WO2013053485A1 - Quetiapin enthaltende formulierungen - Google Patents

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WO2013053485A1
WO2013053485A1 PCT/EP2012/004272 EP2012004272W WO2013053485A1 WO 2013053485 A1 WO2013053485 A1 WO 2013053485A1 EP 2012004272 W EP2012004272 W EP 2012004272W WO 2013053485 A1 WO2013053485 A1 WO 2013053485A1
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quetiapine
methacrylic acid
tablet
copolymer
granules
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PCT/EP2012/004272
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Klaus Neuer
Jörg BESSER
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Acino Pharma Ag
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Publication date
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Definitions

  • the present invention relates to a quetiapine granule consisting of quetiapine or a salt thereof, a copolymer of methacrylic acid esters and a sugar alcohol, wherein the mass ratio between quetiapine or a salt thereof and the copolymer of methacrylic acid esters of 3: 1 to 12: 1, preferably 5 : 1 to 10: 1. Furthermore, the invention relates to a process for the preparation of the granules according to the invention as well as tablets containing these granules, and their use for the treatment of schizophrenia or anxiety. Furthermore, the present invention relates to a functional lacquer for coating tablets according to the invention.
  • Quetiapine is a dibenzothiazepine derivative and is known as an atypical neuroleptic in the treatment of acute and chronic schizophrenia.
  • Previously available preparations of quetiapine are conventional film-coated tablets to be administered daily in the dose range of 25 mg to 300 mg of 1- to 2-times or prolonged-release tablets that are administered in the dose range from 50 mg to 400 mg of 1-times daily (trade name: Seroquel ®, Seroquel XR ®, Seroquel ® Prolong, AstraZeneca).
  • the dose range of quetiapine is between 150 mg to 750 mg / day. Higher doses are often necessary during the course of treatment.
  • a further problem is the failure of the sustained release due to the occurrence of the phenomenon "dose dumping.”
  • WO 2001/21179 describes quetiapine-containing effervescent granules for fast administration.
  • a delayed release is not desirable here.
  • quetiapine it is desirable to allow a controlled release, in particular a delayed release of the active ingredient.
  • This type of drug release has the advantage that by the accurate adjustment of plasma concentration of the drug (blood level) in the therapeutic range, fluctuations in plasma concentration and thus avoid side effects.
  • compositions for the controlled release of quetiapine are known from WO 1997/45124, WO 2008/060228 and WO 2004/002445. These contain water-soluble cellulose derivatives as gelling agents. The disadvantage is the early release of active ingredient already in the upper gastrointestinal tract.
  • EP 0 131 485, EP 0 435 450 and WO 2005/041935 disclose quetiapine-containing compositions for controlled release with the addition of sugar alcohols or wax, for the production of which temperatures of up to 200 ° C. are required, which is complicated and problems of active ingredient stability pulls.
  • WO 2008/098969 and US 2009/0220593 describe coated quetiapine granules and tablets produced therefrom.
  • the preparation of such coated granules proves to be expensive and time-consuming due to the additional process step.
  • WO 2009/1 13051 discloses an oral Modified Release (7WR formulation with quetiapine which avoids the use of gelling agents using polymethacrylates and copolymers
  • the formulation may be in the form of active ingredient-containing granules At least 60% of the active ingredient quantity is over 4 hours or longer, preferably 8 hours or longer released.
  • the drug release with the commercial preparation Seroquel XR ® is identical.
  • WO 2010/066342 describes quetiapine-containing formulations which allow a 24-hour release of active ingredient. This anionic polymers are used, which at low pH values (pH 1, 0 to 4.0), which usually occur in the upper gastrointestinal tract, have no solubility. A variety of compositions are described without indicating corresponding drug release profiles.
  • WO 2010/012490 and WO 2010/082220 describe quetiapine formulations with carrageenan.
  • Carrageenan is a natural substance and brings high quality differences. These uncontrollable differences in the quality of the excipient are unacceptable for pharmaceutical products because they may affect drug release differently.
  • the human intestine (small and large intestine) does not have constant pH levels. Over a period of 24 hours, the pH varies depending on various factors, e.g. through food intake or diseases. For this reason, a possible pH-independent drug release in a pH range of 4.0 to 8.0 is desirable.
  • the object of the present invention is to provide improved quetiapine-containing compositions which have a substantially pH-independent release in a pH range of 4.0 to 8.0 and optionally overcome disadvantages of the conventional formulations.
  • the object is achieved by a granulate comprising quetiapine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a copolymer of methacrylic acid esters and a sugar alcohol, wherein the mass ratio between quetiapine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, based on quetiapine, and the copolymer of methacrylic acid esters of 3: 1 to 12: 1, preferably from 5: 1 to 10: 1.
  • granules is meant a formulation consisting of solid and dry grains, each grain being an agglomerate of powder particles.
  • Preferred pharmaceutically acceptable salts of quetiapine include quetiapine fumarate or quetiapine hemifumarate, with quetiapine hemifumarate being particularly preferred.
  • tablets prepared with the granules according to the invention enable a substantially pH-independent release of active ingredient in a pH range from 4.0 to 8.0, in particular in a pH range from 4.5 to 6.8.
  • a substantially pH-independent release of active ingredient in a pH range from 4.0 to 8.0, in particular in a pH range from 4.5 to 6.8.
  • the sugar alcohol is selected from mannitol, sorbitol, xylitol, lactilol or isomalt.
  • the sugar alcohol in the granules is mannitol or sorbitol.
  • a granulate according to the invention contains a copolymer of methacrylic acid esters which is selected from: polyethyl (meth) acrylate, ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer, ethyl acrylate / methyl acrylate copolymer with quaternary ammonium groups, poly (methyl methacrylate methacrylic acid) (70:30 ); Poly (methyl methacrylate-methacrylic acid) (50:50); Poly (methyl methacrylate-methacrylic acid) (30:70) or poly (ethyl acrylate-methacrylic acid) (50:50); preferably poly (ethyl acrylate-methacrylic acid) (50:50), more preferably in the form of Eudragit L 100-55.
  • a granulate according to the invention contains mannitol or sorbitol as the sugar alcohol and, as copolymer of methacrylic acid esters, poly (ethyl acrylate-methacrylic acid) (50:50); preferably in the form of Eudragit L 100-55.
  • a granulate according to the invention has a mass ratio between the sugar alcohol and the copolymer of methacrylic acid esters of from 2: 1 to 6: 1, preferably from 2: 1 to 4: 1.
  • a preferred granulate according to the invention comprises mannitol as the sugar alcohol and poly (ethyl acrylate-methacrylic acid) as a copolymer of methacrylic acid esters (50:50), the mass ratio between mannitol and poly (ethyl acrylate-methacrylic acid) (50:50) based on mannitol , from 2: 1 to 6: 1, preferably from 2: 1 to 4: 1.
  • Another preferred granulate according to the invention contains as sugar alcohol sorbitol and as a copolymer of methacrylic acid poly (ethyl acrylate-methacrylic acid) (50:50), wherein the mass ratio between sorbitol and poly (ethyl acrylate-methacrylic acid) (50:50), based Sorbitol, from 2: 1 to 6: 1, preferably from 2: 1 to 4: 1.
  • a method according to the invention comprises drying the granules according to the invention in a fluidized bed at a supply air temperature of 40 ° C to 70 ° C ⁇ 5 ° C until the residual moisture of the granules, determined by thermogravimetry, 3.0% ⁇ 0.2, preferably 2 , 5% ⁇ 0.2; more preferably 2.0% ⁇ 0.2 or less.
  • the inventive method is simple and economical, since only one polymer is used, only one granulation step is required and the process is carried out at comparatively low temperatures.
  • the determination of the residual moisture of the granules according to the invention is carried out gravimetrically, ie by means of thermogravimetry. In this process, a material sample is weighed and then irradiated with infrared light (IR) until constant weight is obtained during successive weighings. From the weighing difference ('/ oss on dryincf'), the water content of the granules (residual moisture) is calculated according to the following formula: (mf euC ht - mt ro cken) / mtrocken-
  • a tablet which contains a granulate according to the invention, a filler and a lubricant.
  • a preferred tablet according to the invention additionally contains a lubricant which is selected from sodium stearyl fumarate, magnesium stearate or talc and / or a filler selected from sugar alcohol, cellulose or starch derivatives.
  • a lubricant which is selected from sodium stearyl fumarate, magnesium stearate or talc and / or a filler selected from sugar alcohol, cellulose or starch derivatives.
  • the use of the granules according to the invention in the tablets provides the patients with a formulation which also contains fewer excipients than conventional formulations and is therefore smaller and easier to administer.
  • the cellulose derivatives used as filler are selected from: microcrystalline cellulose (MCC), ethylcellulose (EC), carboxymethylcellulose (CMC), carboxyethylcellulose (CEC) in neutral or anionic form.
  • MCC microcrystalline cellulose
  • EC ethylcellulose
  • CMC carboxymethylcellulose
  • CEC carboxyethylcellulose
  • starch derivatives used as filler are selected from corn starch, rice starch, potato starch, wheat starch in neutral or in anionic form.
  • a preferred tablet according to the invention contains mannitol or sorbitol in granules, sodium stearyl fumarate as lubricant and a filler selected from mannitol or microcrystalline cellulose (MCC).
  • MCC microcrystalline cellulose
  • the sugar alcohol in the granules of sorbitol according to the invention and the sugar alcohol used as filler in the tablet according to the invention is mannitol.
  • a tablet according to the invention which contains sorbitol as sugar alcohol in the granule and mannitol as filler, wherein the ratio mannitol: sorbitol is 1: 2, preferably 1: 1, 3
  • a tablet according to the invention has released after 5 hours at a pH between pH 4.0 and 8.0, in particular between pH 4.5 and pH 6.8 at least 25% of the active ingredient content, after 10 hours at least 40%, preferably released at least 60% of the active substance content.
  • the invention further relates, according to a preferred embodiment, to a tablet containing quetiapine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, based on the effective amount of quetiapine, in an amount of from 10 to 80% by weight, based on the total weight of the tablet.
  • the tablet of the invention may contain quetiapine or a salt thereof in an amount of from 40% to 80%, by weight, from 50% to 80%, by weight, from 60% to 80% by weight. or from 70% to 80% by weight, based on the total weight of the tablet.
  • the tablets according to the invention can be provided with a film or lacquer coating.
  • the film or lacquer coating can be used, for example, for coloring.
  • the film or lacquer coating can be equipped so that the release of active ingredient at pH ⁇ 4.0, in particular at pH 1, 0 is retarded.
  • Preference is given to the use of a functional paint according to the invention. This can be used as a coating for the tablet of the invention and has the additional effect that the release of the active ingredient at pH 1, 0 (gastric juice) is slowed down.
  • a paint applied to the tablets consists of:
  • the lacquer according to the invention is preferably provided in the form of a spray suspension and applied to the tablets.
  • Coating plants eg Innojet Aircoater® IAC 150 or
  • composition and application of a corresponding spray suspension is shown in the following examples.
  • the tablet according to the invention is coated with the functional lacquer according to the invention.
  • a coated with the functional coating tablet according to the invention which contains a granule comprising as sugar alcohol mannitol or sorbitol and as a copolymer of methacrylic acid poly (ethyl acrylate-methacrylic acid) (50:50).
  • Tablets of the invention are preferably used for the treatment of schizophrenia or anxiety.
  • a tablet coated with the functional varnish according to the invention which contains a granulate which is a sugar alcohol Mannitol or sorbitol and used as a copolymer of methacrylic acid esters of poly (ethyl acrylate-methacrylic acid) (50:50), used for the treatment of schizophrenia or anxiety.
  • a granulate which is a sugar alcohol Mannitol or sorbitol and used as a copolymer of methacrylic acid esters of poly (ethyl acrylate-methacrylic acid) (50:50), used for the treatment of schizophrenia or anxiety.
  • a tablet according to the invention may additionally contain a further active ingredient.
  • the tablet according to the invention can be used in combination with a second active ingredient.
  • “combination” is meant that the tablet according to the invention is formulated either with the second active ingredient, so that a tablet with two active ingredients is prepared or the tablet according to the invention is administered with the second active ingredient, which is also in the form of a dosage form.
  • the tablet of the invention can also be designed so that the tablet additionally contains a further active ingredient.
  • Preferred active ingredients are selected from the group of neuroleptics such as fluphenazine, haloperidol, clozapine, amisulpiride, olanzapine, risperidone, ziprasidone, flupentixol, perazine, perphenazine, pimozide, zotepin.
  • the tablet according to the invention may contain a further active ingredient from the group of antidepressants which is selected from imipramine, melitracene, amitriptyline, clomipramine, doxepin, trimipramine, opipramol.
  • Figure 1 is a graphical representation of the median plasma concentration of quetiapine upon administration of the reference product (Seroquel Prolong ®) or of a tablet according to the invention (formulation D).
  • FIG. 2 shows the release profiles of the reference product (Seroquel ® Prolong) at different pH values.
  • FIG. 3 shows the release profiles of a tablet according to the invention (formulation D) at different pH values.
  • FIG. 4 shows the release profiles of another tablet according to the invention (formulation E) at different pH values.
  • Figure 5 shows the release profiles of the reference product (Seroquel Prolong ®), a tablet according to the invention according to Example 2 (formulation D) and a further tablet of this invention according to Example 3 (Formulation E), at pH 6.8.
  • Figure 6 shows the release profiles of the reference product (Seroquel Prolong ®), a tablet according to the invention according to Example 2 (formulation D) and a further tablet of this invention according to Example 3 (Formulation E), at pH 4.5.
  • the tablets according to the invention have improved properties compared to the prior art.
  • the release of active ingredient from the tablets according to the invention in a pH range of 4.0 to 8.0 substantially independent of pH.
  • the tablets according to the invention have a sustained-release, continuous release of active substance, which makes possible a long-lasting blood level.
  • the tablets according to the invention also have a comparatively high initial release of active ingredient, which is fundamentally advantageous. This will be explained in more detail below with reference to the examples and Figures 1 to 6. Examples
  • Example 1 Composition of Seroquel ® Prolong
  • the conventional product Seroquel ® Prolong contains quetiapine hemifumarate as active ingredient and consists of a tablet core and a tablet shell.
  • the tablet core consists of microcrystalline cellulose, sodium citrate 2. H 2 O, lactose monohydrate, magnesium stearate, hypromellose and the tablet shell consists of: hypromellose, macrogol 400, titanium dioxide (E 171), iron (III) hydroxide hydroxide.
  • Example 2 Tablet According to the Invention (Formulation D)
  • Example 4 Preparation of a tablet according to the invention
  • a tablet according to the invention can be prepared as follows: Granulation:
  • the granulation is carried out in a high-speed mixer (Diosna).
  • the active ingredient and the sugar alcohol are first mixed in a high-speed mixer, then poly (ethyl acrylate-methacrylic acid) (50:50) (Eudragit L 100-55) is added in an aqueous suspension or in an organic isopropanol or ethanol solution. This mixture is kneaded for 4-10 minutes.
  • the granules are dried in the fluidized bed (eg Aeromatic, Innojet Ventilus) at a supply air temperature of 40 - 70 ° C until a residual moisture content of ⁇ 3.0% is reached.
  • the residual moisture content of the granules according to the invention is determined gravimetrically, ie by means of thermogravimetry. In this process, a material sample is weighed and then irradiated with infrared light (IR) until constant weight is obtained during successive weighings. The water content of the material sample from the difference of the weighing ( "loss on drying") is determined: (m fe UCHT - ffchten-!
  • the dry granules are broken through a sieve of mesh size 0.6 - 1.2 mm (eg Frewitt, Comill).
  • the components of the outer phase are homogeneously distributed in a free-fall mixer (eg Turbula). This final mixture is pressed into tablets. These tablets are coated with a non-functional varnish. Optionally, the tablets may be coated with the functional varnish of the invention.
  • a free-fall mixer eg Turbula
  • the reference product (Seroquel ® Prolong) and a tablet (Formulation D) according to the invention to 19 healthy adult male subjects were given (single dose, fasted).
  • the bioavailability of the tablet according to the invention fulfilled the criteria which indicate bioequivalence with the reference product. Bioequivalence between The test and reference product is available if the quotients of the C max and AUC values of the test product / original in a 90% confidence interval are in the range 80 - 125%.
  • AUCo- ⁇ Area under the plasma concentration-time curve from time 0 to the last measurable concentration
  • AUCo- area under the plasma concentration-time curve from time 0 to
  • a dissolution apparatus (Sotax AT7 Smart) with a piston pump and a suitable spectrophotometer was used for the in vitro drug release assay.
  • Example 6a Three different release tests (Examples 6a to 6c) were carried out. Analyzes release of the reference product (Seroquel ® Prolong) according to Example 1 (Example 6a) and the release of a tablet according to the invention according to Example 2 and 3 (examples 6b and 6c) was.
  • Examples 6a to 6c respectively describe the in vitro release test of the reference product (Seroquel Prolong ®), a tablet according to the invention (formulation D) according to Example 2 and a further tablet (formulation E) according to the invention according to Example 3.
  • FIG. 1 shows the reference product (Seroquel Prolong ®), a tablet according to the invention (formulation D) according to Example 2 and a further tablet (formulation E) according to the invention according to Example 3.
  • Example 6b The result of the eruption test of the reference product (Seroquel ® Prolong) according to Example 1 is shown in FIG. 2 Accordingly, the reference product (Seroquel ® Prolong) a pH-dependent release of active substance on ( Figure 2). At a pH of 4.5, which usually prevails in the upper intestinal area, 40% of the amount of active ingredient is released after 4 hours. In contrast, at a pH of 6.8, which is common in the lower intestine, the same amount of active ingredient is released only after 9 hours. At pH 4.5 the reference product (Seroquel ® Prolong) needs 13 hours to the total amount (100%) of the active substance release.
  • Example 6b Example 6b:
  • formulation D The result of the release test of a tablet according to the invention (formulation D) according to example 2 is reproduced in FIG.
  • the inventive tablet according to Example 2 (Formulation D) releases 40% of the active compound at pH 4.5 after 7 hours, at pH 6.8 after 9 hours.
  • the release profile of formulation D has a substantially constant course in the intestinal area of prevailing pH values.
  • FIG. 4 shows that a tablet according to the invention according to Example 3 (formulation E) releases 60% of the active ingredient at pH 4.5 after 4 hours. The same amount of active ingredient is released at pH 6.8 after 6 hours.
  • a tablet according to the invention according to Example 3 (formulation E) releases less than 100% of the active ingredient after 13 hours and produces a sustained, long-lasting blood level (see FIG. 4).
  • the tablets of the present invention have a substantially pH-independent blood level at pH levels in the human large intestine and small intestine.
  • the tablets according to the invention allow a surprisingly early initial release of the active ingredient at these pH values.
  • the tablets according to the invention are preferably provided with a functional lacquer coating.
  • the following table shows a composition for such a varnish:
  • Talcum lubricant A quantity of 100 mg of functional varnish in the form of a spray suspension is prepared as follows:
  • the functional paint is sprayed onto the tablets as a spray suspension with an Innojet Aircoater IAC 150. These are then dried.
  • Example 7b tablet according to the invention coated with the functional lacquer (formulation D with the functional lacquer):
  • Example 7c tablet according to the invention coated with the functional lacquer (formulation E with the functional lacquer):

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Quetiapin-Granulat bestehend aus Quetiapin oder einem Salz davon, einem Copolymer aus Methacrylsäureestern und einem Zuckeralkohol, worin das Massenverhältnis zwischen Quetiapin oder einem Salz davon und dem Copolymer aus Methacrylsäureestern von 3:1 bis 12:1, vorzugsweise von 5:1 bis 10:1 beträgt. Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen Granulats sowie Tabletten, welche dieses Granulat enthalten, und deren Verwendung zur Behandlung von Schizophrenie oder von Angstzuständen. Des Weiteren betrifft die vorliegende Erfindung einen funktionellen Lack zur Beschichtung von erfindungsgemäßen Tabletten.

Description

Quetiapin enthaltende Formulierungen Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Quetiapin-Granulat bestehend aus Quetiapin oder einem Salz davon, einem Copolymer aus Methacrylsäureestern und einem Zuckeralkohol, worin das Massenverhältnis zwischen Quetiapin oder einem Salz davon und dem Copolymer aus Methacrylsäureestern von 3:1 bis 12:1 , vorzugsweise von 5:1 bis 10:1 , beträgt. Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen Granulats sowie Tabletten, welche dieses Granulat enthalten, und deren Verwendung zur Behandlung von Schizophrenie oder von Angstzuständen. Des Weiteren betrifft die vorliegende Erfindung einen funktionellen Lack zur Beschichtung von erfindungsgemäßen Tabletten.
Quetiapin ist ein Dibenzothiazepin-Derivat und ist als atypisches Neuroleptikum in der Behandlung von akuter und chronischer Schizophrenie bekannt. Bisher verfügbare Zubereitungen von Quetiapin sind konventionelle Filmtabletten, die im Dosisbereich von 25 mg bis 300 mg 1- bis 2-mal täglich verabreicht werden oder Retardtabletten, die im Dosisbereich 50 mg bis 400 mg 1-mal täglich verabreicht werden (Handelsname: Seroquel®, Seroquel XR®, Seroquel® Prolong, von AstraZeneca). Der Dosisbereich von Quetiapin liegt zwischen 150 mg bis 750 mg/Tag. Höhere Dosen sind im Behandlungsverlauf oft notwendig.
Bei der Verwendung der konventionellen Filmtabletten gibt es Probleme. Ein Nachteil dieser Tabletten für den Patienten ist die Gefahr, dass der Blutspiegel sehr stark schwankt, da Quetiapin eine pH-abhängige Löslichkeit zeigt. Die damit zusammenhängenden Löslichkeitsprobleme führen zu unerwünschten Nebenwirkungen. Die herkömmliche Retardtablette ist für die 1-mal tägliche Gabe unbefriedigend, weil erstens die Arzneimittelfreisetzung zu langsam verläuft, so dass anfänglich kein ausreichend hoher, therapeutisch wirksamer Blutspiegel erreicht wird, und zweitens der erst im unterem Darmabschnitt (Dickdarm) freigesetzte Arzneimittelanteil dort nicht mehr resorbiert wird, also unwirksam bleibt.
Ein weiteres Problem ist ein Versagen der retardierten Freisetzung durch das Auftreten des Phänomens„dose dumping". Bei Retardarzneiformen, bei denen zur Erzielung der retardierten Freisetzung ein funktioneller Filmüberzug eingesetzt wird, kommt es zum„dose dumping!' auf Grund von Beschädigungen der Arzneiform. Es kann bei den konventionellen Umhüllungsverfahren (Wirbelschicht- und Dragierkesselverfahren) auch nicht regelmäßig verhindert werden, dass beim Umhüllen von Tabletten oder Kapseln die Filmdicke an den Kanten und an Orten mit kleinem Wölbungsradius unterdurchschnittlich gering ist. Dementsprechend kann es zu einer unbeabsichtigten Freisetzung des Wirkstoffs kommen. Dies ist besonders bei hochwirksamen Arzneistoffen nachteilig, da es zu schweren Nebenwirkungen führen kann, wenn die für eine längerfristige, kontinuierliche Abgabe vorgesehene Arzneistoffdosis auf einmal freigesetzt wird.
WO 2001/21179 beschreibt Quetiapin enthaltende Brausegranulate für eine schnelle Einnahme. Eine retardierte Freisetzung ist hier nicht erwünscht. Im Falle von Quetiapin ist es aber wünschenswert eine kontrollierte Freisetzung, insbesondere eine retardierte Wirkstofffreisetzung zu ermöglichen. Diese Art von Wirkstofffreisetzung hat den Vorteil, dass durch die genaue Einstellung von Plasmakonzentration des Wirkstoffes (Blutspiegel) im therapeutischen Bereich, Schwankungen in Plasmakonzentration und damit Nebenwirkungen vermieden werden.
Zusammensetzungen zur kontrollierten Freisetzung von Quetiapin sind aus W0 1997/45124, WO 2008/060228 und WO 2004/002445 bekannt. Diese enthalten wasserlösliche Cellulosederivaten als Geliermittel. Nachteilig ist die frühzeitige Wirkstofffreisetzung bereits im oberen Magen-Darm-Trakt.
Aus EP 0 131 485, EP 0 435 450 und WO 2005/041935 sind Quetiapin enthaltende Zusammensetzungen zur kontrollierten Freisetzung mit Zugabe von Zuckeralkoholen oder Wachs bekannt, zu deren Herstellung Temperaturen von bis zu 200°C benötigt werden, was aufwendig ist und Probleme der Wirkstoffstabilität nach sich zieht.
Die Druckschriften US 2009/0264408, WO 2010/001413, WO 2010/028794, WO 2007/133583, WO 2007/000778 und WO 2008/090569 offenbaren Quetiapin enthaltende Tabletten, bei denen ein Matrixkern bestehend aus mehreren unterschiedlichen Polymeren verwendet wird. Diese Formulierungen enthalten mindestens zwei verschiedene Polymere und zusätzlich mehrere Hilfsstoffe. Durch die großen Mengen an Hilfsstoffen werden die Darreichungsformen groß und damit das Schlucken bei einigen Patienten erschwert.
WO 2008/098969 und US 2009/0220593 beschreiben beschichtete Quetiapin- Granulate und daraus hergestellte Tabletten. Die Herstellung solcher beschichteten Granulate erweist sich aufgrund des zusätzlichen Verfahrensschritts als teuer und zeitaufwendig.
WO 2009/1 13051 offenbart eine orale Modified Release (7WR -Formulierung mit Quetiapin, welche die Verwendung von Geliermittel vermeidet. Dabei werden Polymethacrylate und Copolymere eingesetzt. Die Formulierung kann in Form von wirkstoffhaltigen Granulaten vorliegen. Mindestens 60% der Wirkstoffmenge wird über 4 Stunden oder länger, vorzugsweise 8 Stunden oder länger freigesetzt. Nach den dargestellten Beispielen, ist die Wirkstofffreisetzung mit dem handelsüblichen Präparat Seroquel XR® identisch. WO 2010/066342 beschreibt Quetiapin enthaltende Formulierungen, welche eine 24-stündige Wirkstofffreisetzung ermöglichen. Dabei werden anionische Polymere einsetzt, welche bei niedrigen pH-Werten (pH 1 ,0 bis 4,0), die üblicherweise im oberen Magen-Darm-Trakt auftreten, keine Löslichkeit aufweisen. Es wird eine Vielzahl von Zusammensetzungen beschrieben, ohne dass entsprechende Wirkstofffreisetzungsprofile angegeben werden.
WO 2010/012490 und WO 2010/082220 beschreiben Quetiapin-Formuiierungen mit Carrageen. Carrageen ist ein Naturstoff und bringt hohe Qualitätsunterschiede mit sich. Diese unkontrollierbaren Unterschiede in der Qualität des Hilfsstoffes sind für pharmazeutische Produkte nicht akzeptabel, denn sie können die Wirkstofffreisetzung unterschiedlich beeinflussen.
Im Falle des Wirkstoffs Quetiapin sind bislang noch keine Formulierungen bekannt, bei denen die Freisetzung von Quetiapin bei pH-Werten, wie sie typischerweise im Darm vorherrschen (pH von 4,0 bis 8,0) im Wesentlichen pH- unabhängig erfolgt.
Der menschliche Darm (Dünn- und Dickdarm) hat nicht konstante pH-Werte. In einem Zeitraum von 24 Stunden variieren die pH-Werte in Abhängigkeit von verschiedenen Einflüssen, z.B. durch Nahrungsaufnahme oder Krankheiten. Aus diesem Grund ist eine möglichst pH-unabhängige Wirkstofffreisetzung in einem pH-Bereich von 4,0 bis 8,0 wünschenswert. Somit besteht die Aufgabe der vorliegenden Erfindung darin, verbesserte Quetiapin enthaltende Zusammensetzungen bereitzustellen, welche eine im Wesentlichen pH- unabhängige Freisetzung in einem pH-Bereich von 4,0 bis 8,0 aufweisen und gegebenenfalls Nachteile der herkömmlichen Formulierungen überwinden.
Gelöst wird die Aufgabe durch ein Granulat umfassend Quetiapin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, ein Copolymer aus Methacrylsäureestern und einen Zuckeralkohol, wobei das Massenverhältnis zwischen Quetiapin oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon, bezogen auf Quetiapin, und dem Copolymer aus Methacrylsäureestern von 3:1 bis 12:1 , vorzugsweise von 5:1 bis 10:1 , beträgt.
Unter„Granulat" wird eine Zubereitungsform verstanden, die aus festen und trockenen Körnern bestehen, wobei jedes Korn ein Agglomerat aus Pulverpartikeln darstellt.
Bevorzugte pharmazeutisch verträgliche Salze von Quetiapin umfassen Quetiapinfumarat oder Quetiapinhemifumarat, wobei Quetiapinhemifumarat besonders bevorzugt ist.
Mit dem erfindungsgemäßen Granulat hergestellte Tabletten ermöglichen überraschenderweise in einem pH-Bereich von 4,0 bis 8,0, insbesondere in einem pH-Bereich von 4,5 bis 6,8 eine im Wesentlichen pH-unabhängige Wirkstofffreisetzung. Damit wird der Einfluss der unterschiedlichen pH-Werte im Darmbereich auf die Wirkstofffreisetzung weitgehend unterbunden.
In bevorzugten Granulaten gemäß der Erfindung ist der Zuckeralkohol ausgewählt aus Mannitol, Sorbitol, Xylitol, Lactilol oder Isomalt.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist der Zuckeralkohol im Granulat Mannitol oder Sorbitol.
Ein Granulat gemäß der Erfindung enthält ein Copolymer aus Methacrylsäureestern, welches ausgewählt ist aus: Polyethyl(meth)acrylat, Ethylacrylat/Methylmethacrylat-Copolymer, Ethylacrylat/Methylacrylat-Co- polymer mit quartären Ammoniumgruppen, Poly-(methylmethacrylat- methacrylsäure) (70:30); Poly-(methylmethacrylat-methacrylsäure) (50:50); Poly-(methylmethacrylat-methacrylsäure) (30:70) oder Poly-(ethylacrylat- methacrylsäure) (50:50); vorzugsweise Poly-(ethylacrylat-methacrylsäure) (50:50), besonders bevorzugt in Form von Eudragit L 100-55. Ein Granulat gemäß der Erfindung enthält als Zuckeralkohol Mannitol oder Sorbitol und als Copolymer aus Methacrylsäureestern Poly-(ethylacrylat- methacrylsäure) (50:50); vorzugsweise in Form von Eudragit L 100-55.
Ein Granulat gemäß der Erfindung weist ein Massenverhältnis zwischen dem Zuckeralkohol und dem Copolymer aus Methacrylsäureestern, von 2:1 bis 6:1 , vorzugsweise von 2:1 bis 4:1 auf.
Ein bevorzugtes Granulat gemäß der Erfindung enthält als Zuckeralkohol Mannitol und als Copolymer aus Methacrylsäureestern Poly-(ethylacrylat- methacrylsäure) (50:50), wobei das Massenverhältnis zwischen Mannitol und Poly-(ethylacrylat-methacrylsäure) (50:50), bezogen auf Mannitol, von 2:1 bis 6:1 , vorzugsweise von 2:1 bis 4:1 beträgt.
Ein weiteres bevorzugtes Granulat gemäß der Erfindung enthält als Zuckeralkohol Sorbitol und als Copolymer aus Methacrylsäureestern Poly- (ethylacrylat-methacrylsäure) (50:50), wobei das Massenverhältnis zwischen Sorbitol und Poly-(ethylacrylat-methacrylsäure) (50:50), bezogen auf Sorbitol, von 2:1 bis 6:1 , vorzugsweise von 2:1 bis 4:1 beträgt.
Ein Verfahren gemäß der Erfindung umfasst die Trocknung des erfindungsgemäßen Granulats in einer Wirbelschicht bei einer Zulufttemperatur von 40 °C bis 70 °C ± 5 °C bis die Restfeuchtigkeit des Granulats, ermittelt mittels Thermogravimetrie, 3,0 % ± 0,2, vorzugsweise 2,5 % ± 0,2; besonders bevorzugt 2,0 % ± 0,2 oder weniger beträgt.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist einfach und ökonomisch, da lediglich ein Polymer eingesetzt wird, nur ein Granulationsschritt erforderlich ist und das Verfahren bei vergleichsweise niedrigen Temperaturen durchgeführt wird. Die Bestimmung der Restfeuchtigkeit der erfindungsgemäßen Granulate erfolgt gravimetrisch, d.h. mittels Thermogravimetrie. Dabei wird eine Materialprobe gewogen und dann mit Infrarotlicht (IR) bestrahlt, bis sich Gewichtskonstanz bei aufeinanderfolgenden Wägungen einstellt. Aus der Wägedifferenz (,,/oss on dryincf') wird der Wassergehalt der Granulate (Restfeuchte) gemäß der folgenden Formel berechnet: (mfeuCht - mtrocken)/mtrocken-
Ferner wird die Aufgabe durch eine Tablette gelöst, die ein Granulat gemäß der Erfindung, einen Füllstoff und ein Schmiermittel enthält.
Eine bevorzugte erfindungsgemäße Tablette enthält zusätzlich ein Schmiermittel, welches ausgewählt ist aus Natriumstearylfumarat, Magnesiumstearat oder Talkum und/oder einen Füllstoff, der ausgewählt ist aus Zuckeralkohol, Cellulose- oder Stärkederivaten.
Durch den Einsatz des erfindungsgemäßen Granulats in den Tabletten wird den Patienten eine Formulierung zur Verfügung gestellt, die auch weniger Hilfsstoffe enthält als herkömmliche Formulierungen und damit kleiner und einfacher zum Verabreichen ist.
In einer bevorzugten Tablette sind die als Füllstoff eingesetzten Cellulosederivate ausgewählt aus: Mikrokristalline Cellulose (MCC), Ethylcellulose (EC), Carboxymethylcellulose (CMC), Carboxyethylcellulose (CEC) in neutraler oder in anionischer Form.
In einer bevorzugten Tablette sind die als Füllstoff eingesetzten Stärkederivate ausgewählt aus Maisstärke, Reisstärke, Kartoffelstärke, Weizenstärke in neutraler oder in anionischer Form.
Eine bevorzugte erfindungsgemäße Tablette enthält Mannitol oder Sorbitol im Granulat, Natriumstearylfumarat als Schmiermittel und einen Füllstoff ausgewählt aus Mannitol oder Mikrokristalliner Cellulose (MCC). In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist der Zuckeralkohol in dem erfindungsgemäßen Granulat Sorbitol und der als Füllstoff in der erfindungsgemäßen Tablette eingesetzte Zuckeralkohol Mannitol.
Besonders bevorzugt ist eine Tablette gemäß der Erfindung, die Sorbitol als Zuckeralkohol in dem Granulat und Mannitol als Füllstoff enthält, wobei das Verhältnis Mannitol : Sorbitol 1 :2, vorzugsweise 1 :1 ,3 beträgt
Eine Tablette gemäß der Erfindung hat nach 5 Stunden bei einem pH-Wert zwischen pH 4,0 und 8,0, insbesondere zwischen pH 4,5 und pH 6,8 mindestens 25 % des Wirkstoffgehalts freigesetzt, nach 10 Stunden mindestens 40 %, vorzugsweise mindestens 60 % des Wirkstoffgehalts freigesetzt.
Die Erfindung betrifft gemäß einer bevorzugten Ausführungsform ferner eine Tablette, welche Quetiapin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, bezogen auf den wirksamen Anteil Quetiapin, in einer Menge von 10 bis 80 Gew.-% enthält, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette.
Die erfindungsgemäße Tablette kann Quetiapin oder ein Salz davon in einer Menge von 40 Gew.-% bis 80 Gew.-%, von 50 Gew.-% bis 80 Gew.-%, von 60 Gew.-% bis 80 Gew.-% oder von 70 Gew.-% bis 80 Gew.-% enthalten, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette.
Die erfindungsgemäßen Tabletten lassen sich mit einem Film- oder Lacküberzug versehen. Der Film- oder Lacküberzug kann beispielsweise zum Einfärben verwendet werden. Außerdem kann der Film- oder Lacküberzug so ausgestattet sein, dass die Wirkstofffreisetzung bei pH < 4,0, insbesondere bei pH 1 ,0 retardiert wird. Bevorzugt ist die Verwendung eines erfindungsgemäßen funktionellen Lacks. Dieser kann als Überzug für die erfindungsgemäße Tablette verwendet werden und hat den zusätzlichen Effekt, dass die Freisetzung des Wirkstoffs bei pH 1 ,0 (Magensaft) verlangsamt wird. Ein solcher auf die Tabletten aufgetragene Lack besteht aus:
0,3 bis 5,0 Gew-% Poly-(ethylacrylat-methacrylsäure) (50:50),
0,01 bis 0,5 Gew-% Triethylcitrat,
0,5 bis 6,0 Gew.-% Mannitol und
0,1 bis 5,0 Gew.-% Talkum, bezogen auf das Gesamtgewicht einer erfindungsgemäßen Tablette.
Der erfindungsgemäße Lack wird vorzugsweise in Form einer Sprühsuspension bereitgestellt und auf die Tabletten aufgetragen. Entsprechende
Beschichtungsanlagen (beispielsweise Innojet Aircoater® IAC 150 oder
Pharmtech HLC 100) sind dem Fachmann bekannt. Die Trocknung der auf die Tabletten aufgetragenen Sprühsuspension ergibt den Lacküberzug. Die
Zusammensetzung und Anwendung einer entsprechenden Sprühsuspension ist in den nachfolgenden Beispielen wiedergegeben.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die erfindungsgemäße Tablette mit dem erfindungsgemäßen funktionellen Lack überzogen.
Besonders bevorzugt ist eine mit dem funktionellen Lack überzogene Tablette gemäß der Erfindung, die ein Granulat enthält, welches als Zuckeralkohol Mannitol oder Sorbitol und als Copolymer aus Methacrylsäureestern Poly- (ethylacrylat-methacrylsäure) (50:50) umfasst.
Erfindungsgemäße Tabletten werden bevorzugt zur Behandlung von Schizophrenie bzw. Angstzuständen eingesetzt.
Besonders bevorzugt wird eine mit dem funktionellen Lack überzogene Tablette gemäß der Erfindung, die ein Granulat enthält, welches als Zuckeralkohol Mannitol oder Sorbitol und als Copolymer aus Methacrylsäureestern Poly- (ethylacrylat-methacrylsäure) (50:50) umfasst, zur Behandlung von Schizophrenie beziehungsweise Angstzuständen eingesetzt.
Eine erfindungsgemäße Tablette kann zusätzlich einen weiteren Wirkstoff enthalten.
Die erfindungsgemäße Tablette kann in Kombination mit einem zweiten Wirkstoff verwendet werden. Unter„Kombination" wird verstanden, dass die erfindungsgemäße Tablette entweder mit dem zweiten Wirkstoff formuliert wird, so dass eine Tablette mit zwei Wirkstoffen hergestellt wird oder die erfindungsgemäße Tablette wird mit dem zweiten Wirkstoff, der ebenfalls in Form einer Verabreichungsform vorliegt, verabreicht.
Vorteilhafterweise lässt sich die erfindungsgemäße Tablette auch so ausgestalten, dass die Tablette zusätzlich einen weiteren Wirkstoff enthält. Bevorzugte Wirkstoffe seien ausgewählt aus der Gruppe Neuroleptika wie Fluphenazin, Haloperidol, Clozapin, Amisulpirid, Olanzapin, Risperidon, Ziprasidon, Flupentixol, Perazin, Perphenazin, Pimozid, Zotepin. Die erfindungsgemäße Tablette kann einen weiteren Wirkstoff aus der Gruppe der Antidepressiva enthalten, der ausgewählt ist aus Imipramin, Melitracen, Amitriptylin, Clomipramin, Doxepin, Trimipramin, Opipramol.
Im Folgenden wird die Erfindung anhand der Figuren 1 bis 6 und der Ausführungsbeispiele näher erläutert.
Figur 1 ist eine graphische Darstellung der medianen Plasmakonzentration von Quetiapin nach Verabreichung des Referenzproduktes (Seroquel® Prolong) beziehungsweise einer erfindungsgemäßen Tablette (Formulierung D).
Figur 2 zeigt die Freisetzungsprofile des Referenzproduktes (Seroquel® Prolong) bei verschiedenen pH-Werten. Figur 3 zeigt die Freisetzungsprofile einer erfindungsgemäßen Tablette (Formulierung D) bei verschiedenen pH-Werten.
Figur 4 zeigt die Freisetzungsprofile einer weiteren erfindungsgemäßen Tablette (Formulierung E) bei verschiedenen pH-Werten.
Figur 5 zeigt die Freisetzungsprofile des Referenzprodukts (Seroquel® Prolong), einer erfindungsgemäßen Tablette gemäß Beispiel 2 (Formulierung D) und einer weiteren erfindungsgemäßen Tablette gemäß Beispiel 3 (Formulierung E), bei pH 6,8.
Figur 6 zeigt die Freisetzungsprofile des Referenzprodukts (Seroquel® Prolong), einer erfindungsgemäßen Tablette gemäß Beispiel 2 (Formulierung D) und einer weiteren erfindungsgemäßen Tablette gemäß Beispiel 3 (Formulierung E), bei pH 4,5.
Die erfindungsgemäßen Tabletten weisen im Vergleich zum Stand der Technik verbesserte Eigenschaften auf. So erfolgt die Wirkstofffreisetzung aus den erfindungsgemäßen Tabletten in einem pH-Bereich von 4,0 bis 8,0 im Wesentlichen pH-unabhängig. Außerdem weisen die erfindungsgemäßen Tabletten eine retardierte, kontinuierliche Wirkstofffreisetzung auf, die einen lang anhaltenden Blutspiegel ermöglicht. Überraschenderweise weisen die erfindungsgemäßen Tabletten außerdem eine vergleichsweise hohe initiale Wirkstofffreisetzung auf, was grundsätzlich von Vorteil ist. Dies wird im Folgenden anhand der Beispiele und der Figuren 1 bis 6 näher erläutert. Beispiele
Beispiel 1 : Zusammensetzung von Seroquel® Prolong
Das herkömmliche Produkt Seroquel® Prolong enthält als Wirkstoff Quetiapinhemifumarat und besteht aus einem Tablettenkern und einer Tablettenhülle.
Der Tablettenkern besteht aus Mikrokristalliner Cellulose, Natriumeitrat 2. H20, Laktose Monohydrat, Magnesiumstearat, Hypromellose und die Tablettenhülle besteht aus: Hypromellose, Macrogol 400, Titandioxid (E 171), Eisen(lll)- hydroxid-oxidhydrat.
Beispiel 2: Erfindungsgemäße Tablette (Formulierung D):
Die folgende Tabelle zeigt die Zusammensetzung eines erfindungsgemäßen Granulats und einer erfindungsgemäßen Tablette:
Figure imgf000013_0001
1 Nicht- funktioneller Lack Beispiel 3: Erfindungsgemäße Tablette (Formulierung E):
Die folgende Tabelle zeigt die Zusammensetzung eines weiteren erfindungsgemäßen Granulats und einer weiteren erfindungsgemäßen Tablette:
Figure imgf000014_0001
Nicht- funktionelIer Lack .
Beispiel 4: Herstellung einer erfindungsgemäßen Tablette
Eine erfindungsgemäße Tablette kann wie folgt hergestellt werden: Granulierung:
Die Granulierung wird in einem Schnellmischer (Diosna) durchgeführt. Der Wirkstoff sowie der Zuckeralkohol werden zuerst im Schnellmischer gemischt, anschließend wird Poly-(ethylacrylat-methacrylsäure) (50:50) (Eudragit L 100- 55) in einer wässrigen Suspension oder in einer organischen Isopropanol- oder Ethanollösung zugegeben. Diese Mischung wird für 4 - 10 Minuten geknetet.
Trocknung:
Das Granulat wird in der Wirbelschicht (z.B. Aeromatic, Innojet Ventilus) bei einer Zulufttemperatur von 40 - 70 °C getrocknet, bis eine Restfeuchte von < 3,0 % erreicht ist. Die Restfeuchtebestimmung der erfindungsgemäßen Granulate erfolgt gravimetrisch, d.h. mittels Thermogravimetrie. Dabei wird eine Materialprobe gewogen und dann mit Infrarotlicht (IR) bestrahlt, bis sich Gewichtskonstanz bei aufeinanderfolgenden Wägungen einstellt. Aus der Differenz der Wägung („loss on drying") wird der Wassergehalt der Materialprobe ermittelt: (mfeucht - ff!trockenVmtrocken-
Mahlung:
Das trockene Granulat wird über ein Sieb der Maschenweite 0.6 - 1.2 mm gebrochen (z. B. Frewitt, Comill).
Endmischung:
Die Bestandteile der äußeren Phase werden in einem Freifallmischer (z. B. Turbula) homogen verteilt. Diese Endmischung wird zu Tabletten gepresst. Diese Tabletten werden mit einem nicht-funktionellen Lack überzogen. Wahlweise können die Tabletten mit dem erfindungsgemäßen funktionellen Lack überzogen werden.
Beispiel 5: Vergleichende Bioverfügbarkeitsstudie (Figur 1)
In einer vergleichenden Bioverfügbarkeitsstudie wurde die mediane Plasmakonzentration von Quetiapin nach Verabreichung des Referenzproduktes (Seroquel® Prolong) und einer erfindungsgemäßen Tablette bestimmt; wie in Figur 1 wiedergegeben.
Dabei wurde das Referenzprodukt (Seroquel® Prolong) und eine erfindungsgemäße Tablette (Formulierung D) an 19 gesunden, erwachsenen männlichen Testpersonen verabreicht (Einmalgabe, nüchtern). Dabei erfüllte die Bioverfügbarkeit der erfindungsgemäßen Tablette die Kriterien, die auf eine Bioäquivalenz mit dem Referenzprodukt hindeuten. Bioäquivalenz zwischen Test- und Referenzprodukt liegt vor, wenn die Quotienten der Cmax und AUC- Werte von Testprodukt/Original in einem 90 % Vertrauensintervall im Bereich 80 - 125 % liegen.
Figure imgf000016_0001
Cmax: Maximale Plasmakonzentration
AUCo-τ: Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt 0 bis zur letzten messbaren Konzentration
AUCo-: Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt 0 bis
Unendlich
Beispiel 6: In-vitro Freisetzungstests
In-vitro Freisetzungstests wurden durchgeführt mit den erfindungsgemäßen Tabletten und dem Referenzprodukt (Seroquel® Prolong). Die experimentellen Bedingungen sind nachfolgend aufgeführt.
Dissolutionsgerät
Ein Dissolutionsgerät (Sotax AT7 Smart) mit Kolbenpumpe und einem geeigneten Spektrophotometer wurde für die in-vitro Untersuchung der Wirkstofffreisetzung verwendet.
Dissolutionsmedium
Drei verschiedene Lösungen wurden eingesetzt um die Freisetzungsprofile einer erfindungsgemäßen Tablette bei unterschiedlichen pH-Werten zu untersuchen:
(a) Medium:
0.1 M HCl (b) Acetatpuffer-Lösung pH 4.5
Herstellung gemäß Europäischer Pharmakopoe EP 07/2010:51701
(c) Phosphatpuffer-Lösung pH 6.8
Herstellung gemäß Europäischer Pharmakopoe EP 07/2010:51701
Experimentelle Bedingungen
Apparatur: Körbchen (USP I)
Prüfgefäß: Plastikmaterial
Rührgeschwindigkeit: 100 rpm
Medium: (a), (b) & (c); siehe "Dissolutionsmedium"
Volumen: 1000 ml
Temperatur: 37 ± 0.5 °C
Pumpvolumen: 25 ml
Detektion: Online Absorptionsmessung bei 290 nm mit Durchflusszellen; optischer Pfad 2.5 mm;
Filter: Glasfaser-Mikrofilter (z.B. Whatman GF/D) Testzeit: 1200 min
Verfahren
In jedes Prüfgefäß wurden 1000 ml Dissolutionsmedium gegeben und die Temperatur des Mediums auf 37 °C ± 0.5 °C eingestellt. Dann wurde ein Tablettenkern in jedes Prüfgefäß gegeben und die Dissolution gestartet. Die Konzentrationen an gelöster Wirksubstanz wurden zu bestimmten Zeitpunkten automatisch mit einem UV/VIS-Spektrophotometer gemessen und erfasst. Die Daten wurden anschließend graphisch als Prozent Freisetzung (% Freisetzung) gegen Zeit (Zeit in Minuten ab Testbeginn) bei unterschiedlichen pH-Werten aufgetragen.
Es wurden drei unterschiedliche Freisetzungstests (Beispiele 6a bis 6c) durchgeführt. Untersucht wurde die Freisetzung des Referenzprodukts (Seroquel® Prolong) gemäß Beispiel 1 (Beispiel 6a) und die Freisetzung einer erfindungsgemäßen Tablette gemäß Beispiel 2 bzw. 3 (Beispiele 6b und 6c).
Beispiele 6a bis 6c: in vitro Freisetzungstest
Die Beispiele 6a bis 6c beschreiben jeweils in-vitro Freisetzungtests des Referenzprodukts (Seroquel® Prolong), einer erfindungsgemäßen Tablette (Formulierung D) gemäß Beispiel 2 und einer weiteren erfindungsgemäßen Tablette (Formulierung E) gemäß Beispiel 3.
Beispiel 6a:
Das Ergebnis des Freisetzungstests des Referenzprodukts (Seroquel® Prolong) gemäß Beispiel 1 ist in Figur 2 wiedergegeben. Demgemäß weist das Referenzprodukt (Seroquel® Prolong) eine pH-abhängige Wirkstofffreisetzung auf (Figur 2). Bei einem pH-Wert von 4,5, der üblicherweise im oberen Darmbereich herrscht, wird nach 4 Stunden 40% der Wirkstoffmenge freigesetzt. Dagegen wird bei einem pH-Wert von 6,8, der im unteren Darmbereich üblich ist, die gleiche Menge an Wirkstoff erst nach 9 Stunden freigesetzt. Bei pH 4,5 braucht das Referenzprodukt (Seroquel® Prolong) 13 Stunden um die Gesamtmenge (100%) des Wirkstoffes freizusetzen. Beispiel 6b:
Das Ergebnis des Freisetzungstests einer erfindungsgemäßen Tablette (Formulierung D) gemäß Beispiel 2 ist in Figur 3 wiedergegeben. Die erfindungsgemäße Tablette gemäß Beispiel 2 (Formulierung D) setzt 40% des Wirkstoffs bei pH 4,5 nach 7 Stunden, bei pH 6,8 nach 9 Stunden frei. Das Freisetzungsprofil der Formulierung D hat im Darmbereich vorherrschenden pH- Werten einen im Wesentlichen konstanten Verlauf.
Im Gegensatz zu dem Referenzprodukt (Seroquel® Prolong; vergleiche Figur 2) setzt eine erfindungsgemäße Tablette (vergleiche Figur 3) nach 13 Stunden weniger als 60% des Wirkstoffes frei und bewirkt damit einen retardierten, lang anhaltenden Blutspiegel (vergleiche Figuren 3, 5 und 6).
Hinzukommt eine frühere Initialfreisetzung des Wirkstoffes als das Referenzprodukt (Seroquel® Prolong) (siehe Figuren 5 und 6). 20% des Wirkstoffes ist aus einer erfindungsgemäßen Tablette (Formulierung D) in einem pH-Bereich von 4,0 bis 8,0 nach 3 Stunden freigesetzt. Das Referenzprodukt (Seroquel® Prolong) braucht hierfür mindestens 4 Stunden (siehe Figuren 5 und 6)·
Beispiel 6c
Das Freisetzungsprofil einer weiteren erfindungsgemäßen Tablette gemäß Beispiel 3 (Formulierung E) bei verschiedenen pH-Werten wurde bestimmt. Das Ergebnis dieses Freisetzungstests ist in Figur 4 wiedergegeben.
Das Ergebnis des Freisetzungstests der weiteren erfindungsgemäßen Tablette gemäß Beispiel 3 bestätigt eine im Wesentlichen pH-unabhängige Wirkstofffreisetzung in einem pH-Bereich von 4,0 bis 8,0 (siehe Figur 4). Figur 4 macht deutlich, dass eine erfindungsgemäße Tablette gemäß Beispiel 3 (Formulierung E) bei pH 4,5 nach 4 Stunden 60% des Wirkstoffes freisetzt. Die gleiche Menge an Wirkstoff wird bei pH 6,8 nach 6 Stunden freigesetzt. Im Vergleich zu dem Referenzprodukt (Beispiel es) setzt eine erfindungsgemäße Tablette nach Beispiel 3 (Formulierung E) nach 13 Stunden weniger als 100% des Wirkstoffes frei und bewirkt einen retardierten, lang anhaltenden Blutspiegel (siehe Figur 4).
Eine frühere Initialfreisetzung des Wirkstoffes ist auch durch das Freisetzungsprofil der erfindungsgemäßen Tablette nach Beispiel 3 bestätigt worden (siehe Figuren 5 und 6). 20% des Wirkstoffes ist in einem pH-Bereich von 4,0 bis 8,0 bereits nach einer Stunde freigesetzt. Das Referenzprodukt (Seroquel® Prolong) braucht hierfür mindestens 2 Stunden (siehe Figuren 5 und 6).
Die vorstehenden Beispiele zeigen, dass die erfindungsgemäßen Tabletten bei pH-Werten, die im menschlichen Dick- und Dünndarm herrschen, einen im Wesentlichen pH-unabhängigen Blutspiegel aufweisen. Darüber hinaus ermöglichen die erfindungsgemäßen Tabletten bei diesen pH-Werten eine überraschend frühe Initialfreisetzung des Wirkstoffes.
Beispiel 7a bis 7c: Funktioneller Lack
Beispiel 7a:
Die erfindungsgemäßen Tabletten werden bevorzugt mit einem funktionellen Lacküberzug versehen. Die folgende Tabelle zeigt eine Zusammensetzung für einen solchen Lack:
Hilfsstoff Funktion
Eudragit L 30D-55 Retardierender Überzug
Triethylcitrat Trägerstoff
Mannitol Porenbildner
Talkum Gleitmittel Eine Menge von 100 mg funktioneller Lack in Form einer Sprühsuspension wird wie folgt hergestellt:
In 8.52 g Eudragit L 30 D 55 (enthält 5.55 g Poly-(ethylacrylat-methacrylsäure) (50:50)) werden 0.55 g Triethylcitrat eingerührt (Suspension 1). In 67.04 g Wasser werden 11.11 g Mannitol gelöst. In dieser Lösung werden 2.78 g Talkum suspendiert (Suspension 2). Die Suspension 2 wird in die Suspension 1 eingerührt.
Der funktionelle Lack wird als Sprühsuspension mit einem Innojet Aircoater IAC 150 auf die Tabletten aufgesprüht. Diese werden anschließend getrocknet.
Beispiel 7b: Erfindungsgemäße Tablette überzogen mit dem funktionellen Lack (Formulierung D mit dem funktionellen Lack):
Die folgende Tabelle zeigt die Zusammensetzung eines erfindungsgemäßen Granulats und einer erfindungsgemäßen Tablette, die mit dem erfindungsgemäßen funktionellen Lack überzogen ist:
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Beispiel 7c: Erfindungsgemäße Tablette überzogen mit dem funktionellen Lack (Formulierung E mit dem funktionellen Lack):
Die folgende Tabelle zeigt die Zusammensetzung eines weiteren erfindungsgemäßen Granulats und einer weiteren erfindungsgemäßen Tablette, die mit dem erfindungsgemäßen funktionellen Lack überzogen ist:
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Die Erfindung wurde anhand der obigen Beispiele ausführlich erläutert. Diese Beispiele sind jedoch nicht einschränkend auszulegen.

Claims

Ansprüche
1. Granulat umfassend Quetiapin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, ein Copolymer aus Methacrylsäureestern und einen
Zuckeralkohol, wobei das Massenverhältnis zwischen Quetiapin oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon, bezogen auf Quetiapin, und dem Copolymer aus Methacrylsäureestern von 3:1 bis 12:1 , beträgt.
2. Quetiapin-Granulat nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass das Massenverhältnis zwischen Quetiapin oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon, bezogen auf Quetiapin, und dem Copolymer aus Methacrylsäureestern von 5:1 bis 10:1 , beträgt.
3. Quetiapin-Granulat nach einem Ansprüche 1 oder 2, dadurch
gekennzeichnet, dass der Zuckeralkohol ausgewählt ist aus Mannitol, Sorbitol, Xylitol, Lactilol oder Isomalt.
4. Quetiapin-Granulat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Copolymer aus Methacrylsäureestern ausgewählt ist aus Polyethyl(meth)acrylat, Ethylacrylat/Methyl- methacrylat-Copolymer, Ethylacrylat/Methylacrylat-Copolymer mit quartären Ammoniumgruppen, Poly-(methylmethacrylat-methacrylsäure) (70:30); Poly-(methylmethacrylat-methacrylsäure) (50:50); Poly- (methylmethacrylat-methacrylsäure) (30:70) oder Poly-(ethylacrylat- methacrylsäure) (50:50).
5. Quetiapin-Granulat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Zuckeralkohol Mannitol oder Sorbitol und das Copolymer aus Methacrylsäureestern Poly-(ethylacrylat-methacrylsäure) (50:50) ist.
6. Quetiapin-Granulat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Massenverhältnis zwischen dem
Zuckeralkohol und dem Copolymer aus Methacrylsäureestern von 2: 1 bis 6:1 beträgt.
7. Quetiapin-Granulat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Massenverhältnis zwischen dem
Zuckeralkohol und dem Copolymer aus Methacrylsäureestern von 2:1 bis 4:1 beträgt.
8. Verfahren zur Herstellung des Quetiapin-Granulats nach einem der
vorhergehenden Ansprüche, umfassend die Trocknung des Granulats in einer Wirbelschicht bei einer Zulufttemperatur von 40 °C bis 70 °C
± 5 °C, bis die Restfeuchtigkeit des Granulats 3,0 % ± 0,2 oder weniger beträgt.
9. Tablette, enthaltend ein Granulat nach einem oder mehreren der
Ansprüche 1 bis 7, einen Füllstoff und ein Schmiermittel.
10. Tablette nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass das
Schmiermittel ausgewählt ist aus Natriumstearylfumarat,
Magnesiumstearat oder Talkum.
11. Tablette nach Anspruch 9 oder 10 dadurch gekennzeichnet, dass der Füllstoff ausgewählt ist aus Zuckeralkohol, Cellulose- oder
Stärkederivaten.
12. Tablette nach einem der Ansprüche 9 bis 11 , dadurch gekennzeichnet, dass der Zuckeralkohol in dem Granulat Sorbitol und der Zuckeralkohol eingesetzt als Füllstoff in der Tablette Mannitol ist.
13. Tablette nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass das
Verhältnis Mannitol: Sorbitol 1 :2, vorzugsweise 1 :1 ,3 beträgt.
14. Tablette nach einem der Ansprüche 9 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Tablette nach 5 Stunden bei pH-Werten von 4,0 bis 8,0, vorzugsweise bei pH-Werten von 4,5 bis 6,8 mindestens 25 % des Wirkstoffgehalts freigesetzt hat.
15. Tablette nach einem der Ansprüche 9 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass sie Quetiapin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, bezogen auf den wirksamen Anteil Quetiapin, in einer Menge von 10 bis 80 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette enthält.
16. Funktioneller Lack bestehend aus
0,3 bis 5,0 Gew-% Poly-(ethylacrylat-methacrylsäure) (50:50), 0,01 bis 0,5 Gew-% Triethylcitrat,
0,5 bis 6,0 Gew.-% Mannitol und
0,1 bis 5,0 Gew.-% Talkum, bezogen auf das Gesamtgewicht einer Tablette nach einem der Ansprüche 9 bis15.
17. Tablette nach einem der Ansprüche 9 bis 15 überzogen mit einem Film oder Lack.
18. Tablette nach einem der Ansprüche 9 bis 15 überzogen mit dem
funktionellen Lack nach Anspruch 16.
19. Tablette nach einem der Ansprüche 9 bis 15, 17 oder 18, zur
Behandlung von Schizophrenie oder von Angstzuständen.
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Citations (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0131485A2 (de) 1983-07-07 1985-01-16 Rowell Laboratories Incorporated Feste pharmazeutische Formulierungen mit über einen weiten Bereich variablen langsamen Freigabe nullter Ordnung durch kontrollierte Oberflächenerosion
EP0435450A2 (de) 1989-11-22 1991-07-03 SPI POLYOLS, Inc. Einen gleichmässig dispergierten partikulären Arzneistoff enthaltender kristalliner Zuckeralkohol
WO1997045124A1 (en) 1996-05-31 1997-12-04 Zeneca Limited Pharmaceutical compositions
WO2001021179A1 (en) 1999-09-21 2001-03-29 Astrazeneca Ab Quetiapine granules
WO2004002445A2 (en) 2002-06-26 2004-01-08 Cadila Healthcare Limited Novel floating dosage form
WO2005041935A1 (en) 2003-10-21 2005-05-12 Alpharma, Inc. Pharmaceutical formulations containing quetiapine
WO2007000778A2 (en) 2005-06-29 2007-01-04 Panacea Biotec Ltd. Modified release pharmaceutical compositions on the basis of two polymers and processes thereof
WO2007133583A2 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Mallinckrodt Inc. Zero-order modified release solid dosage forms
WO2008060228A1 (en) 2006-11-17 2008-05-22 Astrazeneca Ab Extended release formulations comprising quetipine and methods for their manufacture
WO2008090569A1 (en) 2007-01-25 2008-07-31 Panacea Biotec Ltd Modified release pharmaceutical composition and a process of making the same
WO2008098969A1 (en) 2007-02-14 2008-08-21 Laboratorios Lesvi, S.L. Pharmaceutical compositions containing quetiapine fumarate
US20090220593A1 (en) 2008-01-29 2009-09-03 Gulati Inder Extended release dosage forms of quetiapine
WO2009113051A2 (en) 2008-03-12 2009-09-17 Dexcel Ltd. Oral modified-release formulations containing thiazepines
US20090264408A1 (en) 2008-04-17 2009-10-22 Gulati Inder Extended release dosage forms of quetiapine
US20090317471A1 (en) * 2008-06-20 2009-12-24 Naringrekar Gandha V Controlled-release formulations, method of manufacture, and use thereof
WO2010001413A2 (en) 2008-07-01 2010-01-07 Lupin Limited Sustained release pharmaceutical compositions comprising quetiapine
US20100022511A1 (en) * 2008-07-24 2010-01-28 Fang-Yu Liu Stabilized Atypical Antipsychotic Formulation
WO2010012490A1 (en) 2008-08-01 2010-02-04 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Quetiapine composition
EP2153834A2 (de) * 2008-08-07 2010-02-17 Farmaprojects, S.A. Pharmazeutische Zusammensetzungen mit anhaltender Freisetzung, die Quetiapinsalze umfassen
WO2010028794A1 (de) 2008-09-10 2010-03-18 Alfred E. Tiefenbacher Gmbh & Co. Kg Quetiapin enthaltende retardtablette
WO2010066342A1 (en) 2008-11-26 2010-06-17 Krka Quetiapine composition
WO2010082220A2 (en) 2009-01-05 2010-07-22 Torrent Pharmaceuticals Limited Sustained release pharmaceutical composition of quetiapine and process for preparation thereof

Patent Citations (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0131485A2 (de) 1983-07-07 1985-01-16 Rowell Laboratories Incorporated Feste pharmazeutische Formulierungen mit über einen weiten Bereich variablen langsamen Freigabe nullter Ordnung durch kontrollierte Oberflächenerosion
EP0435450A2 (de) 1989-11-22 1991-07-03 SPI POLYOLS, Inc. Einen gleichmässig dispergierten partikulären Arzneistoff enthaltender kristalliner Zuckeralkohol
WO1997045124A1 (en) 1996-05-31 1997-12-04 Zeneca Limited Pharmaceutical compositions
WO2001021179A1 (en) 1999-09-21 2001-03-29 Astrazeneca Ab Quetiapine granules
WO2004002445A2 (en) 2002-06-26 2004-01-08 Cadila Healthcare Limited Novel floating dosage form
WO2005041935A1 (en) 2003-10-21 2005-05-12 Alpharma, Inc. Pharmaceutical formulations containing quetiapine
WO2007000778A2 (en) 2005-06-29 2007-01-04 Panacea Biotec Ltd. Modified release pharmaceutical compositions on the basis of two polymers and processes thereof
WO2007133583A2 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Mallinckrodt Inc. Zero-order modified release solid dosage forms
WO2008060228A1 (en) 2006-11-17 2008-05-22 Astrazeneca Ab Extended release formulations comprising quetipine and methods for their manufacture
WO2008090569A1 (en) 2007-01-25 2008-07-31 Panacea Biotec Ltd Modified release pharmaceutical composition and a process of making the same
WO2008098969A1 (en) 2007-02-14 2008-08-21 Laboratorios Lesvi, S.L. Pharmaceutical compositions containing quetiapine fumarate
US20090220593A1 (en) 2008-01-29 2009-09-03 Gulati Inder Extended release dosage forms of quetiapine
WO2009113051A2 (en) 2008-03-12 2009-09-17 Dexcel Ltd. Oral modified-release formulations containing thiazepines
US20090264408A1 (en) 2008-04-17 2009-10-22 Gulati Inder Extended release dosage forms of quetiapine
US20090317471A1 (en) * 2008-06-20 2009-12-24 Naringrekar Gandha V Controlled-release formulations, method of manufacture, and use thereof
WO2010001413A2 (en) 2008-07-01 2010-01-07 Lupin Limited Sustained release pharmaceutical compositions comprising quetiapine
US20100022511A1 (en) * 2008-07-24 2010-01-28 Fang-Yu Liu Stabilized Atypical Antipsychotic Formulation
WO2010012490A1 (en) 2008-08-01 2010-02-04 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Quetiapine composition
EP2153834A2 (de) * 2008-08-07 2010-02-17 Farmaprojects, S.A. Pharmazeutische Zusammensetzungen mit anhaltender Freisetzung, die Quetiapinsalze umfassen
WO2010028794A1 (de) 2008-09-10 2010-03-18 Alfred E. Tiefenbacher Gmbh & Co. Kg Quetiapin enthaltende retardtablette
WO2010066342A1 (en) 2008-11-26 2010-06-17 Krka Quetiapine composition
WO2010082220A2 (en) 2009-01-05 2010-07-22 Torrent Pharmaceuticals Limited Sustained release pharmaceutical composition of quetiapine and process for preparation thereof

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