BG63770B1

BG63770B1 - Микрогранули със забавено освобождаване, съдържащи дилтиазем като активен компонент

Info

Publication number: BG63770B1
Application number: BG102555A
Authority: BG
Inventors: Patrice Debregeas; Gerard Leduc; Pascal Oury; Pascal Suplie
Original assignee: Laboratoires Des Produits Ethiques Ethypharm S.A.
Priority date: 1995-12-22
Filing date: 1998-06-18
Publication date: 2002-12-29
Also published as: KR100354054B1; NO982738D0; DE69627880T2; CN1207681A; DE69627880D1; KR19990076717A; FR2742660A1; WO1997023219A1; AU1198397A; BR9612225A; AU721949B2; GEP20022629B; JP2000506500A; HUP9904129A2; ATE238798T1; IL125047A; IL125047A0; EE04045B1; NZ324739A; ZA9610776B

Abstract

Микрогранулите се състоят от неутрален гранулен носител, покрит с активен слой, който включва дилтиазем или негова фармацевтично приемлива сол като активен компонент, повърхностно активно вещество исвързващо средство. Външният слой осигурява забавеното освобождаване на активния компонент.

Description

(54) МИКРОГРАНУЛИ СЪС ЗАБАВЕНО ОСВОБОЖДАВАНЕ, СЪДЪРЖАЩИ ДИЛТИАЗЕМ КАТО АКТИВЕН КОМПОНЕНТ

Област на техниката

Изобретението се отнася до нови форми на микрогранули със забавено освобождаване, които съдържат дилтиазем като активен компонент.

Предшестващо състояние на техниката

Дилтиаземът е калциев антагонист, бензотиазепиново производно, полезно за лечение на артериална хипертензия. Той може да се прилага в различни форми: таблети, инжекционни разтвори или желатинови капсули, съдържащи гранули със забавено освобождаване. Последните имат предимството, че позволяват да се прилагат като единствена доза, изискваща се за целодневно лечение.

В предшестващото състояние на техниката са описани различни форми на микрогранули, като с най-много предимства е тази, описана в ЕР-А-0 149 920, която съдържа ядро, комбиниращо дилтиазем с водоразтворима органична киселина, по-специално фумарова киселина. Основание за това е слабата разтворимост при неутрално или алкално pH на дилтиазема или неговите фармацевтично приемливи соли и се доказва, че наличието на водоразтворима органична киселина е особено важно, защото се създава буферирана киселинна микросреда, която ускорява и разреждането и абсорбцията на дилтиазема в областта на храносмилателните пътища, където pH е твърде високо. Наблюдавано е обаче, че при тези форми солубилизирането и абсорбцияна на дилтиазема са зависими от абсорбцията на храна и са различни, когато микрогранулите се вземат на празен стомах или през време на храненето.

Микрогранули, несъдържащи органична киселина, са описани в ЕР-А-0 613 370. Тук ядрото на микрогранулите се състои от неутрално зърно, покрито с последователни слоеве от водоразтворим полимер и дилтиазем.

При тези различни форми забавеното освобождаване на активния компонент се осигурява от един или повече слоеве, обвиващи ядрото на микрогранулите, най-общо комбиниращи два типа филмообразуващ полимерен материал, като единият е водонеразтворим, а другият е водоразтворим. Настоящото изобретение се отнася до нова форма на микрогранули, съдържащи дилтиазем или негови фармацевтично приемливи соли, които не съдържат органична киселина, която форма позволява да се получи солубилизиране и абсорбция на активния принцип, които са поне еквивалентни на тези, получени в присъствието на кисе15 лина. Настоящото изобретение се отнася до проста нова форма на микрогранули, съдържащи дилтиазем, която е лесна за приготвяне.

Техническа същност на изобретението

Микрогранулите съгласно изобретението съдържат неутрален гранулиран носител, обвит с активен слой, който съдържа дилтиазем или негова фармацевтично приемлива сол, повърхностно активно вещество и свързващо средство и слой, който осигурява забавеното освобождаване на активния компонент (означаван тук по-нататък като слой).

Микрогранулите съгласно настоящото изобретение могат да бъдат от няколко категории.

Първата категория е представена от микрогранули, чийто слой осигурява бавно забавено освобождаване на активния принцип.

Втората категория е представена от микрогранулите, чийто слой осигурява бързо забавено освобождаване на активния принцип.

Разликата между тези две категории на еднослойни микрогранули се състои по същество в плътността на обвиващото средство, което се съдържа в слоя. Действително, колкото този слой е по-плътен, толкова по-бавна ще бъде дифузията на активния принцип.

Профилът на разтваряне на всеки от тези два типа микрогранули се определя in vitro, като се използва вода като среда за разтваряне, и има следните характеристики:

Бързи микрогранули

Часове	Разтваряне	Предпочитано разтваряне
2 h	0-45%	2: 30%
6 h	> 50%	> 65%

Бавни микрогранули

Часове	Разтваряне	Предпочитано разтваряне
12 h	0-60%	> 30%
20 h	> 50%	> 45%

Смес

Часове	Разтваряне	Предпочитано разтваряне
1 h	> 15%	> 15%
6 h	> 55%	25-55%
10 h	30-70%	30-60%
16 h	30-85%	55-85%
22 h	-	й 80%

Изобретението се отнася също до трета категория микрогранули, които се получават в резултат от покриване на слоя, който осигурява бавно забавено освобождаване на актив- ²⁰ния принцип, т.е. на слоя от микрогранули от първата категория по-горе, от друг активен слой, съдържащ:

- дилтиазем или фармацевтично прием- , , 30 лива сол на същия като активен принцип;

- повърхностно активно вещество, и

- свързващо средство, самият той, обвит с външен слой, който осигурява бързо забавено освобождаване на активния компонент, съдържащ се в този активен слой.

Тези “двуслойни” микрогранули се състоят, от центъра към периферията, от неутрален гранулиран носител, от първи активен слой, от слой, осигуряващ бавно забавено освобождаване на активния принцип, съдържащ се в първия активен слой, от втори активен слой и от слой, осигуряващ бързо забавено освобождаване на активния принцип, съдържащ се във втория активен слой.

За “двуслойни” микрогранули могат да се приложат само характеристиките, описани по-горе, и съответстващите на бавни и смесени микрогранули.

Така нареченото защитно покритие или вмъкнат слой към микрогранулите, се поставя между слоя, осигуряващ бавно забавено осво бождаване на активния принцип и втория слой на активния принцип.

Показано е, че през време на поставянето на втория слой от дилтиазем и/или през време на разтварянето на микрогранулите, се установяват взаимодействия между дилтиазема и слоя, намиращ се между двата активни слоя, което води до модификации на забавеното освобождаване на дилтиазема, съдържащ се в първия активен слой. Този вмъкнат слой действа като че ли има изолация между двата разглеждани слоя, като ги защитава един от друг. Друга форма за получаване на същия резултат се състои в използване за въпросния слой на покриващо средство, което не взаимодейства с дилтиазема.

Неутралният гранулиран носител се състои от какъвто и да е фармацевтично приемлив неутрален гранулиран носител, чийто среден диаметър е между 0,4 и 0,9 mm, за предпочитане 0,4 и 0,6 mm. Това за предпочитане са зрънца, състоящи се от захароза и нишесте в тегловно съотношение от порядъка 75/25, както този, описан под наименованието “захарни сфери” (Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Ed., The Pharmaceutical Press, London, 1994).

Хидрохлоридът е между предпочитаните фармацевтично приемливи соли на дилтиазема.

Повърхностно активното вещество може да бъде йонно, нейонно или амфотерно повърхностно активно вещество. Между анион ните повърхностно активни вещества са алкалнометални (С₁₀-С₂₀) алкилсулфати, за предпочитане натриев лаурилсулфат, алкалнометални (С₁₀-С₂₀) алкилсулфонати или алкалнометални (С₁₀-С₂₀) бензенсулфонати. Терминът алкалнометален за предпочитане се отнася до натрий или калий.

Свързващото средство се състои от всяко фармацевтично приемливо свързващо средство, което е полезно за обвиване на гранулирани носители, по-специално фармацевтично приемливи полимери като поливинилпиролидоните, описани под наименованието повидон (Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Ed., The Pharmaceutical Press, London, 1994) или хидроксипропил метилцелулоза (HPMC), полиетиленгликоли (PEG) и пр.

Активният слой, съдържащ дилтиазем, може също да съдържа други обичайни добавки като пластификатори.

Тегловното съотношение активен компонент/неутрален гранулиран носител е от порядъка 4/1. Терминът активен компонент се разбира, че се отнася до дилтиазем или негови фармацевтично приемливи соли.

Тегловното съотношение на активен компонент/ повърхностно активно вещество е между 99/1 и 95/1, за предпочитане около 98/2.

Тегловното съотношение активен компонент/свързващо средство е също между 99/1 и 90/1, за предпочитане в порядъка 97/3.

Еднослойните микрогранули съгласно изобретението за предпочитане съдържат следните компоненти за носителя и активния слой, като процентите са дадени на база тегло от общо 100:

- неутрален гранулиран носител 20-25 %

- активен компонент 70-75 %

- повърхностно активно средство 0,5-5 %

- свързващо средство 0,5-10%

- пластификатор 0-5%

Двуслойните микрогранули съгласно изобретението за предпочитане съдържат следните компоненти за носителя и активните слоеве, като процентите са дадени на база тегло спрямо общо 100:

- неутрален носител 10-20%

- активен компонент 70-85%

- повърхностно активно средство 0,5-5 %

- свързващо средство 0,5-10%

- пластификатор 0,5-5%

Всеки слой се състои от покриващо сред ство, което осигурява забавеното освобождаване, в даден случай комбинирано с една или повече обичайни добавки, по-специално добавка за биодостъпност и/или пластификатор и/или хлъзгащо средство.

Покриващото средство, осигуряващо забавеното освобождаване, за предпочитане е водоразтворим филмообразуващ полимер, като полиметакрилати ((Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Ed., The Pharmaceutical Press, London, 1994), в частност поли(етилакрилат, метилметакрилат, триметиламониевметилметакрилат хлорид), които се продават под марковото наименование Eudragit* RS.

Добавката за биодостъпност за предпочитане е полиоксиетиленов естер на мастна киселина, по-специално тези, описани под наименованието полисорбат (Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2 nd Ed., The Pharmaceutical Press, London, 1994) по-специално този, продаван под търговската марка Montanox*.

Хлъзгащото средство се състои от фармацевтично приемливо обичайно хлъзгащо средство, използвано за приготвянето на микрогранули, по-специално талк.

Пластификаторът е фармацевтично приемлив пластификатор, използван за приготвя- ’ нето на микрогранули, по-специално естери на лимонената, фталовата и себациновата киселина, особено алифатни естери като триетилцитрат, дибутилсебакат или диетилфталат и смеси от тях.

За предпочитане естер на фталовата киселина се използва за всеки активен слой и смес от естери на лимонената и себациновата киселина се използват за всеки слой.

Когато е налице, защитното покритие или вмъкнатият слой, се състои от метакрилов тип полимер, пластификатор и в даден случай добавка за биодостъпност.

Еднослойните микрогранули съгласно изобретението имат следния краен състав, като процентите са изразени на база тегло спря мо общо 100%:

- неутрален гранулиран носител 10-20% * активен слой:

- активен компонент 45-65%

- свързващо средство 0,5-2%

- повърхностно активно средство 0,5-1 %

-пластификатор 0,5-1% * слой, осигуряващ забавено освобождаване (30)

- покриващо средство	10-30%	Други характеристики на микрогранулите
- добавка за биодостъпност	0,05-0,15%		съгласно изобретението се разкриват при про-
- пластификатор	2-10%		читане на примерите, които следват, в които
- хлъзгащо средство	2-10%		се предпочита да се използват ротационни тур-
Двуслойните микрогранули съгласно	5	босмесители, възможно е обаче да се изпол-
настоящото изобретение имат следния краен		зват всякакви други машини за покрития, в
състав, като процентите се изразяват на база		частност такива в кипящ слой от типа на Glatt
сухо тегло спрямо общо 100%.			или Niro, с обичайните модификации, известни
- неутрален гранулиран носител	5-15%		на специалистите от областта.
* активен слой:		10	Примери за изпълнение на изобретение-
- активен компонент	45-65%		то
- свързващо средство	0,5-2,5%		Пример 1. Приготвяне на микрогранули
- повърхностно активно средство	0,75-1,25%		1.1. Приготвяне на разтвора за наслоя-
- пластификатор	0,75-1,25%		ване.
* слой, осигуряващ забавено освобождава-	15	Помощните вещества за наслояването се
не (30)			претеглят в следните количества:
- покриващо средство	15-35%		PVP К 17* (Povidon) 50% от общо-
- добавка за биодостъпност	0,02-0,15%		то DV
- пластификатор	2-10%		Натриев лаурилсулфат 25% от общо-
- хлъзгащо средство	2-10%	20	то DV

Съдържанието на активен компонент във всеки активен слой може да бъде еднакво или различно в зависимост от скоростта и колиДиетилфталат 25% от общото DV Пречистена вода 50% от общото S 95% етилов алкохол 50% от общо чеството активен компонент, който се желае то S да се освободи за определено време. Необходимите адаптации в зависимост от целта, която трябва да се постигне, са по възможностите на всеки специалист от областта.

Микрогранулите съгласно изобретението се приготвят по обичайните техники за нат25 * продаван от фирмата BASF

95% етилов алкохол се излива в първия смесител от неръждаема стомана и след това се прибавя PVP К 17 на части с разбъркване. Разбъркването продължава, докато разтворът 30 стане хомогенен. Получава се алкохолен 15%рупване на активния компонент върху неутрален гранулиран носител, последвано от покриване със слоя, като операцията се повтаря за двуслойните гранули.

Активният компонент се натрупва чрез периодично пръскане на водноалкохолен разтвор, съдържащ свързващото вещество, повърхностно активното вещество и в даден случай - пластификатора, в редуване с напудряне с активния компонент и последователно оставяне да ен PVP К 17 разтвор.

Пречистената вода се налива във втори смесител от неръждаема стомана и при разбъркване и на части се прибавя натриевия ла35 урилсулфат. Разбъркването продължава, докато разтворът стане хомогенен. Получава се 7.5%-ен воден разтвор на натриев лаурилсулфат.

Двата разтвора след това се смесват за40 едно и диетилфталатът се прибавя с разбърпрестои.

Така получените микрогранули с дилтиазем след това се пресяват и сушат.

Покриването с всеки слой се извършва след това чрез напръскване с водна суспензия, съдържаща покриващото средство и обичайни добавки. Така получените микрогранули след това се пресяват и сушат.

Тази операция на покриване с всеки слой се повтаря толкова пъти, колкото се изисква да се получи желаната кинетика на освобождаване.

кване.

1.2. Наслояване на дилтиазем

Зрънцата на носителя (захарни сфери) се поставят в ротационен турбосмесител за пок45 рития. Активният принцип (хидрохлорид) се наслоява върху носещите зърна чрез периодично напръскване на суспензията за наслояване, получена по-горе, при редуване с последователно напудряне с активния принцип и 50 последователно оставяне да стои. Операцията на напудряне се повтаря, докато се получи желаното съдържание на активния принцип.

Получените микрогранули се пресяват и след това се сушат.

Получават се микрогранули с незабавно

освобождаване със следния състав, като про-
центите са дадени на	база тегло:	5
дилтиазем	73,05%
зърна от носителя 22,55%
PVP К 17	2,20%
натриев лаурилсулфат 1,10%
диетилфталат	1,10%	10
за съдържание на дилтиазем (хидрохло-
рид) 735,75 mg/g от микрогранулите.
1.3. Приготвяне	на разтвора за покритие
Претеглят се следните помощни вещества
за покритие в посочените количества:	15
Eudragit RS 30 D*	DV* = 30,0% от претеглената маса на Eudragit
Дибутилсебакат	DV = 0,4% от DV на Eudragit
Montanox 80 DF**	DV = 0,4% от DV на Eudragit	20
Талк	DV = 20,0% от DV на Eudragit
Триетилцитрат	DV = 16,0% otDV на Eudragit	25
Пречистена вода	S° = 50% от претеглената маса на Eudragit

* продаван от RhOm Pharma DV* = сух гланц или сух екстракт (който остава след изпаряване на разтворителя) 30 ** дистрибутиран от фирмата Seppic S° = разтворител, в който помощните вещества са разтворени и разредени.

Пречистената вода се излива в съд от неръждаема стомана и при разбъркване и на порции се прибавят Montanox 80 DF, триетилцитрат и след това дибутилсебакат. Разбъркването продължава, докато разтворът стане хомогенен и след това талкът се прибавя на части с разбъркване. Накрая се прибавя Eudragit RS 30 D с разбъркване, което продължава, докато суспензията стане хомогенна и след това през цялата фаза на покриване.

1.4. Покриване на микрогранулите

Микрогранулите, получени по-горе, се поставят в ротационен турбосмесител за покриване и след това се покриват чрез непрекъснато пръскане на разтвора, получен по-горе. Получената маса от обвити гранули се пресява и след това те се сушат в ротационен турбосмесител при стайна температура или чрез продухване със студен въздух, ако стайната температура е над 24°С.

Тази последователност на операциите се повтаря толкова пъти, колкото е необходимо да се получи желаната кинетика.

Накрая към получените SR микрогранули се прибавя талк като хлъзгащо средство през време на фазата на смесване.

Пример 2.

Чрез изпълнение на метода, описан в пример 1, но като се променя количеството на Eudragit RS 30 D и на помощните вещества, се получават микрогранули със състав, описан по-долу в таблица 1.

ТАБЛИЦА 1

%	1	2	3	4	5	6	7	8	9
АР	55,56	62,17	51,92	55,81	61,49	45,1	50,37	50,50	54,12
N30	17,08	19,19	16,03	17,23	18,98	13,92	15,55	15,59	16,71
PVP	1,86	1,87	1,56	1,98	1,85	1,36	1.52	1.52	1,63
LAS	0,93	0,94	0,78	0,84	0,93	0,68	0,76	0,76	0,81
DP	0,93	0,94	0,78	0,84	0,93	0,68	0,76	0,76	0,81
B RS	16,83	10.59	20,60	16,45	11,27	27,19	21,72	21,98	18,10
DS	2,73	0,42	0,83	0,66	0,44	1.12	0,88	0,88	0,72
M 80	0,07	0,05	0,08	0,07	0,05	0,11	0,09	0,09	0.08
талк	2,85	2,13	4,12	3,79	2,25	5,47	4,86	4,39	4,11
TC	1.15	1.71	3,31	2,64	1,81	4,37	3,49	3,53	2,91
Общо
mg/g	555,63	599,55	504,51	516,05	602,03	452,62	497,29	482,36	536,31

Процентите са дадени на база теглото на сухи микрогранули, със следните съкращения:

АР = активен принцип - дилтиаземхидрохлорид;

N 30 = неутрално 30;

PVP = PVP К 17

LAS = натриев лаурилсулфат;

DP = диетилфталат;

Е RS = Eudragit RS 30 D;

DS = дибутилсебакат;

Μ 80 = Montanox 80 DF;

TC = триетилцитрат;

mg/g = съдържание на дилтиазем в mg за g от SR микрогранулите.

Микрогранулите 4 се състоят от смес от микрогранули 2 и 3, 0,5% талк като хлъзгащо средство (% = теглото на талка/теглото на микрогранулите).

Микрогранулите 5 са получени чрез повторно покриване на 400 g от микрогранулите 2 със суспензията от пример 1.1.

Микрогранулите 6 са получени чрез повторно покритие на 500 g от микрогранулите 2 със суспензията от пример 1.1.

Микрогранулите 7 се състоят от смес от микрогранули 5 и 6, с 0,5% талк като хлъзгащо средство.

Микрогранулите 8 са получени чрез повторно покриване на 400 g от микрогранулите 2 10 със суспензията от пример 1.1.

Микрогранулите 9 се състоят от смес от микрогранули 5 и 8, с 0,5% талк като хлъзгащо средство.

Пример 3. Кинетика на разтваряне

Микрогранулите се подлагат на изследване кинетиката на разтваряне във вода в продължение на 24 h. Получените резултати са резюмирани в таблица 2 по-долу, изразени като процент на активния принцип в разтвора 20 спрямо общото количество на активния принцип.

ТАБЛИЦА 2

t (h)	1	2	3	4	5	6	7	8	9
2	2,2	12,7	0,8	4,9	3,1	1,2	2,1	1,1	1,7
4	29,6	82,9	1,1	36,4	37,0	1,4	19,9	1,7	20,2
6	-	94,1	1,4	41,1	85,7	1.9	38,0	1,8	36,5
8	-	97,2	1,9	42,2	90,8	2,3	39,9	2,1	38,2
10	-	98,8	3,8	43,6	92,8	2,6	40,9	2,5	39,0
12	50,6	100	30,9	56,2	94,1	3,0	41,5	3,2	39,7
14	63,3		74,8	82,8	94,9	3,4	42,0	18,7	45,5
16	-		88,9	92,0	95,4	4,4	43,6	63,7	68,3
18	94,4		93,7	95,0	95,7	12,5	50,7	84,6	83,4
20	-		96,5	96,7	96,0	55,7	65,9	91,0	88,1
22	-		-	97,7	96,1	85,2	80,7	94,4	90,3
24	98,0		-	98,7	-	-	92,3	-	91,5

Пример 4. Биоеквивалентност със Cardiazem^R CD

Биоеквивалентността на желатинови капсули, дозирани със 300 mg дилтиазем и съдържащи микрогранулите със състав 9 (Diltiazem CD) се сравнява in vivo със Cardiazem* CD 300 mg, продаван от компанията Marion Merrell Dow Inc. в САЩ.

Изследванията са извършени над три групи по 12 пациента чрез измерване на концентрацията на активния принцип в плазмата.

На първата група се дава Cardiazem^R45 CD на празен стомах (за сравнение).

На втората група се дава Diltiazem CD на празен стомах (“test-fast”).

На третата група Diltiazem CD се прилага с едновременно приемане на стандартизирана храна, американската закуска “breakfast” (“test-fed”).

Кривите на средната концентрация в плазмата са дадени на приложената фигура 1. Това изследване недвусмислено показва биоеквивалентността на Diltiazem CD съгласно изобретението, с Cardiazem* CD, независимо от едновременното приемане на храна. 5 Пример 5. Приготвяне на двуслойни микрогранули

5.1. Двуслойни микрогранули, несъдържащи разтвор за предварително наслояване (партида YED 006 х 1383.1)

А) Наслояване на първия слой дилтиазем, производство на партида YED 006.

а) Приготвяне на разтвор за наслояване * съотношения на използваните помощни вещества:

PVP К 17	50% от общия DV*
Натриев лаурилсулфат	25% от общия DV
Диетилфталат	25% от общия DV
Пречистена вода	50% от общия S°
95% етилов алкохол	50% от общия S

DV* = сух гланц или сух екстракт (който остава след изпаряване на разтворителя).

S° = разтворители, в които помощните вещества се разтварят или разреждат.

* Разтворът се приготвя в съд от неръждаема стомана, * Етилов алкохол 95% и след това пречистената вода се наливат в съда и след това се разбърква, * PVP К 17 и след това лаурилсулфатът се прибавят последователно и на части, * Разбъркването продължава, докато PVP К 17 и лаурилсулфатът се разтворят напълно, * След това се прибавя диетилфталатът и разбъркването продължава, докато разтворът стане хомогенен.

Ь) Наслояване на дилтиазема върху зърната от неутрален носител * Зърна от носител Neutral 30 се поставят в ротационен турбосмесител за покриване, * Активният принцип се наслоява върху зърната на носителя Neutral 30 чрез периодично пръскане на суспензия, описана по-горе, при редуване с последователно опудряне с дилтиазем и оставяне да престои, * Получената микрогранулна маса се пресява през сито с размери на отворите от порядъка от 0,85 до 1,18 mm, * Микрогранулите след това се сушат в ротационния турбосмесител, * при стайна температура и в продълже- -... ние на 2 h 30 между две последователни фази.

* при 35°С и в продължение на 4 до 6 h за крайната фаза на наслояване всеки ден. След сушенето турбосмесителят се оставя да се върти в продължение на 4 h без прилагане на топлина.

* към получената маса след това се прибавя талк.

с) приготвяне на микрогранулната форма след наслояването на първия слой от дилтиазем.

Състав на DV·	Количество в %
Дилтиазем	74,17
Neutral 30	21,26
PVP К 17	2,16
Натриев лаурилсулфат	1,08
Диетилфталат	1,08
Талк	0,24
Теоретично съдържание	741,7 mg/g
Получено съдържание	735,9 mg/g

DV* = сух гланц или сух екстракт (който остава след изпаряване на разтворителите).

В) Вътрешно покритие на партида YED 006, производство на партида YED 006 х 1383

а) Приготвяне на суспензията за покритие * съотношения на използваните помощни вещества:

Aquacoat ECD 30	DV* = 30,0% от масата на претеглен Aquacoat
Дибутилсебакат	DV* = 24,0% от DV на Aquacoat

* Суспензията се приготвя в съд от неръждаема стомана, в който се поставя Aquacoat ECD 30, * в разбърквания Aquacoat се прибавя на части дибутилсебакатът, * разбъркването продължава, докато суспензията стане хомогенна (около 15 min).

b) Вътрешно покритие на микрогранулите с дилтиазем * Микрогранулите, които ще се покриват (получени от партида YED 006), се поста- вят в турбосмесител за покриване, * Микрогранулите се покриват чрез непрекъснато пръскане със суспензията, описана по-горе, * Получената микрогранулна маса се пресява през сито с размер на отворите 1,25 mm, * След това микрогранулите се сушат в ротационен турбосмесител при температура 40°С в продължение на 2 h и след това при стайна температура в продължение на 7 h.

с) Приготвяне на готова форма от партида YED 006 х 1383 след вътрешното покритие

Състав на DV*	Количество в %
Дилтиазем	56,61%
Neutral 30	16,22%
PVP К 17	1,65%
Натриев лаурилсулфат	0,83
Диетилфталат	0,83
Aquacoat BCD 30	19,10%
Дибутилсебакат	5,59%
Талк	0,18%
Теоретично съдържание	566,1 mg/g

DV* = сух гланц или сух екстракт (който остава след изпаряване на разтворителите)

С) Наслояване на втори пласт от дилтиазем в партида YED 006 η 1383, производство на партида YED 006 х 1383.1

a) Приготвяне на разтвора за наслояване * Виж параграф А) а).

b) Наслояване на дилтиазем

Активният принцип се наслоява върху микрогранулите, получени след покриване на партида YED 006 х 1383, чрез периодично пръскане на суспензията, описана по-горе, при редуване на последователности от напудряне с дилтиазем и оставяне да стои, * Получената микрогранулна маса се пресява през сито с размер на отворите 1,50 mm, ♦ след това микрогранулите се сушат във въртящи се турбосмесител при стайна температура в продължение на 8 h.

с) Приготвяне на готова форма от партида YED 006 х 1383.1 след наслояване на втори пласт от дилтиазем

Състав на DV*	Количество в %
Дилтиазем	67,14%
Neutral 30	11,54%
PVP 17	2,17%
Натриев лаурилсулфат	1,09%
Диетилфталат	1,09%
Aquacoat BCD 30	13,59%
Дибутилсебакат	3,26%
Талк	0,13%
Теоретично съдържание	674,1 тд/д

D) Външно покриване на партида YED 006 х 1383.1

а) Приготвяне на суспензията за покриване * Съотношения на използваните помощни вещества:

Eudragit RS 30 D'	DV* = 30,0% от масата на претеглен Eudragit
Дибутилсебакат	DV* = 4,0% от DV на Eudragit
Полисорбат 80	DV = 0,4% от DV на Eudragi
Триетилцитрат	DV = 16,0% от DV на Eudragi
Талк	DV = 10,0% от DV на Eudragi
Пречистена вода	S° = 50,0% от масата на претеглен Eudragit

S⁰ = разтворител, в който помощните вещества се разтварят или разреждат * Суспензията се приготвя в съд от неръждаема стомана, в който се влага пречистената вода.

* В разбъркваната пречистена вода се прибавят последователно на части полисорбат 80, триетилцитрат и дибутилсебакат (USP), * Разбъркването продължава, докато разтворът стане хомогенен (около 15 min), * След това се прибавя Eudragit RS 30, * Разбъркването продължава, докато сместа стане хомогенна (около 15 min) и след това през време на покриването.

b) Външно покритие на микрогранулите с дилтиазем * Микрогранулите, които ще се покриват. се поставят в турбосмесител за покриване.

* Микрогранулите се покриват чрез непрекъснато пръскане на суспензията, описана по-горе, * Получената микрогранулна маса се пресява през сито с размер на отворите 1,40 mm, * След това микрогранулите се сушат във въртящия се турбосмесител при температура 40°С в продължение на1 h и след това при 30°С в продължението на 8 h.

c) Приготвяне на готова форма от партида YED 006 х 1383.1 след външното покритие

Състав на DV*	Количество в %
Дилтиазем	58,99%
Neutral 30	10,14%
PVP 17	1,91%
Натриев лаурилсулфат	0,95%
Диетилфталат	0,95%
Eudraglt RS 30 □	8,62%
Aquacoat ECD 30	11,94%
Дибутилсебакат	3,22%
Полисорбат 80	0,04%
Талк	1,84%
Триетилцитрат	1,40%
Теоретично съдържание	589,9 тд/д

Е) Резултатите от разтварянето след вътрешното покриване, наслояването на втори пласт от дилтиазем и външното покритие.

YED 006	x 1383	YED 006 x 1381,1	YED 006 х 1383,1
Вътрешно покритие	Поставяне на втори слой от дилтиазем	Външно покритие
16	1,38%	38,87%	0,68%
2h	9,45%	42,38%	1,82%
36	20,33%	51,98%	8,49%
46	28,82%	58,82%	28,41%
56	34,99%	63,15%	37,67%
66	39,84%	66,26%	41,68%
76	43,92%	68,66%	45,31%
86	47,37%	70,64%	48,64%
96	50,58%	72,23%	51,51%
106	53,27%	73,75%	54,00%
116	55,77%	74,92%	56,12%
12h	57,96%	76,21%	58,23%
136	59,96%	77,27%	59,89%
14h	61,94%	78,18%	61,63%
156	63,62%	78,97%	63,14%
166	65,30%	79,80%	64,56%
176	66,62%	80,56%	66,06%
186	68,25%	81,32%	67,42%
196	69,52%	82,15%	68,78%
20h	70,79%	82,88%	70,21%
216	71,95%	83,36%	71,57%
226	73,12%		72,85%
236	74,13%		74,02%
246	75,10%		75,19%

F) Приготвяне на готова форма от партида YED 006 х 1383.1 * Процентите са дадени на база тегло за общо 100 (с изключение на покритието):

	YED 006 х 1383,1
Наслояване
Активен принцип	80,87%
Неутрален носител	13,90%
Свързващо средство	2,61%
Повърхностно активно средство	1,31%
Пластификатор	1,31%

• процент на база сухо тегло от общо 100 % (краен състав):

	YED 006 х 1383,1
Неутрален носител	10,14%
Наслояване
Активен принцип	58,99%
Свързващо средство	1,91%
Повърхностно активно средство	0,95%
Пластификатор	0,95%
Покритие
Покриващо средство	20-56%
Биопригодни добавки	0,04%
Пластификатор	4,62%
Хлъзгащо средство	1,84%

5.2. Двуслойни микрогранули със защитен покриващ разтвор

1. Партида YED 005В х 1350

А) Наслояване на първи слой от дилтиазем, производство на партида YED 005

а) Приготвяне аа разтвора за наслояване * Виж параграф 5.1 А) а).

b) Наслояване на дилтиазем върху зърна от неутрален носител * Виж параграф 5.1 А) Ь).

c) Приготвяне на готова форма от партида YED 005 след наслояването

Състав на DV*	Количество в %
Дилтиазем	74,65%
Neutral 30	21,37%
PVP К 17	1,99%
Натриев лаурилсулфат	1,00%
Диетилфталат	1,00%
Теоретично съдържание	746,50 mg/g
Получено съдържание	711,00 mg/g

В) Вътрешно покритие на партида YED 005, производство на партида YED 005 В

а) Приготвяне на суспензията за покриване * Количества на използваните помощни вещества:

Eudragit RS 30 D	DV* = 30,0% от масата на претеглен Eudragit
Дибутилсебакат	DV* = 4,0% от DV на Eudragit
Полисорбат 80	DV = 0,4% от DV на Eudragi
Талк	DV = 10,0% от DV на Eudragi
Триетилцитрат	DV = 16,0% от DV на Eudragi
Пречистена вода	S’ = 50,0% от масата на претеглен Eudragit

S⁰ = разтворител, в който помощните вещества се разтварят или разреждат.

* Суспензията се приготвя в съд от неръждаема стомана, в който се поставя пречистена вода.

* В разбъркваната пречистена вода се прибавят последователно и на части полисорбат 80, триетилцитрат и дибутилсебакат (USP), * Разбъркването продължава, докато разтворът стане хомогенен (около 15 min), * След това се прибавя Eudragit RS 30 D, * На части в суспензията се прибавя талк, * Разбъркването продължава, докато сместа стане хомогенна (около 15 min) и след това през време на покриването. Приготвя се количество от талк, еквивалентно на това, поставено в суспензията, с оглед да бъде напрашвано върху масата през време на покриването,

Ь) Вътрешно покритие на микрогранулите с дилтиазем * Микрогранулите, които ще се покриват (получени от партида YED 005), се поставят в перфориран турбосмесител, * Микрогранулите се покриват при температура 30°С чрез непрекъснато пръскане на суспензията, описана по-горе, при редуване на последователности от напрашване с талк 2^ (количество, еднакво с това, поставено в суспензията) , * Масата на получените микрогранули се пресява през сито с размер на отворите от 1.18 до 1,25 mm, * След това микрогранулите се сушат във въртящ се турбосмесител при температура 30°С в продължение на 1 h и след това при 40‘³С в продължение на 2 h, * Температурата се намалява до 30°С 2^ преди да се извърши второ пресяване през сито с размер на отворите от порядъка от 1,18 до 1,25 mm, * Микрогранулите след това се връщат във въртящия се турбосмесител при температура 30°С, за периода между фазата на пълното покриване и следващата фаза, * Тази последователност на операциите се повтаря, докато се получаи желаната кинетика, ^2 * След етапа на покриване микрогранулите се пресяват през сито с размер на отворите 0,60 mm, * След това се прибавя талк в количество, еквивалентно на 0,75% от получената покри- та маса.

с) Приготвяне на готова форма от партида YED 005 след вътрешното покриване

Състав на DV*	Количество в %
Дилтиазем	53,20%
Neutral 30	15,23%
PVP 17	1,42%
Натриев лаурилсулфат	0,71%
Диетилфталат	0,71%
Eudragit RS 30 D	19,96%
Дибутилсебакат	0,80%
Полисорбат 80	0,08%
Талк	4,70%
Триетилцитрат	3,19%
Теоретично съдържание	532,0 mg/g
Намерено съдържание	537,3 mg/g

С) Предварително наслояване на партида YED 005 В, производство на партида YED

005 В х 1350

а) Приготвяне на суспензията за предварително наслояване * съотношения на използваните помощни вещества:

Eudragit L 30 D	DV* = 30,0% от масата на претеглен Eudragit
Талк	DV = 10,0% от DV на Eudragit
Триетилцитрат	DV = 10,0% от DV на Eudragit
Пречистена вода	S° = 50,0% от масата на претеглен Eudragit

* Суспензията се приготвя в съд от неръждаема стомана, в който се поставя пречис- 40 тената вода, * Към разбъркваната пречистена вода се прибавя на части триетилцитрата, * Разбъркването продължава, докато разтворът стане хомогенен (около 15 min), 45 * След това се прибавя Eudragit L 30 D, * Талкът се прибавя на части към суспензията, * Разбъркването продължава, докато сместа стане хомогенна (около 15 min) и след 50 това през време на предварителното наслоя- ване.

b) Предварително наслояване на микрогранулите дилтиазем

- Микрогранулите, които ще се покриват (получени от партида YED 005 В), се поставят в турбосмесител за покриване, * Микрогранулите се наслояват предварително чрез непрекъснато пръскане на суспензията, описана по-горе, * Получената микрогранулна маса се пресява през сито с размер на отворите 1,50 mm, * Микрогранулите след това се сушат на въртящ се турбосмесител при температура 40°С в продължение на 1 h и след това при стайна температура в продължение на 7 h.

c) Приготвяне на готова форма от партида YED 005 В х 1350 след защитно покритие

Състав на DV*	Количество в %
Дилтиазем	50,19%
Neutral 30	14,36%
PVP К 17	1,34%
Натриев лаурилсулфат	0,67%
Диетилфталат	0,67%
Eudragit RS 30 D	18,83%
Eudragit L 30 D	4,72%
Дибутилсебакат	0,75%
Полисорбат 80	0,08%
Талк	4,91%
Триетилцитрат	3,19%
Теоретично съдържание	501,9 mg/g
Намерено съдържание	521,0 mg/g

D) Наслояване на втори слой от дилтиазем при партида YED 005 В х 1350

а) Приготвяне на разтвора за наслояване Виж параграф 5.1 А) а)

Наслояване на дилтиазем

Активният принцип се наслоява върху микрогранулите, получени от предварителното наслояване, чрез периодично пръскане със суспензията. описана по-горе, при редуване с последователности от напудряне с дилтиазем и оставяне да престоява, * Получената микрогранулна маса се пресява през сито с размер на отворите 1,50 mm, * Микрогранулите след това се сушат във въртящ се турбосмесител при стайна температура в продължение на 8 h.

е) Приготвяне на готова форма от партида YED 005 х 1350 след наслояване на втори слой от дилтиазем

Състав на DV*	Количество в %
Дилтиазем	61,40%
Neutral 30	10,60%
PVP К 17	1,91%
Натриев лаурилсулфат	0,95%
Диетилфталат	0,95%
Eudragit RS 30 D	13,90%
Eudragit L 30 D	3,48%
Дибутилсебакат	0,56%
Полисорбат 80	0,06%
Талк	3,62%
Триетилцитрат	2,57%
Теорегично съдържание	614,0 mg/g

Е) Външно покритие на партида YED 005 В х 1350

Eudragit RS 30 D	1 DV* = 30,0% от масата на 1 претеглен Eudragit
Дибутилсебакат	1 DV* = 4,0% от DV 1 на Eudragit
Полисорбат 60	j DV = 0,4% от DV на Eudragit
Триетилцитрат	1 DV = 16,0% от DV j на Eudragit
Талк	I DV = 10,0% OT DV ί на Eudragit
Пречистена вода	I S^u = 50,0% от масата на претеглен Eudragit

S°= разтворител, в който помощните вещества се разтварят или разреждат.

* Суспензията се приготвя в съд от не- “θ ръждаема стомана, в който се поставя пречистена вода, * Към разбъркваната пречистена вода се прибавят последователно на части полисорбат 80, триетилцитрат и дибутил себакат 25 (USP), * Разбъркването продължава, докато разтворът стане хомогенен (около 15 min), * Прибавя се Eudragit RS 30 D, * Разбъркването продължава, докато зо сместа стане хомогенна (около 15 min) и след това през време на покриването.

b) Външно покриване на микрогранулите с дилтиазем * Микрогранулите, които ще се покриват, се поставят в турбосмесител за покриване, * Микрогранулите се покриват чрез непрекъснато пръскане на суспензията, описана по-горе, * Получената микрогранулна маса се пресява през сито с размер на отворите 1,50 mm, * След това микрогранулите се сушат във въртящ се турбосмесител при температура 40°С в продължение на 1 h и след това при стайна температура в продължение на 7 h.

c) Приготвяне на готова форма от партида YED 005 В х 1350 външно покритие

Състав на DV*	Количество в %
Дилтиазем	53,28%
Neutral 30	9,20%
PVP K 17	1,65%
Натриев лаурилсулфат	0,83%
Диетилфталат	0,83%
Eudragit RS 30 D	21,48%
Eudragit L 30 D	3,02%
Дибутилсебакат	0,86%
Полисорбат 80	0,08%
Талк	5,03%
Триетилцитрат	3,74%
Теоретично съдържание	532,8 mg/g

F) Резултатите от разтварянето след вътрешното покриване, наслояването на втори пласт от дилтиазем и външното покритие

	YED 005 B	Yed 005 В х 1350	YED 005 В х 1350
Външна обвива	Наслояване на втори слой дилтиазем	Вътрешна обвивка
1h	0,23%	13,11%	1,90%
2h	0,51«	34,61%	10,53%
3h	0,65«	36,33%	35,30
4h	0,83«	37,55%	38,56%
5h	0,93«	38,78%	41,59%
6h	0,97«	40,03%	44,92%
7h	1,25«	41,29%	48,11%
8h	1,53«	42,63%	51,59%
9h	2,31«	44,12%	55,45%
10h	4,44«	45,82%	59,30%
11 h	9,02«	47,93%	63,07%
12h	17,11%	50,71%	67,30%
13h	28,43%	54,39%	71,45%
14h	42,29%	58,89%	75,45%
15h	55,17%	63,93%	78,63%
16h	64,91%	69,10%	81,57%
17h	71,75%	74,04%	84,01%
18h	76,41	78,45	86,43%
19h	79,59%	82,02%
20h	81,65%	84,85
21 h	83,31%	86,97%
22h	84,69%	88,66%
23h	85,85%	89,94%
24h	86,81%	90,98%
	Процент д«лтиазем₇разтворен във всеки час от анализа

G) Приготвяне на готова форма от пар- * Процентите са дадени на база теглото тида YED 005 В х 1350 от общо 100 (като се изключи покритието)

	YED 005 В х 1350
Наслояване
Активен принцип	80,99%
Неутрален носител	13,98%
Свързващо средство	2,52%
Повърхностно активно средство	1,26%
Пластификатор	1,26%

* Процентите са на база сухо тегло от общо 100% (краен състав):

	YED 005 X В 1350
Неутрален носител	9,20%
Наслояване
Активен принцип	53,28%
Свързващо средство	1,65%
Повърхностно активно средство	0,83%
Пластификатор	0,83%
Покритие
Покриващо средство	24,50%
Биодостъпна добавка	0,08%
Пластификатор	4,60%
Хлъзгащо средство	5,03%

II - Партида YED 006 х 1392.2

A) Наслояване на първи слой от дилтиазем, производство на партида YED 006

a) Приготвяне на разтвора за наслояване * Виж параграф 5.1 А) а).

b) Наслояване на дилтиазем върху зърна от неутралния носител * Виж параграф 5.1 А) Ь), * Към получената маса след това се прибавя талк.

c) Приготвяне на готова форма от партида YED 006 след наслояване на първия слой от дилтиазем * Виж параграф 5.1 В) а).

B) Вътрешно покритие на партида YED 006, производство на партида YED 006 В

a) Приготвяне на суспензията за покритието * Виж параграф 5.2 В) а).

b) Вътрешно покритие на дилтиазем микрогранули (първи етап) * Микрогранулите, които ще се покриват (получени от партида YED 006), се поставят в перфориран турбосмесител, * Микрогранулите се покриват при температура 30°С чрез непрекъснато пръскане на суспензията, описана по-горе, при редуване с последователности на напрашване с талк (количество, еднакво с това, което е в суспензията), * Получената микрогранулна маса се пресява през сито с размери на отворите от 1,18 до 1,25 mm, * След това микрогранулите се сушат във въртящ се турбосмесител при температура 30°С в продължение на 1 h и след това при 40°С в продължение на 2 h, * Температурата се връща на 30°С, преди да се извърши второто пресяване през сито с размери на отворите от 1,18 до 1,25 mm, * След това микрогранулите се връщат във въртящия се турбосмесител при температура 30°С, през време на периода между завършената фаза на покриване и следващата, * Тази последователност на операциите се повтаря, докато се получи желаната кинетика, * След етапа на покриване микрогранулите се пресяват през сито с размер на отворите 0,60 mm, * След това се прибавя талк в количество, еквивалентно на 0,75% от получената покривна маса.

с) Приготвяне на готова форма от партида YED 006 В след вътрешното покритие

Състав на DV*	Количество в %
Дилтиазем	69,18%
Neutral 30	19,83%
PVP К 17	2,02%
Натриев лаурилсулфат	1,01%
Диетилфталат	1,01%
Eudragit RS 30 D	4,66%
Дибутилсебакат	0,19%
Полисорбат 80	0,02%
Талк	1,35%
Триетилцитрат	0,75%
Теоретично съдържание	691,8 mg/g

С) Вътрешно покритие на партида YED 006 В, производство на партида YED 006 В х1392

a) Приготвяне на суспензията за покриване * Виж параграф 5.1 В) а).

b) Вътрешно покритие на дилтиазем микрогранули (втори етап) * Микрогранулите, които ще се покриват (получени от партида YED 006 В), се поставят в перфориран турбосмесител, * Микрогранулите се покриват чрез непрекъснато пръскане със суспензията, описана по-горе, * Получената микрогранулна маса се пресява през сито с размер на отворите от 1,18 до 1,25 mm, * След това микрогранулите се сушат въз въртящ се турбосмесител при температура ЗО С в продължение на 1 h и след това при 40^;С в продължение на 2 h, * След това температурата се връща до ЗО'С преди да се извърши второ пресяване през сито с размер на отворите от 1,18 до 1,25 mm, * Микрогранулите след това се връщат въз въртящия се турбосмесител при температура 30°С. през време на периода между завършената фаза на покриване и следващата такава, * Тази последователност на операциите се повтаря, докато се получи желаната кинетика, * След етапа на покриване микрогранулите се пресяват през сито с размер на отворите 0,60 mm,

с) Приготвяне на готова форма от партида YED 006 В х 1392 след вътрешното покритие

Състав на DV*	Количество в %
Дилтиазем	52,29%
Neutral 30	14,99%
PVP К 17	1,53%
Натриев лаурилсулфат	0,76%
Диетилфталат	0,76%
Eudragit RS 30 D	20,91%
Дибутилсебакат	0,84%
Полисорбат 80	0,08%
Талк	4,49%
Триетилцитрат	3,35%
Теоретично съдържание	522,9 mg/g

D) Предварително наслояване на партида YED 006 В х 1392, производство на пар- тида YED 006 В х 1392.2

а) Приготвяне на суспензията за предварително наслояване * Съотношението на използваните по5 мощни вещества:

Eudragit L 30 D	DV* = 30,0% от масата на ¹ претеглен Eudragit
Триетилцитрат	DV = 10,0% от DV ' на Eudragit
Пречистена вода	S° = 20,0% от масата на претеглен Eudragit

* Суспензията се приготвя в съд от неръждаема стомана, в който е поставена пречистената вода.

* Към разбъркваната пречистена вода се прибавя на части триетилцитрата, * Разбъркването продължава, докато разтворът стане хомогенен (около 15 min), * След това се прибавя Eudragit L 30 D, * Разбъркването продължава, докато сместа стане хомогенна (около 15 min) и след това през време на предварителното наслояване.

b) Предварително наслояване на дилтиазем микрогранули * Микрогранулите, които ще се покриват, се поставят в перфорирани турбосмесител.

♦ Микрогранулите се наслояват при температура 30°С чрез непрекъснато пръскане със суспензията, описана по-горе, ♦ Получената микрогранулна маса се пресява през сито с размери на отвори 1,40 mm, * Микрогранулите след това се сушат на въртящ се турбосмесител при температура от 35°С в продължение на 10 h.

c) Приготвяне на готова форма от партида YED 006 В х 1392.2 след предварителното покриване

Състав на DV*	Количество в %
Дилтиазем	50,19%
Neutral 30	14,36%
PVP К 17	1,34%
Натриев лаурилсулфат	0,67%
Диетилфталат	0,67%
Eudragit RS 30 D	18,83%
Eudragit L 30 D	4,72%
Дибутилсебакат	0,75%
Полисорбат 80	0,08%
Талк	4,91%
Триетилцитрат	3,19%
Теоретично съдържание	501,9 mg/g

Е) Наслояване на втори слой от дилтиазем върху партида YED 006 В х 1392.2

а) Приготвяне на разтвора за наслояване ♦ Виж параграф 5.2 А) а).

Ь) Наслояване на дилтиазема * Активният принцип се наслоява върху микрогранулите, получени от защитното покриване на партида YED 006 В х 1392.2, чрез 5 периодично пръскане със суспензията, описана по-горе, при редуване с последователности от напудряне с дилтиазем и оставяне да престоява, * Получената микрогранулна маса се пресява през сито с размер на отворите 1,50 mm, * След това микрогранулите се сушат във въртящ се турбомиксер при стайна температура в продължение на 8 h.

с) Приготвяне на готова форма от партида YED 006 В х 13912.2 след наслояване на втори пласт от дилтиазем

Състав на DV*	Количество в %
Дилтиазем	58,75%
Neutral 30	10,11%
PVP К 17	1,85%
Натриев лаурилсулфат	0,93%
Диетилфталат	0,92%
Eudragit RS 30 D	14,11%
Eudragit L 30 D	6,75%
Дибутилсебакат	0,56%
Полисорбат 80	0,06%
Талк	3,03%
Триетилцитрат	2,93%
Теоретично съдържание	587,5 mg/g

F) Външно покриване на партида YED

006 В х 1392.2 ₃₅

a) Приготвяне на суспензията за покриване * Виж параграф 5.2 В) а).

b) Външно покритие на дилтиазем мик- рогранули д0 * Микрогранулите, които ще се покриват, се поставят в перфориран турбосмесител, * Микрогранулите се покриват чрез непре- къснато пръскане на суспензията, описана погоре, ₄₅ * Получената микрогранулна маса се пресява през сито с размер на отворите от 1,18 до 1,25 mm, * След това микрогранулите се сушат във въртящ се турбосмесител при температура 30°С в продължение на 1 h и след това при

40°С в продължение на 2 h, * Температурата се връща на 30°С преди да се извърши второ пресяване през сито с размер на отворите от 1,18 до 1,25 mm, * Микрогранулите след това се връщат във въртящ се турбосмесител при температура 30°С през периода между завършената фаза на покриване и следващата такава, * Тази последователност на операциите се повтаря, докато се постигне желаната кинетика, * След етапа на покриване микрогранулите се пресяват през сито с размер на отворите 0,60 mm.

- След това се прибавя талк в количество, еквивалентно на 1,5% от получената покрита маса.

с) Приготвяне на готова форма от партида YED 006 В х 1392.2 след външно покриване

Състав на DV*	Количество в %
Дилтиазем	49,71%
Neutral 30	8,56%
PVP К 17	1,57%
Натриев лаурилсулфат	0,78%
Диетилфталат	0,78%
Eudraglt RS 30 D	21,89%
Eudragit L 30 D	5,71%
Дибутилсебакат	0,88%
Полисорбат Θ0	0,09%
Талк	5,97%
Триетилцитрат	4,08%
Теоретично съдържание	497,1 mg/g

DV* = сух гланц или сух екстракт (кой- G) Резултати от разтварянето след вътто остава след изпаряване на разтворителите). решно и външно покриване (в две среди)

HjO среда	H₂O сред	a pH 7
YED 006 В х 1392	YED 006 В	х 1392,2
Вътрешна обвивка	Външна о	бвивка
1h	0,61%	1,08%	1,46%
2h	0,84%	3,37%	5,60%
3h	0,99%	12,73%	16,72%
4h	1,14%	25,42%	21,59%
5h	1,29%	31,93%	22,82%
6h	1,44%	34,07%	23,43%
7h	1,67%	35,09%	23,85%
8h	1,90%	35,78%	24,31%
9h	2,66%	36,47%	24,62%
lOh	4,63%	37,02%	25,04%
11h	10,38%	37,42%	25,53%
12h	22,73%	37,96%	26,07%
13h	40,08%	38,41%	26,83%
14h	57,50%	38,93%	27,71%
15h	71,26%	39,39%	28,93%
16h	80,11%	39,79%	30,34%
17h	85,78%	40,17%,	32,39%
18h	89,03%	40,62%	35,14%
19h	91,07%	41,22%	38,47%
20h	92,65%	41,77%	42,07%
21h	93,65%	42,38%	45,81%
22h	43,22%	49,47%
23h	43,84%	52,74%
24h	44,74%	55,79%
Προ	цент дилтиазем^разтворен	при всеки час от	изпитването

Н) Приготвяне на готова форма от партида YED 006 х 1392.2 * дадените проценти са на база теглото от общо 100 (с изключение на покритието):

	YED 006 х 1392,2
Наслояване
Активен принцип	80,96%
Неутрален носител	13,93%
Свързващо средство	2,55%
Повърхностноактивно средство	1,28%
Пластификатор	1,27%

• проценти на база сухо тегло от общо 100 % (краен състав):

	YED 006 х 1393,2
Неутрален носител	8,56%
Наслояване
Активен принцип	49,71%
Свързващо средство	1,57%
Повърхностно активно средство	0,78%
Пластификатор	0,78%
Покритие
Покриващо средство	27,59%
Биодостъпна добавка	0,09%
Пластификатор	4,96%
Хлъзгащо средство	5,97%

Пример 6. Приготвяне на еднослойни мик- а) Приготвяне на разтвора за наслояварогранули 35 _не

А) Наслояване на дилтиазем, производ- * съотношения на използваните помощство на партида YED 001 ни вещества:

PVP К 17	50% от общия DV*
Натриев лаурилсулфат	25% от общия DV	DV=15% от теглото
Диетилфталат	25% от общия DV	на разтвора
Пречистена вода	50% от общия S°	S=85% от теглото
95% етилов алкохол	50% от общия S	на разтвора

°S = разтворител, в който помощните вещества се разтварят или разреждат).

* Разтворът се приготвя в съд от неръждаема стомана, * Етиловият 95% алкохол и след това пречистената вода се наливат в съда и след това се разбъркват, * PVP К 17 и след това лаурилсулфатьт се прибавят последователно на части, * Разбъркването продължава, докато PVP К 17 и лаурилсулфатът се разтворят напълно, * След това се прибавя диетилфталат и разбъркването продължава, докато разтворът стане хомогенен.

Ь) Наслояване на дилтиазем върху зърната от неутрален носител * Зърната от носител Неутрал 30 се поставят в ротационен турбосмесител за покриване, * Активният принцип се наслоява върху зърната от Neutral 30 чрез периодично пръс- кане на разтвора, описан по-горе, при редуване на последователности от опудряне с дилтиазем и оставяне да престоява, * Получената микрогранулна маса се пре5 сява през сито с размер на отворите от 0,71 до

1.00 mm, * След това микрогранулите се сушат в ротационен турбосмесител при стайна температура в продължение на 3 до 8 h.

с) Приготвяне на готова форма от партида YED 001 след наслояване

Състав на DV*	Количество в %
Дилтиазем	73,05%
Neutral 30	22,55%
PVP К 17	2,20%
Натриев лаурилсулфат	1,10%
Диетилфталат	1,10%
Теоретично съдържание	730,50 тд/д
Получено съдържание	735,75 тд/д

В) Покриване на партида YED 001, производство на партиди YED 001 А] и YED 001 В,

След разделяне на микрогранулната маса, получена при наслояването (количество:

45%/55% т/т), двете маси се покриват поотделно с различни количества помощни вещества,

Eudragit RS 30 D	DV* = 30,0% от масата на претеглен Eudragit
Дибутилсебакат	\| DV = 4,0% от DV на Eudragit
Полисорбат 80	i DV = 4,0% от DV на Eudragit
Триетилцитрат	DV = 16,0% от DV на Eudragit
Талк	; DV = 10,0% от DV на Eudragit
Пречистена вода	] S° = 50,0% от масата на претеглен Eudragit

°S = разтворител, в който помощните вещества се разтварят или разреждат.

* Суспензията се приготвя в съд от неръждаема стомана, в който се поставя пречистената вода, ♦ Към разбъркваната пречистена вода се прибавят последователно на части полисорбат 80, триетилцитрат и дибутилсебакат (USP), ♦ Разбъркването продължава, докато суспензията стане хомогенна (около 15 min), ♦ След това се прибавят Eudragit RS 30 D и талка, * Разбъркването продължава, докато сместа стане хомогенна (около 15 min) и след това през време на покриването.

Ь) Покриване на дилтиазем микрогранули * Микрогранулите, които ще се покриват (получени от партида YED 001), се поставят в турбосмесител за покриване, * Микрогранулите се покриват при температура 30°С чрез непрекъснато пръскане с описаната по-горе суспензия, при редуване на последователно опудряне с талк (DV = 20% от DV на Eudragit), * Получената микрогранулна маса се пресява през сито с размери на отворите от 1,00 до 1,12 mm, * След това микрогранулите се сушат на въртящ се турбосмесител при стайна температура, през периода между завършената фа- за на покриване и следващата такава, * Тази последователност на операциите се повтаря, докато се получат желаните кинетики за партидите А] и В,.

с) Приготвяне на готови форми от партидите YED 001 А] и YED 001 B_t след покриване, YED 001 М 3 смес * След етапа на покриване част от гранулите, получени от партида YED 001 А, и част от гранулите, получени от партида YED 001 В_р се смесват заедно и се прибавя талк като хлъзгащо средство (DV на талка = 0,50% от общата смесена маса) * Сместа се приготвя така, че количес- твото на активния принцип, осигурено от партида YED 001 А, да е равно на 40% от общото количество на активния принцип в сместа. Останахте 60% се осигуряват от партидата YED 001 В_г

Партида	YET 001А1	YED 001В1	YED 001M3
Състав на DV*	Количество в %
Дилтиазем	61,5%	45,1%	50,4%
Neutral 30	19,0%	13,9%	15,5%
PVP К 17	1,9%	1,4%	1,5%
Натриев лаурилсулфат	0,9%	0,7%	0,8%
Диетилфталат	0,9%	0,7%	0,8%
Eudragit RS 30 D	11,3%	27,2%	21,7%
Дибутилсебакат	0,4%	1,1%	0,9%
Полисорбат 80	0,1%	0,1%	0,1%
Талк	2,3%	5,5%	4,9%
Триетилцитрат	1,8%	4,4%	3,5%
Теоретично съдържание	615 mg/g	451 mg/g	504 mg/g
Намерено съдържание	602 mg/g	453 mg/g	497 mg/g

С) Резултати от разтварянето на парти- 50 ди YED 001 А,, YED 001 В,, YED 001 Μ 3, 8175 (желатинови капсули от партида YED 001 M3, съдържащи доза 300 mg)

	YED 001А1	YED 001В1	YED 001 M3	8175 (YED 001 M3)
1h	0,60%	0,75%	0,50%	1,01%
2h	3,06%	1,20%	2,10%	3,36%
3h	10,69%	1,27%	6,70%	12,37%
4h	37,01%	1,42%	19,90%	26,77%
5h	72,92%	1,71%	33,80%	37,05%
6h	85,68%	1,93%,	38,00%	40,37%
7h	89,04%	2,15%	39,20%	41,49%
8h	90,77%	2,29%	39,90%	42,19%
9h	91,97%	2,43%	40,50%	42,69%
10h	92,79%	2,57%	40,90%	43,10%
11h	93,61%	2,72%	41,20%	43,62%
12h	49,14%	3,00%	41,50%	44,18%
13h	94,53%	3,21%	41,70%	44,72%
14h	94,90%	3,43%	42,00%	45,30%
15h	95,12%	3,78%	42,50%	46,06%
16h	95,35%	4,43%	43,60%	46,81%
17h	95,50%	6,24%	45,60%	47,91%
18h	95,65%	12,46%	50,70%	50,80%
19h	95,73%	31,04%	58,00%	57,72%
20h	95,95%	55,72%	65,90%	69,03%
21h	96,03%	75,14%	73,20%	81,44%
22h	96,10%	85,19%	80,70%	90,49%
23h	87,50%	95,46%
24h	92,30%	98,12%
Процент дилтиазем^разтворен във всеки час	от изпитването

D) Приготвяне на готови форми от пар- * Процентите са дадени на база тегло от тида YED 001 М 3 общо 100 (с изключение на покритието) :

	YED 001 M3
Наслояване
Активен принцип	73,05%
Неутрален носител	22,55%
Свързващо средство	2,20%
Повърхностно активно средство	1,10%
Пластификатор	1,10%

♦ Проценти на база сухо тегло от общо 100% (краен състав):

	YED 001 M3
Неутрален носител	15,55%
Наслояване
Активен принцип	50,37%
Свързващо средство	1,52%
Повърхностно активно средство	0,76%
Пластификатор	0,76%
Покритие
Покриващо средство	21,72%
Биоприемлива добавка	0,09%
Пластификатор	4,37%
Хлъзгащо вещество	4,86%

Пример 7. Приготвяне на еднослойни микрогранули

А) Наслояване на дилтиазем, производство на партиди YED 004 и YED 005

а) Приготвяне на разтвор за наслояване * съотношения на използваните помощни вещества

PVP К 17	50% от общия DV*
Натриев лаурилсулфат	25% от общия DV	DV=20% от теглото
Диетилфталат	25% от общия DV	на разтвора
Пречистена вода	50% от общия S°	S=20% от теглото
95% етилов алкохол	50% от общия S	на разтвора

°S = разтворител, в който помощните вещества се разтварят или разреждат * Разтворът се приготвя в съд от неръждаема стомана, * Етиловият 95% алкохол и след това пречистената вода се наливат в съда и след това се разбъркват, * Прибавят се последователно на части РVP К 17 и след това лаурилсулфат, * Разбъркването продължава^докато PVP К 17 и лаурилсулфатьт се разтворят напълно, * След това се прибавя диетилфталатът и разбъркването продължава, докато разтворът стане хомогенен.

Ь) Наслояване на дилтиазем върху зърна от неутрален носител * Зърна от носител Neutral 30 се поставят в ротационен турбосмесител за покриване, * Активният принцип се наслоява върху зърната Neutral 30 чрез периодично пръскане на суспензията, описана по-горе, при редуване на последователно опудряне с дилтиазем и последователно оставяне да престоява, * Получената микрогранулна маса се пресява през сито с размер на отворите от 0,85 до 1.18 mm, * След това микрогранулите се сушат във въртящ се турбосмесител.

* YED 004: при 35°С в продължение на 12 до 14 h, * YED 005: при стайна температура в продължение на 2 h 30 m между две последователни фази.

* При 35°С в продължение на 4 до 6 h за крайната фаза на наслояване от всеки ден.

* След сушенето турбосмесителят се ос- с) Приготвяне на готови форми от партавя да се върти в продължение на 4 h без тидите YED 004 и YED 005 след наслояване прилагане на топлина.

Партида	YED 004	YED 005
Състав на DV*	Колич. в %	Колич. в %
Дилтиазем	73,94	74,65
Neutral 30	21,20	21,37
PVP К 17	2,43	1,99
Натриев лаурилсулфат	1,21	1,00
Диетилфталат	1.21	1,00
Теоретично съдържание	739,4 mg/g	746,5 mg/g
Получено съдържание	727,8 mg/g	711,0 mg/g

В) Покриване на партидите YED 004 и YED 005, производство на партиди YED 004 А и YED 005 В

След разделяне на микрогранулната маса, получена при наслояването (съотношение

40% /60% т/т), две от масите YED 004 А (40% от YED 004) и YED 005 В (60% от YED 005) се покриват поотделно с различни количества от помощните вещества.

Eudragit RS 30 D	DV* = 30,0% от масата на претеглен Eudragit
Дибутилсебакат	DV = 4,0% от DV на Eudragit
Полисорбат 80	DV = 0,4% от DV на Eudragit
Талк	DV = 10,0% от DV на Eudragit
Триетилцитра	DV = 16,0% от DV на Eudragit
Пречистена вода	S° = 50,0% от масата на претеглен Eudragit

* Суспензията се приготвя в съд от неръждаема стомана, в който се влага пречистената вода, * Към разбъркваната пречистена вода се прибавят последователно, на части Полисорбат 80, триетилцитрат и дибутилсебакат (USP), * Разбъркването продължава, докато сус- пензията стане хомогенна (около 15 min), * След това се прибавя Eudragit RS 30 D, * В суспензията се прибавя на части талкът, * Разбъркването продължава, докато сместа стане хомогенна (около 15 min) и след това, докато се извършва покриването.

Ь) Покриване на дилтиазем микрогранули * Микрогранулите, които ще се покриват (получени от партиди YED 004 и YED 005), се поставят в перфориран турбосмесител, * Микрогранулите се покриват при температура 30°С чрез непрекъснато пръскане със суспензията, описана по-горе, * Получената микрогранулна маса се пресява през сито с размер на отворите от 1,18 до 1,25 mm, * След това микрогранулите се сушат на ротационен турбосмесител при температура 30°С в продължение на 1 h и след това при 40°С в продължение на 2 h, * Температурата се връща на ЗО°С преди да се извърши второ пресяване през сито с размер на отворите от 1,18 до 1,25 mm, * След това микрогранулите се връщат в ротационния турбосмесител при температура 30°С през периода между завършената фаза на покриване и следващата такава, * Тази последователност на операциите се повтаря, докато се получи желаната кинетика, * След етапа на покриване микрогранулите се пресяват през сито с размери на отворите 0.60 mm, * След това се прибавя талк като хлъз5 гащо средство в количество, еквивалентно на

0.75% от получената покрита маса.

с) Приготвяне на готови форми от партиди YED 004 А и YED 005 В след покриване, YED 005 М смес * Част от гранулите, получени от партида YED 004 А и част от гранулите, получени от партида YED 005 В, се смесват заедно.

* Сместа се приготвя така, че количеството на активния принцип, осигурено от парти- дата YED 004 А, да е равно на 40% от общото количество на активния принцип в сместа. Останалите 60% се осигуряват от партида YED 005 В.

Партида	YED 004А	YED 005В	YED 005M
Състав на DV*	Колич. в %	Колич. в %	Колич. в %
Дилтиазем	65,37	53,20	57,43
Neutral 30	18,75	15,23	16,45
PVP К 17	2,15	1,42	1,68
Натриев лаурилсулфат	1,07	0,71	0,84
Диетилфталат	1,07	0,71	0,84
Eudragit RS 30 D	7,74	19,96	15,67
Дибутилсебакат	0,31	0,80	0,63
Полисорбат 80	0,04	0,08	0,07
Талк	2,27	4,70	3,91
Триетилцитрат	1,24	3,19	2,51
Теоретично съдържание	654 mg/g	532 mg/g	574 mg/g
Получено съдържание	656 mg/g	537 mg/g	540 mg/g

С) Резултати от разтварянето на партиди YED 004 A, YED 005 В, YED 005 М, 8394 'желатинови капсули от партида YED 005 М, съдържащи доза 300 mg)

	YED 004А	YED 0058	YED 005М	8394
1h	3,99	0,26	2,15	2,31
2h	11,32	0,56	6,25	6,85
3h	32,46	0,72	16,70	19,15
4h	65,74	0,92	30,03	33,44
5h	85,57	1,02	35,81	39,44
6h	92,79	1,07	37,60	41,49
7h	95,83	1,38	38,52	42,54
8h	97,58	1,69	39,18	43,24
9h	99,07	2,55	39,84	43,98
lOh	100,21	4,90	40,61	44,83
116	100,98	9,96	42,40	46,23
12h	101,80	18,90	45,62	48,74
13h	102,26	31,41	51,18	52,71
14h	102,77	46,73	58,46	58,53
15h	103,08	60,96	67,33	65,63
16h	103,23	71,72	75,60	73,50
17h	103,70	79,27	82,28	80,27
18h	103,69	84,42	87,18	85,46
19h	103,90	87,94	90,44	89,21
20 h	103,90	90,21	92,66	97,88
21h	103,90	92,05	94,39	93,75
22h	103,95	93,58	95,67	95,15
23h	103,89	94,85	96,73	96,30
24h	103,94	95,92	97,70	97,29
Процент дилтиазем,разтворен във всеки час от изпитването

D) Приготвяне на готови форми от партида YED 005 М * Процентите са дадени на база тегло от общо 100 (с изключение на покритието):

	YED 005 М
Наслояване
Активен принцш	74,37%
Неутрален носител	21,30%
Свързващо средство	2,17%
Повърхностно активно средство	1,08%
Пластификатор	1,08%

Проценти на база сухо тегло от общо 100% (краен състав):

Пример 8. Приготвяне на двуслойни микрогранули

A) Наслояване на първия пласт от дилтиазем, производство на партида YED 005 * Виж параграф А) на пример 5.

B) Вътрешно покриване на партида YED 005, производство на партида YED 005 х 1406

a) Приготвяне на суспензията за покриване * Виж параграф В) а) от пример 5

b) Вътрешно покриване на дилтиазем микрогранули * Микрогранулите, които ще се покриват, се поставят в турбосмесител за покриване * Микрогранулите се покриват чрез непрекъснато пръскане със суспензията, описана по-горе, * Получената микрогранулна маса се пресява през сито с размери на отворите 1,50 mm, * След това микрогранулите се сушат в ротационен турбосмесител при температура 40°С в продължение на 2 h.

с) Приготвяне на готови форми от партида YED 005 х 1406 след вътрешно покриване

Състав на DV*	Количество в %
Дилтиазем	58,12
Neutral 30	16,63
PVP К 17	1,55
Натриев лаурилсулфат	0,78
Диетилфталат	0,78
Eudragit RS 30 D	15,61
Дибутилсебакат	0,62
Полисорбат 80	0,06
Талк	3,35
Триетилцитрат	2,50
Теоретично съдържание	581,2 mg/g

С) Предварително наслояване на партида YED 005 х 1406

a) Приготвяне на суспензия за предварително наслояване * Виж параграф II D) а) от пример 5.2

b) Предварително наслояване на дилти- азем микрогранули 5 * Микрогранулите, които ще се наслояват предварително, се поставят в турбосмесител за покриване, * Микрогранулите се наслояват предварително при температура 30°С чрез непрекъсна- 10 то пръскане със суспензията, описана по-горе, * Микрогранулната маса, която се получава, се пресява през сито с размери на отворите 1,50 mm, ♦ След това микрогранулите се сушат в ротационен турбосмесител при температура 35°С в продължение на 2 h.

с) Приготвяне на готова форма от партида YED 005 х 1406 след предварителното наслояване

Състав на DV*	Количество в %
Дилтиазем	52,36
Neutral 30	14,98
PVP К 17	1,40
Натриев лаурилсулфат	0,70
Диетилфталат	0,70
Eudragit RS 30 D	14,06
Eudragit L 30 D	9,01
Дибутилсебакат	0,56
Полисорбат SO	0,06
Талк	3,02
Триетилцитрат	3,16
Теоретично съдържание	523,6 mg/g

D) Наслояване на втори слой от дилтиазем върху партида YED 005 х 1406

a) Приготвяне на разтвор за наслояване * Виж параграф А) а) от пример 5.

b) Наслояване на дилтиазем * Активният принцип се наслоява върху микрогранулите, получени от защитното покриване на партида YED 005 х 1406, чрез пери- одично пръскане на суспензията, описана по4Q горе, при редуване на последователно опудряне с дилтиазем и оставяне да престоява, * Получената микрогранулна маса се пресява през сито с размери на отворите от 1,60 до 1,80 mm, * След това микрогранулите се сушат в ротационен турбосмесител при стайна температура в продължение на 12 h.

с) Приготвяне на готова форма от партида YED 005 х 1406 след наслояване на вто5Q ри слой от дилтиазем

Състав на DV*	Количество в %
Дилтиазем	62,58
Neutral 30	11,08
PVP К 17	2,13
Натриев лаурилсулфат	1,06
Диетилфталат	1,06
Eudragit RS 30 D	10,40
Eu drag it L 30 D	6,66
Дбутилсебакат	0,41
Полисорбат 80	0,04
Талк	2,23
Триетилцитрат	2,33
Теоретично съдържание	625,8 mg/g

DV* = сух гланц или сух екстракт (кой- 20 то остава след изпаряване на разтворителите).

Е) Външно покриване на партида YED 005 х 1406

a) Приготвяне на суспензията за покри- 25 ване * Виж параграф В) а) от пример 5.

b) Външно покриване на дилтиазем микрогранули * Микрогранулите, които ще се покри- 3θ ват, се поставят в турбосмесител за покрива- не, * Микрогранулите се покриват чрез непрекъснато пръскане със суспензията, описана по-горе, * Получената микрогранулна маса се пресява през сито с размер на отворите 1,50 mm, * След това микрогранулите се сушат в ротационен турбосмесител при температура 40°С 1 h и след това при стайна температура в продължение на 7 h.

с) Приготвяне на готова форма от партида YED 005 х 1406 след външно покриване

Състав на DV*	Количество в %
Дилтиазем	55,46
Neutral 30	9,82
PVP К 17	1,88
Натриев лаурилсулфат	0,94
Диетилфталат	0,94
Eudragit RS 30 D	16,30
Eudragit L 30 D	5,91
Дибутилсебакат	0,65
Полисорбат 80	0,07
Талк	4,82
Триетилцитрат	3,16
Теоретично съдържание	554,6 mg/g

F) Резултати от разтваряне след вътрешно покриване и външно покриване (в две среди)

	YED 005x1406	YED 005x1406	YED 005x1406	YED 005x1406	YED 005x1406	YED 005x1406
	Вътрешно	Предварително	Външно	Предварително	Наслояване на	Външно
	покритие в %	наслояване %	покритие в Ч	наслояване %	втори слой дилтиазем в %	покритие в %
		Н_гО		pH 7
1h	0,08	0,35	7,35	0,40	39,51	16,72
2h	0,35	0,46	32,78	0,66	39,67	31,36
3h	0,53	0,51	36,32	0,81	39,76	32,44
4h	0,70	0,55	37,09	1,01	39,85	32,81
5h	1,20	0,61	37,39	1,21	39,93	32,84
6h	2,53	0,66	37,76	1,61	40,15	33,13
7h	5,96	0,70	38,06	2,42	40,45	33,36
8h	15,30	0,81	38,17	6,81	40,77	33,93
9h	38,46	1,06	38,41	21,45	41,83	34,84
10h	67,09	1,91	38,72	39,58	44,51	36,50
11h	84,19	5,19	39,04	51,16	50,59	39,63
12h	91,67	13,24	39,63	57,65	62,44	44,44
—T3Ti—	----957T9----	72793	-40753	62,19	75,44	50,52
14h	97,22	30,22	41,72	65,61	83,95	5бТб6
15h	98,59	35,49	43,21	68,12	87,96	62,41
16h	99,99	35,96	44,99	70,28	89,97	6Л04
17h	100,84	42,77	46?91	71,89	90,94	70,91
18h	101,59	45,36	49,49	73,18	91,69	74,04
19h	102,34	47,84	52,20	74,75	92,29	76,36 L—
20h	102,89	50,05	55,51	75,80	92,95	78,34
21h	103,34	51,88	58,72	76,84	93,40	79,91
22h	103,81	53,78	62,01	77,69	93,78	81,11
23h	104,29	55,59	65,15	78,70	94,14	82,28
24h	104,69	57,19	68,06	79,50	94,37	83,04
		Процент дилтиазем, разтвор	ен във всеки час	от изпитването

G) Приготвяне на готова форма от пар- * Процентите са дадени на база тегло от тида YED 005 х 1406 общо 100 (с изключение на покритието):

	YED 005 Х1406
Наслояване
Активен принцип	80,32%
Неутрален носител	14,22%
Свързващо средство	2,73%
Повърхностно активно средство	1,36%
Пластификатор	1,36%

	YED 006 х 1406
Неутрален носител	9,82%
Наслояване
Активен принцип	55,46%
Свързващо средство	1,88%
Повърхностно активно средство	0,94%
Пластификатор	0,94%
Покритие
Покриващо средство	22,21%
Биоприемлива добавка	0,07%
Пластификатор	3,85%
Хлъзгащо средство	4,82%

Патентни претенции

1. Микрогранули със забавено освобождаване, съдържащи дилтиазем и несъдържащи водоразтворима органична киселина, характеризиращи се с това, че се състоят от:

Claims

- неутрален гранулен носител, покрит с активен слой, който съдържа:

* дилтиазем или негова фармацевтично приемлива сол като активен компонент, * повърхностно активно вещество, и * свързващо средство,

- и слой, който осигурява забавеното освобождаване на активния компонент.

2. Микрогранули съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че слоят осигурява продължително забавено освобождаване на активния компонент.

3. Микрогранули съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че слоят осигурява кратко забавено освобождаване на активния компонент.

4. Микрогранули съгласно претенция 2, характеризиращи се с това, че слоят, който осигурява бавно забавено освобождаване на активния компонент, е покрит с друг активен слой, съдържащ:

* дилтиазем или негова фармацевтично приемлива сол като активен компонент, * повърхностно активно вещество, и * свързващо средство, самият той, покрит с външен слой, който осигурява бързо забавено освобождаване на активния компонент, съдържащ се в активния слой.

5. Микрогранули съгласно претенция 4, характеризиращи се с това, че съдържат също вмъкнат слой между слоя, който осигурява бавно освобождаване на активния компонент и активния слой, покриващ този слой.

6. Микрогранули съгласно една от претенциите от 1 до 5, характеризиращи се с това, че повърхностно активното вещество е анионно, нейонно, катионно или амфотерно повърхностно активно вещество.

7. Микрогранули съгласно претенция 6, характеризиращи се с това, че повърхностно активното вещество е анионно повърхностно активно вещество, избрано по-специално от алкалнометални (С_|0-С₂₀)алкилсулфати, за предпочитане натриев лаурилсулфат, алкалнометални (С₁₀-С₂₀)алкилсулфонати или алкалнометални (С₁₀-С₂₀)алкил бензенсулфонати.

8. Микрогранули съгласно една от претенциите от 1 до 7, характеризиращи се с това, че свързващото средство се състои от кое35 то и да е фармацевтично приемливо свързващо средство, което е полезно за покриване на неутрални гранулни носители, по-специално фармацевтично приемливи полимери като поливинилпиролидони.

9. Микрогранули съгласно една от претенциите от 1 до 8, характеризиращи се с това, че всеки активен слой съдържа също пластификатор, за предпочитане естер на фталовата киселина.

10. Микрогранули съгласно една от претенциите от 1 до 9, характеризиращи се с това, че тегловното съотношение на активния принцип / повърхностно активно вещество е между 99/1 и 95/5, за предпочитане около 98/2.

11. Микрогранули съгласно една от претенциите от 1 до 10, характеризиращи се с това, че тегловното съотношение активен компонент/свързващо средство е между 99/1 и 90/10, за предпочитане в областта 97/3.

12. Микрогранули съгласно една от претенциите от 1 до 3, характеризиращи се с това, че съдържат следните компоненти на носителя и активния принцип, като процентите са дадени на база тегло от общо 100:

- неутрален гранулен носител 20-25%

- активен компонент 70-75%

- повърхностно активно вещество 0,5-5%

- свързващо средство 05-10%

- пластификатор 0-5%.

13. Микрогранули съгласно претенция 4, характеризиращи се с това, че съдържат следните компоненти за носителя и активните слоеве, като процентите са дадени на база тегло от общо 100:

- неутрален гранулен носител 10-20%

- активен компонент 75-85%

- повърхностно активно вещество 0,5-5%

- свързващо средство 0,5-10%

-пластификатор 0-5%.

14. Микрогранули съгласно една от претенциите от 1 до 13, характеризиращи се с това, че всеки слой, осигуряващ забавено освобождаване, се състои от покриващо средство, което осигурява забавено освобождаване, в даден случай комбинирано с една или повече обичайни добавки, по-специално адювант за биодостъпност и/или пластификатор и/или хлъзгащо средство.

15. Микрогранули съгласно претенция

14. характеризиращи се с това, че покриващото средство, осигуряващо забавеното освобождаване, е водонеразтворим филмообразуващ полимер като полиметакрилати.

16. Микрогранули съгласно една от претенциите 14 и 15, характеризиращи се с това, че адювантът за биодостъпност е за предпочитане естер на полиоксиетилен с мастна киселина. по-специално този, описан под наименованието полисорбат.

17. Микрогранули съгласно една от претенциите от 14 до 16, характеризиращи се с това, че хлъзгащото средство е талк.

18. Микрогранули съгласно една от претенциите от 14 до 17, характеризиращи се с това, че пластификаторът е фармацевтично приемлив обичаен пластификатор, използван за приготвяне на микрогранули, по-специално естери на лимонената, фталовата и себациновата киселина, като триетилцитрат, дибутилсебакат или диетилфталат, и смеси от тях.

19. Микрогранули съгласно една от претенциите от 1 до 3, характеризиращи се с това. че имат следния краен състав, като процентите са изразени на база сухо тегло от об що 100%:

- неутрален гранулен носител 10-20% * активен слой:

- активен компонент 45-65%

- свързващо средство 0,5-2%

- повърхностно активно вещество 0,5-1 %

-пластификатор 0,5-1% * слой за забавено освобождаване:

- покриващо средство 10-20%

- адювант за биодостъпност 0,05-0,15 %

- пластификатор 2-10%

- хлъзгащо средство 2-10%.

20. Микрогранули съгласно претенция 4, характеризиращи се с това, че имат следния краен състав, като процентите са изразени на база сухо тегло от общо 100%:

- неутрален гранулен носител 5-15% * активни слоеве:

- активен принцип 45-65%

- свързващо средство 0,5-2,5%

- повърхностно активно средство 0,75-1,25 %

-пластификатор 0,75-1,25% * слоеве за забавено освобождаване:

- покриващо средство 15-35%

- адювант за биодостъпност 0,02-0,15%

- пластификатор 2-10%

- хлъзгащо средство 2-10%

21. Желатинови капсули, характеризиращи се с това, че съдържат микрогранули съглас но една от претенциите от 1 до 20.

Приложение: 1 фигура