B1
Después de la separación de la masa de los microgránulos obtenida en el montaje (proporciones: 45%/55% m/m), las dos masas se recubren separadamente con diferentes cantidades de excipientes.
a) Preparación de la suspensión de recubrimiento
\bullet
Proporciones de los excipientes utilizados:
Eudragit RS 30 D VS* = 30,0% de la masa de Eudragit pesada
Sebacato de dibutilo VS = 4,0% del VS de Eudragit
Polisorbato 80 VS = 0,4% del VS de Eudragit
Citrato de trietilo VS = 10,0% del VS de Eudragit
Talco VS = 10,0% del VS de Eudragit
Agua purificada Sº = 50,0% de la masa de Eudragit pesada
* VS = barniz seco o extracto seco (lo que queda después de la evaporación de los solventes).
º S = solventes en los que se disuelven o diluyen los excipientes.
\bullet
Se prepara la suspensión en un recipiente de acero inoxidable en el que se ha añadido el AGUA PURIFICADA,
\bullet
El POLISORBATO 80, el CITRATO DE TRIETILO, y el SEBACATO DE DIBUTILO (USP) se incorporan sucesivamente y en pequeñas cantidades sobre el AGUA PURIFICADA sometida a agitación,
\bullet
La agitación se mantiene hasta la homogeneidad de la suspensión (aproximadamente 15 minutos),
\bullet
se añaden a continuación EUDRAGIT RS 30 D y el talco,
\bullet
La agitación se mantiene hasta la homogeneidad de la mezcla (aproximadamente 15 minutos), y después durante todo el recubrimiento.
b) Recubrimiento de los microgránulos de DILTIAZEM
\bullet
Los microgránulos a recubrir (obtenidos del lote YED 001) se colocan en una turbina de grageado,
\bullet
El recubrimiento de los microgránulos se realiza a una temperatura de 30ºC mediante pulverización continua de la suspensión descrita anteriormente, alternando con unas secuencias de empolvado de TALCO (VS = 20% del VS de EUDRAGIT),
\bullet
La masa de los microgránulos obtenida se tamiza sobre una parrilla de obertura de malla desde 1,00 a 
\hbox{1,12 mm,}
\bullet
Los microgránulos se secan a continuación en una turbina de rotación a una temperatura ambiente y todo ello durante todo el intervalo de tiempo entre la fase de recubrimiento completada y la siguiente,
\bullet
Esta serie de operaciones se reproducen hasta la obtención de la cinética deseada para los lotesA1 y B1.
\newpage
c) Fórmula de los lotes YED 001A1, YED 001B1 después del recubrimiento, mezcla YED 001M3
\bullet
A la salida de las etapas de recubrimiento, se mezclan una fracción de los gránulos obtenidos del lote YED 001A1 y una fracción de los gránulos obtenidos del lote YED 001B1 y lubrifican con el TALCO (VS del TALCO = 0,50% de la masa total mezclada),
\bullet
La mezcla se efectúa de tal manera que la cantidad del principio activo aportado por el lote YED 001A1 sea igual al 40% de la cantidad total del principio activo en al mezcla. Los 60% restantes son aportados por el lote YED 001B1.
Lote YED 001A1 YED 001B1 YED 001M3
Composición VS* Cantidad en %
Diltiazem 61,5% 45,1% 50,4%
Neutros 30 19,0% 13,9% 15,5%
PVP K 17 1,9% 1,4% 1,5%
Lauril sulfato sódico 0,9% 0,7% 0,8%
Ftalato de dietilo 0,9% 0,7% 0,8%
Eudragit RS 30 D 11,3% 27,2% 21,7%
Sebacato de dibutilo 0,4% 1,1% 0,9%
Polisorbato 80 0,1% 0,1% 0,1%
Talco 2,3% 5,5% 4,9%
Citrato de trietilo 1,8% 4,4% 3,5%
Contenido teórico 615 mg/g 451 mg/g 504 mg/g
Contenido obtenido 602 mg/g 453 mg/g 497 mg/g
* VS = barniz seco o extracto seco (lo que queda después de la evaporación de los solventes).
C) Resultados de disolución de los lotes YED 001A1, YED 001B1, YED 001M3, 8175 (cápsulas del lote YED 001M3 dosificadas a 300 mg)
YED 001A1 YED 001B1 YED 001M3 8175 (YED 001M3)
1h 0,60% 0,75% 0,50% 1,01%
2h 3,06% 1,20% 2,10% 3,36%
3h 10,69% 1,27% 6,70% 12,37%
4h 37,01% 1,42% 19,90% 26,77%
5h 72,92% 1,71% 33,80% 37,05%
6h 85,68% 1,93% 38,00% 40,37%
7h 89,04% 2,15% 39,20% 41,49%
8h 90,77% 2,29% 39,90% 42,19%
9h 91,97% 2,43% 40,50% 42,69%
10h 92,79% 2,57% 40,90% 43,10%
(Continuación)
YED 001A1 YED 001B1 YED 001M3 8175 (YED 001M3)
11h 93,61% 2,72% 41,20% 43,62%
12h 94,14% 3,00% 41,50% 44,18%
13h 94,53% 3,21% 41,70% 44,72%
14h 94,90% 3,43% 42,00% 45,30%
15h 95,12% 3,78% 42,50% 46,06%
16h 95,35% 4,43% 43,60% 46,81%
17h 95,50% 6,24% 45,60% 47,91%
18h 95,65% 12,46% 50,70% 50,80%
19h 95,73% 31,04% 58,00% 57,72%
20h 95,95% 55,72% 65,90% 69,03%
21h 96,03% 75,14% 73,20% 81,44%
22h 96,10% 85,19% 80,70% 90,49%
23h 87,50% 95,46%
24h 92,30% 98,12%
Porcentajes de diltiazem disuelto en cada hora de extracción
D) Fórmulas del lote YED 001M3
-
porcentajes proporcionados en pesos para un total de 100 (sin recubrimiento):
YED 001M3
Montaje
Principio activo 73,05%
Soporte neutro 22,55%
Agente aglutinante 2,20%
Tensioactivo 1,10%
Plastificante 1,10%
-
porcentaje en peso seco para un total de 100% (composición final):
YED 001M3
Soporte neutro 15,55%
Montaje
Principio activo 50,37%
(Continuación)
YED 001M3
Agente aglutinante 1,52%
Tensioactivo 0,76%
Plastificante 0,76%
Recubrimiento
Agente de recubrimiento 21,72%
Adyuvante de biodisponibilidad 0,09%
Plastificante 4,37%
Lubricante 4,86%
Ejemplo 7 Preparación de microgránulos mono- capa
A) Montaje del Diltiazem, preparación de los lotes YED 004 y YED 005
a) Preparación de la solución de montaje
\bullet
Proporciones de los excipientes utilizados:
PVP K 17 50% del VS* total
Lauril sulfato sódico 25% del VS total VS= 20% del peso de la solución
Ftalato de dietilo 25% del VS total
Agua purificada 50% del Sº total S = 20% del peso de la solución
Alcohol etílico 95% 50% del S total
* VS = barniz seco o extracto seco (lo que queda después de la evaporación de los solventes).
º S = solventes en los que se disuelven o diluyen los excipientes.
\bullet
se prepara la solución en un recipiente acero inoxidable.
\bullet
EL ALCOHOL ETILICO 95% y después EL AGUA PURIFICADA se vierten en le recipiente y luego se someten a agitación.
\bullet
el PVP K 17 y después el LAURIL SULFATO se incorporan sucesivamente y en pequeñas cantidades,
\bullet
la agitación se mantiene hasta la disolución completa del PVP K 17 y del LAURIL SULFATO,
\bullet
el FTALATO DE DIETILO se añade a continuación y, se mantiene la agitación hasta la homogeneidad de la solución.
b) montaje del DILTIAZEM sobre los granos de soporte neutros
\bullet
se colocan unos granos de soporte NEUTROS 30 en una turbina de grageado en rotación,
\bullet
el montaje del principio activo se efectúa sobre los NEUTROS 30, mediante pulverización discontinua de la suspensión descrita anteriormente alternando con unas secuencias de empolvado del DILTIAZEM, y unas secuencias de reposo,
\newpage
\bullet
La masa de los microgránulos obtenida se tamiza sobre una parrilla de obertura de malla desde 0,85 a 
\hbox{1,18 mm,}
\bullet
Los microgránulos se secan a continuación en la turbina en rotación
* YED 004: a una temperatura de 35ºC y durante 12 a 14H,
* YED 005:
\bullet
a temperatura ambiente y durante 2H30 entre dos fases consecutivas.
\bullet
a una temperatura de 35ºC y durante 4 a 6H para la última fase de montaje de cada día.
\bullet
A la salida del secado, la turbina se deja en rotación 4H sin aporte de calor.
c) Fórmula del lote YED 004 y YED 005 después del montaje:
Lote YED 004 YED 005
Composición VS* Cantidad en % Cantidad en %
Diltiazem 73,94 74,65
Neutros 30 21,20 21,37
PVP K 17 2,43 1,99
Lauril sulfato sódico 1,21 1,00
Ftalato de dietilo 1,21 1,00
Contenido teórico 739,4 mg/g 746,5 mg/g
Contenido obtenido 727,8 mg/g 711,0 mg/g
* VS = barniz seco o extracto seco (lo que queda después de la evaporación de los solventes).
B) Recubrimiento de los lotes YED 004 y YED 005, preparación de los lotes YED 004A y YED 005B
Después de la separación de la masa de los microgránulos obtenida en el montaje (proporciones: 40%/60% m/m), dos de las masas YED 004A (40% de YED 004) y YED 005B (60% de YED 005) se recubren separadamente con unas cantidades diferentes de excipientes.
a) Preparación de la suspensión de recubrimiento
\bullet
Proporciones de los excipientes utilizados:
Eudragit RS 30 D VS* = 30,0% de la masa de Eudragit pesada
Sebacato de dibutilo VS = 4,0% del VS de Eudragit
Polisorbato 80 VS = 0,4% del VS de Eudragit
Talco VS = 10,0% del VS de Eudragit
Citrato de trietilo VS = 16,0% del VS de Eudragit
Agua purificada Sº = 50,0% de la masa de Eudragit pesada
* VS = barniz seco o extracto seco (lo que queda después de la evaporación de los solventes).
º S = solventes en los que los excipientes se disuelven o diluyen. 
\newpage
\bullet
Se prepara la suspensión en un recipiente de acero inoxidable en el que se ha añadido el AGUA PURIFICADA,
\bullet
El POLISORBATO 80, el CITRATO DE TRIETILO, y el SEBACATO DE DIBUTILO (USP) se incorporan sucesivamente y en pequeñas cantidades sobre el AGUA PURIFICADA sometida a agitación,
\bullet
La agitación se mantiene hasta la homogeneidad de la suspensión (aproximadamente 15 minutos),
\bullet
se añade a continuación El EUDRAGIT RS 30 D,
\bullet
el TALCO se añade en pequeñas cantidades a la suspensión,
\bullet
La agitación se mantiene hasta la homogeneidad de la mezcla (aproximadamente 15 minutos),y después durante todo el recubrimiento.
b) Recubrimiento de los microgránulos de DILTIAZEM
\bullet
Los microgránulos a recubrir (obtenidos de los lotes YED 004 y YED 005) se colocan en una turbina de perforada,
\bullet
El recubrimiento de los microgránulos se realiza a una temperatura de 30ºC mediante pulverización continua de la suspensión descrita anteriormente,
\bullet
La masa de los microgránulos obtenida se tamiza sobre una parrilla de obertura de malla desde 1,18 a 
\hbox{1,25 mm,}
\bullet
Los microgránulos se secan a continuación en una turbina de rotación a una temperatura de 30ºC durante 1H y después a 40º durante 2H,
\bullet
La temperatura se reduce a 30ºC antes de proceder a un segundo tamizado sobre una parrilla de obertura de malla desde 1,18 a 1,25 mm,
\bullet
Los microgránulos se recolocan a continuación en una turbina en rotación a una temperatura de 30ºC y todo ello, durante todo el intervalo de tiempo entre la fase de recubrimiento completada y la siguiente,
\bullet
Dicha serie de operaciones se reproduce hasta obtener la cinética deseada,
\bullet
A la salida de la etapa de recubrimiento, los microgránulos se tamizan sobre una parrilla de obertura de malla de 0,60 mm,
\bullet
Se lubrican a continuación con una cantidad de TALCO equivalente al 0,75% de la masa recubierta obtenida.
c) Fórmula de los lotes YED 004A y YED 005B después del recubrimiento, mezcla YED 005M
\bullet
Se mezcla, una fracción de los gránulos obtenidos del lote YED 004A y una fracción de los gránulos obtenidos del lote YED 005B,
\bullet
La mezcla se efectúa de tal manera que la cantidad del principio activo aportado por el lote YED 004A sea igual al 40% de la cantidad total del principio activo de la mezcla. Los 60% restantes son aportados por el lote YED 005B.
Lote YED 004A YED 005B YED 005M
Composición VS* Cantidad en % Cantidad en % Cantidad en %
Diltiazem 65,37 53,20 57,43
Neutros 30 18,75 15,23 16,45
PVP K 17 2,15 1,42 1,68
Lauril sulfato sódico 1,07 0,71 0,84
Ftalato de dietilo 1,07 0,71 0,84
(Continuación)
Lote YED 004A YED 005B YED 005M
Composición VS* Cantidad en % Cantidad en % Cantidad en %
Eudragit RS 30 D 7,74 19,96 15,67
Sebacato de dibutilo 0,31 0,80 0,63
Polisorbato 80 0,04 0,08 0,07
Talco 2,27 4,70 3,91
Citrato de trietilo 1,24 3,19 2,51
Contenido teórico 654 mg/g 532 mg/g 574 mg/g
Contenido obtenido 656 mg/g 537 mg/g 540 mg/g
* VS = barniz seco o extracto seco (lo que queda después de la evaporación de los solventes).
C) Resultados de disolución de los lotes YED 004A, YED 005B, YED 005M, 8394 (Cápsulas del lote YED 005 M dosificadas a 300 mg)
YED 004A YED 005B YED 005M 8394
1h 3,99 0,26 2,15 2,31
2h 11,32 0,56 6,25 6,85
3h 32,46 0,72 16,70 19,15
4h 65,74 0,92 30,03 33,44
5h 85,57 1,02 35,81 39,44
6h 92,79 1,07 37,60 41,49
7h 95,83 1,38 38,52 42,54
8h 97,58 1,69 39,18 43,24
9h 99,07 2,55 39,84 43,98
10h 100,21 4,90 40,61 44,83
11h 100,98 9,96 42,40 46,23
12h 101,80 18,90 45,62 48,74
13h 102,26 31,41 51,18 52,71
14h 102,77 46,73 58,46 58,53
15h 103,08 60,96 67,33 65,63
16h 103,23 71,72 75,60 73,50
17h 103,70 79,27 82,28 80,27
18h 103,69 84,42 87,18 85,46
19h 103,90 87,94 90,44 89,21
(Continuación)
YED 004A YED 005B YED 005M 8394
20h 103,90 90,21 92,66 97,88
21h 103,90 92,05 94,39 93,75
22h 103,95 93,58 95,67 95,15
23h 103,89 94,85 96,73 96,30
24h 103,94 95,92 97,70 97,29
Porcentajes de diltiazem disuelto en cada hora de extracción
D) Fórmulas del lote YED 005M
-
porcentajes proporcionados en peso para un total de 100 (sin recubrimiento):
YED 005 M
Montaje
Principio activo 74,37%
Soporte neutro 21,30%
Agente aglutinante 2,17%
Tensioactivo 1,08%
Plastificante 1,08%
-
porcentaje en peso seco para un total de 100% (composición final):
YED 005 M
Soporte neutro 16,45%
Montaje
Principio activo 57,43%
Agente aglutinante 1,68%
Tensioactivo 0,84%
Plastificante 0,84%
Recubrimiento
Agente de recubrimiento 15,67%
Adyuvante de biodisponiblidad 0,07%
Plastificante 3,13%
Lubricante 3,91% 
\newpage
Ejemplo 8 Preparación de microgránulos doble capa
A) Montaje de la primera capa de Diltiazem, preparación del lote YED 005
\bullet
Referirse al párrafo A) del ejemplo 5.
B) Recubrimiento interno del lote YED 005, preparación del lote YED 005 x 1406
a) Preparación de la suspensión de recubrimiento
\bullet
Referirse al párrafo B) a) del ejemplo 5.
b) Recubrimiento interno de los microgránulos de DILTIAZEM
\bullet
Los microgránulos a recubrir se colocan en la turbina de grageado,
\bullet
El recubrimiento de los microgránulos se efectúa mediante pulverización continua de la suspensión citada anteriormente,
\bullet
La masa de los microgránulos obtenida se tamiza en una parrilla de obertura de malla de 1,50 mm,
\bullet
Los microgránulos se secan seguidamente en una turbina de rotación a una temperatura de 40ºC durante 2H.
c) Fórmula del lote YED 005 x 1406 después del recubrimiento interno
Composición VS* Cantidad en %
Diltiazem 58,12
Neutros 30 16,63
PVP K 17 1,55
Lauril sulfato sódico 0,78
Ftalato de dietilo 0,78
Eudragit RS 30 D 15,61
Sebacato de dibutilo 0,62
Polisorbato 80 0,06
Talco 3,35
Citrato de trietilo 2,50
Contenido teórico 581,2 mg/g
* VS = barniz seco o extracto seco (lo que queda después de la evaporación de los solventes).
C) Premontaje del lote YED 005x1406
a) Preparación de la suspensión de premontaje
\bullet
Referirse al párrafo II D) a) del ejemplo 5.2
b) Premontaje de los microgránulos de DILTIAZEM
\bullet
Los microgránulos a premontar se colocan en una turbina de grageado,
\bullet
El premontaje de los microgránulos se realiza a una temperatura de 30ºC mediante pulverización continua de la suspensión descrita anteriormente,
\bullet
La masa de microgránulos obtenida se tamiza sobre una parrilla de obertura de malla de 1,50 mm,
\bullet
Los microgránulos se secan seguidamente en la turbina de rotación a una temperatura de 35ºC durante 2H.
c) Fórmula del lote YED 005 x 1406 después del premontaje
Composición VS* Cantidad en %
Diltiazem 52,36
Neutros 30 14,98
PVP K 17 1,40
Lauril sulfato sódico 0,70
Ftalato de dietilo 0,70
Eudragit RS 30 D 14,06
Eudragit L 30 D 9,01
Sebacato de dibutilo 0,56
Polisorbato 80 0,06
Talco 3,02
Citrato de trietilo 3,16
Contenido teórico 523,6 mg/g
* VS = barniz seco o extracto seco (lo que queda después de la evaporación de los solventes).
D) Montaje de la segunda capa de DILTIAZEM sobre el lote YED 005x1406
a) Preparación de la solución de montaje
\bullet
Referirse al párrafo A) a) del ejemplo 5.
b) Montaje del DILTIAZEM
\bullet
El montaje del principio activo se efectúa sobre los microgránulos obtenidos del recubrimiento protector del lote YED 005x1406, mediante pulverización discontinua de la suspensión descrita anteriormente alternando con secuencias de empolvado del DILTIAZEM, y unas secuencias de reposo,
\bullet
La masa de microgránulos obtenida se tamiza sobre una parrilla de obertura de malla de 1,60 a 1,80 mm,
\bullet
Los microgránulos se secan seguidamente en la turbina de rotación a temperatura ambiente y todo ello, durante 12H.
c) Fórmula del lote YED 005x1406 después montaje de la segunda capa de DILTIAZEM
Composición VS* Cantidad en %
Diltiazem 62,58
Neutros 30 11,8
PVP K 17 2,13
Lauril sulfato sódico 1,06
Ftalato de dietilo 1,06
(Continuación)
Composición VS* Cantidad en %
Eudragit RS 30 D 10,40
Eudragit L 30 D 6,66
Sebacato de dibutilo 0,41
Polisorbato 80 0,04
Talco 2,23
Citrato de trietilo 2,33
Contenido teórico 625,8 mg/g
* VS = barniz seco o extracto seco (lo que queda después de la evaporación de los solventes).
E) Recubrimiento externo del lote YED 005 x 1406
a) Preparación de la suspensión de recubrimiento:
\bullet
Referirse al párrafo B) a) del Ejemplo 5.
b) Recubrimiento externo de los microgránulos de DILTIAZEM
\bullet
Los microgránulos a recubrir se colocan en una turbina de grageado,
\bullet
El recubrimiento de los microgránulos se efectúa mediante pulverización continua de la suspensión descrita anteriormente,
\bullet
La masa de los microgránulos obtenida se tamiza sobre una parrilla de obertura de malla de 1,50 mm,
\bullet
Los microgránulos se secan a continuación en una turbina de rotación a una temperatura de 40ºC durante 1H , y después durante 7H a temperatura ambiente.
c) Fórmula del lote YED 005 x 1406 después del recubrimiento externo
Composición VS* Cantidad en %
Diltiazem 55,46
Neutros 30 9,82
PVP K 17 1,88
Lauril sulfato sódico 0,94
Ftalato de dietilo 0,94
Eudragit RS 30 D 16,30
Eudragit L 30 D 5,91
Sebacato de dibutilo 0,65
Polisorbato 80 0,07
Talco 4,82
Citrato de trietilo 3,20
(Continuación)
Composición VS* Cantidad en %
Contenido teórico 554,6 mg/g
* VS = barniz seco o extracto seco (lo que queda después de la evaporación de los solventes).
F) Resultados de la disolución después del recubrimiento interno y del recubrimiento externo (en 2 medios)
YED 005x1406 YED 005x1406 YED 005x1406 YED 005x1406 YED 005x1406 YED 005x1406
Recubrimiento Premontaje Recubrimiento Premontaje Montaje de la Recubrimiento
interno (en %) (en %) externo (en %) (en %) segunda capa externo (en %)
de Diltiazem (en %)
H 20 pH 7
1h 0,08 0,35 7,35 0,40 39,51 16,72
2h 0,35 0,46 32,78 0,66 39,67 31,36
3h 0,53 0,51 36,32 0,81 39,76 32,44
4h 0,70 0,55 37,09 1,01 39,85 32,61
5h 1,20 0,61 37,39 1,21 39,93 32,84
6h 2,53 0,66 37,76 1,61 40,15 33,13
7h 5,96 0,70 38,06 2,42 40,45 33,36
8h 15,30 0,81 38,17 6,81 40,77 33,93
9h 38,46 1,06 38,41 21,45 41,83 34,84
10h 67,09 1,91 38,72 39,58 44,51 36,50
11h 84,19 5,19 39,04 51,16 50,59 39,63
12h 91,67 13,24 39,63 57,65 62,44 44,44
13h 95,19 22,93 40,53 62,19 75,44 50,52
14h 97,22 30,22 41,72 65,61 83,95 56,66
15h 98,59 35,49 43,21 68,12 87,96 62,41
16h 99,99 35,96 44,99 70,28 89,97 67,04
17h 100,84 42,77 46,91 71,89 90,94 70,91
18h 101,59 45,36 49,49 73,18 91,69 74,04
19h 102,34 47,84 52,20 74,75 92,29 76,36
20h 102,89 50,05 55,51 75,80 92,95 78,34
21h 103,34 51,88 58,72 76,84 93,40 79,91
22h 103,81 53,78 62,01 77,69 93,78 81,11
23h 104,29 55,59 65,15 78,70 94,14 82,28
24h 104,69 57,19 68,06 79,50 94,37 83,04
Porcentajes de diltiazem disuelto en cada hora de extracción
G) Fórmulas del lote YED 005 x 1406
-
porcentajes proporcionados en pesos para un total de 100 (sin recubrimiento):
YED 005 x 1406
Montaje
Principio activo 80,32%
Soporte neutro 14,22%
Agente aglutinante 2,73%
Tensioactivo 1,36%
Plastificante 1,36%
-
porcentaje en peso seco para un total de 100% (composición final) :
YED 005 x 1406
Soporte neutro 9,82%
Montaje
Principio activo 55,46%
Agente aglutinante 1,88%
Tensioactivo 0,94%
Plastificante 0,94%
Recubrimiento
Agente de recubrimiento 22,21%
Adyuvante de biodisponiblidad 0,07%
Plastificante 3,85%
Lubricante 4,82%

Claims (21)

1. Microgránulos de liberación prolongada (LP) conteniendo diltiazem y exentos de ácido orgánico hidrosoluble, comprendiendo :
-
un soporte granulado neutro recubierto por una capa activa comprendiendo:
\bullet
diltiazem o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho último como principio activo,
\bullet
un agente tensioactivo, y
\bullet
un agente aglutinante,
-
y una sola capa externa que asegura la liberación prolongada del principio activo (capa LP) y comprendiendo un polímero filmógeno insoluble en agua.
2. Microgránulos según la reivindicación 1, caracterizados porque la capa LP asegura una liberación prolongada lenta del principio activo.
3. Microgránulos según la reivindicación 1, caracterizados porque la capa LP asegura una liberación prolongada rápida del principio activo.
4. Microgránulos según la reivindicación 2, caracterizados porque la capa LP que asegura la liberación prolongada lenta del principio activo se recubre a su vez por otra capa activa comprendiendo:
\bullet
diltiazem o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho último como principio activo,
\bullet
un agente tensioactivo, y
\bullet
un agente aglutinante,
recubierta ella misma por una capa externa que asegura una liberación prolongada rápida del principio activo contenido en dicha capa activa.
5. Microgránulos según la reivindicación 4, caracterizados porque comprenden además una capa intermedia entre la capa LP que asegura la liberación lenta del principio activo y la capa activa recubriendo dicha capa LP.
6. Microgránulos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque el agente tensioactivo es un tensioactivo aniónico, no-iónico, catiónico o anfótero.
7. Microgránulos según la reivindicación 6, caracterizados porque el agente tensioactivo es un tensioactivo aniónico, en particular seleccionado de entre los alquilsulfatos de metal alcalino en C_{10}-C_{20}, preferentemente el lauril sulfato sódico, los alquilsulfonatos de metal alcalino en C_{10}-C_{20}, o incluso los alquil-bencenosulfonatos de metal alcalino en C_{10}-C_{20}.
8. Microgránulos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizados porque el agente aglutinante está constituido por cualquier agente aglutinante farmacéuticamente aceptable, útil para el recubrimiento de soportes granulados neutros, en particular unos polímeros farmacéuticamente aceptables tales como las polivinilpirrolidonas.
9. Microgranulados según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizados porque cada capa activa comprende igualmente un agente plastificante, preferentemente un éster del ácido ftálico.
10. Microgranulados según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizados porque la proporción ponderal principio activo/agente tensioactivo está comprendida entre 99/1 y 95/5, preferentemente de aproximadamente 98/2.
11. Microgranulados según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizados porque la proporción ponderal principio activo/agente aglutinante está comprendida entre 99/1 y 90/10, preferentemente de aproximadamente 97/3.
\newpage
12. Microgranulados según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque comprenden para el soporte y la capa activa los elementos siguientes, los porcentajes se proporcionan en peso para un total de 100:
- soporte granulado neutro 20-25% - principio activo 70-75% - agente tensioactivo 0,5-5% - agente aglutinante 0,5-10% - agente plastificante 0-5%
13. Microgranulados según la reivindicación 4, caracterizados porque comprenden para el soporte y las capas activas los elementos siguientes, los porcentajes se proporcionan en peso para un total de 100:
- soporte granulado neutro 10-20% - principio activo 75-85% - agente tensioactivo 0,5-5% - agente aglutinante 0,5-10% - agente plastificante 0,5-5%
14. Microgránulos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizados porque cada capa LP está constituida por un agente de recubrimiento que asegura la liberación prolongada, eventualmente asociado a uno o diversos aditivos habituales, en particular un adyuvante de biodisponibilidad y/o un agente plastificante y/o un agente lubricante.
15. Microgránulos según la reivindicación 14, caracterizados porque el agente de recubrimiento que asegura la liberación prolongada se selecciona de entre los polimetacrilatos.
16. Microgránulos según cualquiera de las reivindicaciones 14 ó 15, caracterizados porque el adyuvante de biodisponibilidad es preferentemente un éster de ácido graso y de polióxietileno, en particular los descritos bajo el nombre de polisorbato.
17. Microgránulos según cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16, caracterizados porque el agente lubricante es talco.
18. Microgránulos según cualquiera de la reivindicaciones 14 a 17, caracterizados porque el agente plastificante es un agente plastificante habitual farmacéuticamente aceptable utilizado para la preparación de microgránulos, en particular los ésteres de los ácidos cítrico, ftálico y sebácico, tales como el citrato de trietilo, el sebacato de dibutilo o el ftalato de dietilo, y sus mezclas.
19. Microgránulos, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque presentan la composición final siguiente, los porcentajes se expresan en peso seco para un total de 100%:
- soporte granulado neutro 10-20%
\bullet Capa activa
- principio activo 45-65% - agente aglutinante 0,5-2% - agente tensioactivo 0,5-1% - agente plastificante 0,5-1%
\bullet Capa LP
- agente de recubrimiento 10-30% - adyuvante de biodisponiblidad 0,05 -0,15% - agente plastificante 2-10% - agente lubricante 2-10% 
\newpage
20. Microgránulos según la reivindicación 4, caracterizados porque presentan la composición final siguiente, los porcentajes se expresan en peso seco para un total de 100%:
- soporte granulado neutro 5-15%
\bullet Capas activas
- principio activo 45-60% - agente aglutinante 0,5-2,5% - agente tensioactivo 0,75-1,25% - agente plastificante 0,75-1,25%
\bullet capas LP
- agente de recubrimiento 15-35% - adyuvante de biodisponiblidad 0,02 -0,15% - agente plastificante 2-10% - agente lubricante 2-10%
21. Cápsulas que comprenden unos microgránulos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20.
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