WO2013127539A2 - Pharmazeutische formulierungen - Google Patents

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WO2013127539A2
WO2013127539A2 PCT/EP2013/000615 EP2013000615W WO2013127539A2 WO 2013127539 A2 WO2013127539 A2 WO 2013127539A2 EP 2013000615 W EP2013000615 W EP 2013000615W WO 2013127539 A2 WO2013127539 A2 WO 2013127539A2
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medicament preparation
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Katrin Moschner
Torsten Hoffmann
Mario Weingart
Annegret Hildebrand-Cyrener
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Meda Pharma Gmbh & Co. Kg
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Definitions

  • the invention relates to controlled-release pharmaceutical preparations in the form of microtablets containing flupirtine or one of its physiologically acceptable salts as active ingredient, and to processes for their preparation.
  • Flupirtine (Katadolon TM) is a centrally acting, non-opiate analgesic.
  • CONFIRMATION COPY Flupirtin is usually administered orally, rectally or parenterally.
  • the daily dosages are usually 300-600 mg when given orally. To ensure optimal pain management, it is desirable to release the drug evenly over an extended period of time to reduce daily doses.
  • multiparticulate dosage forms consist of sustained-release film-coated individual particles, granules or pellets which have been compressed into tablets. If these film-coated particles, granules or pellets are compressed into a tablet with or without further excipients, it is possible that the film will be damaged by the deformation.
  • the present invention is therefore based on the object, a flupirtine containing multiple unit - drug form with sustained release drug
  • microtablets based on granules obtained by granulation, preferably dry granulation, which has a high proportion of active ingredient. At least a portion of the microtablets are subsequently coated with a retarding film and optionally filled into a capsule, a sachet, a stick, a bag or a single-dose dispenser.
  • the microtablets have a smaller volume with the same amount of active ingredient, and thus the compliance is significantly increased. In addition, they are variable in dosage and therefore as well
  • Micro-tablets can be pressed, even if the active ingredient content is very high and is dispensed with the conventionally necessary excipients. Thus, one is
  • the microtablets thus obtained have a more uniform geometry, more uniform weight and lower porosity (defined surface area) in comparison to granules, active ingredient particles and pellets.
  • a reproducible Befilmungsprozeß is possible.
  • Granules or pellets, on the other hand, are often uneven in shape and have a rough and uneven surface, which makes subsequent filming difficult.
  • microtablets In addition, almost complete processing into microtablets is possible, during which, in the case of conventional pelletizing of pellets and granules, grain size selection (screening) has to be carried out. Otherwise, the fluctuations in the surface to be coated are too great, with the same quantity application, release fluctuations are the result. Due to the standardized surface of the microtablets, the amount of film application is uniformly dosed, resulting in a more uniform layer thickness of the film, the drug release is reproducible.
  • the retarding coating is hardly damaged during the dosing process. This ensures a more uniform drug release, drug release tips are avoided (dose dumping).
  • a big advantage over multiple unit tablets is that drug release of the microtablets is independent of the disintegration time of a tablet in the stomach into the single retard particles.
  • the food influences are lower, i. the rate of gastric and pyrolus passage of the microtablets for
  • Absorption site (small intestine) is independent of the filling state of the stomach.
  • microtablets to be produced allow a large variability in the design of the single-dose unit, eg the combination of microtablets with different drug release profiles (fast and delayed release) or the combination of microtablets with various, even mutually chemically incompatible, active ingredients in a capsule, a sachet, a stick, a bag or a Einzeldosierspender is possible.
  • microtablets have the advantage of being at
  • Dysphagia can be better applied than large tablets.
  • the filling of the micro-tablets from a capsule, a sachet, a stick, a bag or a single dosing dispenser and the intake with food is easily possible, the administration with a nasogastric tube is possible.
  • the sustained release effect is not affected.
  • the preparation of the dosage forms according to the invention is carried out by the active ingredient flupirtine or one of its pharmaceutically acceptable salts, preferably
  • Dry granulator (roller compactor) is granulated. The entire granulate is processed further.
  • the resulting granules are optionally mixed with other excipients, preferably with magnesium stearate, highly disperse silica, cross-carmellose sodium and optionally microcrystalline cellulose and mixed in a container mixer.
  • This tablettable mixture is added to a rotary tablet press
  • Microtablets in a filming apparatus are coated with an aqueous suspension of polyacrylate dispersion 30% (Eudragit NM 30 D), talc, yellow iron oxide, polysorbate 80 and hydroxypropylmethylcellulose.
  • the required drug release profile is achieved by mixing the appropriate proportions of sustained-release and immediate-release micro-tablets.
  • the single dose of micro-tablets is filled into a capsule, a sachet, a stick, a bag or a single-dose dispenser.
  • the proportion of excipients in the microtablets is between 0.1 and 25% (w / w), preferably between 1 and 20% (w / w), more preferably between 3.5 and 5.5% (w / w) or between 11 and 16% (w / w).
  • the sustained-release coating is between 0.01 and 25% (w / w), between 1 and 15% (w / w), preferably between 4 and 9% (w / w), particularly preferably between 5.5% (w / w ) and 7.5% (w / w) of the delayed release microtablets.
  • the sustained release coating is between 1 and 25% (w / w), between 5 and 10% (w / w), between 10 and 15% (w / w), between 15 and 20% (w / w), between 20 and 25% (w / w), between 5 and 6% (w / w), between 6 and 7% (w / w), between 7 and 8% (w / w), between 8 and 9% ( w / w), between 9 and 10% (w / w), between 10 and 11% (w / w), between 11 and 12% (w / w), between 12 and 13% (w / w), between 13 and 14% (w / w), between 14 and 15% (w / w), between 15 and 16% (w / w), between 16 and 17% (w / w), between 17 and 18% (w / w), between 18 and 19% (w / w), between 19 and 20% (w / w), between 20 and 21% (w / w),
  • the sustained-release coating achieves a uniform in vitro release of active ingredient from the dosage form according to the invention of between 30 and 80% within 4 hours.
  • a uniform in vitro release of active ingredient from the dosage form according to the invention of between 30 and 80% within 4 hours.
  • the proportion of immediate-release flupirtine microtablets at which the drug release rate is at least 80% in 45 minutes one can vary the proportion of immediate-release flupirtine microtablets at which the drug release rate is at least 80% in 45 minutes.
  • Release can be achieved within 15 minutes between 15 and 35%, or in another embodiment within 4 hours between 50 and 75%. After a period of 10 hours, the release of the active ingredient is at least 75% of the flupirtin or its physiologically acceptable salts. Thus, even drug levels are achieved in vivo.
  • the in vitro release rate of the active substance from the pharmaceutical preparation is carried out at 100 rpm in a buffer according to Ph. Eur. At pH 6.8 at 37 ° C. using the Ph. Eur. Paddle method Measurement determined with a UV spectrophotometer. Further constituents may be all auxiliaries known to the person skilled in the art.
  • Binders preferably cellulose derivatives such as methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, carboxymethylcellulose and salts thereof, alginic acid and its salts, propylene glycol alginate, xanthans, starch, carboxymethyl starch, can be used. It can also simultaneously
  • binders for example different cellulose derivatives
  • flow control agents may preferably silicas, silified
  • microcrystalline cellulose microcrystalline cellulose
  • the disintegrating agents used are preferably croscarmellose, starch, cellulose, pectins, alginates, carboxymethylcellulose, sodium carboxymethyl starch, crosslinked polyvinylpyrrolidone, ultraamylopectin.
  • Magnesium stearate, stearic acid, talc, calcium stearate, glyceryl behenate, glyceryl monostearate, glyceryl palmitostearate, sodium stearyl fumarate, polyethylene glycols are preferably used as molding / release agents.
  • Preferred fillers are starch (e.g., potato starch, corn starch, modified starch), cellulose (e.g., microcrystalline, silicified microcrystalline),
  • Preferred coatings for the retardation are:
  • Carboxymethyl cellulose polyvinyl acetate, methyl cellulose phthalate,
  • Methacrylic acid and methacrylic esters (Eudragit® L, Eudragit® S), copolymers of acrylic and methacrylic acid esters with a low content of
  • Trimethylammonium methacrylate (Eudragit® RL; Eudragt® RS), copolymer of acrylic acid, methacrylic acid and their esters (ratio of free carboxyl groups to ester groups eg 1: 1) (Eudragit® L30 D, Eudragit® L100), copolymers of ethyl acrylate and methyl methacrylate ( Eudragit® NE 30D, Eudragit NM 30 D), polyvinyl acetate dispersion (Kollicoat® SR 30D), methacrylic acid ethyl acrylate copolymer (Kollicoat® MAE 30 DP, Kollicoat® MAE 100 P).
  • Preferred plasticizers are e.g. Dibutyl sebacate, citric and tartaric acid esters, glycerol and glycerol esters, phthalic acid esters.
  • Preferred release agents and pigments are talc, magnesium stearate, iron oxides, glycerol monostearate, calcium arachinate, glycerol palmitostearate, stearic acid and triglycerides.
  • the daily dosages are between 20 and 800 mg, between 50 and 600 mg, between 100 and 600 mg, preferably between 300 and 600 mg, more preferably 400 mg, and 200 to 300 mg in children.
  • a single dose is between 20 and 600 mg, preferably 400 mg or 75 mg in children.
  • compositions according to the invention are for example for
  • Impairment of the haemopoietic cell system against neurodegenerative diseases, against Creutzfeldt-Jacob disease, as
  • Antiphlogisticum or used as muscle relaxant are examples of Antiphlogisticum or used as muscle relaxant.
  • the medicament formulations according to the invention may be used in combination with other active substances, in particular from the group of opioids, such as, for example, sufentanil, remifentanil, fentanyl, alfentanil, buprenorphine, hydromorphone,
  • opioids such as, for example, sufentanil, remifentanil, fentanyl, alfentanil, buprenorphine, hydromorphone
  • Levomethadone oxycodone, diacetylmorphine, methadone, hydrocodone, morphine, piritramide, nalbuphine, pentazocine, codeine, dihydrocodeine, pethidine, tramadol, tilidine, naloxone, naltrexone, loperamide, apomorphine or their pharmaceutically acceptable salts.
  • a dosing unit is at all
  • Drug combinations any combination of fast-release and delayed-release micro-tablets possible.
  • the active ingredient flupirtine maleate is granulated in a dry granulator (roller compactor). The resulting entire granulate is processed further.
  • 0.96 kg of the granules thus obtained are admixed with 0.012 kg of magnesium stearate, 0.01 kg of fumed silica and 0.02 kg of cross-carmellose sodium and mixed in a container mixer.
  • This tablettable mixture is added to a rotary tablet press
  • Micro-tablets with a diameter of 2 mm are pressed.
  • Befilmungsapparatur (Trommelcoater, fluidized bed apparatus) with 58 g of an aqueous suspension of polyacrylate dispersion 30% (Eudragit NM 30 D), 17 g of talc, 1, 8 g of iron oxide yellow, 1, 7 g of polysorbate 80 and 1, 7 g of hydroxypropylmethylcellulose befilmt.
  • Example 3
  • the active ingredient flupirtine maleate is granulated in a dry granulator (roller compactor). The resulting entire granulate is processed further.
  • 0.87 kg of the granules thus obtained are mixed with 0.10 kg of microcrystalline cellulose, 0.012 kg of magnesium stearate, 0.01 kg of fumed silica and 0.01 kg of cross-carmellose sodium and mixed in a container mixer.
  • This tablettable mixture is added to a rotary tablet press
  • Micro-tablets with a diameter of 2 mm are pressed.
  • Befilmungsapparatur (Trommelcoater, fluidized bed apparatus) with 58 g of an aqueous suspension of polyacrylate dispersion 30% (Eudragit NM 30 D), 17 g of talc, 1, 8 g of iron oxide yellow, 1, 7 g of polysorbate 80 and 1, 7 g of hydroxypropylmethylcellulose befilmt.
  • the active ingredient tramadol hydrochloride is in a dry granulator
  • 0.96 kg of the granules thus obtained are admixed with 0.012 kg of magnesium stearate, 0.01 kg of fumed silica and 0.02 kg of cross-carmellose sodium and mixed in a container mixer.
  • This tablettable mixture is added to a rotary tablet press
  • Micro-tablets with a diameter of 2 mm are pressed.
  • Filming apparatus drum coater, fluidized bed apparatus
  • 58 g of an aqueous suspension of polyacrylate dispersion 30% (Eudragit NM 30 D)
  • 17 g of talc 17 g
  • 1, 7 g of polysorbate 80 1, 7 g of hydroxypropylmethylcellulose befilmt.
  • the required drug release profile is obtained by mixing or dosing the appropriate proportions of microtablets from Examples 1 and 2, 1 and 4, 1 and 9, 1 and 11, 1 and 13, 1 and 15, 2 and 3, 3 and 4, 3 and 10, 3 and 12, 3 and 14, 3 and 16 achieved.
  • the individual single dose of microtablets is filled into a capsule, a sachet, a stick, a bag or a single dosing dispenser.
  • the required drug release profile is achieved by mixing or dosing the appropriate proportions of microtablets from Examples 1 and 5, 1 and 6, 2 and 5 or 2 and 6.
  • the individual single dose of microtablets is filled into a capsule, a sachet, a stick, a bag or a single dosing dispenser.
  • Filming apparatus drum coater, fluidized bed apparatus
  • 116 g of an aqueous suspension of polyacrylate dispersion 30% (Eudragit NM 30 D)
  • 17 g of talc 17 g
  • 1, 8 g of iron oxide yellow 17 g
  • polysorbate 80 3.5 g
  • silica filmed 3.5 g
  • Filming apparatus drum coater, fluidized bed apparatus
  • 116 g of an aqueous suspension of polyacrylate dispersion 30% (Eudragit NM 30 D)
  • 17 g of talc 17 g
  • 1, 8 g of iron oxide yellow 17 g
  • polysorbate 80 3.5 g
  • silica filmed 3.5 g
  • Modified drug-release microtablets containing flupirtine maleate 600 g of the microtablets are prepared as in Example 1 in a
  • Filming apparatus drum coater, fluidized bed apparatus
  • 232 g of an aqueous suspension of polyacrylate dispersion 30% (Eudragit NM 30 D)
  • 1.8 g of iron oxide yellow 7 g of polysorbate 80
  • 20.9 g of silica film-coated 20.9 g
  • Modified drug-release microtablets containing flupirtine maleate 600 g of the microtablets are prepared as in Example 3 in one
  • Filming apparatus drum coater, fluidized bed apparatus
  • 232 g of an aqueous suspension of polyacrylate dispersion 30% (Eudragit NM 30 D), 1, 8 g of iron oxide yellow, 7 g of polysorbate 80 and 20.9 g of silica film-coated.
  • Modified drug-release microtablets containing flupirtine maleate 600 g of the microtablets are prepared as in Example 1 in one
  • Foilmungsapparatur (Trommelcoater, fluidized bed apparatus) with 348 g of an aqueous suspension of polyacrylate dispersion 30% (Eudragit NM 30 D), 1, 8 g of iron oxide yellow, 10.5 g of polysorbate 80 and 31, 3 g of silica filmed.
  • Modified drug-release microtablets containing flupirtine maleate 600 g of the microtablets are prepared as in Example 3 in one
  • Foilmungsapparatur (Trommelcoater, fluidized bed apparatus) with 348 g of an aqueous suspension of polyacrylate dispersion 30% (Eudragit NM 30 D), 1, 8 g of iron oxide yellow, 10.5 g of polysorbate 80 and 31, 3 g of silica filmed.
  • Modified drug-release microtablets containing flupirtine maleate 600 g of the microtablets are prepared as in Example 1 in one
  • Foilmungsapparatur drum coater, fluidized bed apparatus
  • 464 g of an aqueous suspension of polyacrylate dispersion 30% (Eudragit NM 30 D), 1, 8 g of iron oxide yellow, 14 g of polysorbate 80 and 41, 8 g of silica befilmt.
  • Modified drug-release microtablets containing flupirtine maleate 600 g of the microtablets are prepared as in Example 3 in one
  • Foilmungsapparatur drum coater, fluidized bed apparatus
  • 464 g of an aqueous suspension of polyacrylate dispersion 30% (Eudragit NM 30 D), 1, 8 g of iron oxide yellow, 14 g of polysorbate 80 and 41, 8 g of silica befilmt.

Abstract

Die Erfindung betrifft Arzneimittelzubereitungen mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung in Form von Mikrotabletten, die als Wirkstoff Flupirtin oder eines seiner physiologisch verträglichen Salze enthalten sowie Verfahren zu deren Herstellung.

Description

Pharmazeutische Formulierungen
Die Erfindung betrifft Arzneimittelzubereitungen mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung in Form von Mikrotabletten, die als Wirkstoff Flupirtin oder eines seiner physiologisch verträglichen Salze enthalten sowie Verfahren zu deren Herstellung.
Flupirtin (Katadolon TM) ist ein zentral wirksames, nicht-opiates Analgetigum.
(Jakoviev, V. Sofia, R. D., Achterrath-Tuckermann, U., von Schlichtegroll, A., Thiemer, K., Arzneim.-Forsch./Drug Res. 35 (I), 30 (1985); Nickel, B., Herz, A., Jakoviev, V., Tibes, U., Arzneim.-Forsch/Drug Res. 35 (II), 1402 (1985). Seine zentralanalgetischen Wirkungen entfaltet Flupirtin über andere Wirkmechanismen als die Opiat/Opioid- Analgetika. (Nickel, B., Postgrad. Med. J. 63 (Suppl. 3), 19 (1987); Szelenyi, I., Nickel, B., Borbe, H.O., Brune K., Br. J. Pharmacol. 143, 89 (1989)). In elektrophysiologischen Untersuchungen wurde gezeigt, dass Flupirtin sowohl auf der supraspinalen als auch auf der spinalen Ebene in das nozizeptive Geschehen einzugreifen vermag. (Carisson, K. H. Jurna, I., Eur. J. Pharmakol. 143, 89 (1987); Bleyer, H., Carisson K. H., Erkel H. J., Jurna, I., Eur. J. Pharmacol. 151 , 259 (1988); Nickel, B., Aledter, A., Postgrad Med. J. 63 (Suppl. 3) 41 (1987)).
Präparate mit einem Gehalt an Flupirtin gehören zum Stand der Technik. Bisher wurde Flupirtin auch bei akuten Schmerzzuständen, die durch Erkrankung des
Bewegungsapparates verursacht wurden, zur Therapie eingesetzt. Weiterhin wurde Flupirtin zur Behandlung von Tinnitus (WO02/15907), der Batten-Krankheit
(WO01/39760), von Fibromyalgie (WO00/59487), gegen Zellzerstörung durch
Apoptose und Necrose (W097/49398), einer Beeinträchtigung des haemopoietischen Zellsystems (WO97/17072), als Analgetikum (W097/14415), gegen
neurodegenerative Erkrankungen (WO95/05175), gegen die Creutzfeldt-Jacob- Krankheit (Molecule of the Month, May 2001) oder als Antiphlogistikum (DE 1795858) beschrieben. Kombinationsarzneimittel von Flupirtin mit nicht-steroidalen
Antiphlogistika beschreibt EP 189 788. Bei einigen Indikationen ist es von Vorteil, dass Flupirtin nicht nur über eine analgetische, sondern auch noch über eine
muskelrelaxierende Eigenschaft verfügt, wie sie in der DE-OS 41 22 166.4
beschrieben ist.
BESTÄTIGUNGSKOPIE Flupirtin wird in der Regel oral, rektal oder parenteral verabreicht. Die täglichen Dosierungen liegen bei oraler Gabe üblicherweise bei 300 - 600 mg. Um eine optimale Schmerzbehandlung zu gewährleisten ist es wünschenswert, den Wirkstoff über einen längeren Zeitraum gleichmäßig freizusetzen, um die täglichen Dosen zu reduzieren.
Dabei bestehen im Stand der Technik keine zufrieden stellenden Arzneiformen, die eine gute Ausbeute bei der Herstellung zu niedrigen Herstellkosten gewährleisten, gleichmäßige Freisetzung, gute Bioverfügbarkeit, gute Dosisvariabilität, gute
Verarbeitbarkeit der Partikel durch reproduzierbare Befilmung, und ein möglichst geringes Volumen der fertigen Arzneiform bieten.
Häufig bestehen multipartikuläre Arzneiformen aus mit einem Retardfilm überzogenen Einzelpartikeln, Granulaten oder Pellets, die zu Tabletten verpresst wurden. Werden diese mit einem Film überzogenen Partikel, Granulate oder Pellets mit oder ohne weitere Hilfsstoffe zu einer Tablette verpresst, ist es möglich, dass der Film durch die Verformung beschädigt wird.
Der vorliegenden Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, eine Flupirtin enthaltende multiple unit - Arzneiform mit retardierter Wirkstofffreisetzung
bereitzustellen, die eine bessere Bioverfügbarkeit, sowie eine gleichmäßigere Freisetzung haben.
Diese Aufgabe wird gelöst durch die Herstellung von sehr kleinen Tabletten, sogenannten Mikrotabletten auf der Basis eines durch Granulierung, bevorzugt Trockengranulierung, gewonnen Granulates, welches einen hohen Wirkstoffanteil aufweist. Mindestens ein Teil der Mikrotabletten werden im Anschluss mit einem retardierenden Film überzogen und gegebenenfalls in eine Kapsel, ein Sachet, einen Stick, einen Beutel oder einen Einzeldosierspender abgefüllt. Durch die hohe
Ausbeute, sowie ein einfaches Herstellungsverfahren sind sie kostengünstiger herzustellen. Durch den geringen Anteil an Hilfsstoffen haben die Mikrotabletten bei gleicher Wirkstoffmenge ein kleineres Volumen, und somit ist die Compliance deutlich erhöht. Außerdem sind sie variabel in der Dosierung und somit auch als
Kinderarzneiform herstellbar. Überraschend wurde gefunden, dass das Trockengranulat problemlos zu
Mikrotabletten verpressbar ist, auch wenn der Wirkstoffgehalt sehr hoch ist und auf die konventionell notwendigen Hilfsstoffe verzichtet wird. Somit ist eine
Mikrotablettenherstellung mit mehr als 80 %, mehr als 90 %, bevorzugt mehr als 95% besonders bevorzugt fast 100 % Flupirtinmaleat möglich. Zudem weisen die so erhaltenen Mikrotabletten im Vergleich zu Granulaten, Wirkstoffpartikeln und Pellets eine einheitlichere Geometrie, einheitlicheres Gewicht und niedrigere Porosität (definierte Oberfläche) auf. Somit ist ein reproduzierbarer Befilmungsprozeß möglich. Granulate oder auch Pellets sind hingegen häufig ungleichmäßig in ihrer Form und haben eine raue und unebene Oberfläche, was das anschließende Befilmen schwierig macht.
Zudem ist eine nahezu vollständige Verarbeitung zu Mikrotabletten möglich, währenddessen bei herkömmlicher Befilmung von Pellets und Granulaten eine Korngrößenauswahl (Sichtung) vorgenommen werden muss. Anderenfalls sind die Schwankungen der zu befilmenden Oberfläche zu groß, bei gleichem Mengenauftrag sind Freisetzungsschwankungen die Folge. Durch die genormte Oberfläche der Mikrotabletten ist die Filmauftragsmenge einheitlich dosierbar, es resultiert eine einheitlichere Schichtdicke des Films, die Wirkstofffreisetzung ist reproduzierbarer.
Werden die befilmten Mikrotabletten in eine Kapsel, ein Sachet, einen Stick, einen Beutel oder einen Einzeldosierspender gefüllt, wird der retardierende Überzug beim Dosiervorgang kaum beschädigt. Dadurch ist eine einheitlichere Wirkstofffreisetzung gewährleistet, Wirkstofffreisetzungsspitzen werden vermieden (dose dumping).
Ein großer Vorteil gegenüber Multiple unit-Tabletten ist, dass die Wirkstofffreisetzung der Mikrotabletten unabhängig von der Zerfallszeit einer Tablette im Magen in die Einzelretardpartikel ist. Damit sind die Nahrungsmitteleinflüsse geringer, d.h. die Geschwindigkeit der Magen- und Pyroluspassage der Mikrotabletten zum
Absorptionsort (Dünndarm) ist unabhängig vom Füllungszustand des Magens.
Die so herzustellenden Mikrotabletten ermöglichen eine große Variabilität bei der Gestaltung der Einzeldosis-Einheit, z.B. die Kombination von Mikrotabletten mit unterschiedlichen Wirkstofffreisetzungsprofilen (schnell und verzögert freisetzend) oder auch die Kombination von Mikrotabletten mit verschiedenen, auch untereinander chemisch inkompatiblen, Wirkstoffen in einer Kapsel, einem Sachet, einem Stick, einem Beutel oder einem Einzeldosierspender ist möglich.
Darüber hinaus haben die Mikrotabletten den Vorteil, dass sie bei
Schluckbeschwerden besser applizierbar sind als große Tabletten. Das Ausfüllen der Mikrotabletten aus einer Kapsel, einem Sachet, einem Stick, einem Beutel oder einem Einzeldosierspender und die Einnahme mit Nahrungsmitteln ist problemlos möglich, auch die Verabreichung mit einer Magensonde ist möglich. Die Retardwirkung wird dadurch nicht beeinflusst.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneiformen erfolgt, indem der Wirkstoff Flupirtin oder eines seiner pharmazeutisch einsetzbaren Salze, bevorzugt
Flupirtinmaleat gegebenenfalls unter Zusatz von Magnesiumstearat in einem
Trockengranulator (Walzenkompaktierer) granuliert wird. Das gesamte Granulat wird weiterverarbeitet.
Das so erhaltene Granulat wird fakultativ mit weiteren Hilfsstoffen, bevorzugt mit Magnesiumstearat, hochdispersem Siliciumdioxid, Crosscarmellose Natrium und gegebenenfalls mikrokristalliner Cellulose versetzt und in einem Containermischer gemischt.
Diese tablettierfähige Mischung wird auf einer Rundläufertablettenpresse zu
Mikrotabletten mit einem Durchmesser von 1-5 mm, 1-3 mm, bevorzugt 1 ,5 - 2,5 mm, besonders bevorzugt 2 mm verpresst.
Zur Herstellung der Mikrotabletten mit verzögerter Freisetzung werden die
Mikrotabletten in einer Befilmungsapparatur (Trommelcoater, Wirbelschichtgerät) mit einer wässrigen Suspension aus Polyacrylat Dispersion 30 % (Eudragit NM 30 D), Talkum, Eisenoxid gelb, Polysorbat 80 und Hydroxypropylmethylcellulose befilmt. Das benötigte Wirkstofffreisetzungsprofil wird durch Mischen der entsprechenden Anteile von Mikrotabletten mit verzögerter und mit sofortiger Wirkstofffreisetzung erzielt. Die Einzeldosis an Mikrotabletten wird in eine Kapsel, ein Sachet, einen Stick, einen Beutel oder einen Einzeldosierspender abgefüllt. Der Anteil an Hilfsstoffen in den Mikrotabletten liegt zwischen 0,1 und 25 % (w/w), bevorzugt zwischen 1 und 20 % (w/w), besonders bevorzugt zwischen 3,5 und 5,5 % (w/w) oder zwischen 11 und 16 % (w/w).
Der Retardüberzug liegt zwischen 0,01 und 25 % (w/w), zwischen 1 und 15 % (w/w), bevorzugt zwischen 4 und 9 % (w/w), besonders bevorzugt zwischen 5,5 % (w/w) und 7,5 % (w/w) der verzögert freisetzenden Mikrotabletten.
In weiteren Ausführungsformen liegt der Retardüberzug zwischen 1 und 25 % (w/w), zwischen 5 und 10 % (w/w), zwischen 10 und 15 % (w/w), zwischen 15 und 20 % (w/w), zwischen 20 und 25 % (w/w), zwischen 5 und 6 % (w/w), zwischen 6 und 7 % (w/w), zwischen 7 und 8 % (w/w), zwischen 8 und 9 % (w/w), zwischen 9 und 10 % (w/w), zwischen 10 und 11 % (w/w), zwischen 11 und 12 % (w/w), zwischen 12 und 13 % (w/w), zwischen 13 und 14 % (w/w), zwischen 14 und 15 % (w/w), zwischen 15 und 16 % (w/w), zwischen 16 und 17 % (w/w), zwischen 17 und 18 % (w/w), zwischen 18 und 19 % (w/w), zwischen 19 und 20 % (w/w), zwischen 20 und 21 % (w/w), zwischen 21 und 22 % (w/w), zwischen 22 und 23 % (w/w), zwischen 23 und 24 % (w/w), zwischen 24 und 25 % (w/w), besonders bevorzugt bei 9,2 % (w/w), bei 14,2 % (w/w), bei 19,8 % (w/w), bei 24,7 % (w/w).
Durch den Retardüberzug wird eine gleichmäßige in vitro Wirkstofffreisetzung aus der erfindungsgemäßen Arzneiform von zwischen 30 und 80 % innerhalb von 4 Stunden erreicht. Je nach Zusammensetzung der Ausführungsform, d.h. durch Variation des Anteils an Flupirtin Mikrotabletten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung, bei der die Wirkstofffreisetzungsrate bei mindestens 80 % in 45 Minuten liegt, kann eine
Freisetzung innerhalb von 30 Minuten zwischen 15 und 35 %, oder auch in einer anderen Ausführungsform innerhalb von 4 Stunden zwischen 50 und 75 % erreicht werden. Nach einem Zeitraum von 10 Stunden beträgt die Freisetzung des Wirkstoffs mindestens 75 % des Flupirtins oder seiner physiologisch verträglichen Salze. So wird gleichmäßiger Wirkstoffspiegel in vivo erreicht. Die in vitro - Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes aus der Arzneimittelzubereitung wird dabei mit Hilfe der Ph. Eur.„Paddle" Methode bei 100 U/min in einem Puffer entsprechend Ph. Eur. bei einem pH-Wert von 6,8 bei 37 °C durch Messung mit einem UV-Spektrophotometer bestimmt. Weitere Bestandteile können alle dem Fachmann bekannten Hilfsstoffe sein.
Als Quellstoffe und Bindemittel können alle pharmazeutisch gebräuchlichen
Bindemittel, bevorzugt Cellulosederivate wie Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropyl-methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose und deren Salze, Alginsäure und ihre Salze, Propylenglycolalginat, Xanthane, Stärke, Carboxymethylstärke, eingesetzt werden. Dabei können auch gleichzeitig
verschiedene Bindemittel, zum Beispiel unterschiedliche Cellulosederivate
nebeneinander, eingesetzt werden.
Als Fließregulierungsmittel können bevorzugt Siliciumdioxide, silifizierte
mikrokristalline Cellulose eingesetzt werden.
Als Sprengmittel werden bevorzugt Croscarmellose, Stärke, Cellulose, Pectine, Alginate, Carboxymethylcellulose, Natriumcarboxymethylstärke, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Ultraamylopektin eingesetzt.
Als Form-/ Trennmittel werden bevorzugt Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talkum, Calciumstearat, Glycerylbehenat, Glycerylmonostearat, Glycerylpalmitostearat, Natriumstearylfumarat, Polyethylenglycole eingesetzt.
Als Füllstoffe werden bevorzugt Stärke (z.B. Kartoffelstärke, Maisstärke, modifizierte Stärke), Cellulose (z.B. mikrokristalline, silifizierte mikrokristalline),
Calciumhydrogenphosphat und - dihydrat, Calciumphosphat, Lactose, Glucose, Mannit, Saccharose eingesetzt.
Bevorzugte Hüllstoffe für die Retardierung sind:
Reine Stoffe oder Mischungen von Hydroxypropylmethylcellulosephtalat oder - acetatsuccinat, Cellulose-, Stärke- sowie Polyvinylacetatphtalat,
Carboxymethylcellulose, Polyvinylacetat, Methylcellulosephtalat,
Methylcellulosesuccinat, Methylcellulose-phtalatsuccinat sowie
Methycellulosephtalsäurehalbester, Zein, Ethylcellulose sowie Ethylcellulosesuccinat, Schellack, Gluten, Ethylcarboxyethylcellulose, Ethacrylat- Maleinsäureanhydrit- Copolymer, Maleinsäureanhydrid- Vinylmethylether- Copolymer, Styrol- Maleinsäure- Copolymerisate, 2- Ethyl-hexyl-acrylat-maleinsäureanhydrid, Crotonsäure-Vinylacetat- Copolymer, Glutaminsäure/Glutaminsäureester- Copolymer,
Carboxymethylethylcelluloseglycerinmonooctanoat, Celluloseacetatsuccinat,
Polyarginin, Fett, Öle, Wachse, Fettalkohole, Anionische Polymerisate aus
Methacrylsäure und Methacrylsäureestern (Eudragit® L, Eudragit® S), Copolymerisate aus Acryl- und Methacrylsäureestern mit einem geringen Gehalt an
Trimethylammoniummethacrylat (Eudragit® RL; Eudragt® RS), Copolymerisat aus Acrylsäure, Methacrylsäure sowie deren Estern (Verhältnis der freien Carboxylgruppen zu den Estergruppen z.B. 1 :1) (Eudragit® L30 D, Eudragit® L100), Copolymerisate aus Acrylsäureethyl- und Methacrylsäuremethylester (Eudragit® NE 30D, Eudragit NM 30 D), Polyvinylacetat- Dispersion (Kollicoat® SR 30D), Methacrylsäure Ethylacrylat Copolymer (Kollicoat® MAE 30 DP, Kollicoat® MAE 100 P).
Bevorzugte Weichmacher sind z.B. Dibutylsebacat, Citronen- und Weinsäureester, Glycerin und Glycerinester, Phtalsäureester.
Weiterhin ist ein Zusatz weiterer funktionaler Stoffe möglich wie Polyethylenglycole, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylacetat, Polysorbat 80, Hydroxypropylcellulose,
Hydroxypropylmethylcellulose, Siliciumdioxid, Farbstoffe.
Bevorzugte Trennmittel und Pigmente sind Talkum, Magnesiumstearat, Eisenoxide, Glycerolmonostearat, Calciumarachinat, Glycerolpalmitostearat, Stearinsäure und Triglyceride.
Die täglichen Dosierungen liegen zwischen 20 und 800 mg, zwischen 50 und 600 mg, zwischen 100 und 600 mg, bevorzugt zwischen 300 und 600 mg, besonders bevorzugt bei 400 mg, bzw. bei 200 - 300 mg bei Kindern. Eine Einzeldosis liegt zwischen 20 und 600 mg, bevorzugt bei 400 mg oder 75 mg bei Kindern.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen sind beispielsweise zur
Behandlung von akuten und chronischen Schmerzzuständen, neuropathischem Schmerz, Diabetes, ophtalmologischen Erkrankungen, Tinnitus, der Batten-Krankheit, von Fibromyalgie, gegen Zellzerstörung durch Apoptose und Necrose, einer
Beeinträchtigung des haemopoietischen Zellsystems, als Analgetikum, gegen neurodegenerative Erkrankungen, gegen die Creutzfeldt-Jacob-Krankheit, als
Antiphlogistikum oder als Muskelrelaxans einsetzbar.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierungen können in einer Kombination mit weiteren Wirkstoffen, insbesondere aus der Gruppe der Opioide, wie beispielsweise Sufentanil, Remifentanil, Fentanyl, Alfentanil, Buprenorphin, Hydromorphon,
Levomethadon, Oxycodon, Diacetylmorphin , Methadon, Hydrocodon, Morphin, Piritramid, Nalbuphin, Pentazocin, Codein, Dihydrocodein, Pethidin, Tramadol, Tilidin, Naloxon, Naltrexon, Loperamid, Apomorphin oder deren pharmazeutisch einsetzbaren Salzen hergestellt werden. In einer Dosiereinheit ist dabei bei allen
Wirkstoffkombinationen eine beliebige Kombination von schnell freisetzenden und verzögert freisetzenden Mikrotabletten möglich.
Ausführungsbeispiele
Beispiel 1
Flupirtinmaleat enthaltende Mikrotabletten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung
Der Wirkstoff Flupirtinmaleat wird in einem Trockengranulator (Walzenkompaktierer) granuliert. Das resultierende gesamte Granulat wird weiterverarbeitet.
0,96 kg des so erhaltenen Granulates werden mit 0,012 kg Magnesiumstearat, 0,01 kg hochdispersem Siliciumdioxid und 0,02 kg Crosscarmellose Natrium versetzt und in einem Containermischer gemischt.
Diese tablettierfähige Mischung wird auf einer Rundläufertablettenpresse zu
Mikrotabletten mit 2 mm Durchmesser verpresst.
Beispiel 2
Flupirtinmaleat enthaltende Mikrotabletten mit modifizierter Wirkstofffreisetzung
600 g der Mikrotabletten wie unter Beispiel 1 hergestellt werden in einer
Befilmungsapparatur (Trommelcoater, Wirbelschichtgerät) mit 58 g einer wässrigen Suspension aus Polyacrylat Dispersion 30 % (Eudragit NM 30 D), 17 g Talkum, 1 ,8 g Eisenoxid gelb, 1 ,7 g Polysorbat 80 und 1 ,7 g Hydroxypropylmethylcellulose befilmt. Beispiel 3
Flupirtinmaleat enthaltende Mikrotabletten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung
Der Wirkstoff Flupirtinmaleat wird in einem Trockengranulator (Walzenkompaktierer) granuliert. Das resultierende gesamte Granulat wird weiterverarbeitet.
0,87 kg des so erhaltenen Granulates werden mit 0,10 kg mikrokristalliner Cellulose, 0,012 kg Magnesiumstearat, 0,01 kg hochdispersem Siliciumdioxid und 0,01 kg Crosscarmellose Natrium versetzt und in einem Containermischer gemischt.
Diese tablettierfähige Mischung wird auf einer Rundläufertablettenpresse zu
Mikrotabletten mit 2 mm Durchmesser verpresst.
Beispiel 4
Flupirtinmaleat enthaltende Mikrotabletten mit modifizierter Wirkstofffreisetzung
600 g der Mikrotabletten wie unter Beispiel 3 hergestellt werden in einer
Befilmungsapparatur (Trommelcoater, Wirbelschichtgerät) mit 58 g einer wässrigen Suspension aus Polyacrylat Dispersion 30 % (Eudragit NM 30 D), 17 g Talkum, 1 ,8 g Eisenoxid gelb, 1 ,7 g Polysorbat 80 und 1 ,7 g Hydroxypropylmethylcellulose befilmt.
Beispiel 5
Tramadol enthaltende Mikrotabletten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung
Der Wirkstoff Tramadolhydrochlorid wird in einem Trockengranulator
(Walzenkompaktierer) granuliert. Das resultierende gesamte Granulat wird
weiterverarbeitet.
0,96 kg des so erhaltenen Granulates werden mit 0,012 kg Magnesiumstearat, 0,01 kg hochdispersem Siliciumdioxid und 0,02 kg Crosscarmellose Natrium versetzt und in einem Containermischer gemischt.
Diese tablettierfähige Mischung wird auf einer Rundläufertablettenpresse zu
Mikrotabletten mit 2 mm Durchmesser verpresst.
Beispiel 6
Tramadol enthaltende Mikrotabletten mit modifizierter Wirkstofffreisetzung
600 g der Mikrotabletten wie unter Beispiel 5 hergestellt werden in einer
Befilmungsapparatur (Trommelcoater, Wirbelschichtgerät) mit 58 g einer wässrigen Suspension aus Polyacrylat Dispersion 30 % (Eudragit NM 30 D), 17 g Talkum, 1 ,7 g Polysorbat 80 und 1 ,7 g Hydroxypropylmethylcellulose befilmt. Beispiel 7
Kombination Flupirtinmaleat enthaltender Mikrotabletten mit sofortiger und
modifizierter Wirkstofffreisetzung
Das benötigte Wirkstofffreisetzungsprofil wird durch Mischen bzw. Dosieren der entsprechenden Anteile von Mikrotabletten aus den Beispielen 1 und 2, 1 und 4, 1 und 9, 1 und 11 , 1 und 13, 1 und 15, 2 und 3, 3 und 4, 3 und 10, 3 und 12, 3 und 14, 3 und 16 erzielt. Die jeweilige Einzeldosis an Mikrotabletten wird in eine Kapsel, ein Sachet, einen Stick, einen Beutel oder einen Einzeldosierspender abgefüllt.
Beispiel 8
Kombination Flupirtinmaleat und Tramadol HCl enthaltender Mikrotabletten mit sofortiger und modifizierter Wirkstofffreisetzung
Das benötigte Wirkstofffreisetzungsprofil wird durch Mischen bzw. Dosieren der entsprechenden Anteile von Mikrotabletten aus den Beispielen 1 und 5, 1 und 6, 2 und 5 oder 2 und 6 erzielt. Die jeweilige Einzeldosis an Mikrotabletten wird in eine Kapsel, ein Sachet, einen Stick, einen Beutel oder einen Einzeldosierspender abgefüllt.
Beispiel 9
Flupirtinmaleat enthaltende Mikrotabletten mit modifizierter Wirkstofffreisetzung
600 g der Mikrotabletten wie unter Beispiel 1 hergestellt werden in einer
Befilmungsapparatur (Trommelcoater, Wirbelschichtgerät) mit 116 g einer wässrigen Suspension aus Polyacrylat Dispersion 30 % (Eudragit NM 30 D), 17 g Talkum, 1 ,8 g Eisenoxid gelb, 3,5 g Polysorbat 80 und 3,5 g Siliciumdioxid befilmt.
Beispiel 10
Flupirtinmaleat enthaltende Mikrotabletten mit modifizierter Wirkstofffreisetzung
600 g der Mikrotabletten wie unter Beispiel 3 hergestellt werden in einer
Befilmungsapparatur (Trommelcoater, Wirbelschichtgerät) mit 116 g einer wässrigen Suspension aus Polyacrylat Dispersion 30 % (Eudragit NM 30 D), 17 g Talkum, 1 ,8 g Eisenoxid gelb, 3,5 g Polysorbat 80 und 3,5 g Siliciumdioxid befilmt.
Beispiel 11
Flupirtinmaleat enthaltende Mikrotabletten mit modifizierter Wirkstofffreisetzung 600 g der Mikrotabletten wie unter Beispiel 1 hergestellt werden in einer
Befilmungsapparatur (Trommelcoater, Wirbelschichtgerät) mit 232 g einer wässrigen Suspension aus Polyacrylat Dispersion 30 % (Eudragit NM 30 D), 1,8 g Eisenoxid gelb, 7 g Polysorbat 80 und 20,9 g Siliciumdioxid befilmt.
Beispiel 12
Flupirtinmaleat enthaltende Mikrotabletten mit modifizierter Wirkstofffreisetzung 600 g der Mikrotabletten wie unter Beispiel 3 hergestellt werden in einer
Befilmungsapparatur (Trommelcoater, Wirbelschichtgerät) mit 232 g einer wässrigen Suspension aus Polyacrylat Dispersion 30 % (Eudragit NM 30 D), 1 ,8 g Eisenoxid gelb, 7 g Polysorbat 80 und 20,9 g Siliciumdioxid befilmt.
Beispiel 13
Flupirtinmaleat enthaltende Mikrotabletten mit modifizierter Wirkstofffreisetzung 600 g der Mikrotabletten wie unter Beispiel 1 hergestellt werden in einer
Befilmungsapparatur (Trommelcoater, Wirbelschichtgerät) mit 348 g einer wässrigen Suspension aus Polyacrylat Dispersion 30 % (Eudragit NM 30 D), 1 ,8 g Eisenoxid gelb, 10,5 g Polysorbat 80 und 31 ,3 g Siliciumdioxid befilmt.
Beispiel 14
Flupirtinmaleat enthaltende Mikrotabletten mit modifizierter Wirkstofffreisetzung 600 g der Mikrotabletten wie unter Beispiel 3 hergestellt werden in einer
Befilmungsapparatur (Trommelcoater, Wirbelschichtgerät) mit 348 g einer wässrigen Suspension aus Polyacrylat Dispersion 30 % (Eudragit NM 30 D), 1 ,8 g Eisenoxid gelb, 10,5 g Polysorbat 80 und 31 ,3 g Siliciumdioxid befilmt.
Beispiel 15
Flupirtinmaleat enthaltende Mikrotabletten mit modifizierter Wirkstofffreisetzung 600 g der Mikrotabletten wie unter Beispiel 1 hergestellt werden in einer
Befilmungsapparatur (Trommelcoater, Wirbelschichtgerät) mit 464 g einer wässrigen Suspension aus Polyacrylat Dispersion 30 % (Eudragit NM 30 D), 1 ,8 g Eisenoxid gelb, 14 g Polysorbat 80 und 41 ,8 g Siliciumdioxid befilmt. Beispiel 16
Flupirtinmaleat enthaltende Mikrotabletten mit modifizierter Wirkstofffreisetzung 600 g der Mikrotabletten wie unter Beispiel 3 hergestellt werden in einer
Befilmungsapparatur (Trommelcoater, Wirbelschichtgerät) mit 464 g einer wässrigen Suspension aus Polyacrylat Dispersion 30 % (Eudragit NM 30 D), 1 ,8 g Eisenoxid gelb, 14 g Polysorbat 80 und 41 ,8 g Siliciumdioxid befilmt.

Claims

Patentansprüche
1. Feste Arzneimittelzubereitung zur oralen Anwendung enthaltend Flupirtin oder eines seiner pharmazeutisch einsetzbaren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff in Form von Mikrotabletten vorliegt.
2. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass
mindestens ein Teil der Mikrotabletten in einer Formulierung mit verzögerter Freisetzung vorliegt.
3. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Mikrotabletten in der Formulierung mit verzögerter Freisetzung mit mindestens einer Retardkomponente überzogen sind.
4. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Überzug in Form eines Films enthaltend Polyacrylat Dispersion 30 % (Eudragit NM 30 D) vorliegt.
5. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Überzug zusätzlich einen oder mehrere Hilfsstoffe aus der Gruppe enthaltend Talkum, Eisenoxid, Polysorbat 80, Siliciumdioxid und
Hydroxypropylmethylcellulose enthält.
6. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Retardüberzug zwischen 0,01 und 25 % (w/w) liegt.
7. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass ein Teil der Mikrotabletten als Formulierung mit sofortiger Freisetzung vorliegt.
8. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorgehenden Ansprüche, dadurch
gekennzeichnet, dass die Mikrotabletten einen Durchmesser von 1-5 mm, 1-3 mm, bevorzugt 1 ,5 - 2,5 mm, besonders bevorzugt 2 mm aufweisen.
9. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Mikrotabletten in eine Form, geeignet zur
Verabreichung einer Einzeldosis, abgefüllt werden.
10. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der Form der Einzeldosis um eine Kapsel, ein Sachet, einen Stick, einen Beutel oder einen Einzeldosierspender handelt.
11. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorgehenden Ansprüche, dadurch
gekennzeichnet, dass sie mindestens einen weiteren Wirkstoff enthält.
12. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 11 , dadurch gekennzeichnet, dass der weitere Wirkstoff aus der Gruppe der Opioide ausgewählt ist.
13. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass der zusätzliche Wirkstoff ein oder mehrere Stoffe aus der Gruppe bestehend aus Sufentanil, Remifentanil, Fentanyl, Alfentanil, Buprenorphin, Hydromorphon, Levomethadon, Oxycodon, Diacetylmorphin , Methadon, Hydrocodon, Morphin, Piritramid, Nalbuphin, Pentazocin, Codein, Dihydrocodein, Pethidin, Tramadol, Tilidin, Naloxon, Naltrexon, Loperamid, Apomorphin, ist.
14. Verfahren zur Herstellung einer Arzneimittelformulierung nach einem der
vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass
i) der Wirkstoff, gegebenenfalls unter Zusatz geeigneter Hilfsstoffe, granuliert wird
ii) das Granulat, gegebenenfalls unter Zusatz geeigneter Hilfsstoffe, zu
Mikrotabletten verpresst wird
iii) gegebenenfalls die erhaltenen Mikrotabletten gleichmäßig mit einer retardierenden Schicht umhüllt werden
15. Verwendung einer Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Behandlung von akuten und chronischen Schmerzzuständen, neuropathischem Schmerz, Diabetes, ophtalmologischen Erkrankungen, Tinnitus, der Batten-Krankheit, Fibromyalgie, Erkrankungen, die mit Zellzerstörung durch Apoptose und Necrose einhergehen, Erkrankungen mit einer Beeinträchtigung des haemopoietischen Zellsystems, neu rodegenerativen Erkrankungen, Creutzfeldt-Jacob-Krankheit, entzündlichen Erkrankungen oder Muskelverspannungen
PCT/EP2013/000615 2012-03-02 2013-03-01 Pharmazeutische formulierungen WO2013127539A2 (de)

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