MXPA06003942A - Microgranulos de liberacion sostenida que contienen extracto de gingko biloba, y procedimiento para la fabricacion de los mismos. - Google Patents

Microgranulos de liberacion sostenida que contienen extracto de gingko biloba, y procedimiento para la fabricacion de los mismos.

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Abstract

La materia de la presente invencion es una nueva formulacion de farmaco herbal estable en la forma de microgranulos de liberacion sostenida que contienen extracto de Gingko biloba, asi como el procedimiento para preparar la misma.

Description

MICROGRANULOS DE LIBERACION SOSTENIDA QUE CONTIENEN EXTRACTO DE GINGKO BILOBA, Y PROCEDIMIENTO PARA LA FABRICACION DE LOS MISMOS MEMORIA DESCRIPTIVA La materia de la presente invención, es una nueva formulación estable en la forma de microgránulos de liberación sostenida que contienen extracto de Gingko biloba, así como el procedimiento para prepararla. Más precisamente, la presente invención se refiere a microgránulos en la forma de un núcleo que contiene extracto de Gingko biloba con por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, una capa intermedia que recubre a dicho núcleo, y una capa exterior, que permite la liberación sostenida de Gingko biloba del núcleo. El extracto de Gingko biloba contiene glucósidos de flavona (flavonoides), tales como quercetina, kaemferol, isorhamnetlna y terpenos (heterósidos) tales como bilobadida, ginkgolida A, ginkgolida B, ginkgolida C y ginkgolida J. Los flavonoides con conocidos por tener propiedades de factor de activación anti-plaquetaria; de esta manera, los terpenos tienen propiedades anti-isquémicas tipo corticoide, y son conocidos por ser antagonistas de receptores de benzodiazepina periféricos, induciendo actividad anti-estrés.
Los polvos extraídos de sustancias de plantas son usualmente muy higroscópicos, y bombean por lo tanto humedad desde los gránulos y desde la cápsula de gelatina, la cual llega a ser quebradiza. Esto lleva a malas propiedades de estabilidad. Los extractos de plantas tienen malas propiedades de fluidez y compresibilidad. De esta manera, la formulación de dichos extractos en la forma de tabletas de liberación sostenida no es posible, ya que requiere mezclas homogéneas de extractos con excipientes farmacéuticos durante todos los pasos de compresión. El documento WO 00/69414 se refiere a gránulos que contienen por lo menos una sustancia vegetal, caracterizados porque comprenden cada uno un núcleo neutro, el cual tiene un tamaño de grano entre 200 y 4000 µ?t?, y el cual es recubierto con una capa que contiene la sustancia vegetal, combinada con un excipiente farmacéuticamente aceptable. La forma en partículas múltiples de la invención hace posible obtener una forma de dosificación de partículas múltiples de liberación sostenida reproducible y estable que comprende extracto de Gingko biloba con la ventaja de que es estable durante el almacenamiento, en particular en condiciones de almacenamiento acelerado, definido en ICH como 40% para temperatura, y 75% para humedad relativa. De conformidad con la presente invención, los microgránulos de liberación sostenida contienen un extracto de Gingko biloba, caracterizados por la liberación de glucósidos de flavona totales que tienen el siguiente perfil de regímenes de disolución, medidos a 37.0°C + 0.5°C, con un aparato de prueba I de disolución (método de Basket a 100 rpm, 900 mL de agua purificada, detección UV: 272 nm): Más específicamente, los microgránulos de liberación sostenida caracterizan por el perfil siguiente: Estos gránulos que contiene extracto de Gingko biloba, se caracterizan además porque comprenden: - un núcleo neutro recubierto con una capa que contiene extracto de Gingko biloba, con por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, - una capa opcional repelente al agua que recubre a dicho núcleo, que comprende por lo menos un polímero o un excipiente termoplástico, - una capa polimérica exterior que sustenta la liberación de dicho extracto del núcleo activo.
El extracto de Gingko biloba puede estar en una preparación concentrada que sea de consistencia líquida, sólida o intermedia, obtenida en general de materias primas vegetales deshidratadas, de preferencia hojas, o en forma de un polvo. Los extractos fluidos son preparaciones líquidas de las cuales, en general, una porción en masa o en volumen corresponde a una porción en masa de materia prima deshidratada. Estas preparaciones se ajustan, si es necesario, para satisfacer los requisitos de contenido de solventes, de constituyentes, o de residuo seco. Los extractos blandos son preparaciones que tienen una consistencia intermedia entre extractos fluidos y extractos secos. Los extractos blandos se preparan mediante evaporación parcial del solvente que sirvió para su preparación. Sólo se usa etanol a un título adecuado, o agua. Los extractos blandos tienen en general un residuo seco que no es menos de 70% en peso. Pueden contener conservadores antimicrobianos adecuados. Los extractos secos son preparaciones sólidas obtenidas por evaporación del solvente que sirvió para su producción. Los extractos secos tienen en general un residuo seco que no es menos de 95% en peso. Pueden añadirse sustancias inertes adecuadas. Los polvos de plantas se obtienen de plantas enteras o de porciones de plantas fragmentadas o cortadas, usados como están, en forma desecada.
Los extractos de Glngko biloba contienen hasta 40% en peso de flavonoides, y hasta 10% en peso de terpenos. Los extractos de Gingko biloba preferidos contienen 24% en peso de flavonoides, y 6% en peso de terpenos. El núcleo neutro consiste de una sustancia seleccionada de azúcar, almidón, manitol, sorbitol, xilitol, celulosa, talco, y mezclas de los mismos. El núcleo neutro puede consistir también de un núcleo de almidón/sacarosa en relaciones de masa de 80/20, que es recubierto con 80% en peso de almidón. En dichos núcleos neutros, la proporción en masa de azúcar es en forma ventajosa menor de 20%. La capa que contiene al extracto de Gingko biloba contiene por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, seleccionado del grupo que comprende un aglutinante, un agente antiestático o un lubricante, de preferencia un aglutinante. El aglutinante se selecciona del grupo que consiste de polímeros celulósicos, tales como etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetllcelulosa, polímeros acrílicos, tales como copolímero de metacrilato de amonio-acrilato insoluble, poliacrilato como copolímero polimetacrílico, povidonas, copovidonas, alcoholes polivinílicos, laca, ácido algínico, alginato de sodio, almidón, almidón pregelatinizado, sacarosa y sus derivados, goma guar, polietilenglicol, de preferencia polivinilpirrolidona (PVP), o laca.
El aglutinante se usa en proporciones de cuando mucho aproximadamente 50%, de preferencia cuando mucho 20% en peso de extracto de Gingko biloba. El agente antiestático, el cual puede usarse como auxiliar de flujo, se selecciona del grupo que consiste de talco micronizado o no micronizado, sílice ahumada (Aerosil® R972), sílice coloidal (Aerosil®200), sílice precipitada (Syloid® FP244), y mezclas de los mismos. El agente antiestático se usa en proporciones de cuando mucho 5%, de preferencia 2% en peso, respecto al peso de dichos gránulos de extracto de Gingko biloba. El lubricante se selecciona del grupo que consiste de estearato de magnesio, ácido esteárico, estearil fumarato de sodio, polioxietienglicol micronizado (Macrogol 6000 micronizado), leukina, benzoato de sodio, y mezclas de los mismos. La cantidad de lubricante es de 0 a 3%, de preferencia de 1 a 2% en peso, con base en el peso de los gránulos. Para prevenir la adhesión entre los gránulos, principalmente debida al extracto de Gingko biloba, es necesario aplicar opcionalmente una capa intermedia entre la capa activa que comprende el extracto de Gingko biloba y la capa polimérica que asegura la liberación sostenida de dicho extracto. Dicha capa intermedia repelente al agua comprende por lo menos un polímero o un excipiente termoplástico.
El polímero se selecciona del grupo de aglutinantes, de preferencia PVP. En el contexto de la presente invención, el término excipiente termoplástico se refiere a compuestos que tienen un punto de fusión entre 25 y 100°C, y caracterizados por una consistencia pastosa a semisólida a una temperatura de aproximadamente 20°C. El excipiente termoplástico puede seleccionarse de aceites parcialmente hidrogenados, cera de abejas, cera de carnauba, ceras de parafina, ceras de silicón, alcoholes grasos y ácidos grasos de C12-C18, glicéridos semisintéticos sólidos, monoésteres, diésteres o triésteres de glicerol, polioxietilenglicoles y glicéridos polioxietilados glucosilados, de preferencia glicérido de monoestearato, y mezclas de los mismos. Para asegurar un perfil de disolución sostenida de la sustancia activa, los gránulos son recubiertos con una composición de recubrimiento que contiene por lo menos un agente de recubrimiento seleccionado del grupo que consiste de polímeros celulósicos, polímeros acrílicos, laca, y mezclas de los mismos. Entre los polímeros celulósicos, se usan en forma ventajosa etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Entre los polímeros acrílicos, se usan en forma ventajosa, solos o en combinación, copolímero de metacrilato de amonio-acrilato insoluble (Eudragit® RL100 o RS100 o Eudragit® RL30D o RS30D), copolímeros de poliacrilato (Eudragit® NE30D) o metacrílicos (Eudragit® L100-55 o Eudragit® L30D, Eudragit® E100, Eudragit® EPO). Opcionalmente, plastificadores, agentes tensioactivos, agentes antiestáticos o lubricantes, se añaden como aditivos de recubrimiento. El plastificador se selecciona del grupo que consiste de sebacato de dibutilo, triacetina, acetato de Metilo, citrato de Metilo, ftalato de etilo, o mezclas de los mismos. El plastificador se usa en proporciones de cuando mucho aproximadamente 30%, de preferencia 10% en peso de los polímeros de recubrimiento. El agente tensioactlvo puede ser un agente tensioactivo aniónico, no iónico, catiónico o anfotérico. El agente antiestático se selecciona del grupo que comprende talco micronizado o no micronizado, sílice ahumada (Aerosil® R972), sílice coloidal (Aerosil® 200), sílice precipitada (Syloid® FP244), y mezclas de los mismos. El agente antiestático se usa en proporciones de cuando mucho aproximadamente 10%, de preferencia entre 0 y 3% en peso, más preferiblemente menos de 1 % en peso. El lubricante se selecciona del grupo que comprende estearato de magnesio, ácido esteárico, estearil fumarato de sodio, polioxietiienglicol micronizado, benzoato de sodio, y mezclas de los mismos.
La determinación de las proporciones precisas viables en cualquier caso particular, estará en general dentro de la capacidad del experto en la técnica. Por consiguiente, se entenderá que todas las proporciones indicadas y escalas de peso relativas descritas anteriormente son indicativas sólo de enseñanzas preferidas o individualmente inventivas, y no como limitativas de la invención en su aspecto más amplio. La presente invención se refiere también a un procedimiento para la preparación de los gránulos descritos anteriormente. El procedimiento de conformidad con la invención permite mayor reproducibilidad de la proporción. Los microgránulos pueden fabricarse mediante muchos procedimientos diferentes, por ejemplo, extrusión-esferonización, procedimiento de lecho de aire fluido, o un método de caldero de recubrimiento. El procedimiento de extrusión-esferonización es adecuado para pellas con alto contenido de sustancias activas, pero necesita más equipo. Para la fabricación de los gránulos de la invención, se prefiere el método de caldero de recubrimiento, ya que sólo requiere equipo y operación simples. La buena esfericidad y el tamaño adecuado de los microgránulos se benefician al controlar la liberación del fármaco mediante la película de recubrimiento, y al lograr buena estabilidad del producto terminado.
El procedimiento para la preparación de microgránuios de liberación sostenida que contienen extracto de Gingko biloba, comprende los pasos sucesivos que consisten de: - aplicar, sobre un núcleo neutro, una capa que comprende extracto de Gingko biloba, y por lo menos un excipiente farmacéutico, de preferencia un aglutinante, - recubrir dicho núcleo con una capa intermedia sobre los gránulos obtenidos de esta manera, pulverizando sobre los mismos una suspensión, o una solución que comprenda un polímero o un excipiente termoplástico, - recubrir los gránulos recubiertos de esta manera con una capa exterior pulverizando una suspensión, una dispersión o una solución de una composición de recubrimiento de liberación sostenida, - secar los gránulos recubiertos obtenidos de esta manera. En este procedimiento, todos los pasos pueden llevarse a cabo en el mismo equipo o un equipo diferente, cada paso siendo realizado en presencia de una mezcla de excipientes que sean idénticos o diferentes. El líquido de recubrimiento preparado se basa en agua, o se prepara usando solventes orgánicos, de preferencia alcohol ¡sopropílico. De conformidad con una modalidad ventajosa, este líquido de recubrimiento es adecuado para ser pulverizado con un equipo de estratificación por pulverización convencional tal como, por ejemplo, un caldero de recubrimiento o un lecho de aire fluidizado equipado con una inserción superior o inserción inferior (würster). De conformidad con el procedimiento de la invención, los núcleos se obtienen mediante recubrimiento de polvos, llevado a cabo en forma ventajosa pulverizando alternativamente una solución alcohólica o alcohólica acuosa que comprenda por lo menos un excipiente farmacéutico, de preferencia un aglutinante, y el extracto de Gingko biloba. Los gránulos de conformidad con la invención se preparan de acuerdo a técnicas de recubrimiento conocidas en la materia, de preferencia en un caldero o en un lecho de aire fluidizado. La invención se ilustra sin limitación alguna mediante los siguientes ejemplos. En los siguientes ejemplos, se usan los siguientes excipientes: - extracto de Gingko biloba que contiene 24% en peso de glucósidos de flavona y 6% en peso de terpeno: Zhejiang Conba Pharmaceutical Co. Ltd. - núcleos neutros: NP Pharm - PVP K30: Shanghai Huayi economy and trade industry of science and technology Co. Ltd. - laca: Alland & Robert - talco: Shanghai Tianpin pharmaceutical factory - etilcelulosa: FMC - glicéridos de monoestearato - sebacato de dibutilo.
Método de prueba de disolución Este método se desarrolló para detectar la liberación de glucósidos de flavona totales a partir de microgránulos que contienen extracto de Gingko biloba. - Aparato: aparato de prueba I de disolución (método de Basket) - Velocidad: 100 rpm - Volumen: 900 ml_ de agua purificada - Temperatura: 37.0°C ± 0.5°C - Muestra (ml_): 10 mi - Detección UV: UV a 272 nm.
Prueba de contenido de agua Se determina el contenido de agua usando la determinación de agua de Karl Fischer.
Método de prueba de contenido Este método se desarrolló para poner a prueba el contenido de glucósidos de flavona totales a partir de microgránulos que contienen extracto de Gingko biloba, y específicamente para poner a prueba el contenido de quercetina, kaemferol e ¡sorhamnetina de los gránulos. - Fuente: farmacopea china 2000 parte uno, apéndice VI D.
- Aparato: cromatógrafo de líquidos HP 1100 (incluyendo bomba cuaternaria, detector UV, detector de disposición de diodos, estación de trabajo química), - Condiciones cromatográficas: - Columna de CLAR: C18 4.6*250 nm 15 µ?? Beljing Dima - Fase móvil: metanol, solución de ácido fosfórico a 0.4% en v/v (50/50) - Muestra: 10 µ? - Detección UV: 360 nm.
EJEMPLO 1 Paso 1 - carga de fármaco Se colocan 84 g de núcleos neutros en un caldero de recubrimiento. Se prepara una solución de aglutinante de laca a 10% (en p/p), disuelta en alcohol isopropílico, y se pulveriza entonces sobre los núcleos neutros como extracto de Gingko biloba, y se añade gradualmente al mismo tiempo. Entonces, los gránulos se tamizan y se secan por 10 horas a 60°C.
Paso 2 - recubrimiento intermedio repelente al agua Se disuelven 4.8 g de glicéridos de monoestearato en alcohol isopropílico a 10% (en p/p), y la solución resultante se pulveriza sobre los gránulos del paso .
Paso 3 - recubrimiento de liberación sostenida Los granulos obtenidos de esta manera se recubren pulverizando sobre los mismos una dispersión acuosa de Aquacoat ECD30 a 16% (en peso/peso) que contiene sebacato de dibutilo como piastificador (25% contra polímero seco). La cantidad de recubrimiento fue de 8% en peso con respecto al peso de los gránulos del paso 2. Entonces, los microgránulos recubiertos se tamizan y se secan en un caldero de recubrimiento a 65°C por 10 horas. Los microgránulos de liberación sostenida que resultan del procedimiento, tienen la fórmula siguiente (cuadro 1): CUADRO 1 Nombre de los Fórmula unitaria Proporción de la Función ingredientes (g) fórmula (en p/p) Extracto de Sustancia activa 120.0 50.0 Ginkgo Gránulos neutros Núcleos 84.0 35.0 Agente Laca 9.6 4.0 aglutinante Aquacoat Agente de 16.8 7.0 ECD30 recubrimiento Sebacato de Piastificador 4.1 1.7 dibutilo Glicérido de Agente repelente 4.8 2.0 monoestearato al agua Agente Talco 0.7 0.3 antiestático Agua Solvente es / Alcohol Solvente es / isopropílico Los regímenes de disolución de los gránulos de liberación sostenida obtenidos de esta manera, se midieron con el método descrito anteriormente. Los resultados se dan en el cuadro 2 siguiente: CUADRO 2 EJEMPLO 2 Paso 1 - carga de fármaco Se colocan 498 g de núcleos neutros en un caldero de recubrimiento. Se prepara una solución de aglutinante de PVP K30 a 10% (en p/p), disuelta en alcohol ¡sopropílico, y se pulveriza entonces sobre los núcleos neutros como extracto de Gingko biloba, y se añade gradualmente al mismo tiempo. Entonces, los gránulos se tamizan y se secan por 10 horas a 60°C.
Paso 2 - recubrimiento de liberación sostenida Se prepara una solución de recubrimiento a 10% (en p/p) que contiene 14 g de laca en alcohol isopropílico, y se pulveriza sobre los microgranulos con una pistola pulverizadora, en forma alternativa con la adición de una cantidad adecuada de talco. Entonces, los microgránulos recubiertos se tamizan y se secan en un caldero de recubrimiento a 65°C por 0 horas. Los microgránulos de liberación sostenida que resultan del procedimiento, tienen la fórmula siguiente: CUADRO 3 Los regímenes de disolución de los glucósidos de flavona totales de los gránulos de liberación sostenida, se midieron de acuerdo al método de la farmacopea china. Los resultados se dan en el cuadro 4 siguiente: CUADRO 4 EJEMPLO 3 Se preparan microgránulos de liberación sostenida que comprenden extracto de Gingko biloba, de acuerdo al procedimiento del ejemplo 2 (véase cuadro 5): CUADRO 5 Nombre de los Fórmula unitaria Proporción de la Función ingredientes (g) fórmula (en p/p) Extracto de Sustancia activa 120 49.8 Ginkgo Gránulos neutros Núcleos 101 41.8 Agente PVP K30 4.82 2 aglutinante Agente de Laca 3.37 1.4 recubrimiento Agente Talco 12.1 5 antiestético Alcohol Solvente es / isopropílico Los microgránulos obtenidos de esta manera se encapsulan en cápsulas de gelatina dura, cada una conteniendo 120 mg de extracto de Gingko büoba, dichas cápsulas siendo empacadas en burbujas de PVC/Alu. La estabilidad del producto resultante se puso a prueba en condiciones a largo plazo (25°C ± 2°C/HR de 60% + 10%), y en condiciones aceleradas (40°C + 2°C/'HR de 75% ± 5%), según se define mediante ICH. Los resultados se resumen en los cuadros 6 y 7.
Conclusión: Después de 3 meses, los resultados cumplen con las especificaciones. Los microgránulos continúan siendo estables en ambas condiciones de almacenamiento.
Cápsula de 120 mg de Ginpko biloba - estudio de estabilidad acelerada CUADRO 6 Resultados de prueba 40°C ± 2°C/HR de 75% ± 5%) spec cacones en caracteres en negritas.
Cápsula de 120 mq de Ginako biloba - estudio de estabilidad a largo plazo CUADRO 7 Resultados de prueba (25°C ± 2X/HR de 60% ± 0%) specificacones en caracteres en negritas.

Claims (29)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1.- Microgránulos de liberación sostenida que contienen un extracto de Gingko biloba, caracterizados por la liberación de glucósidos de flavona totales que tienen el siguiente perfil de regímenes de disolución, medidos a 37.0°C ± 0.5°C, con un aparato de prueba I de disolución (método de Basket a 100 rpm, 900 ml_ de agua purificada, detección UV: 272 nm):
2.- Los microgránulos de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizados además por el siguiente perfil:
3.- Los microgránulos de liberación sostenida de conformidad con una de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizados además porque comprenden: un núcleo neutro recubierto con una capa que contiene extracto de Gingko biloba, con por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, una capa opcional repelente al agua que recubre a dicho núcleo, que comprende por lo menos un polímero o un excipiente termoplástico, una capa polimérica exterior que sustenta la liberación de dicho extracto del núcleo activo.
4. - Los microgránulos de liberación sostenida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados además porque el núcleo neutro consiste de una sustancia seleccionada de azúcar, almidón, manitol, sorbitol, xilitol, celulosa, talco, y mezclas de los mismos.
5. - Los microgránulos de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 4, caracterizados además porque el núcleo neutro consiste de un núcleo de almidón/sacarosa a una relación en masa de 80/20.
6. - Los microgránulos de liberación sostenida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados además porque el extracto de Gingko biloba contiene hasta 40% en peso de flavonoides, y hasta 10% en peso de terpenos.
7. - Los microgránulos de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 6, caracterizados además porque el extracto de Gingko biloba contiene de preferencia hasta 24% en peso de flavonoides, y hasta 6% en peso de terpenos.
8. - Los microgránulos de liberación sostenida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7, caracterizados además porque la capa que contiene al extracto de Gingko biloba, contiene por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, seleccionado del grupo que comprende un aglutinante, un agente antiestático o un lubricante, de preferencia un aglutinante.
9. - Los microgránulos de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 8, caracterizados además porque el aglutinante se selecciona del grupo que consiste de polímeros celulósicos, tales como etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa, polímeros acrílicos, tales como copolímero de metacrilato de amonio-acrilato insoluble, poliacrilato como copolímero polimetacrílico, povidonas, copovidonas, alcoholes polivinílicos, laca, ácido algínico, alginato de sodio, almidón, almidón pregelatinizado, sacarosa y sus derivados, goma guar, polietilenglicol, de preferencia polivinilpirrolidona (PVP), o laca.
10. - Los microgránulos de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 9, caracterizados además porque el aglutinante se usa en proporciones de cuando mucho aproximadamente 50%, de preferencia cuando mucho 20% en peso de extracto de Gingko biloba.
11. - Los microgránulos de liberación sostenida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, caracterizados además porque el agente antiestático, que puede usarse como auxiliar de flujo, se selecciona del grupo que consiste de talco micronizado o no micronizado, sílice ahumada, sílice coloidal, sílice precipitada, y mezclas de los mismos.
12. - Los microgránulos de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizados además porque el agente antiestático se usa en proporciones de cuando mucho 5%, de preferencia 2% en peso respecto al peso de dichos gránulos de Gingko biloba.
13. - Los microgránulos de liberación sostenida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12, caracterizados además porque el lubricante se selecciona del grupo que consiste de estearato de magnesio, ácido esteárico, estearil fumarato de sodio, polioxietilenglicol micronizado, leukina, benzoato de sodio, y mezclas de los mismos.
14. - Los microgránulos de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 13, caracterizados además porque la cantidad de lubricante es de 0 a 3%, de preferencia de 1 a 2% en peso, con base en el peso de los gránulos.
15. - Los microgránulos de liberación sostenida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 14, caracterizados además porque la capa intermedia repelente al agua comprende por lo menos un polímero o un excipiente termoplástico.
16. - Los microgránulos de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 15, caracterizados además porque el polímero se selecciona del grupo que consiste de polímeros celulósicos, tales como etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa, polímeros acrílicos, tales como copolímero de métacrilato de amonio-acrilato ¡nsoluble, poliacrilato como copolímero polimetacrílico, povidonas, copovidonas, alcoholes polivinílicos, laca, ácido algínico, alginato de sodio, almidón, almidón pregelatinizado, sacarosa y sus derivados, goma guar, polietilenglicol, de preferencia polivinilpirrolidona (PVP), o laca.
17. - Los microgránulos de liberación sostenida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 16, caracterizados además porque la capa polimérica exterior contiene por lo menos un agente de recubrimiento seleccionado del grupo que consiste de polímeros celulósicos, polímeros acrílicos, laca, y mezclas de los mismos.
18. - Los microgránulos de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 17, caracterizados además porque el polímero celulósico se selecciona entre etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y/o hidroxipropilmetilcelulosa.
19. - Los microgránulos de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 17, caracterizados además porque el polímero acrílico se selecciona de copolímero de metacrilato de amonio - acrilato ¡nsoluble, poliacrilato o copolímeros metacrílicos, y combinaciones de los mismos.
20. - Los microgránulos de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 19, caracterizados además porque la capa polimérica exterior contiene adicionalmente un plastificador, un agente tensioactivo, un agente antiestático y/o un lubricante.
21. - Los microgránulos de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 20, caracterizados además porque el plastificador se selecciona del grupo que consiste de sebacato de dibutilo, triacetina, acetato de trietilo, citrato de trietilo, ftalato de etilo, o mezclas de los mismos.
22. - Los microgránulos de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 21, caracterizados además porque el plastificador se usa en proporciones de cuando mucho aproximadamente 30%, de preferencia 10% en peso de los polímeros de recubrimiento.
23. - Los microgránulos de liberación sostenida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 22, caracterizados además porque el agente antiestático se selecciona del grupo que comprende talco micronizado o no micronizado, sílice ahumada, sílice coloidal, sílice precipitada, y mezclas de los mismos.
24. - Los microgránulos de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 23, caracterizados además porque el agente antiestático se usa en proporciones de cuando mucho aproximadamente 10%, de preferencia entre 0 y 3% en peso, más preferiblemente menos de 1 % en peso.
25. - Un procedimiento para la preparación de microgránulos de liberación sostenida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, caracterizado porque comprende los pasos sucesivos que consisten de: aplicar, sobre un núcleo neutro, una capa que comprende extracto de Gingko biloba, y por lo menos un excipiente farmacéutico, de preferencia un aglutinante, recubrir dicho núcleo con una capa intermedia sobre los gránulos obtenidos de esta manera, pulverizando sobre los mismos una suspensión, o una solución que comprenda un polímero o un excipiente termoplástico, recubrir los gránulos recubiertos de esta manera con una capa exterior pulverizando una suspensión, una dispersión o una solución de una composición de recubrimiento de liberación sostenida, secar los granulos recubiertos obtenidos de esta manera.
26. - El procedimiento para la preparación de microgránulos de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque la capa se aplica sobre los núcleos neutros, pulverizando una solución alcohólica acuosa o alcohólica de recubrimiento que contiene a los extractos de Gingko biloba y al excipiente.
27. - El procedimiento para la preparación de microgránulos de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque la solución alcohólica o alcohólica acuosa contiene alcohol isopropílico.
28. - El procedimiento para la preparación de microgránulos de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque la capa aplicada sobre los núcleos neutros es una solución de aglutinante de laca a 10% en p/p disuelta en alcohol isopropílico.
29. - El procedimiento para la preparación de microgránulos de liberación sostenida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 25 a 28, caracterizado además porque la capa de recubrimiento exterior es una dispersión acuosa de etilcelulosa a 16% en p/p que contiene 25% en p/p de sebacato de dibutilo contra polímero seco.
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