JP2010534204A - 非オピオイド鎮痛薬と閉じ込められたオピオイド鎮痛薬の製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
i)37℃で1時間以内に40%エタノール水溶液により組成物からインビトロ抽出される乱用関連薬物の量が37℃で1時間以内に0.01N塩酸によりインビトロ抽出される乱用関連薬物の量の1.5倍以下である、
ii)「Pharma Test PTB 501」硬度計により測定した場合に組成物が150ニュートン、好ましくは300ニュートン、より好ましくは450ニュートン、更により好ましくは500ニュートンの加重下で破断しない、
iii)組成物がインビトロ溶解試験の最初の1時間、好ましくは更にインビボ試験の最初の1時間に乱用関連薬物の少なくとも20%で乱用関連薬物の45%以下を放出する、
iv)組成物が単回投与後1〜2時間以内に治療有効用量の非乱用関連薬物を放出する、
v)組成物が単回投与後1時間及び12時間に治療有効用量の非乱用関連薬物及び/又は乱用関連薬物を放出する、
vi)組成物をコーヒーグラインダーにより20,000〜50,000rpmで1分間粉砕した場合、粉砕後の組成物では、37℃にて1時間40%エタノール水溶液への乱用関連薬物の放出が無傷の錠剤に比較して2〜3倍未満増加する、
vii)粉砕時の組成物の粒度をふるい分け試験により測定した場合に、フラクションの約20%が約2cm〜約355μmであり、フラクションの約66%が約63μm超で約355μm未満であり、フラクションの約14%が約63μm未満である、又は
viii)組成物が実質的に平滑であり、中心線平均(CLA)が約0.1〜約0.6、好ましくは約0.1〜約0.4、最も好ましくは約0.1〜約0.2である
という特性の少なくとも1つを特徴とする。
i)37℃で1時間以内に40%エタノール水溶液により組成物からインビトロ抽出される乱用関連薬物の量が37℃で1時間以内に0.01N塩酸によりインビトロ抽出される乱用関連薬物の量の1.5倍以下である、
ii)「Pharma Test PTB 501」硬度計により測定した場合に組成物が150ニュートン、好ましくは300ニュートン、より好ましくは450ニュートン、更により好ましくは500ニュートンの加重下で破断しない、
iii)組成物がインビトロ溶解試験の最初の1時間、好ましくは更にインビボ試験の最初の1時間に乱用関連薬物の少なくとも20%で乱用関連薬物の45%以下を放出する、
iv)組成物が単回投与後1〜2時間以内に治療有効用量の非乱用関連薬物を放出する、
v)組成物が単回投与後1時間及び12時間に治療有効用量の非乱用関連薬物及び/又は乱用関連薬物を放出する、
vi)組成物をコーヒーグラインダーにより20,000〜50,000rpmで1分間粉砕した場合、粉砕後の組成物では、37℃にて1時間40%エタノール水溶液への乱用関連薬物の放出が無傷の錠剤に比較して2〜3倍未満増加する、
vii)粉砕時の組成物の粒度をふるい分け試験により測定した場合に、フラクションの約20%が約2cm〜約355μmであり、フラクションの約66%が約63μm超で約355μm未満であり、フラクションの約14%が約63μm未満である、又は
viii)組成物が実質的に平滑であり、中心線平均(CLA)が約0.1〜約0.6、好ましくは約0.1〜約0.4、最も好ましくは約0.1〜約0.2である
という特性の少なくとも1つを特徴とする。
(a)高周波シールHDPEボトル内で40℃,相対湿度75%にて3カ月後に実質的に亀裂を生じない;
(b)実質的に乾燥している(非粘着性);
37℃で0.01N HClに迅速に溶解し、コア層を露出する;
ヒト患者に投与後20分以内に非コア層内のアセトアミノフェンの少なくとも80%を放出する;又は
(e)顔料を添加せずに製剤に白色着色を提供する
という特徴の少なくとも1つをもつ。
EUDRAGIT(登録商標):アクリル酸及びメタクリル酸エステルから誘導されるポリマー;
METHOCEL(登録商標):メチル又はメトキシセルロース
KOLLICOAT IR(登録商標):ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー
PLASDONE(登録商標):ポリビニルピロリドンポリマー又はコポリマー
LAUROGLYCOL(登録商標):プロピレングリコールラウリン酸エステル
SPAN(登録商標):ソルビタン脂肪酸エステル
CREMOPHOR(登録商標):ポリエトキシル化ひまし油
POLOXAMER(登録商標):ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー又はポリオキシエチレンポリプロピレングリコール
TWEEN(登録商標):ポリエトキシル化ソルビタンエステル
KLUCEL(登録商標):ヒドロキシプロピルセルロース
KOLLIDON(登録商標):ポリビニルピロリドンホモポリマー又はコポリマー
XYLITOL(登録商標):(2,3,4,5)テトラヒドロキシペンタノール
ISOMALT(登録商標):6−0−α−D−グルコピラノシド−D−ソルビトール(1,6−GPS)と1−0−α−D−グルコピラノシド−D−マンニトール2水和物(1,1−GPM−2水和物)の等モル組成物
POLYOX(登録商標):ポリエチレンオキシドをベースとする水溶性樹脂
XYLIT(登録商標):(2,3,4,5)テトラヒドロキシペンタノール
PLUROL OLEIQUE(登録商標):ポリグリセロールのオレイン酸エステル
LUTROL(登録商標):ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー又はポリオキシエチレンポリプロピレングリコール
ETHOCEL(登録商標):エチルセルロース
PRIMOJEL(登録商標):デンプングリコール酸ナトリウム。
メタクリル酸コポリマー,タイプA NF=Eudragit L−100
メタクリル酸コポリマー,タイプB NF=Eudragit S−100
メタクリル酸コポリマー,タイプC NF=Eudragit L−100−55(少量の界面活性剤を含有)
アンモニオメタクリレートコポリマー,タイプA NF=Eudragit RL−100(顆粒)
アンモニオメタクリレートコポリマー,タイプA NF=Eudragit RL−PO(粉末)
アンモニオメタクリレートコポリマー,タイプB NF=Eudragit RS−100(顆粒)
アンモニオメタクリレートコポリマー,タイプB NF=Eudragit RS−PO(粉末)
30%ポリアクリレート分散液Ph.Eur.=Eudragit NE30D(=30%水性分散液)
塩基性ブチル化メタクリレートコポリマーPh.Eur.=Eudragit E−100
なお、官能基は第4級アンモニウム(トリメチルアンモニオエチルメタクリレート)部分ないしR=COOCH2CH2N+(CH3)3Cl−をもつ[EUDRAGIT(登録商標)(RL又はRS)として市販]か又は官能基はカルボン酸ないしR=COOHである[EUDRAGIT(登録商標)(L)として市販]。官能基がカルボン酸部分であるとき、EUDRAGIT(登録商標)(L)ポリマーは胃酸耐性で腸溶性である。従って、EUDRAGIT(登録商標)(L)を使用する製剤は胃液に耐性となり、活性剤を結腸内に放出することになる。官能基がトリメチルアンモニオエチルメタクリレート部分である場合には、EUDRAGIT(登録商標)(RL又はRS)ポリマーは不溶性、透過性、分散性及びpH非依存性である。従って、これらのEUDRAGIT(登録商標)(RL又はRS)ポリマーは持続放出製剤の薬物遅放に使用することができる。EUDRAGIT(登録商標)は固形(EUDRAGIT(登録商標)L100/S100/L−100−55,EUDRAGIT(登録商標)E PO,EUDRAGIT(登録商標)RL PO,Eudragit RS PO)、顆粒(EUDRAGIT(登録商標)E100,EUDRAGIT(登録商標)RL 100/RS 100)、分散液(L 30D−55/FS 3OD 30%,EUDRAGIT(登録商標)NE 30D/40D 30%/40%ポリマー含量,EUDRAGIT(登録商標)RL 30D RS 30D 30%)及び有機溶液(EUDRAGIT(登録商標)L 12.5,EUDRAGIT(登録商標)E12.5,EUDRAGIT(登録商標)RL 12.5/RS 12.5−12.5%有機溶液)等の各種形態で販売されている。
本発明の所定の典型的な態様は易水溶性薬物の二相放出プロファイルをもち、押出とカレンダリングにより製造されたポリマー含有錠剤を含むモノリシック製剤を提供する。製剤は好ましくはハイドロコドン及びアセトアミノフェン組成物の即時放出製剤と制御放出製剤を組合せたものである。特に麻薬を含むこれらのモノリシック製剤は製剤の薬物溶解が40%エタノール水溶液への混入を低下/最低にするような乱用抑止プロファイルをもつことができる。更により好ましくは、これらの製剤は生産規模への迅速な転換の選択肢を提供する再現可能な製造方法を提供することができる。
層が厚くなり過ぎないようにフィルムコーティング製剤の薬物含量を非常に高くしなければならない。
フィルムコーティングに使用する薬物含有溶液又は分散液は長時間の工程時間を避けるために高濃度でなければならず、そうでなければ工程が不経済になる。
フィルムコーティング層は更に層厚が大きい場合でも十分な機械的安定性を提供する必要があり、粘着性等であってはならず、厚い層でも亀裂が生じないように十分に弾性でなければならない。押出コアの表面との良好な密着を保証する必要がある。
厚い層を使用する場合には、フィルムコーティング層からの薬物溶解が迅速であることも必要である(好ましい1態様では最大で約1時間)。
層厚が大きい場合には、高温で高い相対湿度又は非常に低い相対湿度又はその組合せの条件下で長期間保存中にフィルムコーティング層の官能性がさほど変化しない(即ちコーティングの亀裂、粘着、脱落等が生じない)ことも必要である。
61.8重量%アセトアミノフェン、12.6重量% Eudragit(登録商標)RL、12.6重量%キシリトール、6重量%ヒドロキシプロピルメチルセルロース(Methocel(登録商標)K100)、6重量%ヒドロキシプロピルメチルセルロース(Methocel(登録商標)K100M)及び1.0重量% Aerosil(登録商標)200から構成される均一粉末混合物を同方向に回転する二軸押出機(ZSK−40)に20kg/hの速度で配量し、約140℃の温度で押出し、均一な白色溶融リボンを作製した。溶融リボンから錠剤を直接形成できるようにその表面に凹部を備えるローラーを使用し、逆方向に回転するフォーミングローラーカレンダーのロールスリットにこの溶融リボンを可塑状態のうちに導入した。得られた錠剤は冷却及びバリ取り後に平均重量720mgであった。錠剤の表面は所々がざらざらしており、不均一であった。
フィルムコーティング工程パラメータ:
錠剤コア6kg
ドラム速度:12rpm
吸気:1200m3/h
吸気温度:65℃
噴霧速度:40〜45g/分
噴霧圧:4,5バール。
米国薬局方に記載の装置(USP溶解装置II(パドル型),USP XXV;37℃,0.01M HCl,50rpm)で実施例1の錠剤の薬物溶解を測定した。錠剤から水性HCl媒体中に放出される活性成分の量を種々の間隔でHPLCにより測定した。
30分後に測定した薬物溶解:7%
60分後に測定した薬物溶解:11%
120分後に測定した薬物溶解:17%
240分後に測定した薬物溶解:27%。
米国薬局方に記載の装置(USP溶解装置II(パドル型),USP XXV;37℃,0.01M HCl,50rpm)で実施例2の錠剤の薬物溶解を測定した。錠剤から水性HCl媒体中に放出される活性成分の量を種々の間隔でHPLCにより測定した。
30分後に測定した薬物溶解:16%
60分後に測定した薬物溶解:20%
120分後に測定した薬物溶解:27%
240分後に測定した薬物溶解:36%。
米国薬局方に記載の装置(パドル法,USP XXV;37℃,0.01M HCl,50rpm)で実施例3の錠剤の薬物溶解を測定した。錠剤から水性HCl媒体中に放出される活性成分の量を種々の間隔でHPLCにより測定した。
30分後に測定した薬物溶解:7%
60分後に測定した薬物溶解:12%
120分後に測定した薬物溶解:19%
240分後に測定した薬物溶解:29%
360分後に測定した薬物溶解:37%
480分後に測定した薬物溶解:43%。
30分後に測定した薬物溶解:28%
60分後に測定した薬物溶解:35%
120分後に測定した薬物溶解:43%
240分後に測定した薬物溶解:53%
360分後に測定した薬物溶解:62%
480分後に測定した薬物溶解:69%。
HCl及び20%エタノール水溶液への所定の組成物の溶解速度の典型的な試験方法を以下に記載する。40%エタノール水溶液への溶解速度の試験にも同様の方法を使用することができる。
(I)0.01N HClへの溶解
装置:USP溶解装置II(パドル型)
回転速度:50rpm
媒体:0.01N HCl
媒体体積:900mL
温度:37℃
30時間放出試験のサンプリング時間:30/60/120/180/240/360/420/480/600/720/840/1080/1320/1560/1800分
サンプル体積:10mL(体積置換なし)
サンプル調製:そのまま使用
最終分析:UV検出,波長280nm。
装置:USP溶解装置II(パドル型)
回転速度:50rpm
媒体:20又は40%エタノール水溶液
媒体体積500mL
温度:37℃
30時間放出試験のサンプリング時間:30/60/120/180/240/360/420/480/600/720/840/1080/1320/1560/1800分
サンプル体積:10mL(体積置換なし)
サンプル調製:そのまま使用
最終分析:UV検出,波長280nm。
a.)37℃の0.01N HClへの(アセトアミノフェンに関する)速放製剤を表Xに示す。表IXは製剤5のコア及びオーバーコートの組成を示す。
a.)37℃の40%エタノール水溶液への(アセトアミノフェンに関する)速放製剤を表XIVに示す。表XIIIは製剤5のコア及びオーバーコートの組成を示す。
家庭用コーヒーグラインダーで押出錠剤3錠を〜20,000〜50,000rpmで60秒間粉砕した。粉末を集め、1錠等量の粉末を放出試験用溶解容器に移した。
フラクション1:粒度>355μm(粉末総量の〜20%)
フラクション2:粒度>63μmで<355μm(粉末総量の〜66%)
フラクション3:粒度<63μm(粉末総量の〜14%)。
a.)4℃の0.01N HClへの(アセトアミノフェンに関する)速放製剤を表XIXに示す。ハイドロコドン(XIX(a))とアセトアミノフェン(XIX(b))の溶解データを以下に示す。
押出錠剤のコーティングの結果、図1から明らかなように錠剤表面は著しく滑らかになった。
a.)37℃の0.01N HClへの(アセトアミノフェンに関する)遅放製剤を表XXII及びXXIIIの各種製剤9〜12に示す。製剤の組成を表XXIに示す。
a.)37℃の0.01N HClへの(アセトアミノフェンに関する)速放製剤を表XXVに示す。表XXIVは製剤13のコアの組成を示す。
試験の目的は2種類の試験製剤15及び16の生体利用率を参照対照錠剤の生体利用率と比較することであった。試験デザインは21人の対象で空腹時単回投与非盲検3期間クロスオーバー試験とした。レジメンAは製剤15を1錠;レジメンBは製剤16を1錠;レジメンCは対照1を1錠使用した。試験日1日目に投与後0、0.25、0.5、0.75、1、2、3、4、6、8、10、12、16、24、36及び48時間に血液サンプルを採取した。下表XXVIIIは試験製剤15、16及び対照1の組成を示す。製剤15、16及び対照1の平均ハイドロコドン及びアセトアミノフェン濃度については図5及び6も参照。製剤5、7及び15は実質的に相互に同一であるが、試験及び実験の各番号付けに基づいて異なる番号を付けた。同様に、製剤6、8及び16は実質的に相互に同一であるが、試験及び実験の各番号付けに基づいて異なる番号を付けた。同じく同様に、対照1及び2は実質的に相互に同一であるが、試験及び実験の各番号付けに基づいて異なる番号を付けた。本発明の1態様において、製剤15は重酒石酸ハイドロコドン2.5水和物及びHPMCのブレンドと、全成分のブレンドの両方について製剤16よりも良好なブレンド性を提供するため、好ましい製剤は製剤15である。更に、製剤15ブレンドは製剤16よりも押出機への流動性が良好である。更に、製剤15は製剤16よりも粘着性が低いため、製剤15は製剤16よりも成形性が良好である。更に、製剤15は製剤16よりも乱用抑止性が良好であると予想される。
下表XXXIに示す下記製剤17及び18のインビトロ薬物放出プロファイルを試験し、このプロファイルを図7(a)及び(b)に示すように非コーティングコアVM−I及び対照2と比較した。
表XXXIIの各実施例について、全成分を含有する均一な粉末ブレンドを調製した。実施例14A〜16Aの場合には、最終ブレンド中に低用量API成分(重酒石酸ハイドロコドン2.5水和物)の均一な分布を確保するために2段階ブレンドを実施した。ブレンド工程を表XXXIIIに記載する。実施例14A〜16Aの場合には、押出前の各最終粉末ブレンドから合計数5個の粉末サンプルを重酒石酸ハイドロコドン2.5水和物の含量均一性について分析した。
i)37℃で1時間以内に40%エタノール水溶液により組成物からインビトロ抽出される乱用関連薬物の量が37℃で1時間以内に0.01N塩酸によりインビトロ抽出される乱用関連薬物の量の1.5倍以下である、
ii)「Pharma Test PTB 501」硬度計により測定した場合に組成物が150ニュートン、好ましくは300ニュートン、より好ましくは450ニュートン、更により好ましくは500ニュートンの加重下で破断しない、
iii)組成物がインビトロ溶解試験の最初の1時間、好ましくは更にインビボ試験の最初の1時間に乱用関連薬物の少なくとも20%で乱用関連薬物の45%以下を放出する、
iv)組成物が単回投与後1〜2時間以内に治療有効用量の非乱用関連薬物を放出する、
v)組成物が単回投与後1時間及び12時間に治療有効用量の非乱用関連薬物及び/又は乱用関連薬物を放出する、
vi)組成物をコーヒーグラインダーにより20,000〜50,000rpmで1分間粉砕した場合、粉砕後の組成物では、37℃にて1時間40%エタノール水溶液への乱用関連薬物の放出が無傷の錠剤に比較して2〜3倍未満増加する、
vii)粉砕時の組成物の粒度をふるい分け試験により測定した場合に、フラクションの約20%が約2cm〜約355μmであり、フラクションの約66%が約63μm超で約355μm未満であり、フラクションの約14%が約63μm未満である、又は
viii)組成物が実質的に平滑であり、中心線平均(CLA)が約0.1〜約0.6、好ましくは約0.1〜約0.4、最も好ましくは約0.1〜約0.2である
という特性の少なくとも1つを特徴とする。
i)37℃で1時間以内に40%エタノール水溶液により組成物からインビトロ抽出される乱用関連薬物の量が37℃で1時間以内に0.01N塩酸によりインビトロ抽出される乱用関連薬物の量の1.5倍以下である、
ii)「Pharma Test PTB 501」硬度計により測定した場合に組成物が150ニュートン、好ましくは300ニュートン、より好ましくは450ニュートン、更により好ましくは500ニュートンの加重下で破断しない、
iii)組成物がインビトロ溶解試験の最初の1時間、好ましくは更にインビボ試験の最初の1時間に乱用関連薬物の少なくとも20%で乱用関連薬物の45%以下を放出する、
iv)組成物が単回投与後1〜2時間以内に治療有効用量の非乱用関連薬物を放出する、
v)組成物が単回投与後1時間及び12時間に治療有効用量の非乱用関連薬物及び/又は乱用関連薬物を放出する、
vi)組成物をコーヒーグラインダーにより20,000〜50,000rpmで1分間粉砕した場合、粉砕後の組成物では、37℃にて1時間40%エタノール水溶液への乱用関連薬物の放出が無傷の錠剤に比較して2〜3倍未満増加する、
vii)粉砕時の組成物の粒度をふるい分け試験により測定した場合に、フラクションの約20%が約2cm〜約355μmであり、フラクションの約66%が約63μm超で約355μm未満であり、フラクションの約14%が約63μm未満である、又は
viii)組成物が実質的に平滑であり、中心線平均(CLA)が約0.1〜約0.6、好ましくは約0.1〜約0.4、最も好ましくは約0.1〜約0.2である
という特性の少なくとも1つを特徴とする。
(a)高周波シールHDPEボトル内で40℃,相対湿度75%にて3カ月後に実質的に亀裂を生じない;
(b)実質的に乾燥している(非粘着性);
37℃で0.01N HClに迅速に溶解し、コア層を露出する;
ヒト患者に投与後20分以内に非コア層内のアセトアミノフェンの少なくとも80%を放出する;又は
(e)顔料を添加せずに製剤に白色着色を提供する
という特徴の少なくとも1つをもつ。
i)37℃で1時間以内に40%エタノール水溶液により組成物からインビトロ抽出される乱用関連薬物の量が37℃で1時間以内に0.01N塩酸によりインビトロ抽出されるハイドロコドンの量の1.5倍以下である、
ii)「Pharma Test PTB 501」硬度計により測定した場合に組成物が150ニュートン、好ましくは300ニュートン、より好ましくは450ニュートン、更により好ましくは500ニュートンの加重下で破断しない、
iii)組成物がインビトロ溶解試験の最初の1時間、好ましくは更にインビボ試験の最初の1時間にハイドロコドンの少なくとも20%でハイドロコドンの45%以下を放出する、
iv)組成物が単回投与後1〜2時間以内に治療有効用量のアセトアミノフェンを放出する、
v)組成物が単回投与後1時間及び12時間に治療有効用量のアセトアミノフェン及び/又は乱用関連薬物を放出する、
vi)組成物をコーヒーグラインダーにより20,000〜50,000rpmで1分間粉砕した場合、粉砕後の組成物では、37℃にて1時間40%エタノール水溶液へのハイドロコドンの放出が無傷の錠剤に比較して2〜3倍未満増加する、
vii)粉砕時の組成物の粒度をふるい分け試験により測定した場合に、フラクションの約20%が約2cm〜約355μmであり、フラクションの約66%が約63μm超で約355μm未満であり、フラクションの約14%が約63μm未満である、又は
viii)組成物が実質的に平滑であり、中心線平均(CLA)が約0.1〜約0.6、好ましくは約0.1〜約0.4、最も好ましくは約0.1〜約0.2である
という特性の少なくとも1つを特徴とする。
Claims (92)
- コアと非コア層をもち、
(a)ハイドロコドン、その医薬的に許容可能な塩又は水和物と、
(b)アセトアミノフェン又はイブプロフェン
を含有する医薬組成物であって、
ハイドロコドン、その医薬的に許容可能な塩又は水和物の全体の少なくとも75%がコアに含まれ、
アセトアミノフェン又はイブプロフェンが非コア層であり、
組成物が1日3、2又は1回ヒトに経口投与するのに有用となるように構成されている前記組成物。 - ハイドロコドン、その医薬的に許容可能な塩又は水和物の90%超がコアに含まれる請求項1に記載の組成物。
- ハイドロコドン、その医薬的に許容可能な塩又は水和物の実質的に全部がコアに含まれる請求項1に記載の組成物。
- 更にコアがアセトアミノフェンも含む請求項1に記載の組成物。
- 更にコアがアセトアミノフェン又はイブプロフェンも含む請求項1に記載の組成物。
- ヒト患者に投与した場合に、医薬組成物が単回投与後に約0.6ng/mL/mg〜約1.4ng/mL/mgのハイドロコドンのCmaxと約2.8ng/mL/mg〜7.9ng/mL/mgのアセトアミノフェンのCmaxを特徴とする血漿プロファイルを生じる請求項1から5のいずれか一項に記載の組成物。
- ヒト患者に投与した場合に、医薬組成物が単回投与後に約0.4ng/mL/mg〜約1.9ng/mL/mgのハイドロコドンのCmaxと約2.0ng/mL/mg〜約10.4ng/mL/mgのアセトアミノフェンのCmaxを特徴とする血漿プロファイルを生じる請求項1から5のいずれか一項に記載の組成物。
- ヒト患者に投与した場合に、医薬組成物が単回投与後に約0.6ng/mL/mg〜約1.0ng/mL/mgのハイドロコドンのCmaxと約3.0ng/mL/mg〜約5.2ng/mL/mgのアセトアミノフェンのCmaxを特徴とする血漿プロファイルを生じる請求項1から5のいずれか一項に記載の組成物。
- ヒト患者に投与した場合に、製剤が約9.1ng*hr/mL/mg〜約19.9ng*hr/mL/mgのハイドロコドンのAUCと約28.6ng*hr/mL/mg〜約59.1ng*hr/mL/mgのアセトアミノフェンのAUCを生じる請求項1から5のいずれか一項に記載の組成物。
- ヒト患者に投与した場合に、製剤が約7.0ng*hr/mL/mg〜約26.2ng*hr/mL/mgのハイドロコドンのAUCと約18.4ng*hr/mL/mg〜約79.9ng*hr/mL/mgのアセトアミノフェンのAUCを生じる請求項1から5のいずれか一項に記載の組成物。
- ヒト患者に投与した場合に、製剤が約11.3ng*hr/mL/mg〜約18.7ng*hr/mL/mgのハイドロコドンのAUCと約28.7ng*hr/mL/mg〜約53.5ng*hr/mL/mgのアセトアミノフェンのAUCを生じる請求項1から5のいずれか一項に記載の組成物。
- 医薬組成物のインビトロ放出速度が二相放出プロファイルをもち、インビトロ放出速度の各相でアセトアミノフェンがゼロ次又は一次であり、ハイドロコドンがゼロ次又は一次である請求項1から5のいずれか一項に記載の組成物。
- 37℃で50rpm下に0.01N HCl中にハイドロコドンの約20〜45%が約1時間で医薬組成物からインビトロ放出され、アセトアミノフェンの約20〜45%が約1時間で医薬組成物からインビトロ放出される請求項1から5のいずれか一項に記載の組成物。
- 37℃で50rpm下に0.01N HCl中にハイドロコドンの約25〜35%が約1時間で医薬組成物からインビトロ放出され、アセトアミノフェンの約25〜35%が約1時間で医薬組成物からインビトロ放出される請求項1から5のいずれか一項に記載の組成物。
- ハイドロコドンの少なくとも90%が約8時間〜約12時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも60%〜約99%が約6時間〜約8.5時間で医薬組成物からインビトロ放出される請求項1から5のいずれか一項に記載の組成物。
- ハイドロコドンの少なくとも90%が約18時間〜約23時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも90%が約18時間〜約23時間で医薬組成物からインビトロ放出される請求項1から5のいずれか一項に記載の組成物。
- ハイドロコドンの少なくとも90%が約8時間〜約11時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも90%が約8時間〜約11時間で医薬組成物からインビトロ放出される請求項1から5のいずれか一項に記載の組成物。
- ハイドロコドンの少なくとも95%が約9時間〜約12時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも95%が約9時間〜約12時間で医薬組成物からインビトロ放出される請求項1から5のいずれか一項に記載の組成物。
- ハイドロコドンの少なくとも95%が約10時間〜約12時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも95%が約10時間〜約12時間で医薬組成物からインビトロ放出される請求項1から5のいずれか一項に記載の組成物。
- ハイドロコドンの少なくとも95%が約20時間〜約25時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも95%が約20時間〜約25時間で医薬組成物からインビトロ放出される請求項1から5のいずれか一項に記載の組成物。
- ハイドロコドンの少なくとも95%が約21時間〜約22時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも95%が約21時間〜約22時間で医薬組成物からインビトロ放出される請求項1から5のいずれか一項に記載の組成物。
- ハイドロコドンの少なくとも99%が約11時間〜約12時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも99%が約11時間〜約12時間で医薬組成物からインビトロ放出される請求項1から5のいずれか一項に記載の組成物。
- ハイドロコドンの少なくとも99%が約13時間未満で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも99%が約13時間未満で医薬組成物からインビトロ放出される請求項1から5のいずれか一項に記載の組成物。
- ハイドロコドンの少なくとも99%が約22時間〜約26時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも99%が約22時間〜約26時間で医薬組成物からインビトロ放出される請求項1から5のいずれか一項に記載の組成物。
- ハイドロコドンの少なくとも99%が約27時間未満で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも99%が約27時間で医薬組成物からインビトロ放出される請求項1から5のいずれか一項に記載の組成物。
- コア層が薬物放出を制御することが可能な賦形剤を含み、非コア層が薬物を即座に放出することが可能な賦形剤を含む請求項1から5のいずれか一項に記載の組成物。
- コア層が溶融押出後に薬物含有溶融物の直接成形により製造され、非コア層がコア層にスプレーコートされている請求項1から5のいずれか一項に記載の組成物。
- 組成物がアセトアミノフェン約500mgと重酒石酸ハイドロコドン2.5水和物約15mgを含有する請求項1から27のいずれか一項に記載の組成物。
- コア層と非コア層をもち、
(a)乱用関連薬物、その医薬的に許容可能な塩又は水和物と、非乱用関連薬物又はその医薬的に許容可能な塩をコア層に含み、
(b)非乱用関連薬物、その医薬的に許容可能な塩又は水和物を非コア層に含む医薬組成物であって、
組成物が1日3、2又は1回ヒトに経口投与するのに有用となるように構成されており;
組成物が以下の特性:
i)37℃で1時間以内に40%エタノール水溶液により組成物からインビトロ抽出される乱用関連薬物の量が37℃で1時間以内に0.01N塩酸によりインビトロ抽出される乱用関連薬物の量の1.5倍以下である、
ii)「Pharma Test PTB 501」硬度計により測定した場合に組成物が150ニュートン、好ましくは300ニュートン、より好ましくは450ニュートン、更により好ましくは500ニュートンの加重下で破断しない、
iii)組成物がインビトロ溶解試験の最初の1時間、好ましくは更にインビボ試験の最初の1時間に乱用関連薬物の少なくとも20%で乱用関連薬物の45%以下を放出する、
iv)組成物が単回投与後1〜2時間以内に治療有効用量の非乱用関連薬物を放出する、
v)組成物が単回投与後1時間及び12時間に治療有効用量の非乱用関連薬物及び/又は乱用関連薬物を放出する、
vi)組成物をコーヒーグラインダーにより20,000〜50,000rpmで1分間粉砕した場合、粉砕後の組成物では、37℃にて1時間40%エタノール水溶液への乱用関連薬物の放出が無傷の錠剤に比較して2〜3倍未満増加する、
vii)粉砕時の組成物の粒度をふるい分け試験により測定した場合に、フラクションの約20%が約2cm〜約355μmであり、フラクションの約66%が約63μm超で約355μm未満であり、フラクションの約14%が約63μm未満である、又は
viii)組成物が実質的に平滑であり、中心線平均(CLA)が約0.1〜約0.6、好ましくは約0.1〜約0.4、最も好ましくは約0.1〜約0.2である
という特性の少なくとも1つを特徴とする前記組成物。 - 37℃で1時間以内に40%エタノール水溶液により製剤から抽出される乱用関連薬物の量が37℃で1時間以内に0.01N塩酸により抽出される薬物の量の約70%〜約90%である請求項29に記載の組成物。
- 37℃で1時間以内に40%エタノール水溶液により製剤から抽出される乱用関連薬物の量が37℃で1時間以内に0.01N塩酸により抽出される薬物の量の約70%〜約130%である請求項29に記載の組成物。
- 37℃で1時間以内に40%エタノール水溶液により製剤から抽出される乱用関連薬物の量が37℃で1時間以内に0.01N塩酸により抽出される薬物の量の約75%〜約90%である請求項29に記載の組成物。
- コア層と非コア層をもつ医薬組成物であって、
(A)コア層が、
(a)少なくとも1種のオピオイドと;
(b)少なくとも1種の医薬的に許容可能な律速ポリマー、コポリマー又はその組合せ
の混合物を含み;
(B)非コア層が少なくとも1種の非オピオイド鎮痛薬を含み;
(C)組成物が1日3、2又は1回ヒトに経口投与するのに有用となるように構成されている前記組成物。 - コア層が更に少なくとも1種の非オピオイド鎮痛薬を含む請求項33に記載の組成物。
- 組成物が以下の特性:
i)37℃で1時間以内に40%エタノール水溶液により組成物からインビトロ抽出される乱用関連薬物の量が37℃で1時間以内に0.01N塩酸によりインビトロ抽出される乱用関連薬物の量の1.5倍以下である、
ii)「Pharma Test PTB 501」硬度計により測定した場合に組成物が150ニュートン、好ましくは300ニュートン、より好ましくは450ニュートン、更により好ましくは500ニュートンの加重下で破断しない、
iii)組成物がインビトロ溶解試験の最初の1時間、好ましくは更にインビボ試験の最初の1時間に乱用関連薬物の少なくとも20%で乱用関連薬物の45%以下を放出する、
iv)組成物が単回投与後1〜2時間以内に治療有効用量の非乱用関連薬物を放出する、
v)組成物が単回投与後1時間及び12時間に治療有効用量の非乱用関連薬物及び/又は乱用関連薬物を放出する、
vi)組成物をコーヒーグラインダーにより20,000〜50,000rpmで1分間粉砕した場合、粉砕後の組成物では、37℃にて1時間40%エタノール水溶液への乱用関連薬物の放出が無傷の錠剤に比較して2〜3倍未満増加する、
vii)粉砕時の組成物の粒度をふるい分け試験により測定した場合に、フラクションの約20%が約2cm〜約355μmであり、フラクションの約66%が約63μm超で約355μm未満であり、フラクションの約14%が約63μm未満である、又は
viii)組成物が実質的に平滑であり、中心線平均(CLA)が約0.1〜約0.6、好ましくは約0.1〜約0.4、最も好ましくは約0.1〜約0.2である
という特性の少なくとも1つを特徴とする請求項33に記載の組成物。 - オピオイドがアルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、シクラゾシン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、酪酸ジオキサフェチル、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ハイドロコドン、ハイドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レバロルファン、レボフェナシルモルファン、レボルファノール、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルピパノン、オピウム、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレツム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェナゾシン、フェノモルファン、フェノペリジン、ピミノジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン及びトラマドール並びにその塩、水和物及び混合物から構成される群から選択され、非オピオイド鎮痛薬がアセトアミノフェン、アスピリン、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、スフェンタニル、スリンダク、インターフェロンα並びにその塩、水和物及び混合物から構成される群から選択される請求項33に記載の組成物。
- オピオイドがハイドロコドンてあり、非オピオイド鎮痛薬がアセトアミノフェン又はイブプロフェンである請求項33に記載の組成物。
- オピオイドがハイドロコドンであり、非オピオイド鎮痛薬がアセトアミノフェンである請求項33に記載の組成物。
- ヒト患者に投与した場合に、医薬組成物が単回投与後に約0.6ng/mL/mg〜約1.4ng/mL/mgのハイドロコドンのCmaxと約2.8ng/mL/mg〜7.9ng/mL/mgのアセトアミノフェンのCmaxを特徴とする血漿プロファイルを生じる請求項33から38のいずれか一項に記載の組成物。
- ヒト患者に投与した場合に、医薬組成物が単回投与後に約0.4ng/mL/mg〜約1.9ng/mL/mgのハイドロコドンのCmaxと約2.0ng/mL/mg〜約10.4ng/mL/mgのアセトアミノフェンのCmaxを特徴とする血漿プロファイルを生じる請求項33から38のいずれか一項に記載の組成物。
- ヒト患者に投与した場合に、医薬組成物が単回投与後に約0.6ng/mL/mg〜約1.0ng/mL/mgのハイドロコドンのCmaxと約3.0ng/mL/mg〜約5.2ng/mL/mgのアセトアミノフェンのCmaxを特徴とする血漿プロファイルを生じる請求項33から38のいずれか一項に記載の組成物。
- ヒト患者に投与した場合に、製剤が約9.1ng*hr/mL/mg〜約19.9ng*hr/mL/mgのハイドロコドンのAUCと約28.6ng*hr/mL/mg〜約59.1ng*hr/mL/mgのアセトアミノフェンのAUCを生じる請求項33から38のいずれか一項に記載の組成物。
- ヒト患者に投与した場合に、製剤が約7.0ng*hr/mL/mg〜約26.2ng*hr/mL/mgのハイドロコドンのAUCと約18.4ng*hr/mL/mg〜約79.9ng*hr/mL/mgのアセトアミノフェンのAUCを生じる請求項33から38のいずれか一項に記載の組成物。
- ヒト患者に投与した場合に、製剤が約11.3ng*hr/mL/mg〜約18.7ng*hr/mL/mgのハイドロコドンのAUCと約28.7ng*hr/mL/mg〜約53.5ng*hr/mL/mgのアセトアミノフェンのAUCを生じる請求項33から38のいずれか一項に記載の組成物。
- 医薬組成物のインビトロ放出速度が二相放出プロファイルをもち、インビトロ放出速度の各相でアセトアミノフェンがゼロ次又は一次であり、ハイドロコドンがゼロ次又は一次である請求項33から38のいずれか一項に記載の組成物。
- 37℃で50rpm下に0.01N HCl中にハイドロコドンの約20〜45%が約1時間で医薬組成物からインビトロ放出され、アセトアミノフェンの約20〜45%が約1時間で医薬組成物からインビトロ放出される請求項33から38のいずれか一項に記載の組成物。
- 37℃で50rpm下に0.01N HCl中にハイドロコドンの約25〜35%が約1時間で医薬組成物からインビトロ放出され、アセトアミノフェンの約25〜35%が約1時間で医薬組成物からインビトロ放出される請求項33から38のいずれか一項に記載の組成物。
- ハイドロコドンの約90%が約8時間〜約12時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも60%〜約99%が約6時間〜約8.5時間で医薬組成物からインビトロ放出される請求項33から38のいずれか一項に記載の組成物。
- ハイドロコドンの約90%が約18時間〜約23時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの約90%が約18時間〜約23時間で医薬組成物からインビトロ放出される請求項33から38のいずれか一項に記載の組成物。
- ハイドロコドンの約90%が約8時間〜約11時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの約90%が約8時間〜約11時間で医薬組成物からインビトロ放出される請求項33から38のいずれか一項に記載の組成物。
- ハイドロコドンの約95%が約9時間〜約12時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの約95%が約9時間〜約12時間で医薬組成物からインビトロ放出される請求項33から38のいずれか一項に記載の組成物。
- ハイドロコドンの約95%が約10時間〜約12時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの約95%が約10時間〜約12時間で医薬組成物からインビトロ放出される請求項33から38のいずれか一項に記載の組成物。
- ハイドロコドンの約95%が約20時間〜約25時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの約95%が約20時間〜約25時間で医薬組成物からインビトロ放出される請求項33から38のいずれか一項に記載の組成物。
- ハイドロコドンの約95%が約21時間〜約22時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの約95%が約21時間〜約22時間で医薬組成物からインビトロ放出される請求項33から38のいずれか一項に記載の組成物。
- ハイドロコドンの約99%が約11時間〜約12時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの約99%が約11時間〜約12時間で医薬組成物からインビトロ放出され請求項33から38のいずれか一項に記載の組成物。
- ハイドロコドンの約99%が約13時間未満で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの約99%が約13時間未満で医薬組成物からインビトロ放出される請求項33から38のいずれか一項に記載の組成物。
- ハイドロコドンの約99%が約22時間〜約26時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの約99%が約22時間〜約26時間で医薬組成物からインビトロ放出される請求項33から38のいずれか一項に記載の組成物。
- ハイドロコドンの約99%が約27時間未満で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの約99%が約27時間未満で医薬組成物からインビトロ放出される請求項33から38のいずれか一項に記載の組成物。
- コア層が薬物放出を制御することが可能な賦形剤を含み、非コア層が薬物を即座に放出することが可能な賦形剤を含む請求項33から38のいずれか一項に記載の組成物。
- コア層が溶融押出後に薬物含有溶融物の直接成形により製造され、非コア層がコア層にスプレーコートされている請求項33から38のいずれか一項に記載の組成物。
- コア層と非コア層をもつ医薬組成物であって、
(A)コア層が、
(a)少なくとも1種のオピオイド及び少なくとも1種の第1の非オピオイド鎮痛薬と;
(b)少なくとも1種の医薬的に許容可能な律速ポリマー、コポリマー又はその組合せ
の混合物を含み;
(B)非コア層が少なくとも1種の第2の非オピオイド鎮痛薬を含み;
(C)組成物が1日3、2又は1回ヒトに経口投与するのに有用となるように構成されている前記組成物。 - オピオイドがハイドロコドンを含み、第1及び第2の非オピオイド鎮痛薬がアセトアミノフェン又はイブプロフェンを含む請求項61に記載の組成物。
- オピオイドがハイドロコドンを含み、第1及び第2の非オピオイド鎮痛薬がアセトアミノフェンを含む請求項61に記載の組成物。
- 非コア層が、
アセトアミノフェンと;
少なくとも1種の医薬的に許容可能な律速ポリマー、コポリマー又はその組合せ
を含む請求項61に記載の組成物。 - ポリマー又はコポリマーがヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース;ポリメタクリレート、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシド及びその組合せから構成される群から選択される請求項64に記載の組成物。
- ポリマー又はコポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルアルコール又はその組合せから構成される群から選択される請求項64に記載の組成物。
- ポリマー又はコポリマーがポリビニルアルコール及びポリエチレンオキシドグラフトコポリマーから構成される群から選択される請求項64に記載の組成物。
- アセトアミノフェンと律速ポリマーもしくはコポリマー又はその組合せの比が約1:1〜約10:1である請求項64に記載の組成物。
- アセトアミノフェンと律速ポリマーもしくはコポリマー又はその組合せの比が約3:1〜約5:1である請求項64に記載の組成物。
- 非コア層が以下の特徴:
(a)高周波シールHDPEボトル内で40℃,相対湿度75%にて3カ月後に実質的に亀裂を生じない;
(b)実質的に乾燥している(非粘着性);
37℃で0.01N HClに迅速に溶解し、コア層を露出する;
ヒト患者に投与後20分以内に非コア層内のアセトアミノフェンの少なくとも80%を放出する;又は
(e)顔料を添加せずに製剤に白色着色を提供する
という特徴の少なくとも1つをもつ請求項61から69のいずれか一項に記載の組成物。 - ヒト患者に投与した場合に、医薬組成物が単回投与後に約0.6ng/mL/mg〜約1.4ng/mL/mgのハイドロコドンのCmaxと約2.8ng/mL/mg〜7.9ng/mL/mgのアセトアミノフェンのCmaxを特徴とする血漿プロファイルを生じる請求項61から70のいずれか一項に記載の組成物。
- ヒト患者に投与した場合に、医薬組成物が単回投与後に約0.4ng/mL/mg〜約1.9ng/mL/mgのハイドロコドンのCmaxと約2.0ng/mL/mg〜約10.4ng/mL/mgのアセトアミノフェンのCmaxを特徴とする血漿プロファイルを生じる請求項61から70のいずれか一項に記載の組成物。
- ヒト患者に投与した場合に、医薬組成物が単回投与後に約0.6ng/mL/mg〜約1.0ng/mL/mgのハイドロコドンのCmaxと約3.0ng/mL/mg〜約5.2ng/mL/mgのアセトアミノフェンのCmaxを特徴とする血漿プロファイルを生じる請求項61から70のいずれか一項に記載の組成物。
- ヒト患者に投与した場合に、製剤が約9.1ng*hr/mL/mg〜約19.9ng*hr/mL/mのハイドロコドンのAUCと約28.6ng*hr/mL/mg〜約59.1ng*hr/mL/mgのアセトアミノフェンのAUCを生じる請求項61から70のいずれか一項に記載の組成物。
- ヒト患者に投与した場合に、製剤が約7.0ng*hr/mL/mg〜約26.2ng*hr/mL/mgのハイドロコドンのAUCと約18.4ng*hr/mL/mg〜約79.9ng*hr/mL/mgのアセトアミノフェンのAUCを生じる請求項61から70のいずれか一項に記載の組成物。
- ヒト患者に投与した場合に、製剤が約11.3ng*hr/mL/mg〜約18.7ng*hr/mL/mgのハイドロコドンのAUCと約28.7ng*hr/mL/mg〜約53.5ng*hr/mL/mgのアセトアミノフェンのAUCを生じる請求項61から70のいずれか一項に記載の組成物。
- 医薬組成物のインビトロ放出速度が二相放出プロファイルをもち、インビトロ放出速度の各相でアセトアミノフェンがゼロ次又は一次であり、ハイドロコドンが一次である請求項61から70のいずれか一項に記載の組成物。
- 37℃で50rpm下に0.01N HCl中にハイドロコドンの約20〜45%が約1時間で医薬組成物からインビトロ放出され、アセトアミノフェンの約20〜45%が約1時間で医薬組成物からインビトロ放出される請求項61から70のいずれか一項に記載の組成物。
- 37℃で50rpm下に0.01N HCl中にハイドロコドンの約25〜35%が約1時間で医薬組成物からインビトロ放出され、アセトアミノフェンの約25〜35%が約1時間で医薬組成物からインビトロ放出される請求項61から70のいずれか一項に記載の組成物。
- ハイドロコドンの約90%が約8時間〜約12時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの少なくとも60%〜約99%が約6時間〜約8.5時間で医薬組成物からインビトロ放出される請求項61から70のいずれか一項に記載の組成物。
- ハイドロコドンの約90%が約18時間〜約23時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの約90%が約18時間〜約23時間で医薬組成物からインビトロ放出される請求項61から70のいずれか一項に記載の組成物。
- ハイドロコドンの約90%が約8時間〜約11時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの約90%が約8時間〜約11時間で医薬組成物からインビトロ放出される請求項61から70のいずれか一項に記載の組成物。
- ハイドロコドンの約95%が約9時間〜約12時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの約95%が約9時間〜約12時間で医薬組成物からインビトロ放出される請求項61から70のいずれか一項に記載の組成物。
- ハイドロコドンの95%が約10時間〜約12時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの約95%が約10時間〜約12時間で医薬組成物からインビトロ放出される請求項61から70のいずれか一項に記載の組成物。
- ハイドロコドンの約95%が約20時間〜約25時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの約95%が約20時間〜約25時間で医薬組成物からインビトロ放出される請求項61から70のいずれか一項に記載の組成物。
- ハイドロコドンの約95%が約21時間〜約22時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの約95%が約21時間〜約22時間で医薬組成物からインビトロ放出される請求項61から70のいずれか一項に記載の組成物。
- ハイドロコドンの約99%が約11時間〜約12時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの約99%が約11時間〜約12時間で医薬組成物からインビトロ放出される請求項61から70のいずれか一項に記載の組成物。
- ハイドロコドンの約99%が約13時間未満で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの約99%が約13時間未満で医薬組成物からインビトロ放出される請求項61から70のいずれか一項に記載の組成物。
- ハイドロコドンの約99%が約22時間〜約26時間で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの約99%が約22時間〜約26時間で医薬組成物からインビトロ放出される請求項61から70のいずれか一項に記載の組成物。
- ハイドロコドンの約99%が約27時間未満で医薬組成物から放出され、アセトアミノフェンの約99%が約27時間未満で医薬組成物からインビトロ放出される請求項61から70のいずれか一項に記載の組成物。
- 組成物が以下の特性:
i)37℃で1時間以内に40%エタノール水溶液により組成物からインビトロ抽出されるハイドロコドンの量が37℃で1時間以内に0.01N塩酸によりインビトロ抽出されるハイドロコドンの量の1.5倍以下である、
ii)「Pharma Test PTB 501」硬度計により測定した場合に組成物が150ニュートン、好ましくは300ニュートン、より好ましくは450ニュートン、更により好ましくは500ニュートンの加重下で破断しない、
iii)組成物がインビトロ溶解試験の最初の1時間、好ましくは更にインビボ試験の最初の1時間にハイドロコドンの少なくとも20%でハイドロコドンの45%以下を放出する、
iv)組成物が単回投与後1〜2時間以内に治療有効用量のアセトアミノフェンを放出する、
v)組成物が単回投与後1時間及び12時間に治療有効用量のアセトアミノフェン及び/又は乱用関連薬物を放出する、
vi)組成物をコーヒーグラインダーにより20,000〜50,000rpmで1分間粉砕した場合、粉砕後の組成物では、37℃にて1時間40%エタノール水溶液へのハイドロコドンの放出が無傷の錠剤に比較して2〜3倍未満増加する、
vii)粉砕時の組成物の粒度をふるい分け試験により測定した場合に、フラクションの約20%が約2cm〜約355μmであり、フラクションの約66%が約63μm超で約355μm未満であり、フラクションの約14%が約63μm未満である、又は
viii)組成物が実質的に平滑であり、中心線平均(CLA)が約0.1〜約0.6、好ましくは約0.1〜約0.4、最も好ましくは約0.1〜約0.2である
という特性の少なくとも1つを特徴とする請求項61から70のいずれか一項に記載の組成物。 - コア層が溶融押出後に薬物含有溶融物の直接成形により製造され、非コア層がコア層にスプレーコートされている請求項61から70のいずれか一項に記載の組成物。
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