KR20130010509A - 활성제 로딩된 과립과 추가의 활성제와의 조합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 지속 방출 제약 투여 형태, 그의 제조 뿐만 아니라 인간에게 투여하기 위한 그의 용도에 관한 것이다.

Description

활성제 로딩된 과립과 추가의 활성제와의 조합물 {COMBINATION OF ACTIVE LOADED GRANULES WITH ADDITIONAL ACTIVES}
본 발명은 지속 방출 제약 투여 형태, 그의 제조 뿐만 아니라 인간에게 투여하기 위한 그의 용도에 관한 것이다.
지속 방출 제약 투여 형태는 질환을 치료하기 위한 의사의 수단 중 중요한 도구를 나타낸다. 일반적인 이점 중 하나는 일반적으로 지속 방출 제약 투여 형태가 즉시 방출 제약 투여 형태에 비해 투여 빈도 감소의 결과로서 환자 순응도의 상승을 포함한다는 것에 기인한다.
다양한 기술이 지속 방출 투여 형태를 수득하기 위해 이용가능하다. 지속 방출 특성은 소위 지속 방출 매트릭스 시스템, 지속 방출 코팅, 삼투성 투여 형태, 다층 투여 형태 등에 의해 전달될 수 있다.
지속 방출 제제를 개발하는 경우, 일반적으로 해당 제약 활성제(들)의 물리화학적 및 생리적 특성에 대해서 제제화 기술을 선택하는 것이 필요하다. 이것은 제제화 전문가에게 상당량의 작업을 의미한다.
따라서, 보다 간단한 지속 방출 투여 형태의 제조를 달성하는 추가 개발에서 계속적인 관심이 존재한다.
본 발명의 목적은 지속 방출 제약 투여 형태 및 그의 제조 방법을 제공하는 것이다.
다음의 기재로부터 명백해질 상기 및 다른 목적은 독립 청구항의 주제 사항에 의해 달성된다. 바람직한 실시양태 중 일부는 종속항에 의해 언급된다.
어느 정도까지, 본 발명은, 지속 방출 물질 및 하나 이상의 제1 제약 활성제를 함유하는 과립을 제조하고, 이어서 이러한 과립을 하나 이상의 추가의 제약 활성제와 함께 압축하는 것이 가능하다는 발견에 기초한다. 지속 방출 매트릭스는 적어도, 지속 방출 제약 조성물에 지속 방출 특성을 전달하는 압축에 따라 수득되는 것으로 보인다. 활성제 로딩된 과립이 여러가지 상이한 제약 활성제와 함께 사용될 수 있기 때문에, 이러한 접근법은 2가지 이상의 제약 활성제를 갖는 지속 방출 투여 형태의 제조를 매우 용이하게 한다.
한 측면에서, 본 발명은 이에 따라 적어도
a) 하나 이상의 지속 방출 물질 및 하나 이상의 제1 제약 활성제를 포함하는 과립을 제조하는 단계;
b) 임의로 실질적으로 균일한 크기의 단계 a)의 과립을 선택하는 단계;
c) 단계 a) 또는 단계 b)의 상기 과립을 하나 이상의 추가의 제약 활성제와 블렌딩하는 단계;
d) 단계 c)의 상기 과립을 압축하여 정제 형태의 경구 지속 방출 제약 조성물을 수득하는 단계
를 포함하는, 경구 지속 방출 제약 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 단계 a)의 과립은 유동층 또는 습식 과립화에 의해 제조된다. 또 다른 실시양태에서, 과립은 압출에 의해 수득된다.
한 실시양태에서, 과립을 임의로 스크리닝하여 실질적으로 균일한 크기의 과립을 선택한다. 예를 들어, 과립은 약 100 μm 내지 약 2 mm 범위의 과립 평균 크기를 갖도록 선택될 수 있다. 스크리닝 전에, 과립을 또한 분쇄할 수 있다.
한 실시양태에서, 추가의 경화 단계는 단계 d) 후에 포함될 수 있다.
한 실시양태에서, 하나 이상의 제1 제약 활성제는 오피오이드 효능제이고, 하나 이상의 추가의 제약 활성제는 오피오이드 길항제이다. 옥시코돈 히드로클로라이드, 히드로코돈 클로라이드 및 히드로모르폰 히드로클로라이드가 오피오이드 길항제로서 특히 바람직하고, 날록손 히드로클로라이드가 바람직하게는 오피오이드 길항제로서 사용된다.
본 발명의 또 다른 측면은 본 발명에 따른 방법에 의해 수득될 수 있는 바와 같은 지속 방출 제약 조성물에 관한 것이다.
이러한 투여 형태는 이하에 기재된 바와 같이 알콜 내성일 수 있다. 이들은 또한 양호한 기계적 탬퍼(tamper) 내성을 제공할 수 있다.
하기에 예증적으로 기재된 본 발명은 본원에 구체적으로 개시되지 않은 임의의 요소 또는 요소들, 제한 또는 제한들의 부재 하에 적합하게 실행될 수 있다.
본 발명은 특정한 실시양태에 대하여 및 특정 도면을 참조하여 기재될 것이지만, 본 발명은 이에 제한되지 않고, 단지 특허청구범위에 의해서만 제한된다. 하기에 설명되는 용어는 일반적으로, 달리 나타내지 않는 한, 그의 통상적 의미로 이해되어야 한다.
용어 "포함하는"이 본 기재내용 및 특허청구범위에서 사용되는 경우, 이것은 다른 요소를 배제하지는 않는다. 본 발명의 목적을 위하여, 용어 "로 이루어진"은 용어 "를 포함하는"의 바람직한 실시양태인 것으로 여겨진다. 하기에서 군이 적어도 특정 개수의 실시양태를 포함하도록 정의되는 경우, 바람직하게는 이들 실시양태만으로 이루어진 군을 개시하는 것으로 이해되어야 한다.
단수 명사로 표시되는 경우에, 이것은 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 복수를 포함한다.
본 발명의 문맥에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 해당 특징의 기술적 효과를 더 보장하기 위해 당업자가 이해할 정확성의 범위를 나타낸다. 상기 용어는 전형적으로, 나타낸 수치로부터 ±10%, 바람직하게는 ±5%의 편차를 나타낸다.
용어 "시험관내 방출" 및 그의 문법적 변형 뿐만 아니라 유사한 표현은, 시험관내 방출 속도가 문헌 [Ph. Eur. 2.9.3 6th edition]에 기재된 바와 같은 유럽 약전(European Pharmacopeia)에 따른 패들 방법에 의해 시험되는 경우, 제약 활성제, 예를 들어 히드로모르폰 HCl이 제약 조성물로부터 방출되는 방출 속도를 지칭한다. 상기 패들 속도는 인공 위액 (SGF) 용해 매질 (pH 1.2) 중에서 100 rpm으로 설정된다. 용해 매질의 분취액을 각 시점에서 취하고, 유량 1.0 ml/분으로 아세토니트릴 중 30mM 포스페이트 완충액 (70:70; pH 2.9)으로 용리되고 220 nm에서 검출되는, C18 칼럼을 갖는 HPLC로 분석한다. 이것은 본 발명의 문맥에서 시험관내 방출 속도가 상이한 시험 방법 (예컨대 40% (v/v)의 에탄올을 함유한 SGF)을 이용하여 측정되는 경우에 구체적으로 지시된다.
용어 "인공 위액 (pH 1.2)"은 0.1 N HCl, pH 1.2를 지칭한다.
본 발명의 문맥에서, 용어 "즉시 방출" 또는 "일반 방출"은 특정한 제제 디자인 및 제조 방법에 의해 의도적으로 조절되지 않은 활성 물질(들)의 방출을 나타내는 제약 조성물을 지칭한다. 경구 투여 형태에 있어서, 이것은 활성 물질(들)의 용해 프로파일이 본질적으로 그의 (그들의) 내인성 특징에 좌우된다는 것을 의미한다. 전형적으로, 용어 "즉시 방출" 또는 "일반 방출"은 45분에 제약 활성제(들) >75% (중량 기준)를 시험관내 방출하는 제약 조성물을 지칭한다.
본 발명의 문맥에서, 용어 "지속 방출" 및 "제어 방출"은 교환가능하게 이용되고, 동일한 경로로 투여되는 일반 방출 제약 조성물의 방출보다 더 저속화된 활성제(들)의 방출을 나타내는 제약 조성물을 지칭한다. 지속 또는 제어 방출은 특정한 제제 디자인 및/또는 제조 방법에 의해 달성된다. 전형적으로, 용어 "지속 방출" 및 "제어 방출"은 45분에 제약 활성제(들) ≤75% (중량 기준)를 시험관내 방출하는 제약 조성물을 지칭한다.
지속 방출 특성은 상이한 수단에 의해, 예컨대 지속 방출 코팅으로서 지정된 코팅, 지속 방출 매트릭스로서 지정된 매트릭스, 또는 예를 들어 제약 조성물의 삼투성 구조에 의해 얻어질 수 있다.
"지속 또는 제어 방출" 특성을 얻기 위해, 전형적으로, 예를 들어 지속 방출 매트릭스 및/또는 지속 방출 코팅을 포함하는, 투여 형태로부터 방출을 지속하는 것으로 공지된 물질을 사용한다. 이러한 "지속 또는 제어 방출 물질"의 전형적인 예는 소수성 중합체, 예컨대 에틸 셀룰로스, 친수성 중합체, 예컨대 히드록시프로필 셀룰로스 등이다. "지속 또는 제어 방출 물질"의 본질은 방출 특성이 "지속 방출 매트릭스" 또는 "지속 방출 코팅"에 의해 얻어지는지에 따라 좌우될 수 있다. 따라서, 용어 "지속 방출 물질"은 물질의 상기 유형 둘 다를 기재한다. 용어 "지속 방출 매트릭스 물질"은 이 물질이 지속 방출 매트릭스를 얻기 위해 사용된다는 것을 나타낸다. 마찬가지로, 용어 "지속 방출 코팅 물질"은 이 물질이 지속 방출 코팅을 얻기 위해 사용된다는 것을 나타낸다.
용어 "지속 방출 매트릭스 제제" 또는 "제어 방출 매트릭스 제제"는 하나 이상의 지속 방출 물질 또는 제어 방출 물질, 및 하나 이상의 제약 활성제를 포함하는 제약 조성물을 지칭한다. 용어 "지속 방출 물질" 및 "제어 방출 물질"은 교환가능하게 이용될 수 있다. "지속 방출 매트릭스 제제" 또는 "제어 방출 매트릭스 제제"에서, "지속 방출 물질" 또는 "제어 방출 물질"은 제약 활성제(들)와 조합되어 장기간, 예컨대 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24시간에 걸쳐 제약 활성제를 방출하는 혼합물을 형성한다.
제약 활성제(들)의 용해 프로파일이 즉시 또는 일반 방출 제제와 비교하여 저속화되는 경우, 해당 물질이 지속 또는 제어 방출 물질로서 작용하는 것으로 여겨질 것으로 이해되어야 한다. 지속 또는 제어 방출 물질이 지속 또는 제어 방출 매트릭스를 제조하기 위해 사용될 수 있는 경우, 이것은 지속 또는 제어 방출 매트릭스 물질로서 여겨질 것이다.
이미 지속 또는 제어 방출을 특정한 프로파일로 조정하기 위해 사용되는 제약상 허용되는 부형제가 반드시 지속 또는 제어 방출 물질인 것으로 여겨지지는 않는다.
지속 방출 매트릭스 또는 제어 방출 매트릭스가 반드시 단지 제약 활성제(들) 및 지속 또는 제어 방출 물질로만 이루어져 있지는 않음을 이해해야 한다. 지속 또는 제어 방출 매트릭스는 제약상 허용되는 부형제, 예컨대 충전제, 윤활제, 활택제 등을 추가로 포함할 수 있다.
용어 "지속 방출 코팅 제제" 또는 "제어 방출 코팅 제제"는 하나 이상의 지속 방출 물질 또는 제어 방출 물질, 및 하나 이상의 제약 활성제를 포함하는 제약 조성물을 지칭한다. 용어 "지속 방출 물질" 및 "제어 방출 물질"은 교환가능하게 이용될 수 있다. "지속 방출 코팅 제제" 또는 "제어 방출 코팅 제제"에서, "지속 방출 물질" 또는 "제어 방출 물질"은 제약 활성제 상에 배치되어 확산 장벽을 형성한다. 지속 방출 매트릭스 제제에서 이외에는, 활성제는 지속 방출 물질과 친밀하게 혼합되지 않고, 지속 방출 코팅은 활성제가 그 안에 분산되는 3차원 구조를 형성하지 않는다. 상기 용어가 의미하는 바와 같이, 지속 방출 물질은 활성제 상에 층을 형성한다. 제약 활성제는 장기간, 예컨대 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24시간에 걸쳐 지속 방출 코팅 제제로부터 방출된다.
제약 활성제(들)의 용해 프로파일이 즉시 또는 일반 방출 제제와 비교하여 저속화되는 경우, 물질은 지속 또는 제어 방출 물질로서 작용하는 것으로 여겨질 것으로 이해된다. 지속 또는 제어 방출 물질이 지속 또는 제어 방출 코팅을 제조하기 위해 사용되는 경우, 이것은 지속 또는 제어 방출 코팅 물질로서 여겨질 것이다.
이미 지속 또는 제어 방출을 특정한 프로파일로 조정하기 위해 사용되는 제약상 허용되는 부형제가 반드시 지속 또는 제어 방출 물질인 것으로 여겨지지는 않는다.
지속 방출 코팅이 제약 활성제 상에 배치되는 것으로 언급되는 경우, 이러한 코팅이 상기 제약 활성제 상에 반드시 직접적으로 적층될 것이라는 의미로 해석되지는 않는다. 물론, 제약 활성제가 담체, 예컨대 논파레일 비드 상에 적층되는 경우, 상기 코팅은 그 위에 직접적으로 배치될 수 있다. 그러나, 제약 활성제는 또한 중합체 층 또는 예를 들어 지속 방출 매트릭스에 먼저 함입될 수 있다. 그 후에, 지속 방출 코팅은, 예를 들어 지속 방출 매트릭스를 포함하는 과립 상에, 또는 예를 들어 이러한 과립으로부터 압축에 의해 제조되는 정제 상에 배치될 수 있다.
제어 또는 지속 방출 코팅을 갖는 제약 조성물은 제약 활성제를 담체, 예컨대 논파레일 비드와 조합하고 상기 조합물 상에 지속 방출 코팅을 배치시킴으로써 수득될 수 있다. 이러한 코팅은 중합체, 예컨대 셀룰로스 에테르 (에틸 셀룰로스가 바람직함), 아크릴 수지, 다른 중합체 및 그의 혼합물로부터 제조될 수 있다. 이러한 제어 또는 지속 방출 코팅은 추가의 부형제, 예컨대 기공-형성제, 결합제 등을 포함할 수 있다.
추가로, 용어 "지속 방출 매트릭스 제제" 또는 "제어 방출 매트릭스 제제"가 지속 또는 제어 방출 매트릭스 및 상기 매트릭스 상에 배치된 추가의 지속 또는 제어 방출 코팅을 갖는 제약 조성물을 배제하지 않음을 이해해야 한다. 마찬가지로, 용어 "지속 방출 코팅 제제" 또는 "제어 방출 코팅 제제"는 지속 방출 매트릭스 또는 제어 방출 매트릭스 상에 배치된 지속 또는 제어 방출 코팅을 갖는 제약 조성물을 배제하지 않는다.
용어 "지속 방출 투여 형태" 및 "제어 방출 투여 형태"는 교환가능하게 이용될 수 있고, 하나 이상의 제약 활성제를 지속 방출 형태, 예를 들어 "지속 방출 매트릭스 제제"의 형태, "지속 방출 코팅 제제"의 형태, 그의 조합 또는 다른 지속 방출 제제, 예컨대 삼투성 제제로 포함하는, 본 발명의 제약 조성물의 투여 형태를 지칭한다. 지속 방출 투여 형태가 본질적으로 지속 방출 매트릭스 제제로 이루어진 경우, 용어 "지속 방출 매트릭스 제제" 및 "지속 방출 투여 형태"는 교환가능하게 이용될 수 있다. 이것은 지속 방출 투여 형태가 지속 방출 매트릭스 이외에도, 예를 들어 코스메틱 코팅 및 제약상 허용되는 부형제, 예컨대 충전제, 윤활제 등을 포함할 수 있음을 의미한다.
일부 실시양태를 위해, 용어 "지속 방출 매트릭스 투여 형태"는 투여 형태가 방출을 지속하는 것을 담당하는 유일한 구조로서 지속 방출 매트릭스를 포함함을 나타낼 수 있다. 그러나, 이것은 상기 투여 형태가 하기에 기재된 바와 같이 즉시 방출 부분을 포함할 수 있다는 것을 배제하지 않는다.
일부 실시양태를 위해, 용어 "지속 방출 코팅 투여 형태"는 투여 형태가 방출을 지속하는 것을 담당하는 유일한 구조로서 지속 방출 코팅을 포함함을 나타낼 수 있다. 그러나, 이것은 상기 투여 형태가 하기에 기재된 바와 같이 즉시 방출 부분을 포함할 수 있다는 것을 배제하지 않는다.
나타낸 방출 속도는 항상 제제, 예컨대 단일체 정제 또는 다중미립자에 관련된다. 방출 속도는 제약 조성물이 예를 들어 1일 2회 또는 1일 1회 기준으로, 즉, 12시간마다 또는 24시간마다 투여될 수 있도록 선택될 것이다. 전형적으로, 방출은 지속 또는 제어 방출 매트릭스 및/또는 코팅을 통한 확산, 지속 또는 제어 매트릭스 및/또는 코팅의 침식, 또는 그의 조합에 의해 발생할 것이다.
용어 "알콜 내성" 및 그의 문법적 변형은, 37℃에서 100 rpm으로 유럽 약전 패들 방법을 이용하여 40% (v/v)까지의 에탄올을 함유한 인공 위액 (pH 1.2) 500 ml 또는 1000 ml 중에서 시험된 시험관내 방출 속도를 37℃에서 100 rpm으로 유럽 약전 패들 방법을 이용하여 0% (v/v)까지의 에탄올을 함유한 인공 위액 (pH 1.2) 500 또는 1000 ml 중에서 시험된 시험관내 방출 속도와 비교하는 경우, 시험관내 제약 활성제(들)의 양과 대략 동일하거나 그보다 더 적은 양을 방출하는 본 발명의 제약 조성물의 특성을 나타낸다. 용해 액체의 양은 시험된 활성제의 양에 따라 좌우될 수 있다. 예를 들어, 8 mg까지의 히드로모르폰 HCl을 포함하는 제약 조성물은 용해 액체 500 ml 중에서 시험될 수 있지만, 더 높은 투여량 농도는 용해 액체 1000 ml 중에서 시험될 수 있다.
알콜 추출에 대한 내성은 예를 들어 제제를 40% 에탄올을 함유한 인공 위액 (SGF) (pH 1.2)에 적용함으로써 시험될 수 있다. "40% 에탄올을 함유한 인공 위액 (SGF) (pH 1.2) 500 ml"를 얻기 위한 전형적인 방식은, SGF 600 ml를 95% 에탄올/물 420 ml (100% 에탄올 400 ml을 제공함)와 혼합하고, 혼합물의 500 ml를 취하는 것이다. 95% 에탄올로부터 추가 20 ml의 물의 효과는 혼합물 500 ml 중 SGF 및 에탄올의 백분율에서 최소일 것이다.
"40% 에탄올을 함유한 인공 위액 (SGF) (pH 1.2) 500 ml"를 얻기 위한 전형적인 방식은, SGF 600 ml를 95% 에탄올/물 420 ml (100% 에탄올 400 ml을 제공함)와 혼합하고, 혼합물의 500 ml를 취하는 것이다. 95% 에탄올로부터 추가 20 ml의 물의 효과는 혼합물 최종 500 ml 중 SGF 및 에탄올의 백분율에서 최소일 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 2가지 이상의 제약 활성제, 및 조합되어 지속 방출 매트릭스를 형성하는 하나 이상의 지속 방출 물질을 포함하며; 여기서 37℃에서 100 rpm으로 유럽 약전 패들 방법을 이용하여 40%까지의 에탄올을 함유한 인공 위액 (pH 1.2) 500 또는 1000 ml 중에서 투여 형태의 시험관내 용해 0.5, 1 또는 2시간 후에 방출되는 하나 이상의 제1 제약 활성제의 양을 37℃에서 100 rpm으로 유럽 약전 패들 방법을 이용하여 0% 에탄올을 함유한 인공 위액 (pH 1.2) 500 또는 1000 ml 중에서 투여 형태의 시험관내 용해 0.5, 1 또는 2시간 후에 방출되는 하나 이상의 제1 제약 활성제의 양과 비교한 비는 약 2:1 이하, 약 1.5:1 이하, 약 1:1 이하, 약 1:1.2 이하, 약 1:1.4 이하, 약 1:1.6 이하, 약 1:1.8 이하, 약 1:2 이하, 약 1:2.5 이하, 약 1:3 이하 또는 약 1:5 이하이고; 여기서 37℃에서 100 rpm으로 유럽 약전 패들 방법을 이용하여 40%까지의 에탄올을 함유한 인공 위액 (pH 1.2) 500 또는 1000 ml 중에서 투여 형태의 시험관내 용해 1시간 후에 방출되는 하나 이상의 추가의 제약 활성제의 양을 37℃에서 100 rpm으로 유럽 약전 패들 방법을 이용하여 0% 에탄올을 함유한 인공 위액 (pH 1.2) 500 또는 1000 ml 중에서 투여 형태의 시험관내 용해 0.5, 1 또는 2시간 후에 방출되는 하나 이상의 추가의 제약 활성제의 양과 비교한 비는 약 2:1 이하, 약 1.5:1 이하, 약 1:1 이하, 약 1:1.2 이하, 약 1:1.4 이하, 약 1:1.6 이하, 약 1:1.8 이하, 약 1:2 이하, 약 1:2.5 이하, 약 1:3 이하 또는 약 1:5 이하인 지속 방출 제약 조성물에 관한 것이다. 바람직하게는, 상기 비는 약 1:1 이하, 예컨대 1:1.5 또는 1:2이다.
바람직할 수 있는 본 발명의 특정 실시양태에서, 하나 이상의 제1 제약 활성제는 오피오이드 효능제이고, 하나 이상의 추가의 제약 활성제는 오피오이드 길항제이다.
본 발명의 목적을 위하여, 용어 "오피오이드"는 용어 "오피오이드 진통제"와 교환가능하고, 하나의 효능제, 또는 하나 초과의 오피오이드 효능제의 조합을 포함하며, 또한 혼합된 효능제-길항제; 부분 효능제, 및 오피오이드 효능제 및 오피오이드 길항제의 조합 (여기서, 상기 조합은 진통 효과를 제공함), 그의 입체이성질체; 그의 에테르 또는 에스테르; 또는 상기 중 임의의 것의 혼합물의 용도를 포함한다. 본 발명의 특정 실시양태와 관련하여, 용어 "오피오이드 효능제"는 용어 "오피오이드 진통제"와 교환가능하고, 하나의 효능제, 또는 하나 초과의 오피오이드 효능제의 조합을 포함하며, 또한 혼합된 효능제-길항제; 부분 효능제, 그의 입체이성질체, 그의 에테르 또는 에스테르, 또는 상기 중 임의의 것의 혼합물의 용도를 포함한다.
본원에 개시된 본 발명은 오피오이드 효능제, 혼합된 오피오이드 효능제-길항제 또는 오피오이드 길항제의 임의의 제약상 허용되는 염의 용도를 포함하는 것으로 의도된다. 용어 "오피오이드 염"은 오피오이드, 혼합된 오피오이드 효능제-길항제 또는 오피오이드 길항제의 제약상 허용되는 염을 지칭한다. 오피오이드에 관련된 본 발명의 임의의 실시양태는 또한 오피오이드 염을 나타내는 것으로 의도된다.
제약상 허용되는 염은 무기산 염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 술페이트, 포스페이트 등; 유기산 염, 예컨대 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 말레에이트, 타르트레이트 등; 술포네이트, 예컨대 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 등; 아미노산 염, 예컨대 아르기네이트, 아스파르기네이트, 글루타메이트 등; 및 금속 염, 예컨대 나트륨 염, 칼륨 염, 세슘 염 등; 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 염, 마그네슘 염 등; 유기 아민 염, 예컨대 트리에틸아민 염, 피리딘 염, 피콜린 염, 에탄올아민 염, 트리에탄올아민 염, 디시클로헥실아민 염, N,N'-디벤질에틸렌디아민 염 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 따라 사용된 오피오이드는 1개 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 기타 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본 발명은 또한 이러한 모든 가능한 형태 뿐만 아니라 그의 라세미체 및 분할 형태 및 그의 조성물의 용도를 포함하는 것으로 의도된다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀계 이중 결합 또는 다른 기하 비대칭 중심을 함유하는 경우, 이것은 E 및 Z 기하 이성질체 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 모든 호변이성질체가 또한 본 발명에 의해 포함되는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 용어 "입체이성질체"는 이들의 원자 배향이 공간상으로만 상이한 개별 분자의 모든 이성질체에 대한 일반적인 용어이다. 이것은 거울상이성질체, 및 서로 거울상이 아닌 1개 초과의 키랄 중심을 갖는 화합물의 이성질체 (부분입체이성질체)를 포함한다.
용어 "키랄 중심"은 4개의 상이한 기가 부착된 탄소 원자를 지칭한다.
용어 "거울상이성질체" 또는 "거울상이성질체성"은 그의 거울상에서 중첩가능하지 않고 따라서 광학 활성인 분자를 지칭하며, 여기서 거울상이성질체는 편광면을 한 방향으로 회전시키고, 그의 거울상은 편광면을 반대 방향으로 회전시킨다.
용어 "라세미"는 광학 불활성인 동일 분량의 거울상이성질체 혼합물을 지칭한다.
용어 "분할"은 분자의 2가지 거울상이성질체 형태 중 하나의 분리 또는 농축 또는 감소를 지칭한다.
본 발명에 유용한 오피오이드 효능제는 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐레리딘, 벤질모르핀, 베지트라미드, 부프레노르핀, 부토르파놀, 클로니타젠, 코데인, 데소모르핀, 덱스트로모라미드, 데조신, 디암프로미드, 디아모르폰, 디히드로코데인, 디히드로모르핀, 디메녹사돌, 디메페프타놀, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸 부티레이트, 디피파논, 에프타조신, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토니타젠, 에토르핀, 디히드로에토르핀, 펜타닐 및 유도체, 히드로코돈, 히드로모르폰, 히드록시페티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, 레보르파놀, 레보페나실모르판, 로펜타닐, 메페리딘, 메프타지놀, 메타조신, 메타돈, 메토폰, 모르핀, 미로핀, 나르세인, 니코모르핀, 노르레보르파놀, 노르메타돈, 날로르핀, 날부펜, 노르모르핀, 노르피파논, 오피움, 옥시코돈, 옥시모르폰, 파파베레툼, 펜타조신, 페나독손, 페노모르판, 페나조신, 페노페리딘, 피미노딘, 피리트라미드, 프로펩타진, 프로메돌, 프로페리딘, 프로폭시펜, 수펜타닐, 틸리딘, 트라마돌, 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 및 용매화물, 상기 중 임의의 것의 혼합물 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
상기 기재된 바와 같이 오피오이드 효능제와의 조합에 유용한 오피오이드 길항제는 예를 들어 날록손, 날트렉손 및 날메펜 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 및 용매화물, 상기 중 임의의 것의 혼합물 등이다.
특정 실시양태에서, 오피오이드 진통제는 코데인, 모르핀, 옥시코돈, 히드로코돈, 히드로모르폰, 트라마돌 또는 옥시모르폰, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 상기 중 임의의 것의 혼합물 등으로부터 선택된다. 오피오이드 길항제는, 존재하는 경우, 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 및 용매화물, 상기 중 임의의 것의 혼합물 등일 수 있다. 오피오이드 진통제 및 오피오이드 길항제 둘 다의 히드로클로라이드 염의 사용이 바람직할 수 있다.
하기에서 제약 활성제, 예컨대 히드로모르폰이 언급된 경우에는, 상기 제약 활성제에 대한 언급, 예컨대 용어 "히드로모르폰"의 사용이 단지 유리 염기를 지칭해야만 한다는 것이 구체적으로 지시되지 않는 한, 이것은 항상 상기 제약 활성제의 유리 염기의 제약상 허용되는 염에 대한 언급을 또한 포함한다.
특정 실시양태에서, 오피오이드 진통제는 옥시코돈, 히드로모르폰 또는 옥시모르폰 또는 그의 염, 예컨대 히드로클로라이드이다. 투여 형태는 약 5 mg 내지 약 500 mg 옥시코돈 히드로클로라이드, 약 1 mg 내지 약 100 mg 히드로모르폰 히드로클로라이드 또는 약 5 mg 내지 약 500 mg 옥시모르폰 히드로클로라이드를 포함한다. 다른 염, 유도체 또는 형태가 사용되는 경우, 등몰량의 임의의 다른 제약상 허용되는 염 또는 유도체 또는 형태 (수화물 및 용매화물을 포함하나 이에 제한되지 않음) 또는 유리 염기가 사용될 수 있다. 상기 투여 형태는 예를 들어 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 45 mg, 60 mg, 또는 80 mg, 90 mg, 120 mg 또는 160 mg 옥시코돈 히드로클로라이드, 또는 등몰량의 임의의 다른 제약상 허용되는 염, 유도체 또는 형태 (수화물 및 용매화물을 포함하나 이에 제한되지 않음) 또는 유리 염기를 포함한다. 상기 투여 형태는 예를 들어 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30, mg, 40 mg, 45 mg, 60 mg, 또는 80 mg, 90 mg, 120 mg 또는 160 mg 옥시모르폰 히드로클로라이드, 또는 등몰량의 임의의 다른 제약상 허용되는 염, 유도체 또는 형태 (수화물 및 용매화물을 포함하나 이에 제한되지 않음) 또는 유리 염기를 포함한다. 상기 투여 형태는 예를 들어 2 mg, 4 mg, 8 mg, 12 mg, 16 mg, 24 mg, 32 mg, 48 mg 또는 64 mg 히드로모르폰 히드로클로라이드, 또는 등몰량의 임의의 다른 제약상 허용되는 염, 유도체 또는 형태 (수화물 및 용매화물을 포함하나 이에 제한되지 않음) 또는 유리 염기를 포함한다.
투여 형태가 옥시코돈 히드로클로라이드 이외에, 예를 들어 날록손 히드로클로라이드를 포함하는 경우, 이것은 예를 들어 2.5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg 또는 80 mg 양의 날록손 히드로클로라이드, 또는 등몰량의 임의의 다른 제약상 허용되는 염, 유도체 또는 형태 (수화물 및 용매화물을 포함하나 이에 제한되지 않음) 또는 유리 염기로 존재할 수 있다.
투여 형태가 히드로모르폰 히드로클로라이드 이외에, 예를 들어 날록손 히드로클로라이드를 포함하는 경우, 이것은 예를 들어 1 mg, 2 mg, 4 mg, 8 mg, 12 mg, 16 mg, 24 mg, 32 mg, 48 mg, 64 mg, 96 mg, 128 또는 256 mg 양의 날록손 히드로클로라이드, 또는 등몰량의 임의의 다른 제약상 허용되는 염, 유도체 또는 형태 (수화물 및 용매화물을 포함하나 이에 제한되지 않음) 또는 유리 염기로 존재할 수 있다.
옥시코돈 히드로클로라이드, 히드로모르폰 히드로클로라이드 또는 날록손 히드로클로라이드의 구체적인 양이 상기 언급된 경우, 이것은 그의 무수 형태에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 예를 들어 옥시코돈 HCl 및 날록손 HCl의 2:1 중량비의 조합물이 사용된다.
다른 실시양태에서, 예를 들어 히드로모르폰 HCl 및 날록손 HCl의 2:1, 1:1, 1:2, 1:3 또는 1:4 중량비의 조합물이 사용된다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제약 조성물은 오피오이드 효능제 및 길항제를 단일 제약 활성제로서 포함할 수 있다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제약 조성물은 히드로모르폰 HCl 및 날록손 HCl을 단일 제약 활성제로서 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 2가지 이상의 제약 활성제, 및 조합되어 지속 방출 매트릭스를 형성하는 하나 이상의 지속 방출 물질을 포함하며; 여기서 37℃에서 100 rpm으로 유럽 약전 패들 방법을 이용하여 40%까지의 에탄올을 함유한 인공 위액 (pH 1.2) 500 또는 1000 ml 중에서 투여 형태의 시험관내 용해 0.5, 1 또는 2시간 후에 방출되는 하나 이상의 제1 제약 활성제의 양을 37℃에서 100 rpm으로 유럽 약전 패들 방법을 이용하여 0% 에탄올을 함유한 인공 위액 (pH 1.2) 500 또는 1000 ml 중에서 투여 형태의 시험관내 용해 0.5, 1 또는 2시간 후에 방출되는 하나 이상의 제1 제약 활성제의 양과 비교한 비는 약 2:1 이하, 약 1.5:1 이하, 약 1:1 이하, 약 1:1.2 이하, 약 1:1.4 이하, 약 1:1.6 이하, 약 1:1.8 이하, 약 1:2 이하, 약 1:2.5 이하, 약 1:3 이하 또는 약 1:5 이하이고; 여기서 37℃에서 100 rpm으로 유럽 약전 패들 방법을 이용하여 40%까지의 에탄올을 함유한 인공 위액 (pH 1.2) 500 또는 1000 ml 중에서 투여 형태의 시험관내 용해 0.5, 1 또는 2시간 후에 방출되는 하나 이상의 추가의 제약 활성제의 양을 37℃에서 100 rpm으로 유럽 약전 패들 방법을 이용하여 0% 에탄올을 함유한 인공 위액 (pH 1.2) 500 또는 1000 ml 중에서 투여 형태의 시험관내 용해 0.5, 1 또는 2시간 후에 방출되는 하나 이상의 추가의 제2 제약 활성제의 양과 비교한 비는 약 2:1 이하, 약 1:5:1 이하, 약 1:1 이하, 약 1:1.2 이하, 약 1:1.4 이하, 약 1:1.6 이하, 약 1:1.8 이하, 약 1:2 이하, 약 1:2.5 이하, 약 1:3 이하, 또는 약 1:5 이하이고; 여기서 상기 제1 제약 활성제는 오피오이드 효능제이고, 제2 제약 활성제는 오피오이드 길항제인 지속 방출 제약 조성물에 관한 것이다. 바람직하게는, 상기 비는 약 1:1 이하, 예컨대 1:1.5 또는 1:2이다. 바람직하게는, 상기 오피오이드 효능제는 옥시코돈 HCl 또는 히드로모르폰 HCl이고, 상기 오피오이드 길항제는 날록손 HCl이다. 지속 방출 제약 조성물은 이들 활성제를 상기 나타낸 양 및 비로 포함할 수 있다. 이들 지속 방출 제약 조성물은 하기 기재된 방법에 의해 수득될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 2가지 이상의 제약 활성제, 및 조합되어 지속 방출 매트릭스를 형성하는 하나 이상의 지속 방출 물질을 포함하며; 여기서 37℃에서 100 rpm으로 유럽 약전 패들 방법을 이용하여 인공 위액 (pH 1.2) 500 또는 1000 ml 중에서 시험관내 방출되는 2가지 이상의 제약 활성제의 양은 다음과 같은 것인 지속 방출 제약 조성물에 관한 것이다:
0.5 h에: 10 내지 50 중량%의 제약 활성제,
1 h에: 20 내지 60 중량%의 제약 활성제,
2 h에: 30 내지 70 중량%의 제약 활성제,
3 h에: 40 내지 80 중량%의 제약 활성제,
4 h에: 50 내지 90 중량%의 제약 활성제,
5 h에: 55 내지 95 중량%의 제약 활성제,
6 h에: 60 내지 100 중량%의 제약 활성제,
8 h에: 70 내지 100 중량%의 제약 활성제,
12 h에: 80 내지 100 중량%의 제약 활성제.
이들 양은 2가지 이상의 제약 활성제 각각에 대한 것이다.
제약 활성제는 옥시코돈 HCl 또는 히드로모르폰 HCl이 바람직한 오피오이드 효능제, 및 날록손 HCl이 바람직한 오피오이드 길항제일 수 있다. 지속 방출 제약 조성물은 이들 활성제를 상기 나타낸 양 및 비로 포함할 수 있다. 상기 조성물은 상기 기재된 바와 같이 알콜 내성일 수 있다. 이들 지속 방출 제약 조성물은 하기 기재된 방법에 의해 수득될 수 있다.
바람직하게는, 37℃에서 100 rpm으로 유럽 약전 패들 방법을 이용하여 인공 위액 (pH 1.2) 500 또는 1000 ml 중에서 시험관내 방출되는 제약 활성제의 양은 다음과 같다:
0.5 h에: 20 내지 40 중량%의 제약 활성제,
1 h에: 25 내지 45 중량%의 제약 활성제,
2 h에: 35 내지 55 중량%의 제약 활성제,
3 h에: 45 내지 65 중량%의 제약 활성제,
4 h에: 55 내지 75 중량%의 제약 활성제,
5 h에: 60 내지 80 중량%의 제약 활성제,
6 h에: 65 내지 85 중량%의 제약 활성제,
8 h에: 75 내지 95 중량%의 제약 활성제,
12 h에: 85 내지 100 중량%의 제약 활성제.
이들 양은 2가지 이상의 제약 활성제 각각에 대한 것이다.
제약 활성제는 옥시코돈 HCl 또는 히드로모르폰 HCl이 바람직한 오피오이드 효능제, 및 날록손 HCl이 바람직한 오피오이드 길항제일 수 있다. 지속 방출 제약 조성물은 이들 활성제를 상기 나타낸 양 및 비로 포함할 수 있다. 상기 조성물은 상기 기재된 바와 같이 알콜 내성일 수 있다. 이들 지속 방출 제약 조성물은 하기 기재된 방법에 의해 수득될 수 있다.
일부 실시양태에서, 적어도 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체를 포함하며, 여기서 37℃에서 100 rpm으로 유럽 약전 패들 방법을 이용하여 인공 위액 (pH 1.2) 500 또는 900 ml 중에서 시험관내 방출되는 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체의 양은 다음과 같은 것인 제약 투여 형태가 본 발명에 따라 제조된다:
1 h에: 25 내지 55 중량%의 제약 활성제,
2 h에: 45 내지 75 중량%의 제약 활성제,
3 h에: 55 내지 85 중량%의 제약 활성제,
4 h에: 60 내지 90 중량%의 제약 활성제,
6 h에: 70 내지 100 중량%의 제약 활성제,
8 h에: 85 중량% 초과의 제약 활성제,
10 h에: 90 중량% 초과의 제약 활성제.
제약 활성제는 히드로모르폰 HCl이 바람직한 오피오이드 효능제, 및 날록손 HCl이 바람직한 오피오이드 길항제일 수 있다. 지속 방출 제약 조성물은 이들 활성제를 상기 나타낸 양 및 약 2:1, 약 1:1, 약 1:2 또는 약 1:3의 중량비로 포함할 수 있다. 상기 조성물은 하기 기재된 바와 같이 알콜 내성일 수 있다.
추가 실시양태에서, 적어도 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체를 포함하며, 여기서 37℃에서 100 rpm으로 유럽 약전 패들 방법을 이용하여 인공 위액 (pH 1.2) 500 또는 900 ml 중에서 시험관내 방출되는 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체 또는 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체의 양은 다음과 같은 것인 제약 투여 형태가 본 발명에 따라 제조된다:
1 h에: 30 내지 50 중량%의 제약 활성제,
2 h에: 50 내지 70 중량%의 제약 활성제,
3 h에: 60 내지 80 중량%의 제약 활성제,
4 h에: 65 내지 85 중량%의 제약 활성제,
6 h에: 75 내지 95 중량%의 제약 활성제,
8 h에: 90 중량% 초과의 제약 활성제,
10 h에: 100 중량% 초과의 제약 활성제.
제약 활성제는 바람직하게는 히드로모르폰 HCl이 바람직한 오피오이드 효능제 및 날록손 HCl이 바람직한 오피오이드 길항제일 수 있다. 지속 방출 제약 조성물은 이들 활성제를 상기 나타낸 양 및 약 2:1, 약 1:1, 약 1:2 또는 약 1:3의 중량비로 포함할 수 있다. 상기 조성물은 하기 기재된 바와 같이 알콜 내성일 수 있다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 활성 성분의 지속 방출을 확실하게 하는 지속 방출 매트릭스를 포함한다. 추가로, 지속 방출 조성물은, 예를 들어 제약 활성제의 일부를 즉시 방출 형태로 포함할 수 있다. 조성물 중에 존재하는 제약 활성제의 총량의 30%까지를 차지할 수 있는 이러한 즉시 방출 상은 치료 효능의 조기 개시를 확보할 수 있다.
본 발명에 따른 지속 방출 제약 조성물은 저장 안정성을 제공하고, 즉 스트레스 조건 하에 저장 후에도 실질적으로 동일한 시험관내 방출 속도를 제공한다.
본 발명의 문맥에서 스트레스 조건 하에서의 저장은 제약 조성물이 상승된 온도 및/또는 상대 습도 (RH)에 장기간 동안 적용된다는 것을 의미한다. 예를 들어, 전형적인 스트레스 조건은 25℃ 및 60% 상대 습도 (RH)에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 12 또는 18개월 이상에 걸친 저장을 의미한다. 다른 스트레스 조건은 30℃ 및 65% RH에서 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 12개월 이상에 걸친 저장 및 40℃ 및 75% RH에서 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개월 이상에 걸친 저장을 의미한다.
이러한 스트레스 저장 조건은, 제약 조성물이 효능에 대한 부정적 영향 없이 환자의 가정에서 일상적인 조건 하에서의 장기간 저장에 충분한 보관 수명을 갖는지를 결정하기 위해 이용된다. 이러한 부정적 영향은, 시험관내 방출 속도가 시간에 걸쳐 변화하여, 투여 후에 상이한 양의 활성제가 방출됨에 따라 조성물의 효능이 영향을 받는 것을 포함할 수도 있다. 유사하게, 부정적 영향은 또한 기능성 제약 활성제의 총량을 감소시키거나 또는 독성 부산물의 형성을 유도할 수 있는 제약 활성제의 분해로부터 발생할 수 있다.
스트레스 조건 하에 저장 후에 제약 조성물의 활성제(들)의 시험관내 방출 프로파일에서의 변화 또는 양에 대한 변화가 관찰되는 경우, 이것은 안정성 문제의 지표일 수도 있다. 이러한 변화가 관찰되지 않는다면, 이것은 반대로 제약 조성물이 저장 안정성임을 의미한다.
용어 "실질적으로 동일한 방출 속도"는 스트레스 조건에 적용된 제약 조성물에 대한 시험관내 방출 속도를 참조 조성물과 비교한 상황을 나타낸다. 참조 조성물은 동일한 제약 조성물이되, 그러나 스트레스 조건에는 적용되지 않은 것이다. 스트레스 조건에 적용된 조성물의 시험관내 방출 프로파일이 참조 조성물의 시험관내 방출 프로파일로부터 20% 이하, 바람직하게는 15% 이하, 더욱 바람직하게는 10% 이하, 더욱 더 바람직하게는 5% 이하를 벗어나지 않는다면, 시험관내 방출 속도는 실질적으로 동일한 것으로 여겨진다.
상기 특성을 갖는 지속 방출 제약 조성물은 적어도
a) 하나 이상의 지속 방출 물질 및 하나 이상의 제약 활성제를 포함하는 과립을 제조하는 단계;
b) 임의로 실질적으로 균일한 크기의 단계 a)의 과립을 선택하는 단계;
c) 단계 a) 또는 단계 b)의 상기 과립을 하나 이상의 제2 제약 활성제와 블렌딩하는 단계;
d) 단계 c)의 상기 블렌딩된 과립을 압축하여 정제 형태의 경구 지속 방출 제약 조성물을 수득하는 단계
를 포함하는 제조 방법을 이용하여 수득될 수 있다.
임의로, 상기 방법은 단계 d)의 압축된 과립을 경화시키는 단계를 포함할 수 있다.
적어도 상기 압축 단계 d)가 지속 방출 매트릭스를 포함하는, 정제 형태의 경구 지속 방출 제약 조성물을 제조하는 것을 이해해야 한다.
당업자는 단계 a)에 따라 과립을 제조하기 위한 상이한 수단 및 방법을 인지한다.
한 실시양태에서, 이러한 과립은 습윤 과립화에 의해 제조될 수 있다. 따라서, 과립을 제조하기 위해, 단계 a)는
aa) 지속 방출 물질을 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제 및 하나 이상의 제1 제약 활성제와 블렌딩하는 단계,
ab) 단계 aa)의 상기 블렌드를 습식 과립화하여 과립을 수득하는 단계,
ac) 단계 ab)의 상기 과립을 건조시키는 단계
를 포함할 수 있다.
제약상 허용되는 부형제는 충전제, 결합제, 점착방지제, 윤활제 등을 포함할 수 있다.
충전제 (희석제)는 예를 들어 락토스, 바람직하게는 무수 락토스, 글루코스 또는 사카로스, 전분, 그의 가수분해물, 미세결정질 셀룰로스, 셀라토스, 당 알콜, 예컨대 소르비톨 또는 만니톨, 다중가용성 칼슘 염 유사 인산수소칼슘, 인산이칼슘 또는 인산삼칼슘을 포함할 수 있다.
윤활제는 고도로 분산된 실리카, 활석, 산화마그네슘 및 스테아르산마그네슘 또는 스테아르산칼슘, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 지방 유사 수화된 피마자 오일 및 글리세릴 디베헤네이트를 포함할 수 있다.
결합제는 히드록시프로필메틸 셀룰로스 (히프로멜로스), 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈 (포비돈), 아세트산 비닐 에스테르 (코포비돈) 및 카르복시메틸셀룰로스 나트륨을 포함할 수 있다.
점착방지제는 글리세롤 모노스테아레이트를 포함할 수 있다.
습식 과립화는 회전 팬 과립화 또는 유동층 과립화 장치를 이용하여 수행될 수 있다.
대안적으로 및/또는 추가로 단계 a)에 따른 과립은
aa) 지속 방출 물질을 임의로 제약상 허용되는 부형제 및 하나 이상의 제1 제약 활성제와 블렌딩하는 단계,
ab) 임의로 단계 aa)의 상기 블렌드를 습식 과립화하여 과립을 수득하는 단계, 및
ac) 단계 ab)의 상기 습식 과립화 또는 단계 ac)의 상기 덩어리를 압출하여 압출된 과립을 수득하는 단계,
ad) 단계 ac)의 상기 과립을 건조시키는 단계
를 포함하여 제조될 수 있다.
제약상 허용되는 물질은 다시 충전제, 결합제, 점착방지제, 윤활제 등일 수 있다. 추가로, 제약상 허용되는 물질은 압출된 과립이 이후에 구형화되어야 하는 경우 구형화제일 수 있다. 이러한 구형화제는 미세결정질 셀룰로스일 수 있다.
상이한 압출기 기술을 이용하여 압출된 과립을 수득할 수 있다. 예를 들어, 중력 공급, 램, 단축 또는 이축 압출기를 이용할 수 있다. 이축 압출기를 위해, 패들 수단을 갖거나 또는 갖지 않는 역회전 또는 공회전 스크류를 이용할 수 있다.
지속 방출 물질은 지속 방출 매트릭스로 제제화되는 경우 활성제에 지속 방출 특성을 부여할 수 있는 것으로 공지된 임의의 물질일 수 있다.
이러한 물질은 친수성 및/또는 소수성 물질, 예컨대 검, 셀룰로스 에테르, 아크릴 중합체, 단백질-유래 물질 등일 수 있다.
지속 물질은 또한 지방산, 지방 알콜, 지방산의 글리세릴 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 오일, 예컨대 무기물 및 식물성 오일, 및 왁스를 포함할 수 있다. 지방산 및 바람직한 지방 알콜은 C10 내지 C30 쇄, 바람직하게는 C12 내지 C24 쇄, 및 보다 바람직하게는 C14 내지 C20 쇄 또는 C16 내지 C20 쇄를 갖는 것들이다. 물질, 예컨대 스테아릴 알콜, 세토스테아릴 알콜, 세틸 알콜, 미리스틸 알콜 및 폴리알킬렌 글리콜이 바람직할 수 있다. 왁스는 천연 및 합성 왁스, 예컨대 밀랍, 카르나우바 왁스로부터 선택될 수 있다. 오일은 무기물 또는 식물성 오일일 수 있고, 예를 들어 피마자 오일 또는 수소화 피마자 오일을 포함할 수 있다.
본 발명의 문맥에서 고려될 수 있는 지속 방출 매트릭스 물질은 또한 셀룰로스 에테르로부터 선택될 수 있다.
용어 "셀룰로스 에테르"는 친수성 또는 소수성일 수 있는, 적어도 알킬 및/또는 히드록시알킬 기로 유도체화된 셀룰로스-유래 중합체를 포함한다.
예를 들어, 지속 방출 매트릭스 물질은 친수성 히드록시 알킬 셀룰로스, 예컨대 히드록시 (C1 - C6) 알킬 셀룰로스, 예컨대 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 및 특히 바람직하게는 히드록시에틸 셀룰로스일 수 있다.
소수성 셀룰로스 에테르의 예는 예를 들어 에틸 셀룰로스 등을 포함한다. 에틸 셀룰로스의 사용이 바람직할 수 있다.
본 발명에 따른 지속 방출 매트릭스 제제를 위한 특히 적합한 물질은 아크릴 수지의 군으로부터 선택될 수 있다. 이러한 아크릴 수지는 (메트)아크릴산 (공)중합체로부터 제조될 수 있다.
잔기의 성질에 따라 특징화될 수 있는 이용가능한 다양한 유형의 (메트)아크릴산 (공)중합체, 예컨대 중성 (메트)아크릴산 (공)중합체, 음이온성 잔기를 갖는 (메트)아크릴산 (공)중합체 또는 양이온성 잔기를 갖는 (메트)아크릴산 에스테르 공중합체가 존재한다.
중성 (메트)아크릴산 (공)중합체는 중성 잔기를 갖는 중합된 단량체 95 내지 100 중량%를 갖는 중합체를 포함한다. 중성 잔기를 갖는 단량체는 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1-C4 알킬 에스테르, 예컨대 메틸메타크릴레이트, 에틸메타크릴레이트, 부틸메타크릴레이트, 메틸아크릴레이트, 에틸아크릴레이트 및 부틸아크릴레이트일 수 있다. 예를 들어, 중성 (메트)아크릴산 (공)중합체는 20 내지 40 중량% 에틸아크릴레이트 및 60 내지 80 중량% 메틸메타크릴레이트를 포함할 수 있다. 이러한 중합체는 30 중량% 에틸아크릴레이트 및 70 중량% 메틸메타크릴레이트의 공중합체인, 예를 들어 상표명 유드라짓(Eudragit)? NE 하에 사용가능하다. 이 중합체는 보통 30% 또는 40% 수분산액 (유드라짓? NE 30 D, 유드라짓? NE 40 D 또는 유드라짓? NM 30 D)의 형태로 제공된다.
관능성 음이온성 잔기를 갖는 (메트)아크릴산 (공)중합체는 아크릴산 또는 메타크릴산의 라디칼 중합된 C1 내지 C4 알킬 에스테르 25 내지 95 중량% 및 알킬 잔기에서 음이온성 기를 갖는 메타크릴레이트 단량체 5 내지 75 중량%를 갖는 (메트)아크릴산 (공)중합체일 수 있다. 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1 내지 C4 알킬 에스테르는 다시 메틸메타크릴레이트, 에틸메타크릴레이트, 부틸메타크릴레이트, 메틸아크릴레이트, 에틸아크릴레이트 및 부틸아크릴레이트이다. 알킬 잔기에서 음이온성 기를 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체는 예를 들어 아크릴산, 및 바람직하게는 메타크릴산일 수 있다. 음이온성 관능기를 갖는 이러한 메타크릴산 공중합체는 예를 들어 40 내지 60 중량% 메타크릴산 및 60 내지 40 중량% 메틸메타크릴레이트 또는 60 내지 40 중량% 에틸 아크릴레이트를 포함할 수 있다. 이러한 유형의 중합체는 각각 유드라짓? L100 / 유드라짓? L 12.5 또는 유드라짓? L 100-55 / 유드라짓? L 30 D-55로서 사용가능하다.
예를 들어, 유드라짓? L 100은 50 중량% 메틸메타크릴레이트와 50 중량% 메타크릴산의 공중합체이다. 이것은 또한 12.5% 용액 (유드라짓? L 12.5)으로서 제공된다. 유드라짓? L 100-55는 50 중량% 에틸아크릴레이트와 50 중량% 메타크릴산의 공중합체이다. 이것은 또한 30% 분산액 (유드라짓? L 30 D-55)으로서 제공된다.
음이온성 관능기를 갖는 (메트)아크릴산 (공)중합체는 또한 20 내지 40 중량% 메타크릴산 및 80 내지 60 중량% 메틸메타크릴레이트를 포함할 수 있다. 이러한 유형의 중합체는 보통 상표명 유드라짓? S 하에 사용가능하다. 그것은 또한 12.5% 용액 (유드라짓? S 12.5)으로서 제공된다. 음이온성 관능기를 갖는 메타크릴산 공중합체의 또 다른 유형은 전형적으로 10 내지 30 중량% 메틸메타크릴레이트, 50 내지 70 중량% 메틸아크릴레이트 및 5 내지 15 중량% 메타크릴산을 포함하는 상표명 유드라짓? FS 하에 사용가능하다. 따라서, 유드라짓?FS는 25 중량% 메틸메타크릴레이트, 65 중량% 메틸아크릴레이트 및 10 중량% 메타크릴산의 중합체일 수 있다. 이것은 보통 30% 분산액 (유드라짓? FS 30 D)으로서 제공된다.
관능성 양이온성 기를 갖는 (메트)아크릴산 (공)중합체는 3급 아미노 기를 갖는 메타크릴산 공중합체일 수 있다. 이러한 중합체는 아크릴산 또는 메타크릴산의 라디칼 중합된 C1-C4 알킬 에스테르 30 내지 80 중량% 및 알킬 나머지에서 3급 아미노 기를 갖는 메타크릴레이트 단량체 70 내지 20 중량%를 포함할 수 있다.
관능성 3급 아미노 기를 갖는 적합한 단량체는 예를 들어 US 4,705,695, 칼럼 3, 라인 64에서 칼럼 4, 라인 13에 개시되어 있다. 이들은 예를 들어 디메틸아미노에틸 아크릴레이트, 2-디메틸아미노프로필 아크릴레이트, 디메틸아미노프로필 메타크릴레이트, 디메틸아미노벤질 아크릴레이트, 디메틸아미노벤질 메타크릴레이트, (3-디메틸아미노-2,2-디메틸)프로필 아크릴레이트, 디메틸아미노-2,2-디메틸프로필메타크릴레이트, (3-디에틸아미노-2,2-디메틸)프로필 아크릴레이트 및 디에틸아미노-2,2-디메틸프로필메타크릴레이트를 포함한다. 특히 적합한 것은 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트이다. 공중합체에서 3급 아미노 기를 갖는 단량체의 양은 20 내지 70%, 40 내지 60%로 다양할 수 있다. 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1 내지 C4 알킬 에스테르의 양은 70 내지 30 중량% 내일 수 있다. 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1 내지 C4 알콜 에스테르는 메틸메타크릴레이트, 에틸메타크릴레이트, 부틸메타크릴레이트, 메틸아크릴레이트, 에틸아크릴레이트 및 부틸아크릴레이트를 포함한다. 3급 아미노 기를 갖는 보통의 (메트)아크릴산 (공)중합체는 20 내지 30 중량% 메틸메타크릴레이트, 20 내지 30 중량% 부틸메타크릴레이트 및 60 내지 40 중량% 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트를 포함할 수 있다. 예를 들어 상업적으로 입수가능한 유드라짓? E 100은 25 중량% 메틸메타크릴레이트, 25 중량% 부틸메타크릴레이트 및 50 중량% 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트를 포함한다. 또 다른 보통의 상업적으로 입수가능한 중합체 유드라짓?E PO는 25:25:50 비의 메틸메타크릴레이트, 부틸메타크릴레이트 및 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트의 공중합체를 포함한다.
관능성 양이온성 기를 갖는 또 다른 유형의 (메트)아크릴산 (공)중합체는 4급 아미노 기를 갖는 (메트)아크릴산 (공)중합체이다. 이러한 유형의 (메트)아크릴산 (공)중합체는 전형적으로 50 내지 70%의 라디칼 중합된 메틸메타크릴레이트, 20 내지 40 중량%의 에틸아크릴레이트 및 12 내지 2 중량%의 2-트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트 클로라이드를 포함한다. 이러한 중합체는 예를 들어 상표명 유드라짓?RS 또는 유드라짓?RL 하에 사용가능하다.
예를 들어, 유드라짓?RS는 65 중량% 메틸메타크릴레이트, 30 중량% 에틸아크릴레이트 및 5 중량% 2-트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트 클로라이드의 라디칼 중합된 단위를 포함한다. 유드라짓?RL은 60 중량% 메틸메타크릴레이트, 30 중량% 에틸아크릴레이트 및 10 중량% 2-트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트 클로라이드의 라디칼 중합된 단위를 포함한다.
본 발명에 특히 적합한 지속 방출 매트릭스 물질은 예를 들어 중성 (메트)아크릴산 (공)중합체, 또는 음이온성 관능기를 갖는 (메트)아크릴산 (공)중합체이다. 예를 들어 이들 유형의 중합체의 혼합물을 사용할 수 있다.
예를 들어, 중성 (메트)아크릴산 (공)중합체로서의 유드라짓?NE 및 음이온성 관능기를 갖는 (메트)아크릴산 (공)중합체로서의 유드라짓?RSPO를 사용할 수 있다. 또한 이들 유형의 중합체의 혼합물을 사용할 수 있다.
그러나, 또한 (메트)아크릴산 (공)중합체 및 다른 지속 방출 매트릭스 물질, 예컨대 셀룰로스 에테르의 혼합물을 사용할 수 있다. 예를 들어, 중성 (메트)아크릴산 (공)중합체와 소수성 셀룰로스 에테르의 혼합물을 사용할 수 있다. 특히 적합한 예는 유드라짓?NE와 에틸 셀룰로스와의 조합이다. 본 발명에 사용될 수 있는 또 다른 지속 방출 물질은 중합체, 예컨대 폴리에틸렌 옥시드일 수 있다.
폴리에틸렌 옥시드와 관련하여, 특히 1 x 105 - 5 x 105 범위의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥시드가 사용될 수 있다.
지속 방출 제제 중 지속 방출 물질 양은 제제의 중량을 기준으로 하여, 약 30 내지 90 중량%, 약 25 내지 85 중량%, 약 30 내지 80 중량%, 약 35 중량%, 약 40 중량%, 약 45 중량%, 약 50 중량%, 약 55 중량%, 약 60 중량%, 약 65 중량%, 약 70 중량% 또는 약 75 중량%일 수 있다. 과립 내에 혼입된 지속 방출 물질의 양은 지속 방출 특성을 조절하는 한가지 방법일 수 있다. 예를 들어, 지속 방출 물질의 양이 증가되면, 방출은 추가로 지속될 수 있다.
추가로, 방출은 제약 활성제(들)의 크기를 선택함으로써 영향을 받을 수 있다. 예를 들어, 해당 범위의 활성제-로딩된 과립의 크기를 얻기 위해 하나 이상의 제2 제약 활성제를 분쇄하는 것은 활성제 둘 다가 필적하는 용해 프로파일을 갖는 것에 기여할 수 있다.
상기 언급된 바와 같이, 습식 과립화에 의해 제조될 수 있는 과립은 건조될 수 있다. 건조된 과립은 또한 하나 이상의 제약 활성제와 혼합될 수 있다.
전형적으로, 건조는 약 0.5% 내지 약 5.0% 범위의 습도에서 약 20℃ 내지 약 60℃ 범위의 온도에서 및 약 10분 내지 약 1시간 범위의 시간 동안 발생한다.
이어서, 과립을 임의로 스크리닝하여 실질적으로 균일한 크기의 과립을 선택할 수 있다. 실질적으로 균일한 크기의 과립을 선택하고 이들을 하나 이상의 제약 활성제와 함께 압축하는 것은 활성제로서의 최종 지속 방출 제약 조성물의 지속 방출 특성을 향상시킬 수 있고, 이어서 과립은 방출 프로파일에서 불규칙성을 방지할 수 있도록 더 균일하게 분포될 것으로 추측된다. 약 70% 이상, 바람직하게는 약 80% 이상, 보다 바람직하게는 약 90% 이상이 대략 동일한 평균 크기인 과립이 전형적으로 실질적으로 균일한 크기인 것으로 여겨질 것이다.
바람직하게는, 과립은 약 100 μm 내지 약 2 mm 범위, 보다 바람직하게는 약 200 μm 내지 약 1.4 mm 범위의 평균 크기로 선택된다. 선택은 적절한 메쉬 크기를 갖는 체를 이용하여 수행될 수 있다.
일부 실시양태에서, 과립은 그의 크기에 대해 선택하기 전에 분쇄될 수 있다. 분쇄는 선택 단계의 수율을 증가시키고 연속적인 압축 단계를 위한 과립의 적합성을 향상시킬 수 있다. 분쇄를 위해, 예를 들어 회전식 해머 밀 또는 상단/하단 구동 원뿔형 분쇄기를 이용할 수 있다.
이어서, 과립은 적합한 장비, 예컨대 텀블링 블렌더 또는 대류 블렌더에서 과립 및 활성제(들)를 블렌딩함으로써 하나 이상의 제약 활성제와 혼합된다.
블렌딩 전에, 제약 활성제(들)는 또한 분쇄되고 임의로 선택되어 실질적으로 균일한 평균 크기를 제공할 수 있다. 약 70% 이상, 바람직하게는 약 80% 이상 및 보다 바람직하게는 약 90% 이상이 대략 동일 크기인 활성제(들)는 전형적으로 실질적으로 균일한 크기를 갖는 것으로 여겨질 것이다.
바람직하게는, 활성제(들)는 분쇄되고 임의로 스크리닝되어 과립에 필적하는 평균 크기 또는 과립보다 작은 크기가 될 것이다.
활성제(들)가 과립보다 더 작은 경우 유리할 수 있다. 예를 들어, 히드로모르폰 히드로클로라이드 및 날록손 히드로클로라이드의 경우에 약 80% 이상 및 바람직하게는 약 90% 이상이 200 μm보다 작지만, 히드로모르폰 히드로클로라이드 로딩된 과립의 경우에 약 80% 이상 및 바람직하게는 약 90% 이상이 약 500 μm보다 작다.
제약 활성제(들)를 과립과 함께 압축하기 위해, 전형적인 정제화 장비, 예컨대 킬리안(Kilian) RLE 15A 회전식 타정 프레스를 이용할 수 있다.
활성제-로딩된 과립과 조합되는 하나 이상, 2가지 이상의 제약 활성제는 따라서 실질적으로 순수한 형태로 제공되어 활성제-무함유 과립과 간단하게 블렌딩될 수 있다. 추가로, 압축은 추가의 중간 단계 없이 블렌딩 직후에 발생할 수 있다. 실질적으로 순수한 형태는, 활성제가 예를 들어 결정질 및/또는 무정형 형태로 존재하면서도, 다른 전형적인 제약상 허용되는 부형제, 예컨대 결합제, 지속 방출 물질, 충전제, 윤활제 등과 조합되거나 또는 예를 들어 이들에 함입되지 않은 형태를 의미한다. 따라서, 제약 활성제는 이것을 활성제-로딩된 과립과 조합하기 전에 추가로 가공되지 않을 수 있고, 예를 들어 이것은 지속 방출 코팅 물질과 함께 활성제-로딩된 과립 상에 적용되지 않을 수 있거나, 또는 이것은 이후에 활성제-로딩된 과립과 함께 압축될 추가의 부형제를 포함하는 과립 내에 포함되지 않을 수 있다. 실제로, 활성제-로딩된 과립을 예를 들어 실질적으로 순수한 활성제(들)와 압축한 후에, 지속 방출 특성을 갖는 제제를 수득한다. 지속 방출 특성이 충분한 경우, 이 제제는 직접적으로 사용될 수 있거나, 또는 이것은 예를 들어 코스메틱 코팅으로 추가로 개질될 수 있다. 상기 제제는 단일체 제제, 예컨대 정제로서 사용될 수 있다. 압축된 과립의 크기에 따라, 다중미립자 형태의 제제를 사용할 수 있다. 추가로, 압축된 과립은 일부 경우에 분쇄되고 이어서 다중미립자 형태로 사용될 수 있다.
본 발명의 하나의 장점은 하나 이상의 제약 활성제를 포함하는, 지속 방출 매트릭스 물질로부터 제조된 과립을 제조할 수 있다는 것이다. 이어서, 이들 활성제 로딩된 과립은 선택된 적어도 제2 제약 활성제와 혼합하여 지속 방출 제제를 수득할 수 있다. 지속 방출 매트릭스가 압축에 따라 형성된다고 가정하면, 지속 방출 코팅의 일부 단점이 방지된다. 예를 들어, 투여 형태의 투여 시 지속 방출 코팅의 파열 또는 알콜의 사용의 결과로서의 용량 과량방출이 이 방법으로 방지될 수 있다.
지속 방출을 제공하기 위해 실질적으로 순수한 제약 활성제와 블렌딩되고 그 후에 압축되는 활성제-로딩된 과립의 사용은 또한 제약 활성제의 특정 부류 및 군에 대한 특정한 장점이 될 수 있다.
예를 들어, 아크릴 중합체, 소수성 또는 친수성 셀룰로스 에테르, 예컨대 에틸 셀룰로스 또는 히드록시에틸 셀룰로스, 또는 지방 알콜, 지방산, 지방산의 글리세릴 에스테르, 오일, 왁스, 또는 그의 조합을 사용하는 지속 방출 매트릭스 시스템은 오피오이드 효능제 뿐만 아니라 오피오이드 효능제와 오피오이드 길항제 조합의 지속 방출 제제를 제조하는데 성공적으로 사용된다. 따라서, 기초 제제화 도구, 예컨대 예를 들어 다양한 오피오이드 효능제와 오피오이드 길항제 조합에 대해 상기와 같이 지속 방출을 제공하기 위해 사용될 수 있는 이용가능한 본 발명의 활성제-로딩된 과립을 갖는 것이 바람직할 것이다. 이어서, 지속 방출 특성의 미세-조정은, 예를 들어 과립을 압축할 때 특정 부형제를 첨가함으로써 또는 압축된 과립을 예를 들어 지속 방출 코팅으로 추가로 조절함으로써 달성될 수 있다. 본 발명의 활성제-로딩된 과립은, 특히 상기 언급된 지속 방출 물질을 사용하는 경우, 활성제-로딩된 과립을 실질적으로 순수한 과립과 간단하게 압축함으로써 제2 활성제 (오피오이드 효능제 또는 길항제 중 하나)의 혼입을 허용하기 때문에, 오피오이드 효능제와 길항제 조합에 대해 특히 유용한 것으로 여겨진다. 일부 실시양태에서, 이 간단한 접근법은 오피오이드 효능제와 길항제 조합의 지속 방출 제제를 제공하며, 이는 두 가지 활성제를 실질적으로 동일한 방출 속도로 방출하며, 이것은 일부 경우에는 바람직한 특성일 수 있다. 예를 들어 이 문맥에서 과립 및/또는 활성제를 분쇄하는 것이 유리할 수 있음이 관찰되었다. 또한, 예를 들어 오피오이드 길항제-로딩된 과립을 제조하고 이들을 상이한 실질적으로 순수한 오피오이드 효능제와 함께 간단하게 압축함으로써, 다양한 오피오이드 효능제와 길항제 조합의 지속 방출 제제를 신속하게 수득할 수 있다.
활성제(들)의 시험관내 방출 거동은 지속 방출 매트릭스 물질의 선택 및/또는 이의 양에 따라 영향을 받을 수 있다. 추가로, 상기 방출은 과립을 제조하거나 또는 활성제(들) 및 과립을 압축하는 경우에 방출 조절제를 사용함으로써 조절될 수 있다.
이러한 방출 조절제는, 예를 들어 방출을 가속화시키거나 또는 추가로 이를 저속화시키기 위해 과립을 제약 활성제(들)와 압축함으로써 다르게 얻어질 방출을 조정하기 위해 사용될 수 있다. 이러한 방출 조절제는 친수성 물질, 예컨대 폴리에틸렌글리콜, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스 등, 또는 소수성 물질, 예컨대 오일, 왁스 등일 수 있다. 지방 알콜, 예컨대 스테아릴 알콜, 세토스테아릴알콜, 세틸알콜, 피리스틸 알콜 등, 또는 지방산, 예컨대 스테아르산이 또한 사용될 수 있다. 다른 방출 조절제는 상기 언급된 (메트)아크릴산(공)중합체, 예컨대 유드라짓? RLPO 유형의 중합체를 포함할 수 있다.
방출 조절제, 예컨대 유드라짓? RLPO 유형의 중합체 또는 저분자량 히드록시프로필메틸셀룰로스가 바람직할 수 있다.
과립 및 활성제(들)를 압축하는 경우, 당업계에서 일반적으로 사용되는 바와 같이, 전형적인 정제화 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 윤활제, 점착방지제, 결합제 등을 사용할 수 있다. 본 방법의 상기 단계에서 사용되는 정제화 부형제의 전형적인 예는 글리세릴 모노스테아레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 활석 또는 스테아르산마그네슘이다.
상기 언급된 바와 같이, 본 발명에 따른 지속 방출 제약 투여 형태는 추가로 경화 단계에 적용될 수 있다.
용어 "경화"는 장기간 동안 상승된 온도 및 습도 중 하나 또는 둘 다 하에서의 열적 처리를 지칭한다. 전형적으로, 경화는 약 30℃ 내지 약 95℃ 범위의 온도에서 및 약 20분 내지 약 3시간 범위의 시간 동안 발생한다. 경화는 대류 오븐에서 발생할 수 있다. 따라서, 전형적으로 경화 조건은 약 60℃, 약 80℃ 또는 약 95℃에서 약 1시간 동안 주위 습도에서의 처리일 수 있다.
경화는 본 발명에 따른 지속 방출 제약 조성물의 다양한 특성에 긍정적으로 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 경화는 조성물의 저장 안정성을 향상시킬 수 있다. 저장 안정성은 제조 직후에 및 스트레스 저장 조건 하의 장기간 저장 후에 제약 조성물의 시험관내 방출 속도를 비교함으로써 평가될 수 있다. 시험관내 방출 프로파일이 실질적으로 동일하게 남아있다면, 즉 장기간 저장 후에도 시험관내 방출 속도가 제조 직후의 시험관내 방출 프로파일로부터 20% 이하, 바람직하게는 15% 이하 또는 더욱 바람직하게는 10% 이하를 벗어나지 않는다면, 조성물은 저장 안정성인 것으로 여겨진다. 스트레스 저장 조건은 상승된 온도 및 습도, 예컨대 40℃ 및 75% 상대 습도 (r.h.) 하에 1, 2 또는 3개월 동안의 저장이다.
추가로, 조성물은 경화의 결과로서 더 단단해질 것이다. 이것은 물리적 안정성, 예를 들어 제제의 무손상성을 향상시킬 수 있고, 방출 과정 동안, 예를 들어 제제의 균열에 의해 방출이 덜 영향받도록 지속 방출 특징을 향상시킬 수 있다. 경도가, 예를 들어, 제제를 연마하기 더 어렵게 하고 따라서 지속 방출 특성에 부정적으로 영향을 미칠 수 있다는 것을 고려하면, 예를 들어 오피오이드를 포함하는 투여 형태의 남용이 더 어려워질 것이므로, 이러한 경도가 또한 중요한 측면일 수 있다. 경도는 보통 홀란드(Holland) C50 정제 경도 시험기를 이용하여 시험된다.
본 발명은 이제 구체적인 예에 관하여 예시된다. 그러나 이러한 실시예는 제한적인 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예
실시예 1
하기 표 1에 나타낸 바와 같은 조성의 과립을 제조하였다.
<표 1>
Figure pct00001
과립을 수득하기 위해, 히프로멜로스 5.2 mPas를 실버손(Silverson) 고전단 혼합기를 이용하여 완전히 용해될 때까지 정제수와 혼합하였다. 이어서, 60℃로 가열하고 혼합을 유지하면서, 글리세롤 모노스테아레이트 40-55%를 첨가하였다. 혼합물이 60℃에 도달하면, 가열을 중단하고, 혼합물을 계속 혼합하면서 <54℃로 냉각시켰다. 활석을 완전히 분산될 때까지 하이돌프(Heidolph) 패들 교반기로 교반하면서 유드라짓 NE 40 D 분산액에 첨가하였다. 이어서, 히프로멜로스/글리세롤 모노스테아레이트 분산액을 균질 혼합물이 수득될 때까지 패들을 교반하면서 유드라짓 NE 40 D / 활석 분산액에 첨가하였다. 교반을 유지하였다.
에틸 셀룰로스, 락토스 및 히드로모르폰 히드로클로라이드 또는 날록손 히드로클로라이드를 에어로마틱 필더(Aeromatic Fielder) S2 유동층 과립화기에 넣었다.
유동층 과립화를 위한 조건은 다음과 같았다:
장치: 에어로마틱-필더 S2 유동층 과립화기
노즐 직경: 1.8mm
분무 압력: 필터 챔버
공기 속도 (m/s): 4-6
입구 공기 온도 (℃): 30-40
분무 비율 (g/minxkg): 30-50
분무 시간 (min): 120
생성물 온도 (℃): 24-26
이어서, 수분 함량이 2% w/w 미만이 될 때까지, 과립을 20-30분 동안 <28℃에서 유동층 과립화기에서 건조시켰다. 이어서, 상기 과립을 1mm의 메쉬 크기를 갖는 데미 피넥스(Demi Finex) 체 진탕기를 이용하여 체로 쳤다. 그 후에, 과립을 콰드로 코밀(Quadro Comil) 197S를 이용하여 분쇄하였다.
실시예 2
실시예 1의 과립을 정제로 가압하였다 (표 2 참조).
<표 2>
Figure pct00002
정제를 수득하기 위해, 실시예 1의 과립을 아펙스(Apex) 콘 블렌더를 이용하여 히드로모르폰 HCl 또는 날록손 HCl 및 스테아르산마그네슘과 블렌딩하였다. 킬리안 회전식 타정 프레스를 50,000 정제 /hr까지의 타정 속도로 이용하여 블렌드를 압축함으로써 정제를 수득하였다.
정제 F888/72를 대류 오븐에서 1시간 동안 60℃에서 경화시켰다. 경화된 정제는 F892/15로 표지하였다.
정제 F888/83을 1시간 동안 60℃에서 경화시켰다. 경화된 정제는 F892/16으로 표지하였다.
이어서, 정제를 100 rpm으로 유럽 약전 패들 방법을 이용하여 인공 위액 (SGF) 용해 매질 (0.1 N HCl, pH 1.2) 중에서 시험관내 방출 거동과 관련하여 분석하였다. 용해 매질의 분취액을 각 시점에서 취하고, HPLC에 의해 220 nm에서 분석하였다.
정제를 추가로 그의 알콜 내성에 대해 평가하였다. 이를 위해, 시험관내 방출 속도를 100 rpm으로 유럽 약전 패들 방법을 이용하여 40% EtOH를 함유한 인공 위액 (SGF) 용해 매질 (0.1 N HCl, pH 1.2) 중에서 측정하였다. 용해 매질의 분취액을 각 시점에서 취하고, HPLC에 의해 220 nm에서 분석하였다.
방출 속도의 결과는 하기 표 3 및 4에서 백분율 (시험된 활성제의 표지 함량을 기준으로 함)로 표시된다.
<표 3>
Figure pct00003
<표 4>
Figure pct00004
정제 F892/15 및 F892/16을 추가로 ICH 스트레스 조건 하에 장기간 저장, 즉 40℃/75%RH에서 1, 2 또는 3개월 동안의 저장에 적용하였다.
이어서, 정제를 100 rpm으로 유럽 약전 패들 방법을 이용하여 인공 위액 (SGF) 용해 매질 (0.1 N HCl, pH 1.2) 중에서 시험관내 방출 거동과 관련하여 분석하였다. 용해 매질의 분취액을 각 시점에서 취하고, HPLC에 의해 220 nm에서 분석하였다.
방출 속도의 결과는 하기 표 5 및 6에서 백분율 (시험된 활성제의 표지 함량을 기준으로 함)로 표시된다.
<표 5>
Figure pct00005
<표 6>
Figure pct00006
실시예 3
하기 표 7에 나타낸 바와 같은 조성의 과립을 제조하였다.
<표 7>
Figure pct00007
상기 과립을 실시예 1과 유사한 유동층 과립화에 의해 제조하였다.
이어서, 수분 함량이 2% w/w 미만이 될 때까지, 과립을 20-30분 동안 <28℃에서 유동층 과립화기에서 건조시켰다.
이어서, 이러한 활성제-로딩된 과립은 실질적으로 순수한 형태로 존재할 수 있는, 예를 들어 날록손 히드로클로라이드와 같은 오피오이드 길항제와 조합될 수 있다.
본 발명의 일부 실시양태는 다음에 관한 것이다.
1. 적어도
a) 하나 이상의 지속 방출 물질 및 하나 이상의 제1 제약 활성제를 포함하는 과립을 제조하는 단계;
b) 임의로 실질적으로 균일한 크기의 단계 a)의 과립을 선택하는 단계;
c) 단계 a) 또는 단계 b)의 상기 과립을 하나 이상의 추가의 제약 활성제와 블렌딩하는 단계;
d) 단계 c)의 상기 블렌딩된 과립을 압축하여 정제 형태의 경구 지속 방출 제약 조성물을 수득하는 단계
를 포함하는, 경구 지속 방출 제약 조성물의 제조 방법.
2. 제1 실시양태에 있어서,
e) 단계 d)의 상기 압축된 과립을 경화시키는 단계
를 추가로 포함하는 방법.
3. 제1 실시양태 또는 제2 실시양태에 있어서, 단계 a)의 과립이 단계 b) 또는 단계 c) 전에 분쇄되는 것인 방법.
4. 제1 실시양태 내지 제3 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, 평균 크기가 약 100 μm 내지 약 2.0 mm 범위인 과립이 단계 b)에서 선택되는 것인 방법.
5. 제2 실시양태 내지 제4 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, 경화가 약 40℃ 내지 약 100℃ 범위의 온도에서 및 약 10분 내지 약 3시간 범위의 시간 동안 발생하는 것인 방법.
6. 제1 실시양태 내지 제5 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, 단계 a)가
aa) 지속 방출 매트릭스 물질을 임의로 충전제, 결합제, 점착방지제 및/또는 윤활제 및 하나 이상의 제1 제약 활성제와 블렌딩하는 단계;
ab) 단계 aa)의 상기 블렌드를 습식 과립화하여 과립을 수득하는 단계;
ac) 단계 ab)의 상기 과립을 건조시키는 단계
를 포함하는 것인 방법.
7. 제6 실시양태에 있어서, 적어도 단계 ab)가 회전식 팬 과립화 또는 유동층 과립화에 의해 수행되는 것인 방법.
8. 제1 실시양태 내지 제5 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서,
aa) 지속 방출 매트릭스 물질을 임의로 구형화제, 충전제, 결합제, 점착방지제 및/또는 윤활제 및 하나 이상의 제1 제약 활성제와 블렌딩하는 단계;
ab) 단계 aa)의 상기 블렌드를 습식 과립화하는 단계;
ac) 단계 ab)의 상기 블렌드를 압출하여 과립을 수득하는 단계;
ad) 임의로 단계 ac)의 상기 과립을 구형화하는 단계;
ae) 단계 ab), ac) 또는 단계 ad)의 상기 과립을 건조시키는 단계
를 포함하는 것인 방법.
9. 제6 실시양태 내지 제8 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, 단계 ac)에서의 건조가 약 0.5% 내지 약 5% 범위의 습도에서 약 20℃ 내지 약 60℃ 범위의 온도에서 및 약 10분 내지 약 1시간 범위의 시간 동안 발생하는 것인 방법.
10. 제1 실시양태 내지 제9 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, 지속 방출 물질이 소수성 또는 친수성 중합체, 단백질-유래 물질, 검, 왁스, 오일, 지방산 또는 지방 알콜을 포함하는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
11. 제10 실시양태에 있어서, 중합체가 셀룰로스 에테르 또는 (메트)아크릴산 (공)중합체의 군으로부터 선택되는 것인 방법.
12. 제1 실시양태 내지 제11 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, 하나 이상의 제1 제약 활성제가 오피오이드 효능제, 바람직하게는 옥시코돈, 히드로모르폰, 히드로코돈, 트라마돌 또는 옥시모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염, 그의 수화물 및 용매화물이고, 하나 이상의 추가의 제약 활성제 성분이 오피오이드 길항제, 바람직하게는 날록손, 날트렉손 또는 날메펜 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 및 용매화물인 방법.
13. 제1 실시양태 내지 제12 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, 하나 이상의 제1 제약 활성제가 히드로모르폰 HCl이고, 하나 이상의 추가의 제약 활성제 성분이 날록손 HCl인 방법.
14. 제1 실시양태 내지 제13 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, 37℃에서 100 rpm으로 인공 위액 (pH 1.2) 500 또는 1000 ml 중에서 유럽 약전 패들 방법을 이용하여 측정되는 경우, 수득된 투여 형태가 하기의 시험관내 방출로 제약 활성제(들)를 방출하는 것인 방법:
0.5 h에: 10 내지 50 중량%의 제약 활성제,
1 h에: 20 내지 60 중량%의 제약 활성제,
2 h에: 30 내지 70 중량%의 제약 활성제,
3 h에: 40 내지 80 중량%의 제약 활성제,
4 h에: 50 내지 90 중량%의 제약 활성제,
5 h에: 55 내지 95 중량%의 제약 활성제,
6 h에: 60 내지 100 중량%의 제약 활성제,
8 h에: 70 내지 100 중량%의 제약 활성제,
12 h에: 80 내지 100 중량%의 제약 활성제.
15. 제1 실시양태 내지 제14 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, 37℃에서 100 rpm으로 인공 위액 (pH 1.2) 500 또는 1000 ml 중에서 유럽 약전 패들 방법을 이용하여 측정되는 경우, 수득된 투여 형태가 하기의 시험관내 방출로 제약 활성제(들)를 방출하는 것인 방법:
0.5 h에: 20 내지 40 중량%의 제약 활성제,
1 h에: 25 내지 45 중량%의 제약 활성제,
2 h에: 35 내지 55 중량%의 제약 활성제,
3 h에: 45 내지 65 중량%의 제약 활성제,
4 h에: 55 내지 75 중량%의 제약 활성제,
5 h에: 60 내지 80 중량%의 제약 활성제,
6 h에: 65 내지 85 중량%의 제약 활성제,
8 h에: 75 내지 95 중량%의 제약 활성제,
12 h에: 85 내지 100 중량%의 제약 활성제.
16. 제1 실시양태 내지 제15 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, 37℃에서 100 rpm으로 유럽 약전 패들 방법을 이용하여 40%까지의 에탄올을 함유한 인공 위액 (pH 1.2) 500 또는 1000 ml 중에서 투여 형태의 시험관내 용해 0.5, 1 또는 2시간 후에 방출되는 하나 이상의 제1 제약 활성제의 양을 37℃에서 100 rpm으로 유럽 약전 패들 방법을 이용하여 0% 에탄올을 함유한 인공 위액 (pH 1.2) 500 또는 1000 ml 중에서 투여 형태의 시험관내 용해 0.5, 1 또는 2시간 후에 방출되는 하나 이상의 제1 제약 활성제의 양과 비교한 비가 약 2:1 이하, 약 1.5:1 이하, 약 1:1 이하, 약 1:1.2 이하, 약 1:1.4 이하, 약 1:1.6 이하, 약 1:1.8 이하, 약 1:2 이하, 약 1:2.5 이하, 약 1:3 이하 또는 약 1:5 이하인 방법.
17. 제1 실시양태 내지 제16 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, 37℃에서 100 rpm으로 유럽 약전 패들 방법을 이용하여 40%까지의 에탄올을 함유한 인공 위액 (pH 1.2) 500 또는 1000 ml 중에서 투여 형태의 시험관내 용해 0.5, 1 또는 2시간 후에 방출되는 하나 이상의 제1 제약 활성제의 양을 37℃에서 100 rpm으로 유럽 약전 패들 방법을 이용하여 0% 에탄올을 함유한 인공 위액 (pH 1.2) 500 또는 1000 ml 중에서 투여 형태의 시험관내 용해 0.5, 1 또는 2시간 후에 방출되는 하나 이상의 제1 제약 활성제의 양과 비교한 비가 약 2:1 이하, 약 1.5:1 이하, 약 1:1 이하, 약 1:1.2 이하, 약 1:1.4 이하, 약 1:1.6 이하, 약 1:1.8 이하, 약 1:2 이하, 약 1:2.5 이하, 약 1:3 이하 또는 약 1:5 이하이고; 37℃에서 100 rpm으로 유럽 약전 패들 방법을 이용하여 40%까지의 에탄올을 함유한 인공 위액 (pH 1.2) 500 또는 1000 ml 중에서 투여 형태의 시험관내 용해 1시간 후에 방출되는 하나 이상의 추가의 제약 활성제의 양을 37℃에서 100 rpm으로 유럽 약전 패들 방법을 이용하여 0% 에탄올을 함유한 인공 위액 500 또는 1000 ml 중에서 투여 형태의 시험관내 용해 0.5, 1 또는 2시간 후에 방출되는 하나 이상의 추가의 제약 활성제의 양과 비교한 비가 약 2:1 이하, 약 1.5:1 이하, 약 1:1 이하, 약 1:1.2 이하, 약 1:1.4 이하, 약 1:1.6 이하, 약 1:1.8 이하, 약 1:2 이하, 약 1:2.5 이하, 약 1:3 이하 또는 약 1:5 이하인 방법.
18. 제1 실시양태 내지 제16 실시양태 중 어느 한 실시양태의 방법에 의해 수득가능한 경구 지속 방출 제약 조성물.

Claims (14)

  1. 적어도
    a) 하나 이상의 지속 방출 물질 및 하나 이상의 제1 제약 활성제를 포함하는 과립을 제조하는 단계;
    b) 임의로 실질적으로 균일한 크기의 단계 a)의 과립을 선택하는 단계;
    c) 단계 a) 또는 단계 b)의 상기 과립을 하나 이상의 추가의 제약 활성제와 블렌딩하는 단계;
    d) 단계 c)의 상기 블렌딩된 과립을 압축하여 정제 형태의 경구 지속 방출 제약 조성물을 수득하는 단계
    를 포함하는, 경구 지속 방출 제약 조성물의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    e) 단계 d)의 상기 압축된 과립을 경화시키는 단계
    를 추가로 포함하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 a)의 과립이 단계 b) 또는 단계 c) 전에 분쇄되는 것인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 평균 크기가 약 100 μm 내지 약 2.0 mm 범위인 과립이 단계 b)에서 선택되는 것인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 추가의 활성 제약 활성제가 실질적으로 순수한 형태로 제공되는 것인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 압축이 추가의 중간 단계 없이 블렌딩 직후에 발생하는 것인 방법.
  7. 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 경화가 약 40℃ 내지 약 100℃ 범위의 온도에서 및 약 10분 내지 약 3시간 범위의 시간 동안 발생하는 것인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 지속 방출 물질이 소수성 또는 친수성 중합체, 단백질-유래 물질, 검, 왁스, 오일, 지방산 또는 지방 알콜을 포함하는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 중합체가 셀룰로스 에테르 또는 (메트)아크릴산 (공)중합체의 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 제1 제약 활성제가 오피오이드 효능제, 바람직하게는 옥시코돈, 히드로모르폰, 히드로코돈, 트라마돌 또는 옥시모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염, 그의 수화물 및 용매화물이고, 하나 이상의 추가의 제약 활성제 성분이 오피오이드 길항제, 바람직하게는 날록손, 날트렉손 또는 날메펜 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 및 용매화물인 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 제1 제약 활성제가 히드로모르폰 HCl이고, 하나 이상의 추가의 제약 활성제 성분이 날록손 HCl인 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 37℃에서 100 rpm으로 인공 위액 (pH 1.2) 500 또는 1000 ml 중에서 유럽 약전 패들 방법을 이용하여 측정되는 경우, 수득된 투여 형태가 하기의 시험관내 방출로 제약 활성제를 방출하는 것인 방법:
    0.5 h에: 10 내지 50 중량%의 제약 활성제,
    1 h에: 20 내지 60 중량%의 제약 활성제,
    2 h에: 30 내지 70 중량%의 제약 활성제,
    3 h에: 40 내지 80 중량%의 제약 활성제,
    4 h에: 50 내지 90 중량%의 제약 활성제,
    5 h에: 55 내지 95 중량%의 제약 활성제,
    6 h에: 60 내지 100 중량%의 제약 활성제,
    8 h에: 70 내지 100 중량%의 제약 활성제,
    12 h에: 80 내지 100 중량%의 제약 활성제.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 37℃에서 100 rpm으로 유럽 약전 패들 방법을 이용하여 40%까지의 에탄올을 함유한 인공 위액 (pH 1.2) 500 또는 1000 ml 중에서 투여 형태의 시험관내 용해 0.5, 1 또는 2시간 후에 방출되는 하나 이상의 제1 제약 활성제의 양을 37℃에서 100 rpm으로 유럽 약전 패들 방법을 이용하여 0% 에탄올을 함유한 인공 위액 (pH 1.2) 500 또는 1000 ml 중에서 투여 형태의 시험관내 용해 0.5, 1 또는 2시간 후에 방출되는 하나 이상의 제1 제약 활성제의 양과 비교한 비가 약 2:1 이하, 약 1.5:1 이하, 약 1:1 이하, 약 1:1.2 이하, 약 1:1.4 이하, 약 1:1.6 이하, 약 1:1.8 이하, 약 1:2 이하, 약 1:2.5 이하, 약 1:3 이하 또는 약 1:5 이하인 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 방법에 의해 수득가능한 경구 지속 방출 제약 조성물.
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ZA (1) ZA201207930B (ko)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112012028656A2 (pt) 2010-05-10 2016-08-09 Euro Celtique Sa combinação de grânulos carregados ativos com ativos adicionais
AR083150A1 (es) 2010-05-10 2013-02-06 Euro Celtique Sa Composiciones farmaceuticas que comprenden hidromorfona y naloxona
BR112012028788A2 (pt) 2010-05-10 2016-07-19 Euro Celtique Sa fabricação de grânulos sem ativos
CA2881144A1 (en) * 2012-11-09 2014-05-09 Purdue Pharma Pharmaceutical compositions comprising hydromorphone and naloxone
CA3042642A1 (en) 2013-08-12 2015-02-19 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded immediate release abuse deterrent pill
US9814710B2 (en) 2013-11-13 2017-11-14 Euro-Celtique S.A. Hydromorphone and naloxone for treatment of pain and opioid bowel dysfunction syndrome
WO2015095391A1 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
US9492444B2 (en) 2013-12-17 2016-11-15 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
JP6371463B2 (ja) 2014-07-17 2018-08-08 ファーマシューティカル マニュファクチュアリング リサーチ サービシズ，インコーポレーテッド 即時放出性乱用抑止性液体充填剤形
US20160106737A1 (en) 2014-10-20 2016-04-21 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extended Release Abuse Deterrent Liquid Fill Dosage Form

Family Cites Families (126)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3965256A (en) 1972-05-16 1976-06-22 Synergistics Slow release pharmaceutical compositions
IE49324B1 (en) 1979-12-19 1985-09-18 Euro Celtique Sa Controlled release compositions
US4457933A (en) 1980-01-24 1984-07-03 Bristol-Myers Company Prevention of analgesic abuse
US4987136A (en) 1982-03-16 1991-01-22 The Rockefeller University Method for controlling gastrointestinal dysmotility
HU190619B (en) 1983-11-11 1986-09-29 Bezzegh,Denes,Hu Process for producing tablets with controlled dissolution of active ingredients
EP0164669B1 (de) 1984-06-13 1991-01-23 Röhm Gmbh Verfahren zum Überziehen von Arzneiformen
US4769372A (en) 1986-06-18 1988-09-06 The Rockefeller University Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough
US4785000A (en) 1986-06-18 1988-11-15 The Rockefeller University Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough
US5004613A (en) * 1987-07-27 1991-04-02 Mcneil-Ppc, Inc. Oral sustained release pharmaceutical formulation and process
FR2653337B1 (fr) 1989-10-23 1992-02-07 Dow Corning Sa Element a liberation prolongee et procede pour le fabriquer.
JPH03232814A (ja) * 1990-02-08 1991-10-16 Shin Etsu Chem Co Ltd 徐放性錠剤の製造方法
DE4325465B4 (de) 1993-07-29 2004-03-04 Zenz, Michael, Prof. Dr.med. Orales pharmazeutisches Präparat für die Schmerztherapie
US5662933A (en) 1993-09-09 1997-09-02 Edward Mendell Co., Inc. Controlled release formulation (albuterol)
US5965161A (en) 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
DE4443105C2 (de) 1994-12-03 1997-03-13 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung Molsidomin-haltiger Tabletten
US6488961B1 (en) 1996-09-20 2002-12-03 Ethypharm, Inc. Effervescent granules and methods for their preparation
DE19651551C2 (de) 1996-12-11 2000-02-03 Klinge Co Chem Pharm Fab Opioidantagonisthaltige galenische Formulierung
HU224964B1 (en) 1997-02-14 2006-04-28 Goedecke Ag Process for stabilization of naloxone and stable pharmaceutical compositions containing naloxone
CA2270975C (en) * 1997-07-02 2003-04-01 Euro-Celtique, S.A. Stabilized sustained release tramadol formulations
ATE210983T1 (de) 1997-11-03 2002-01-15 Stada Arzneimittel Ag Stabilisiertes kombinationsarzneimittel enthaltend naloxone und ein opiatanalgetikum
TR200001942T2 (tr) 1997-12-22 2000-11-21 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/antagonist kombinasyonlar
US6375957B1 (en) 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
TWI223598B (en) 1998-06-22 2004-11-11 Pfizer Ireland Pharmaceuticals An intranasal pharmaceutical composition for the treatment of male erectile dysfunction or female sexual disorders, an intranasal delivery system or device and sildenafil mesylate
ECSP982720A (es) 1998-10-30 1999-04-21 Formulacion que contiene un opioide en combinacion con un agonista adrenergico y su utilizacion como analgesico
US6071952A (en) 1998-12-02 2000-06-06 Mylan Pharmaceuticals, Inc. Stabilized injectable pharmaceutical compositions containing taxoid anti-neoplastic agents
PT1225897E (pt) 1999-11-01 2005-01-31 John Rhodes Composicao para o tratamento da obstipacao e do sindroma do intestino irritavel
ECSP003314A (es) 2000-01-11 2000-03-22 Formulaciones medicamentosas retardadas que contienen una combinacion de un opioide y un - agonista
DE10003757A1 (de) 2000-01-28 2001-08-02 Knoll Ag Ibuprofen-Wirkstoffzubereitung
MXPA02007686A (es) 2000-02-08 2003-03-27 Euro Celtique Sa Formulaciones orales y resistentes a intervenciones de agonistas opioides..
US6716449B2 (en) * 2000-02-08 2004-04-06 Euro-Celtique S.A. Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist
US20040115133A1 (en) 2000-05-10 2004-06-17 Wermeling Daniel P. Intranasal opioid compositions
GB0102342D0 (en) 2001-01-30 2001-03-14 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical formulation
WO2002092060A1 (en) 2001-05-11 2002-11-21 Endo Pharmaceuticals, Inc. Abuse-resistant controlled-release opioid dosage form
AU2002314968B2 (en) 2001-06-08 2006-12-07 Endo Pharmaceuticals, Inc. Controlled release dosage forms using acrylic polymer, and process for making the same
CA2457361C (en) 2001-08-06 2008-11-04 Christopher Breder Opioid agonist formulations with releasable and sequestered antagonist
US7332182B2 (en) 2001-08-06 2008-02-19 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and irritant
MXPA04001208A (es) 2001-08-06 2004-07-08 Euro Celtique Sa Composiciones y metodos para evitar el abuso de los opioides.
KR100901402B1 (ko) 2001-08-23 2009-06-05 엔.브이.오가논 14-히드록시노르모르피논 유도체의 제조 방법
DE10144726B4 (de) 2001-09-11 2006-10-05 T-Mobile Deutschland Gmbh Verfahren zur Bereitstellung und Zuteilung von Rufnummern in einem Telekommunikationsnetz
DE10146275A1 (de) 2001-09-18 2003-04-24 Gruenenthal Gmbh Kombination ausgewählter Opioide mit Muscarin-Antagonisten zur Therapie der Harninkontinenz
ES2616981T3 (es) 2002-03-14 2017-06-15 Euro-Celtique S.A. Composiciones de hidrocloruro de naltrexona
DE10215131A1 (de) 2002-04-05 2003-10-16 Euro Celtique Sa Matrix zur verzögerten, gleichbleibenden und unabhängigen Freisetzung von Wirkstoffen
PT2425824T (pt) 2002-04-05 2017-08-23 Mundipharma Farmacêutica Lda Preparação farmacêutica contendo oxicodona e naloxona
WO2004004683A1 (en) 2002-07-04 2004-01-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Solid dispersions comprising two different polymer matrixes
JP2006522817A (ja) 2003-04-08 2006-10-05 プロジェニックス ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド 過敏性腸症候群を処置するための末梢オピオイドアンタゴニスト、特にメチルナルトレキソンの使用
WO2004091665A1 (en) 2003-04-08 2004-10-28 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for constipation comprising a laxative and a peripheral opioid antagonist
ES2528631T3 (es) 2003-04-08 2015-02-11 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Formulaciones farmacéuticas que contienen metilnaltrexona
US8778382B2 (en) 2003-04-30 2014-07-15 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant transdermal dosage form
US9114199B2 (en) 2003-07-31 2015-08-25 Boston Scientific Scimed, Inc. Implantable or insertable medical devices containing acrylic copolymer for controlled delivery of therapeutic agent
US20050074493A1 (en) * 2003-10-03 2005-04-07 Mehta Atul M. Extended release formulations of opioids and method of use thereof
US20050079221A1 (en) 2003-10-10 2005-04-14 Groenewoud Pieter Jurjen Ibuprofen narcotic composition and method for making same
US20050232987A1 (en) 2004-03-12 2005-10-20 Viswanathan Srinivasan Dosage form containing a morphine derivative and another drug
US20050165038A1 (en) 2004-01-22 2005-07-28 Maxwell Gordon Analgetic dosage forms that are resistant to parenteral and inhalation dosing and have reduced side effects
EP1711502B1 (en) 2004-02-06 2008-08-27 Euro-Celtique S.A. Methods for making 3-o-protected morphinones and 3-o-protected morphinone dienol carboxylates
TWI350762B (en) 2004-02-12 2011-10-21 Euro Celtique Sa Particulates
US9016221B2 (en) 2004-02-17 2015-04-28 University Of Florida Research Foundation, Inc. Surface topographies for non-toxic bioadhesion control
TWI365880B (en) 2004-03-30 2012-06-11 Euro Celtique Sa Process for preparing oxycodone hydrochloride having less than 25 ppm 14-hydroxycodeinone and oxycodone hydrochloride composition,pharmaceutical dosage form,sustained release oeal dosage form and pharmaceutically acceptable package having less than 25 pp
US7700626B2 (en) 2004-06-04 2010-04-20 Adolor Corporation Compositions containing opioid antagonists
EP1604667A1 (en) 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the restless leg syndrome
EP1604666A1 (en) 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)
GB2418854B (en) 2004-08-31 2009-12-23 Euro Celtique Sa Multiparticulates
JP2006076971A (ja) 2004-09-13 2006-03-23 Basf Ag 口腔内崩壊錠
US20060088594A1 (en) 2004-10-08 2006-04-27 Pilgaonkar Pratibha S Highly compressible controlled delivery compositions of metformin
GB0423103D0 (en) 2004-10-19 2004-11-17 Boots Healthcare Int Ltd Therapeutic agents
BRPI0606587A2 (pt) 2005-01-20 2009-07-07 Progenics Pharmaceuticais Inc uso de metilnaltrexona e compostos correlatos para tratar disfunção gastrintestinal pós-operatória
EP2319499A1 (en) * 2005-01-28 2011-05-11 Euro-Celtique S.A. Alcohol resistant dosage forms
EP1695700A1 (en) 2005-02-28 2006-08-30 Euro-Celtique S.A. Dosage form containing oxycodone and naloxone
WO2006092064A1 (en) 2005-03-04 2006-09-08 Intelgenx Corporation Delayed release pharmaceutical oral dosage form and method of making same
JP4741865B2 (ja) 2005-03-24 2011-08-10 共和薬品工業株式会社 ペルゴリド錠剤の製造方法
US20070026025A1 (en) 2005-04-12 2007-02-01 Aquegel Cosmetics, Llc Topical ointment and method for making and using same
RU2007148444A (ru) 2005-05-25 2009-06-27 Янссен Фармацевтика Н.В. (Be) Педиатрическая композиция топирамата
TWI366460B (en) 2005-06-16 2012-06-21 Euro Celtique Sa Cannabinoid active pharmaceutical ingredient for improved dosage forms
WO2007013047A2 (en) 2005-07-29 2007-02-01 Ranbaxy Laboratories Limited Water-dispersible anti-retroviral pharmaceutical compositions
US20070048364A1 (en) 2005-08-04 2007-03-01 Yingxu Peng Free flowing granules containing carbomer
DE102005047561A1 (de) 2005-10-04 2007-04-05 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung
KR20080089344A (ko) 2005-12-14 2008-10-06 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｃ형 간염 바이러스(ｈｃｖ) 전구약물 제형
US20070141147A1 (en) 2005-12-21 2007-06-21 Auriga Laboratories, Inc. Sequential release pharmaceutical formulations
EP1813276A1 (en) 2006-01-27 2007-08-01 Euro-Celtique S.A. Tamper resistant dosage forms
US7799790B2 (en) 2006-07-20 2010-09-21 Helm Ag Amorphous aripiprazole and process for the preparation thereof
SA07280459B1 (ar) 2006-08-25 2011-07-20 بيورديو فارما إل. بي. أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني
DE102006051020A1 (de) * 2006-10-26 2008-04-30 Evonik Röhm Gmbh Verwendung von (Meth)acrylat-Copolymeren in Retard-Arzneiformen zur Verringerung des Einflusses von Ethanol auf die Wirkstofffreisetzung
GB2447898B (en) 2007-03-24 2011-08-17 Reckitt Benckiser Healthcare A tablet having improved stability with at least two actives
US20110165232A1 (en) 2008-09-16 2011-07-07 Ak Kimya Ithalat-Ihracat Ve Sanayii Anonim Sirketi Use of Opioid Antagonists for the Preparation of a Medicament in the Treatment of Retinal Degenerative Diseases
WO2010032128A1 (en) 2008-09-18 2010-03-25 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical dosage forms comprising poly(e-caprolactone)
US9757343B2 (en) 2008-09-24 2017-09-12 Evonik Röhm Gmbh PH-dependent controlled release pharmaceutical opioid composition with resistance against the influence of ethanol
JP5453434B2 (ja) 2008-09-24 2014-03-26 エボニック レーム ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング エタノールの影響に対する耐性を有するオピオイドではないｐＨ依存の制御放出の医薬組成物
HUE047438T2 (hu) 2008-10-30 2020-04-28 Gruenenthal Gmbh Új és potens tapentadol dózisformák
US20100143486A1 (en) 2008-12-10 2010-06-10 Nipun Davar Polyethylene glycol-coated sodium carbonate as a pharmaceutical excipient and compositions produced from the same
CA2750144C (en) 2008-12-31 2016-10-25 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Opioid-containing oral pharmaceutical compositions and methods
CN102341389A (zh) 2009-01-09 2012-02-01 哈佛学院董事会 含氟化合物和其使用方法
US20100183687A1 (en) 2009-01-22 2010-07-22 Cox D Phillip Process for preparing particles of opioids and compositions produced thereby
WO2010088911A1 (en) 2009-02-06 2010-08-12 Egalet A/S Pharmaceutical compositions resistant to abuse
ES2440595T3 (es) 2009-02-17 2014-01-29 Mallinckrodt Llc Proceso para la alquilación reductora de normorfinanos
US8563727B2 (en) 2009-02-23 2013-10-22 Mallinckrodt Llc (+)-morphinanium N-oxides and processes for their production
US8436174B2 (en) 2009-02-23 2013-05-07 Mallinckrodt Llc (+)-morphinanium quaternary salts and processes for their production
US20100227876A1 (en) 2009-03-06 2010-09-09 Rechfensen Llp Methods of Reducing Side Effects of Analgesics
JP5886632B2 (ja) 2009-03-10 2016-03-16 ユーロ−セルティーク エス．エイ． オキシコドンおよびナロキソンを含む即時放出医薬組成物
MX2011009669A (es) 2009-03-18 2011-12-14 Evonik Roehm Gmbh Composición farmacéutica de liberación controlada con resistencia a la influencia de etanol mediante un revestimiento compuesto de una mezcla polimérica y excipientes.
EP2408436B1 (en) 2009-03-18 2017-02-22 Evonik Röhm GmbH Controlled release pharmaceutical composition with resistance against the influence of ethanol employing a coating comprising neutral vinyl polymers and excipients
JP2013523599A (ja) 2009-04-02 2013-06-17 シャイア エルエルシー 新規なオピオイドのジカルボン酸結合アミノ酸及びペプチドプロドラッグ並びにその用途
WO2010120232A1 (en) 2009-04-14 2010-10-21 Yki, Ytkemiska Institutet Ab A prodrug comprising beta-keto carboxylic acid, beta-keto carboxylic acid salt or beta-keto carboxylic acid ester for drug delivery
WO2010123999A2 (en) 2009-04-21 2010-10-28 Auspex Pharmaceuticals, Inc. 1-methylpyrazole modulators of substance p, calcitonin gene-related peptide, adrenergic receptor, and/or 5-ht receptor
EP2421508B1 (en) 2009-04-24 2016-12-14 Omya International AG Particulate material for controlled release of active ingredients
WO2010141505A1 (en) 2009-06-01 2010-12-09 Protect Pharmaceutical Corporation Abuse-resistant delivery systems
GB0909680D0 (en) 2009-06-05 2009-07-22 Euro Celtique Sa Dosage form
US8519133B2 (en) 2009-06-11 2013-08-27 Mallinckrodt Llc Preparation of 6-alpha-amino N-substituted morphinans by catalytic hydrogen transfer
FR2946533A1 (fr) 2009-06-12 2010-12-17 Ethypharm Sa Reduction des fluctuations plasmatiques d'opioides.
WO2011009020A2 (en) 2009-07-16 2011-01-20 Mallinckrodt Inc. Compounds and compositions for use in phototherapy and in treatment of ocular neovascular disease and cancers
SI2456424T1 (sl) 2009-07-22 2013-10-30 Gruenenthal Gmbh Oksidacijsko stabilizirana odmerna oblika, varna pred zlorabo
AU2010275753B2 (en) 2009-07-22 2014-08-21 Grünenthal GmbH Hot-melt extruded controlled release dosage form
GB0914338D0 (en) 2009-08-17 2009-09-30 Johnson Matthey Plc Improved process
BR112012005124B1 (pt) 2009-09-08 2021-11-09 Signature Therapeutics, Inc. Pro-fármaco de opioide modificado por cetona, seu método de preparação, sua composição farmacêutica, sua unidade de dose, métodos e usos
EP3064064A1 (en) 2009-09-30 2016-09-07 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse
US20110077222A1 (en) 2009-09-30 2011-03-31 Mallinckrodt Inc. Sustained-Release Opiate and Opiate Derivative Compositions
US20110150989A1 (en) 2009-12-22 2011-06-23 Mallinkckrodt Inc. Methods of Producing Stabilized Solid Dosage Pharmaceutical Compositions Containing Morphinans
US8597681B2 (en) 2009-12-22 2013-12-03 Mallinckrodt Llc Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans
CN102724705B (zh) 2009-12-25 2015-04-29 华为技术有限公司 一种报告缓存数据量的方法及装置
BR112012028656A2 (pt) 2010-05-10 2016-08-09 Euro Celtique Sa combinação de grânulos carregados ativos com ativos adicionais
BR112012028788A2 (pt) 2010-05-10 2016-07-19 Euro Celtique Sa fabricação de grânulos sem ativos
AR083150A1 (es) 2010-05-10 2013-02-06 Euro Celtique Sa Composiciones farmaceuticas que comprenden hidromorfona y naloxona
SG187678A1 (en) 2010-08-13 2013-03-28 Euro Celtique Sa Use of binders for manufacturing storage stable formulations
GB201020895D0 (en) 2010-12-09 2011-01-26 Euro Celtique Sa Dosage form
CN103347495B (zh) 2010-12-28 2017-06-20 欧洲凯尔特公司 治疗帕金森病的阿片样激动剂与阿片样拮抗剂的组合
MX2014003973A (es) 2011-10-06 2014-05-07 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion farmaceutica oral resistente a alteracion comprendiendo agonista opioide y antagonista opioide.
CA2881144A1 (en) 2012-11-09 2014-05-09 Purdue Pharma Pharmaceutical compositions comprising hydromorphone and naloxone
US9814710B2 (en) 2013-11-13 2017-11-14 Euro-Celtique S.A. Hydromorphone and naloxone for treatment of pain and opioid bowel dysfunction syndrome

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