KR19990076717A - 유효성분으로서 딜티아젬을 함유하는 지속방출형 마이크로그래뉼 - Google Patents

유효성분으로서 딜티아젬을 함유하는 지속방출형 마이크로그래뉼 Download PDF

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Abstract

본 발명은 딜티아젬을 함유하는 지속방출형 마이크로그래뉼(LP) 신규 형태에 관한 것이다. 상기 마이크로그래뉼은 유효성분으로서 딜티아젬 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염, 계면활성제 및 바인더를 포함하는 활성층으로 코팅된 중성 입상 지지물, 및 유효성분(층 LP)의 지속방출을 보장하는 외부층으로 이루어져 있다.

Description

유효성분으로서 딜티아젬을 함유하는 지속방출형 마이크로그래뉼
딜티아젬은 동맥 고혈압증의 치료에 유용한 칼슘 길항질 벤조티아제핀 유도체이다. 이는 각종 형태, 즉 정제, 주사액 또는 지속방출형 그래뉼을 함유하는 젤라틴 캡슐로 투여될 수 있다. 후자의 투여 형태는 일상적인 치료를 위한 1회분 양으로서 취할 수 있는 이점을 갖고 있다.
딜티아젬 SR 마이크로그래뉼의 각종 형태는 종래기술에 개시되어 있는데, 가장 유리한 형태는 EP-A-0,149,920에 개시된 것으로서, 딜티아젬을 수용성 유기산, 특히 푸마르산과 결합시킨 코어로 이루어져 있다. 이렇게 하는 이유는 딜티아젬 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염이 중성 또는 염기성 pH에서 거의 용해하지 않기 때문이며, 수용성 유기산은 완충상태의 산성 미세환경을 만들어 pH가 지나치게 높은 소화관 부위에서의 딜티아젬의 희석 및 흡수를 향상시키기 때문에 매우 중요한 것으로 판명되었다. 그럼에도 불구하고, 이러한 SR 형태에 있어서는, 틸티아젬의 용해화도 및 흡수도는 음식 흡수에 따라 다르고, 마이크로그래뉼의 흡수가 공복 상태의 위 또는 식사시에 행해지는 경우에도 다르다.
유기산을 함유하지 않는 SR 마이크로그래뉼은 EP-A-0,613,370의 특허 출원서에 개시되어 있다. 마이크로그래뉼의 코어는 한편으론 수용성 중합체 연속층, 다른 한편으론 딜티아젬 층으로 코팅된 중성입자로 이루어져 있다.
이와 같은 각종 형태에 관해서는, 유효성분의 지속 방출은 마이크로그래뉼의 코어를 코팅하는 하나 이상의 층, 일반적으로 하나는 수불용성이고 다른 하나는 수용성인 두 종류의 피막 형성 중합체 재료를 결합하는 하나 이상의 층에 의해 보장된다.
본 발명은 유효성분으로서 딜티아젬(diltiazem)을 함유하는 신규한 지속방출형(SR) 마이크로그래뉼 형태에 관한 것이다.
도 1은 테스트-패스트, 테스트-페드 및 기준으로 된 세 그룹에 대한 시간 변화에 따른 혈장 농도 곡선을 도시하는 도면.
본 발명은 산의 존재하에 얻어진 것과 적어도 동일한 양 이상의 유효성분의 용해화도 및 흡수도를 얻을 수 있는 것으로서, 수용성 유기산을 함유하지 않고 딜타아젬 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염을 함유하는 신규한 SR 마이크로그래뉼 형태에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 제조가 용이한 딜티아젬을 함유하는 단순한 SR 마이크로그래뉼 신규 형태에 관한 것이다.
본 발명의 마이크로그래뉼은 딜티아젬 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염, 계면활성제 및 바인더로 이루어진 활성층으로 코팅된 중성 입상 지지물, 및 유효성분의 지속방출을 보장하는 층(이하, SR 층이라 한다.)으로 구성되어 있다.
구체적으로는, 본 발명의 마이크로그래뉼은 각종 카테고리에 포함될 수 있다.
제 1 카테고리는 SR 층이 유효성분의 느린 지속방출을 보장하는 마이크로그래뉼을 나타낸다.
제 2 카테고리는 SR 층이 유효성분의 빠른 지속방출을 보장하는 마이크로그래뉼을 나타낸다.
상기 단분자층 마이크로그래뉼에 대한 두 카테고리간의 차이는 실질적으로 SR 층에 함유된 코팅제의 두께에 있다. 실로, 이러한 SR 층이 두터울수록 유효성분의 확산이 더 느리다.
상기 두 종류의 마이크로그래뉼 각각에 대한 용해 프로파일은 용해매질로서 물을 사용하는 시험관내에서 결정되며, 하기와 같이 특정화된다 :
빠른 마이크로그래뉼 :
시간 용해도 바람직한 용해도
2h 0∼45% ≤30%
6h ≥50% ≥65%
느린 마이크로그래뉼 :
시간 용해도 바람직한 용해도
12h 0∼60% ≤30%
20h ≥50% ≥45%
혼합물 :
시간 용해도 바람직한 용해도
1h ≤15% ≤15%
6h ≤55% 25∼55%
10h 30∼70% 30∼60%
16h 30∼85% 55∼85%
22h - ≥80%
본 발명은 또한 유효성분으로서 딜티아젬 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염, 계면활성제 및 바인더로 이루어진 또 하나의 활성층 자체가 이 활성층에 함유된 유효성분의 빠른 지속방출을 보장하는 외부층으로 코팅된 상기 활성층으로부터 유효성분의 느린 지속방출을 보장하는 SR 층, 즉 상기 제 1 카테고리의 마이크로그래뉼의 SR 층의 코팅으로부터 생성된 마이크로그래뉼의 제 3 카테고리에 관한 것이다.
즉, 이와 같은 소위 “이분자층”마이크로그래뉼은 중심에서 주변부에 이르기까지 중성 입상 지지물, 제 1 활성층, 제 1 활성층에 포함된 유효성분의 느린 지속방출을 보장하는 SR 층, 제 2 활성층 및 제 2 활성층에 포함된 유효성분의 빠른 지속방출을 보장하는 SR 층으로 이루어져 있다.
소위 “이분자 층”마이크로그래뉼에 있어서는, 상술한 느린 마이크로그래뉼 및 혼합된 마이크로그래뉼에 해당하는 특성만이 적용될 수 있다.
유리하게는, 소위 보호 코팅층 또는 삽입층은 유효성분의 느린 지속방출을 보장하는 SR 층과 유효성분의 제 2 층 사이의 마이크로그래뉼에 가해진다.
실로, 제 2 층의 딜티아젬의 도포 및/또는 마이크로그래뉼의 용해시에 딜티아젬과, 두 활성층사이에 위치하는 SR 층 사이의 상호작용에 의해 제 1 활성층에 포함된 딜티아젬의 지속방출에 변화가 일어남을 알았다. 이러한 삽입층은 말하자면 상호 보호되는 해당 두 층간의 절연체로서 작용한다는 것이다. 동일 결과를 얻는 또 하나의 방법은 딜티아젬과 상호 작용하지 않는 코팅제를 SR 층 대신에 사용하는것이다.
중성 입상 지지물은 평균 직경이 0.4∼0.9㎜, 바람직하게는 0.4∼0.6㎜인 약제학적으로 허용가능한 중성 입상 지지물로 구성되어 있다. 바람직하게는, 상품명 “슈거 스피어(Sugar Spheres)”(문헌참조 : Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Ed., The Pharmaceutical Press, London, 1994)에 기재된 것과 같은 중량비가 75/25인 슈크로스와 전분으로 이루어진 입자이다.
딜티아젬의 약제학적으로 허용가능한 염 중에서 히드로클로라이드가 바람직하다.
계면활성제는 음이온성, 비이온성, 양이온성 또는 양쪽성 계면활성제이어도 좋다. 음이온성 계면활성제가 바람직하다. 음이온성 계면활성제 중에서, 알칼리 금속 (C10-C20)알킬술페이트, 바람직하게는 라우릴황산나트륨, 알칼리 금속 (C10-C20)알킬술포네이트 또는 알칼리 금속 (C10-C20)알킬벤젠술포네이트를 들 수 있다. 용어 “알칼리 금속”은 바람직하게는 나트륨 또는 칼륨을 말한다.
바인더는 중성 입상 지지물을 코팅하는데 유용한 약제학적으로 허용가능한 바인더, 특히 상품명 “포비돈”(문헌참조 : Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Ed., The Pharmaceutical Press, London, 1994) 하에 시판되는 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 폴리에틸렌글리콜(PEG) 등의 약제학적으로 허용가능한 중합체이다.
딜티아젬을 포함하는 활성층은 또한 가소제 등의 기타 통상적인 첨가제를 포함할 수 있다.
일반적으로, 유효성분/중성 입상 지지물의 중량비는 4/1의 범위이다. 용어 “유효성분”은 딜티아젬 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염을 말한다.
유효성분/계면활성제의 중량비는 유리하게는 99/1∼95/5, 바람직하게는 약 98/2이다.
유효성분/바인더의 중량비는 그 자체가 99/1∼90/10, 바람직하게는 97/3이다.
본 발명의 단분자층 마이크로그래뉼은 바람직하게는 지지물 및 활성층으로서 하기의 성분을 포함하고 있는데, 그 비율은 전체 100을 중량 기준으로 하여 주어진다 :
중성 입상 지지물 20∼25%, 유효성분 70∼75%, 계면할성제 0.5∼5%, 바인더 0.5∼10% 및 가소제 0∼5%이다.
본 발명의 이분자층 마이크로그래뉼은 바람직하게는 지지물 및 활성층으로서 하기의 성분을 포함하고 있는데, 그 비율은 전체 100을 중량 기준으로 하여 주어진다 :
중성 입상 지지물 10∼20%, 유효성분 75∼85%, 계면할성제 0.5∼5%, 바인더 0.5∼10% 및 가소제 0.5∼5%이다.
각 SR 층은 지속방출을 보장하고 임의로 하나 이상의 통상적인 첨가제와 결합되는 코팅제, 특히 생물학적 이용 효능 좌약 및/또는 가소제 및/또는 윤활제로 이루어져 있다.
지속방출을 보장하는 코팅제는 바람직하게는 폴리메타크릴레이트(문헌참조 : Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Ed., The Pharmaceutical Press, London, 1994) 등의 수불용성 피막 형성 중합체, 특히 상품명 “유드래지트(Eudragit)(등록상표) RS” 하에 시판되는 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸메타크릴레이트, 트리메틸암모늄메틸메타크릴레이트 클로라이드)이다.
생물학적 이용 효능 좌약은 바람직하게는 폴리옥시에틸렌의 지방산 에스테르, 특히 상품명“폴리소르베이트”(문헌참조 : Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Ed., The Pharmaceutical Press, London, 1994) 하에 시판되는 것, 특히 상품명“몬타녹스(Montanox)(등록상표)”하에 시판되는 것들이다.
윤활제는 마이크로그래뉼의 제조시에 사용되는 약제학적으로 허용가능한 통상적인 윤활제, 특히 탤크로 이루어져 있다.
가소제는 마이크로그래뉼의 제조시에 사용되는 약제학적으로 허용가능한 통상적인 가소제, 시트르산, 프탈산 및 세바크산 에스테르류, 특히 트리에틸시트레이트, 디부틸세바케이트 또는 디에틸프탈레이트 및 이들의 혼합물이다.
바람직하게는, 프탈산 에스테르는 각 활성층에 사용되고, 시트르산 에스테르와 세바크산 에스테르의 혼합물은 각 SR 층에 사용된다.
본 발명에 있어서는, 보호 코팅층 또는 삽입층은 메타크릴계 중합체, 가소제, 윤활제 및 임의의 생물학적 이용 효능 좌약으로 이루어져 있다.
본 발명의 단분자층 마이크로그래뉼은 유리하게는 하기의 최종 조성을 갖는데 , 그 비율은 전체 100%를 중량 기준으로 하여 나타낸 것이다 :
중성 입상 지지물 10∼20%
·활성층 : 유효성분 45∼65%, 바인더 0.5∼2%, 계면활성제 0.5∼1%, 가소제 0.5∼1%.
·SR 층 : 코팅제 10∼30%, 생물학적 이용 효능 좌약 0.05∼0.15%, 가소제 2∼10%, 윤활제 2∼10%.
본 발명의 이분자층 마이크로그래뉼은 유리하게는 하기의 최종 조성을 갖는데 , 그 비율은 전체 100%를 건조 중량 기준으로 하여 나타낸 것이다 :
중성 입상 지지물 10∼20%
·활성층 : 유효성분 45∼60%, 바인더 0.5∼2%, 계면활성제 0.5∼1%, 가소제 0.5∼1%.
·SR 층 : 코팅제 10∼30%, 생물학적 이용 효능 좌약 0.05∼0.15%, 가소제 2∼10%, 윤활제 2∼10%.
각 활성층의 유효성분의 함유량은 초과시간 방출되는데 요구되는 유효성분의 비율 및 양에 따라 동일하거나 달라도 좋다. 달성해야 할 목표에 따른 필요한 적응책은 당해 기술분야의 숙련가의 능력 내에 속한다.
본 발명의 마이크로그래뉼은 유효성분을 중성 입상 지지물 상에 마운팅한 다음, SR 층으로 코팅하는 통상 기술에 따라 제조되며, 이 조작은 이분자 층 마이크로그래뉼에 대해 반복된다.
유효성분은 유효성분의 살포 시퀀스 및 정치(leaving) 시퀀스를 교대로 행하여, 바인더, 계면활성제 및 임의로 가소제를 함유하는 알콜 수용액을 불연속적으로 분무함으로써 지지물 상에 마운팅된다.
그 다음에, 이렇게 하여 얻어진 딜티아젬 마이크로그래뉼을 스크린하여 건조시킨다.
그 후, 코팅제 및 통상적인 첨가제를 함유하는 수성 현탁액을 분무하여 각 SR 층으로 코팅한다. 이렇게 하여 얻어진 SR 마이크로그래뉼을 스크린하여 건조시킨다.
각 SR 층으로 코팅하는 작업은 원하는 방출 반응속도를 얻도록 요구되는 만큼 다수회 반복된다.
본 발명의 마이크로그래뉼에 대한 다른 특성은 바람직하게는 회전식 터보믹서가 사용되고, 또한 기타 코팅기도 사용할 수 있으며, 특히 글래트(Glatt) 또는 니로(Niro) 형 유동층과 함께 사용하는 실시예와 함께, 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 통상적인 변형예로부터 명백해질 것이다.
실시예 1 : 마이크로그래뉼의 제조
1.1 마운팅 용액의 제조
마운팅 부형제는 하기의 비율로 이루진다 :
PVP K 17*(포비돈) 전체 DV의 50%
라우릴황산나트륨 전체 DV의 25%
디에틸프탈레이트 전체 DV의 25%
정수 전체 S의 50%
95% 에틸 알콜 전체 S의 50%
*컴퍼니 BASF에 의해 시판됨.
95% 에틸 알콜을 제 1 스텐레스 강제 믹서에 주입한 다음, 교반하면서 PVP K 17을 부분적으로 도입한다. 용액이 균질한 상태가 될 때까지 교반을 계속한다. 알콜성 15% PVP K 17 용액을 얻는다.
정수를 제 2 스텐레스 강제 믹서에 주입한 다음, 교반하면서 라우릴황산나트륨을 부분적으로 도입한다. 7.5% 라우릴황산나트륨 수용액을 얻는다. 용액이 균질한 상태가 될 때까지 교반을 계속한다. 7.5% 라우릴황산나트륨 용액을 얻는다.
상기 두 용액을 함께 혼합하여, 교반하면서 디에틸프탈레이트를 가한다.
1.2 딜티아젬의 마운팅
지지물 입제(슈거 스피어)를 회전식 코팅 터보믹서에 넣는다. 유효성분의 살포 시퀀스 및 정치 시퀀스를 교대로 행하여, 상기에서 얻은 마운팅 현탁액을 불연속적으로 분무함으로써 유효성분(히드로클로라이드)을 지지물 입제 상에 마운팅한다. 원하는 유효성분 함유량을 얻을 때까지 살포 작업을 반복한다. 얻어진 마이크로그래뉼을 스크린한 다음, 건조시킨다.
하기의 조성을 갖는 즉시 방출형 마이크로그래뉼을 얻는데, 그 비율은 중량을 기준으로 하여 주어진다.
딜티아젬 73.05%
지지물 입제 22.55%
PVP K 17 2.20%
라우릴황산나트륨 1.10%
디에틸프탈레이트 1.10%
마이크로그래뉼의 딜티아젬(히드로클로라이드) 함유량은 735.75㎎/g이다.
1.3 코팅 용액의 제조
하기의 코팅 용액은 하기의 비율로 이루어진다 :
유드래지트 RS 30 D*DV*= 중량을 잰 유드래지트의 질량의 30.0%
디부틸세바케이트 DV = 유드래지트의 DV의 4.0%
몬타녹스 80 DF**DV = 유드래지트의 DV의 0.4%
탤크 DV = 유드래지트의 DV의 20%
트리에틸시트레이트 DV = 유드래지트의 DV의 16.0%
정수 S°= 중량을 잰 유드래지트의 질량의 50.0%
*컴퍼니 룀 파머(Rhom Pharma)에 의해 시판됨
DV*= 건조 바니시 또는 건조 추출물(용매 증발후에 잔존함)
**컴퍼니 세픽(Seppic)에 의해 시판됨
S° = 부형제가 용해되거나 희석되어 있는 용매
정수를 스텐레스 강제 비이커에 주입한 다음, 몬타녹스 80 DF, 트리에틸시트레이트 및 디부틸세바케이트를 교반하면서 부분적으로 도입한다. 용액이 균질해질 때까지 계속해서 교반을 행한 다음, 교반하면서 부분적으로 탤크를 가한다. 최후로, 현탁액이 전체가 균질해질 때까지 연속교반하면서 유드래지트 RS 30 D를 가한다음, 코팅 단계를 수행한다.
1.4 마이크로그래뉼의 코팅
상기에서 얻어진 마이크로그래뉼을 회전식 코팅 터보믹서에 주입하고, 상기에서 얻어진 용액을 연속적으로 분무하여 코팅한다. 얻어진 코팅된 마이크로그래눌 물질을 스크린한 다음, 실온 또는 실온이 24℃ 이상인 경우에 냉각공기를 취입하여 회전식 터보믹서 내에서 건조시킨다.
이러한 작업 시퀀스를 원하는 반응 속도를 얻는데 요구되는 회수만큼 다수회 반복한다.
최후로, 얻어진 SR 마이크로그래뉼을 혼합단계시에 탤크를 가하여 윤활한다.
실시예 2
유드래지트 RS 30 D 및 부형제의 양을 변화시키면서 실시예 1에 기재된 공정을 행하여, 하기의 표 1에 나타낸 조성을 갖는 마이크로그래뉼을 얻는다.
% 1 2 3 4 5 6 7 8 9
AP 55.56 62.17 51.92 55.81 61.49 45.1 50.37 50.50 54.12
N 30 17.08 19.19 16.03 17.23 18.98 13.92 15.55 15.59 16.71
PVP 1.86 1.87 1.56 1.98 1.85 1.36 1.52 1.52 1.63
LAS 0.93 0.94 0.78 0.84 0.93 0.68 0.76 0.76 0.81
DP 0.93 0.94 0.78 0.84 0.93 0.68 0.76 0.76 0.81
E RS 16.83 10.59 20.60 16.45 11.27 27.19 21.72 21.98 18.10
D S 2.73 0.42 0.83 0.66 0.44 1.12 0.88 0.88 0.72
M 80 0.07 0.05 0.08 0.07 0.05 0.11 0.09 0.09 0.08
탤크 2.85 2.13 4.12 3.79 2.25 5.47 4.86 4.39 4.11
TC 1.15 1.71 3.31 2.64 1.81 4.37 3.49 3.53 2.91
합계 100%
㎎/g 555.63 599.55 504.51 516.05 602.03 452.62 497.29 482.36 536.31
비율은 건조 마이크로그래뉼 중량을 기준으로 하여 나타낸 것이다. 상기 표에 기재된 약어는 다음과 같다 :
AP = 유효성분 - 딜티아젬 히드로클로라이드;
N 30 = 중성 30;
PVP = PVP K 17;
LAS = 라우릴황산나트륨;
DP = 디에틸프탈레이트;
E RS = 유드래지트 RS 30 D;
DS = 디부틸세바케이트;
M 80 = 몬타녹스 80 DF;
TC = 트리에틸시트레이트;
㎎/g = SR 마이크로그래뉼 1g 당 딜티아젬 함유량 (㎎).
마이크로그래뉼 4는 0.5% 탤크(% = 탤크 중량/윤활될 마이크로그래뉼 중량)로 윤활된 마이크로그래뉼 2와 3의 혼합물로 되어 있다.
마이크로그래뉼 6은 500g의 마이크로그래뉼 2를 실시예 1.1의 현탁액으로 제 2 코팅하여 얻어진다.
마이크로그래뉼 7은 0.5% 탤크로 윤활된 마이크로그래뉼 5와 6의 혼합물로 되어 있다.
마이크로그래뉼 8은 400g의 마이크로그래뉼 2를 실시예 1.1의 현탁액으로 제 2 코팅하여 얻어진다.
마이크로그래뉼 9는 0.5% 탤크로 윤활된 마이크로그래뉼 5와 6의 혼합물로 되어 있다.
실시예 3 : 용해 반응 속도
상기 마이크로그래뉼에 대하여, 24 시간에 걸친 수중에서의 용해 반응 속도에 대한 연구조사를 행한다. 전체 유효성분에 대한 용액 중에서의 유효성분 비율로서 나타낸 것으로, 얻어진 결과를 표 2에 요약한다.
t(h) 1 2 3 4 5 6 7 8 9
2 2.2 12.7 0.8 4.9 3.1 1.2 2.1 1.1 1.7
4 29.6 82.9 1.1 36.4 37.0 1.4 19.9 1.7 20.2
6 - 94.1 1.4 41.1 85.7 1.9 38.0 1.8 36.5
8 - 97.2 1.9 42.2 90.8 2.3 39.9 2.1 38.2
10 - 98.8 3.8 43.6 92.8 2.6 40.9 2.5 39.0
12 50.6 100 30.9 56.2 94.1 3.0 41.5 3.2 39.7
14 63.3 - 74.8 82.8 94.9 3.4 42.0 18.7 45.5
16 - - 88.9 92.0 95.4 4.4 43.6 63.7 68.3
18 94.4 - 93.7 95.0 95.7 12.5 50.7 84.6 83.4
20 - - 96.5 96.7 96.0 55.7 65.9 91.0 88.1
22 - - - 97.7 96.1 85.2 80.7 94.4 90.3
24 98.0 - - 98.7 - - 92.3 - 91.5
실시예 4 : 카디젬(Cardizem) CD를 이용한 생물학적 등가성
딜티아젬 300㎎이 투약되고 조성물 9(딜티아젬 CD)의 마이크로그래뉼을 함유하는 젤라틴 캡슐의 생물학적 등가성에 대하여, 생체내에서 카디젬 CD(Company Marion Merrell Dow Inc.제, U.S.A.) 300㎎를 사용한 것과 비교한다.
혈장 내의 유효성분의 농도를 측정하여, 환자 12명으로 구성된 세 그룹에 대하여 연구조사를 행한다.
제 1 그룹에 대하여, 공복 상태의 위에 카디젬 CD를 투여한다(기준).
제 2 그룹에 대하여, 공복 상태의 위에 딜티아젬 CD를 투여한다(“테스트-패스트(test-fast)”).
제 3 그룹에 대하여, 표준화된 식사, 아메리컨 “브렉퍼스트”와 동시에 딜티아젬 CD를 투여한다(“테스트-페드(test-fed)”).
평균 혈장 농도 곡선은 첨부된 도 1에 나타낸다.
이러한 연구결과에 따르면, 명백히 카디젬 CD를 투여한 본 발명의 딜티아젬 CD의 생물학적 등가성은 음식물을 동시에 섭취하는 것과 무관하다는 것이다.
실시예 5 : 이분자층 마이크로그래뉼의 제조
5.1 - 프리마운팅 용액을 함유하지 않는 이분자층 마이크로그래뉼 (배취 YED 006×1383.1)
A) 제 1 층의 딜티아젬의 마운팅, 배취 YED 006의 제조.
a) 마운팅 용액의 제조
· 사용된 부형제의 비율 :
PVP K 17 전체 DV*의 50%
라우릴황산나트륨 전체 DV의 25%
디에틸프탈레이트 전체 DV의 25%
정수 전체 S°의 50%
95% 에틸 알콜 전체 S의 50%
DV*= 건조 바니시 또는 건조 추출물(용매 증발후에 잔존함)
S° = 부형제가 용해되거나 희석되어 있는 용매
· 스텐레스 강제 용기내에 용액을 준비하며,
· 95% 에틸 알콜, 이어서 정수를 용기내에 주입하여 교반하고,
· PVP K 17, 이어서 황산라우릴을 연속적으로 부분적으로 도입하며,
· PVP K 17 및 황산라우릴이 완전히 용해될 때까지 계속해서 교반하며,
· 디에틸프탈레이트를 가하여, 용액이 균질해질 때까지 계속해서 교반을 행한다.
b) 딜티아젬의 중성 지지물 입제로의 마운팅
· 중성 30 지지물 입제를 회전식 코팅 터보믹서에 주입하고,
· 딜티아젬의 살포 시퀀스 및 정치 시퀀스를 교대로 행하여, 상술한 현탁액을 불연속적으로 분무함으로써 유효성분을 중성 30 입제 상에 마운팅하며,
· 얻어진 마이크로그래뉼 물질을 메쉬 크기가 0.85∼1.18㎜인 그릴을 통해 스크린하고,
· 마이크로그래뉼을 회전식 터보믹서 내에서,
*2개의 연속단계 사이에서 실온에서 2시간 30분간,
*각각의 날의 최종 마운팅 단계시에 35℃에서 4∼6 시간 건조시키며, 건조후에, 열을 가하지 않고 터보믹서를 4시간 동안 좌측으로 회전시킨다.
·얻어진 물질을 탤크로 윤활한다.
c) 제 1 층의 딜티아젬을 마운팅한 후의 마이크로그래뉼의 제형화
DV*의 조성 양 (%)
딜티아젬 74.17
중성 30 21.26
PVP K 17 2.16
라우릴황산나트륨 1.08
디에틸프탈레이트 1.08
탤크 0.24
이론량 741.7㎎/g
수득량 735.9㎎/g
DV*= 건조 바니시 또는 건조 추출물(용매 증발후에 잔존함)
B) 배취 YED 006의 내부 코팅, 배취 YED 006×1383의 제조.
a) 코팅 현탁액의 제조
· 사용된 부형제의 비율 :
아쿠아코트 ECD 30 DV*= 중량을 잰 아쿠아코트의 질량의 30.0%
디부틸세바케이트 DV = 아쿠아코트의 DV의 24.0%
DV*= 건조 바니시 또는 건조 추출물(용매 증발후에 잔존함)
· 아쿠아코트 ECD 30이 도입된 스텐레스 강제 용기내에 현탁액을 준비하고,
· 교반된 아쿠아코트에 디부틸세바케이트를 부분적으로 도입하며,
· 현탁액이 균질하게 될 때까지 교반을 계속한다(약 15분간).
b) 딜티아젬 마이크로그래뉼의 내부 코팅
· 코팅될 마이크로그래뉼(배취 YED 006으로부터 얻음)을 코팅 터보믹서에 주입하고,
· 상술한 현탁액을 연속 분무하여 마이크로그래뉼을 코팅하며,
· 얻어진 마이크로그래뉼 물질을 메쉬 크기가 1.25㎜인 그릴을 통해 스크린 한 다음,
· 회전식 터보믹서에서 40℃에서 2 시간, 이어서 실온에서 7 시간 마이크로그래뉼을 건조시킨다.
c) 내부 코팅후의 배취 YED 006×1383의 제형화
DV*의 조성 양 (%)
딜티아젬 56.61%
중성 30 16.22%
PVP K 17 1.65%
라우릴황산나트륨 0.83%
디에틸프탈레이트 0.83%
아쿠아코트 BCD 30 19.10%
디부틸세바케이트 5.59%
탤크 0.18%
이론량 566.1㎎/g
DV*= 건조 바니시 또는 건조 추출물(용매 증발후에 잔존함)
C) 제 2 층의 딜티아젬의 배취 YED 006×1383 상으로의 마운팅, 배취 YED 006×1383.1의 제조
a) 마운팅 용액의 제조
· 단락 A)a) 단락.
b) 딜티아젬의 마운팅
· 딜티아젬의 살포 시퀀스 및 정치 시퀀스를 교대로 행하여, 상술한 현탁액을 불연속적으로 분무함으로써 배취 YED 006×1383의 코팅후에 얻어진 마이크로그래뉼 상에 유효성분을 마운팅하며,
· 얻어진 마이크로그래뉼 물질을 메쉬 크기가 1.50㎜인 그릴을 통해 스크린하고,
· 마이크로그래뉼을 실온에서 8 시간 회전식 터보믹서 내에서 건조시킨다.
c) 제 2 층의 딜티아젬을 마운팅한 후의 배취 006×1383.1의 제형화
DV*의 조성 양 (%)
딜티아젬 67.14%
중성 30 11.54%
PVP K 17 2.17%
라우릴황산나트륨 1.09%
디에틸프탈레이트 1.09%
아쿠아코트 BCD 30 13.59%
디부틸세바케이트 3.26%
탤크 0.13%
이론량 674.1㎎/g
DV*= 건조 바니시 또는 건조 추출물(용매 증발후에 잔존함)
D) 배취 YED 006×1383.1의 외부 코팅
a) 코팅 현탁액의 제조
·사용된 부형제의 비율 :
유드래지트 RS 30 D DV*= 중량을 잰 유드래지트의 질량의 30.0%
디부틸세바케이트 DV = 유드래지트의 DV의 4.0%
폴리소르베이트 80 DV = 유드래지트의 DV의 0.4%
트리에틸시트레이트 DV = 유드래지트의 DV의 16.0%
탤크 DV = 유드래지트의 DV의 10.0%
정수 S°= 중량을 잰 유드래지트의 질량의 50.0%
DV*= 건조 바니시 또는 건조 추출물(용매 증발후에 잔존함)
S° = 부형제가 용해되거나 희석되어 있는 용매
· 정수가 주입되어 있는 스텐레스 강제 용기내에서 현탁액을 준비하고,
· 폴리소르베이트 80, 트리에틸시트레이트 및 디부틸세바케이트(USP)를 연속적으로 부분적으로 교반된 정수에 도입하며,
· 용액이 균질하게 될 때까지 교반을 계속하고(약 15 분간),
· 유드래지트 RS 30 D를 가하며,
· 혼합물이 균질하게 될 때까지 교반을 계속한 다음(약 15 분간), 코팅한다.
b) 딜티아젬 마이크로그래뉼의 외부 코팅
· 코팅될 마이크로그래뉼을 코팅 터보믹서에 주입하고,
· 상술한 현탁액을 연속 분무하여 마이크로그래뉼을 코팅하며,
· 얻어진 마이크로그래뉼 물질을 메쉬 크기가 1.40㎜인 그릴을 통해 스크린 한 다음,
· 회전식 터보믹서에서 40℃에서 1 시간, 이어서 30℃에서 8 시간 마이크로그래뉼을 건조시킨다.
c) 외부 코팅후의 배취 YED 006×1383.1의 제형화
DV*의 조성 양 (%)
딜티아젬 58.99%
중성 30 10.14%
PVP K 17 1.91%
라우릴황산나트륨 0.95%
디에틸프탈레이트 0.95%
유드래지트 RS 30 D 8.62%
아쿠아코트 ECD 30 11.94%
디부틸세바케이트 3.22%
폴리소르베이트 80 0.04%
탤크 1.84%
트리에틸시트레이트 1.40%
이론량 589.9㎎/g
DV*= 건조 바니시 또는 건조 추출물(용매 증발후에 잔존함)
E) 내부 코팅, 제 2 층의 딜티아젬의 마운팅 및 외부 코팅 후의 용해 결과
YED 006×1383 YED 006×1381.1 YED 006×1383.1
내부 코팅 제 2 층의 딜티아젬의 마운팅 외부 코팅
1h 1.38% 38.87% 0.68%
2h 9.45% 42.38% 1.82%
3h 20.33% 51.98% 8.49%
4h 28.82% 58.82% 28.41%
5h 34.99% 63.15% 37.67%
6h 39.84% 66.26% 41.68%
7h 43.92% 68.66% 45.31%
8h 47.37% 70.64% 48.64%
9h 50.58% 72.23% 51.51%
10h 53.27% 73.75% 54.00%
11h 55.77% 74.92% 56.12%
12h 57.96% 76.21% 58.23%
13h 59.96% 77.27% 59.89%
14h 61.94% 78.18% 61.63%
15h 63.62% 78.97% 63.14%
16h 65.30% 79.80% 64.56%
17h 66.62% 80.56% 66.06%
18h 68.25% 81.32% 67.42%
19h 69.52% 82.15% 68.78%
20h 70.79% 82.88% 70.21%
21h 71.95% 83.36% 71.57%
22h 73.12% 72.85%
23h 74.13% 74.02
24h 75.10% 75.19%
각각의 샘플링 시간에서 용해된 딜티아젬의 비율
F) 배취 YED 006×1383.1의 제형화
- 전체 100을 중량 기준으로 하여 나타낸 비율(코팅 제외) :
YED 006×1383.1
마운팅
유효성분 80.87%
중성 지지물 13.90%
바인더 2.61%
계면활성제 1.31%
가소제 1.31%
- 전체 100%를 건조 중량 기준으로 하여 나타낸 비율(최종 조성):
YED 006×1383.1
중성 지지물 10.14%
마운팅
유효성분 58.99%
바인더 1.91%
계면활성제 0.95%
가소제 0.95%
코팅
코팅제 20.56%
생물학적 이용 효능 좌약 0.04%
가소제 4.62%
윤활제 1.84%
5.2 - 보호 코팅용액을 함유하는 이분자층 마이크로그래뉼
Ⅰ - 배취 YED 005B×1350
A) 제 1 층의 딜티아젬의 마운팅, 배취 YED 005의 제조
a) 마운팅 용액의 제조
· 단락 5.1 A) a) 참조.
b) 중성 지지물 입제 상의 딜티아젬의 마운팅
· 단락 5.1 A) b) 참조.
c) 마운팅 후의 배취 YED 005의 제형화
DV*의 조성 양 (%)
딜티아젬 74.65%
중성 30 21.37%
PVP K 17 1.99%
라우릴황산나트륨 1.00%
디에틸프탈레이트 1.00%
이론량 746.50㎎/g
수득량 711.00㎎/g
DV*= 건조 바니시 또는 건조 추출물(용매 증발후에 잔존함)
B) 배취 YED 005의 내부 코팅, 배취 YED 005 B의 제조
a) 코팅 현탁액의 제조
·사용된 부형제의 비율 :
유드래지트 RS 30 D DV*= 중량을 잰 유드래지트의 질량의 30.0%
디부틸세바케이트 DV = 유드래지트의 DV의 4.0%
폴리소르베이트 80 DV = 유드래지트의 DV의 0.4%
탤크 DV = 유드래지트의 DV의 10.0%
트리에틸시트레이트 DV = 유드래지트의 DV의 16.0%
정수 S°= 중량을 잰 유드래지트의 질량의 50.0%
DV*= 건조 바니시 또는 건조 추출물(용매 증발후에 잔존함)
S° = 부형제가 용해되거나 희석되어 있는 용매
· 정수가 주입되어 있는 스텐레스 강제 용기내에서 현탁액을 준비하고,
· 폴리소르베이트 80, 트리에틸시트레이트 및 디부틸세바케이트(USP)를 연속적으로 부분적으로 교반된 정수에 도입하며,
· 용액이 균질하게 될 때까지 교반을 계속하고(약 15 분간),
· 유드래지트 RS 30 D를 가하며,
· 탤크를 현탁액에 부분적으로 도입하고,
· 혼합물이 균질하게 될 때까지 교반을 계속한 다음(약 15 분간), 코팅한다.
· 현탁액에 함유되어 있는 양과 동일한 양의 탤크를 준비하여 코팅시에 물질 상에 살포한다.
b) 딜티아젬 마이크로그래뉼의 내부 코팅
· 코팅될 마이크로그래뉼(배취 YED 005으로부터 얻음)을 다공성 터보믹서에 주입하고,
· 탤크(현탁액에 함유되어 있는 양과 동일한 양)의 살포 시퀀스와 교대로 상술한 현탁액을 연속 분무하여 30℃에서 마이크로그래뉼을 코팅하며,
· 얻어진 마이크로그래뉼 물질을 메쉬 크기가 1.18∼1.25㎜인 그릴을 통해 스크린한 다음,
· 회전식 터보믹서 내에서 30℃에서 1 시간, 이어서 40℃에서 2 시간 마이크로그래뉼을 건조시키고,
· 메쉬 크기가 1.18 ∼ 1.25㎜인 그릴을 통해 제 2 스크린을 행하기 전에 30℃로 냉각시키며,
· 완료코팅단계와 후속단계 사이의 기간에 걸쳐, 30℃에서 회전식 터보믹서로 마이크로그래뉼을 회수하고,
· 원하는 반응속도를 얻을 때까지 상기 작업 시퀀스를 반복하며,
· 코팅단계후에, 메쉬 크기가 0.60㎜인 그릴을 통해 마이크로그래뉼을 스크린한 다음,
· 얻어진 코팅 물질 0.75%와 동일한 양의 탤크를 사용하여 윤활한다.
c) 내부 코팅후의 배취 YED 005 B의 제형화
DV*의 조성 양 (%)
딜티아젬 53.20%
중성 30 15.23%
PVP K 17 1.42%
라우릴황산나트륨 0.71%
디에틸프탈레이트 0.71%
유드래지트 RS 30 D 19.96%
디부틸세바케이트 0.80%
폴리소르베이트 80 0.08%
탤크 4.70%
트리에틸시트레이트 3.19%
이론량 532.0㎎/g
실측량 537.3㎎/g
DV*= 건조 바니시 또는 건조 추출물(용매 증발후에 잔존함)
C) 배취 YED 005 B의 프리마운팅, 배취 YED 005 B×1350의 제조
a) 프리마운팅 현탁액의 제조
·사용된 부형제의 비율 :
유드래지트 L 30 D DV*= 중량을 잰 유드래지트의 질량의 30.0%
탤크 DV = 유드래지트의 DV의 10.0%
트리에틸시트레이트 DV = 유드래지트의 DV의 10.0%
정수 S° = 중량을 잰 유드래지트의 질량의 50.0%
DV*= 건조 바니시 또는 건조 추출물(용매 증발후에 잔존함)
S° = 부형제가 용해되거나 희석되어 있는 용매
· 정수가 주입되어 있는 스텐레스 강제 용기내에서 현탁액을 준비하고,
· 트리에틸시트레이트를 부분적으로 교반된 정수에 도입하며,
· 용액이 균질하게 될 때까지 교반을 계속하고(약 15 분간),
· 유드래지트 L 30 D를 가하며,
· 탤크를 현탁액에 부분적으로 도입하고,
· 혼합물이 균질하게 될 때까지 교반을 계속한 다음(약 15 분간), 프리마운팅한다.
b) 딜티아젬 마이크로그래뉼의 프리마운팅
· 코팅될 마이크로그래뉼(배취 YED 005 B로부터 얻음)을 코팅 터보믹서에 주입하고,
· 상술한 현탁액을 연속 분무하여 마이크로그래뉼을 프리마운팅하며,
· 얻어진 마이크로그래뉼 물질을 메쉬 크기가 1.50㎜인 그릴을 통해 스크린한 다음,
· 회전식 터보믹서 내에서 40℃에서 1 시간, 이어서 실온에서 7 시간 마이크로그래뉼을 건조시킨다.
c) 보호 코팅후의 배취 YED 005 B×1350의 제형화
DV*의 조성 양 (%)
딜티아젬 50.19%
중성 30 14.36%
PVP K 17 1.34%
라우릴황산나트륨 0.67%
디에틸프탈레이트 0.67%
유드래지트 RS 30 D 18.83%
유드래지트 L 30 D 4.72%
디부틸세바케이트 0.75%
폴리소르베이트 80 0.08%
탤크 4.91%
트리에틸시트레이트 3.19%
이론량 501.9㎎/g
실측량 521.0㎎/g
DV*= 건조 바니시 또는 건조 추출물(용매 증발후에 잔존함)
D) 배취 YED 005 B×1350 상에 제 2 층의 딜티아젬의 마운팅
a) 마운팅 용액의 제조
· 단락 5.1 A) a) 참조.
b) 딜티아젬의 마운팅
· 딜티아젬의 살포 시퀀스 및 정치 시퀀스를 교대로 행하여, 상술한 현탁액을 불연속적으로 분무함으로써 프리마운팅으로부터 얻어진 마이크로그래뉼 상에 유효성분을 마운팅하며,
· 얻어진 마이크로그래뉼 물질을 메쉬 크기가 1.50㎜인 그릴을 통해 스크린하고,
· 마이크로그래뉼을 실온에서 8 시간 회전식 터보믹서 내에서 건조시킨다.
c) 제 2 층의 딜티아젬을 마운팅한 후의 배취 006×1350의 제형화
DV*의 조성 양 (%)
딜티아젬 61.40%
중성 30 10.60%
PVP K 17 1.91%
라우릴황산나트륨 0.95%
디에틸프탈레이트 0.95%
유드래지트 RS 30 D 13.90%
유드래지트 L 30 D 3.48%
디부틸세바케이트 0.56%
폴리소르베이트 80 0.06%
탤크 3.62%
트리에틸시트레이트 2.57%
이론량 614.0㎎/g
DV*= 건조 바니시 또는 건조 추출물(용매 증발후에 잔존함)
E) 배취 YED 005 B×1350의 외부 코팅
a) 코팅 현탁액의 제조
·사용된 부형제의 비율 :
유드래지트 RS 30 D DV*= 중량을 잰 유드래지트의 질량의 30.0%
디부틸세바케이트 DV = 유드래지트의 DV의 4.0%
폴리소르베이트 80 DV = 유드래지트의 DV의 0.4%
트리에틸시트레이트 DV = 유드래지트의 DV의 16.0%
탤크 DV = 유드래지트의 DV의 10.0%
정수 S°= 중량을 잰 유드래지트의 질량의 50.0%
DV*= 건조 바니시 또는 건조 추출물(용매 증발후에 잔존함)
S° = 부형제가 용해되거나 희석되어 있는 용매
· 정수가 주입되어 있는 스텐레스 강제 용기내에서 현탁액을 준비하고,
· 폴리소르베이트 80, 트리에틸시트레이트 및 디부틸세바케이트(USP)를 연속적으로 부분적으로 교반된 정수에 도입하며,
· 용액이 균질하게 될 때까지 교반을 계속하고(약 15 분간),
· 유드래지트 RS 30 D를 가하며,
· 혼합물이 균질하게 될 때까지 교반을 계속한 다음(약 15 분간), 코팅한다.
b) 딜티아젬 마이크로그래뉼의 외부 코팅
· 코팅될 마이크로그래뉼을 코팅 터보믹서에 주입하고,
· 상술한 현탁액을 연속 분무하여 마이크로그래뉼을 코팅하며,
· 얻어진 마이크로그래뉼 물질을 메쉬 크기가 1.50㎜인 그릴을 통해 스크린 한 다음,
· 회전식 터보믹서 내에서 40℃에서 1 시간, 이어서 실온에서 7 시간 마이크로그래뉼을 건조시킨다.
c) 외부 코팅후의 배취 YED 005 B×1350의 제형화
DV*의 조성 양 (%)
딜티아젬 53.28%
중성 30 9.20%
PVP K 17 1.65%
라우릴황산나트륨 0.83%
디에틸프탈레이트 0.83%
유드래지트 RS 30 D 21.48%
유드래지트 L 30 D 3.02%
디부틸세바케이트 0.86%
폴리소르베이트 80 0.08%
탤크 5.03%
트리에틸시트레이트 3.74%
이론량 532.8㎎/g
DV*= 건조 바니시 또는 건조 추출물(용매 증발후에 잔존함)
F) 내부 코팅, 제 2 층의 딜티아젬의 마운팅 및 외부 코팅 후의 용해 결과
YED 005 B YED 005 B × 1350 YED 005 B × 1350
내부 코팅 제 2 층의 딜티아젬의 마운팅 외부 코팅
1h 0.23% 13.11% 1.90%
2h 0.51% 34.61% 10.53%
3h 0.65% 36.33% 35.30%
4h 0.83% 37.55% 38.56%
5h 0.93% 38.78% 41.59%
6h 0.97% 40.03% 44.92%
7h 1.25% 41.29% 48.11%
8h 1.53% 42.63% 51.59%
9h 2.31% 44.12% 55.45%
10h 4.44% 45.82% 59.30%
11h 9.02% 47.93% 63.07%
12h 17.11% 50.71% 67.30%
13h 28.43% 54.39% 71.45%
14h 42.29% 58.89% 75.45%
15h 55.17% 63.93% 78.63%
16h 64.91% 69.10% 81.57%
17h 71.75% 74.04% 84.01%
18h 76.41% 78.45% 86.43%
19h 79.59% 82.02%
20h 81.65% 84.85%
21h 83.31% 86.97%
22h 84.69% 88.66%
23h 85.85% 89.94%
24h 86.81% 90.98%
각각의 샘플링 시간에서 용해된 딜티아젬의 비율
G) 배취 YED 005 B × 1350의 제형화
- 전체 100을 중량 기준으로 하여 나타낸 비율(코팅 제외) :
YED 005 B×1350
마운팅
유효성분 80.99%
중성 지지물 13.98%
바인더 2.52%
계면활성제 1.26%
가소제 1.26%
- 전체 100%를 건조 중량 기준으로 하여 나타낸 비율(최종 조성):
YED 005 B × 1350
중성 지지물 9.20%
마운팅
유효성분 53.28%
바인더 1.65%
계면활성제 0.83%
가소제 0.83%
코팅
코팅제 24.50%
생물학적 이용 효능 좌약 0.08%
가소제 4.60%
윤활제 5.03%
Ⅱ - 배취 YED 006 × 1392.2
A) 제 1 층의 딜티아젬의 마운팅, 배취 YED 006의 제조
a) 마운팅 용액의 제조
· 단락 5.1 A) a) 참조.
b) 지지물 입제 상에 딜티아젬의 마은팅
· 단락 5.1 A) b) 참조.
· 얻어진 물질을 탤크로 윤활한다.
c) 제 1 층의 딜티아젬의 마운팅 후의 배취 YED 006의 제형화
· 단락 5.1 B) a) 참조.
B) 배취 YED 600의 내부 코팅, 배취 YED 600 B의 제조
a) 코팅 현탁액의 제조
· 단락 5.2 B) a) 참조.
b) 딜티아젬 마이크로그래뉼의 내부 코팅(제 1 단계)
· 코팅될 마이크로그래뉼(배취 YED 006으로부터 얻음)을 다공성 터보믹서에 주입하고,
· 탤크(현탁액에 함유되어 있는 양과 동일한 양)의 살포 시퀀스와 교대로 상술한 현탁액을 연속 분무하여 30℃에서 마이크로그래뉼을 코팅하며,
· 얻어진 마이크로그래뉼 물질을 메쉬 크기가 1.18∼1.25㎜인 그릴을 통해 스크린한 다음,
· 회전식 터보믹서 내에서 30℃에서 1 시간, 이어서 40℃에서 2 시간 마이크로그래뉼을 건조시키고,
· 메쉬 크기가 1.18 ∼ 1.25㎜인 그릴을 통해 제 2 스크린을 행하기 전에 30℃로 냉각시키며,
· 완료코팅단계와 후속단계 사이의 기간에 걸쳐, 30℃에서 회전식 터보믹서로 마이크로그래뉼을 회수하고,
· 원하는 반응속도를 얻을 때까지 상기 작업 시퀀스를 반복하며,
· 코팅단계후에, 메쉬 크기가 0.60㎜인 그릴을 통해 스크린한 다음,
· 얻어진 코팅 물질 0.75%와 동일한 양의 탤크를 사용하여 윤활한다.
c) 내부 코팅후의 배취 YED 006 B의 제형화
DV*의 조성 양 (%)
딜티아젬 69.18%
중성 30 19.83%
PVP K 17 2.02%
라우릴황산나트륨 1.01%
디에틸프탈레이트 1.01%
유드래지트 RS 30 D 4.66%
디부틸세바케이트 0.19%
폴리소르베이트 80 0.02%
탤크 1.35%
트리에틸시트레이트 0.75%
이론량 691.8㎎/g
DV*= 건조 바니시 또는 건조 추출물(용매 증발후에 잔존함)
C) 배취 YED 006 B의 내부 코팅, 배취 YED 006 B×1392의 제조
a) 코팅 현탁액의 제조
· 단락 5.1 B) a) 참조.
b) 딜티아젬 마이크로그래뉼의 내부 코팅(제 2 단계)
· 코팅될 마이크로그래뉼(배취 YED 006 B로부터 얻음)을 다공성 터보믹서에 주입하고,
· 상술한 현탁액을 연속 분무하여 마이크로그래뉼을 코팅하며,
· 얻어진 마이크로그래뉼 물질을 메쉬 크기가 1.18∼1.25㎜인 그릴을 통해 스크린한 다음,
· 회전식 터보믹서 내에서 30℃에서 1 시간, 이어서 40℃에서 2 시간 마이크로그래뉼을 건조시키고,
· 메쉬 크기가 1.18 ∼ 1.25㎜인 그릴을 통해 제 2 스크린을 행하기 전에 30℃로 냉각시키며,
· 완료코팅단계와 후속단계 사이의 기간에 걸쳐, 30℃에서 회전식 터보믹서로 마이크로그래뉼을 회수하고,
· 원하는 반응속도를 얻을 때까지 상기 작업 시퀀스를 반복하며,
· 코팅단계후에, 메쉬 크기가 0.60㎜인 그릴을 통해 스크린한다.
c) 내부 코팅후의 배취 YED 006 B×1392의 제형화
DV*의 조성 양 (%)
딜티아젬 52.29%
중성 30 14.99%
PVP K 17 1.53%
라우릴황산나트륨 0.76%
디에틸프탈레이트 0.76%
유드래지트 RS 30 D 20.91%
디부틸세바케이트 0.84%
폴리소르베이트 80 0.08%
탤크 4.49%
트리에틸시트레이트 3.35%
이론량 522.9㎎/g
DV*= 건조 바니시 또는 건조 추출물(용매 증발후에 잔존함)
D) 배취 YED 006 B×1392의 프리마운팅, 배취 YED 006 B×1392.2의 제조
a) 프리마운팅 현탁액의 제조
·사용된 부형제의 비율 :
유드래지트 L 30 D DV*= 중량을 잰 유드래지트의 질량의 30.0%
트리에틸시트레이트 DV = 유드래지트의 DV의 10.0%
정수 S°= 중량을 잰 유드래지트의 질량의 20.0%
DV*= 건조 바니시 또는 건조 추출물(용매 증발후에 잔존함)
S° = 부형제가 용해되거나 희석되어 있는 용매
· 정수가 주입되어 있는 스텐레스 강제 용기내에서 현탁액을 준비하고,
· 트리에틸시트레이트를 부분적으로 교반된 정수에 도입하며,
· 용액이 균질하게 될 때까지 교반을 계속하고(약 15 분간),
· 유드래지트 L 30 D를 가하며,
· 혼합물이 균질하게 될 때까지 교반을 계속한 다음(약 15 분간), 프리마운팅한다.
b) 딜티아젬 마이크로그래뉼의 프리마운팅
· 코팅될 마이크로그래뉼을 다공성 터보믹서에 주입하고,
· 상술한 현탁액을 연속 분무하여 30℃에서 마이크로그래뉼을 프리마운팅하며,
· 얻어진 마이크로그래뉼 물질을 메쉬 크기가 1.40㎜인 그릴을 통해 스크린한 다음,
· 회전식 터보믹서 내에서 35℃에서 10 시간 마이크로그래뉼을 건조시킨다.
c) 프리마운팅 후의 배취 YED 006 B×1392.2의 제형화
DV*의 조성 양 (%)
딜티아젬 50.19%
중성 30 14.36%
PVP K 17 1.34%
라우릴황산나트륨 0.67%
디에틸프탈레이트 0.67%
유드래지트 RS 30 D 18.83%
유드래지트 L 30 D 4.72%
디부틸세바케이트 0.75%
폴리소르베이트 80 0.08%
탤크 4.91%
트리에틸시트레이트 3.19%
이론량 501.9㎎/g
DV*= 건조 바니시 또는 건조 추출물(용매 증발후에 잔존함)
E) 배취 YED 006 B×1392.2 상에 제 2 층의 딜티아젬의 마운팅
a) 마운팅 용액의 제조
· 단락 5.2 A) a) 참조.
b) 딜티아젬의 마운팅
· 딜티아젬의 살포 시퀀스 및 정치 시퀀스를 교대로 행하여, 상술한 현탁액을 불연속적으로 분무함으로써 배취 YED 006 B×1392.2의 보호 코팅으로부터 얻어진 마이크로그래뉼 상에 유효성분을 마운팅하며,
· 얻어진 마이크로그래뉼 물질을 메쉬 크기가 1.50㎜인 그릴을 통해 스크린하고,
· 마이크로그래뉼을 실온에서 8 시간 회전식 터보믹서 내에서 건조시킨다.
c) 제 2 층의 딜티아젬을 마운팅한 후의 배취 006 B×1392.2의 제형화
DV*의 조성 양 (%)
딜티아젬 58.75%
중성 30 10.11%
PVP K 17 1.85%
라우릴황산나트륨 0.93%
디에틸프탈레이트 0.92%
유드래지트 RS 30 D 14.11%
유드래지트 L 30 D 6.75%
디부틸세바케이트 0.56%
폴리소르베이트 80 0.06%
탤크 3.03%
트리에틸시트레이트 2.93%
이론량 587.5㎎/g
DV*= 건조 바니시 또는 건조 추출물(용매 증발후에 잔존함)
F) 배취 YED 006 B×1392.2의 외부 코팅
a) 코팅 현탁액의 제조
· 단락 5.2 B) a) 참조.
b) 딜티아젬 마이크로그래뉼의 외부 코팅
· 코팅될 마이크로그래뉼을 다공성 터보믹서에 주입하고,
· 상술한 현탁액을 연속 분무하여 마이크로그래뉼을 코팅하며,
· 얻어진 마이크로그래뉼 물질을 메쉬 크기가 1.18∼1.25㎜인 그릴을 통해 스크린한 다음,
· 회전식 터보믹서 내에서 30℃에서 1 시간, 이어서 40℃에서 2 시간 마이크로그래뉼을 건조시키고,
· 메쉬 크기가 1.18 ∼ 1.25㎜인 그릴을 통해 제 2 스크린을 행하기 전에 30℃로 냉각시키며,
· 완료코팅단계와 후속단계 사이의 기간에 걸쳐, 30℃에서 회전식 터보믹서로 마이크로그래뉼을 회수하고,
· 원하는 반응과정을 얻을 때까지 상기 작업 시퀀스를 반복하며,
· 코팅단계후에, 메쉬 크기가 0.60㎜인 그릴을 통해 마이크로그래뉼을 스크린하고,
· 얻어진 코팅 물질 1.5%와 동일한 양의 탤크를 사용하여 윤활한다.
c) 외부 코팅후의 배취 YED 006 B×1392.2의 제형화
DV*의 조성 양 (%)
딜티아젬 49.71%
중성 30 8.56%
PVP K 17 1.57%
라우릴황산나트륨 0.78%
디에틸프탈레이트 0.78%
유드래지트 RS 30 D 21.89%
유드래지트 L 30 D 5.71%
디부틸세바케이트 0.88%
폴리소르베이트 80 0.09%
탤크 5.97%
트리에틸시트레이트 4.08%
이론량 497.1㎎/g
DV*= 건조 바니시 또는 건조 추출물(용매 증발후에 잔존함)
G) 내부 코팅 및 외부 코팅 후의 용해 결과 (두 매질에 있어서)
H2O 매질 H2O 매질 pH 7
YED 006 B × 1392 YED 006 B × 1392.2
내부 코팅 외부 코팅
1h 0.61% 1.08% 1.46%
2h 0.84% 3.37% 5.60%
3h 0.99% 12.73% 16.72%
4h 1.14% 25.42% 21.59%
5h 1.29% 31.93% 22.82%
6h 1.44% 34.07% 23.43%
7h 1.67% 35.09% 23.85%
8h 1.90% 35.78% 24.31%
9h 2.66% 36.47% 24.62%
10h 4.63% 37.02% 25.04%
11h 10.38% 37.42% 25.53%
12h 22.73% 37.96% 26.07%
13h 40.08% 38.41% 26.83%
14h 57.50% 38.93% 27.71%
15h 71.26% 39.39% 28.93%
16h 80.11% 39.79% 30.34%
17h 85.78% 40.17% 32.39%
18h 89.03% 40.62% 35.14%
19h 91.07% 41.22% 38.47%
20h 92.65% 41.77% 42.07%
21h 93.65% 42.38% 45.81%
22h 43.22% 49.47%
23h 43.84% 52.74%
24h 44.74% 55.79%
각각의 샘플링 시간에서 용해된 딜티아젬의 비율
H) 배취 YED 006 × 1392.2의 제형화
- 전체 100을 중량 기준으로 하여 나타낸 비율(코팅 제외) :
YED 006 × 1392.2
마운팅
유효성분 80.96%
중성 지지물 13.93%
바인더 2.55%
계면활성제 1.28%
가소제 1.27%
- 전체 100%를 건조 중량 기준으로 하여 나타낸 비율(최종 조성):
YED 006 × 1392.2
중성 지지물 8.56%
마운팅
유효성분 49.71%
바인더 1.57%
계면활성제 0.78%
가소제 0.78%
코팅
코팅제 27.59%
생물학적 이용 효능 좌약 0.09%
가소제 4.96%
윤활제 5.97%
실시예 6 - 단분자층 마이크로그래뉼의 제조
A) 딜티아젬의 마운팅, 배취 YED 001의 제조.
a) 마운팅 용액의 제조
· 사용된 부형제의 비율 :
PVP K 17 전체 DV*의 50%
라우릴황산나트륨 전체 DV의 25% DV = 용액 중량의 15%
디에틸프탈레이트 전체 DV의 25%
정수 전체 S°의 50% S = 용액 중량의 85%
95% 에틸 알콜 전체 S의 50%
DV*= 건조 바니시 또는 건조 추출물(용매 증발후에 잔존함)
S° = 부형제가 용해되거나 희석되어 있는 용매
· 스텐레스 강제 용기내에서 용액을 준비하고,
· 95% 에틸 알콜, 이어서 정수를 용기내에 주입하여 교반하고,
· PVP K 17, 이어서 황산라우릴을 연속적으로 부분적으로 도입하며,
· PVP K 17 및 황산라우릴이 완전히 용해될 때까지 교반하고,
· 디에틸프탈레이트를 가하여, 용액이 균질해질 때까지 계속해서 교반을 행한다.
b) 딜티아젬의 중성 지지물 입제 상으로의 마운팅
· 중성 30 지지물 입제를 회전식 코팅 터보믹서에 주입하고,
· 딜티아젬의 살포 시퀀스 및 정치 시퀀스를 교대로 행하여, 상술한 현탁액을 불연속적으로 분무함으로써 유효성분을 중성 30 입제 상에 마운팅하며,
· 얻어진 마이크로그래뉼 물질을 메쉬 크기가 0.71∼1.00㎜인 그릴을 통해 스크린하고,
· 마이크로그래뉼을 회전식 터보믹서 내에서 실온에서 3∼8시간 건조시킨다.
c) 마운팅 후의 배치 YED 001의 제형화
DV*의 조성 양 (%)
딜디아젬 73.05%
중성 30 22.55%
PVP K 17 2.20%
라우릴황산나트륨 1.10%
디에틸프탈레이트 1.10%
이론량 730.50㎎/g
수득량 735.75㎎/g
DV*= 건조 바니시 또는 건조 추출물(용매 증발후에 잔존함)
B) 배취 YED 001의 코팅, 배취 YED 001 A1 및 YED 001 B1의 제조.
마운팅시에 얻어진 마이크로그래뉼 물질을 분리한 후에(비율 : 45%/55% w/w), 두 물질을 상이한 양의 부형제를 사용하여 개별적으로 코팅한다.
a) 코팅 현탁액의 제조
·사용된 부형제의 비율 :
유드래지트 RS 30 D DV*= 중량을 잰 유드래지트의 질량의 30.0%
디부틸세바케이트 DV = 유드래지트의 DV의 4.0%
폴리소르베이트 80 DV = 유드래지트의 DV의 0.4%
트리에틸시트레이트 DV = 유드래지트의 DV의 16.0%
탤크 DV = 유드래지트의 DV의 10.0%
정수 S°= 중량을 잰 유드래지트의 질량의 50.0%
DV*= 건조 바니시 또는 건조 추출물(용매 증발후에 잔존함)
S° = 부형제가 용해되거나 희석되어 있는 용매
· 정수가 주입되어 있는 스텐레스 강제 용기내에서 현탁액을 준비하고,
· 폴리소르베이트 80, 트리에틸시트레이트 및 디부틸세바케이트(USP)를 연속적으로 부분적으로 교반된 정수에 도입하며,
· 용액이 균질하게 될 때까지 교반을 계속하고(약 15 분간),
· 유드래지트 RS 30 D 및 탤크를 가하며,
· 혼합물이 균질하게 될 때까지 교반을 계속한 다음(약 15 분간), 코팅한다.
b) 딜티아젬 마이크로그래뉼의 코팅
·코팅될 마이크로그래뉼(배취 YED 001로부터 얻음)을 코팅 터보믹서에 주입하고,
· 탤크(DV = 유드래지트의 DV의 20%) 살포 시퀀스를 교대로 행하고 상술한 현탁액을 연속 분무하여 30℃에서 마이크로그래뉼을 코팅하며,
· 얻어진 마이크로그래뉼 물질을 메쉬 크기가 1.00∼1.12㎜인 그릴을 통해 스크린한 다음,
· 완료코팅단계와 후속단계 사이의 기간에 걸쳐, 회전식 터보믹서 내에서 실온에서 마이크로그래뉼을 건조시킨다.
· 배취 YED A1 및 B1의 원하는 반응속도를 얻을 때까지 작업 시퀀스를 반복한다.
c) 코팅후의 배취 YED 001 A1 및 YED 001 B1의 제형화, YED 001 M3 혼합물
·코팅단계후에, 배취 YED A1로부터 얻은 입제의 분획과 배취 YED 001 B1으로부터 얻은 입제의 분획을 함께 혼합하여, 탤크(탤크의 DV = 혼합된 전체 질량의 0.50%)로 윤활한다.
· 배취 YED 001 A1에 의해 주어진 유효성분의 양이 혼합물 중의 유효성분 전체양의 40%와 동일하도록 혼합물을 제조한다. 나머지 60%는 배취 YED 001 B1에 의해 주어진다.
배취 YED 001A1 YED 001B1 YED 001M3
DV*의 조성 양 (%)
딜티아젬 61.5% 45.1% 50.4%
중성 30 19.0% 13.9% 15.5%
PVP K 17 1.9% 1.4% 1.5%
라우릴황산나트륨 0.9% 0.7% 0.8%
디에틸프탈레이트 0.9% 0.7% 0.8%
유드래지트 RS 30 D 11.3% 27.2% 21.7%
디부틸세바케이트 0.4% 1.1% 0.9%
폴리소르베이트 80 0.1% 0.1% 0.1%
탤크 2.3% 5.5% 4.9%
트리에틸시트레이트 1.8% 4.4% 3.5%
이론량 615㎎/g 451㎎/g 504㎎/g
실측량 602㎎/g 453㎎/g 497㎎/g
DV*= 건조 바니시 또는 건조 추출물(용매 증발후에 잔존함)
C) 배취 YED 001A1, YED 001B1, YED 001M3, 8175(300㎎ 1회분 양을 함유하는 배취 YED 001M3의 젤라틴 캡슐)의 용해 결과
YED 001 A1 YED 001 B1 YED 001M3 8175 (YED 001M3)
1h 0.60% 0.75% 0.50% 1.01%
2h 3.06% 1.20% 2.10% 3.36%
3h 10.69% 1.27% 6.70% 12.37%
4h 37.01% 1.42% 19.90% 26.77%
5h 72.92% 1.71% 33.80% 37.05%
6h 85.68% 1.93% 38.00% 40.37%
7h 89.04% 2.15% 39.20% 41.49%
8h 90.77% 2.29% 39.90% 42.19%
9h 91.97% 2.43% 40.50% 42.69%
10h 92.79% 2.57% 40.90% 43.10%
11h 93.61% 2.72% 41.20% 43.62%
12h 49.14% 3.00% 41.50% 44.18%
13h 94.53% 3.21% 41.70% 44.72%
14h 94.90% 3.43% 42.00% 45.30%
15h 95.12% 3.78% 42.50% 46.06%
16h 95.35% 4.43% 43.60% 46.81%
17h 95.50% 6.24% 45.60% 47.91%
18h 95.65% 12.46% 50.70% 50.80%
19h 95.73% 31.04% 58.00% 57.72%
20h 95.95% 55.72% 65.90% 69.03%
21h 96.03% 75.14% 73.20% 81.44%
22h 96.10% 85.19% 80.70% 90.49%
23h 87.50% 95.46%
24h 92.30% 98.12%
각각의 샘플링 시간에서 용해된 딜티아젬의 비율
D) 배취 YED 001 M3의 제형화
- 전체 100을 중량 기준으로 하여 나타낸 비율(코팅 제외) :
YED 001 M3
마운팅
유효성분 73.05%
중성 지지물 22.55%
바인더 2.20%
계면활성제 1.10%
가소제 1.10%
- 전체 100%를 건조 중량 기준으로 하여 나타낸 비율(최종 조성):
YED 001 M3
중성 지지물 15.55%
마운팅
유효성분 50.37%
바인더 1.52%
계면활성제 0.76%
가소제 0.76%
코팅
코팅제 21.72%
생물학적 이용 효능 좌약 0.09%
가소제 4.37%
윤활제 4.86%
실시예 7 - 단분자층 마이크로그래뉼의 제조
A) 딜티아젬의 마운팅, 배취 YED 004 및 YED 005의 제조.
a) 마운팅 용액의 제조
· 사용된 부형제의 비율 :
PVP K 17 전체 DV*의 50%
라우릴황산나트륨 전체 DV의 25% DV = 용액 중량의 20%
디에틸프탈레이트 전체 DV의 25%
정수 전체 S°의 50% S = 용액 중량의 20%
95% 에틸 알콜 전체 S의 50%
DV*= 건조 바니시 또는 건조 추출물(용매 증발후에 잔존함)
S° = 부형제가 용해되거나 희석되어 있는 용매
· 스텐레스 강제 용기내에서 용액을 준비하며,
· 95% 에틸 알콜, 이어서 정수를 용기내에 주입하여 교반하고,
· PVP K 17, 이어서 황산라우릴을 연속적으로 부분적으로 도입하며,
· PVP K 17 및 황산라우릴이 완전히 용해될 때까지 계속해서 교반하고,
· 디에틸프탈레이트를 가하여, 용액이 균질해질 때까지 계속해서 교반을 행한다.
b) 딜티아젬의 중성 지지물 입제 상으로의 마운팅
· 중성 30 지지물 입제를 회전식 코팅 터보믹서에 주입하고,
· 딜티아젬의 살포 시퀀스 및 정치 시퀀스를 교대로 행하여, 상술한 현탁액을 불연속적으로 분무함으로써 유효성분을 중성 30 입제 상에 마운팅하며,
· 얻어진 마이크로그래뉼 물질을 메쉬 크기가 0.85∼1.18㎜인 그릴을 통해 스크린하고,
· 마이크로그래뉼을 회전식 터보믹서 내에서 다음과 같이 건조시킨다 :
*YED 004 : 35℃에서 12∼14 시간,
*YED 005 : · 두 연속단계에서는 실온에서 2 시간 30분간,
· 매일 최종 마운팅 단계에서는 35℃에서 4∼6 시간
· 건조후에, 열을 공급하지 않고 터보믹서를 좌측으로 회전시킨다.
c) 마운팅 후의 배치 YED 004 및 YED 005의 제형화
배취 YED 004 YED 005
DV*의 조성 양 (%) 양 (%)
딜디아젬 73.94 74.65
중성 30 21.20 21.37
PVP K 17 2.43 1.99
라우릴황산나트륨 1.21 1.00
디에틸프탈레이트 1.21 1.00
이론량 739.4㎎/g 746.5㎎/g
수득량 727.8㎎/g 711.0㎎/g
DV*= 건조 바니시 또는 건조 추출물(용매 증발후에 잔존함)
B) 배취 YED 004 및 YED 005의 코팅, 배취 YED 004A 및 YED 005B의 제조.
마운팅시에 얻어진 마이크로그래뉼 물질을 분리한 후에(비율: 40%/60% w/w), 두 물질을 상이한 양의 부형제를 사용하여 두 물질 YED 004A(YED 004의 40%)와 YED 005B (YED 005의 60%)를 개별적으로 코팅한다.
a) 코팅 현탁액의 제조
·사용된 부형제의 비율 :
유드래지트 RS 30 D DV*= 중량을 잰 유드래지트의 질량의 30.0%
디부틸세바케이트 DV = 유드래지트의 DV의 4.0%
폴리소르베이트 80 DV = 유드래지트의 DV의 0.4%
탤크 DV = 유드래지트의 DV의 10.0%
트리에틸시트레이트 DV = 유드래지트의 DV의 16.0%
정수 S°= 중량을 잰 유드래지트의 질량의 50.0%
DV*= 건조 바니시 또는 건조 추출물(용매 증발후에 잔존함)
S° = 부형제가 용해되거나 희석되어 있는 용매
· 정수가 주입되어 있는 스텐레스 강제 용기내에서 현탁액을 준비하고,
· 폴리소르베이트 80, 트리에틸시트레이트 및 디부틸세바케이트(USP)를 연속적으로 부분적으로 교반된 정수에 도입하며,
· 용액이 균질하게 될 때까지 교반을 계속하고(약 15 분간),
· 유드래지트 RS 30 D를 가하며,
· 탤크를 현탁액에 부분적으로 도입하고,
· 혼합물이 균질하게 될 때까지 교반을 계속한 다음(약 15 분간), 코팅한다.
b) 딜티아젬 마이크로그래뉼의 코팅
·코팅될 마이크로그래뉼(배취 YED 004 및 YED 005로부터 얻음)을 다공성 터보믹서에 주입하고,
· 상술한 현탁액을 연속 분무하여 30℃에서 마이크로그래뉼을 코팅하며,
· 얻어진 마이크로그래뉼 물질을 메쉬 크기가 1.18∼1.25㎜인 그릴을 통해 스크린한 다음,
· 회전식 터보믹서 내에서 30℃에서 1 시간, 이어서 40℃에서 2 시간 마이크로그래뉼을 건조시키고,
· 메쉬 크기가 1.18 ∼ 1.25㎜인 그릴을 통해 제 2 스크린을 행하기 전에 30℃로 냉각시키며,
· 완료코팅단계와 후속단계 사이의 기간에 걸쳐, 30℃에서 회전식 터보믹서로 마이크로그래뉼을 회수하고,
· 원하는 반응속도를 얻을 때까지 상기 작업 시퀀스를 반복하며,
· 코팅단계후에, 메쉬 크기가 0.60㎜인 그릴을 통해 마이크로그래뉼을 스크린한 다음,
· 얻어진 코팅 물질 0.75%와 동일한 양의 탤크를 사용하여 윤활한다.
c) 코팅후의 배취 YED 004A 및 YED 005B의 제형화, YED 005M 혼합물
· 배취 YED 004A로부터 얻은 입제의 분획과 배취 YED 005B로부터 얻은 입제의 분획을 함께 혼합하고,
· 배취 YED 004A에 의해 주어진 유효성분의 양이 혼합물 중의 유효성분 전체양의 40%와 동일하도록 혼합물을 제조한다. 나머지 60%는 배취 YED 005B에 의해 주어진다.
배취 YED 004A YED 005B YED 005M
DV*의 조성 양 (%)
딜티아젬 65.37 53.20 57.43
중성 30 18.75 15.23 16.45
PVP K 17 2.15 1.42 1.68
라우릴황산나트륨 1.07 0.71 0.84
디에틸프탈레이트 1.07 0.71 0.84
유드래지트 RS 30 D 7.74 19.96 15.67
디부틸세바케이트 0.31 0.80 0.63
폴리소르베이트 80 0.04 0.08 0.07
탤크 2.27 4.70 3.91
트리에틸시트레이트 1.24 3.19 2.51
이론량 654㎎/g 532㎎/g 574㎎/g
실측량 656㎎/g 537㎎/g 540㎎/g
DV*= 건조 바니시 또는 건조 추출물(용매 증발후에 잔존함)
C) 배취 YED 004A, YED 005B, YED 005M, 8394(300㎎ 1회분 양을 함유하는 배취 YED 005M의 젤라틴 캡슐)의 용해 결과
YED 004 A YED 005 B YED 005M 8394
1h 3.99 0.26 2.15 2.31
2h 11.32 0.56 6.25 6.85
3h 32.46 0.72 16.70 19.15
4h 65.74 0.92 30.03 33.44
5h 85.57 1.02 35.81 39.44
6h 92.79 1.07 37.60 41.49
7h 95.83 1.38 38.52 42.54
8h 97.58 1.69 39.18 43.24
9h 99.07 2.55 39.84 43.98
10h 100.21 4.90 40.61 44.83
11h 100.98 9.96 42.40 46.23
12h 101.80 18.90 45.62 48.74
13h 102.26 31.41 51.18 52.71
14h 102.77 46.73 58.46 58.53
15h 103.08 60.96 67.33 65.63
16h 103.23 71.72 75.60 73.50
17h 103.70 79.27 82.28 80.27
18h 103.69 84.42 87.18 85.46
19h 103.90 87.94 90.44 89.21
20h 103.90 90.21 92.66 97.88
21h 103.90 92.05 94.39 93.75
22h 103.95 93.58 95.67 95.15
23h 103.89 94.85 96.73 96.30
24h 103.94 95.92 97.70 97.29
각각의 샘플링 시간에서 용해된 딜티아젬의 비율
D) 배취 YED 005 M의 제형화
- 전체 100을 중량 기준으로 하여 나타낸 비율(코팅 제외) :
YED 005 M
마운팅
유효성분 74.37%
중성 지지물 21.30%
바인더 2.17%
계면활성제 1.08%
가소제 1.08%
- 전체 100%를 건조 중량 기준으로 하여 나타낸 비율(최종 조성):
YED 005 M
중성 지지물 16.45%
마운팅
유효성분 57.43%
바인더 1.68%
계면활성제 0.84%
가소제 0.84%
코팅
코팅제 15.67%
생물학적 이용 효능 좌약 0.07%
가소제 3.13%
윤활제 3.91%
실시예 8 - 이분자층 마이크로그래뉼의 제조
A) 제 1 층의 딜티아젬의 마운팅, 배취 YED 005의 제조.
· 실시예 8의 단락 A) 참조.
B) 배취 YED 005의 내부코팅, 배취 YED 005 × 1406의 제조
a) 코팅 현탁액의 제조
· 실시예 8의 단락 B) a) 참조.
b) 딜티아젬 마이크로그래뉼의 내부 코팅
· 코팅될 마이크로그래뉼을 코팅 터보믹서에 주입하고,
· 상술한 현탁액을 연속 분무하여 마이크로그래뉼을 코팅하며,
· 얻어진 마이크로그래뉼 물질을 메쉬 크기가 1.50㎜인 그릴을 통해 스크린한 다음,
· 회전식 터보믹서 내에서 40℃에서 2 시간 마이크로그래뉼을 건조시킨다.
c) 내부 코팅후의 배취 YED 005 × 1406의 제형화
DV*의 조성 양 (%)
딜티아젬 58.12
중성 30 16.63
PVP K 17 1.55
라우릴황산나트륨 0.78
디에틸프탈레이트 0.78
유드래지트 RS 30 D 15.61
디부틸세바케이트 0.62
폴리소르베이트 80 0.06
탤크 3.35
트리에틸시트레이트 2.50
이론량 581.2㎎/g
DV*= 건조 바니시 또는 건조 추출물(용매 증발후에 잔존함)
C) 배취 YED 005 × 1406의 프리마운팅
a) 프리마운팅 현탁액의 제조
실시예 5.2의 단락 Ⅱ D) a) 참조.
b) 딜티아젬 마이크로그래뉼의 프리마운팅
· 프리마운팅될 마이크로그래뉼을 코팅 터보믹서에 주입하고,
· 상술한 현탁액을 연속적으로 분무함으로써 30℃에서 마이크로그래뉼을 프리마운팅하며,
· 얻어진 마이크로그래뉼 물질을 메쉬 크기가 1.50㎜인 그릴을 통해 스크린하고,
· 마이크로그래뉼을 회전식 터보믹서 내에서 35℃에서 2 시간 건조시킨다.
c) 프리마운팅 후의 배치 YED 005 × 1406의 제형화
DV*의 조성 양 (%)
딜티아젬 52.36
중성 30 14.98
PVP K 17 1.40
라우릴황산나트륨 0.70
디에틸프탈레이트 0.70
유드래지트 RS 30 D 14.06
유드래지트 L 30 D 9.01
디부틸세바케이트 0.56
폴리소르베이트 80 0.06
탤크 3.02
트리에틸시트레이트 3.16
이론량 523.6㎎/g
DV*= 건조 바니시 또는 건조 추출물(용매 증발후에 잔존함)
D) 제 2 층의 딜티아젬의 배취 YED 005× 1406 상으로의 마운팅
a) 마운팅 용액의 제조
· 실시예 8의 A) a) 단락 참조.
b) 딜티아젬의 마운팅
· 딜티아젬의 살포 시퀀스 및 정치 시퀀스를 교대로 행하여, 상술한 현탁액을 불연속적으로 분무함으로써 배취 YED 005×1406의 보호 코팅으로부터 얻어진 마이크로그래뉼 상에 유효성분을 마운팅하며,
· 얻어진 마이크로그래뉼 물질을 메쉬 크기가 1.60∼1.80㎜인 그릴을 통해 스크린하고,
· 마이크로그래뉼을 실온에서 12 시간 회전식 터보믹서 내에서 건조시킨다.
c) 제 2 층의 딜티아젬을 마운팅한 후의 배취 YED 005×1406의 제형화
DV*의 조성 양 (%)
딜티아젬 62.58
중성 30 11.08
PVP K 17 2.13
라우릴황산나트륨 1.06
디에틸프탈레이트 1.06
유드래지트 RS 30 D 10.40
유드래지트 L 30 D 6.66
디부틸세바케이트 0.41
폴리소르베이트 80 0.04
탤크 2.23
트리에틸시트레이트 2.33
이론량 625.8㎎/g
DV*= 건조 바니시 또는 건조 추출물(용매 증발후에 잔존함)
D) 배취 YED 005×1406의 외부 코팅
a) 코팅 현탁액의 제조
· 실시예 8의 단락 B) a) 참조
b) 딜티아젬 마이크로그래뉼의 외부 코팅
· 코팅될 마이크로그래뉼을 코팅 터보믹서에 주입하고,
· 상술한 현탁액을 연속 분무하여 마이크로그래뉼을 코팅하며,
· 얻어진 마이크로그래뉼 물질을 메쉬 크기가 1.50㎜인 그릴을 통해 스크린 한 다음,
· 회전식 터보믹서 내에서 40℃에서 1 시간, 이어서 실온에서 7 시간 마이크로그래뉼을 건조시킨다.
c) 외부 코팅후의 배취 YED 005×1406의 제형화
DV*의 조성 양 (%)
딜티아젬 55.46
중성 30 9.82
PVP K 17 1.88
라우릴황산나트륨 0.94
디에틸프탈레이트 0.94
유드래지트 RS 30 D 16.30
유드래지트 L 30 D 5.91
디부틸세바케이트 0.65
폴리소르베이트 80 0.07
탤크 4.82
트리에틸시트레이트 3.20
이론량 554.6㎎/g
DV*= 건조 바니시 또는 건조 추출물(용매 증발후에 잔존함)
F) 내부코팅 및 외부코팅후의 용해 결과 (두 매질에 있어서)
YED 005×1406 YED 005×1406 YED 005×1406 YED 005×1406 YED 005×1406 YED 005×1406
내부코팅 (%) 프리마운팅 (%) 외부코팅 (%) 프리마운팅 (%) 제 2 층의 딜티아젬의 마운팅 (%) 외부코팅 (%)
H2O pH 7
1h 0.08 0.35 7.35 0.40 39.51 16.72
2h 0.35 0.46 32.78 0.66 39.67 31.36
3h 0.53 0.51 36.32 0.81 39.76 32.44
4h 0.70 0.55 37.09 1.01 39.85 32.61
5h 1.20 0.61 37.39 1.21 39.93 32.84
6h 2.53 0.66 37.76 1.61 40.15 33.13
7h 5.96 0.70 38.06 2.42 40.45 33.36
8h 15.30 0.81 38.17 6.81 40.77 33.93
9h 38.46 1.06 38.41 21.45 41.83 34.84
10h 67.09 1.91 38.72 39.58 44.51 36.50
11h 84.19 5.19 39.04 51.16 50.59 39.63
12h 91.67 13.24 39.63 57.65 62.44 44.44
13h 95.19 22.93 40.53 62.19 75.44 50.52
14h 97.22 30.22 41.72 65.61 83.95 56.66
15h 98.59 35.49 43.21 68.12 87.96 62.41
16h 99.99 35.96 44.99 70.28 89.97 67.04
17h 100.84 42.77 46.91 71.89 90.94 70.91
18h 101.59 45.36 49.49 73.18 91.69 74.04
19h 102.34 47.84 52.20 74.75 92.29 76.36
20h 102.89 50.05 55.51 75.80 92.95 78.34
21h 103.34 51.88 58.72 76.84 93.40 79.91
22h 103.81 53.78 62.01 77.69 93.78 81.11
23h 104.29 55.59 65.15 78.70 94.14 82.28
24h 104.69 57.19 68.06 79.50 94.37 83.04
각각의 샘플링 시간에서 용해된 딜티아젬의 비율
G) 배취 YED 005 × 1406의 제형화
- 전체 100을 중량 기준으로 하여 나타낸 비율(코팅 제외) :
YED 005 × 1406
마운팅
유효성분 80.32%
중성 지지물 14.22%
바인더 2.73%
계면활성제 1.36%
가소제 1.36%
- 전체 100%를 건조 중량 기준으로 하여 나타낸 비율(최종 조성):
YED 005 × 1406
중성 지지물 9.82%
마운팅
유효성분 55.46%
바인더 1.88%
계면활성제 0.94%
가소제 0.94%
코팅
코팅제 22.21%
생물학적 이용 효능 좌약 0.07%
가소제 3.85%
윤활제 4.82%

Claims (21)

  1. 유효성분으로서 딜티아젬 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염, 계면활성제 및 바인더로 이루어진 활성층으로 코팅된 중성 입상 지지물, 및 유효성분의 지속방출을 보장하는 층(SR 층)으로 구성된 것을 특징으로 하는 딜티아젬을 함유하는 지속방출형 (SR) 마이크로그래뉼.
  2. 제 1 항에 있어서, SR 층은 유효성분의 느린 지속방출을 보장하는 것을 특징으로 하는 딜티아젬을 함유하는 지속방출형 (SR) 마이크로그래뉼.
  3. 제 1 항에 있어서, SR 층은 유효성분의 빠른 지속방출을 보장하는 것을 특징으로 하는 딜티아젬을 함유하는 지속방출형 (SR) 마이크로그래뉼.
  4. 제 2 항에 있어서, 유효성분의 느린 지속방출을 보장하는 SR 층은 그 자체가 유효성분으로서 딜티아젬 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염, 계면활성제 및 바인더로 이루어진 또 하나의 활성층으로 코팅되거나, 그 자체가 상기 활성층에 함유된 유효성분의 빠른 지속방출을 보장하는 외부층으로 코팅되는 것을 특징으로 하는 딜티아젬을 함유하는 지속방출형 (SR) 마이크로그래뉼.
  5. 제 4 항에 있어서, 유효성분의 느린 방출을 보장하는 SR 층과 상기 SR 층을 코팅하는 활성층 사이의 삽입층을 포함하는 것을 특징으로 하는 딜티아젬을 함유하는 지속방출형 (SR) 마이크로그래뉼.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 계면활성제는 음이온성, 비이온성, 양이온성 또는 양쪽성 계면활성제인 것을 특징으로 하는 딜티아젬을 함유하는 지속방출형 (SR) 마이크로그래뉼.
  7. 제 6 항에 있어서, 계면활성제는 특히 알칼리 금속 (C10-C20)알킬술페이트, 바람직하게는 라우릴황산나트륨, 알칼리 금속 (C10-C20)알킬술포네이트 또는 알칼리 금속 (C10-C20)알킬벤젠술포네이트 중에서 선택된 음이온성 계면활성제인 것을 특징으로 하는 딜티아젬을 함유하는 지속방출형 (SR) 마이크로그래뉼.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 바인더는 중성 입상 지지물을 코팅하는데 유용한 약제학적으로 허용가능한 바인더, 특히 폴리비닐피롤리돈 등의 약제학적으로 허용가능한 중합체인 것을 특징으로 하는 딜티아젬을 함유하는 지속방출형 (SR) 마이크로그래뉼.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 활성층은 가소제, 바람직하게는 프탈산 에스테르를 포함하는 것을 특징으로 하는 딜티아젬을 함유하는 지속방출형 (SR) 마이크로그래뉼.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 유효성분/계면활성제의 중량비는 99/1∼95/5, 바람직하게는 약 98/2인 것을 특징으로 하는 딜티아젬을 함유하는 지속방출형 (SR) 마이크로그래뉼.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 유효성분/바인더의 중량비는 99/1∼90/10, 바람직하게는 97/3인 것을 특징으로 하는 딜티아젬을 함유하는 지속방출형 (SR) 마이크로그래뉼.
  12. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 지지물 및 활성층의 성분으로서 그 비율을 총 100을 중량 기준으로 하여 나타낸 것으로, 중성 입상 지지물 20∼25%, 유효성분 70∼75%, 계면할성제 0.5∼5%, 바인더 0.5∼10% 및 가소제 0∼5%를 포함하는 것을 특징으로 하는 딜티아젬을 함유하는 지속방출형 (SR) 마이크로그래뉼.
  13. 제 4 항에 있어서, 지지물 및 활성층의 성분으로서 그 비율을 총 100을 중량 기준으로 하여 나타낸 것으로, 중성 입상 지지물 10∼20%, 유효성분 75∼85%, 계면할성제 0.5∼5%, 바인더 0.5∼10% 및 가소제 0.5∼5%를 포함하는 것을 특징으로 하는 딜티아젬을 함유하는 지속방출형 (SR) 마이크로그래뉼.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 각 SR 층은 지속방출을 보장하고 임의로 하나 이상의 통상적인 첨가제와 결합되는 코팅제, 특히 생물학적 이용 효능 좌약 및/또는 가소제 및/또는 윤활제로 이루어진 것을 특징으로 하는 딜티아젬을 함유하는 지속방출형 (SR) 마이크로그래뉼.
  15. 제 14 항에 있어서, 지속방출을 보장하는 코팅제는 폴리메타크릴레이트 등의 수불용성 피막 형성 중합체인 것을 특징으로 하는 딜티아젬을 함유하는 지속방출형 (SR) 마이크로그래뉼.
  16. 제 14 항 또는 제 15 항에 있어서, 생물학적 이용 효능 좌약은 바람직하게는 폴리옥시에틸렌의 지방산 에스테르, 특히 상품명“폴리소르베이트”하에 시판되는 것임을 특징으로 하는 딜티아젬을 함유하는 지속방출형 (SR) 마이크로그래뉼.
  17. 제 14 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 윤활제는 탤크인 것을 특징으로 하는 딜티아젬을 함유하는 지속방출형 (SR) 마이크로그래뉼.
  18. 제 14 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 가소제는 마이크로그래뉼의 제조시에 사용되는 약제학적으로 허용가능한 통상적인 가소제, 특히 트리에틸시트레이트, 디부틸세바케이트 또는 디에틸프탈레이트 및 이들의 혼합물 등의 시트르산, 프탈산 및 세바크산 에스테르류인 것을 특징으로 하는 딜티아젬을 함유하는 지속방출형 (SR) 마이크로그래뉼.
  19. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 전체 100%를 건조 중량 기준으로 하여, 중성 입상 지지물 10∼20%와, 유효성분 45∼65%, 바인더 0.5∼2%, 계면활성제 0.5∼1% 및 가소제 0.5∼1%로 된 활성층과, 코팅층 10∼30%, 생물학적 이용 효능 좌약 0.05%∼0.15%, 가소제 2∼10% 및 윤활제 2∼10%로 된 SR 층으로 이루어진 최종 조성을 갖는 것을 특징으로 하는 딜티아젬을 함유하는 지속방출형 (SR) 마이크로그래뉼.
  20. 제 4 항에 있어서, 전체 100%를 건조 중량 기준으로 하여, 중성 입상 지지물 5∼15%와, 유효성분 45∼65%, 바인더 0.5∼2.5%, 계면활성제 0.75∼1.25% 및 가소제 0.75∼1.25%로 된 활성층과, 코팅층 15∼35%, 생물학적 이용 효능 좌약 0.02%∼0.15%, 가소제 2∼10% 및 윤활제 2∼10%로 된 SR 층으로 이루어진 최종 조성을 갖는 것을 특징으로 하는 딜티아젬을 함유하는 지속방출형 (SR) 마이크로그래뉼.
  21. 제 1 항 내지 제 20 중 어느 한 항의 마이크로그래뉼을 포함하는 것을 특징으로 하는 젤라틴 캡슐.
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