CN104302277A - 含有氟吡汀的药物制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及微片形式的具有受控活性成分释放的药物制剂及其制备方法，所述药物制剂含有氟吡汀或者其生理相容性盐之一作为活性成分。

Description

含有氟吡汀的药物制剂
本发明涉及微片形式的具有受控活性成分释放的药物制剂及其制备方法，所述药物制剂含有氟吡汀或者其生理相容性盐之一作为活性成分。
氟吡汀(Katadolon TM)是一种非阿片类中枢性镇痛药。(Jakoviev，V.Sofia，R.D.，Achterrath-Tuckermann，U.，von Schlichtegroll，A.，Thiemer，K.，Arzneim.-Forsch./Drug Res.35(I)，30(1985)；Nickel，B.，Herz，A.，Jakoviev，V.，Tibes，U.，Arzneim.-Forsch/Drug Res.35(II)，1402(1985)。氟吡汀通过不同于阿片/阿片类物质镇痛药的作用机制发挥其中枢镇痛作用。(Nickel，B.，Postgrad.Med.J.63(Suppl.3)，19(1987)；Szelenyi，I.，Nickel，B.，Borbe，H.O.，Brune K.，Br.J.Pharmacol.143，89(1989))。电生理研究结果表明，氟吡汀不仅能在棘上水平、而且也能在脊髓水平干预伤害感受事件。(Carisson，K.H.Jurna，I.，Eur.J.Pharmakol.143，89(1987)；Bleyer，H.，Carlsson K.H.，Erkel H.J.，Jurna，I.，Eur.J.Pharmacol.151，259(1988)；Nickel，B.，Aledter，A.，Postgrad Med.J.63(Suppl.3)41(1987))。
具有氟吡汀成分的制剂属于现有技术。迄今为止，也曾将氟吡汀用来治疗运动器官疾病引起的急性疼痛。此外，还将氟吡汀用来治疗耳鸣(WO02/15907)、巴腾病(WO01/39760)、纤维肌痛(WO00/59487)、防止凋亡和坏死引起的细胞破坏(WO97/49398)、造血细胞系统损伤(WO97/17072)、用作镇痛药(WO97/14415)、防止神经变性疾病(WO95/05175)、防止克雅氏病(Molecule of the Month，May 2001)或者作为消炎药(DE 1795858)。EP 189788描述了氟吡汀与非甾体类消炎药的组合药物。正如DE-OS 4122166.4所述，氟吡汀不仅具有镇痛特性，而且也有肌肉松弛特性，这对一些适应症而言很有好处。
氟吡汀通常为口服、直肠或者肠道外给药。每日口服剂量通常为300～600mg。为了保证最佳疼痛治疗效果，希望能在较长的一段时间内均匀释放活性成分，以便减小每日剂量。
在此，现有技术并没有令人满意的药物剂型能保证以低制备成本实现良好的制备收率、均匀释放、良好的生物利用度、良好的剂量可变性、通过可重现的薄膜包衣使得颗粒有良好的可加工性、以及使得最终剂型具有尽可能小的体积。
多颗粒药物剂型通常由压制成药片的缓释膜包衣微粒(Einzelpartikeln)、颗粒或丸粒构成。将含有或者不含其它助剂的这些薄膜包衣的微粒、颗粒或丸粒压制成药片的时候，膜衣可能会由于变形而受损。
因此，本发明的任务在于，提供具有活性成分缓释的的含氟吡汀的多单元药物剂型，其具有更好的生物利用度并且释放更均匀。
解决这一任务的方式是以通过造粒尤其是干法造粒获得的具有高含量活性成分的颗粒为基础制备极小的药片，即所谓的微片(Mikrotablette)。接着，给至少一部分微片包上缓释膜，任选将其灌装到胶囊、小袋(Sachet)、条袋(Stick)、大袋(Beutel)或者单剂量给药器中。由于收率高并且制备方法简单，能以比较低廉的成本制备。由于助剂含量很少，在活性成分用量相同的情况下，微片具有比较小的体积，因此显著提高了顺应性。此外还能改变剂量，因此也能制成儿科药物剂型。
令人惊奇的发现是，即使活性成分含量非常高并且放弃使用通常所需的助剂，也可以没有任何问题地将干颗粒压制成微片。因此可以制备马来酸氟吡汀含量大于80％、90％、优选大于95％、尤其优选几乎达到100％的微片。此外，如此获得的微片与颗粒、活性成分微粒和丸粒相比具有比较一致的几何形状、比较一致的重量和较低的孔隙度(定义表面积)。因此能够实现可重现的薄膜包衣工艺。与之相对，颗粒或者丸粒的形状通常不规则，具有粗糙、不平坦的表面，使得难以进行薄膜包衣。
此外，还可以几乎完全加工成微片，而如果以传统方式对丸粒和颗粒进行薄膜包衣，则必须进行粒径选择(筛分)。否则待薄膜包衣的表面积波动将会太大，结果就会在涂覆量相同的情况下出现释放波动。由于微片的表面标准划一，因此薄膜涂覆量可以统一定量，产生更加一致的薄膜层厚，活性成分的释放有更好的可重现性。
如果将包衣微片灌装在胶囊、小袋、条袋、大袋或者单剂量给药器之中，那么在定量给药时几乎不会损坏缓释包衣。从而保证包装活性成分释放更加一致，避免活性成分释放峰值(dose dumping/剂量倾卸)。
与多单元药片相比，有一个很大的优点是微片的活性成分释放与药片在胃中分解为单个缓释微粒的时间没有关系。因此食物的影响比较小，就是说微片通过胃和贲门抵达吸收位置(小肠)的速度与胃的充盈状态无关。
如此制备的微片能够在设计单剂量单位时实现很大的可变性，例如可以在小袋、条袋、大袋或者单剂量给药器中组合具有不同活性成分释放特性(快释和缓释)的微片，或者甚至可以组合含有不同的、甚至相互化学不相容的活性成分的微片。
除此之外，当存在吞咽困难时，微片还有比大药片更易于服用的优点。可以从胶囊、小袋、条袋、大袋或者单剂量给药器灌服微片，并且可以与食物一起吃下，没有任何问题，也可以利用胃管给药。缓释效果不会因此受到影响。
制备本发明所述药物剂型的方式为：将活性成分氟比汀或者其药用盐中的一种、优选马来酸氟比汀制成颗粒，任选在干法造粒机(辊压机)中加入硬脂酸镁。对整个颗粒继续进行加工。
可选择给如此获得的颗粒掺入其它助剂，优选掺入硬脂酸镁、高分散二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠，任选掺入微晶纤维素，在料斗混合机(Containermischer)中使其混合。
在旋转式压片机上将这种可以压制片剂的混合物压制成直径为1～5mm、1～3mm、优选为1.5～2.5mm、特别适宜为2mm的微片。
使用聚丙烯酸酯分散体30％(Eudragit NM 30D)、滑石、氧化铁黄、聚山梨醇酯80和羟丙基甲基纤维素构成的水悬浮液，在包衣设备(滚筒式包衣机，流化床设备)中对微片进行包衣，即可制成缓释微片。混合相应比例的缓释和即释微片，即可实现所需的活性成分释放特性。将单剂量微片灌装到胶囊、小袋、条袋、大袋或者单剂量给药器之中。
微片中的助剂含量在0.1～25％(w/w)之间，优选在1～20％(w/w)之间，特别优选在3.5～5.5％(w/w)或者11～16％(w/w)之间。
缓释包衣在缓释微片中的含量在0.01～25％(w/w)、1～15％(w/w)之间，优选在4～9％(w/w)之间，特别优选在5.5％～7.5％(w/w)之间。
在其它实施方式中，缓释包衣含量是1～25％(w/w)、5～10％(w/w)、10～15％(w/w)、15～20％(w/w)、20～25％(w/w)、5～6％(w/w)、6～7％(w/w)、7～8％(w/w)、8～9％(w/w)、9～10％(w/w)、10～11％(w/w)、11～12％(w/w)、12～13％(w/w)、13～14％(w/w)、14～15％(w/w)、15～16％(w/w)、16～17％(w/w)、17～18％(w/w)、18～19％(w/w)、19～20％(w/w)、20～21％(w/w)、21～22％(w/w)、22～23％(w/w)、23～24％(w/w)、24～25％(w/w)，特别优选9.2％(w/w)、14.2％(w/w)、19.8％(w/w)、24.7％(w/w)。
经由缓释包衣从本发明所述药物剂型的均匀体外活性成分释放在4小时之内达到30～80％之间。可以根据实施方式的成分，也就是通过即释(45分钟内的活性成分释放率至少为80％)氟吡汀含量的变化，可以在30分钟之内达到15～35％的释放率，或者按照另一种实施方式在4小时之内达到50～75％。经过10小时之后，活性成分的释放率至少为氟吡汀或者其生理相容性盐的75％。这样即可在体内达到均匀的活性成分水平。可利用欧洲药典规定的浆法(Paddle)，在转速为100转/分钟、在欧洲药典相应的缓冲剂中、在pH值为6.8、在37℃，使用紫外分光光度计在缓冲液中测定活性成分从药物制剂的释放速度。
所有其它成分均可以是专业人士已知的助剂。可以使用所有常见的药用粘结剂、优先使用甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素之类的纤维素衍生物及其盐、海藻酸及其盐、海藻酸丙二醇酯、黄原胶、淀粉、羧甲基淀粉作为膨胀剂和粘结剂。也可以同时使用不同的粘结剂，例如相互不同的纤维素衍生物。
可以优先使用二氧化硅、硅化微晶纤维素作为流动调节剂(Flieβregulierungsmittel)。
优先使用交联羟甲基纤维素、淀粉、纤维素、果胶、藻酸盐、羧甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、超支链淀粉(Ultraamylopektin)作为崩解剂。
优先使用硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、硬脂酸钙、山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯、硬脂富马酸钠、聚乙二醇作为赋形剂/分离剂。
优先使用淀粉(例如土豆淀粉，玉米淀粉，改性淀粉)、纤维素(例如微晶纤维素，硅化微晶纤维素)、磷酸氢钙及二水物、磷酸钙、乳糖、葡萄糖、甘露醇、蔗糖作为填充剂。
优选缓释包衣材料是：
下述的纯物质或混合物：羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、邻苯二甲酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸醋酸淀粉以及聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、羧甲基纤维素、聚醋酸乙烯酯、甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基纤维素琥珀酸酯、邻苯二甲酸甲基纤维素琥珀酸酯、甲基纤维素邻苯二甲酸半酯、玉米醇溶蛋白、乙基纤维素以及乙基纤维素琥珀酸酯、虫胶、面筋、乙基羧乙基纤维素、乙基丙烯酸酯-马来酸酐共聚物、马来酸酐-乙烯基甲醚共聚物、苯乙烯-马来酸共聚物、2-乙基-己基-丙烯酸酯-马来酸酐、巴豆酸-醋酸乙烯酯共聚物、谷氨酸/谷氨酸酯共聚物、羧甲基乙基纤维素单辛酸甘油酯、醋酸纤维素琥珀酸酯、聚精氨酸、脂肪、油、蜡、脂肪醇、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯构成的阴离子聚合物(L，S)、三甲基铵甲基丙烯酸盐含量很少的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯其聚物(RL；RS)、丙烯酸、甲基丙烯酸及其酯构成的共聚物(游离羧基基团酯基团之比例如为1∶1)(L30D，L100)、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物(NE 30D，Eudragit NM 30D)、聚醋酸乙烯酯分散体(SR 30D)、甲基丙烯酸-乙基丙烯酸酯共聚物(MAE 30DP，MAE 100P)。
优选软化剂例如是癸二酸二丁酯、柠檬酸酯和酒石酸酯、甘油和甘油酯、邻苯二甲酸酯。
还可以加入其它功能性材料，例如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚醋酸乙烯酯、聚山梨醇酯80、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、二氧化硅、着色剂。
优选分离剂和颜料是滑石、硬脂酸镁、铁氧化物、单硬脂酸甘油酯、花生酸钙、棕榈硬脂酸甘油酯、硬脂酸和甘油三酯。
儿童每日剂量在20～800mg、50～600mg、100～600mg之间，优选在300～600mg之间，特别优选为400mg或者200～300mg。儿童单剂量在20～600mg之间，优选为400mg或者75mg。
例如可以将本发明所述的药物制剂用来治疗急性和慢性疼痛、神经性疼痛、糖尿病、眼科疾病、耳鸣、巴腾病、纤维肌痛、防止凋亡和坏死引起的细胞破坏、造血细胞系统损伤、用作镇痛药、防止神经变性疾病、防止克雅氏病、作为消炎药或者作为肌肉松弛药。
可以结合其它活性成分制成本发明所述的药物制剂，尤其可结合使用阿片类物质，例如舒芬太尼、雷米芬太尼、芬太尼、阿芬太尼、丁丙诺啡、氢吗啡酮、左美沙酮、羟可酮、二乙酰吗啡、美沙酮、氢可酮、吗啡、哌腈米特、纳布啡、喷他佐辛、可待因、双氢可待因、哌替啶、曲马多、替利定、纳洛酮、纳曲酮、洛哌丁胺、阿扑吗啡或者其药用盐。在此，所述所有活性成分组合均可以在定量加药装置中任意组合快释和缓释微片。
实施例
实施例1
含有马来酸氟吡汀的具有活性成分即释的微片
在干法造粒机(辊压机)中将活性成分马来酸氟吡汀制粒。对所产生的整个颗粒继续进行加工。
给所获得的0.96kg颗粒掺入0.012kg硬脂酸镁、0.01kg高分散二氧化硅和0.02kg交联羧甲基纤维素钠，在料斗混合机中将其混合。
在旋转式压片机上将这种可以压制片剂的混合物压制成直径为2mm的微片。
实施例2
含有马来酸氟吡汀的具有经修饰的活性成分释放的微片
使用聚丙烯酸酯分散体30％(Eudragit NM 30D)、17g滑石、1.8g氧化铁黄、1.7g聚山梨醇酯80和1.7g羟丙基甲基纤维素构成的58g水悬浮液在包衣设备(滚筒式包衣机，流化床设备)中对按照实施例1制备的600g微片进行包衣。
实施例3
含有马来酸氟吡汀的具有活性成分即释的微片
在干法造粒机(辊压机)中将活性成分马来酸氟吡汀制粒。对所产生的整个颗粒继续进行加工。给所获得的0.87kg颗粒掺入0.10kg微晶纤维素、0.012kg硬脂酸镁、0.01kg高分散二氧化硅和0.01kg交联羧甲基纤维素钠，在料斗混合机中将其混合。在旋转式压片机上将这种可以压制片剂的混合物压制成直径为2mm的微片。
实施例4
含有马来酸氟吡汀的具有经修饰的活性成分释放的微片
使用聚丙烯酸酯分散体30％(Eudragit NM 30D)、17g滑石、1.8g氧化铁黄、1.7g聚山梨醇酯80和1.7g羟丙基甲基纤维素构成的58g水悬浮液在包衣设备(滚筒式包衣机，流化床设备)中对按照实施例3制备的600g微片进行包衣。
实施例5
含有曲马多的具有活性成分即释的微片
在干法造粒机(辊压机)中将活性成分盐酸曲马多制粒。对所产生的整个颗粒继续进行加工。
给所获得的0.96kg颗粒掺入0.012kg硬脂酸镁、0.01kg高分散二氧化硅和0.02kg交联羧甲基纤维素钠，在料斗混合机中将其混合。
在旋转式压片机上将这种可以压制片剂的混合物压制成直径为2mm的微片。
实施例6
含有曲马多的具有经修饰的活性成分释放的微片
使用聚丙烯酸酯分散体30％(Eudragit NM 30D)、17g滑石、1.7g聚山梨醇酯80和1.7g羟丙基甲基纤维素构成的58g水悬浮液在包衣设备(滚筒式包衣机，流化床设备)中对按照实施例5制备的600g微片进行包衣。
实施例7
含有马来酸氟吡汀的具有活性成分即释和经修饰的活性成分释放的组合微片
混合或者定量加入相应分量的根据实施例1和2、1和4、1和9、1和11、1和13、1和15、2和3、3和4、3和10、3和12、3和14、3和16的微片，即可实现所需的活性成分释放特性。将相应的单剂量微片灌装到胶囊、小袋、条袋、大袋或者单剂量给药器之中。
实施例8
含有马来酸氟吡汀和盐酸曲马多的具有活性成分即释和经修饰的活性成分释放的组合微片
混合或者定量加入相应分量的根据实施例1和5、1和6、2和5或者2和6的微片，即可实现所需的活性成分释放特性。将相应的单剂量微片灌装到胶囊、小袋、条袋、大袋或者单剂量给药器之中。
实施例9
含有马来酸氟吡汀的具有经修饰的活性成分释放的微片
使用聚丙烯酸酯分散体30％(Eudragit NM 30D)、17g滑石、1.8g氧化铁黄、3.5g聚山梨醇酯80和3.5g二氧化硅构成的116g水悬浮液在包衣设备(滚筒式包衣机，流化床设备)中对按照实施例1制备的600g微片进行包衣。
实施例10
含有马来酸氟吡汀的具有经修饰的活性成分释放的微片
使用聚丙烯酸酯分散体30％(Eudragit NM 30D)、17g滑石、1.8g氧化铁黄、3.5g聚山梨醇酯80和3.5g二氧化硅构成的116g水悬浮液在包衣设备(滚筒式包衣机，流化床设备)中对按照实施例3制备的600g微片进行包衣。
实施例11
含有马来酸氟吡汀的具有经修饰的活性成分释放的微片
使用聚丙烯酸酯分散体30％(Eudragit NM 30D)、1.8g氧化铁黄、7g聚山梨醇酯80和20.9g二氧化硅构成的232g水悬浮液在包衣设备(滚筒式包衣机，流化床设备)中对按照实施例1制备的600g微片进行包衣。
实施例12
含有马来酸氟吡汀的具有经修饰的活性成分释放的微片
使用聚丙烯酸酯分散体30％(Eudragit NM 30D)、1.8g氧化铁黄、7g聚山梨醇酯80和20.9g二氧化硅构成的232g水悬浮液在包衣设备(滚筒式包衣机，流化床设备)中对按照实施例3制备的600g微片进行包衣。
实施例13
含有马来酸氟吡汀的具有经修饰的活性成分释放的微片
使用聚丙烯酸酯分散体30％(Eudragit NM 30D)、1.8g氧化铁黄、10.5g聚山梨醇酯80和31.3g二氧化硅构成的348g水悬浮液在包衣设备(滚筒式包衣机，流化床设备)中对按照实施例1制备的600g微片进行包衣。
实施例14
含有马来酸氟吡汀的具有经修饰的活性成分释放的微片
使用聚丙烯酸酯分散体30％(Eudragit NM 30D)、1.8g氧化铁黄、10.5g聚山梨醇酯80和31.3g二氧化硅构成的348g水悬浮液在包衣设备(滚筒式包衣机，流化床设备)中对按照实施例3制备的600g微片进行包衣。
实施例15
含有马来酸氟吡汀的具有经修饰的活性成分释放的微片
使用聚丙烯酸酯分散体30％(Eudragit NM 30D)、1.8g氧化铁黄、14g聚山梨醇酯80和41.8g二氧化硅构成的464g水悬浮液在包衣设备(滚筒式包衣机，流化床设备)中对按照实施例1制备的600g微片进行包衣。
实施例16
含有马来酸氟吡汀的具有经修饰的活性成分释放的微片
使用聚丙烯酸酯分散体30％(Eudragit NM 30D)、1.8g氧化铁黄、14g聚山梨醇酯80和41.8g二氧化硅构成的464g水悬浮液在包衣设备(滚筒式包衣机，流化床设备)中对按照实施例3制备的600g微片进行包衣。

Claims (15)

1.含有氟吡汀或者其药用盐之一的口服固态药物制剂，其特征在于，活性成分以微片形式存在。
2.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，至少一部分微片存在于缓释配制剂中。
3.根据权利要求2所述的药物制剂，其特征在于，缓释配制剂中的微片被至少一种缓释组分包衣。
4.根据权利要求3所述的药物制剂，其特征在于，包衣以含有聚丙烯酸酯分散体30％(Eudragit NM 30D)的薄膜形式存在。
5.根据权利要求4所述的药物制剂，其特征在于，包衣还含有一种或多种助剂，所述助剂选自含有滑石、铁氧化物、聚山梨醇酯80、二氧化硅和羟丙基甲基纤维素的组。
6.根据权利要求3所述的药物制剂，其特征在于，缓释包衣含量在0.01～25％(w/w)之间。
7.根据权利要求2所述的药物制剂，其特征在于，一部分微片作为即释配制剂存在。
8.根据前述权利要求中任一项所述的药物制剂，其特征在于，微片具有1～5mm、1～3mm，优选1.5～2.5mm，尤其优选2mm的直径。
9.根据前述权利要求中任一项所述的药物制剂，其特征在于，微片以适合于单剂量给药的形式灌装。
10.根据权利要求9所述的药物制剂，其特征在于，所述单剂量的形式是胶囊、小袋、条袋、大袋或者单剂量给药器。
11.根据前述权利要求中任一项所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂含有至少一种额外活性成分。
12.根据权利要求11所述的药物制剂，其特征在于，所述额外活性成分选自阿片类物质。
13.根据权利要求12所述的药物制剂，其特征在于，所述额外的活性成分是选自舒芬太尼、雷米芬太尼、芬太尼、阿芬太尼、丁丙诺啡、氢吗啡酮、左美沙酮、羟可酮、二乙酰吗啡、美沙酮、氢可酮、吗啡、哌腈米特、纳布啡、喷他佐辛、可待因、双氢可待因、哌替啶、曲马多、替利定、纳洛酮、纳曲酮、洛哌丁胺、阿扑吗啡的一种或者多种物质。
14.制备前述权利要求中任一项所述的药物制剂的方法，其特征在于，
i)将活性成分制粒，任选加入合适的助剂
ii)将颗粒压制成微片，任选加入合适的助剂
iii)任选将所获得的微片均匀裹上缓释层。
15.前述权利要求中任一项所述的药物制剂的用途，用于治疗急性和慢性疼痛状态、神经性疼痛、糖尿病、眼科疾病、耳鸣、巴腾病、纤维肌痛、伴随凋亡和坏死引起的细胞破坏而出现的疾病、造血细胞系统损伤性疾病、神经变性疾病、克雅氏病、炎性疾病或者肌肉痉挛。
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