JP2015508789A

JP2015508789A - 医薬製剤

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Publication number: JP2015508789A
Application number: JP2014559128A
Authority: JP
Inventors: モッシュナーカトリン; トルステン　ホフマン; ホフマントルステン; バインガルトマリオ; ヒルデブラント−シレナーアンネグレット
Original assignee: メダファーマゲゼルシャフトミットベシュレンクテルハフツングウントコンパニーコマンディトゲゼルシャフト
Priority date: 2012-03-02
Filing date: 2013-03-01
Publication date: 2015-03-23
Also published as: HK1204945A1; CN104302277A; EA201491477A1; AU2013225352A1; NZ628867A; EP2819658A2; CA2864876A1; BR112014021433A2; ZA201406407B; WO2013127539A3; WO2013127539A2; US20150072006A1; MX2014010460A

Abstract

本発明は、有効成分としてフルピルチン又はその生理的に適合する塩を含有する調整放出が可能な微小錠剤を含有する医薬調製品、及びこれを調製するプロセスに関する。【選択図】なし

Description

本発明は、有効成分としてフルピルチン又はその生理的に適合する塩を含有する調整放出が可能な微小錠剤を含有する医薬調製品、及びこれを調製する方法に関する。

フルピルチン（ＫａｔａｄｏｌｏｎＴＭ）は、中枢作用性の非オピオイド系鎮痛剤である（Ｊａｋｏｖｉｅｖ，Ｖ．Ｓｏｆｉａ，Ｒ．Ｄ．，Ａｃｈｔｅｒｒａｔｈ−Ｔｕｃｋｅｒｍａｎｎ，Ｕ．，ｖｏｎＳｃｈｌｉｃｈｔｅｇｒｏｌｌ，Ａ．，Ｔｈｉｅｍｅｒ，Ｋ．，Ａｒｚｎｅｉｍ．−Ｆｏｒｓｃｈ．／ＤｒｕｇＲｅｓ．３５（Ｉ），３０（１９８５）；Ｎｉｃｋｅｌ，Ｂ．，Ｈｅｒｚ，Ａ．，Ｊａｋｏｖｉｅｖ，Ｖ．，Ｔｉｂｅｓ，Ｕ．，Ａｒｚｎｅｉｍ．−Ｆｏｒｓｃｈ／ＤｒｕｇＲｅｓ．３５（Ｉｌ），１４０２（１９８５））。フルピルチンの中枢作用性鎮痛作用は、オピオイド／オピエート鎮痛剤と異なる作用メカニズムを介して動作する（Ｎｉｃｋｅｌ，Ｂ．，Ｐｏｓｔｇｒａｄ．Ｍｅｄ．Ｊ．６３（Ｓｕｐｐｌ．３），１９（１９８７）；Ｓｚｅｌｅｎｙｉ，Ｉ．，Ｎｉｃｋｅｌ，Ｂ．，Ｂｏｒｂｅ，Ｈ．Ｏ．，ＢｒｕｎｅＫ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１４３，８９（１９８９））。電気生理学的研究により、フルピルチンは、脊髄上部（ｓｕｐｒａｓｐｉｎａｌ）及び脊髄の両方のレベルで侵害刺激応答に干渉出来ることが見出されている（Ｃａｒｉｓｓｏｎ，Ｋ．Ｈ．Ｊｕｒｎａ，Ｉ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｋｏｌ．１４３，８９（１９８７）；Ｂｌｅｙｅｒ，Ｈ．，ＣａｒｌｓｓｏｎＫ．Ｈ．，ＥｒｋｅｌＨ．Ｊ．，Ｊｕｒｎａ，Ｉ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１５１，２５９（１９８８）；Ｎｉｃｋｅｌ，Ｂ．，Ａｌｅｄｔｅｒ，Ａ．，ＰｏｓｔｇｒａｄＭｅｄ．Ｊ．６３（Ｓｕｐｐｌ．３）４１（１９８７））。

フルピルチンを含有する調製品は、従来技術の部分である。現在までに、フルピルチンは、筋骨格系の疾患に起因する急性の疼痛症状の治療に用いられている。加えて、フルピルチンは、耳鳴り（ＷＯ０２／１５９０７）、Ｂａｔｔｅｎ疾患（ＷＯ０１／３９７６０）、線維筋痛（ＷＯ００／５９４８７）、アポトーシス及びネクローシスによる細胞の破壊（ＷＯ９７／４９３９８）、造血細胞系の損傷（ＷＯ９７／１７０７２）、疼痛（ＷＯ９７／１４４１５）、神経変性疾患（ＷＯ９５／０５１７５）、クロイツフェルド−ヤコブ疾患（ＭｏｌｅｃｕｌｅｏｆｔｈｅＭｏｎｔｈ，Ｍａｙ２００１）、炎症（ＤＥ１７９５８５８）の治療に用いられている。フルピルチンと非ステロイド系抗炎症剤との組み合わせ薬剤は、ＥＰ１８９７８８に記載されている。幾つかの示唆において、ＤＥ−ＯＳ４１２２１６６．４に記載されているように、フルピルチンは、鎮痛作用だけでなく、筋肉の弛緩作用も有している点で有利である。

フルピルチンは、一般には、経口、直腸又は非経口投与が採用される。経口投与の一日の用量は、典型的には３００〜６００ｍｇである。最適な疼痛の治療を確保するためには、一日の用量を減少するように、長期間に渡り均一に薬物を放出するのが望ましい。

従来技術において、低い製造コストで良好な収量を確保し、再現性のフィルム被覆により、均一な放出、良好な生体利用効率、良好な用量変動性（ｄｏｓｅｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ）、良好な加工性を達成し、そして最終的な薬物の形態の体積を最小にすることを可能とする、満足のゆく薬物形態は存在しない。

マルチ粒子薬物形態は、しばしば個々の粒子、顆粒又はペレットで構成され、錠剤型に圧縮されたものが放出遅延フィルムで被覆される。これらのフィルムで被覆された粒子、顆粒又はペレットが、更なる助剤の存在下、又は非存在下で圧縮されて錠剤となる場合、当該フィルムは、変形により損傷する。

従って、本発明の目的は、生体利用効率が改善され、放出速度がより均一な、有効成分を遅延放出する、フルピルチンを含有する複数単位の薬物形態を提供することである。

この目的は、有効成分の比率が高い、顆粒化、好ましくは乾式顆粒化により取得される顆粒を基礎として、非常に小さな錠剤、いわゆる微小錠剤を生産することにより達成される。微小錠剤の少なくとも一部は、その後放出遅延フィルムで被覆され、任意でカプセル、小袋、棒、ポーチ、又は単発用量ディスペンサーに封入される。収量が高く、生産プロセスが単純であるため、それらの製造コストは低い。助剤の比率が低いため、微小粒子は、より小さい体積で同一の量の有効成分を担持出来、ゆえに服薬コンプライアンスは顕著に向上する。加えて、それらの用量は多様であってもよいため、小児科の薬物形態としてそれらを製造することも出来る。

驚くべきことに、乾燥顆粒は、有効成分の含有量を高くして、通常必須である助剤を省略しても、圧縮により容易に微小錠剤に成形出来ることが見出された。従って、従って、微小錠剤の調製は、マレイン酸フルピルチンの含有量を８０％以上、９０％以上、好ましくは９５％以上、特に好ましくはほぼ１００％として調製することが出来る。更に、このように取得された微小錠剤は、顆粒、有効成分粒子及びペレットと比較して、より均一な寸法、より均一な重量及び低い空隙率を有する。そのため、再現性のフィルム被覆プロセスが可能である。一方、顆粒やペレットは、しばしば形状が不揃いで、表面が荒く不均一となるため、その後のフィルム被覆が困難になる。

加えて、ほぼ完全な微小錠剤の処理が可能である一方、従来のペレットや顆粒のフィルム被覆において、粒子サイズの選択（ｓｉｆｔｉｎｇ）を実行しなければならない。あるいは、フィルム被覆する表面の変化が過大であるため、放出速度の変動も同程度で起こり得る。微小錠剤の表面積は標準化されるため、適用されるフィルムの量は均一に調整でき、均一なフィルム層の厚さをもたらし、より再現性の有効成分の放出を達成する。

フィルム被覆された微小錠剤が、カプセル、小袋、棒、ポーチ、又は単発用量ディスペンサー中に充填される場合、投与プロセスの過程で放出遅延被覆は殆どダメージを受けない。故に、より均一な有効成分の放出が確保され、有効成分の放出にピークが現れる（ｄｏｓｅｄｕｍｐｉｎｇ）のを回避できる。

複数の単位の錠剤と比較した主要な長所は、微小錠剤からの有効成分の放出が、錠剤の崩壊速度に依存せず、胃の中で個々の遅延放出粒子に分離することである。そのため食物の影響は小さく、即ち微小錠剤が胃及び幽門を通過して吸収部位（小腸）に至る速度は、胃内容の状態に依存しない。

故に、生産される微小錠剤は、単発用量単位の設計の大幅な変化を可能とし、例えば、微小錠剤と様々な有効成分放出プロフィール（即時及び遅延放出）とを組み合わせること、更には微小錠剤と互いに化学的に適合しない様々な有効成分とを、カプセル、小袋、棒、ポーチ、又は単発用量ディスペンサー中で組み合わせることを可能とする。

加えて、微小錠剤は、より大きい錠剤を嚥下するのが困難な場合にそれらを利用出来るという長所を有する。微小錠剤をカプセル、小袋、棒、ポーチ、又は単発用量ディスペンサー中に充填すること、及び食品と共に投与することは、問題無く可能である。給餌管（ｇａｖａｇｅｔｕｂｅ）による投与も可能である。遅延効果はそれらにより影響されない。

本発明の薬物形態は、有効成分のフルピルチン又はその医薬として許容される塩、好ましくはマレイン酸フルピルチンを、任意でステアリン酸マグネシウムを添加して、乾式造粒機（ローラーコンパクター）中で造粒することにより調製される。顆粒全体が、更に処理される。

取得された顆粒は、任意で更なる助剤と、好ましくはステアリン酸マグネシウム、高分散二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム及び任意で微結晶セルロースと、コンテナミキサー中で混合される。

錠剤になる当該混合物は、回転式錠剤圧縮機（ｒｏｔａｒｙｔａｂｌｅｔｐｒｅｓｓ）で圧縮されて、直径１〜５ｍｍ、１〜３ｍｍ、好ましくは１．５〜２．５ｍｍ、特に好ましくは２ｍｍの微小錠剤を提供する。

遅延放出微小錠剤を調製するために、当該微小錠剤は、３０％ポリアクリレート分散物（ＥｕｄｒａｇｉｔＮＭ３０Ｄ）、滑石、鉄黄、ポリソルベート８０及びヒドロキシプロピルメチルセルロースの水性分散物を備えたフィルム被覆装置（ドラム塗装機、流動床装置）中で、フィルム被覆される。所望の有効成分の放出プロフィールは、遅延放出及び即時放出の特性を有する微小錠剤を適切な割合で混合することにより達成される。微小錠剤の単発用量は、カプセル、小袋、棒、ポーチ、又は単発用量ディスペンサーに封入される。

微小錠剤中の助剤の割合は、０．１〜２５％（ｗ／ｗ）、好ましくは１〜２０％（ｗ／ｗ）、特に好ましくは３．５〜５．５％（ｗ／ｗ）、又は１１〜１６％（ｗ／ｗ）である。

放出遅延被覆剤は、遅延放出錠剤に対して、０．０１〜２５％（ｗ／ｗ）、１〜１５％（ｗ／ｗ）、好ましくは４〜９％（ｗ／ｗ）、特に好ましくは５．５〜７．５％（ｗ／ｗ）である。

更なる態様において、遅延放出被覆剤は、１〜２５％（ｗ／ｗ）、５〜１０％（ｗ／ｗ）、１０〜１５％（ｗ／ｗ）、１５〜２０％（ｗ／ｗ）、２０〜２５％（ｗ／ｗ）、５〜６％（ｗ／ｗ）、６〜７％（ｗ／ｗ）、７〜８％（ｗ／ｗ）、８〜９％（ｗ／ｗ）、９〜１０％（ｗ／ｗ）、１０〜１１％（ｗ／ｗ）、１１〜１２％（ｗ／ｗ）、１２〜１３％（ｗ／ｗ）、１３〜１４％（ｗ／ｗ）、１４〜１５％（ｗ／ｗ）、１５〜１６％（ｗ／ｗ）、１６〜１７％（ｗ／ｗ）、１７〜１８％（ｗ／ｗ）、１８〜１９％（ｗ／ｗ）、１９〜２０％（ｗ／ｗ）、２０〜２１％（ｗ／ｗ）、２１〜２２％（ｗ／ｗ）、２２〜２３％（ｗ／ｗ）、２３〜２４％（ｗ／ｗ）、２４〜２５％（ｗ／ｗ）、特に好ましくは９．２％（ｗ／ｗ）、１４．２％（ｗ／ｗ）、１９．８％（ｗ／ｗ）、２４．７％（ｗ／ｗ）である。

遅延放出被覆により、本発明の薬物形態からの有効成分の均一な放出がインビトロで達成され、３０〜８０％が４時間に渡り放出される。当該態様の組成物において、即ち、即時の有効成分の放出特性を有するフルピルチン微小錠剤の比率を変化させることにより、４５分以内に８０％以上、３０分以内に１５〜３５％、又は他の態様において４時間以内に５０〜７５％の有効成分の放出速度を達成出来る。１０時間後、有効成分の放出は、フルピルチン又はその生理的に適合する塩の７５％以上である。従って、均一な有効成分のレベルが、インビボで達成される。前記医薬調製品からの有効成分のインビトロでの放出速度は、Ｐｈ．Ｅｕｒ．における、３７℃、ｐＨ６．８の緩衝剤中で、Ｐｈ．Ｅｕｒ．の、１００ｒｐｍの「パドル」方により、ＵＶ分光光度計を使用して測定される。

更なる成分は、当業者に知られる全ての助剤であってもよい。使用され得る膨張剤及び結合剤は、医薬分野で一般的な全ての結合剤であり、好ましくは、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース及びそれらの塩等のセルロースの誘導体、アルギン酸及びその塩、アルギン酸プロピレングリコール、キサンタン、澱粉、カルボキシメチル澱粉である。様々な結合剤、例えば様々なセルロース誘導体が、同時に並行して使用されてもよい。

好ましくは、二酸化ケイ素やケイ化微結晶セルロースが流量調整に使用される。

好ましく使用される崩壊剤は、クロスカルメロース、澱粉、セルロース、ペクチン、アルギン酸塩、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチル澱粉ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、ウルトラアミロペクチンである。

好ましく使用される成形／放出剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、滑石、ステアリン酸カルシウム、ベヘン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、ステアリルフマル酸ナトリウム、ポリエチレングリコールである。

好ましく使用される充填剤は、澱粉（例えばジャガイモ澱粉、トウモロコシ澱粉、加工澱粉）、セルロース（例えば微結晶、ケイ化微結晶）、リン酸水素カルシウム及びその二水和物、リン酸カルシウム、ラクトース、グルコース、マンニトール、スクロースである。

遅延放出効果をもたらす好ましい被覆材料は：純粋物質又は混合物のフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース又は酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸澱粉及び酢酸フタル酸ポリビニル、カルボキシメチルセルロース、酢酸ポリビニル、フタル酸メチルセルロース、コハク酸メチルセルロース、フタル酸コハク酸メチルセルロール及びメチルセルロースフタル酸モノエステル、ゼイン、エチルセルロース及びコハク酸エチルセルロース、シェラック、グルテン、エチルカルボキシエチルセルロース、エタクリレート−マレイック無水コポリマー、マレイック無水ビニルメチルエチルコポリマー、スチレン−マレイン酸コポリマー、２−エチルヘキシルマレイン酸アクリレート無水物、クロトン酸−酢酸ビニルコポリマー、グルタミン酸／グルタミンエステルコポリマー、カルボキシメチルエチルセルロースグリセロールモノオクタノエート、酢酸コハク酸セルロース、ポリアルギニン、脂肪、油脂、蝋、脂肪族アルコール、メタクリル酸及びメタクリルエステルのアニオン性ポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ）、低量のメタクリル酸トリメチルアンモニウムを含有するアクリル及びメタクリルエステルのコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ；Ｅｕｄｒａｇｔ（登録商標）ＲＳ）、アクリル酸、メタクリル酸及びそのエステルのコポリマー（遊離カルボキシル基とエステル基の比率は例えば１：１）（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００）、アクリル酸エチル及びメタクリル酸メチルのコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、ＥｕｄｒａｇｉｔＮＭ３０Ｄ）、酢酸ポリビニル分散物（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＳＲ３０Ｄ）、メタクリル酸エチルアクリレートコポリマー（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＭＡＥ３０ＤＰ，Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＭＡＥ１００Ｐ）である。

好ましい可塑剤は、例えば、セバシン酸ジブチル、クエン酸及び酒石酸エステル、グリセロール及びグリセロールエステル、フタル酸エステルである。

更に、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、酢酸ポリビニル、ポリソルベート８０、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、二酸化ケイ素、色素等の、更なる機能的物質を添加することも可能である。

好ましい放出剤及び色素は、滑石、ステアリン酸マグネシウム、酸化鉄、モノステアリン酸グリセロール、アラキン酸カルシウム（ｃａｌｃｉｕｍａｒａｃｈｉｎａｔｅ）、パルミトステアリン酸グリセリル、ステアリン酸及びトリグリセリドである。

一日の用量は、小児において、２０〜８００ｍｇ、５０〜６００ｍｇ、１００〜６００ｍｇ、好ましくは３００〜６００ｍｇ、特に好ましくは４００ｍｇ、又は２００〜３００ｍｇである。単発用量は、小児において、２０〜６００ｍｇ、好ましくは４００ｍｇ、又は７５ｍｇである。

本発明の医薬調製品は、例えば、急性及び慢性の疼痛、神経障害痛、糖尿病、眼疾患、耳鳴り、Ｂａｔｔｅｎ病、線維筋痛、アポトーシス及びネクローシスによる細胞の破壊に関連する疾患、造血細胞系の損傷に関連する疾患、神経変性疾患、クロイツフェルド−ヤコブ疾患等の治療に、あるいは抗炎症剤又は筋弛緩剤として使用されてもよい。

本発明の医薬製剤は、特に、例えば、スフェンタニル、フレミフェンタニル、フェンタニル、アルフェンタニル、ブプレノルフィン、ヒドロモルフォン、レヴォメタドン、オキシコドン、ジアセチルモルフィン、メタドン、ヒドロコドン、モルフィン、ピリトラミド、ナルブフィン、ペンタゾシン、コデイン、ジヒドロコデイン、ペチジン、トラマドール、チリジン、ナロキソン、ナルトレキソン、ロペラミド、アポモルフィン又はそれらの医薬として許容される塩からなる群から選択されるオピオイド等の、更なる有効成分と組み合わせて調製されてもよい。本文脈中、一つの投与単位中に、即時放出及び遅延放出微小錠剤をあらゆる有効成分の組み合わせで任意で組み合わせることが可能である。

実施例１：即時放出有効成分とマレイン酸フルピルチンを含有する微小錠剤
有効成分のマレイン酸フルピルチンは、乾式造粒機（ローラーコンパクター）中で造粒される。取得された全ての顆粒は、更に処理される。

ステアリン酸マグネシウム０．０１２ｋｇ、高分散二酸化ケイ素０．０１ｋｇ、及びクロスカルメロースナトリウム０．０２ｋｇが前記顆粒０．９６ｋｇに添加され、当該混合物が、コンテナミキサー中で混合される。

錠剤化が可能な当該混合物をロータリー錠剤プレス機で圧縮して、直径２ｍｍの微小錠剤を取得する。

実施例２：調整放出有効成分とマレイン酸フルピルチンを含有する微小錠剤
実施例１に記載されたように調製された微小錠剤６００ｇを、３０％ポリアクリレート分散物（ＥｕｄｒａｇｉｔＮＭ３０Ｄ）の水性懸濁物５８ｇ、滑石１７ｇ、鉄黄１．８ｇ、ポリソルベート８０１．７ｇ及びヒドロキシプロピルメチルセルロース１．７ｇを備えたフィルム被覆装置（ドラム塗装機、流動床装置）中で被覆する。

実施例３：即時放出有効成分とマレイン酸フルピルチンを含有する微小錠剤
有効成分のマレイン酸フルピルチンは、乾式造粒機（ローラーコンパクター）中で造粒される。取得された全ての顆粒は、更に処理される。

微結晶セルロース０．１０ｋｇ、ステアリン酸マグネシウム０．０１２ｋｇ、高分散二酸化ケイ素０．０１ｋｇ、及びクロスカルメロースナトリウム０．０１ｋｇが前記顆粒０．８７ｋｇに添加され、当該混合物が、コンテナミキサー中で混合される。

実施例４：調整放出有効成分とマレイン酸フルピルチンを含有する微小錠剤
実施例３に記載されたように調製された微小錠剤６００ｇを、３０％ポリアクリレート分散物（ＥｕｄｒａｇｉｔＮＭ３０Ｄ）の水性懸濁物５８ｇ、滑石１７ｇ、鉄黄１．８ｇ、ポリソルベート８０１．７ｇ及びヒドロキシプロピルメチルセルロース１．７ｇを備えたフィルム被覆装置（ドラム塗装機、流動床装置）中で被覆する。

実施例５：即時放出有効成分とトラマドールを含有する微小錠剤
有効成分の塩酸トラマドールは、乾式造粒機（ローラーコンパクター）中で造粒される。取得された全ての顆粒は、更に処理される。

実施例６：調整放出有効成分とトラマドールを含有する微小錠剤
実施例５に記載されたように調製された微小錠剤６００ｇを、３０％ポリアクリレートの分散物（ＥｕｄｒａｇｉｔＮＭ３０Ｄ）の水性懸濁物５８ｇ、滑石１７ｇ、ポリソルベート８０１．７ｇ及びヒドロキシプロピルメチルセルロース１．７ｇを備えたフィルム被覆装置（ドラム塗装機、流動床装置）中で被覆する。

実施例７：即時及び調整放出有効成分とマレイン酸フルピルチンの組み合わせを含有する微小錠剤
実施例１及び２、１及び４、１及び９、１及び１１、１及び１３、１及び１５、２及び３、３及び４、３及び１０、３及び１２、３及び１４、３及び１６の微小錠剤を適切な比率で混合又は投与することにより、所望の有効成分の放出プロフィールが達成される。それぞれの単発用量の微小錠剤は、カプセル、小袋、棒、ポーチ、又は単発用量ディスペンサーに充填される。

実施例８：即時及び調整放出有効成分とマレイン酸フルピルチン及びトラマドールＨＣｌの組み合わせを含有する微小錠剤
実施例１及び５、１及び６、２及び５又は２及び６の微小錠剤を適切な比率で混合又は投与することにより、所望の有効成分の放出プロフィールが達成される。それぞれの単発用量の微小錠剤は、カプセル、小袋、棒、ポーチ、又は単発用量ディスペンサーに充填される。

実施例８：調整放出有効成分とマレイン酸フルピルチンを含有する微小錠剤
実施例１に記載されたように調製された微小錠剤６００ｇを、３０％ポリアクリレート分散物（ＥｕｄｒａｇｉｔＮＭ３０Ｄ）の水性懸濁物１１６ｇ、滑石１７ｇ、鉄黄１．８ｇ、ポリソルベート８０３．５ｇ及び二酸化ケイ素３．５ｇを備えたフィルム被覆装置（ドラム塗装機、流動床装置）中で被覆する。

実施例１０：調整放出有効成分とマレイン酸フルピルチンを含有する微小錠剤
実施例３に記載されたように調製された微小錠剤６００ｇを、３０％ポリアクリレート分散物（ＥｕｄｒａｇｉｔＮＭ３０Ｄ）の水性懸濁物１１６ｇ、滑石１７ｇ、鉄黄１．８ｇ、ポリソルベート８０３．５ｇ及び二酸化ケイ素３．５ｇを備えたフィルム被覆装置（ドラム塗装機、流動床装置）中で被覆する。

実施例１１：調整放出有効成分とマレイン酸フルピルチンを含有する微小錠剤
実施例１に記載されたように調製された微小錠剤６００ｇを、３０％ポリアクリレート分散物（ＥｕｄｒａｇｉｔＮＭ３０Ｄ）の水性懸濁物２３２ｇ、鉄黄１．８ｇ、ポリソルベート８０７ｇ及び二酸化ケイ素２０．９ｇを備えたフィルム被覆装置（ドラム塗装機、流動床装置）中で被覆する。

実施例１２：調整放出有効成分とマレイン酸フルピルチンを含有する微小錠剤
実施例３に記載されたように調製された微小錠剤６００ｇを、３０％ポリアクリレート分散物（ＥｕｄｒａｇｉｔＮＭ３０Ｄ）の水性懸濁物２３２ｇ、鉄黄１．８ｇ、ポリソルベート８０７ｇ及び二酸化ケイ素２０．９ｇを備えたフィルム被覆装置（ドラム塗装機、流動床装置）中で被覆する。

実施例１３：調整放出有効成分とマレイン酸フルピルチンを含有する微小錠剤
実施例１に記載されたように調製された微小錠剤６００ｇを、３０％ポリアクリレート分散物（ＥｕｄｒａｇｉｔＮＭ３０Ｄ）の水性懸濁物３４８ｇ、鉄黄１．８ｇ、ポリソルベート８０１０．５ｇ及び二酸化ケイ素３１．３ｇを備えたフィルム被覆装置（ドラム塗装機、流動床装置）中で被覆する。

実施例１４：調整放出有効成分とマレイン酸フルピルチンを含有する微小錠剤
実施例３に記載されたように調製された微小錠剤６００ｇを、３０％ポリアクリレート分散物（ＥｕｄｒａｇｉｔＮＭ３０Ｄ）の水性懸濁物３４８ｇ、鉄黄１．８ｇ、ポリソルベート８０１０．５ｇ及び二酸化ケイ素３１．３ｇを備えたフィルム被覆装置（ドラム塗装機、流動床装置）中で被覆する。

実施例１５：調整放出有効成分とマレイン酸フルピルチンを含有する微小錠剤
実施例１に記載されたように調製された微小錠剤６００ｇを、３０％ポリアクリレート分散物（ＥｕｄｒａｇｉｔＮＭ３０Ｄ）の水性懸濁物４６４ｇ、鉄黄１．８ｇ、ポリソルベート８０１４ｇ及び二酸化ケイ素４１．８ｇを備えたフィルム被覆装置（ドラム塗装機、流動床装置）中で被覆する。

実施例１６：調整放出有効成分とマレイン酸フルピルチンを含有する微小錠剤
実施例３に記載されたように調製された微小錠剤６００ｇを、３０％ポリアクリレート分散物（ＥｕｄｒａｇｉｔＮＭ３０Ｄ）の水性懸濁物４６４ｇ、鉄黄１．８ｇ、ポリソルベート８０１４ｇ及び二酸化ケイ素４１．８ｇを備えたフィルム被覆装置（ドラム塗装機、流動床装置）中で被覆する。

Claims

フルピルチン又はその医薬として許容される塩を含有し、有効成分が微小錠剤の形態で存在することを特徴とする、経口投与用の固形医薬調製品。
前記微小錠剤の少なくとも一部が遅延放出剤形の形態で存在することを特徴とする、請求項１に記載の医薬調製品。
前記遅延放出剤形の微小錠剤が、１つ以上の放出遅延成分で被覆されている、請求項２に記載の医薬調製品。
前記被覆が、３０％のポリアクリレート分散剤（ＥｕｄｒａｇｉｔＮＭ３０Ｄ）を含有するフィルムの形態で存在することを特徴とする、請求項３に記載の医薬調製品。
前記被覆が、滑石、酸化鉄、ポリソルベート８０、二酸化ケイ素、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む群から選択される助剤を追加で含有することを特徴とする、請求項４に記載の医薬調製品。
前記放出遅延被覆の含有率が、０．０１〜２５％（ｗ／ｗ）であることを特徴とする、請求項３に記載の医薬調製品。
前記微小錠剤の一部が即時放出剤形として存在することを特徴とする、請求項２に記載の医薬調製品。
前記微小錠剤の直径が１〜５ｍｍ、１〜３ｍｍ、好ましくは１．５〜２．５ｍｍ、特に好ましくは２ｍｍであることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬調製品。
前記微小錠剤が、単発用量として投与されるのに適した形態で充填されることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬調製品。
前記単発用量の形態が、カプセル、小袋、棒、ポーチ、又は単発用量ディスペンサーのいずれかであることを特徴とする、請求項９に記載の医薬調製品。
更に１つ以上の有効成分を含有することを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬調製品。
前記更なる有効成分が、オピオイドの群から選択されることを特徴とする、請求項１１に記載の医薬調製品。
前記更なる有効成分が、スフェンタニル、レミフェンタニル、フェンタニル、アルフェンタニル、ブプレノルフィン、ハイドロモルフォン、レボメタドン、オキシコドン、ジアセチルモルフィン、メタドン、ハイドロコドン、モルフィン、ピリトラミド、ナルブフィン、ペンタゾシン、コデイン、ジヒドロコデイン、ペチジン、トラマドール、チリジン、マロキソン、ナルトレキソン、ロペラミド、アポモルフィンからなる群から選択される１つ以上の物質である、請求項１２に記載の医薬調製品。
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の医薬調製品を調製する方法であって、
（ｉ）有効成分が、任意で適切な助剤を添加して、顆粒化されること；
（ｉｉ）当該顆粒が、任意で適切な助剤を添加して、圧縮されて微小錠剤を形成すること；
（ｉｉｉ）当該微小錠剤が、任意で放出遅延層で均一に被覆されること；
を特徴とする、当該方法。
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の医薬調製品の、急性及び慢性の疼痛、神経障害痛、糖尿病、眼疾患、耳鳴り、Ｂａｔｔｅｎ病、線維筋痛、アポトーシス及びネクローシスによる細胞の破壊に関連する疾患、造血細胞系の損傷に関連する疾患、神経変性疾患、クロイツフェルド−ヤコブ疾患、炎症性疾患又は筋緊張を治療するための使用。