DK163208B - Retard-praeparat af acemetacin og fremgangsmaade til fremstilling deraf - Google Patents

Description

i

DK 163208 B

Opfindelsen angår et retard-præparat af acemetacin på basis af et stort antal indkapslede enhedsdoser i form af pellets, der indeholder et fysiologisk uskadeligt stof med højere massefylde, og opfindelsen angår endvidere en 5 fremgangsmåde til fremstilling af et sådant retard-præparat.

Ved udviklingen af et farmaceutisk retard-præparat er det formålet at formindske blodspejlspidsværdierne og at forlænge det tidsrum, inden for hvilket koncentrationen af aktivt stof befinder sig inden for det terapeutiske område.

10 En sådan indgiftsf om har den fordel, at bivirkninger på grund af forøgede blodspejlspidsværdier formindskes, og at indtagelsesintervallerne forlænges.

Ved anvendelsen af traditionelle forsinkelsesmetoder er ikke alle lægemiddelstoffer egnede i samme grad. Resor-15 beres eksempelvis et lægemiddelstof hovedsageligt i maven og i de forreste tamafsnit, jfr. R. Groning, Pham. Ind.

46, 89 (1984) ("begrænset resorption"), svigter traditionelle forsinkelsesmetoder. En forsinkelse in vitro gør sig i et sådant tilfælde kun bemærket in vivo ved en forminds-20 kelse i biotilgængeligheden (se tegningen, fig. 1 og 2).

Et sådant stofs virkning skulle man kun kunne forsinke ved, at man forlænger opholdstiden i gastrointestinalregio-nen, især i maven. Dette kan eksempelvis ske ved forøgelse af massefylden. I US patentskrift nr. 4.193,985 er der eksem-25 pelvis beskrevet et præparat, som består af pellets med forøget massefylde og en uopløselig diffusionsmembran. Et sådant system er med sin frigørelsesprofil hovedsageligt beregnet på tyndtarmen. Da opholdstiderne i tyndtarmen varierer på grund af mange faktorer, kan et sådant princip ikke 30 anvendes til lægemiddelstoffer, som kun resorberes i relativt korte mave-tarm-afsnit.

I DK fremlæggelsesskrift nr. 150.008, der svarer til DK patentansøgning nr. 5164/81, er der beskrevet farmaceutiske præparater med kontrolleret frigivelse af aktivt stof 35 på basis af indkapslede enhedsdoser i stort antal, idet den kerne, der indeholder det aktive stof og formuleringshjælpe- 2

DK 163208 B

stoffer, i hvert enkelt tilfælde er forsynet med et overtræk, der i det væsentlige er modstandsdygtigt overfor gastriske betingelser ("pellets"), men som er eroderbart under de betingelser, der er fremherskende i tyndtarmen. Som virksomt 5 stof i disse præparater er der navnlig tale om det ikke-steroide, antiphlogistisk virksomme stof indomethacin.

Indomethacin og acemetacin er ganske vist begge antiphlogistisk virksomme stoffer, men acemetacin adskiller sig imidlertid væsentligt fra indomethacin, såvel med hensyn 10 til fysiske egenskaber som navnlig med hensyn til de biologiske egenskaber, jfr. den følgende tabel I, der omfatter en sammenligning af aciditeten, fordelingskoefficienter og opløseligheder:

15 TABEL X

Sammenligning mellem acemetacin og indomethacin

Egenskab Acemetacin Indomethacin 20

Aciditet (pK-værdi) 2,86 4,23

Fordelingskoefficient* 0,21 0,42 25 Opløselighed i % ved pH = 2,0 0,005 0,002 4.0 0,012 0,002 30 6.0 0,14 0,10 7,5 1,0 6,7 35 *Lipofil fase: petroleumsether:ethylacetat =9,1 hydrofil fase: methanol:vand = 6:4

En væsentlig forskel, navnlig i forbindelse med den 40 foreliggende opfindelse som defineret i det følgende, består i, at resorptionen af indomethacin finder sted over et meget stort område af mave-t armkanal en og overvejende i den nedre del af tarmen. Acemetacin resorberes derimod hovedsageligt 3

DK 163208 B

i maven og i det øvre tarmafsnit ("begrænset resorption"), medens der i det nedre tarmafsnit kun foregår en utilfredsstillende resorption.

De traditionelle, fra teknikkens stade kendte retarde-5 ringsmetoder, navnlig den i DK fremlæggelsesskrift nr.

150.008 beskrevne, svigter ved anvendelsen af det virksomme stof acemetacin, jfr. også ovenfor.

Selvom det antages, at de enkelte fremgangsmådeforanstaltninger som angivet i det følgende til fremstilling af 10 det her omhandlede retard-præparat af acemetacin, f.eks. overtrækning af pellets med aktivt stof med et mavesaftresistent beskyttelseslag, eller kombinationen af pellets med en initialdosis af ikke-retarderet aktivt stof som sådant, allerede var tidligere beskrevet for andre aktive 15 stoffer, kunne det dog på ingen måde forventes, at kombinationen ifølge opfindelsen i forbindelse med acemetacin ville føre til det uventede resultat, der faktisk opnås.

Det har således overraskende vist sig, at det ifølge opfindelsen tilvejebragte acemetacin-retard-præparat udviser 20 en længe vedvarende virkning med overraskende god biotilgængelighed. En sammenligning in vivo med et mavesaft-resistent pelletpræparat og uretarderet acemetacin på to sunde forsøgspersoner viser en forskydning i blodspejlmaksimum på fra ca. 4 til ca. 8 timer uden formindskelse i den relative 25 biotilgængelighed, se fig. 3 på tegningen.

Retard-præparatet ifølge opfindelsen, der er af den i det foregående allerede angivne art, er ejendommeligt ved, at præparatet består af en initialdosis, der indeholder 10-60 vægt-% af den samlede mængde acemetacin og eventuelt 30 tilsætningsstoffer, og et pellet-præparat, der indeholder restmængden af det virksomme stof, et sprængmiddel, et bindemiddel og et stof med højere massefylde og er overtrukket med en mavesaft-resistent lak, hvorhos de enkelte pellets har en diameter på fra 0,2 til 1,8 mm.

35 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af retard-præparater af acemetacin er af den i krav 9's 4

DK 163208 B

indledning angivne art, og denne fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav 9's kendetegnende del anførte.

Præparatets tilsyneladende massefylde ligger fra 1,4 til 2,4, fortrinsvis fra 1,5 til 1,8, især 1,6.

5 Pellet-præparaterne kan indeholde fra 0,1 til 80 vægtprocent aktivt stof. Stoffet med højere massefylde foreligger i koncentrationen fra 20 til 98 vægtprocent, og resten (ad 100 vægtprocent) består af bindemidler og yderligere tilsætningsstoffer såsom sprængemidler. Mængdeangivelserne 10 refererer til den ulakerede pellet.

Pellet-præparatets massefylde kan indstilles med specifikt tunge stoffer såsom T1O2, BaSC>4, ferrum reductum og jemoxider. Stofferne med højere massefylde anvendes fortrinsvis i mængder fra 40 til 70 vægtprocent, beregnet 15 på den ulakerede pellet.

Størrelsen (diameteren) af pellets ifølge opfindelsen ligger på fra 0,2 til 1,8 mm, fortrinsvis fra 0,8 til 1,5 mm, især fra 0,5 til 1,25 mm.

Kombinerer man disse pellets med en initialdosis, 20 får man således et retard-præparat, som fuldstændigt opfylder de indledningsvis ønskede egenskaber.

Pellet-præparaterne lader sig presse til tabletter eller fylde i kapsler. Dette kan ske samtidigt med en tilsætning af det frie aktive stof, som virker som initialdosis.

25 Fortrinsvis udgør initialdosen, som tilsættes som pulver, eventuelt sammen med andre tilblandingsstoffer, men også på anden form end pulverform, fra 10 til 60 vægtprocent, beregnet på den totale mængde af det aktive stof. Især fortrinsvis anvendes 1/3 af den totale dosis som initialdosis.

30 Når det er terapeutisk ønsket, kan man også anvende det rene pelletpræparat.

Som allerede nævnt er den her omhandlede forsinkelsesmetode egnet til acemetacin, som har en "begrænset resorption". Ved en forprøve in-vivo er det kun nødvendigt at 35 afprøve det rene mavesaft-resistente pellet-præparat mod det tilsvarende handelspræparat. Ud fra blodspejlsværdierne 5

DK 163208 B

er det derpå muligt at udregne forholdet mellem mavesaft--resistent dosis og initialdosis.

Det aktive stof til pelletpræparaterne ifølge opfindelsen er som nævnt acemetacin (fortrinsvis fra 60 til 200 5 mg).

Til lakering af de omhandlede pellets kan i princippet enhver lak finde anvendelse, som leder til mavesaft-resistente filmovertræk, såsom celluloseacetat-phthalat, hydroxy-propylmethylcellulose-phthalat og andre cellulose-phthalat-10 -derivater, polymerisater af methacrylsyre og methacryl- syreestere (Eudragit® L og S), methacry1syre-acrylsyrernethyl-ester-copolymerisat (Eudragit® L 30 D).

Bestemmelsen af den tilsyneladende massefylde af pellet-præparaterne kan ske pygnometrisk med et suspensions-15 middel, som er uopløseligt i lakovertrækket.

Fremstillingen af pellet-præparaterne sker ved blanding af det aktive stof med stoffet med højere massefylde og eventuelt bindemidlet og derpå pellettering eller granulering.

20 Granuleringen sker eksempelvis ved den fremgangsmåde, som er angivet i "Ullmann, Bd. 18, Pharmazeutische Technologie".

Fugtgranulering.

Ved fugtgranuleringen forarbejdes pulverblandingen 25 med en væske til dannelse af en dej ud fra hvilken granulatet dannes efter tørring, bortdampning eller størkning af granulatvæsken. Man skelner mellem: a) Opbyggende granulering.

Pulverblandingen, som holdes i bevægelse, bringes 30 ved sprøjteforstøvning med granulervæske til den ønskede granulatstørrelse.

Ved tallerkengranuleringsfremgangsmåden bringes pulverblandingen, som skal granuleres, til en skråt roterende tallerken. Det dannede granulat 35 er kugleformigt. Ved hvirvellag-granuleringen hvirvles pulverblandingen op i en luftstrøm, 6 0

DK 163208 B

holdes svævende og sprøjteforstøves med granuleringsvæsken. Også her dannes i vid udstrækning kugleformige granulatkom.

b) Nedbrydende granulering.

5 Pulverblandingen gennemfugtes ensartet med gra nuleringsvæsken ved æltning med en æltemaskine og presses i dejkonsistens gennem en sigte eller en hullevalse eller en hulleskive. Efter tørringen frasigtes det cylindriske eller kasseformige 10 granulat eventuelt til den ønskede kornstørrelse.

Som granuleringsvæske anvender man alt efter det aktive stofs opløselighed fortrinsvis vand, desuden eksempelvis vand-aikohol-blandinger eller opløsninger af bindemidler. Egnede bindemidler er makromolekulære stoffer 15 såsom cellulose-derivater, gelatine, stivelse, polyvi-nylpyrrolidon eller alginater.

Smeltegranulering.

Ved smeltning af bestanddele i pulverblandingen og deformering deraf gennem sigter dannes sinter- eller 20 smeltegranulater.

Tørgranulering.

Ved tørgranuleringen formes pulverblandingen i tabletmaskiner eller valser til relativt store, grove pressede produkter, såkaldte briketter, findeles groft 25 og sigtes til den ønskede granulatstørrelse. Man anvender især fremgangsmåden ved forarbejdning af thermolabile eller fugtighedsfølsomme aktive stoffer.

Til fremstilling af tabletter, som indeholder pellet-præparater ifølge opfindelsen, tyr man til gængse tabletteringsfremgangsmåder, jfr. Ullman, Bd. 18, Pharmazeutische Technologie.

Ved tabletteringen omdannes pellet-præparatet eller granulat-præparatet, eventuelt i nærværelse af frit aktivt stof og andre tilblandinger (initialdosis) ved an-35 vendelse af højt tryk til et komprimeret produkt. Ved kombination med tilsvarende hjælpestoffer kan det ak- 0 7

DK 163208 B

tive stof omdannes til en tablet, som for øvrigt desuden kan have bestemte, til anvendelsen nødvendige egenskaber.

Foruden fremstillingsmetoden er mængden og de fy-sisk-kemiske egenskaber af det aktive stof og hjælpe- 0 stofferne afgørende for de galeniske egenskaber hos tabletter, især deres opløsning i vand eller i fordøjelsessafterne og deres mekaniske karakteristika.

Hjælpestoffer til tabletfremstillingen inddeles i 1Q de følgende vigtigste typer: - Fyldstoffer, såsom mælkesukker, rørsukker - Bindemidler, såsom stivelse, gelatine, sukkerarter, celluloseether, polymere, eksempelvis polyvinylpyrrolidon 15 - Sprængmidler, såsom stivelse, stivelsesether,

Kollidon ®CL

- Glide- og formskillemidler, såsom talkum, steara-ter, silicone - Flyderegulerende midler, såsom højdispers 20 siliciumdioxid, talkum.

Kapsel-fremstillingen med pellet-præparaterne ifølge opfindelsen kan ligeledes ske ved fremgangsmåden som beskrevet i "Ullmann, Bd. 18, Pharmazeutische Technologie".

Ved variation af bindemidlet, bindemiddelkoncentra-25 tionen i de omhandlede pellets eller granulater og fremstillingsmetoden er det muligt at styre opløsningstiden af det farmaceutisk aktive stof i tyndtarmen.

Ønsker man eksempelvis en hurtigere opløsning i tyndtarmen, kan man eventuelt tilsætte et sprængmiddel, 30 såsom Kollidon ®CL, stivelse, UAP og Avicel ®, eller et opløsningsaccelererende middel, såsom Aerosil®og tensider.

(Kollidon ^ CL = tværbundet polyvinylpyrrolidon UAP = ultraamylopektin 35 Avicel = mikrokrystallinsk cellulose

Aerosil ^ = højdispers Si02) 8 0

DK 163208 B

Den mavesaftresistente lakering kan ske ved de gængse lakeringsfremgangsmåder, såsom hvirvellagsmetoden i åbne eller lukkede kedelsystemer.

Eksempler.

5 Initialdosen kan hældes i kapsler i form af en pulverblanding eller som tabletter sammen med de mavesaft-resistente pellets {eksempelvis fra 10 til 60% initialdosis, fortrinsvis 1/3 af den totale dosis).

I figurerne på tegningen er tiden h i timer afsat 10 på x-aksen.

I figurerne 2, 3 og 4 er blodspejlsværdien i yumol/1 angivet på y-aksen.

I fig. 1 vises in vitro-frigørelsen af acemeta-cin fra acemetacin-diffusionspelletpræparater (B, C, F) 15 og uretarderet acemetacin (A).

USP Paddle/900 ml laboratorie-fremstillet tarmsaft (100U/min).

I fig. 2 vises en blodspejlsammenligning af acemetacin og acemetacin-diffusionspelletpræparater.

20 Kurven A angår et acemetacin-handelspræparat.

Kurverne B, C og F beskriver retarderingsforsøg ifølge teknikkens stade.

Dosis: hver gang 120 mg acemetacin.

I fig. 3 vises en blodspejlsammenligning på to for-25 søgspersoner. [En sammenligning in vivo med et mavesaftresistent pelletpræparat og uretarderet acemetacin på de to sunde forsøgspersoner viser en forskydning af blod-spejlmaksimum på fra ca. 4 til ca. 8 timer uden formindskelse af den relative biotilgængelighed (se fig. 3).] 30 I fig. 4 vises blodspejlsforløbet efter indgift af acemetacin:

Firkanter = retard-præparater

Krydser = normalform (ikke retarderet)

Middelværdier (n = 4); 35 Indgift = 90 mg aktivt stof.

9

DK 163208 B

<D

T) tr> C _________ ►t —-— -———-“ .5

4j U ve o o O

S' 1 o s 3 8 " M

n g o ,¾ __ m _______________________

Ό G

<u ‘ri η æ o in o id b Bo *r t" 2 ® H ^ 05 m \0 C"- t-l ΓΊ 5 J____________ $ - vo in o id •ri O -. PO o *-) *r <u 8 g S * cj +j +> £2 vo co *r m ©io <l) c 'r *· » -P nom f- o r-{ <f 0 S S P *-i ni •H wmmmmemmmamm mmm μημβη· »***““ ra 0!

P

1 0 # “ n v 1 -¾ s' <0 ,η O) e 3 £ ^ _ 1 5

tj ° A

g1 So £8 5 •H M-l CO tO J in 4J _ fc e 0 ^ H U ni JU v-ί ^

s S 1 3 I ®. © Q j <S

1 > Ί g g S S 3 Ϊ J 8 s tn < £ ^ s g g I u I fi „I e< I fi I S 1 10

DK 163208 B

o

In-vivo-undersøqelser.

Retard-effekten kan godtgøres in vivo i sammenligning med ikke retarderet aktivt stof acemetacin i form af handelsproduktet Rantudil ® ved undersøgelse af men-5 nesker.

I fig. 4 ses det forskellige forløb af blodspejlskurverne i form af middelværdikurver (4 forsøgspersoner).

På et større antal forsøgspersoner har man ved et randomiseret "cross-over"-forsøg sammenlignende undersøgt de 10 for retard-præparater vigtige virkninger (ifølge J. Meier, E. Niilsch og R. Schmidt, Eur. J. Clin. Pharmacol. 7, 429 (1974), P. Guissou, G. Guisinaud, G. Llorca, E. Lejeune og J. Sasard, Eur. J. Clin. Pharmacol. 24, 667 (1983), R. Verbesselt. T.B. Tjandramaga, A. Mullier, P. J. De 15 Schepper, T. Cook, C. Derouwaux, R. Kramp og S. Hwang,

Eur. J. Clin. Pharmacol. .24, 563, (1983)).

I henseende til tidspunktet for det maksimale blodspejl (t ), den maksimale blodspejlskoncentration (C ), blodspejlshøjden Qomol/1) til forskellige tidspunkter post 20 applicationem, absorptionshalveringstiden, varigheden af halveringsværdien og retardkvotienten påvises retard--præparatet at være et ægte retardpræparat. Forskellene i forhold til det ikke-retarderede præparat er statistisk sikker.

25 Eksempel på fremstillingen af hårde gelatinekapsler med pellet-præparater.

Til det ulakerede granulat anvendes følgende komponenter : 30 I Acemetacin 60,0 mg

Titandioxid 75,6 mg

Kollidon CL 7,8 mg II Kollidon 25 (opløsning) 14,4 mg 35 o 11

DK 163208 B

Den mavesaft-resistente lak består af følgende bestanddele: III Celluloseacetatphthalat 20,5 mg 5 ' Triacetin 4,6 mg

Talkum 1,0 mg

Komponenterne I blandes i et hurtigblandeapparat i 2 minutter (286 opm). Derpå hældes opløsningen II i på én gang, medens blandeapparatet kører (ca. 2 minutter).

10 Den fugtige masse granuleres med en hulleskive-gra- nulator (1,5 mm boring) og tørres ved 50°C. Derpå formindskes der gennem en 1 mm sigte, og støvdelene skilles fra.

Lakeringen sker i en hvirvellags-granulator. Kompo-15 nenterne III sprøjteforstøves på granulatet i en 10%'s acetoneopløsning (beregnet på celluloseacetatphthalatet i hvirvellaget). Man får her ensartede pellets af det aktive stof.

De opnåede pellets fyldes derpå i de hårde gelatine-20 kapsler.

25 30 35

Claims (10)

1. Retard-præparat af acemetacin på basis af et stort antal indkapslede enhedsdoser i form af pellets, der indeholder et fysiologisk uskadeligt stof med højere massefylde, 5 kendetegnet ved, at præparatet består af en initialdosis, der indeholder 10-60 vægt-% af den samlede mængde acemetacin og eventuelt tilsætningsstoffer, og et pellet--præparat, der indeholder restmængden af det virksomme stof, et sprængmiddel, et bindemiddel og et stof med højere mas- 10 sefylde og er overtrukket med en mavesaft-resistent lak, hvorhos de enkelte pellets har en diameter på fra 0,2 til 1,8 mm.

2. Retard-præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den nævnte initialdosis foreligger som pulver 15 eller som tablet.

3. Retard-præparat ifølge krav 1 og 2, kendetegnet ved, at det som sprængmiddel indeholder stivelse, stivelseether, ultraamylopectin, mikrokrystallinsk cellulose eller tværbundet polyvinylpyrrolidon.

4. Retard-præparat ifølge krav 1-3, kendeteg net ved, at det som bindemiddel indeholder stivelse, gelatine, sukker, celluloseether eller polyvinylpyrrolidon.

5. Retard-præparat ifølge krav 1-4, kendetegnet ved, at det som fysiologisk uskadeligt stof indeholder 25 titandioxid, bariumsulfat, ferrum reductum eller jernoxider.

6. Retard-præparat ifølge krav 1-5, kendetegnet ved, at det indeholder 40-70 vægtprocent af det fysiologisk uskadelige stof, beregnet på den ulakerede pellet.

7. Retard-præparat ifølge krav 1-6, kendeteg- 30 net ved, at der som mavesaft-resistent lak er anvendt celluloseacetal-phthalat, hydroxypropylmethylcellulose-phtha-lat eller derivater deraf, polymerisater af (meth)acrylsyre eller (meth) acrylsyreestere eller copolymerisater af (meth)-acrylsyre og acrylsyremethylester.

8. Retard-præparat ifølge krav 1-7, kendeteg net ved, at det indeholder fra 60 til 200 mg acemetacin. DK 163208 B

9. Fremgangsmåde til fremstilling af retard-præparater af acemetacin, bestående af en initialdosis, der indeholder 10-60 vægtprocent af den samlede mængde acemetacin og eventuelt tilsætningsstoffer, og et pellet-præparat, der inde- 5 holder den resterende mængde af det virksomme stof, et sprængmiddel, et bindemiddel og et stof med højere massefylde og er overtrukket med en mavesaft-resistent lak, hvorhos de enkelte pellets har en diameter på fra 0,2 til 1,8 mm, kendetegnet ved, at man til initialdosen pul-10 veriserer 10-60% af det acemetacin, der skal anvendes, eventuelt i nærværelse af tilsætningsstoffer, eller presser det til en tablet, og til pellet-præparatet blander den resterende mængde virksomt stof, et sprængmiddel, et bindemiddel og et stof med højere massefylde, pelletiserer, viderefor-15 arbejder pellets med en diameter på fra 0,2 til 1,8 mm og overtrækker disse med en mavesaft-resistent lak, hvorefter initialdosen og pellet-præparatet indesluttes i en kapsel.

10. Fremgangsmåde ifølge krav 9, kendetegnet ved, at der anvendes 40-70 vægtprocent af stoffet 20 med højere massefylde. 25 30 35