COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS _ DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La invención concierne a formulaciones de liberación prolongada ó controlada, mejorada para liberar ingredientes farmacéuticos activos tales como, por ejemplo, ácido 5-aminosalicílico en el tracto gastrointestinal, preferiblemente en el tracto intestinal ó colon, y a un proceso para producir tales formulaciones. Las formulaciones de ácido 5-aminosalicílico que pueden ser administradas oralmente, para el tratamiento de colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn han sido descritas en WO-A-81/02671. La formulación para tableta descrita en la presente se obtuvo por granulado de 250 g de ácido 5-aminosalicílico con una solución de 25 g de polivinilpirrolidona en isopropanol, recubrimiento subsecuentemente los granulos secos con 45 g de etilcelulosa, mezcla de los granulos recubiertos con 3 g de estearato de sodio, 27 g de talco y 300 g de granulos compuestos de celulosa microcristalina, almidón de papa y polivinilpirrolidona, y compresión de la mezcla a tabletas con un peso de tableta de 650 mg y un contenido de ingrediente activo de 250 mg. Dichas tabletas están comercialmente disponibles bajo el nombre de Pentasa® (Ferring, Dinamarca) . Sin embargo, las desventajas de esta formulación son la proporción relativamente alta de excipientes, sobre 60 % en peso, y el bajo contenido de REF. 131496
?t— t , j>»w » . -.,. s____J_^__^^^ai=^_^^g_g?«_^_«_^__j=ii_^_^_^^^^ia«_^^^Í ingrediente activo comparado con las dosis diaria de aproximadamente 1.5 - 4.5 g, que se acostumbra actualmente. Además, las partículas de granulo son fácilmente dañadas durante el tableteo y se altera así las características de 5 liberación del ingrediente activo Además de esto, un número de propuestas han sido descritas en el intento de lograr una liberación más objetiva ó más controlada de los ingredientes activos en el tracto intestinal u otras ventajas. 10 Por ejemplo, WO-A-83/00435 describe composiciones que pueden ser administradas oralmente y que son recubiertas con un polímero aniónico que es insoluble a pH inferior a 7 pero es soluble en el colon, en donde son descritas las cápsulas ó tabletas que contienen ácido 5- aminosalicílico,
prednisolona ó indometacina y suministrados con un recubrimiento que contiene Eudragit S100. Las formas de fármaco descritas son cápsulas recubiertas ó tabletas recubiertas, es decir, formas de fármaco monolíticas. Es decir que la liberación tiene lugar selectivamente en el
colon, para dichos propósitos, son necesarias membranas de recubrimiento que tengan un espesor de capa de 60 - 150 µm y que pueden hasta ahora, ser producidas solamente a un gran costo . La posibilidad de formulaciones de ácido 5- 25 aminosalicílico recubiertas, para ser resistentes al jugo
gástrico es igualmente mencionada en WO-A-92/16206 y DE-A-31 51 196. La descripción posterior concierne a preparaciones farmacéuticas fácilmente solubles obtenidas por mezcla de ácido 5-aminosalicílico con mezclas de excipientes básicos y/ó reguladores. En contraste, WO-A-94/28911 propone una composición que contenga un regulador de pH, esencialmente insoluble, material alcalino y, si se requiere, que tenga un recubrimiento entérico, e indica como ejemplo una formulación de tableta obtenida desde granulos de carbonato de calcio recubiertos con Eudragit L12.5P por mezcla y tableteo junto con' granulos de ácido 5-aminosalicílico recubierto con etilcelulosa. EP-A-O 671 describe una composición oral para liberación controlada ó prolongada en el tracto intestinal, con producción de una tableta recubierta a presión con un núcleo que contenga ingrediente activo. El recubrimiento contiene polvo polímero que provoca la resistencia al jugo gástrico. Sin embargo, la producción de tabletas recubiertas a presión es costosa y requiere prensas para tableta especiales. Un método similar para producir una forma de fármaco monolítica resistente al jugo gástrico se describe también en EP-A-O 671 167, pero en este caso, se usa para el recubrimiento, un polímero acuo-soluble independientemente del pH, y luego la tableta recubierta es también recubierta con una película entérica de polímero. Además, la
'-'• J -» d- - "•?'-i -*-**• **-**-. ll1?ß ^? combinación de materiales entéricos e insolubles en una capa de recubrimiento ha sido también propuesta previamente. Por ejemplo, EP-A-O 040 590 describe composiciones que pueden ser administradas oralmente y comprenden un núcleo que contiene ingrediente activo y un recubrimiento, la siguiente que contiene un polímero acrílico aniónico que es soluble solamente a pH encima de 5.5 y un polímero acrílico substituido con amonio cuaternario insoluble en agua en la proporción de 10- 85: 90-15 en peso y, además, preferiblemente un alcohol graso ó un ácido graso como plastificante. Aunque WO-A-92/14452 describe una formulación en cápsula para liberación selectiva del ingrediente activo en el intestino, en la cual ambos, los granulos presentes en la cápsula y la cápsula misma son recubiertos con un material soluble en jugo intestinal, es posible, como se mencionó, si se requiere, para el recubrimiento de los granulos contener un material entérico mezclado con un polímero neutro, insoluble pero permeable. La producción de esta forma de fármaco es costosa, y conduce a una forma de dosificación unitaria única, cuyo tiempo de residencia en el estómago puede estar sujeto a grandes variaciones de tiempo. En contraste, GB-A-2 134 785 describe una formulación de liberación lenta de pinacidil, que comprende dos tipos de compactado, el primer tipo de compactado es recubierto con un material que es insoluble pero permeable en el tracto
gastrointestinal, y el segundo tipo de compactado es recubierto con un material que es de solubilidad baja a pH bajo peso es soluble a valores de pH encima de 5-7.5. Los compactados son producidos por pulverización de una suspensión de ingrediente activo sobre compactados neutros y serían inadecuados para compresión a una forma de tableta.
WO-A92/09270 propone un proceso que se dice que hace posible usar un extruído directamente en la producción de formas de dosificación, y en el cual una composición húmeda de ingrediente activo y excipiente es extruída, y el extruído es recubierto con un material insoluble en agua. El extruído debe contener, para este propósito una cantidad relativamente grande de excipiente y sería igualmente insuficientemente estable mecánicamente para compresión a tabletas. WO-A-85/03437 describe formulaciones de "unidades múltiples" con liberación controlada, en las que partículas que contienen ingrediente activo (cristales ó compactados extruídos), son recubiertos con un recubrimiento esencialmente insoluble en agua pero difundible en agua, que puede consistir de una ó dos capas, en donde la capa interior ó única tiene una combinación homogénea de un agente formador de película dispersable en agua y de una substancia polimérica, preferiblemente soluble en agua, que se pretende que imparta deformabilidad plástica al
^^^^^^|^^^^^^^^^ recubrimiento (y así prevenir cambios significativos en las características de liberación, a través de la compresión a tabletas) , y la capa exterior, opcional, contiene un agente formador de película, que se pretende que prevenga la adhesión entre las partículas a temperatura elevada y para mejorar la fluidez. Sin embargo, las partículas recubiertas con un contenido bajo de excipiente, son insuficientemente estables mecánicamente para compresión a tabletas. Además, varias formulaciones farmacéuticas que tengan ambos un recubrimiento entérico y uno soluble, han sido también propuestas. Por ejemplo, EP-A-O 148 811 describe formulaciones de ingredientes activos tales como sulfato de quinidina que se dice que hacen posible la liberación mejorada, independiente de la solubilidad del ingrediente activo, y en las cuales, granulos de ingrediente activo en la forma de un ácido ó base débil y excipientes tales como lactosa, manitol etc. Son recubiertos con una membrana de difusión compuesta de etilcelulosa y/ó un copolímero de cloruro de polietil metacrilato- metil metacrilato- trimetilamonioetil metacrilato, y, además, con una capa exterior de al menos un polímero aniónico y/ó un ácido graso con un pKa de 4.5 a 7. La capa exterior se pretende que proteja del ataque del jugo gástrico, mientras que la membrana interior se pretende que produzca liberación lenta pero controlada, la intención es liberar 80- 90 % del
¡£^ 'i ' - r mm_uuuut_m^ _ _y ingrediente activo de una manera constante, independientemente del pH en 7-10 horas. Se propone también en EP-A-O 239 361 para aspirina, una formulación con un núcleo que contenga ingrediente activo, un recubrimiento interior que sea de baja solubilidad en el jugo intestinal y esté compuesto de etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa ó carboximetilcelulosa y un recubrimiento entérico exterior. En contraste, EP-A-O 212 745, describe partículas de ingrediente activo en las cuales el núcleo, que contiene un derivado de ácido propiónico como ingrediente activo, es recubierto, con un recubrimiento entérico interior de polímero ó copolímero acrílico y un recubrimiento exterior de polímero ó copolímero de ácido metacrílico, el cual es insoluble en jugos intestinales y gástricos. Se pretende de este modo compensar la disminución en el espesor del recubrimiento, por la disminución en el área superficial de las partículas y así lograr liberación constante. Conforme a EP-A-O 453 001, además de la liberación controlada en el intestino, especialmente en la parte terminal del íleo y del colon, se dice que se logra por partículas recubiertas de un agente antiinflamatorio con al menos dos membranas, una de las cuales es soluble a pH > 5.5 y la otra es insoluble a este pH pero permeable para los fluidos intestinales. WO-A-92/00732 seleccionó otra ruta, puesto que el uso
de materiales tales como pectinas, que son selectivamente degradables por enzimas, normalmente tiene lugar en el colon, se propuso para producir composiciones selectivas para colon. Las composiciones descritas, comprenden un 5 núcleo matriz en el cual, el ingrediente activo está dispersado, y un recubrimiento, y ambos el núcleo matriz y el recubrimiento, se pretende que sean enzimáticamente degradables. WO-A-97/23199 intentó, por otro lado lograr
características de liberación ventajosas, para el ácido 5- aminosalicílico seleccionando ciertos excipientes en combinación [se omite una porción de texto], una conformación geométrica óptima de partículas granulares, y para asegurar la biodisponibilidad de los mismos en ambos, el intestino
delgado y el intestino grueso. Las partículas granulares descritas tienen un núcleo que contiene ácido 5- aminosalicílico y un agente denominado formador de esferas, preferiblemente celulosa microcristalina, y un recubrimiento para polímero semipermeable preferiblemente
etilcelulosa. Además, las partículas granulares se pretende que sean esencialmente esféricas y tengan un denominado aspecto proporcional, el cual está definido como la proporción de la dimensión más larga a la más corta de las partículas, de 1.00-1.25. Ningún recubrimiento insoluble en
los jugos gástrico e intestinal es incorporado en la
partícula matriz misma, y las partículas descritas, además no son muy estables mecánicamente. La producción de partículas esféricas se han descrito también en WO-A-92/06679, pero en este caso se propuso un proceso de granulación por fundido, en el cual una mezcla que contiene ingrediente activo en forma cohesiva y un aglutinante con un punto de fusión entre 40 °C y 100 °C es procesada mecánicamente, con alimentación de energía de una manera tal que el aglutinante funde y la mezcla es granulada para formar comprimidos esféricos. Así, en el arte previo, se ha intentado principalmente evitar la liberación en el estómago, por aplicación de un recubrimiento resistente al jugo gástrico, ó mejorar el control en la liberación produciendo partículas esféricas ó combinando adecuadamente materiales de recubrimiento. Sin embargo, éste requiere excipientes y/ó medidas de proceso adicionales, mientras que el uso de un recubrimiento entérico no asegura en cada caso la liberación selectiva del ingrediente activo en el sitio deseado en el tracto gastrointestinal, porque los valores de pH en el tracto gastrointestinal pueden variar en algunos casos considerablemente, de paciente a paciente. Además, el tiempo de residencia de las tabletas en el estómago y su tiempo de tránsito a través del tracto intestinal y el colon, puede, como es bien sabido, estar sujeto a grandes variaciones, que
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igualmente hacen difícil la liberación objetivo. La invención está, por consiguiente basada en el objeto de proporcionar una composición farmacéutica para liberación lenta del ingrediente activo en el tracto gastrointestinal, la cual evita substancialmente las desventajas mencionadas y la cual puede ser producida a costo razonable y con alta reproductibilidad. Otro objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica que permita la liberación lenta del ingrediente activo en el tracto intestinal igualmente cuando el contenido de ingrediente activo es alto y el contenido de excipiente es únicamente bajo. Este objeto es logrado conforme a la invención por medio de una composición farmacéutica para liberación lenta del ingrediente activo en el tracto gastrointestinal, que comprende una pluralidad de partículas que contienen el ingrediente activo recubiertas, las cuales tienen un núcleo que contiene ingrediente activo y un recubrimiento que comprende un polímero insoluble en los jugos gástrico e intestinal, en donde el núcleo de las partículas recubiertas, que contiene el ingrediente activo, es una mezcla homogénea que comprende un ingrediente farmacéutico activo y un polímero insoluble en los jugos intestinal y gástrico, y tienen un diámetro interno promedio de poro que no excede de 35 µm.
^g^ssga*é^g Las partículas recubiertas que contienen el ingrediente activo de la composición de la invención, tienen como núcleo una mezcla compactada que contiene ingrediente farmacéutico activo y polímero insoluble en los jugos gástrico e intestinal. La compactación se manifiesta por medio de una disminución en diámetro interno promedio de poro y el volumen de poro ó porosidad y puede sin embargo, ser mejor caracterizada por medio del diámetro interno promedio de poro y/ó la porosidad. El diámetro interno de poro y la porosidad de los núcleos que contienen el ingrediente activo de la composición de la invención, puede ser determinado utilizando el porosímetro de mercurio Micromeritics ó Quantachrome, en un rango de presión desde 1000 hasta 4000 bares. Los valores establecidos, para los propósitos de la presente invención conciernen en cada caso a mediciones con un Quantachrome Poremaster (suministrado por Quantachrome, Odelzhausen, Alemania) a 1000 hasta 4000 bares. El diámetro promedio de los poros se obtiene en este caso, desde la presión de equilibrio a la cual el mercurio penetra en los poros, la relación que es descrita por la ecuación de Washburn (ver: G. Huber, Thesis 1993, Freie Universidad de Berlin, Facultad de Farmacia) . La compactación de la invención, que es descrita posteriormente, de la mezcla homogénea que comprende el
[. ^^tiidM.i., ¿. *. -j.. A ?? -1^ : ? - _____j_ _ _S- -lÉ ingrediente farmacéutico activo y el polímero insoluble en los jugos gástrico e intestinal reduce significativamente la porosidad de la misma y el diámetro promedio de los poros internos. Mientras que los diámetros internos promedio de poro con granulos de matriz convencional son usualmente de hasta aproximadamente 100 µm, los núcleos compactados que contienen el ingrediente activo, conforme a la invención, tienen un diámetro interno promedio de poro que no excede convenientemente de aproximadamente 35 µm y preferiblemente no excede de aproximadamente 20 µm. La porosidad se reduce usualmente en 10 % con la compactación de la invención. El por ciento de porosidad se deriva de la densidad aparente pe
(densidad aparente, determinada por medio porosimetría de mercurio) y la densidad verdadera pa (densidad del sólido, determinada por picnometría de helio) de conformidad con la relación: porosidad P= 100. (1-pe/pa) . Los valores correspondientes para granulos con matriz convencional son típicamente de aproximadamente 30 %, mientras que no excedan de 27 %, por ejemplo aproximadamente de 10 a 25 %, para los núcleos compactados que contienen el ingrediente activo conforme a la invención. Además, la densidad del sólido de los núcleos que contienen el ingrediente activo, es aumentada por la compactación de la invención, usualmente en al menos 10 %. La composición de la invención es particularmente
adecuada para liberar el ingrediente activo objetivo en el tracto intestinal y, en particular, en el colon. Sin embargo, en algunos casos se desea para liberar el ingrediente activo, iniciar igualmente en el estómago, lo cual puede probablemente lograrse con la composición de la invención. Por ejemplo, se desea en unos cuantos casos en tratamiento de la enfermedad de Crohn en una localización superior con ácido 5- aminosalicílico, que el ingrediente activo sea liberado en la parte inferior del estómago a fin de lograr un efecto óptimo en el tracto duodenal corto. La composición de la invención tiene la ventaja de que la liberación del ingrediente activo tiene lugar muy substancialmente de una manera independiente del pH y así, los efectos de diferencias biológicas entre pacientes individuales puede ser evitada casi completamente. Además, las partículas recubiertas que contienen el ingrediente activo pueden ser administradas como tales ó, preferiblemente, en tabletas u otras formas de dosificación que se desintegran rápidamente en el estómago y liberan las partículas recubiertas que contienen el ingrediente activo. Puesto que las partículas recubiertas que contienen el ingrediente activo tienen un tamaño de partícula (es decir dimensión máxima) de, preferiblemente, aproximadamente 0.1 -3.0 mm, en particular aproximadamente 0.2 - 2.5 mm y particularmente preferiblemente aproximadamente 0.3 - 2.0
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mm, se asegura en cada caso, que dejan el estómago muy rápidamente a través del píloro. Las grandes variaciones en el tiempo de residencia en el estómago y el tiempo de tránsito a través del tracto intestinal y el colon, que tiene lugar con tabletas de liberación prolongada ó controlada debido a su naturaleza, son por consiguiente evitadas con la composición de la invención. La forma de dosificación farmacéutica unitaria múltiple de la invención evita así, simplemente por esta razón y además a causa de su tipo especial de liberación controlada ó prolongada, la posibilidad de liberación de cantidades significativas de ingrediente activo igualmente en el estómago, lo cual es porque puede ser dispensado con ella un recubrimiento resistente al jugo gástrico. Por consiguiente también permite que, igualmente sin un recubrimiento entérico, un control de la liberación objetivo y además independiente del pH durante hasta 8 horas ó si no, si se desea, durante un período más prolongado. La liberación prolongada ó controlada en la composición de la invención tiene lugar, debido a una combinación de al menos tres medidas, cada una de las cuales contribuye a retardar la liberación del ingrediente activo, es decir por mezcla del ingrediente activo con un polímero insoluble en los jugos gástrico e intestinal (es decir a través de la formación de una partícula matriz) , a través del tamaño de
^^^J^^^^^^U* poro pequeño, el cual está relacionado con una compactación correspondiente, del material del núcleo, y por recubrimiento con un polímero insoluble en los jugos gástrico e intestinal. Este método tiene la ventaja inter alia de que la liberación prolongada es substancialmente independiente de la forma y tamaño de las partículas y que es, sin embargo, también posible usar partículas nanoesfericas ó partículas que difieren en tamaño. Ha emergido además, que la liberación prolongada muy eficiente, es posible de esta manera igualmente con cantidades pequeñas de polímero insoluble y por consiguiente son posibles, formulaciones de liberación retardada con un contenido muy alto de hasta aproximadamente 97 % en peso de ingrediente activo. Además, el tipo de liberación prolongada ó controlada de la invención no depende de una posible fase externa (es decir excipientes para tableta) , y la liberación prolongada ó controlada de las partículas no es, en contraste a formulaciones descritas previamente, deteriorada significativamente por compresión a tabletas ya sea, porque las partículas de matriz barnizadas, altamente compactadas usadas conforme a la invención son muy estables mecánicamente. El tipo de liberación prolongada ó controlada de la invención tiene además la ventaja de las formas farmacéuticas perfectamente divisibles, por ejemplo tabletas de liberación controlada divisibles (por ejemplo con
8j.»A.JJ*.. J *M*--.i«l.-l' .•i' -•"*-—-núcleo) , son posibles porque la liberación controlada no es afectada por la división. Se encontró adicionalmente [se omite una porción de texto] que las composiciones de la invención son menos afectadas por el envejecimiento y las variaciones de temperatura y por consiguiente no se observaron cambios significativos en las propiedades de liberación igualmente después de almacenamiento prolongado. La presente invención permite, por lo tanto, la producción de formas de liberación controlada mejoradas las cuales además pueden ser obtenidas a costo razonable y con alta reproductibilidad. La formulación de la invención es adecuada para administrar, en principio cualesquiera ingredientes farmacéuticos activos, los cuales son liberados preferiblemente en el intestino y/ó colon y, en particular, aquellos que pueden ventajosamente ser administrados en forma de liberación controlada, tales como agentes antidiabéticos, analgésicos, antiinflamatorios, agentes antirreumáticos, antihipotensores, antihipertensores, psicofarmacéuticos, tranquilizantes, antieméticos, relajantes musculares, glucocorticoides, agentes para tratar colitis ulcerosa ó enfermedad de Crohn, antialérgicos, antibióticos, antiepilépticos, anticoagulantes, antimicóticos, anti-tos, remedios para la arterioesclerosis, diuréticos, enzimas, inhibidores de enzimas, remedios para
1*... * ...*. .. ,.^ ' «.«^^.* . ] . JL^Ü^^ ^^ JÜO la garganta, hormonas y sus inhibidores, glicósidos cardíacos, inmunoterapéuticos y citocinas, laxantes, agentes abatidores de lipídos, remedios para la migraña, preparaciones minerales, otológicos, agentes antiparkinsonianos, terapia para la tiroides, espasmolíticos, inhibidores de la agregación plaquetaria, vitaminas, citostáticos e inhibidores de metástasis, fitofarmacéuticos, quimioterapéuticos y aminoácidos. Son ejemplos de ingredientes activos adecuados , acarbosa, bloqueadores del receptor de beta, fármacos antiinflamatorios no esteroidales, glicósidos cardíacos, ácido acetil salicílico, virustáticos, aclarubicina, aciclovir, cisplatina, actinomicina, simpatomiméticos alfa y beta, omeprazol, alopurinol, alprostadil, prostaglandina, amantadina, ambroxol, amlodipina, metotrexate, ácido 5- aminosalicílico, amitriptilina, amoxicilina, anastrozol, atenolol, azatioprina, balsalazida, beclometazona, betahistidina, bezafibrato, bicalutamida, diazepam, y derivados de diazepam, budesonida, bufexamac, buprenorfina, metadona, sales de calcio, sales de potasio, sales de magnesio, candesartan, carbamazepina, captopril, cefalosporinas, cetirizina, ácido quenodesoxicólico, ácido ursodesoxicólico, teofilina, y derivados de teofilina, tripsina, cimetidina, claritromicina, ácido clavulánico, clindamicina, clobutinol, clonidina, cotrimoxazol, codeína,
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cafeína, vitamina D y derivados de vitamina D, colestiramina, ácido cromoglícico, cumarina y derivados de cumarina, cisteína, citarabina, ciclofosfamida, ciclosporina, ciproterona, citarabina, dapripazol, 5 desogestrel, desonida, dihidralazina, , diltiazem, alcaloides de cornezuelo de centeno, dimehidrinato, sulfoxido de dimetilo, dimeticona, dipiridamol, domperidona y derivados de domperidona, dopamina, doxazosina, doxorubizina, doxilamina, dapiprazol, benzodiazepinas,
diclofenaco, antibióticos glicosidos, desipramina, econazol, inhibidores de ACE, enalapril, efedrina, epinefrina, epoetina y derivados de epoetina, morfinans, bloqueadores del canal del calcio, irinotecan, modalafinil, orlistat, antibióticos péptidos, fenitoína, riluzoles, risedronato,
sildenafil, topiramato, antibióticos macrólidos, estrógeno y derivados de estrógeno, testosterona y derivados de testosterona, andrógeno y derivados de andrógeno, etenzamida, etofenamato, etofibrato, fenofibrato, etofilina, etoposida, famciclovir, famotidina, felodipina, fenofibrato,
fentanil, fenticonazol, inhibidores de girasa, fluconazol, fludarabina, flunarizina, fluoruracil, fluoxetina, flurbiprofeno, ibuprofeno, flutamida, fluvastatinaa, folitropina, formoterol, fosfomicina, furosemida, ácido fusídico, galopa ilo, ganciclovir, gemfibrozil, gentamicina,
ginkgo, mosto de St. John, glibenclamida, derivados de urea
i¡¿i_íi_s_t como antidiabéticos orales, glucagon, glucosamina y derivados de glucosamina, glutatión, glicerol y derivados de glicerol, hormonas hipotalámicas, goserelina, inhibidores de girasa, guanatidina, halofantrina, haloperidol, heparina y derivados de heparina, ácido hialurónico, hidralazina, hidroclorotiazida y derivados de hidroclorotiazida, salicilatos, hidroxizina, idarubicina, ifosfamida, imipramina, indometacina, indoramina, insulina, interferones, yodo y derivados de yodo, isoconazol, isoprenalina, glucitol y derivados de glucitol, itraconazol, ketoconazol, ketoprofeno, ketotifeno, lacidipina, lansoprazol, levodopa, levometazona, hormonas tiroideas, ácido lipoico y derivados de ácido lipoico, lisinopril, lisurida, lofepramina, lomustina, loperamida, loratadina, maprotilina, mebendazol, mebeverina, meclozina, ácido mefenámico, mefloquina, meloxicam, mepindolol, meprobramato, meropenem, mesalazina, mesuximida, metamizol, metformina, metotrexate, metilfenidato, metilprednisolona, metixen, metoclopramida, metoprolol, metronidazol, mianserina, miconazol, minociclina, minoxidil, misoprostol, mitomicina, mizolastina, moexipril, morfina y derivados de morfina, hierba de asno, nalbufina, naloxona, tilidina, naproxeno, narcotina, natamicina, neostigmina, nicergolina, nicetamida, nifedipina, ácido niflúmico, nimodipina, nimorazol, nimustina, nisoldipina, adrenalina y derivados de adrenalina, norfloxacina, novaminsulfona, noscapina, nistatina, ofloxacina, olanzapina, olsalazina, omeprazol, omoconazol, ondansetron, oxaceprol, oxacilina, oxiconazol, oximetazolina, pantoprazol, paracetamol, paroxetina, penciclovir, penicilinas orales, pentazocina, pentifilina, pentoxifilina, perfenazina, petidina, extractos de plantas, fenazona, feniramina, derivados de ácido barbitúrico, fenilbutazona, fenitoína, pimozida, pindolol, piperazina, piracetam, pirenzepina, piribedil, piroxicam, pramipexol, pravastatina, prazosina, procaína, promazina, propiverina, propranolol, propifenazona, prostaglandinas, protionamida, proxifilina, quetiapina, quinapril, quinaprilato, ramipril, ranitidina, reproterol, reserpina, ribavirina, rifampicina, risperidona, ritonavir, ropinirol, roxatidina, roxitromicina, ruscogenina, rutosida, y derivados de rutosida, sabadilla, salbutamol, salmeterol, escopolamina, selegilina, sertaconazol, sertindol, sertralion, silicatos, simvastatina, sitosterol, sotalol, ácido espaglúmico, esparfloxacina, espectinomicina, espiramicina, espirapril, espironolactona, estavudina, estreptomicina, sucralfato, sulfetanil, sulbactam, sulfonamidas, sulfasalazina, sulpirida, sultamicilina, sultiam, sumatriptano, cloruro de suxametonium, tacrina, tacrolimus, taliolol, tamoxifeno, taurolidina , tazaroteno, temazepam, teniposida, tenoxicam, terazosina, terbinafina, terbutalina, terfenadina,
Ld.
terlipresina, tertatolol, tetraciclinas, tetrizolina, teobro o, teofilina, butizina, tiamazol, fenotiazinas, tiotepa, tiagabina, tiaprida, derivados de ácido propiónico, ticlopidina, timolol, tinidazol, tioconazol, tioguanina, tioxolona, tiropramida, tizanidina, tolazolina, tolbutamida, tolcapona, tolnaftato, tolperisona, topotecan, torasemida, antiestrógenos, tramadol, tramazolina, trandolapril, tranilcipromina, trapidil, trazodona, triamcinolona y derivados de triamcinolona, triamtereno, trifluperidol, trifluridina, trimeoprim, trimipramina, tripelenamina, triprolidina, trifosfamida, tromantadina, trometamol, tropalpin, troxerutin, tulobuterol, tiramina, tirotricina, urapidil, ácido ursodesoxicólico, ácido quenodesoxicólico, valaciclovir, ácido valproico, vancomicina, cloruro de vecuronium, venlafaxina, verapamilo, vidarabina, vigabatrin, viloxazina, vinblastina, vincamina, vincristina, vindesina, vinorelbina, vinpocetina, viquidilo, warfarina, nicotinato de xantinol xipamida, zafirlukast, zalcitabina, sidovudina, zolmitriptano, zolpidem, zoplicona, zotepina, y los similares. Ejemplos de ingredientes activos, particularmente preferidos son analgésicos tales como tramadol ó morfina, agentes para tratar colitis ulcerosa ó la enfermedad de Crohn tales como ácido 5- aminosalicílico, corticosteroides tales como budesonida, inhibidores del bombeo protónico
•*-- - •*' j^gj ra tales como omeprazol, virus estáticos tales como aciclovir, agentes abatidores de lípidos tales como simvastatina ó pravastatina, bloqueadores de H2 tales como ranitidina ó famotidina, antibióticos tales como amoxicilina y/ó ácido clavulánico, e inhibidores de ACE tales como enalapril ó amlodipina. Los ingredientes activos pueden, si se requiere, también ser usados en la forma de sus sales ó derivados farmacéuticamente aceptables, y en el caso de ingredientes activos quirales es posible emplear ambos isómeros y racematos ópticamente activos ó mezclas de diastereoisómeros. Si se requiere, las composiciones de la invención pueden también contener dos ó más ingredientes farmacéuticamente activos. El polímero que es mezclado con los ingredientes activos, es decir que está presente en el núcleo de las partículas recubiertas, puede en principio por medio de cualquier polímero ser esencialmente insoluble en jugos gástrico e intestinal y ser adecuado para matrices controladoras de la liberación. Es posible y preferido usar un polímero que sea capaz de aumentar de volumen y/ó erosionarse en los jugos gástricos y/ó intestinales. Materiales adecuados, por ejemplo éteres de celulosa tales como etilcelulosa, esteres de celulosa tales como acetato de celulosa y, en particular, polímeros y copolímeros de esteres acrílicos y/ó metacrílicos son conocidos por los trabajadores expertos. Los polímeros con baja permeabilidad comparativamente, son preferidos generalmente. Los particularmente preferidos son copolímeros de los esteres acrílico y metacrílico en los cuales los residuos de éster pueden preferiblemente ser grupos metilo y etilo; es posible y preferido para ellos tener un pequeño contenido de grupos amonio cuaternario de hasta aproximadamente 1:20 en proporción molar a los otros esteres (met) acrílicos neutros. Ejemplos de polímeros particularmente adecuados son Eudragit® NE y, en particular, Eudragit® RS (Rhom & Haas, Japón) . Si se requiere, es también posible usar una mezcla de dos ó más polímeros. Si se requiere, la mezcla de ingrediente activo y polímero insoluble en los jugos gástrico e intestinal puede también contener polímeros que sean solubles en ácidos diluidos y/ó a pH neutro, u otros excipientes, a fin de modificar las propiedades de liberación. Ejemplos de adiciones adecuadas son Eudragit® E, Eudragit® L, Eudragit® S (Rohm & Haas, Japón) y shellac, polietilen glicoles, plastificantes y polímeros solubles en agua tales como kitosanos. Se prefiere generalmente usar no más de hasta aproximadamente 35 % en peso, con base en el núcleo que contiene el ingrediente activo, de tales adiciones, y la cantidad de tales adiciones - si están presentes- puede ser, por ejemplo, aproximadamente 1- 20 %
¡i' -'iii.1 'i «i i ' llt | yl^^__MJMaA»^^.^^¡Mi^ÉM^j^^^^^^J^^^^^^^J^^^^^^^^^^^^^^ en peso. Por consiguiente, el núcleo que contiene ingrediente activo puede contener ingrediente activo y polímero insoluble en los jugos gástrico e intestinal en una cantidad total de, preferiblemente, al menos aproximadamente 65 % en peso, por ejemplo aproximadamente 80- 99 % en peso, ó si no, en particular, consiste exclusivamente de ingrediente activo y polímero insoluble en los jugos gástrico e intestinal. La cantidad de polímero insoluble en los jugos gástrico e intestinal en el núcleo de las partículas recubiertas, puede variar dependiendo del control ó de la prolongación de la liberación requerido y dependiendo del polímero e ingrediente activo usados. La cantidad óptima puede fácilmente ser establecida por los trabajadores expertos, en cada caso sobre la base de sus propios experimentos. Sin embargo, la cantidad de polímero que generalmente basta es solamente de aproximadamente 2-30 % en peso, preferiblemente de aproximadamente 4-15 % en peso, con base en el ingrediente activo, ó aproximadamente 2-18 % en peso, preferiblemente aproximadamente 4-14 % en peso, con base en las partículas recubiertas, aunque cantidades más grandes son también perfectamente posibles. El polímero presente en el recubrimiento de las partículas recubiertas puede, en principio, igualmente ser cualquier polímero que sea esencialmente insoluble en jugos
^^¡^^^^ gástricos ó intestinales y sea adecuado como material de recubrimiento para liberación controlada ó prolongada. Es posible y se prefiere, usar un polímero que sea capaz de aumentar de volumen y/ó ser erosionado en los jugos gástrico ó intestinal. Materiales adecuados, por ejemplo éteres de celulosa tales como etilcelulosa, esteres de celulosa tales como acetato de celulosa y, en particular, polímeros y copolímeros de esteres acrílicos y metacrílicos son conocidos por los trabajadores expertos. Polímeros con comparativamente baja permeabilidad son generalmente preferidos. Aquellos particularmente preferidos son copolímeros de esteres acrílicos y metacrílicos en los cuales los residuos éster pueden ser preferiblemente grupos metilo y etilo; es posible, si se requiere, para ellos tener un pequeño contenido de grupos amonio cuaternario de hasta aproximadamente 1:20 en proporción molar a los otros esteres (met) acrílicos neutros, aunque en la mayoría de los casos se prefieren polímeros que no contienen grupos amonio. Ejemplos de polímeros particularmente adecuados son Eudragit® RS y, en particular, Eudragit® NE (Rohm & Haas, Japón) . Si se requiere, es también posible usar dos 'ó más de tales polímeros en el mismo ó en recubrimientos separados. Si se requiere, el recubrimiento puede, además del polímero insoluble en los jugos gástricos e intestinales, también contener materiales solubles en jugo gástrico y/ó solubles en jugo intestinal, por ejemplo shellac, polietilen glicoles, kitosanos ó, preferiblemente, polímeros entéricos tales como Eudragit® L ó Eudragit® S (Rohm & Haas, Japón) , a fin de modificar las propiedades de liberación. Sin embargo, se prefiere generalmente usar no más de hasta aproximadamente 35 % en peso, con base en la cantidad total de materiales de recubrimiento, de tales materiales, y la cantidad de tales materiales - si están presentes - puede ser por ejemplo, aproximadamente 1- 20 % en peso. Por consiguiente, el recubrimiento puede contener polímero insoluble en los jugos gástricos e intestinales en una cantidad de, preferiblemente, al menos aproximadamente 65 % en peso, por ejemplo aproximadamente 80 - 99 % en peso, ó si no, en particular, consistir exclusivamente de uno ó más polímeros insolubles en los jugos gástricos ó intencionales . La cantidad de polímero insoluble en los jugos gástrico e intestinal en el recubrimiento de las partículas recubiertas puede igualmente variar dependiendo del control ó prolongación requerido en la liberación y dependiendo del polímero y del ingrediente activo usados. La cantidad óptima puede fácilmente ser establecida por los trabajadores expertos en cada caso con base en sus propios experimentos. Sin embargo, la cantidad de polímero que basta generalmente es solamente aproximadamente de 2- 30 % en peso,
tt i .t preferiblemente aproximadamente de 4 - 15 % en peso, con base en el ingrediente activo, ó aproximadamente de 2 - 18 % en peso, preferiblemente aproximadamente de 4- 14 % en peso, con base en las partículas recubiertas, aunque cantidades más grandes son también perfectamente posibles. Si se desea, el núcleo y/ó el recubrimiento de las partículas recubiertas pueden contener excipientes convencionales como aditivos, por ejemplo un plastificante tal' como citrato de trietilo y/ó un lubricante tal como talco y/ó monoestearato de glicerol. Es posible y se prefiere en estos casos para el núcleo de las partículas recubiertas contener un plastificante tal como citrato de trietilo en una cantidad de, por ejemplo, aproximadamente 0.1 a 3 % en peso con base en las partículas recubiertas, y/ó para el recubrimiento contener un lubricante tal como talco en una cantidad de, por ejemplo, aproximadamente 0.1 hasta 5 % en peso con base en las partículas recubiertas. Son evidentes, aspectos adicionales preferidos de la composición de la invención, de la siguiente descripción de la producción de los mismos. La invención concierne igualmente a un proceso para producir la nueva composición, la cual comprende el ingrediente farmacéutico activo, que es mezclado con un polímero insoluble en los jugos gástricos e intestinales y es compactado en una composición de una manera tal que la
«-•* ---'-1 - j^U^ •--'»*-*-• composición compactada tenga un diámetro interno promedio de poro que no exceda de 35 µm, preferiblemente que no exceda de 20 µm, y comprende la composición compactada que es pulverizado a partículas, y las partículas son recubiertas con un polímero insoluble en los jugos gástricos e intestinales, y comprende, si se requiere, las partículas recubiertas que son convertidas en una forma de dosificación adecuada. Las etapas del proceso individuales pueden llevarse a cabo por medio de métodos conocidos per se. Sin embargo, es posible y se prefiere para la mezcla del ingrediente activo y del polímero insoluble en los jugos gástrico e intestinal tenga lugar, por granulación por humedecimiento del ingrediente activo que puede, por ejemplo, estar en la forma de un polvo, con una dispersión ó solución del polímero (por ejemplo, al 30 % de potencia de la dispersión acuosa de Eudragit® RS) , y granular y secar la mezcla de una manera conocida per se. Las dispersiones ó soluciones de polímero adecuadas, son dispersiones y soluciones en agua y/ó solventes orgánicos. Además, posibles adiciones ó excipientes pueden, dependiendo de la naturaleza de los materiales, ya sea ser humedecidos junto con el ingrediente activo ó añadidos como solución ó dispersión. Es posible y se prefiere para la granulación tener lugar con alta alimentación de energía, por ejemplo por agitación a alta
tn?t«i?i»p-f iMfliii ir fi ni—,' i i i __ _í_t?_t_Í_ -_M?á_íh^iéh^^ ß ^^^^^^^ velocidad, a fin de incrementar la densidad aparente, es decir, compactar la mezcla ingrediente activo/ polímero. Son adecuados para este propósito, por ejemplo, las granuladoras al vacío conocidas suministradas por Colette (Gran Bretaña) , Zanchetta (Italia) y Bohle (Alemania) . La energía con la que es alimentada, es preferiblemente tan alta que los granulos son calentados en al menos 1 °C, por ejemplo aproximadamente 1- 5 °C, durante el humedecimiento, el cual sigue, por ejemplo, aproximadamente 10- 20 minutos. El secado subsecuente tiene lugar de una manera conocida per se, por ejemplo secado al vacío ó por convección. La compactación subsecuente de la mezcla (por ejemplo, granulos) compuesta de ingrediente activo, polímero soluble en los jugos gástrico e intestinal y cualquier otras adiciones puede igualmente tener lugar de una manera conocida per se, por ejemplo utilizando un compactador de rodillo tal como, por ejemplo, un Pharmaktor L200/50P de Bepex Hosokawa (Japón) ó una prensa de rodillo del tipo 250/100/3 de Gerteis (Suiza) . El espacio entre los rodillos puede estar, por ejemplo, entre 0.2 y 3.5 mm. Es posible y se prefiere para la presión aplicada para la compactación ser al menos aproximadamente de 5 kN, por ejemplo aproximadamente de 5 - 30 kN, por cm de extensión de la prensa. Además, se prefiere generalmente usar una presión más alta para la compactación que para un posible tableteo posterior. Es posible con estas medidas eliminar virtualmente completamente poros con un diámetro interno de poro de más de 35 µm, y compactar la mezcla ingrediente activo/ polímero tanto que su densidad sea al menos de 10 % ó más, encima de la densidad aparente del material inicial. El compactado resultante, es decir el compactado de la mezcla ingrediente activo/ polímero, puede subsecuentemente ser pulverizado de una manera conocida per se hasta el tamaño de partícula requerido, que está posible y preferiblemente en el rango de aproximadamente 0.1 a 3.0 mm. En una variante preferida esto puede tener lugar por fraccionamiento del compactado sobre un tamiz adecuado, por ejemplo un tamiz rotatorio, y ajuste de las partículas del compactado al tamaño de partícula requerido. Esto dá como resultado, usualmente partículas no esféricas conformadas irregularmente. Como ya se mencionó anteriormente, sin embargo, la forma y tamaño de las partículas de las composiciones de la invención no tienen virtualmente efecto sobre sus características de liberación, de modo que, no son necesarias medidas de separación para formar partículas aproximadamente esféricas. El número de características normalmente usadas para describir el factor de forma de partículas es la esfericidad conforme a Wadell, lo cual representa la proporción del área superficial de la esfera del mismo volumen al área superficial medida actualmente,
¡fc „ » « » * .. ««w» . * ** ^ ^M. .. J. - .. , __j _n_?JM¡Ml Mientras que partículas esféricas idealmente tienen una esfericidad de 1, es posible y directamente - en contraste a formulaciones previamente descritas - también usar conforme a la invención partículas con una esfericidad de, por ejemplo, menos de 0.9 ó si no menos de 0.8. Una esfericidad más alta no es, por supuesto, desventajosa. No obstante, puede decirse que una esfericidad alta no es necesaria conforme a la invención, y que en la mayor parte de los casos la mayoría de las partículas recubiertas usadas conforme a la invención pueden tener una esfericidad de menos de 0.9 ó igualmente de menos de 0.8. El recubrimiento de las partículas compactadas con un polímero insoluble en los jugos gástrico e intestinal puede igualmente tener lugar de una manera conocida per se, por ejemplo por recubrimiento en tambor ó, preferiblemente, por recubrimiento en lecho fluidizado. Es posible y se prefiere para esto, usar una dispersión acuosa del polímero, por ejemplo una dispersión acuosa al 40 % de potencia de Eudragit® NE . Si se requiere, pueden añadirse otras substancias al material de recubrimiento, por ejemplo quitosano, un polímero entérico, un lubricante tal como talco ó un antiespumante. El secado de las partículas recubiertas puede tener lugar a las temperaturas usuales y, cuando sea apropiado al vacío. Las partículas recubiertas que resultan pueden, si se
t* A ??. *** »*.. . MÉUMIMI «UMMÜIÉ lMI requiere, ser procesadas a tabletas de una manera conocida per se y con el uso de excipientes para tabletas convencionales tales como aglutinantes, desintegrantes, lubricantes y los similares. Estas tabletas son distinguidas inter alia por el hecho de que la rapidez de liberación es esencialmente independiente de la presión usada para el tableteo y de la dureza de la tableta., y porque pueden dividirse sin que cambien significativamente las características de liberación. Es posible y se prefiere usar para el tableteo una fase de tableta exterior que absorba la presión, elástica, que se desintegre rápidamente en el estómago. Tabletas de liberación controlada ó prolongada que se desintegren rápidamente en el estómado, por ejemplo en menos de 30 segundos, se desean particularmente cuando el tiempo de residencia en el estómago sea tan corto como sea posible. Excipientes para tabletas particularmente adecuados, han probado ser una combinación de celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona soluble en agua y polivinilpirrolidona insoluble en agua, reticulada. Es posible y se prefiere en este caso para la celulosa microcristalina y la polivinilpirrolidona soluble en agua, que inicialmente sean procesadas a granulos auxiliares y luego comprimidos junto con las partículas recubiertas y la polivinilpirrolidona reticulada para dar tabletas. Los granulos auxiliares pueden producirse, por ejemplo, en una
granuladora de lecho fluidizado WSG de Glatt (Suiza) ó una granuladora de lecho fluidizado HKC de BWI (Alemania) . La cantidad de los excipientes para tableta con base en la formulación completa puede ser, por ejemplo, aproximadamente de 3 a 90 % en peso ó más, en particular aproximadamente 20 a 60 % en peso. Si se requiere, la cantidad de excipientes para la tableta puede conservarse muy baja, lo cual es ventajoso en particular con dosis altas de ingredientes activos, mientras que cantidades más grandes, de hasta aproximadamente 90 % en peso ó más, son normalmente usadas para dosis bajas de ingredientes activos, a fin de obtener un tamaño de tableta acostumbrado. Si se requiere, es posible conforme a la invención obtener tabletas con un alto contenido de ingredientes activos de más de 90 % en peso ó igualmente de más de 95 % en peso con, no obstante, buen control de la liberación. Conforme a otro aspecto preferido, las partículas recubiertas que contienen ingrediente activo obtenibles conforme a la invención pueden también ser comprimidas a tabletas en particular con menos de 3 % en peso de excipientes para tableta con base en la formulación completa de la tableta, ó igualmente completamente sin excipientes para tableta. Un ligero deterioro, ocasionalmente tiene lugar, en este caso, en el control de la liberación, puede ser compensado directa y rápidamente por medio de una cantidad ligeramente mas grande
i * * ** * .**- ¡gj^^ ^^^^t U^dkM de recubrimiento en las partículas que contienen el ingrediente activo. Las partículas recubiertas pueden, si se requiere, también ser administradas oralmente como tales, ó ser 5 procesadas de una manera conocida per se para otras formas de administración tales como tabletas recubiertas de azúcar, cápsulas, tabletas con recubrimiento en película, tabletas dispersas, tabletas dispersas sublinguales, tabletas efervescentes, sobres con polvos, polvos para
reconstitución, supositorios y los similares. La invención se ilustra adicionalmente por medio de los siguientes ejemplos. La emulsión antiespumante usada en cada caso fue emulsión de simeticona USP, que contenía 28.5 % en peso de dimeticona (una silicona oleosa), 1.5 % en peso de
sílice, 3 % en peso de metilcelulosa, 0.1 % en peso de ácido ascórbico y 66.9 % en peso de agua (datos en relación a la composición de las formulaciones completas se refiere en cada caso solamente al contenido de sólidos) . Eudragit® RS30D es una dispersión acuosa con 30 % de potencia, de
Eudragit® RS, y Eudragit® NE40D es una dispersión con 40 % de potencia de Eudragit® NE (Rohm & Hass, Japón) . eudragit® E 12.5, es una solución al 12.5 % de potencia de Eudragit® E en isopropano/acetona (60:40), y Eudragit® S 12.55 es una solución al 12.5 % de potencia de Eudragit® S en
isopropanol (Rohm & Hass, Japón) . Kollidon K90 (Hoechst,
alemania) es una polivinilpirrolidona con un peso molecular de aproximadamente 9000. El Kollidon CL (Hoechst, alemania) es una polivinilpirrolidona insoluble en agua, reticulada. Ejemplo 1 5 Formulación en tableta de ácido 5-aminosalicílico que contiene por tableta: Ácido 5-aminosalicílico 500.00 mg Eudragit RS 25.00 mg Citrato de trietilo 5.00 mg 10 Partícula compactada, total 530.00 mg Eudragit NE 23.85 mg Talco 12.67 mg Emulsión de Simeticona USP 0.48 mg Partículas recubiertas, total 567.00 mg 15 Celulosa microcristalina 144.06 mg Kollidon K90 8.94 mg Kollidon CL 40.00 mg Tabletas, total 760.00 mg Para producir 350000 tabletas, se humedecieron 175 Kgs 20 de ácido 5-aminosalicílico en una granuladora al vacío Roto P/F 400 1 de Zachetta (Italia) con una dispersión acuosa de 29.167 kg de Eudragit RS30D (que contenía 8.750 kgs de Eudragit RS) , 1.750 Kgs de citrato de trietilo y 7.65 g de agua en 10-20 minutos y se compactaron con alimentación de 25 alta energía (por medio de agitación a alta velocidad,
durante los cuales la mezcla se calienta en 4 °C) . Los granulos que resultan son luego secados por secado por convección a 50 - 90 °C hasta que el contenido de agua residual es menos de 1 % en peso. Los granulos secados son luego compactados adicionalmente utilizando un compresor de rodillos tipo 250/100/3 Gerteis (Suiza) aplicando una presión de 15- 20 kN per cm de extensión de la prensa y con un espacio entre rodillos de 2.0 +/- 0.5 mm. la tira resultante de la compactación es fragmentada sobre un tamiz rotatorio, y el compactado que resulta es ajustado a un tamaño de partícula de 0.6 - 1.25 mm. Este compactado fraccionado es entonces recubierto con una suspensión acuosa de 20.869 Kgs de Eudragit NE40D (que contiene 8.348 Kgs de Eudragit NE) , 4.435 Kgs de talco, 509.0 g de una emulsión antiespumante al 33 % (Emulsión de Simeticona USP) y 20.867 Kg de agua. A fin de minimizar la carga electrostática durante este proceso, se pone periódicamente talco adicional (un total de 2.765 Kgs), sobre el compactado. En una granuladora de lecho fluidizado tipo HKC de BWI
(Alemania), se granulan 50.421 Kgs de celulosa microcristalina, con una solución de 3.129 Kgs de Kollidon
K90 en 35.00 Kgs de agua. El compactado recubierto y fraccionado (198.450 Kgs) se mezcla luego con los granulos resultantes (53.550 Kgs) y 14.000 Kgs de Kollidon CL y se
...i-i itif iJiriiIi Mll-il » i 1 , 1 M ii' „»,„.! , ., i , t n ^ ?^ ^^^ a^^^^¡íM comprime bajo una presión de 25 - 45 kN para tabletas circulares con un diámetro de 13.5 mm, una altura de 4.5 mm y una masa de 760 mg. Las tabletas resultantes tienen una dureza de más de 0.8 N por mm2 de área de fragmentación. Ejemplo 2 Para investigar las características de liberación de tabletas producidas de una manera análoga al Ejemplo 1, de ácido 5-aminosalicílico, se llevaron a cabo los experimentos descritos a continuación. La liberación de ingrediente activo se midió en cada caso utilizando un Sotax AT7 (método de paletas) de Sotax (Suiza) de conformidad con la farmacopea europea y la Farmacopea de los Estados Unidos. a) Tabletas obtenidas en dos lotes con un tamaño de partícula máximo de las partículas con ingrediente activo, recubiertas, de 1000 µm (lote I) y 700 µm (lote II) respectivamente, se investigaron por su rapidez de liberación a pH de 1.2 (ácido clorhídrico 0.1 N) . Los resultados concentrados en la Tabla 1, muestran que el tamaño de partícula no tiene virtualmente efecto sobre los valores de liberación para la formulación de la invención, mientras que la liberación de los granulos recubiertos convencionales es usualmente dependiente del área superficial y del tamaño de partícula.
Tabla 1
b) Tabletas del lote I de la sección a) fueron conservadas a 50 °C por 24 horas ó 60 °C por 65 horas, y luego se investigó su liberación de ingrediente activo, comparando con tabletas sin tratar térmicamente, en regulador de fosfato ICH de pH 6.8. Como lo muestran los resultados concentrados en la Tabla 1, la liberación del ingrediente activo no es tampoco afectada virtualmente por la naturaleza y condiciones del tratamiento térmico.
? , .. :. - , t*M.? ¡Ü^HÜH ^flU^M Tabla 2
c) Tabletas del lote I de la sección a) fueron divididas en mitades y luego se investigó su liberación de ingrediente activo, comparando con las tabletas enteras, a pH de 1.2 (ácido clorhídrico 0.1 N) . Los resultados concentrados en la Tabla 3 muestran que el retardo de la liberación no se deteriora por la división en mitades de las tabletas .
to.. J.a .. - MJA..».. . J^. .^lÜiibAüfe ^M^^MM taa?ült«tattitfitt^ttírili«lta*M i Tabla 3
d) 3 lotes de tabletas de ácido 5-aminosalicílico con una dureza de tableta de 80 N, 120 N y 170 N respectivamente, (conforme al examinador de dureza de Kraemer, Alemania), se produjeron de una manera análoga al Ejemplo 1. Como lo muestran los valores de liberación en regulador de fosfato ICH a pH de 6.8, concentrados en la Tabla 4, la rapidez de liberación es también escasamente afectada por la dureza de la tableta.
M^UiafltiMÍMI Tabla 4
e) 2 lotes de tabletas de ácido 5-aminosalicílico se produjeron de una manera análoga al Ejemplo 1, pero con uso de 25 % en peso y 50 % en peso, respectivamente de excipientes para tabletas externos con base en la formulación de la tableta completa. Los valores de liberación a pH 1.2 (ácido clorhídrico 0.1 N) concentrados en la Tabla 5, muestran que la liberación del ingrediente activo es también escasamente afectado por la cantidad de excipientes en la tableta.
U il Aiaafci.. . ^<*fc .
Tabla 5
Ejemplo 3 Formulación para tabletas de clorhidrato de tramadol que contienen por tableta: Clorhidrato de tramadol 100.00 mg Eudragit RS 10.00 mg Citrato de trietilo 2.00 mg Partículas compactadas, total 112.00 mg Eudragit NE 5.60 mg Talco 2.00 mg Emulsión de Simeticona USP 0.66 mg Partículas recubiertas, total 170.00 mg Kollidon K90 14.74 mg Kollidon CL 15.00 mg Tabletas, total 320.00 mg
, .á-á Para producir 350000 tabletas, de una manera análoga al Ejemplo 1, se humedecieron 35.0 Kgs de clorhidrato de tramadol con una dispersión acuosa de 11.67 Kgs de Eudragit RS30D (que contenían 3.5 Kgs de Eudragit RS) , 700 g de 5 citrato de trietilo y aproximadamente 2.0 kgs de agua, se granuló, secó a 80 °C, se compactó y fraccionó (presión 15- 35 kN/cm, tamaño de partícula 0.6 - 1.25 mm) . Se aplicó un recubrimiento a este compactado de una manera análoga al Ejemplo 1, utilizando 4.9 Kgs de Eudragit NE40D (que
contenía 1.96 Kg de Eudragit NE) , 700 g de emulsión de simeticona USP al 33 % de potencia y 4.4 Kgs de agua. Este compactado recubierto, se mezcló luego de una manera análoga al Ejemplo 1 con 5.250 Kg de Kollidon CL y granulos compuestos d 59.5 Kgs de celulosa microcristalina y 5.166
Kgs de Kollidon K90, y se comprimió a tabletas con una masa de 320 mg. Es posible obtener, de una manera análoga tabletas de 420 mg con un contenido más grande de, por ejemplo, 200 mg de clorhidrato de tramadol utilizando, cantidades más
pequeñas de granulos compuestos de celulosa microcristalina y Kollidon K90, correspondientemente para el tableteo. Ejemplo 4 Formulación para tabletas de clorhidrato de morfina que contienen por tableta: 25 Clorhidrato de morfina 20.00 mg
Eudragit RS 5.0 mg Eudragit E 0.50 mg Citrato de trietilo 1.00 mg Partículas compactadas, total 26.50 mg Eudragit NE 5.00 mg Talco 1.00 mg Emulsión de simeticona USP ° 0.33 mg Eudragit S 1.00 mg Partículas recubiertas, total 33.83 mg Celulosa microcristalina 51.50 mg Kollidon K90 5.67 mg Kollidon CL 9.00 mg Tabletas, total 100.00 mg La producción tiene lugar de una manera análoga a los Ejemplos 1 y 2, aunque el Eudragit E 12.5 se añade también a la mezcla de clorhidrato de morfina, el Eudragit RS y citrato de trietilo para la granulación y, después del recubrimiento con Eudragit NE, talco, emulsión de simeticona, las partículas que contienen el ingrediente activo recubiertas son también pulverizadas con Eudragit S 12.5. Ejemplo 5 Formulación para tabletas de ácido 5-aminosalicílico, que contiene por tableta: Acido 5-aminosalicílico 750.00 mg
mr.iiIB g it_ _ _ _^_m ^^^^ HÉ Eudragit RS 37.50 mg Citrato de trietilo 7.50 mg Partículas compactadas, total 795.00 mg Eudragit NE 31.80 mg Talco 15.56 mg Emulsión de simeticona USP 0.64 mg Partículas recubiertas, total 843.00 mg Kollidon CL 50.00 mg Tabletas, total 893.00 mg La producción tiene lugar de una manera análoga al
Ejemplo 1. Es también posible de una manera análoga producir tabletas sin excipientes para tabletas, es decir sin usar
Kollidon CL en el tableteo. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.