DK163208B - Retard-praeparat af acemetacin og fremgangsmaade til fremstilling deraf - Google Patents
Retard-praeparat af acemetacin og fremgangsmaade til fremstilling deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK163208B DK163208B DK394685A DK394685A DK163208B DK 163208 B DK163208 B DK 163208B DK 394685 A DK394685 A DK 394685A DK 394685 A DK394685 A DK 394685A DK 163208 B DK163208 B DK 163208B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- acemetacin
- preparation
- substance
- retard
- pellet
- Prior art date
Links
- 229960004892 acemetacin Drugs 0.000 title claims abstract description 36
- FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N acemetacin Chemical compound CC1=C(CC(=O)OCC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 36
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims abstract description 43
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 33
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims abstract description 13
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 claims abstract description 12
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 24
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 11
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 8
- 239000002360 explosive Substances 0.000 claims description 8
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 8
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 7
- 239000002966 varnish Substances 0.000 claims description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 6
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 5
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 3
- -1 ultraamylopectin Substances 0.000 claims description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 claims description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 claims description 2
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 claims description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 claims 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 3
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 abstract description 2
- 230000005484 gravity Effects 0.000 abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 abstract 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 abstract 1
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 10
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 9
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 8
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 8
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920003136 Eudragit® L polymer Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 2
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003137 Eudragit® S polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical class [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000003413 degradative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003467 diminishing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 238000007667 floating Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 238000007909 melt granulation Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 238000005453 pelletization Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1611—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
- A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Processing And Handling Of Plastics And Other Materials For Molding In General (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
i
DK 163208 B
Opfindelsen angår et retard-præparat af acemetacin på basis af et stort antal indkapslede enhedsdoser i form af pellets, der indeholder et fysiologisk uskadeligt stof med højere massefylde, og opfindelsen angår endvidere en 5 fremgangsmåde til fremstilling af et sådant retard-præparat.
Ved udviklingen af et farmaceutisk retard-præparat er det formålet at formindske blodspejlspidsværdierne og at forlænge det tidsrum, inden for hvilket koncentrationen af aktivt stof befinder sig inden for det terapeutiske område.
10 En sådan indgiftsf om har den fordel, at bivirkninger på grund af forøgede blodspejlspidsværdier formindskes, og at indtagelsesintervallerne forlænges.
Ved anvendelsen af traditionelle forsinkelsesmetoder er ikke alle lægemiddelstoffer egnede i samme grad. Resor-15 beres eksempelvis et lægemiddelstof hovedsageligt i maven og i de forreste tamafsnit, jfr. R. Groning, Pham. Ind.
46, 89 (1984) ("begrænset resorption"), svigter traditionelle forsinkelsesmetoder. En forsinkelse in vitro gør sig i et sådant tilfælde kun bemærket in vivo ved en forminds-20 kelse i biotilgængeligheden (se tegningen, fig. 1 og 2).
Et sådant stofs virkning skulle man kun kunne forsinke ved, at man forlænger opholdstiden i gastrointestinalregio-nen, især i maven. Dette kan eksempelvis ske ved forøgelse af massefylden. I US patentskrift nr. 4.193,985 er der eksem-25 pelvis beskrevet et præparat, som består af pellets med forøget massefylde og en uopløselig diffusionsmembran. Et sådant system er med sin frigørelsesprofil hovedsageligt beregnet på tyndtarmen. Da opholdstiderne i tyndtarmen varierer på grund af mange faktorer, kan et sådant princip ikke 30 anvendes til lægemiddelstoffer, som kun resorberes i relativt korte mave-tarm-afsnit.
I DK fremlæggelsesskrift nr. 150.008, der svarer til DK patentansøgning nr. 5164/81, er der beskrevet farmaceutiske præparater med kontrolleret frigivelse af aktivt stof 35 på basis af indkapslede enhedsdoser i stort antal, idet den kerne, der indeholder det aktive stof og formuleringshjælpe- 2
DK 163208 B
stoffer, i hvert enkelt tilfælde er forsynet med et overtræk, der i det væsentlige er modstandsdygtigt overfor gastriske betingelser ("pellets"), men som er eroderbart under de betingelser, der er fremherskende i tyndtarmen. Som virksomt 5 stof i disse præparater er der navnlig tale om det ikke-steroide, antiphlogistisk virksomme stof indomethacin.
Indomethacin og acemetacin er ganske vist begge antiphlogistisk virksomme stoffer, men acemetacin adskiller sig imidlertid væsentligt fra indomethacin, såvel med hensyn 10 til fysiske egenskaber som navnlig med hensyn til de biologiske egenskaber, jfr. den følgende tabel I, der omfatter en sammenligning af aciditeten, fordelingskoefficienter og opløseligheder:
15 TABEL X
Sammenligning mellem acemetacin og indomethacin
Egenskab Acemetacin Indomethacin 20
Aciditet (pK-værdi) 2,86 4,23
Fordelingskoefficient* 0,21 0,42 25 Opløselighed i % ved pH = 2,0 0,005 0,002 4.0 0,012 0,002 30 6.0 0,14 0,10 7,5 1,0 6,7 35 *Lipofil fase: petroleumsether:ethylacetat =9,1 hydrofil fase: methanol:vand = 6:4
En væsentlig forskel, navnlig i forbindelse med den 40 foreliggende opfindelse som defineret i det følgende, består i, at resorptionen af indomethacin finder sted over et meget stort område af mave-t armkanal en og overvejende i den nedre del af tarmen. Acemetacin resorberes derimod hovedsageligt 3
DK 163208 B
i maven og i det øvre tarmafsnit ("begrænset resorption"), medens der i det nedre tarmafsnit kun foregår en utilfredsstillende resorption.
De traditionelle, fra teknikkens stade kendte retarde-5 ringsmetoder, navnlig den i DK fremlæggelsesskrift nr.
150.008 beskrevne, svigter ved anvendelsen af det virksomme stof acemetacin, jfr. også ovenfor.
Selvom det antages, at de enkelte fremgangsmådeforanstaltninger som angivet i det følgende til fremstilling af 10 det her omhandlede retard-præparat af acemetacin, f.eks. overtrækning af pellets med aktivt stof med et mavesaftresistent beskyttelseslag, eller kombinationen af pellets med en initialdosis af ikke-retarderet aktivt stof som sådant, allerede var tidligere beskrevet for andre aktive 15 stoffer, kunne det dog på ingen måde forventes, at kombinationen ifølge opfindelsen i forbindelse med acemetacin ville føre til det uventede resultat, der faktisk opnås.
Det har således overraskende vist sig, at det ifølge opfindelsen tilvejebragte acemetacin-retard-præparat udviser 20 en længe vedvarende virkning med overraskende god biotilgængelighed. En sammenligning in vivo med et mavesaft-resistent pelletpræparat og uretarderet acemetacin på to sunde forsøgspersoner viser en forskydning i blodspejlmaksimum på fra ca. 4 til ca. 8 timer uden formindskelse i den relative 25 biotilgængelighed, se fig. 3 på tegningen.
Retard-præparatet ifølge opfindelsen, der er af den i det foregående allerede angivne art, er ejendommeligt ved, at præparatet består af en initialdosis, der indeholder 10-60 vægt-% af den samlede mængde acemetacin og eventuelt 30 tilsætningsstoffer, og et pellet-præparat, der indeholder restmængden af det virksomme stof, et sprængmiddel, et bindemiddel og et stof med højere massefylde og er overtrukket med en mavesaft-resistent lak, hvorhos de enkelte pellets har en diameter på fra 0,2 til 1,8 mm.
35 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af retard-præparater af acemetacin er af den i krav 9's 4
DK 163208 B
indledning angivne art, og denne fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav 9's kendetegnende del anførte.
Præparatets tilsyneladende massefylde ligger fra 1,4 til 2,4, fortrinsvis fra 1,5 til 1,8, især 1,6.
5 Pellet-præparaterne kan indeholde fra 0,1 til 80 vægtprocent aktivt stof. Stoffet med højere massefylde foreligger i koncentrationen fra 20 til 98 vægtprocent, og resten (ad 100 vægtprocent) består af bindemidler og yderligere tilsætningsstoffer såsom sprængemidler. Mængdeangivelserne 10 refererer til den ulakerede pellet.
Pellet-præparatets massefylde kan indstilles med specifikt tunge stoffer såsom T1O2, BaSC>4, ferrum reductum og jemoxider. Stofferne med højere massefylde anvendes fortrinsvis i mængder fra 40 til 70 vægtprocent, beregnet 15 på den ulakerede pellet.
Størrelsen (diameteren) af pellets ifølge opfindelsen ligger på fra 0,2 til 1,8 mm, fortrinsvis fra 0,8 til 1,5 mm, især fra 0,5 til 1,25 mm.
Kombinerer man disse pellets med en initialdosis, 20 får man således et retard-præparat, som fuldstændigt opfylder de indledningsvis ønskede egenskaber.
Pellet-præparaterne lader sig presse til tabletter eller fylde i kapsler. Dette kan ske samtidigt med en tilsætning af det frie aktive stof, som virker som initialdosis.
25 Fortrinsvis udgør initialdosen, som tilsættes som pulver, eventuelt sammen med andre tilblandingsstoffer, men også på anden form end pulverform, fra 10 til 60 vægtprocent, beregnet på den totale mængde af det aktive stof. Især fortrinsvis anvendes 1/3 af den totale dosis som initialdosis.
30 Når det er terapeutisk ønsket, kan man også anvende det rene pelletpræparat.
Som allerede nævnt er den her omhandlede forsinkelsesmetode egnet til acemetacin, som har en "begrænset resorption". Ved en forprøve in-vivo er det kun nødvendigt at 35 afprøve det rene mavesaft-resistente pellet-præparat mod det tilsvarende handelspræparat. Ud fra blodspejlsværdierne 5
DK 163208 B
er det derpå muligt at udregne forholdet mellem mavesaft--resistent dosis og initialdosis.
Det aktive stof til pelletpræparaterne ifølge opfindelsen er som nævnt acemetacin (fortrinsvis fra 60 til 200 5 mg).
Til lakering af de omhandlede pellets kan i princippet enhver lak finde anvendelse, som leder til mavesaft-resistente filmovertræk, såsom celluloseacetat-phthalat, hydroxy-propylmethylcellulose-phthalat og andre cellulose-phthalat-10 -derivater, polymerisater af methacrylsyre og methacryl- syreestere (Eudragit® L og S), methacry1syre-acrylsyrernethyl-ester-copolymerisat (Eudragit® L 30 D).
Bestemmelsen af den tilsyneladende massefylde af pellet-præparaterne kan ske pygnometrisk med et suspensions-15 middel, som er uopløseligt i lakovertrækket.
Fremstillingen af pellet-præparaterne sker ved blanding af det aktive stof med stoffet med højere massefylde og eventuelt bindemidlet og derpå pellettering eller granulering.
20 Granuleringen sker eksempelvis ved den fremgangsmåde, som er angivet i "Ullmann, Bd. 18, Pharmazeutische Technologie".
Fugtgranulering.
Ved fugtgranuleringen forarbejdes pulverblandingen 25 med en væske til dannelse af en dej ud fra hvilken granulatet dannes efter tørring, bortdampning eller størkning af granulatvæsken. Man skelner mellem: a) Opbyggende granulering.
Pulverblandingen, som holdes i bevægelse, bringes 30 ved sprøjteforstøvning med granulervæske til den ønskede granulatstørrelse.
Ved tallerkengranuleringsfremgangsmåden bringes pulverblandingen, som skal granuleres, til en skråt roterende tallerken. Det dannede granulat 35 er kugleformigt. Ved hvirvellag-granuleringen hvirvles pulverblandingen op i en luftstrøm, 6 0
DK 163208 B
holdes svævende og sprøjteforstøves med granuleringsvæsken. Også her dannes i vid udstrækning kugleformige granulatkom.
b) Nedbrydende granulering.
5 Pulverblandingen gennemfugtes ensartet med gra nuleringsvæsken ved æltning med en æltemaskine og presses i dejkonsistens gennem en sigte eller en hullevalse eller en hulleskive. Efter tørringen frasigtes det cylindriske eller kasseformige 10 granulat eventuelt til den ønskede kornstørrelse.
Som granuleringsvæske anvender man alt efter det aktive stofs opløselighed fortrinsvis vand, desuden eksempelvis vand-aikohol-blandinger eller opløsninger af bindemidler. Egnede bindemidler er makromolekulære stoffer 15 såsom cellulose-derivater, gelatine, stivelse, polyvi-nylpyrrolidon eller alginater.
Smeltegranulering.
Ved smeltning af bestanddele i pulverblandingen og deformering deraf gennem sigter dannes sinter- eller 20 smeltegranulater.
Tørgranulering.
Ved tørgranuleringen formes pulverblandingen i tabletmaskiner eller valser til relativt store, grove pressede produkter, såkaldte briketter, findeles groft 25 og sigtes til den ønskede granulatstørrelse. Man anvender især fremgangsmåden ved forarbejdning af thermolabile eller fugtighedsfølsomme aktive stoffer.
Til fremstilling af tabletter, som indeholder pellet-præparater ifølge opfindelsen, tyr man til gængse tabletteringsfremgangsmåder, jfr. Ullman, Bd. 18, Pharmazeutische Technologie.
Ved tabletteringen omdannes pellet-præparatet eller granulat-præparatet, eventuelt i nærværelse af frit aktivt stof og andre tilblandinger (initialdosis) ved an-35 vendelse af højt tryk til et komprimeret produkt. Ved kombination med tilsvarende hjælpestoffer kan det ak- 0 7
DK 163208 B
tive stof omdannes til en tablet, som for øvrigt desuden kan have bestemte, til anvendelsen nødvendige egenskaber.
Foruden fremstillingsmetoden er mængden og de fy-sisk-kemiske egenskaber af det aktive stof og hjælpe- 0 stofferne afgørende for de galeniske egenskaber hos tabletter, især deres opløsning i vand eller i fordøjelsessafterne og deres mekaniske karakteristika.
Hjælpestoffer til tabletfremstillingen inddeles i 1Q de følgende vigtigste typer: - Fyldstoffer, såsom mælkesukker, rørsukker - Bindemidler, såsom stivelse, gelatine, sukkerarter, celluloseether, polymere, eksempelvis polyvinylpyrrolidon 15 - Sprængmidler, såsom stivelse, stivelsesether,
Kollidon ®CL
- Glide- og formskillemidler, såsom talkum, steara-ter, silicone - Flyderegulerende midler, såsom højdispers 20 siliciumdioxid, talkum.
Kapsel-fremstillingen med pellet-præparaterne ifølge opfindelsen kan ligeledes ske ved fremgangsmåden som beskrevet i "Ullmann, Bd. 18, Pharmazeutische Technologie".
Ved variation af bindemidlet, bindemiddelkoncentra-25 tionen i de omhandlede pellets eller granulater og fremstillingsmetoden er det muligt at styre opløsningstiden af det farmaceutisk aktive stof i tyndtarmen.
Ønsker man eksempelvis en hurtigere opløsning i tyndtarmen, kan man eventuelt tilsætte et sprængmiddel, 30 såsom Kollidon ®CL, stivelse, UAP og Avicel ®, eller et opløsningsaccelererende middel, såsom Aerosil®og tensider.
(Kollidon ^ CL = tværbundet polyvinylpyrrolidon UAP = ultraamylopektin 35 Avicel = mikrokrystallinsk cellulose
Aerosil ^ = højdispers Si02) 8 0
DK 163208 B
Den mavesaftresistente lakering kan ske ved de gængse lakeringsfremgangsmåder, såsom hvirvellagsmetoden i åbne eller lukkede kedelsystemer.
Eksempler.
5 Initialdosen kan hældes i kapsler i form af en pulverblanding eller som tabletter sammen med de mavesaft-resistente pellets {eksempelvis fra 10 til 60% initialdosis, fortrinsvis 1/3 af den totale dosis).
I figurerne på tegningen er tiden h i timer afsat 10 på x-aksen.
I figurerne 2, 3 og 4 er blodspejlsværdien i yumol/1 angivet på y-aksen.
I fig. 1 vises in vitro-frigørelsen af acemeta-cin fra acemetacin-diffusionspelletpræparater (B, C, F) 15 og uretarderet acemetacin (A).
USP Paddle/900 ml laboratorie-fremstillet tarmsaft (100U/min).
I fig. 2 vises en blodspejlsammenligning af acemetacin og acemetacin-diffusionspelletpræparater.
20 Kurven A angår et acemetacin-handelspræparat.
Kurverne B, C og F beskriver retarderingsforsøg ifølge teknikkens stade.
Dosis: hver gang 120 mg acemetacin.
I fig. 3 vises en blodspejlsammenligning på to for-25 søgspersoner. [En sammenligning in vivo med et mavesaftresistent pelletpræparat og uretarderet acemetacin på de to sunde forsøgspersoner viser en forskydning af blod-spejlmaksimum på fra ca. 4 til ca. 8 timer uden formindskelse af den relative biotilgængelighed (se fig. 3).] 30 I fig. 4 vises blodspejlsforløbet efter indgift af acemetacin:
Firkanter = retard-præparater
Krydser = normalform (ikke retarderet)
Middelværdier (n = 4); 35 Indgift = 90 mg aktivt stof.
9
DK 163208 B
<D
T) tr> C _________ ►t —-— -———-“ .5
4j U ve o o O
S' 1 o s 3 8 " M
n g o ,¾ __ m _______________________
Ό G
<u ‘ri η æ o in o id b Bo *r t" 2 ® H ^ 05 m \0 C"- t-l ΓΊ 5 J____________ $ - vo in o id •ri O -. PO o *-) *r <u 8 g S * cj +j +> £2 vo co *r m ©io <l) c 'r *· » -P nom f- o r-{ <f 0 S S P *-i ni •H wmmmmemmmamm mmm μημβη· »***““ ra 0!
P
1 0 # “ n v 1 -¾ s' <0 ,η O) e 3 £ ^ _ 1 5
tj ° A
g1 So £8 5 •H M-l CO tO J in 4J _ fc e 0 ^ H U ni JU v-ί ^
s S 1 3 I ®. © Q j <S
1 > Ί g g S S 3 Ϊ J 8 s tn < £ ^ s g g I u I fi „I e< I fi I S 1 10
DK 163208 B
o
In-vivo-undersøqelser.
Retard-effekten kan godtgøres in vivo i sammenligning med ikke retarderet aktivt stof acemetacin i form af handelsproduktet Rantudil ® ved undersøgelse af men-5 nesker.
I fig. 4 ses det forskellige forløb af blodspejlskurverne i form af middelværdikurver (4 forsøgspersoner).
På et større antal forsøgspersoner har man ved et randomiseret "cross-over"-forsøg sammenlignende undersøgt de 10 for retard-præparater vigtige virkninger (ifølge J. Meier, E. Niilsch og R. Schmidt, Eur. J. Clin. Pharmacol. 7, 429 (1974), P. Guissou, G. Guisinaud, G. Llorca, E. Lejeune og J. Sasard, Eur. J. Clin. Pharmacol. 24, 667 (1983), R. Verbesselt. T.B. Tjandramaga, A. Mullier, P. J. De 15 Schepper, T. Cook, C. Derouwaux, R. Kramp og S. Hwang,
Eur. J. Clin. Pharmacol. .24, 563, (1983)).
I henseende til tidspunktet for det maksimale blodspejl (t ), den maksimale blodspejlskoncentration (C ), blodspejlshøjden Qomol/1) til forskellige tidspunkter post 20 applicationem, absorptionshalveringstiden, varigheden af halveringsværdien og retardkvotienten påvises retard--præparatet at være et ægte retardpræparat. Forskellene i forhold til det ikke-retarderede præparat er statistisk sikker.
25 Eksempel på fremstillingen af hårde gelatinekapsler med pellet-præparater.
Til det ulakerede granulat anvendes følgende komponenter : 30 I Acemetacin 60,0 mg
Titandioxid 75,6 mg
Kollidon CL 7,8 mg II Kollidon 25 (opløsning) 14,4 mg 35 o 11
DK 163208 B
Den mavesaft-resistente lak består af følgende bestanddele: III Celluloseacetatphthalat 20,5 mg 5 ' Triacetin 4,6 mg
Talkum 1,0 mg
Komponenterne I blandes i et hurtigblandeapparat i 2 minutter (286 opm). Derpå hældes opløsningen II i på én gang, medens blandeapparatet kører (ca. 2 minutter).
10 Den fugtige masse granuleres med en hulleskive-gra- nulator (1,5 mm boring) og tørres ved 50°C. Derpå formindskes der gennem en 1 mm sigte, og støvdelene skilles fra.
Lakeringen sker i en hvirvellags-granulator. Kompo-15 nenterne III sprøjteforstøves på granulatet i en 10%'s acetoneopløsning (beregnet på celluloseacetatphthalatet i hvirvellaget). Man får her ensartede pellets af det aktive stof.
De opnåede pellets fyldes derpå i de hårde gelatine-20 kapsler.
25 30 35
Claims (10)
1. Retard-præparat af acemetacin på basis af et stort antal indkapslede enhedsdoser i form af pellets, der indeholder et fysiologisk uskadeligt stof med højere massefylde, 5 kendetegnet ved, at præparatet består af en initialdosis, der indeholder 10-60 vægt-% af den samlede mængde acemetacin og eventuelt tilsætningsstoffer, og et pellet--præparat, der indeholder restmængden af det virksomme stof, et sprængmiddel, et bindemiddel og et stof med højere mas- 10 sefylde og er overtrukket med en mavesaft-resistent lak, hvorhos de enkelte pellets har en diameter på fra 0,2 til 1,8 mm.
2. Retard-præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den nævnte initialdosis foreligger som pulver 15 eller som tablet.
3. Retard-præparat ifølge krav 1 og 2, kendetegnet ved, at det som sprængmiddel indeholder stivelse, stivelseether, ultraamylopectin, mikrokrystallinsk cellulose eller tværbundet polyvinylpyrrolidon.
4. Retard-præparat ifølge krav 1-3, kendeteg net ved, at det som bindemiddel indeholder stivelse, gelatine, sukker, celluloseether eller polyvinylpyrrolidon.
5. Retard-præparat ifølge krav 1-4, kendetegnet ved, at det som fysiologisk uskadeligt stof indeholder 25 titandioxid, bariumsulfat, ferrum reductum eller jernoxider.
6. Retard-præparat ifølge krav 1-5, kendetegnet ved, at det indeholder 40-70 vægtprocent af det fysiologisk uskadelige stof, beregnet på den ulakerede pellet.
7. Retard-præparat ifølge krav 1-6, kendeteg- 30 net ved, at der som mavesaft-resistent lak er anvendt celluloseacetal-phthalat, hydroxypropylmethylcellulose-phtha-lat eller derivater deraf, polymerisater af (meth)acrylsyre eller (meth) acrylsyreestere eller copolymerisater af (meth)-acrylsyre og acrylsyremethylester.
8. Retard-præparat ifølge krav 1-7, kendeteg net ved, at det indeholder fra 60 til 200 mg acemetacin. DK 163208 B
9. Fremgangsmåde til fremstilling af retard-præparater af acemetacin, bestående af en initialdosis, der indeholder 10-60 vægtprocent af den samlede mængde acemetacin og eventuelt tilsætningsstoffer, og et pellet-præparat, der inde- 5 holder den resterende mængde af det virksomme stof, et sprængmiddel, et bindemiddel og et stof med højere massefylde og er overtrukket med en mavesaft-resistent lak, hvorhos de enkelte pellets har en diameter på fra 0,2 til 1,8 mm, kendetegnet ved, at man til initialdosen pul-10 veriserer 10-60% af det acemetacin, der skal anvendes, eventuelt i nærværelse af tilsætningsstoffer, eller presser det til en tablet, og til pellet-præparatet blander den resterende mængde virksomt stof, et sprængmiddel, et bindemiddel og et stof med højere massefylde, pelletiserer, viderefor-15 arbejder pellets med en diameter på fra 0,2 til 1,8 mm og overtrækker disse med en mavesaft-resistent lak, hvorefter initialdosen og pellet-præparatet indesluttes i en kapsel.
10. Fremgangsmåde ifølge krav 9, kendetegnet ved, at der anvendes 40-70 vægtprocent af stoffet 20 med højere massefylde. 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3431861 | 1984-08-30 | ||
| DE19843431861 DE3431861A1 (de) | 1984-08-30 | 1984-08-30 | Pellet-zubereitung |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK394685D0 DK394685D0 (da) | 1985-08-29 |
| DK394685A DK394685A (da) | 1986-03-01 |
| DK163208B true DK163208B (da) | 1992-02-10 |
| DK163208C DK163208C (da) | 1992-06-29 |
Family
ID=6244255
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK394685A DK163208C (da) | 1984-08-30 | 1985-08-29 | Retard-praeparat af acemetacin og fremgangsmaade til fremstilling deraf |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4900557A (da) |
| EP (1) | EP0173210B1 (da) |
| JP (1) | JPH0759501B2 (da) |
| KR (1) | KR860001591A (da) |
| AT (1) | ATE52688T1 (da) |
| AU (1) | AU4657085A (da) |
| CA (1) | CA1255223A (da) |
| DE (2) | DE3431861A1 (da) |
| DK (1) | DK163208C (da) |
| FI (1) | FI853296L (da) |
| GR (1) | GR852101B (da) |
| HU (1) | HUT39607A (da) |
| IL (1) | IL76201A0 (da) |
| NO (1) | NO853249L (da) |
| PT (1) | PT81039B (da) |
| ZA (1) | ZA856597B (da) |
Families Citing this family (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2196252B (en) * | 1986-09-18 | 1990-10-17 | London Pharmacy Innovation | Gastric controlled-release dosage forms |
| EP0520119A1 (de) * | 1991-06-17 | 1992-12-30 | Spirig Ag Pharmazeutische Präparate | Neue orale Diclofenaczubereitung |
| US6613332B1 (en) | 1991-06-21 | 2003-09-02 | The University Of Cincinnati | Oral administration of therapeutic proteins |
| JPH06508371A (ja) | 1991-06-21 | 1994-09-22 | ユニバーシティー オブ シンシナティ | 経口投与できる治療用タンパク質及びその製法 |
| IT1251153B (it) * | 1991-08-06 | 1995-05-04 | Vectorpharma Int | Composizioni farmaceutiche solide per somministrazione orale aventi proungata residenza gastrica |
| DE69305313T3 (de) * | 1992-12-22 | 2001-06-21 | The University Of Cincinnati, Cincinnati | Orale Verabreichung von immunologischen aktiven Biomolekülen und anderen therapeutischen Proteinen |
| US5871776A (en) * | 1995-01-31 | 1999-02-16 | Mehta; Atul M. | Controlled-release nifedipine |
| US5773031A (en) * | 1996-02-27 | 1998-06-30 | L. Perrigo Company | Acetaminophen sustained-release formulation |
| US6432448B1 (en) | 1999-02-08 | 2002-08-13 | Fmc Corporation | Edible coating composition |
| US6723342B1 (en) | 1999-02-08 | 2004-04-20 | Fmc Corporation | Edible coating composition |
| CA2383212C (en) | 1999-09-02 | 2008-11-25 | Nostrum Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release oral dosage suitable for oral administration |
| US6500462B1 (en) * | 1999-10-29 | 2002-12-31 | Fmc Corporation | Edible MCC/PGA coating composition |
| US8012504B2 (en) * | 2000-04-28 | 2011-09-06 | Reckitt Benckiser Inc. | Sustained release of guaifenesin combination drugs |
| US7985420B2 (en) * | 2000-04-28 | 2011-07-26 | Reckitt Benckiser Inc. | Sustained release of guaifenesin combination drugs |
| US7838032B2 (en) * | 2000-04-28 | 2010-11-23 | Reckitt Benckiser Inc. | Sustained release of guaifenesin |
| US6955821B2 (en) * | 2000-04-28 | 2005-10-18 | Adams Laboratories, Inc. | Sustained release formulations of guaifenesin and additional drug ingredients |
| TR200300731T2 (tr) | 2000-11-28 | 2004-08-23 | Fmc Corporation | Yenebilir PGA kaplama bileşimi |
| US6932861B2 (en) | 2000-11-28 | 2005-08-23 | Fmc Corporation | Edible PGA coating composition |
| US9107804B2 (en) | 2002-12-10 | 2015-08-18 | Nortec Development Associates, Inc. | Method of preparing biologically active formulations |
| EP2112920B1 (en) * | 2003-06-26 | 2018-07-25 | Intellipharmaceutics Corp. | Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient |
| CN100336501C (zh) * | 2003-08-06 | 2007-09-12 | 健乔信元医药生技股份有限公司 | 醋炎痛缓释性圆粒组成物及制备方法 |
| US20070224269A1 (en) * | 2004-06-10 | 2007-09-27 | Rubino Orapin P | Controlled Release Pharmaceutical Formulation |
| US8394409B2 (en) * | 2004-07-01 | 2013-03-12 | Intellipharmaceutics Corp. | Controlled extended drug release technology |
| US10624858B2 (en) * | 2004-08-23 | 2020-04-21 | Intellipharmaceutics Corp | Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same |
| BRPI0611342A2 (pt) | 2005-04-29 | 2010-08-31 | Tendix Dev Llc | motor de combustão interna |
| BRPI0614197B8 (pt) * | 2005-08-02 | 2021-05-25 | Drossapharm Ag | composição farmaceuticamente eficaz em uma forma farmacêutica para administração peroral contendo pelo menos um dos ingredientes ativos indometacina e acemetacina, formas de administração, e, uso da composição |
| US10064828B1 (en) | 2005-12-23 | 2018-09-04 | Intellipharmaceutics Corp. | Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems |
| WO2007112581A1 (en) * | 2006-04-03 | 2007-10-11 | Isa Odidi | Controlled release delivery device comprising an organosol coat |
| US10960077B2 (en) | 2006-05-12 | 2021-03-30 | Intellipharmaceutics Corp. | Abuse and alcohol resistant drug composition |
| GB201506755D0 (en) | 2015-04-21 | 2015-06-03 | Reckitt Benckiser Llc | Novel pharmaceutical formulation |
| CA2936746C (en) | 2014-10-31 | 2017-06-27 | Purdue Pharma | Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder |
| WO2017062997A1 (en) | 2015-10-09 | 2017-04-13 | Reckitt Benckiser Llc | Pharmaceutical formulation |
| EP3764983B1 (en) | 2018-04-13 | 2021-09-01 | Santa Farma Ilaç Sanayi A.S. | A sustained release formulation comprising acemetacin with bimodal in vitro release |
| US11911513B2 (en) | 2018-05-23 | 2024-02-27 | Shanghai Wd Pharmaceutical Co., Ltd | Controlled-release system of active pharmaceutical ingredient and preparation method therefor |
| CN114191307A (zh) | 2020-09-17 | 2022-03-18 | 上海汉都医药科技有限公司 | 一种口腔滞留装置及其制备方法 |
| WO2019223753A1 (zh) | 2018-05-23 | 2019-11-28 | 上海汉都医药科技有限公司 | 活性药物成分的控释系统及其制备方法 |
| WO2020101584A1 (en) | 2018-11-16 | 2020-05-22 | Santa Farma İlaç Sanayi̇ A.Ş. | Sustained release acemetacin compositions |
| US10722473B2 (en) | 2018-11-19 | 2020-07-28 | Purdue Pharma L.P. | Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2801203A (en) * | 1951-03-22 | 1957-07-30 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | X-ray method of digestive enzyme diagnosis using protected core of contrast agent |
| NO98024A (da) * | 1956-11-05 | |||
| US3017329A (en) * | 1957-08-15 | 1962-01-16 | Dow Chemical Co | Method of locating enteric constrictions with a plurality of pills containing an x-ray contrast agent |
| US3065142A (en) * | 1958-07-30 | 1962-11-20 | Armour Pharma | Gastric resistant medicinal preparation |
| GB1093286A (en) * | 1965-02-15 | 1967-11-29 | Biorex Laboratories Ltd | Improvements in or relating to dosage unit forms for the administration of medicaments and diagnostic agents |
| US3341417A (en) * | 1965-07-14 | 1967-09-12 | Edwin S Sinaiko | Method of and means for diagnosis of ingested drugs with radio-opaque and other indicators |
| GB1576376A (en) * | 1977-03-30 | 1980-10-08 | Benzon As Alfred | Multiple-unit drug dose |
| JPS54138128A (en) * | 1978-04-19 | 1979-10-26 | Akiyama Jiyouzai Kk | Double contrast medium for intestine |
| JPS6024767B2 (ja) * | 1979-08-24 | 1985-06-14 | 塩野義製薬株式会社 | 腸溶性硬カプセル剤 |
| DK150008C (da) * | 1981-11-20 | 1987-05-25 | Benzon As Alfred | Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk oralt polydepotpraeparat |
| DK152744C (da) * | 1982-08-13 | 1988-10-31 | Benzon As Alfred | Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk peroralt polydepotpraeparat |
| DK151608C (da) * | 1982-08-13 | 1988-06-20 | Benzon As Alfred | Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk peroralt polydepotpraeparat med kontrolleret afgivelse |
| DK62184D0 (da) * | 1984-02-10 | 1984-02-10 | Benzon As Alfred | Diffusionsovertrukket polydepotpraeparat |
| JPH04225410A (ja) * | 1990-12-27 | 1992-08-14 | Hitachi Ltd | 文書編集装置 |
-
1984
- 1984-08-30 DE DE19843431861 patent/DE3431861A1/de not_active Withdrawn
-
1985
- 1985-08-16 NO NO853249A patent/NO853249L/no unknown
- 1985-08-19 EP EP85110362A patent/EP0173210B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-08-19 DE DE8585110362T patent/DE3577654D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-08-19 AT AT85110362T patent/ATE52688T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-08-22 AU AU46570/85A patent/AU4657085A/en not_active Abandoned
- 1985-08-27 IL IL76201A patent/IL76201A0/xx unknown
- 1985-08-28 FI FI853296A patent/FI853296L/fi not_active Application Discontinuation
- 1985-08-28 PT PT81039A patent/PT81039B/pt unknown
- 1985-08-28 CA CA000489611A patent/CA1255223A/en not_active Expired
- 1985-08-29 DK DK394685A patent/DK163208C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-08-29 GR GR852101A patent/GR852101B/el unknown
- 1985-08-29 HU HU853287A patent/HUT39607A/hu unknown
- 1985-08-29 ZA ZA856597A patent/ZA856597B/xx unknown
- 1985-08-29 KR KR1019850006235A patent/KR860001591A/ko not_active Abandoned
- 1985-08-30 JP JP60190021A patent/JPH0759501B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-12-19 US US07/286,421 patent/US4900557A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI853296A7 (fi) | 1986-03-01 |
| US4900557A (en) | 1990-02-13 |
| DK163208C (da) | 1992-06-29 |
| ZA856597B (en) | 1986-04-30 |
| PT81039A (en) | 1985-09-01 |
| HUT39607A (en) | 1986-10-29 |
| EP0173210B1 (de) | 1990-05-16 |
| FI853296A0 (fi) | 1985-08-28 |
| DE3577654D1 (de) | 1990-06-21 |
| EP0173210A2 (de) | 1986-03-05 |
| JPS6165817A (ja) | 1986-04-04 |
| DK394685A (da) | 1986-03-01 |
| CA1255223A (en) | 1989-06-06 |
| AU4657085A (en) | 1986-03-06 |
| JPH0759501B2 (ja) | 1995-06-28 |
| KR860001591A (ko) | 1986-03-20 |
| EP0173210A3 (en) | 1987-05-13 |
| IL76201A0 (en) | 1985-12-31 |
| FI853296L (fi) | 1986-03-01 |
| DE3431861A1 (de) | 1986-03-13 |
| NO853249L (no) | 1986-03-03 |
| ATE52688T1 (de) | 1990-06-15 |
| GR852101B (da) | 1986-01-02 |
| PT81039B (pt) | 1987-12-30 |
| DK394685D0 (da) | 1985-08-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK163208B (da) | Retard-praeparat af acemetacin og fremgangsmaade til fremstilling deraf | |
| AU596804B2 (en) | A granular delayed-release form of pharmaceutically active substances | |
| AU2003200059B2 (en) | Pharmaceutical pellets comprising tamsulosin and a process for making the same | |
| US5283065A (en) | Controlled release pharmaceutical compositions from spherical granules in tabletted oral dosage unit form | |
| US6576260B2 (en) | Sustained-release form of administration containing tramadol saccharinate | |
| JP2720932B2 (ja) | 経口投与用アセトアミノフエン錠剤の製造法及びアセトアミノフエン二層錠剤 | |
| US8968777B2 (en) | Tranexamic acid formulations with reduced adverse effects | |
| CA1209474A (en) | Analgesic capsule | |
| US7976869B2 (en) | Fenofibrate tablets | |
| DK158540B (da) | Orale, ikke-retarderede dipyridamolformer og fremgangsmaade til deres fremstilling | |
| KR100421347B1 (ko) | 약학 혼합 제제 | |
| LT4844B (lt) | Enterine danga padengta farmacinė tabletė ir jos pagaminimo būdas | |
| UA69413C2 (uk) | Фармацевтична композиція, яка містить серцевину та ентеросолюбільну оболонку, фармацевтична композиція у вигляді сфероїдальних гранул, спосіб одержання сфероїдальних гранул та спосіб одержання фармацевтичної композиції | |
| DK162375B (da) | Lagerstabile hurtig-desintegrerende komprimerede laegemiddelpraeparater samt fremgangsmaade til fremstilling heraf | |
| IL147212A (en) | Process to create coated kernels with camouflaged flavor | |
| JPH0761922A (ja) | 放出開始制御型製剤 | |
| NZ517554A (en) | Oral pharmaceutical forms of administration of tramadol with a delayed action | |
| NO833638L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av nye orale mopidamolformer. | |
| MXPA01007463A (es) | Composiciones farmaceuticas. | |
| MXPA03009588A (es) | Un recubrimiento novedoso para una composicion farmaceutica de liberacion sostenida. | |
| KR20050034620A (ko) | 약물용 피복제 또는 결합제를 제조하기 위한 과립 또는 분말 | |
| MXPA01013046A (es) | Formas de administracion oral para administrar una combinacion fija de tramadol y diclofenac. | |
| US5624960A (en) | Orally administrable drugs for the treatment of central dopamine deficiency conditions | |
| CZ194698A3 (cs) | Orální farmaceutický přípravek obsahující 5-ASA s modifikovaným uvolňováním | |
| PL192648B1 (pl) | Preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu, zawierający inhibitor ACE jako substancję aktywną |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |
Country of ref document: DK |