BG63770B1 - Микрогранули със забавено освобождаване, съдържащи дилтиазем като активен компонент - Google Patents
Микрогранули със забавено освобождаване, съдържащи дилтиазем като активен компонент Download PDFInfo
- Publication number
- BG63770B1 BG63770B1 BG102555A BG10255598A BG63770B1 BG 63770 B1 BG63770 B1 BG 63770B1 BG 102555 A BG102555 A BG 102555A BG 10255598 A BG10255598 A BG 10255598A BG 63770 B1 BG63770 B1 BG 63770B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- microgranules
- yed
- layer
- diltiazem
- active
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Микрогранулите се състоят от неутрален гранулен носител, покрит с активен слой, който включва дилтиазем или негова фармацевтично приемлива сол като активен компонент, повърхностно активно вещество исвързващо средство. Външният слой осигурява забавеното освобождаване на активния компонент.
Description
(54) МИКРОГРАНУЛИ СЪС ЗАБАВЕНО ОСВОБОЖДАВАНЕ, СЪДЪРЖАЩИ ДИЛТИАЗЕМ КАТО АКТИВЕН КОМПОНЕНТ
Област на техниката
Изобретението се отнася до нови форми на микрогранули със забавено освобождаване, които съдържат дилтиазем като активен компонент.
Предшестващо състояние на техниката
Дилтиаземът е калциев антагонист, бензотиазепиново производно, полезно за лечение на артериална хипертензия. Той може да се прилага в различни форми: таблети, инжекционни разтвори или желатинови капсули, съдържащи гранули със забавено освобождаване. Последните имат предимството, че позволяват да се прилагат като единствена доза, изискваща се за целодневно лечение.
В предшестващото състояние на техниката са описани различни форми на микрогранули, като с най-много предимства е тази, описана в ЕР-А-0 149 920, която съдържа ядро, комбиниращо дилтиазем с водоразтворима органична киселина, по-специално фумарова киселина. Основание за това е слабата разтворимост при неутрално или алкално pH на дилтиазема или неговите фармацевтично приемливи соли и се доказва, че наличието на водоразтворима органична киселина е особено важно, защото се създава буферирана киселинна микросреда, която ускорява и разреждането и абсорбцията на дилтиазема в областта на храносмилателните пътища, където pH е твърде високо. Наблюдавано е обаче, че при тези форми солубилизирането и абсорбцияна на дилтиазема са зависими от абсорбцията на храна и са различни, когато микрогранулите се вземат на празен стомах или през време на храненето.
Микрогранули, несъдържащи органична киселина, са описани в ЕР-А-0 613 370. Тук ядрото на микрогранулите се състои от неутрално зърно, покрито с последователни слоеве от водоразтворим полимер и дилтиазем.
При тези различни форми забавеното освобождаване на активния компонент се осигурява от един или повече слоеве, обвиващи ядрото на микрогранулите, най-общо комбиниращи два типа филмообразуващ полимерен материал, като единият е водонеразтворим, а другият е водоразтворим. Настоящото изобретение се отнася до нова форма на микрогранули, съдържащи дилтиазем или негови фармацевтично приемливи соли, които не съдържат органична киселина, която форма позволява да се получи солубилизиране и абсорбция на активния принцип, които са поне еквивалентни на тези, получени в присъствието на кисе15 лина. Настоящото изобретение се отнася до проста нова форма на микрогранули, съдържащи дилтиазем, която е лесна за приготвяне.
Техническа същност на изобретението
Микрогранулите съгласно изобретението съдържат неутрален гранулиран носител, обвит с активен слой, който съдържа дилтиазем или негова фармацевтично приемлива сол, повърхностно активно вещество и свързващо средство и слой, който осигурява забавеното освобождаване на активния компонент (означаван тук по-нататък като слой).
Микрогранулите съгласно настоящото изобретение могат да бъдат от няколко категории.
Първата категория е представена от микрогранули, чийто слой осигурява бавно забавено освобождаване на активния принцип.
Втората категория е представена от микрогранулите, чийто слой осигурява бързо забавено освобождаване на активния принцип.
Разликата между тези две категории на еднослойни микрогранули се състои по същество в плътността на обвиващото средство, което се съдържа в слоя. Действително, колкото този слой е по-плътен, толкова по-бавна ще бъде дифузията на активния принцип.
Профилът на разтваряне на всеки от тези два типа микрогранули се определя in vitro, като се използва вода като среда за разтваряне, и има следните характеристики:
Бързи микрогранули
Часове | Разтваряне | Предпочитано разтваряне |
2 h | 0-45% | 2: 30% |
6 h | > 50% | > 65% |
Бавни микрогранули
Часове | Разтваряне | Предпочитано разтваряне |
12 h | 0-60% | > 30% |
20 h | > 50% | > 45% |
Смес
Часове | Разтваряне | Предпочитано разтваряне |
1 h | > 15% | > 15% |
6 h | > 55% | 25-55% |
10 h | 30-70% | 30-60% |
16 h | 30-85% | 55-85% |
22 h | - | й 80% |
Изобретението се отнася също до трета категория микрогранули, които се получават в резултат от покриване на слоя, който осигурява бавно забавено освобождаване на актив- 20 ния принцип, т.е. на слоя от микрогранули от първата категория по-горе, от друг активен слой, съдържащ:
- дилтиазем или фармацевтично прием- , , 30 лива сол на същия като активен принцип;
- повърхностно активно вещество, и
- свързващо средство, самият той, обвит с външен слой, който осигурява бързо забавено освобождаване на активния компонент, съдържащ се в този активен слой.
Тези “двуслойни” микрогранули се състоят, от центъра към периферията, от неутрален гранулиран носител, от първи активен слой, от слой, осигуряващ бавно забавено освобождаване на активния принцип, съдържащ се в първия активен слой, от втори активен слой и от слой, осигуряващ бързо забавено освобождаване на активния принцип, съдържащ се във втория активен слой.
За “двуслойни” микрогранули могат да се приложат само характеристиките, описани по-горе, и съответстващите на бавни и смесени микрогранули.
Така нареченото защитно покритие или вмъкнат слой към микрогранулите, се поставя между слоя, осигуряващ бавно забавено осво бождаване на активния принцип и втория слой на активния принцип.
Показано е, че през време на поставянето на втория слой от дилтиазем и/или през време на разтварянето на микрогранулите, се установяват взаимодействия между дилтиазема и слоя, намиращ се между двата активни слоя, което води до модификации на забавеното освобождаване на дилтиазема, съдържащ се в първия активен слой. Този вмъкнат слой действа като че ли има изолация между двата разглеждани слоя, като ги защитава един от друг. Друга форма за получаване на същия резултат се състои в използване за въпросния слой на покриващо средство, което не взаимодейства с дилтиазема.
Неутралният гранулиран носител се състои от какъвто и да е фармацевтично приемлив неутрален гранулиран носител, чийто среден диаметър е между 0,4 и 0,9 mm, за предпочитане 0,4 и 0,6 mm. Това за предпочитане са зрънца, състоящи се от захароза и нишесте в тегловно съотношение от порядъка 75/25, както този, описан под наименованието “захарни сфери” (Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Ed., The Pharmaceutical Press, London, 1994).
Хидрохлоридът е между предпочитаните фармацевтично приемливи соли на дилтиазема.
Повърхностно активното вещество може да бъде йонно, нейонно или амфотерно повърхностно активно вещество. Между анион ните повърхностно активни вещества са алкалнометални (С10-С20) алкилсулфати, за предпочитане натриев лаурилсулфат, алкалнометални (С10-С20) алкилсулфонати или алкалнометални (С10-С20) бензенсулфонати. Терминът алкалнометален за предпочитане се отнася до натрий или калий.
Свързващото средство се състои от всяко фармацевтично приемливо свързващо средство, което е полезно за обвиване на гранулирани носители, по-специално фармацевтично приемливи полимери като поливинилпиролидоните, описани под наименованието повидон (Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Ed., The Pharmaceutical Press, London, 1994) или хидроксипропил метилцелулоза (HPMC), полиетиленгликоли (PEG) и пр.
Активният слой, съдържащ дилтиазем, може също да съдържа други обичайни добавки като пластификатори.
Тегловното съотношение активен компонент/неутрален гранулиран носител е от порядъка 4/1. Терминът активен компонент се разбира, че се отнася до дилтиазем или негови фармацевтично приемливи соли.
Тегловното съотношение на активен компонент/ повърхностно активно вещество е между 99/1 и 95/1, за предпочитане около 98/2.
Тегловното съотношение активен компонент/свързващо средство е също между 99/1 и 90/1, за предпочитане в порядъка 97/3.
Еднослойните микрогранули съгласно изобретението за предпочитане съдържат следните компоненти за носителя и активния слой, като процентите са дадени на база тегло от общо 100:
- неутрален гранулиран носител 20-25 %
- активен компонент 70-75 %
- повърхностно активно средство 0,5-5 %
- свързващо средство 0,5-10%
- пластификатор 0-5%
Двуслойните микрогранули съгласно изобретението за предпочитане съдържат следните компоненти за носителя и активните слоеве, като процентите са дадени на база тегло спрямо общо 100:
- неутрален носител 10-20%
- активен компонент 70-85%
- повърхностно активно средство 0,5-5 %
- свързващо средство 0,5-10%
- пластификатор 0,5-5%
Всеки слой се състои от покриващо сред ство, което осигурява забавеното освобождаване, в даден случай комбинирано с една или повече обичайни добавки, по-специално добавка за биодостъпност и/или пластификатор и/или хлъзгащо средство.
Покриващото средство, осигуряващо забавеното освобождаване, за предпочитане е водоразтворим филмообразуващ полимер, като полиметакрилати ((Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Ed., The Pharmaceutical Press, London, 1994), в частност поли(етилакрилат, метилметакрилат, триметиламониевметилметакрилат хлорид), които се продават под марковото наименование Eudragit* RS.
Добавката за биодостъпност за предпочитане е полиоксиетиленов естер на мастна киселина, по-специално тези, описани под наименованието полисорбат (Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2 nd Ed., The Pharmaceutical Press, London, 1994) по-специално този, продаван под търговската марка Montanox*.
Хлъзгащото средство се състои от фармацевтично приемливо обичайно хлъзгащо средство, използвано за приготвянето на микрогранули, по-специално талк.
Пластификаторът е фармацевтично приемлив пластификатор, използван за приготвя- ’ нето на микрогранули, по-специално естери на лимонената, фталовата и себациновата киселина, особено алифатни естери като триетилцитрат, дибутилсебакат или диетилфталат и смеси от тях.
За предпочитане естер на фталовата киселина се използва за всеки активен слой и смес от естери на лимонената и себациновата киселина се използват за всеки слой.
Когато е налице, защитното покритие или вмъкнатият слой, се състои от метакрилов тип полимер, пластификатор и в даден случай добавка за биодостъпност.
Еднослойните микрогранули съгласно изобретението имат следния краен състав, като процентите са изразени на база тегло спря мо общо 100%:
- неутрален гранулиран носител 10-20% * активен слой:
- активен компонент 45-65%
- свързващо средство 0,5-2%
- повърхностно активно средство 0,5-1 %
-пластификатор 0,5-1% * слой, осигуряващ забавено освобождаване (30)
- покриващо средство | 10-30% | Други характеристики на микрогранулите | |
- добавка за биодостъпност | 0,05-0,15% | съгласно изобретението се разкриват при про- | |
- пластификатор | 2-10% | читане на примерите, които следват, в които | |
- хлъзгащо средство | 2-10% | се предпочита да се използват ротационни тур- | |
Двуслойните микрогранули съгласно | 5 | босмесители, възможно е обаче да се изпол- | |
настоящото изобретение имат следния краен | зват всякакви други машини за покрития, в | ||
състав, като процентите се изразяват на база | частност такива в кипящ слой от типа на Glatt | ||
сухо тегло спрямо общо 100%. | или Niro, с обичайните модификации, известни | ||
- неутрален гранулиран носител | 5-15% | на специалистите от областта. | |
* активен слой: | 10 | Примери за изпълнение на изобретение- | |
- активен компонент | 45-65% | то | |
- свързващо средство | 0,5-2,5% | Пример 1. Приготвяне на микрогранули | |
- повърхностно активно средство | 0,75-1,25% | 1.1. Приготвяне на разтвора за наслоя- | |
- пластификатор | 0,75-1,25% | ване. | |
* слой, осигуряващ забавено освобождава- | 15 | Помощните вещества за наслояването се | |
не (30) | претеглят в следните количества: | ||
- покриващо средство | 15-35% | PVP К 17* (Povidon) 50% от общо- | |
- добавка за биодостъпност | 0,02-0,15% | то DV | |
- пластификатор | 2-10% | Натриев лаурилсулфат 25% от общо- | |
- хлъзгащо средство | 2-10% | 20 | то DV |
Съдържанието на активен компонент във всеки активен слой може да бъде еднакво или различно в зависимост от скоростта и колиДиетилфталат 25% от общото DV Пречистена вода 50% от общото S 95% етилов алкохол 50% от общо чеството активен компонент, който се желае то S да се освободи за определено време. Необходимите адаптации в зависимост от целта, която трябва да се постигне, са по възможностите на всеки специалист от областта.
Микрогранулите съгласно изобретението се приготвят по обичайните техники за нат25 * продаван от фирмата BASF
95% етилов алкохол се излива в първия смесител от неръждаема стомана и след това се прибавя PVP К 17 на части с разбъркване. Разбъркването продължава, докато разтворът 30 стане хомогенен. Получава се алкохолен 15%рупване на активния компонент върху неутрален гранулиран носител, последвано от покриване със слоя, като операцията се повтаря за двуслойните гранули.
Активният компонент се натрупва чрез периодично пръскане на водноалкохолен разтвор, съдържащ свързващото вещество, повърхностно активното вещество и в даден случай - пластификатора, в редуване с напудряне с активния компонент и последователно оставяне да ен PVP К 17 разтвор.
Пречистената вода се налива във втори смесител от неръждаема стомана и при разбъркване и на части се прибавя натриевия ла35 урилсулфат. Разбъркването продължава, докато разтворът стане хомогенен. Получава се 7.5%-ен воден разтвор на натриев лаурилсулфат.
Двата разтвора след това се смесват за40 едно и диетилфталатът се прибавя с разбърпрестои.
Така получените микрогранули с дилтиазем след това се пресяват и сушат.
Покриването с всеки слой се извършва след това чрез напръскване с водна суспензия, съдържаща покриващото средство и обичайни добавки. Така получените микрогранули след това се пресяват и сушат.
Тази операция на покриване с всеки слой се повтаря толкова пъти, колкото се изисква да се получи желаната кинетика на освобождаване.
кване.
1.2. Наслояване на дилтиазем
Зрънцата на носителя (захарни сфери) се поставят в ротационен турбосмесител за пок45 рития. Активният принцип (хидрохлорид) се наслоява върху носещите зърна чрез периодично напръскване на суспензията за наслояване, получена по-горе, при редуване с последователно напудряне с активния принцип и 50 последователно оставяне да стои. Операцията на напудряне се повтаря, докато се получи желаното съдържание на активния принцип.
Получените микрогранули се пресяват и след това се сушат.
Получават се микрогранули с незабавно
освобождаване със следния състав, като про- | ||
центите са дадени на | база тегло: | 5 |
дилтиазем | 73,05% | |
зърна от носителя 22,55% | ||
PVP К 17 | 2,20% | |
натриев лаурилсулфат 1,10% | ||
диетилфталат | 1,10% | 10 |
за съдържание на дилтиазем (хидрохло- | ||
рид) 735,75 mg/g от микрогранулите. | ||
1.3. Приготвяне | на разтвора за покритие | |
Претеглят се следните помощни вещества | ||
за покритие в посочените количества: | 15 | |
Eudragit RS 30 D* | DV* = 30,0% от претеглената маса на Eudragit | |
Дибутилсебакат | DV = 0,4% от DV на Eudragit | |
Montanox 80 DF** | DV = 0,4% от DV на Eudragit | 20 |
Талк | DV = 20,0% от DV на Eudragit | |
Триетилцитрат | DV = 16,0% otDV на Eudragit | 25 |
Пречистена вода | S° = 50% от претеглената маса на Eudragit |
* продаван от RhOm Pharma DV* = сух гланц или сух екстракт (който остава след изпаряване на разтворителя) 30 ** дистрибутиран от фирмата Seppic S° = разтворител, в който помощните вещества са разтворени и разредени.
Пречистената вода се излива в съд от неръждаема стомана и при разбъркване и на порции се прибавят Montanox 80 DF, триетилцитрат и след това дибутилсебакат. Разбъркването продължава, докато разтворът стане хомогенен и след това талкът се прибавя на части с разбъркване. Накрая се прибавя Eudragit RS 30 D с разбъркване, което продължава, докато суспензията стане хомогенна и след това през цялата фаза на покриване.
1.4. Покриване на микрогранулите
Микрогранулите, получени по-горе, се поставят в ротационен турбосмесител за покриване и след това се покриват чрез непрекъснато пръскане на разтвора, получен по-горе. Получената маса от обвити гранули се пресява и след това те се сушат в ротационен турбосмесител при стайна температура или чрез продухване със студен въздух, ако стайната температура е над 24°С.
Тази последователност на операциите се повтаря толкова пъти, колкото е необходимо да се получи желаната кинетика.
Накрая към получените SR микрогранули се прибавя талк като хлъзгащо средство през време на фазата на смесване.
Пример 2.
Чрез изпълнение на метода, описан в пример 1, но като се променя количеството на Eudragit RS 30 D и на помощните вещества, се получават микрогранули със състав, описан по-долу в таблица 1.
ТАБЛИЦА 1
% | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
АР | 55,56 | 62,17 | 51,92 | 55,81 | 61,49 | 45,1 | 50,37 | 50,50 | 54,12 |
N30 | 17,08 | 19,19 | 16,03 | 17,23 | 18,98 | 13,92 | 15,55 | 15,59 | 16,71 |
PVP | 1,86 | 1,87 | 1,56 | 1,98 | 1,85 | 1,36 | 1.52 | 1.52 | 1,63 |
LAS | 0,93 | 0,94 | 0,78 | 0,84 | 0,93 | 0,68 | 0,76 | 0,76 | 0,81 |
DP | 0,93 | 0,94 | 0,78 | 0,84 | 0,93 | 0,68 | 0,76 | 0,76 | 0,81 |
B RS | 16,83 | 10.59 | 20,60 | 16,45 | 11,27 | 27,19 | 21,72 | 21,98 | 18,10 |
DS | 2,73 | 0,42 | 0,83 | 0,66 | 0,44 | 1.12 | 0,88 | 0,88 | 0,72 |
M 80 | 0,07 | 0,05 | 0,08 | 0,07 | 0,05 | 0,11 | 0,09 | 0,09 | 0.08 |
талк | 2,85 | 2,13 | 4,12 | 3,79 | 2,25 | 5,47 | 4,86 | 4,39 | 4,11 |
TC | 1.15 | 1.71 | 3,31 | 2,64 | 1,81 | 4,37 | 3,49 | 3,53 | 2,91 |
Общо | |||||||||
mg/g | 555,63 | 599,55 | 504,51 | 516,05 | 602,03 | 452,62 | 497,29 | 482,36 | 536,31 |
Процентите са дадени на база теглото на сухи микрогранули, със следните съкращения:
АР = активен принцип - дилтиаземхидрохлорид;
N 30 = неутрално 30;
PVP = PVP К 17
LAS = натриев лаурилсулфат;
DP = диетилфталат;
Е RS = Eudragit RS 30 D;
DS = дибутилсебакат;
Μ 80 = Montanox 80 DF;
TC = триетилцитрат;
mg/g = съдържание на дилтиазем в mg за g от SR микрогранулите.
Микрогранулите 4 се състоят от смес от микрогранули 2 и 3, 0,5% талк като хлъзгащо средство (% = теглото на талка/теглото на микрогранулите).
Микрогранулите 5 са получени чрез повторно покриване на 400 g от микрогранулите 2 със суспензията от пример 1.1.
Микрогранулите 6 са получени чрез повторно покритие на 500 g от микрогранулите 2 със суспензията от пример 1.1.
Микрогранулите 7 се състоят от смес от микрогранули 5 и 6, с 0,5% талк като хлъзгащо средство.
Микрогранулите 8 са получени чрез повторно покриване на 400 g от микрогранулите 2 10 със суспензията от пример 1.1.
Микрогранулите 9 се състоят от смес от микрогранули 5 и 8, с 0,5% талк като хлъзгащо средство.
Пример 3. Кинетика на разтваряне
Микрогранулите се подлагат на изследване кинетиката на разтваряне във вода в продължение на 24 h. Получените резултати са резюмирани в таблица 2 по-долу, изразени като процент на активния принцип в разтвора 20 спрямо общото количество на активния принцип.
ТАБЛИЦА 2
t (h) | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
2 | 2,2 | 12,7 | 0,8 | 4,9 | 3,1 | 1,2 | 2,1 | 1,1 | 1,7 |
4 | 29,6 | 82,9 | 1,1 | 36,4 | 37,0 | 1,4 | 19,9 | 1,7 | 20,2 |
6 | - | 94,1 | 1,4 | 41,1 | 85,7 | 1.9 | 38,0 | 1,8 | 36,5 |
8 | - | 97,2 | 1,9 | 42,2 | 90,8 | 2,3 | 39,9 | 2,1 | 38,2 |
10 | - | 98,8 | 3,8 | 43,6 | 92,8 | 2,6 | 40,9 | 2,5 | 39,0 |
12 | 50,6 | 100 | 30,9 | 56,2 | 94,1 | 3,0 | 41,5 | 3,2 | 39,7 |
14 | 63,3 | 74,8 | 82,8 | 94,9 | 3,4 | 42,0 | 18,7 | 45,5 | |
16 | - | 88,9 | 92,0 | 95,4 | 4,4 | 43,6 | 63,7 | 68,3 | |
18 | 94,4 | 93,7 | 95,0 | 95,7 | 12,5 | 50,7 | 84,6 | 83,4 | |
20 | - | 96,5 | 96,7 | 96,0 | 55,7 | 65,9 | 91,0 | 88,1 | |
22 | - | - | 97,7 | 96,1 | 85,2 | 80,7 | 94,4 | 90,3 | |
24 | 98,0 | - | 98,7 | - | - | 92,3 | - | 91,5 |
Пример 4. Биоеквивалентност със CardiazemR CD
Биоеквивалентността на желатинови капсули, дозирани със 300 mg дилтиазем и съдържащи микрогранулите със състав 9 (Diltiazem CD) се сравнява in vivo със Cardiazem* CD 300 mg, продаван от компанията Marion Merrell Dow Inc. в САЩ.
Изследванията са извършени над три групи по 12 пациента чрез измерване на концентрацията на активния принцип в плазмата.
На първата група се дава CardiazemR 45 CD на празен стомах (за сравнение).
На втората група се дава Diltiazem CD на празен стомах (“test-fast”).
На третата група Diltiazem CD се прилага с едновременно приемане на стандартизирана храна, американската закуска “breakfast” (“test-fed”).
Кривите на средната концентрация в плазмата са дадени на приложената фигура 1. Това изследване недвусмислено показва биоеквивалентността на Diltiazem CD съгласно изобретението, с Cardiazem* CD, независимо от едновременното приемане на храна. 5 Пример 5. Приготвяне на двуслойни микрогранули
5.1. Двуслойни микрогранули, несъдържащи разтвор за предварително наслояване (партида YED 006 х 1383.1)
А) Наслояване на първия слой дилтиазем, производство на партида YED 006.
а) Приготвяне на разтвор за наслояване * съотношения на използваните помощни вещества:
PVP К 17 | 50% от общия DV* |
Натриев лаурилсулфат | 25% от общия DV |
Диетилфталат | 25% от общия DV |
Пречистена вода | 50% от общия S° |
95% етилов алкохол | 50% от общия S |
DV* = сух гланц или сух екстракт (който остава след изпаряване на разтворителя).
S° = разтворители, в които помощните вещества се разтварят или разреждат.
* Разтворът се приготвя в съд от неръждаема стомана, * Етилов алкохол 95% и след това пречистената вода се наливат в съда и след това се разбърква, * PVP К 17 и след това лаурилсулфатът се прибавят последователно и на части, * Разбъркването продължава, докато PVP К 17 и лаурилсулфатът се разтворят напълно, * След това се прибавя диетилфталатът и разбъркването продължава, докато разтворът стане хомогенен.
Ь) Наслояване на дилтиазема върху зърната от неутрален носител * Зърна от носител Neutral 30 се поставят в ротационен турбосмесител за покриване, * Активният принцип се наслоява върху зърната на носителя Neutral 30 чрез периодично пръскане на суспензия, описана по-горе, при редуване с последователно опудряне с дилтиазем и оставяне да престои, * Получената микрогранулна маса се пресява през сито с размери на отворите от порядъка от 0,85 до 1,18 mm, * Микрогранулите след това се сушат в ротационния турбосмесител, * при стайна температура и в продълже- -... ние на 2 h 30 между две последователни фази.
* при 35°С и в продължение на 4 до 6 h за крайната фаза на наслояване всеки ден. След сушенето турбосмесителят се оставя да се върти в продължение на 4 h без прилагане на топлина.
* към получената маса след това се прибавя талк.
с) приготвяне на микрогранулната форма след наслояването на първия слой от дилтиазем.
Състав на DV· | Количество в % |
Дилтиазем | 74,17 |
Neutral 30 | 21,26 |
PVP К 17 | 2,16 |
Натриев лаурилсулфат | 1,08 |
Диетилфталат | 1,08 |
Талк | 0,24 |
Теоретично съдържание | 741,7 mg/g |
Получено съдържание | 735,9 mg/g |
DV* = сух гланц или сух екстракт (който остава след изпаряване на разтворителите).
В) Вътрешно покритие на партида YED 006, производство на партида YED 006 х 1383
а) Приготвяне на суспензията за покритие * съотношения на използваните помощни вещества:
Aquacoat ECD 30 | DV* = 30,0% от масата на претеглен Aquacoat |
Дибутилсебакат | DV* = 24,0% от DV на Aquacoat |
DV* = сух гланц или сух екстракт (който остава след изпаряване на разтворителите).
* Суспензията се приготвя в съд от неръждаема стомана, в който се поставя Aquacoat ECD 30, * в разбърквания Aquacoat се прибавя на части дибутилсебакатът, * разбъркването продължава, докато суспензията стане хомогенна (около 15 min).
b) Вътрешно покритие на микрогранулите с дилтиазем * Микрогранулите, които ще се покриват (получени от партида YED 006), се поста- вят в турбосмесител за покриване, * Микрогранулите се покриват чрез непрекъснато пръскане със суспензията, описана по-горе, * Получената микрогранулна маса се пресява през сито с размер на отворите 1,25 mm, * След това микрогранулите се сушат в ротационен турбосмесител при температура 40°С в продължение на 2 h и след това при стайна температура в продължение на 7 h.
с) Приготвяне на готова форма от партида YED 006 х 1383 след вътрешното покритие
Състав на DV* | Количество в % |
Дилтиазем | 56,61% |
Neutral 30 | 16,22% |
PVP К 17 | 1,65% |
Натриев лаурилсулфат | 0,83 |
Диетилфталат | 0,83 |
Aquacoat BCD 30 | 19,10% |
Дибутилсебакат | 5,59% |
Талк | 0,18% |
Теоретично съдържание | 566,1 mg/g |
DV* = сух гланц или сух екстракт (който остава след изпаряване на разтворителите)
С) Наслояване на втори пласт от дилтиазем в партида YED 006 η 1383, производство на партида YED 006 х 1383.1
a) Приготвяне на разтвора за наслояване * Виж параграф А) а).
b) Наслояване на дилтиазем
Активният принцип се наслоява върху микрогранулите, получени след покриване на партида YED 006 х 1383, чрез периодично пръскане на суспензията, описана по-горе, при редуване на последователности от напудряне с дилтиазем и оставяне да стои, * Получената микрогранулна маса се пресява през сито с размер на отворите 1,50 mm, ♦ след това микрогранулите се сушат във въртящи се турбосмесител при стайна температура в продължение на 8 h.
с) Приготвяне на готова форма от партида YED 006 х 1383.1 след наслояване на втори пласт от дилтиазем
Състав на DV* | Количество в % |
Дилтиазем | 67,14% |
Neutral 30 | 11,54% |
PVP 17 | 2,17% |
Натриев лаурилсулфат | 1,09% |
Диетилфталат | 1,09% |
Aquacoat BCD 30 | 13,59% |
Дибутилсебакат | 3,26% |
Талк | 0,13% |
Теоретично съдържание | 674,1 тд/д |
DV* = сух гланц или сух екстракт (който остава след изпаряване на разтворителите)
D) Външно покриване на партида YED 006 х 1383.1
а) Приготвяне на суспензията за покриване * Съотношения на използваните помощни вещества:
Eudragit RS 30 D' | DV* = 30,0% от масата на претеглен Eudragit |
Дибутилсебакат | DV* = 4,0% от DV на Eudragit |
Полисорбат 80 | DV = 0,4% от DV на Eudragi |
Триетилцитрат | DV = 16,0% от DV на Eudragi |
Талк | DV = 10,0% от DV на Eudragi |
Пречистена вода | S° = 50,0% от масата на претеглен Eudragit |
DV* = сух гланц или сух екстракт (който остава след изпаряване на разтворителите).
S0 = разтворител, в който помощните вещества се разтварят или разреждат * Суспензията се приготвя в съд от неръждаема стомана, в който се влага пречистената вода.
* В разбъркваната пречистена вода се прибавят последователно на части полисорбат 80, триетилцитрат и дибутилсебакат (USP), * Разбъркването продължава, докато разтворът стане хомогенен (около 15 min), * След това се прибавя Eudragit RS 30, * Разбъркването продължава, докато сместа стане хомогенна (около 15 min) и след това през време на покриването.
b) Външно покритие на микрогранулите с дилтиазем * Микрогранулите, които ще се покриват. се поставят в турбосмесител за покриване.
* Микрогранулите се покриват чрез непрекъснато пръскане на суспензията, описана по-горе, * Получената микрогранулна маса се пресява през сито с размер на отворите 1,40 mm, * След това микрогранулите се сушат във въртящия се турбосмесител при температура 40°С в продължение на1 h и след това при 30°С в продължението на 8 h.
c) Приготвяне на готова форма от партида YED 006 х 1383.1 след външното покритие
Състав на DV* | Количество в % |
Дилтиазем | 58,99% |
Neutral 30 | 10,14% |
PVP 17 | 1,91% |
Натриев лаурилсулфат | 0,95% |
Диетилфталат | 0,95% |
Eudraglt RS 30 □ | 8,62% |
Aquacoat ECD 30 | 11,94% |
Дибутилсебакат | 3,22% |
Полисорбат 80 | 0,04% |
Талк | 1,84% |
Триетилцитрат | 1,40% |
Теоретично съдържание | 589,9 тд/д |
DV* = сух гланц или сух екстракт (който остава след изпаряване на разтворителите).
Е) Резултатите от разтварянето след вътрешното покриване, наслояването на втори пласт от дилтиазем и външното покритие.
YED 006 | x 1383 | YED 006 x 1381,1 | YED 006 х 1383,1 |
Вътрешно покритие | Поставяне на втори слой от дилтиазем | Външно покритие | |
16 | 1,38% | 38,87% | 0,68% |
2h | 9,45% | 42,38% | 1,82% |
36 | 20,33% | 51,98% | 8,49% |
46 | 28,82% | 58,82% | 28,41% |
56 | 34,99% | 63,15% | 37,67% |
66 | 39,84% | 66,26% | 41,68% |
76 | 43,92% | 68,66% | 45,31% |
86 | 47,37% | 70,64% | 48,64% |
96 | 50,58% | 72,23% | 51,51% |
106 | 53,27% | 73,75% | 54,00% |
116 | 55,77% | 74,92% | 56,12% |
12h | 57,96% | 76,21% | 58,23% |
136 | 59,96% | 77,27% | 59,89% |
14h | 61,94% | 78,18% | 61,63% |
156 | 63,62% | 78,97% | 63,14% |
166 | 65,30% | 79,80% | 64,56% |
176 | 66,62% | 80,56% | 66,06% |
186 | 68,25% | 81,32% | 67,42% |
196 | 69,52% | 82,15% | 68,78% |
20h | 70,79% | 82,88% | 70,21% |
216 | 71,95% | 83,36% | 71,57% |
226 | 73,12% | 72,85% | |
236 | 74,13% | 74,02% | |
246 | 75,10% | 75,19% |
F) Приготвяне на готова форма от партида YED 006 х 1383.1 * Процентите са дадени на база тегло за общо 100 (с изключение на покритието):
YED 006 х 1383,1 | |
Наслояване | |
Активен принцип | 80,87% |
Неутрален носител | 13,90% |
Свързващо средство | 2,61% |
Повърхностно активно средство | 1,31% |
Пластификатор | 1,31% |
• процент на база сухо тегло от общо 100 % (краен състав):
YED 006 х 1383,1 | |
Неутрален носител | 10,14% |
Наслояване | |
Активен принцип | 58,99% |
Свързващо средство | 1,91% |
Повърхностно активно средство | 0,95% |
Пластификатор | 0,95% |
Покритие | |
Покриващо средство | 20-56% |
Биопригодни добавки | 0,04% |
Пластификатор | 4,62% |
Хлъзгащо средство | 1,84% |
5.2. Двуслойни микрогранули със защитен покриващ разтвор
1. Партида YED 005В х 1350
А) Наслояване на първи слой от дилтиазем, производство на партида YED 005
а) Приготвяне аа разтвора за наслояване * Виж параграф 5.1 А) а).
b) Наслояване на дилтиазем върху зърна от неутрален носител * Виж параграф 5.1 А) Ь).
c) Приготвяне на готова форма от партида YED 005 след наслояването
Състав на DV* | Количество в % |
Дилтиазем | 74,65% |
Neutral 30 | 21,37% |
PVP К 17 | 1,99% |
Натриев лаурилсулфат | 1,00% |
Диетилфталат | 1,00% |
Теоретично съдържание | 746,50 mg/g |
Получено съдържание | 711,00 mg/g |
DV* = сух гланц или сух екстракт (който остава след изпаряване на разтворителите)
В) Вътрешно покритие на партида YED 005, производство на партида YED 005 В
а) Приготвяне на суспензията за покриване * Количества на използваните помощни вещества:
Eudragit RS 30 D | DV* = 30,0% от масата на претеглен Eudragit |
Дибутилсебакат | DV* = 4,0% от DV на Eudragit |
Полисорбат 80 | DV = 0,4% от DV на Eudragi |
Талк | DV = 10,0% от DV на Eudragi |
Триетилцитрат | DV = 16,0% от DV на Eudragi |
Пречистена вода | S’ = 50,0% от масата на претеглен Eudragit |
DV* = сух гланц или сух екстракт (който остава след изпаряване на разтворителите)
S0 = разтворител, в който помощните вещества се разтварят или разреждат.
* Суспензията се приготвя в съд от неръждаема стомана, в който се поставя пречистена вода.
* В разбъркваната пречистена вода се прибавят последователно и на части полисорбат 80, триетилцитрат и дибутилсебакат (USP), * Разбъркването продължава, докато разтворът стане хомогенен (около 15 min), * След това се прибавя Eudragit RS 30 D, * На части в суспензията се прибавя талк, * Разбъркването продължава, докато сместа стане хомогенна (около 15 min) и след това през време на покриването. Приготвя се количество от талк, еквивалентно на това, поставено в суспензията, с оглед да бъде напрашвано върху масата през време на покриването,
Ь) Вътрешно покритие на микрогранулите с дилтиазем * Микрогранулите, които ще се покриват (получени от партида YED 005), се поставят в перфориран турбосмесител, * Микрогранулите се покриват при температура 30°С чрез непрекъснато пръскане на суспензията, описана по-горе, при редуване на последователности от напрашване с талк 2^ (количество, еднакво с това, поставено в суспензията) , * Масата на получените микрогранули се пресява през сито с размер на отворите от 1.18 до 1,25 mm, * След това микрогранулите се сушат във въртящ се турбосмесител при температура 30°С в продължение на 1 h и след това при 40‘3С в продължение на 2 h, * Температурата се намалява до 30°С 2^ преди да се извърши второ пресяване през сито с размер на отворите от порядъка от 1,18 до 1,25 mm, * Микрогранулите след това се връщат във въртящия се турбосмесител при температура 30°С, за периода между фазата на пълното покриване и следващата фаза, * Тази последователност на операциите се повтаря, докато се получаи желаната кинетика, ^2 * След етапа на покриване микрогранулите се пресяват през сито с размер на отворите 0,60 mm, * След това се прибавя талк в количество, еквивалентно на 0,75% от получената покри- та маса.
с) Приготвяне на готова форма от партида YED 005 след вътрешното покриване
Състав на DV* | Количество в % |
Дилтиазем | 53,20% |
Neutral 30 | 15,23% |
PVP 17 | 1,42% |
Натриев лаурилсулфат | 0,71% |
Диетилфталат | 0,71% |
Eudragit RS 30 D | 19,96% |
Дибутилсебакат | 0,80% |
Полисорбат 80 | 0,08% |
Талк | 4,70% |
Триетилцитрат | 3,19% |
Теоретично съдържание | 532,0 mg/g |
Намерено съдържание | 537,3 mg/g |
DV* = сух гланц или сух екстракт (който остава след изпаряване на разтворителите).
С) Предварително наслояване на партида YED 005 В, производство на партида YED
005 В х 1350
а) Приготвяне на суспензията за предварително наслояване * съотношения на използваните помощни вещества:
Eudragit L 30 D | DV* = 30,0% от масата на претеглен Eudragit |
Талк | DV = 10,0% от DV на Eudragit |
Триетилцитрат | DV = 10,0% от DV на Eudragit |
Пречистена вода | S° = 50,0% от масата на претеглен Eudragit |
DV* = сух гланц или сух екстракт (който остава след изпаряване на разтворителите).
S0 = разтворител, в който помощните вещества се разтварят или разреждат.
* Суспензията се приготвя в съд от неръждаема стомана, в който се поставя пречис- 40 тената вода, * Към разбъркваната пречистена вода се прибавя на части триетилцитрата, * Разбъркването продължава, докато разтворът стане хомогенен (около 15 min), 45 * След това се прибавя Eudragit L 30 D, * Талкът се прибавя на части към суспензията, * Разбъркването продължава, докато сместа стане хомогенна (около 15 min) и след 50 това през време на предварителното наслоя- ване.
b) Предварително наслояване на микрогранулите дилтиазем
- Микрогранулите, които ще се покриват (получени от партида YED 005 В), се поставят в турбосмесител за покриване, * Микрогранулите се наслояват предварително чрез непрекъснато пръскане на суспензията, описана по-горе, * Получената микрогранулна маса се пресява през сито с размер на отворите 1,50 mm, * Микрогранулите след това се сушат на въртящ се турбосмесител при температура 40°С в продължение на 1 h и след това при стайна температура в продължение на 7 h.
c) Приготвяне на готова форма от партида YED 005 В х 1350 след защитно покритие
Състав на DV* | Количество в % |
Дилтиазем | 50,19% |
Neutral 30 | 14,36% |
PVP К 17 | 1,34% |
Натриев лаурилсулфат | 0,67% |
Диетилфталат | 0,67% |
Eudragit RS 30 D | 18,83% |
Eudragit L 30 D | 4,72% |
Дибутилсебакат | 0,75% |
Полисорбат 80 | 0,08% |
Талк | 4,91% |
Триетилцитрат | 3,19% |
Теоретично съдържание | 501,9 mg/g |
Намерено съдържание | 521,0 mg/g |
DV* = сух гланц или сух екстракт (който остава след изпаряване на разтворителите).
D) Наслояване на втори слой от дилтиазем при партида YED 005 В х 1350
а) Приготвяне на разтвора за наслояване Виж параграф 5.1 А) а)
Наслояване на дилтиазем
Активният принцип се наслоява върху микрогранулите, получени от предварителното наслояване, чрез периодично пръскане със суспензията. описана по-горе, при редуване с последователности от напудряне с дилтиазем и оставяне да престоява, * Получената микрогранулна маса се пресява през сито с размер на отворите 1,50 mm, * Микрогранулите след това се сушат във въртящ се турбосмесител при стайна температура в продължение на 8 h.
е) Приготвяне на готова форма от партида YED 005 х 1350 след наслояване на втори слой от дилтиазем
Състав на DV* | Количество в % |
Дилтиазем | 61,40% |
Neutral 30 | 10,60% |
PVP К 17 | 1,91% |
Натриев лаурилсулфат | 0,95% |
Диетилфталат | 0,95% |
Eudragit RS 30 D | 13,90% |
Eudragit L 30 D | 3,48% |
Дибутилсебакат | 0,56% |
Полисорбат 80 | 0,06% |
Талк | 3,62% |
Триетилцитрат | 2,57% |
Теорегично съдържание | 614,0 mg/g |
DV* = сух гланц или сух екстракт (който остава след изпаряване на разтворителите).
Е) Външно покритие на партида YED 005 В х 1350
а) Приготвяне на суспензията за покриване * съотношения на използваните помощни вещества:
Eudragit RS 30 D | 1 DV* = 30,0% от масата на 1 претеглен Eudragit |
Дибутилсебакат | 1 DV* = 4,0% от DV 1 на Eudragit |
Полисорбат 60 | j DV = 0,4% от DV на Eudragit |
Триетилцитрат | 1 DV = 16,0% от DV j на Eudragit |
Талк | I DV = 10,0% OT DV ί на Eudragit |
Пречистена вода | I Su = 50,0% от масата на претеглен Eudragit |
DV* = сух гланц или сух екстракт (който остава след изпаряване на разтворителите).
S°= разтворител, в който помощните вещества се разтварят или разреждат.
* Суспензията се приготвя в съд от не- “θ ръждаема стомана, в който се поставя пречистена вода, * Към разбъркваната пречистена вода се прибавят последователно на части полисорбат 80, триетилцитрат и дибутил себакат 25 (USP), * Разбъркването продължава, докато разтворът стане хомогенен (около 15 min), * Прибавя се Eudragit RS 30 D, * Разбъркването продължава, докато зо сместа стане хомогенна (около 15 min) и след това през време на покриването.
b) Външно покриване на микрогранулите с дилтиазем * Микрогранулите, които ще се покриват, се поставят в турбосмесител за покриване, * Микрогранулите се покриват чрез непрекъснато пръскане на суспензията, описана по-горе, * Получената микрогранулна маса се пресява през сито с размер на отворите 1,50 mm, * След това микрогранулите се сушат във въртящ се турбосмесител при температура 40°С в продължение на 1 h и след това при стайна температура в продължение на 7 h.
c) Приготвяне на готова форма от партида YED 005 В х 1350 външно покритие
Състав на DV* | Количество в % |
Дилтиазем | 53,28% |
Neutral 30 | 9,20% |
PVP K 17 | 1,65% |
Натриев лаурилсулфат | 0,83% |
Диетилфталат | 0,83% |
Eudragit RS 30 D | 21,48% |
Eudragit L 30 D | 3,02% |
Дибутилсебакат | 0,86% |
Полисорбат 80 | 0,08% |
Талк | 5,03% |
Триетилцитрат | 3,74% |
Теоретично съдържание | 532,8 mg/g |
DV* = сух гланц или сух екстракт (който остава след изпаряване на разтворителите).
F) Резултатите от разтварянето след вътрешното покриване, наслояването на втори пласт от дилтиазем и външното покритие
YED 005 B | Yed 005 В х 1350 | YED 005 В х 1350 | |
Външна обвива | Наслояване на втори слой дилтиазем | Вътрешна обвивка | |
1h | 0,23% | 13,11% | 1,90% |
2h | 0,51« | 34,61% | 10,53% |
3h | 0,65« | 36,33% | 35,30 |
4h | 0,83« | 37,55% | 38,56% |
5h | 0,93« | 38,78% | 41,59% |
6h | 0,97« | 40,03% | 44,92% |
7h | 1,25« | 41,29% | 48,11% |
8h | 1,53« | 42,63% | 51,59% |
9h | 2,31« | 44,12% | 55,45% |
10h | 4,44« | 45,82% | 59,30% |
11 h | 9,02« | 47,93% | 63,07% |
12h | 17,11% | 50,71% | 67,30% |
13h | 28,43% | 54,39% | 71,45% |
14h | 42,29% | 58,89% | 75,45% |
15h | 55,17% | 63,93% | 78,63% |
16h | 64,91% | 69,10% | 81,57% |
17h | 71,75% | 74,04% | 84,01% |
18h | 76,41 | 78,45 | 86,43% |
19h | 79,59% | 82,02% | |
20h | 81,65% | 84,85 | |
21 h | 83,31% | 86,97% | |
22h | 84,69% | 88,66% | |
23h | 85,85% | 89,94% | |
24h | 86,81% | 90,98% | |
Процент д«лтиазем7разтворен във всеки час от анализа |
G) Приготвяне на готова форма от пар- * Процентите са дадени на база теглото тида YED 005 В х 1350 от общо 100 (като се изключи покритието)
YED 005 В х 1350 | |
Наслояване | |
Активен принцип | 80,99% |
Неутрален носител | 13,98% |
Свързващо средство | 2,52% |
Повърхностно активно средство | 1,26% |
Пластификатор | 1,26% |
* Процентите са на база сухо тегло от общо 100% (краен състав):
YED 005 X В 1350 | |
Неутрален носител | 9,20% |
Наслояване | |
Активен принцип | 53,28% |
Свързващо средство | 1,65% |
Повърхностно активно средство | 0,83% |
Пластификатор | 0,83% |
Покритие | |
Покриващо средство | 24,50% |
Биодостъпна добавка | 0,08% |
Пластификатор | 4,60% |
Хлъзгащо средство | 5,03% |
II - Партида YED 006 х 1392.2
A) Наслояване на първи слой от дилтиазем, производство на партида YED 006
a) Приготвяне на разтвора за наслояване * Виж параграф 5.1 А) а).
b) Наслояване на дилтиазем върху зърна от неутралния носител * Виж параграф 5.1 А) Ь), * Към получената маса след това се прибавя талк.
c) Приготвяне на готова форма от партида YED 006 след наслояване на първия слой от дилтиазем * Виж параграф 5.1 В) а).
B) Вътрешно покритие на партида YED 006, производство на партида YED 006 В
a) Приготвяне на суспензията за покритието * Виж параграф 5.2 В) а).
b) Вътрешно покритие на дилтиазем микрогранули (първи етап) * Микрогранулите, които ще се покриват (получени от партида YED 006), се поставят в перфориран турбосмесител, * Микрогранулите се покриват при температура 30°С чрез непрекъснато пръскане на суспензията, описана по-горе, при редуване с последователности на напрашване с талк (количество, еднакво с това, което е в суспензията), * Получената микрогранулна маса се пресява през сито с размери на отворите от 1,18 до 1,25 mm, * След това микрогранулите се сушат във въртящ се турбосмесител при температура 30°С в продължение на 1 h и след това при 40°С в продължение на 2 h, * Температурата се връща на 30°С, преди да се извърши второто пресяване през сито с размери на отворите от 1,18 до 1,25 mm, * След това микрогранулите се връщат във въртящия се турбосмесител при температура 30°С, през време на периода между завършената фаза на покриване и следващата, * Тази последователност на операциите се повтаря, докато се получи желаната кинетика, * След етапа на покриване микрогранулите се пресяват през сито с размер на отворите 0,60 mm, * След това се прибавя талк в количество, еквивалентно на 0,75% от получената покривна маса.
с) Приготвяне на готова форма от партида YED 006 В след вътрешното покритие
Състав на DV* | Количество в % |
Дилтиазем | 69,18% |
Neutral 30 | 19,83% |
PVP К 17 | 2,02% |
Натриев лаурилсулфат | 1,01% |
Диетилфталат | 1,01% |
Eudragit RS 30 D | 4,66% |
Дибутилсебакат | 0,19% |
Полисорбат 80 | 0,02% |
Талк | 1,35% |
Триетилцитрат | 0,75% |
Теоретично съдържание | 691,8 mg/g |
DV* = сух гланц или сух екстракт (който остава след изпаряване на разтворителите).
С) Вътрешно покритие на партида YED 006 В, производство на партида YED 006 В х1392
a) Приготвяне на суспензията за покриване * Виж параграф 5.1 В) а).
b) Вътрешно покритие на дилтиазем микрогранули (втори етап) * Микрогранулите, които ще се покриват (получени от партида YED 006 В), се поставят в перфориран турбосмесител, * Микрогранулите се покриват чрез непрекъснато пръскане със суспензията, описана по-горе, * Получената микрогранулна маса се пресява през сито с размер на отворите от 1,18 до 1,25 mm, * След това микрогранулите се сушат въз въртящ се турбосмесител при температура ЗО С в продължение на 1 h и след това при 40;С в продължение на 2 h, * След това температурата се връща до ЗО'С преди да се извърши второ пресяване през сито с размер на отворите от 1,18 до 1,25 mm, * Микрогранулите след това се връщат въз въртящия се турбосмесител при температура 30°С. през време на периода между завършената фаза на покриване и следващата такава, * Тази последователност на операциите се повтаря, докато се получи желаната кинетика, * След етапа на покриване микрогранулите се пресяват през сито с размер на отворите 0,60 mm,
с) Приготвяне на готова форма от партида YED 006 В х 1392 след вътрешното покритие
Състав на DV* | Количество в % |
Дилтиазем | 52,29% |
Neutral 30 | 14,99% |
PVP К 17 | 1,53% |
Натриев лаурилсулфат | 0,76% |
Диетилфталат | 0,76% |
Eudragit RS 30 D | 20,91% |
Дибутилсебакат | 0,84% |
Полисорбат 80 | 0,08% |
Талк | 4,49% |
Триетилцитрат | 3,35% |
Теоретично съдържание | 522,9 mg/g |
DV* = сух гланц или сух екстракт (който остава след изпаряване на разтворителите).
D) Предварително наслояване на партида YED 006 В х 1392, производство на пар- тида YED 006 В х 1392.2
а) Приготвяне на суспензията за предварително наслояване * Съотношението на използваните по5 мощни вещества:
Eudragit L 30 D | DV* = 30,0% от масата на 1 претеглен Eudragit |
Триетилцитрат | DV = 10,0% от DV ' на Eudragit |
Пречистена вода | S° = 20,0% от масата на претеглен Eudragit |
DV* = сух гланц или сух екстракт (който остава след изпаряване на разтворителите).
S0 = разтворител, в който помощните вещества се разтварят или разреждат.
* Суспензията се приготвя в съд от неръждаема стомана, в който е поставена пречистената вода.
* Към разбъркваната пречистена вода се прибавя на части триетилцитрата, * Разбъркването продължава, докато разтворът стане хомогенен (около 15 min), * След това се прибавя Eudragit L 30 D, * Разбъркването продължава, докато сместа стане хомогенна (около 15 min) и след това през време на предварителното наслояване.
b) Предварително наслояване на дилтиазем микрогранули * Микрогранулите, които ще се покриват, се поставят в перфорирани турбосмесител.
♦ Микрогранулите се наслояват при температура 30°С чрез непрекъснато пръскане със суспензията, описана по-горе, ♦ Получената микрогранулна маса се пресява през сито с размери на отвори 1,40 mm, * Микрогранулите след това се сушат на въртящ се турбосмесител при температура от 35°С в продължение на 10 h.
c) Приготвяне на готова форма от партида YED 006 В х 1392.2 след предварителното покриване
Състав на DV* | Количество в % |
Дилтиазем | 50,19% |
Neutral 30 | 14,36% |
PVP К 17 | 1,34% |
Натриев лаурилсулфат | 0,67% |
Диетилфталат | 0,67% |
Eudragit RS 30 D | 18,83% |
Eudragit L 30 D | 4,72% |
Дибутилсебакат | 0,75% |
Полисорбат 80 | 0,08% |
Талк | 4,91% |
Триетилцитрат | 3,19% |
Теоретично съдържание | 501,9 mg/g |
DV* = сух гланц или сух екстракт (който остава след изпаряване на разтворителите).
Е) Наслояване на втори слой от дилтиазем върху партида YED 006 В х 1392.2
а) Приготвяне на разтвора за наслояване ♦ Виж параграф 5.2 А) а).
Ь) Наслояване на дилтиазема * Активният принцип се наслоява върху микрогранулите, получени от защитното покриване на партида YED 006 В х 1392.2, чрез 5 периодично пръскане със суспензията, описана по-горе, при редуване с последователности от напудряне с дилтиазем и оставяне да престоява, * Получената микрогранулна маса се пресява през сито с размер на отворите 1,50 mm, * След това микрогранулите се сушат във въртящ се турбомиксер при стайна температура в продължение на 8 h.
с) Приготвяне на готова форма от партида YED 006 В х 13912.2 след наслояване на втори пласт от дилтиазем
Състав на DV* | Количество в % |
Дилтиазем | 58,75% |
Neutral 30 | 10,11% |
PVP К 17 | 1,85% |
Натриев лаурилсулфат | 0,93% |
Диетилфталат | 0,92% |
Eudragit RS 30 D | 14,11% |
Eudragit L 30 D | 6,75% |
Дибутилсебакат | 0,56% |
Полисорбат 80 | 0,06% |
Талк | 3,03% |
Триетилцитрат | 2,93% |
Теоретично съдържание | 587,5 mg/g |
DV* = сух гланц или сух екстракт (който остава след изпаряване на разтворителите).
F) Външно покриване на партида YED
006 В х 1392.2 35
a) Приготвяне на суспензията за покриване * Виж параграф 5.2 В) а).
b) Външно покритие на дилтиазем мик- рогранули д0 * Микрогранулите, които ще се покриват, се поставят в перфориран турбосмесител, * Микрогранулите се покриват чрез непре- къснато пръскане на суспензията, описана погоре, 45 * Получената микрогранулна маса се пресява през сито с размер на отворите от 1,18 до 1,25 mm, * След това микрогранулите се сушат във въртящ се турбосмесител при температура 30°С в продължение на 1 h и след това при
40°С в продължение на 2 h, * Температурата се връща на 30°С преди да се извърши второ пресяване през сито с размер на отворите от 1,18 до 1,25 mm, * Микрогранулите след това се връщат във въртящ се турбосмесител при температура 30°С през периода между завършената фаза на покриване и следващата такава, * Тази последователност на операциите се повтаря, докато се постигне желаната кинетика, * След етапа на покриване микрогранулите се пресяват през сито с размер на отворите 0,60 mm.
- След това се прибавя талк в количество, еквивалентно на 1,5% от получената покрита маса.
с) Приготвяне на готова форма от партида YED 006 В х 1392.2 след външно покриване
Състав на DV* | Количество в % |
Дилтиазем | 49,71% |
Neutral 30 | 8,56% |
PVP К 17 | 1,57% |
Натриев лаурилсулфат | 0,78% |
Диетилфталат | 0,78% |
Eudraglt RS 30 D | 21,89% |
Eudragit L 30 D | 5,71% |
Дибутилсебакат | 0,88% |
Полисорбат Θ0 | 0,09% |
Талк | 5,97% |
Триетилцитрат | 4,08% |
Теоретично съдържание | 497,1 mg/g |
DV* = сух гланц или сух екстракт (кой- G) Резултати от разтварянето след вътто остава след изпаряване на разтворителите). решно и външно покриване (в две среди)
HjO среда | H2O сред | a pH 7 | |
YED 006 В х 1392 | YED 006 В | х 1392,2 | |
Вътрешна обвивка | Външна о | бвивка | |
1h | 0,61% | 1,08% | 1,46% |
2h | 0,84% | 3,37% | 5,60% |
3h | 0,99% | 12,73% | 16,72% |
4h | 1,14% | 25,42% | 21,59% |
5h | 1,29% | 31,93% | 22,82% |
6h | 1,44% | 34,07% | 23,43% |
7h | 1,67% | 35,09% | 23,85% |
8h | 1,90% | 35,78% | 24,31% |
9h | 2,66% | 36,47% | 24,62% |
lOh | 4,63% | 37,02% | 25,04% |
11h | 10,38% | 37,42% | 25,53% |
12h | 22,73% | 37,96% | 26,07% |
13h | 40,08% | 38,41% | 26,83% |
14h | 57,50% | 38,93% | 27,71% |
15h | 71,26% | 39,39% | 28,93% |
16h | 80,11% | 39,79% | 30,34% |
17h | 85,78% | 40,17%, | 32,39% |
18h | 89,03% | 40,62% | 35,14% |
19h | 91,07% | 41,22% | 38,47% |
20h | 92,65% | 41,77% | 42,07% |
21h | 93,65% | 42,38% | 45,81% |
22h | 43,22% | 49,47% | |
23h | 43,84% | 52,74% | |
24h | 44,74% | 55,79% | |
Προ | цент дилтиазем^разтворен | при всеки час от | изпитването |
Н) Приготвяне на готова форма от партида YED 006 х 1392.2 * дадените проценти са на база теглото от общо 100 (с изключение на покритието):
YED 006 х 1392,2 | |
Наслояване | |
Активен принцип | 80,96% |
Неутрален носител | 13,93% |
Свързващо средство | 2,55% |
Повърхностноактивно средство | 1,28% |
Пластификатор | 1,27% |
• проценти на база сухо тегло от общо 100 % (краен състав):
YED 006 х 1393,2 | |
Неутрален носител | 8,56% |
Наслояване | |
Активен принцип | 49,71% |
Свързващо средство | 1,57% |
Повърхностно активно средство | 0,78% |
Пластификатор | 0,78% |
Покритие | |
Покриващо средство | 27,59% |
Биодостъпна добавка | 0,09% |
Пластификатор | 4,96% |
Хлъзгащо средство | 5,97% |
Пример 6. Приготвяне на еднослойни мик- а) Приготвяне на разтвора за наслояварогранули 35 не
А) Наслояване на дилтиазем, производ- * съотношения на използваните помощство на партида YED 001 ни вещества:
PVP К 17 | 50% от общия DV* | |
Натриев лаурилсулфат | 25% от общия DV | DV=15% от теглото |
Диетилфталат | 25% от общия DV | на разтвора |
Пречистена вода | 50% от общия S° | S=85% от теглото |
95% етилов алкохол | 50% от общия S | на разтвора |
DV* = сух гланц или сух екстракт (който остава след изпаряване на разтворителите).
°S = разтворител, в който помощните вещества се разтварят или разреждат).
* Разтворът се приготвя в съд от неръждаема стомана, * Етиловият 95% алкохол и след това пречистената вода се наливат в съда и след това се разбъркват, * PVP К 17 и след това лаурилсулфатьт се прибавят последователно на части, * Разбъркването продължава, докато PVP К 17 и лаурилсулфатът се разтворят напълно, * След това се прибавя диетилфталат и разбъркването продължава, докато разтворът стане хомогенен.
Ь) Наслояване на дилтиазем върху зърната от неутрален носител * Зърната от носител Неутрал 30 се поставят в ротационен турбосмесител за покриване, * Активният принцип се наслоява върху зърната от Neutral 30 чрез периодично пръс- кане на разтвора, описан по-горе, при редуване на последователности от опудряне с дилтиазем и оставяне да престоява, * Получената микрогранулна маса се пре5 сява през сито с размер на отворите от 0,71 до
1.00 mm, * След това микрогранулите се сушат в ротационен турбосмесител при стайна температура в продължение на 3 до 8 h.
с) Приготвяне на готова форма от партида YED 001 след наслояване
Състав на DV* | Количество в % |
Дилтиазем | 73,05% |
Neutral 30 | 22,55% |
PVP К 17 | 2,20% |
Натриев лаурилсулфат | 1,10% |
Диетилфталат | 1,10% |
Теоретично съдържание | 730,50 тд/д |
Получено съдържание | 735,75 тд/д |
DV* = сух гланц или сух екстракт (който остава след изпаряване на разтворителите).
В) Покриване на партида YED 001, производство на партиди YED 001 А] и YED 001 В,
След разделяне на микрогранулната маса, получена при наслояването (количество:
45%/55% т/т), двете маси се покриват поотделно с различни количества помощни вещества,
а) Приготвяне на суспензията за покриване * съотношения на използваните помощни вещества:
Eudragit RS 30 D | DV* = 30,0% от масата на претеглен Eudragit |
Дибутилсебакат | | DV = 4,0% от DV на Eudragit |
Полисорбат 80 | i DV = 4,0% от DV на Eudragit |
Триетилцитрат | DV = 16,0% от DV на Eudragit |
Талк | ; DV = 10,0% от DV на Eudragit |
Пречистена вода | ] S° = 50,0% от масата на претеглен Eudragit |
DV* = сух гланц или сух екстракт (който остава след изпаряване на разтворителите).
°S = разтворител, в който помощните вещества се разтварят или разреждат.
* Суспензията се приготвя в съд от неръждаема стомана, в който се поставя пречистената вода, ♦ Към разбъркваната пречистена вода се прибавят последователно на части полисорбат 80, триетилцитрат и дибутилсебакат (USP), ♦ Разбъркването продължава, докато суспензията стане хомогенна (около 15 min), ♦ След това се прибавят Eudragit RS 30 D и талка, * Разбъркването продължава, докато сместа стане хомогенна (около 15 min) и след това през време на покриването.
Ь) Покриване на дилтиазем микрогранули * Микрогранулите, които ще се покриват (получени от партида YED 001), се поставят в турбосмесител за покриване, * Микрогранулите се покриват при температура 30°С чрез непрекъснато пръскане с описаната по-горе суспензия, при редуване на последователно опудряне с талк (DV = 20% от DV на Eudragit), * Получената микрогранулна маса се пресява през сито с размери на отворите от 1,00 до 1,12 mm, * След това микрогранулите се сушат на въртящ се турбосмесител при стайна температура, през периода между завършената фа- за на покриване и следващата такава, * Тази последователност на операциите се повтаря, докато се получат желаните кинетики за партидите А] и В,.
с) Приготвяне на готови форми от партидите YED 001 А] и YED 001 Bt след покриване, YED 001 М 3 смес * След етапа на покриване част от гранулите, получени от партида YED 001 А, и част от гранулите, получени от партида YED 001 Вр се смесват заедно и се прибавя талк като хлъзгащо средство (DV на талка = 0,50% от общата смесена маса) * Сместа се приготвя така, че количес- твото на активния принцип, осигурено от партида YED 001 А, да е равно на 40% от общото количество на активния принцип в сместа. Останахте 60% се осигуряват от партидата YED 001 Вг
Партида | YET 001А1 | YED 001В1 | YED 001M3 |
Състав на DV* | Количество в % | ||
Дилтиазем | 61,5% | 45,1% | 50,4% |
Neutral 30 | 19,0% | 13,9% | 15,5% |
PVP К 17 | 1,9% | 1,4% | 1,5% |
Натриев лаурилсулфат | 0,9% | 0,7% | 0,8% |
Диетилфталат | 0,9% | 0,7% | 0,8% |
Eudragit RS 30 D | 11,3% | 27,2% | 21,7% |
Дибутилсебакат | 0,4% | 1,1% | 0,9% |
Полисорбат 80 | 0,1% | 0,1% | 0,1% |
Талк | 2,3% | 5,5% | 4,9% |
Триетилцитрат | 1,8% | 4,4% | 3,5% |
Теоретично съдържание | 615 mg/g | 451 mg/g | 504 mg/g |
Намерено съдържание | 602 mg/g | 453 mg/g | 497 mg/g |
DV* = сух гланц или сух екстракт (който остава след изпаряване на разтворителите).
С) Резултати от разтварянето на парти- 50 ди YED 001 А,, YED 001 В,, YED 001 Μ 3, 8175 (желатинови капсули от партида YED 001 M3, съдържащи доза 300 mg)
YED 001А1 | YED 001В1 | YED 001 M3 | 8175 (YED 001 M3) | |
1h | 0,60% | 0,75% | 0,50% | 1,01% |
2h | 3,06% | 1,20% | 2,10% | 3,36% |
3h | 10,69% | 1,27% | 6,70% | 12,37% |
4h | 37,01% | 1,42% | 19,90% | 26,77% |
5h | 72,92% | 1,71% | 33,80% | 37,05% |
6h | 85,68% | 1,93%, | 38,00% | 40,37% |
7h | 89,04% | 2,15% | 39,20% | 41,49% |
8h | 90,77% | 2,29% | 39,90% | 42,19% |
9h | 91,97% | 2,43% | 40,50% | 42,69% |
10h | 92,79% | 2,57% | 40,90% | 43,10% |
11h | 93,61% | 2,72% | 41,20% | 43,62% |
12h | 49,14% | 3,00% | 41,50% | 44,18% |
13h | 94,53% | 3,21% | 41,70% | 44,72% |
14h | 94,90% | 3,43% | 42,00% | 45,30% |
15h | 95,12% | 3,78% | 42,50% | 46,06% |
16h | 95,35% | 4,43% | 43,60% | 46,81% |
17h | 95,50% | 6,24% | 45,60% | 47,91% |
18h | 95,65% | 12,46% | 50,70% | 50,80% |
19h | 95,73% | 31,04% | 58,00% | 57,72% |
20h | 95,95% | 55,72% | 65,90% | 69,03% |
21h | 96,03% | 75,14% | 73,20% | 81,44% |
22h | 96,10% | 85,19% | 80,70% | 90,49% |
23h | 87,50% | 95,46% | ||
24h | 92,30% | 98,12% | ||
Процент дилтиазем^разтворен във всеки час | от изпитването |
D) Приготвяне на готови форми от пар- * Процентите са дадени на база тегло от тида YED 001 М 3 общо 100 (с изключение на покритието) :
YED 001 M3 | |
Наслояване | |
Активен принцип | 73,05% |
Неутрален носител | 22,55% |
Свързващо средство | 2,20% |
Повърхностно активно средство | 1,10% |
Пластификатор | 1,10% |
♦ Проценти на база сухо тегло от общо 100% (краен състав):
YED 001 M3 | |
Неутрален носител | 15,55% |
Наслояване | |
Активен принцип | 50,37% |
Свързващо средство | 1,52% |
Повърхностно активно средство | 0,76% |
Пластификатор | 0,76% |
Покритие | |
Покриващо средство | 21,72% |
Биоприемлива добавка | 0,09% |
Пластификатор | 4,37% |
Хлъзгащо вещество | 4,86% |
Пример 7. Приготвяне на еднослойни микрогранули
А) Наслояване на дилтиазем, производство на партиди YED 004 и YED 005
а) Приготвяне на разтвор за наслояване * съотношения на използваните помощни вещества
PVP К 17 | 50% от общия DV* | |
Натриев лаурилсулфат | 25% от общия DV | DV=20% от теглото |
Диетилфталат | 25% от общия DV | на разтвора |
Пречистена вода | 50% от общия S° | S=20% от теглото |
95% етилов алкохол | 50% от общия S | на разтвора |
DV* = сух гланц или сух екстракт (който остава след изпаряване на разтворителите).
°S = разтворител, в който помощните вещества се разтварят или разреждат * Разтворът се приготвя в съд от неръждаема стомана, * Етиловият 95% алкохол и след това пречистената вода се наливат в съда и след това се разбъркват, * Прибавят се последователно на части РVP К 17 и след това лаурилсулфат, * Разбъркването продължава^докато PVP К 17 и лаурилсулфатьт се разтворят напълно, * След това се прибавя диетилфталатът и разбъркването продължава, докато разтворът стане хомогенен.
Ь) Наслояване на дилтиазем върху зърна от неутрален носител * Зърна от носител Neutral 30 се поставят в ротационен турбосмесител за покриване, * Активният принцип се наслоява върху зърната Neutral 30 чрез периодично пръскане на суспензията, описана по-горе, при редуване на последователно опудряне с дилтиазем и последователно оставяне да престоява, * Получената микрогранулна маса се пресява през сито с размер на отворите от 0,85 до 1.18 mm, * След това микрогранулите се сушат във въртящ се турбосмесител.
* YED 004: при 35°С в продължение на 12 до 14 h, * YED 005: при стайна температура в продължение на 2 h 30 m между две последователни фази.
* При 35°С в продължение на 4 до 6 h за крайната фаза на наслояване от всеки ден.
* След сушенето турбосмесителят се ос- с) Приготвяне на готови форми от партавя да се върти в продължение на 4 h без тидите YED 004 и YED 005 след наслояване прилагане на топлина.
Партида | YED 004 | YED 005 |
Състав на DV* | Колич. в % | Колич. в % |
Дилтиазем | 73,94 | 74,65 |
Neutral 30 | 21,20 | 21,37 |
PVP К 17 | 2,43 | 1,99 |
Натриев лаурилсулфат | 1,21 | 1,00 |
Диетилфталат | 1.21 | 1,00 |
Теоретично съдържание | 739,4 mg/g | 746,5 mg/g |
Получено съдържание | 727,8 mg/g | 711,0 mg/g |
DV* = сух гланц или сух екстракт (който остава след изпаряване на разтворителите).
В) Покриване на партидите YED 004 и YED 005, производство на партиди YED 004 А и YED 005 В
След разделяне на микрогранулната маса, получена при наслояването (съотношение
40% /60% т/т), две от масите YED 004 А (40% от YED 004) и YED 005 В (60% от YED 005) се покриват поотделно с различни количества от помощните вещества.
а) Приготвяне на суспензията за покриване * съотношения на използваните помощни вещества:
Eudragit RS 30 D | DV* = 30,0% от масата на претеглен Eudragit |
Дибутилсебакат | DV = 4,0% от DV на Eudragit |
Полисорбат 80 | DV = 0,4% от DV на Eudragit |
Талк | DV = 10,0% от DV на Eudragit |
Триетилцитра | DV = 16,0% от DV на Eudragit |
Пречистена вода | S° = 50,0% от масата на претеглен Eudragit |
DV* = сух гланц или сух екстракт (който остава след изпаряване на разтворителите).
°S = разтворител, в който помощните вещества се разтварят или разреждат.
* Суспензията се приготвя в съд от неръждаема стомана, в който се влага пречистената вода, * Към разбъркваната пречистена вода се прибавят последователно, на части Полисорбат 80, триетилцитрат и дибутилсебакат (USP), * Разбъркването продължава, докато сус- пензията стане хомогенна (около 15 min), * След това се прибавя Eudragit RS 30 D, * В суспензията се прибавя на части талкът, * Разбъркването продължава, докато сместа стане хомогенна (около 15 min) и след това, докато се извършва покриването.
Ь) Покриване на дилтиазем микрогранули * Микрогранулите, които ще се покриват (получени от партиди YED 004 и YED 005), се поставят в перфориран турбосмесител, * Микрогранулите се покриват при температура 30°С чрез непрекъснато пръскане със суспензията, описана по-горе, * Получената микрогранулна маса се пресява през сито с размер на отворите от 1,18 до 1,25 mm, * След това микрогранулите се сушат на ротационен турбосмесител при температура 30°С в продължение на 1 h и след това при 40°С в продължение на 2 h, * Температурата се връща на ЗО°С преди да се извърши второ пресяване през сито с размер на отворите от 1,18 до 1,25 mm, * След това микрогранулите се връщат в ротационния турбосмесител при температура 30°С през периода между завършената фаза на покриване и следващата такава, * Тази последователност на операциите се повтаря, докато се получи желаната кинетика, * След етапа на покриване микрогранулите се пресяват през сито с размери на отворите 0.60 mm, * След това се прибавя талк като хлъз5 гащо средство в количество, еквивалентно на
0.75% от получената покрита маса.
с) Приготвяне на готови форми от партиди YED 004 А и YED 005 В след покриване, YED 005 М смес * Част от гранулите, получени от партида YED 004 А и част от гранулите, получени от партида YED 005 В, се смесват заедно.
* Сместа се приготвя така, че количеството на активния принцип, осигурено от парти- дата YED 004 А, да е равно на 40% от общото количество на активния принцип в сместа. Останалите 60% се осигуряват от партида YED 005 В.
Партида | YED 004А | YED 005В | YED 005M |
Състав на DV* | Колич. в % | Колич. в % | Колич. в % |
Дилтиазем | 65,37 | 53,20 | 57,43 |
Neutral 30 | 18,75 | 15,23 | 16,45 |
PVP К 17 | 2,15 | 1,42 | 1,68 |
Натриев лаурилсулфат | 1,07 | 0,71 | 0,84 |
Диетилфталат | 1,07 | 0,71 | 0,84 |
Eudragit RS 30 D | 7,74 | 19,96 | 15,67 |
Дибутилсебакат | 0,31 | 0,80 | 0,63 |
Полисорбат 80 | 0,04 | 0,08 | 0,07 |
Талк | 2,27 | 4,70 | 3,91 |
Триетилцитрат | 1,24 | 3,19 | 2,51 |
Теоретично съдържание | 654 mg/g | 532 mg/g | 574 mg/g |
Получено съдържание | 656 mg/g | 537 mg/g | 540 mg/g |
DV* = сух гланц или сух екстракт (който остава след изпаряване на разтворителите).
С) Резултати от разтварянето на партиди YED 004 A, YED 005 В, YED 005 М, 8394 'желатинови капсули от партида YED 005 М, съдържащи доза 300 mg)
YED 004А | YED 0058 | YED 005М | 8394 | |
1h | 3,99 | 0,26 | 2,15 | 2,31 |
2h | 11,32 | 0,56 | 6,25 | 6,85 |
3h | 32,46 | 0,72 | 16,70 | 19,15 |
4h | 65,74 | 0,92 | 30,03 | 33,44 |
5h | 85,57 | 1,02 | 35,81 | 39,44 |
6h | 92,79 | 1,07 | 37,60 | 41,49 |
7h | 95,83 | 1,38 | 38,52 | 42,54 |
8h | 97,58 | 1,69 | 39,18 | 43,24 |
9h | 99,07 | 2,55 | 39,84 | 43,98 |
lOh | 100,21 | 4,90 | 40,61 | 44,83 |
116 | 100,98 | 9,96 | 42,40 | 46,23 |
12h | 101,80 | 18,90 | 45,62 | 48,74 |
13h | 102,26 | 31,41 | 51,18 | 52,71 |
14h | 102,77 | 46,73 | 58,46 | 58,53 |
15h | 103,08 | 60,96 | 67,33 | 65,63 |
16h | 103,23 | 71,72 | 75,60 | 73,50 |
17h | 103,70 | 79,27 | 82,28 | 80,27 |
18h | 103,69 | 84,42 | 87,18 | 85,46 |
19h | 103,90 | 87,94 | 90,44 | 89,21 |
20 h | 103,90 | 90,21 | 92,66 | 97,88 |
21h | 103,90 | 92,05 | 94,39 | 93,75 |
22h | 103,95 | 93,58 | 95,67 | 95,15 |
23h | 103,89 | 94,85 | 96,73 | 96,30 |
24h | 103,94 | 95,92 | 97,70 | 97,29 |
Процент дилтиазем,разтворен във всеки час от изпитването |
D) Приготвяне на готови форми от партида YED 005 М * Процентите са дадени на база тегло от общо 100 (с изключение на покритието):
YED 005 М | |
Наслояване | |
Активен принцш | 74,37% |
Неутрален носител | 21,30% |
Свързващо средство | 2,17% |
Повърхностно активно средство | 1,08% |
Пластификатор | 1,08% |
Проценти на база сухо тегло от общо 100% (краен състав):
YED 001 M3 | |
Неутрален носител | 15,55% |
Наслояване | |
Активен принцип | 50,37% |
Свързващо средство | 1,52% |
Повърхностно активно средство | 0,76% |
Пластификатор | 0,76% |
Покритие | |
Покриващо средство | 21,72% |
Биоприемлива добавка | 0,09% |
Пластификатор | 4,37% |
Хлъзгащо вещество | 4,86% |
Пример 8. Приготвяне на двуслойни микрогранули
A) Наслояване на първия пласт от дилтиазем, производство на партида YED 005 * Виж параграф А) на пример 5.
B) Вътрешно покриване на партида YED 005, производство на партида YED 005 х 1406
a) Приготвяне на суспензията за покриване * Виж параграф В) а) от пример 5
b) Вътрешно покриване на дилтиазем микрогранули * Микрогранулите, които ще се покриват, се поставят в турбосмесител за покриване * Микрогранулите се покриват чрез непрекъснато пръскане със суспензията, описана по-горе, * Получената микрогранулна маса се пресява през сито с размери на отворите 1,50 mm, * След това микрогранулите се сушат в ротационен турбосмесител при температура 40°С в продължение на 2 h.
с) Приготвяне на готови форми от партида YED 005 х 1406 след вътрешно покриване
Състав на DV* | Количество в % |
Дилтиазем | 58,12 |
Neutral 30 | 16,63 |
PVP К 17 | 1,55 |
Натриев лаурилсулфат | 0,78 |
Диетилфталат | 0,78 |
Eudragit RS 30 D | 15,61 |
Дибутилсебакат | 0,62 |
Полисорбат 80 | 0,06 |
Талк | 3,35 |
Триетилцитрат | 2,50 |
Теоретично съдържание | 581,2 mg/g |
DV* = сух гланц или сух екстракт (който остава след изпаряване на разтворителите).
С) Предварително наслояване на партида YED 005 х 1406
a) Приготвяне на суспензия за предварително наслояване * Виж параграф II D) а) от пример 5.2
b) Предварително наслояване на дилти- азем микрогранули 5 * Микрогранулите, които ще се наслояват предварително, се поставят в турбосмесител за покриване, * Микрогранулите се наслояват предварително при температура 30°С чрез непрекъсна- 10 то пръскане със суспензията, описана по-горе, * Микрогранулната маса, която се получава, се пресява през сито с размери на отворите 1,50 mm, ♦ След това микрогранулите се сушат в ротационен турбосмесител при температура 35°С в продължение на 2 h.
с) Приготвяне на готова форма от партида YED 005 х 1406 след предварителното наслояване
Състав на DV* | Количество в % |
Дилтиазем | 52,36 |
Neutral 30 | 14,98 |
PVP К 17 | 1,40 |
Натриев лаурилсулфат | 0,70 |
Диетилфталат | 0,70 |
Eudragit RS 30 D | 14,06 |
Eudragit L 30 D | 9,01 |
Дибутилсебакат | 0,56 |
Полисорбат SO | 0,06 |
Талк | 3,02 |
Триетилцитрат | 3,16 |
Теоретично съдържание | 523,6 mg/g |
DV* = сух гланц или сух екстракт (който остава след изпаряване на разтворителите).
D) Наслояване на втори слой от дилтиазем върху партида YED 005 х 1406
a) Приготвяне на разтвор за наслояване * Виж параграф А) а) от пример 5.
b) Наслояване на дилтиазем * Активният принцип се наслоява върху микрогранулите, получени от защитното покриване на партида YED 005 х 1406, чрез пери- одично пръскане на суспензията, описана по4Q горе, при редуване на последователно опудряне с дилтиазем и оставяне да престоява, * Получената микрогранулна маса се пресява през сито с размери на отворите от 1,60 до 1,80 mm, * След това микрогранулите се сушат в ротационен турбосмесител при стайна температура в продължение на 12 h.
с) Приготвяне на готова форма от партида YED 005 х 1406 след наслояване на вто5Q ри слой от дилтиазем
Състав на DV* | Количество в % |
Дилтиазем | 62,58 |
Neutral 30 | 11,08 |
PVP К 17 | 2,13 |
Натриев лаурилсулфат | 1,06 |
Диетилфталат | 1,06 |
Eudragit RS 30 D | 10,40 |
Eu drag it L 30 D | 6,66 |
Дбутилсебакат | 0,41 |
Полисорбат 80 | 0,04 |
Талк | 2,23 |
Триетилцитрат | 2,33 |
Теоретично съдържание | 625,8 mg/g |
DV* = сух гланц или сух екстракт (кой- 20 то остава след изпаряване на разтворителите).
Е) Външно покриване на партида YED 005 х 1406
a) Приготвяне на суспензията за покри- 25 ване * Виж параграф В) а) от пример 5.
b) Външно покриване на дилтиазем микрогранули * Микрогранулите, които ще се покри- 3θ ват, се поставят в турбосмесител за покрива- не, * Микрогранулите се покриват чрез непрекъснато пръскане със суспензията, описана по-горе, * Получената микрогранулна маса се пресява през сито с размер на отворите 1,50 mm, * След това микрогранулите се сушат в ротационен турбосмесител при температура 40°С 1 h и след това при стайна температура в продължение на 7 h.
с) Приготвяне на готова форма от партида YED 005 х 1406 след външно покриване
Състав на DV* | Количество в % |
Дилтиазем | 55,46 |
Neutral 30 | 9,82 |
PVP К 17 | 1,88 |
Натриев лаурилсулфат | 0,94 |
Диетилфталат | 0,94 |
Eudragit RS 30 D | 16,30 |
Eudragit L 30 D | 5,91 |
Дибутилсебакат | 0,65 |
Полисорбат 80 | 0,07 |
Талк | 4,82 |
Триетилцитрат | 3,16 |
Теоретично съдържание | 554,6 mg/g |
DV* = сух гланц или сух екстракт (който остава след изпаряване на разтворителите).
F) Резултати от разтваряне след вътрешно покриване и външно покриване (в две среди)
YED 005x1406 | YED 005x1406 | YED 005x1406 | YED 005x1406 | YED 005x1406 | YED 005x1406 | |
Вътрешно | Предварително | Външно | Предварително | Наслояване на | Външно | |
покритие в % | наслояване % | покритие в Ч | наслояване % | втори слой дилтиазем в % | покритие в % | |
НгО | pH 7 | |||||
1h | 0,08 | 0,35 | 7,35 | 0,40 | 39,51 | 16,72 |
2h | 0,35 | 0,46 | 32,78 | 0,66 | 39,67 | 31,36 |
3h | 0,53 | 0,51 | 36,32 | 0,81 | 39,76 | 32,44 |
4h | 0,70 | 0,55 | 37,09 | 1,01 | 39,85 | 32,81 |
5h | 1,20 | 0,61 | 37,39 | 1,21 | 39,93 | 32,84 |
6h | 2,53 | 0,66 | 37,76 | 1,61 | 40,15 | 33,13 |
7h | 5,96 | 0,70 | 38,06 | 2,42 | 40,45 | 33,36 |
8h | 15,30 | 0,81 | 38,17 | 6,81 | 40,77 | 33,93 |
9h | 38,46 | 1,06 | 38,41 | 21,45 | 41,83 | 34,84 |
10h | 67,09 | 1,91 | 38,72 | 39,58 | 44,51 | 36,50 |
11h | 84,19 | 5,19 | 39,04 | 51,16 | 50,59 | 39,63 |
12h | 91,67 | 13,24 | 39,63 | 57,65 | 62,44 | 44,44 |
—T3Ti— | ----957T9---- | 72793 | -40753 | 62,19 | 75,44 | 50,52 |
14h | 97,22 | 30,22 | 41,72 | 65,61 | 83,95 | 5бТб6 |
15h | 98,59 | 35,49 | 43,21 | 68,12 | 87,96 | 62,41 |
16h | 99,99 | 35,96 | 44,99 | 70,28 | 89,97 | 6Л04 |
17h | 100,84 | 42,77 | 46?91 | 71,89 | 90,94 | 70,91 |
18h | 101,59 | 45,36 | 49,49 | 73,18 | 91,69 | 74,04 |
19h | 102,34 | 47,84 | 52,20 | 74,75 | 92,29 | 76,36 L— |
20h | 102,89 | 50,05 | 55,51 | 75,80 | 92,95 | 78,34 |
21h | 103,34 | 51,88 | 58,72 | 76,84 | 93,40 | 79,91 |
22h | 103,81 | 53,78 | 62,01 | 77,69 | 93,78 | 81,11 |
23h | 104,29 | 55,59 | 65,15 | 78,70 | 94,14 | 82,28 |
24h | 104,69 | 57,19 | 68,06 | 79,50 | 94,37 | 83,04 |
Процент дилтиазем, разтвор | ен във всеки час | от изпитването |
G) Приготвяне на готова форма от пар- * Процентите са дадени на база тегло от тида YED 005 х 1406 общо 100 (с изключение на покритието):
YED 005 Х1406 | |
Наслояване | |
Активен принцип | 80,32% |
Неутрален носител | 14,22% |
Свързващо средство | 2,73% |
Повърхностно активно средство | 1,36% |
Пластификатор | 1,36% |
• Проценти на база сухо тегло от общо 100 % (краен състав):
YED 006 х 1406 | |
Неутрален носител | 9,82% |
Наслояване | |
Активен принцип | 55,46% |
Свързващо средство | 1,88% |
Повърхностно активно средство | 0,94% |
Пластификатор | 0,94% |
Покритие | |
Покриващо средство | 22,21% |
Биоприемлива добавка | 0,07% |
Пластификатор | 3,85% |
Хлъзгащо средство | 4,82% |
Патентни претенции
1. Микрогранули със забавено освобождаване, съдържащи дилтиазем и несъдържащи водоразтворима органична киселина, характеризиращи се с това, че се състоят от:
Claims (21)
1. Микрогранули със забавено освобождаване, съдържащи дилтиазем и несъдържащи водоразтворима органична киселина, характеризиращи се с това, че се състоят от:
- неутрален гранулен носител, покрит с активен слой, който съдържа:
* дилтиазем или негова фармацевтично приемлива сол като активен компонент, * повърхностно активно вещество, и * свързващо средство,
- и слой, който осигурява забавеното освобождаване на активния компонент.
2. Микрогранули съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че слоят осигурява продължително забавено освобождаване на активния компонент.
3. Микрогранули съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че слоят осигурява кратко забавено освобождаване на активния компонент.
4. Микрогранули съгласно претенция 2, характеризиращи се с това, че слоят, който осигурява бавно забавено освобождаване на активния компонент, е покрит с друг активен слой, съдържащ:
* дилтиазем или негова фармацевтично приемлива сол като активен компонент, * повърхностно активно вещество, и * свързващо средство, самият той, покрит с външен слой, който осигурява бързо забавено освобождаване на активния компонент, съдържащ се в активния слой.
5. Микрогранули съгласно претенция 4, характеризиращи се с това, че съдържат също вмъкнат слой между слоя, който осигурява бавно освобождаване на активния компонент и активния слой, покриващ този слой.
6. Микрогранули съгласно една от претенциите от 1 до 5, характеризиращи се с това, че повърхностно активното вещество е анионно, нейонно, катионно или амфотерно повърхностно активно вещество.
7. Микрогранули съгласно претенция 6, характеризиращи се с това, че повърхностно активното вещество е анионно повърхностно активно вещество, избрано по-специално от алкалнометални (С|0-С20)алкилсулфати, за предпочитане натриев лаурилсулфат, алкалнометални (С10-С20)алкилсулфонати или алкалнометални (С10-С20)алкил бензенсулфонати.
8. Микрогранули съгласно една от претенциите от 1 до 7, характеризиращи се с това, че свързващото средство се състои от кое35 то и да е фармацевтично приемливо свързващо средство, което е полезно за покриване на неутрални гранулни носители, по-специално фармацевтично приемливи полимери като поливинилпиролидони.
9. Микрогранули съгласно една от претенциите от 1 до 8, характеризиращи се с това, че всеки активен слой съдържа също пластификатор, за предпочитане естер на фталовата киселина.
10. Микрогранули съгласно една от претенциите от 1 до 9, характеризиращи се с това, че тегловното съотношение на активния принцип / повърхностно активно вещество е между 99/1 и 95/5, за предпочитане около 98/2.
11. Микрогранули съгласно една от претенциите от 1 до 10, характеризиращи се с това, че тегловното съотношение активен компонент/свързващо средство е между 99/1 и 90/10, за предпочитане в областта 97/3.
12. Микрогранули съгласно една от претенциите от 1 до 3, характеризиращи се с това, че съдържат следните компоненти на носителя и активния принцип, като процентите са дадени на база тегло от общо 100:
- неутрален гранулен носител 20-25%
- активен компонент 70-75%
- повърхностно активно вещество 0,5-5%
- свързващо средство 05-10%
- пластификатор 0-5%.
13. Микрогранули съгласно претенция 4, характеризиращи се с това, че съдържат следните компоненти за носителя и активните слоеве, като процентите са дадени на база тегло от общо 100:
- неутрален гранулен носител 10-20%
- активен компонент 75-85%
- повърхностно активно вещество 0,5-5%
- свързващо средство 0,5-10%
-пластификатор 0-5%.
14. Микрогранули съгласно една от претенциите от 1 до 13, характеризиращи се с това, че всеки слой, осигуряващ забавено освобождаване, се състои от покриващо средство, което осигурява забавено освобождаване, в даден случай комбинирано с една или повече обичайни добавки, по-специално адювант за биодостъпност и/или пластификатор и/или хлъзгащо средство.
15. Микрогранули съгласно претенция
14. характеризиращи се с това, че покриващото средство, осигуряващо забавеното освобождаване, е водонеразтворим филмообразуващ полимер като полиметакрилати.
16. Микрогранули съгласно една от претенциите 14 и 15, характеризиращи се с това, че адювантът за биодостъпност е за предпочитане естер на полиоксиетилен с мастна киселина. по-специално този, описан под наименованието полисорбат.
17. Микрогранули съгласно една от претенциите от 14 до 16, характеризиращи се с това, че хлъзгащото средство е талк.
18. Микрогранули съгласно една от претенциите от 14 до 17, характеризиращи се с това, че пластификаторът е фармацевтично приемлив обичаен пластификатор, използван за приготвяне на микрогранули, по-специално естери на лимонената, фталовата и себациновата киселина, като триетилцитрат, дибутилсебакат или диетилфталат, и смеси от тях.
19. Микрогранули съгласно една от претенциите от 1 до 3, характеризиращи се с това. че имат следния краен състав, като процентите са изразени на база сухо тегло от об що 100%:
- неутрален гранулен носител 10-20% * активен слой:
- активен компонент 45-65%
- свързващо средство 0,5-2%
- повърхностно активно вещество 0,5-1 %
-пластификатор 0,5-1% * слой за забавено освобождаване:
- покриващо средство 10-20%
- адювант за биодостъпност 0,05-0,15 %
- пластификатор 2-10%
- хлъзгащо средство 2-10%.
20. Микрогранули съгласно претенция 4, характеризиращи се с това, че имат следния краен състав, като процентите са изразени на база сухо тегло от общо 100%:
- неутрален гранулен носител 5-15% * активни слоеве:
- активен принцип 45-65%
- свързващо средство 0,5-2,5%
- повърхностно активно средство 0,75-1,25 %
-пластификатор 0,75-1,25% * слоеве за забавено освобождаване:
- покриващо средство 15-35%
- адювант за биодостъпност 0,02-0,15%
- пластификатор 2-10%
- хлъзгащо средство 2-10%
21. Желатинови капсули, характеризиращи се с това, че съдържат микрогранули съглас но една от претенциите от 1 до 20.
Приложение: 1 фигура
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9515361A FR2742660B1 (fr) | 1995-12-22 | 1995-12-22 | Nouvelles formes de microgranules a liberation prolongee contenant du diltiazem comme principe actif |
PCT/FR1996/002040 WO1997023219A1 (fr) | 1995-12-22 | 1996-12-23 | Microgranules a liberation prolongee contenant du diltiazem comme principe actif |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BG102555A BG102555A (bg) | 1999-02-26 |
BG63770B1 true BG63770B1 (bg) | 2002-12-29 |
Family
ID=9485856
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG102555A BG63770B1 (bg) | 1995-12-22 | 1998-06-18 | Микрогранули със забавено освобождаване, съдържащи дилтиазем като активен компонент |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6228395B1 (bg) |
EP (1) | EP0868184B1 (bg) |
JP (1) | JP2000506500A (bg) |
KR (1) | KR100354054B1 (bg) |
CN (1) | CN1145488C (bg) |
AR (1) | AR004410A1 (bg) |
AT (1) | ATE238798T1 (bg) |
AU (1) | AU721949B2 (bg) |
BG (1) | BG63770B1 (bg) |
BR (1) | BR9612225A (bg) |
CA (1) | CA2242224C (bg) |
DE (1) | DE69627880T2 (bg) |
DK (1) | DK0868184T3 (bg) |
EA (1) | EA001721B1 (bg) |
EE (1) | EE04045B1 (bg) |
ES (1) | ES2198505T3 (bg) |
FR (1) | FR2742660B1 (bg) |
GE (1) | GEP20022629B (bg) |
HK (1) | HK1018400A1 (bg) |
HU (1) | HU224214B1 (bg) |
IL (1) | IL125047A (bg) |
NO (1) | NO324680B1 (bg) |
NZ (1) | NZ324739A (bg) |
PL (1) | PL186621B1 (bg) |
PT (1) | PT868184E (bg) |
WO (1) | WO1997023219A1 (bg) |
ZA (1) | ZA9610776B (bg) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2742660B1 (fr) * | 1995-12-22 | 1998-04-03 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Nouvelles formes de microgranules a liberation prolongee contenant du diltiazem comme principe actif |
US6162463A (en) * | 1997-05-01 | 2000-12-19 | Dov Pharmaceutical Inc | Extended release formulation of diltiazem hydrochloride |
FR2790668B1 (fr) * | 1999-03-12 | 2002-07-26 | D B F | Granules contenant une substance vegetale et leur procede de preparation |
EP1064938A1 (en) * | 1999-06-28 | 2001-01-03 | Sanofi-Synthelabo | Pharmaceutical dosage forms for controlled release producing at least a timed pulse |
EP1064937A1 (en) * | 1999-06-28 | 2001-01-03 | Sanofi-Synthelabo | Timed dual release dosage forms comprising a short acting hypnotic or a salt thereof |
US7179483B2 (en) | 2000-04-26 | 2007-02-20 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for transdermal oxybutynin therapy |
FR2831546B1 (fr) * | 2001-10-31 | 2007-03-23 | Atofina | Materiau polymere thermoplastique pour supports d'enregistrement d'informations audio et/ou optiques |
MXPA06003942A (es) * | 2003-10-10 | 2006-07-05 | Ethypharm Sa | Microgranulos de liberacion sostenida que contienen extracto de gingko biloba, y procedimiento para la fabricacion de los mismos. |
JPWO2005065715A1 (ja) * | 2003-12-25 | 2007-07-26 | 武田薬品工業株式会社 | 造粒性改善方法 |
JP2005306778A (ja) * | 2004-04-21 | 2005-11-04 | Basf Ag | 徐放性製剤及びその製造方法 |
WO2006013431A1 (en) * | 2004-07-29 | 2006-02-09 | Pfizer Limited | Stable controlled-release pharmaceutical formulation of eletriptan |
US8778395B2 (en) | 2005-08-11 | 2014-07-15 | Andrx Labs, Llc | Diltiazem controlled release formulation and method of manufacture |
CA2655835C (en) * | 2006-06-19 | 2015-07-21 | Alpharma, Inc. | Abuse-resistant pharmaceutical compositions of opioid agonists |
ITFI20110172A1 (it) | 2011-08-08 | 2013-02-09 | Valpharma Sa | Formulazione multiparticolata a rilascio modificato di diltiazem hcl. |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IE56999B1 (en) * | 1983-12-22 | 1992-03-11 | Elan Corp Plc | Pharmaceutical formulation |
IT1200217B (it) * | 1986-09-30 | 1989-01-05 | Valducci Roberto | Membrana per uso farmaceutico ed industriale |
DK173505B1 (da) * | 1987-02-20 | 2001-01-15 | Pharmatec Internat S R L | Fremgangsmåde til fremstilling af en diltiazempellet med langsom afgivelse og anvendelse af således fremstillede pelleter t |
JPH07552B2 (ja) * | 1987-11-06 | 1995-01-11 | 田辺製薬株式会社 | 持効性製剤 |
FR2623714B1 (fr) * | 1987-11-26 | 1990-04-20 | Ethypharm Sa | Forme a liberation prolongee du diltiazem, et son medicament ainsi obtenu |
FR2624732B1 (fr) * | 1987-12-21 | 1991-02-15 | Synthelabo | Formulation pharmaceutique a liberation prolongee |
FR2630647B1 (fr) * | 1988-04-27 | 1991-08-16 | Sanofi Sa | Microbilles de diltiazem, leur procede de fabrication et compositions pharmaceutiques a liberation prolongee les contenant |
US5288505A (en) | 1991-06-26 | 1994-02-22 | Galephar P.R., Inc., Ltd. | Extended release form of diltiazem |
US5229135A (en) * | 1991-11-22 | 1993-07-20 | Prographarm Laboratories | Sustained release diltiazem formulation |
US5376384A (en) | 1992-12-23 | 1994-12-27 | Kinaform Technology, Inc. | Delayed, sustained-release pharmaceutical preparation |
US5834024A (en) * | 1995-01-05 | 1998-11-10 | Fh Faulding & Co. Limited | Controlled absorption diltiazem pharmaceutical formulation |
FR2742660B1 (fr) * | 1995-12-22 | 1998-04-03 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Nouvelles formes de microgranules a liberation prolongee contenant du diltiazem comme principe actif |
-
1995
- 1995-12-22 FR FR9515361A patent/FR2742660B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-12-20 ZA ZA9610776A patent/ZA9610776B/xx unknown
- 1996-12-23 AT AT96943156T patent/ATE238798T1/de active
- 1996-12-23 CN CNB961997648A patent/CN1145488C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-23 EA EA199800593A patent/EA001721B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-12-23 PT PT96943156T patent/PT868184E/pt unknown
- 1996-12-23 IL IL12504796A patent/IL125047A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-23 CA CA002242224A patent/CA2242224C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-23 AU AU11983/97A patent/AU721949B2/en not_active Expired
- 1996-12-23 US US09/091,646 patent/US6228395B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-23 GE GEAP19964360A patent/GEP20022629B/en unknown
- 1996-12-23 JP JP9523365A patent/JP2000506500A/ja active Pending
- 1996-12-23 DE DE69627880T patent/DE69627880T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-23 AR ARP960105884A patent/AR004410A1/es unknown
- 1996-12-23 DK DK96943156T patent/DK0868184T3/da active
- 1996-12-23 BR BR9612225A patent/BR9612225A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-12-23 EP EP96943156A patent/EP0868184B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-23 EE EE9800197A patent/EE04045B1/xx unknown
- 1996-12-23 KR KR10-1998-0704833A patent/KR100354054B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-12-23 NZ NZ324739A patent/NZ324739A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-23 HU HU9904129A patent/HU224214B1/hu active IP Right Grant
- 1996-12-23 PL PL96327567A patent/PL186621B1/pl unknown
- 1996-12-23 ES ES96943156T patent/ES2198505T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-23 WO PCT/FR1996/002040 patent/WO1997023219A1/fr active IP Right Grant
-
1998
- 1998-06-12 NO NO19982738A patent/NO324680B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-06-18 BG BG102555A patent/BG63770B1/bg unknown
-
1999
- 1999-08-10 HK HK99103442A patent/HK1018400A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-11 US US09/757,628 patent/US6383516B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-03 US US09/998,911 patent/US6660296B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2560019B2 (ja) | 活性化合物の放出を制御する新規な製剤およびその製造法 | |
KR940000100B1 (ko) | 메토프롤롤염을 함유하는 서방형 제제의 제조방법 | |
US5246714A (en) | Drug preparation | |
JP2518882B2 (ja) | 被覆膜及びそれから調製された組成物 | |
US4728512A (en) | Formulations providing three distinct releases | |
US4904476A (en) | Formulations providing three distinct releases | |
US4794001A (en) | Formulations providing three distinct releases | |
NL194882C (nl) | Langwerkend diclofenacnatriumpreparaat. | |
US5122384A (en) | Oral once-per-day organic nitrate formulation which does not induce tolerance | |
CZ284924B6 (cs) | Prostředek s řízeným uvolňováním, který obsahuje morfinovou sůl | |
JPH0643312B2 (ja) | 薬学的調合剤 | |
JPH0237327B2 (bg) | ||
CA2377605C (en) | Stable benzimidazole formulation | |
BG63770B1 (bg) | Микрогранули със забавено освобождаване, съдържащи дилтиазем като активен компонент | |
JP2002501895A (ja) | 胃において保護されるオメプラゾール微粒子、その製造方法および医薬製剤 | |
US6733789B1 (en) | Multiparticulate bisoprolol formulation | |
WO2009002416A1 (en) | Controlled release tamsulosin hydrochloride formulation | |
JP4296562B2 (ja) | 硫酸モルヒネ微小顆粒、その調製方法およびそれを含有する組成物 | |
CA2359709A1 (en) | Multiparticulate bisoprolol formulation | |
RU2727721C2 (ru) | Фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением, содержащая ривастигмин | |
JP3456211B2 (ja) | 持続性製剤 | |
US5980952A (en) | Pharmaceutical composition for the programmed release of dexfenfluramine | |
KR940008415B1 (ko) | 코팅 막과 그로부터 제조된 조성물 | |
JPH0710756A (ja) | 塩酸ニカルジピン徐放製剤 | |
IE990048A1 (en) | Multiparticulate bisoprolol formulation |