JP2016520107A - 二峰性放出プロファイルを有する改変防止（ｔａｍｐｅｒ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）剤形 - Google Patents

二峰性放出プロファイルを有する改変防止（ｔａｍｐｅｒ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）剤形 Download PDF

Info

Publication number
JP2016520107A
JP2016520107A JP2016516124A JP2016516124A JP2016520107A JP 2016520107 A JP2016520107 A JP 2016520107A JP 2016516124 A JP2016516124 A JP 2016516124A JP 2016516124 A JP2016516124 A JP 2016516124A JP 2016520107 A JP2016520107 A JP 2016520107A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
segment
dosage form
pharmaceutical dosage
active ingredient
pharmacologically active
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2016516124A
Other languages
English (en)
Other versions
JP6466417B2 (ja
JP2016520107A5 (ja
Inventor
バルンシャイト・ルッツ
ガイスラー・アンヤ
シュヴィーア・ゼバスティアン
デンカー・ヤーナ
ヴェニング・クラウス
シュトラーウプ・シュテファニー
Original Assignee
グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング filed Critical グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング
Publication of JP2016520107A publication Critical patent/JP2016520107A/ja
Publication of JP2016520107A5 publication Critical patent/JP2016520107A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6466417B2 publication Critical patent/JP6466417B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本発明は、（ｉ）第１の薬理活性成分（Ａ１）を含有し、その延長放出を提供する少なくとも１個の成形セグメント（Ｓ１）および（ｉｉ）第２の薬理活性成分（Ａ２）を含有し、その即時放出を提供する少なくとも１個の更なるセグメント（Ｓ２）を含む医薬剤形であって、少なくとも１個の成形セグメント（Ｓ１）が、少なくとも１個の更なるセグメント（Ｓ２）よりも高い破壊強さを示し、少なくとも１個の成形セグメント（Ｓ１）が、５００Ｎを超える破壊強さを示す、医薬剤形に関する。

Description

本発明は、
（ｉ）第１の薬理活性成分（Ａ１）を含有し、その持続性放出（ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）を提供する少なくとも１個の成形セグメント（Ｓ１）と、
（ｉｉ）第２の薬理活性成分（Ａ２）を含有し、その即時放出（ｉｍｍｅｄｉａｔｅ ｒｅｌｅａｓｅ）を提供する少なくとも１個の更なるセグメント（Ｓ２）と
を含む医薬剤形であって、
少なくとも１個の成形セグメント（Ｓ１）が、少なくとも１個の更なるセグメント（Ｓ２）よりも高い破壊強さを示し、少なくとも１個の成形セグメント（Ｓ１）が、５００Ｎを超える破壊強さを示す
医薬剤形に関する。
多数の薬理活性物質は、乱用または誤用される可能性を有し、すなわち、意図される使用と一致しない効果を生じるために使用されうる。したがって、例えば、重度から極めて重度な疼痛の制御に優れた効力を示すオピオイドは、酩酊に類似した陶酔状態を誘導するために頻繁に乱用されている。特に、向精神効果を有する活性物質は、そのように乱用されている。
乱用を可能にするためには、医薬剤形またはカプセル剤などの対応する医薬剤形は、破砕、例えば乱用者により摩砕され、このようにして得られた粉末から、好ましくは水性液体を使用して活性物質が抽出され、任意選択で脱脂綿またはセルロースワッディング（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ｗａｄｄｉｎｇ）を介して濾過した後、得られた溶液が非経口的に、特に静脈内に投与される。この種類の投与は、乱用者にとって望ましい結果、すなわち刺激を伴って、経口乱用と比較して活性物質のより素早い拡散をもたらす。粉末化された医薬剤形が経鼻的に投与された場合、すなわち鼻から吸い込まれた場合も、この刺激またはこれらの酩酊様陶酔状態が達成される。
薬物乱用を避けるための様々な構想が練り上げられてきた。
医薬剤形が改変されたときに嫌悪および／または拮抗効果のみを生じるように、嫌悪剤および／または拮抗薬を医薬剤形に組み込むことが提案されている。しかし、そのような嫌悪剤の存在は、原則的に望ましくなく、嫌悪剤および／または拮抗薬に依存しないで十分な改変防止性を提供する必要がある。
乱用を防止する別の構想は、医薬剤形の機械的特性、特に破壊強さ（破砕に対する抵抗力）の増加に依存する。そのような医薬剤形の主な利点は、乳鉢における摩砕またはハンマーを用いる破断などの従来の手段による粉砕、特に微粉砕が不可能である、または少なくとも実質的に妨げられることである。したがって、潜在的な乱用者が通常利用可能な手段による医薬剤形の乱用のために必要な微粉砕は、防止され、または少なくとも複雑になる。そのような医薬剤形は、従来の手段により粉末化できず、したがって粉末化形態で、例えば経鼻的に投与することができないので、含有された薬理活性成分の薬物乱用を回避するために有用である。これらの医薬剤形の機械的特性、特に、高い破壊強さは、医薬剤形を改変防止性にする。そのような改変防止医薬剤形に関連して、例えば、ＷＯ２００５／０１６３１３（特許文献１）、ＷＯ２００５／０１６３１４（特許文献２）、ＷＯ２００５／０６３２１４（特許文献３）、ＷＯ２００５／１０２２８６（特許文献４）、ＷＯ２００６／００２８８３（特許文献５）、ＷＯ２００６／００２８８４（特許文献６）、ＷＯ２００６／００２８８６（特許文献７）、ＷＯ２００６／０８２０９７（特許文献８）、ＷＯ２００６／０８２０９９（特許文献９）およびＷＯ２００９／０９２６０１（特許文献１０）を参照することができる。
含有された薬物を乱用するために医薬剤形を改変することのほかに、経口製剤の改変された放出による薬物のインビボ放出（用量ダンピング（ｄｏｓｅ−ｄｕｍｐｉｎｇ））に対するエタノール同時摂取の潜在的な影響が近年ますます懸念されている。制御または改変放出製剤は、典型的には、即時放出の対応物と比べて多い量の薬理活性成分を含有する。製剤の制御放出部分が容易に打ち破られると、最終結果は、活性薬物への曝露の潜在的な増加および恐らくは安全性の問題である。安全性を改善するため、および意図的な改変（例えば、制御放出医薬剤形をエタノールに溶解して、薬物を抽出すること）を回避するため、そのような製剤の改変放出部分のエタノールへの溶解度の低減が有益でありうる。したがって、アルコールへの用量ダンピングの可能性が低減された新たな製剤を開発する必要性が存在する。
更に、薬理活性成分の放出動力学が重要な要素である。薬学的な薬理活性成分がどのように錠剤に製剤されるかによって、その放出パターンを改変できることは、周知である。
一方、経口投与により即時放出を提供する製剤は、胃腸管において薬理活性成分の迅速な放出をもたらすので有利である。その結果、比較的高い用量の薬理活性成分が急速に吸収され、短時間内に高い血漿レベルをもたらし、迅速な医薬作用の開始をもたらし、すなわち、医薬作用は投与の直後に始まる。しかし、同時に、薬理活性成分の代謝および／または排泄が血漿レベルの減少を引き起こすので、医薬作用の迅速な低減が観察される。このため、薬理活性成分の即時放出を提供する製剤は、典型的には頻繁な、例えば１日６回の投与を必要とする。このことは、比較的高いピーク血漿薬理活性成分濃度およびピークとトラフの血漿薬理活性成分濃度の間に高い変動を引き起こし、忍容性を劣化させることがある。
制御放出（例えば、遅延放出、延長放出、持続放出など）は、医薬剤形を制御放出膜でコーティングすること、薬理活性成分をマトリックスに埋め込むこと、薬理活性成分をイオン交換樹脂と結合させること、薬理活性成分の複合体を形成することなどの様々な構想に基づいていてもよい。この文脈において、例えば、Ｗ．Ａ． Ｒｉｔｓｃｈｅｌ、Ｄｉｅ Ｔａｂｌｅｔｔｅ、２． Ａｕｆｌａｇｅ、Ｅｄｉｔｉｏ Ｃａｎｔｏｒ Ｖｅｒｌａｇ Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ、２００２（非特許文献１）を参照することができる。
経口投与により持続性放出を提供する製剤は、即時放出を提供する製剤と比較して、少ない頻度、典型的には１日１回または１日２回の投与を要するので有利である。このことは、ピーク血漿薬理活性成分濃度およびピークとトラフの血漿薬理活性成分濃度の間の変動を低減することができ、忍容性を改善することができる。
しかし、とりわけ制御放出製剤による治療を開始した患者は、多くの場合に医薬作用の迅速な開始を望んでいる。したがって、急速な医薬作用を提供し、同時に制御または改変放出製剤の利益を有する、改変防止製剤を開発する必要性が存在する。
ＵＳ２００９／０００５４０８（特許文献１１）は、ａ）乱用の可能性を有する少なくとも１つの活性成分および少なくとも１つの合成または天然ポリマー（Ｃ）を含有し、少なくとも５００Ｎの破壊強さを示す製剤混合物を、力の適用により成形物品（ｆｏｒｍｅｄ ａｒｔｉｃｌｅ）に成形すること、ｂ）任意選択で成形物品を単体化（ｓｉｎｇｕｌａｔｉｎｇ）し、任意選択でそれぞれの場合においてサイズにより等級付けすること、ｃ）ポリマー（Ｃ）の少なくとも軟化点に加熱した後または加熱している間に、成形物品を、少なくとも５００Ｎの破壊硬さを有するまで力に曝露し、任意選択で覆いを提供し、任意選択で全ての成形物品を再び一緒に混合することによる、少なくとも低減された乱用の可能性を有する固体医薬製剤の製造プロセスに関する。
ＵＳ２００９／００２２７９８（特許文献１２）およびＷＯ２００９／０１４５３４（特許文献１３）は、それぞれ、コアに実質的に封じ込めた乱用関連薬物および非コア領域の非乱用関連薬物を有する、薬物、特に乱用薬物の送達のための製剤および方法を開示している。これらの製剤は、乱用の可能性を低減している。製剤において、好ましくは、乱用関連薬物はオピオイドであり、非乱用関連薬物は、アセトアミノフェンまたはイブプロフェンである。より好ましくは、オピオイドはヒドロコドンであり、非乱用関連鎮痛薬はアセトアミノフェンである。ある特定の好ましい実施形態において、剤形は、溶媒抽出、改変、破砕または摩砕に対する抵抗性によって特徴付けられる。好ましい実施形態において、剤形は少なくとも５００Ｎの破壊強さを有する。ある特定の実施形態は、薬物の初期突発放出（ｉｎｉｔｉａｌ ｂｕｒｓｔ ｏｆ ｒｅｌｅａｓｅ）、続く長時間の制御可能な薬物放出を提供する剤形に関する。しかし、改変防止特性を有するこれらの剤形を提供する場合、改変防止性、特に破壊強さが、放出マトリックス材料として作用して剤形からの薬物の放出を緩徐するポリマーの存在に典型的に依存しているので、薬物の初期突発放出を達成することが困難である。したがって、この薬物が乱用される可能性を有するとき、改変防止性、特に破壊強さと、薬物の初期突発放出との組合せを提供することのみが意味を持つ。更に、薬剤製品（ｄｒｕｇ ｐｒｏｄｕｃｔ）の非コア層は、フィルムコーティングプロセスを使用して明確に適用される。フィルムコーティングプロセスは、製造の際に生じる高い費用のために不利である。膜形成層材料は、最初に溶解され、次にコアに噴霧され、最後に溶媒が除去され、全てが、高いエネルギー消費を伴って長いプロセス時間となる。膜層に存在する必要がある多量の活性剤（ａｃｔｉｖｅ）のために、このことは、薬剤製品の費用競争的製造にとって大変不利である。
ＥＰ１９８０２４５Ａ１（特許文献１４）は、（ｉ）活性医薬成分（ＡＰＩ）の凍結乾燥剤形を含む上層（ａ）と、（ｉｉ）口腔粘膜に接着するように製剤され、ＡＰＩおよび／または賦形剤の遅延、持続または延長放出が意図される基底層（ｂ）とを含む二層剤形に関する。
ＷＯ２００９／００５８０３Ａ１（特許文献１５）は、配合錠の形態の医薬組成物に関する。錠剤は、頬粘膜を通過して循環に入る迅速に吸収される構成成分、および嚥下されるより緩徐に吸収される構成成分を有する。嚥下部分の治療剤は、胃粘膜を横断して吸収される。迅速および緩徐構成成分は、特定の医療条件への適用に応じて同一または異なった治療剤を有することができる。配合錠の一実施形態は、緩徐吸収構成成分における即時放出ナイアシンの副作用を和らげるために、迅速吸収構成成分にプロスタグランジン・インヒビターを含む。
従来技術の医薬剤形の特性は、あらゆる点において十分ではない。
ＷＯ２００５／０１６３１３ ＷＯ２００５／０１６３１４ ＷＯ２００５／０６３２１４ ＷＯ２００５／１０２２８６ ＷＯ２００６／００２８８３ ＷＯ２００６／００２８８４ ＷＯ２００６／００２８８６ ＷＯ２００６／０８２０９７ ＷＯ２００６／０８２０９９ ＷＯ２００９／０９２６０１ ＵＳ２００９／０００５４０８ ＵＳ２００９／００２２７９８ ＷＯ２００９／０１４５３４ ＥＰ１９８０２４５Ａ１ ＷＯ２００９／００５８０３Ａ１
Ｗ．Ａ． Ｒｉｔｓｃｈｅｌ、Ｄｉｅ Ｔａｂｌｅｔｔｅ、２． Ａｕｆｌａｇｅ、Ｅｄｉｔｉｏ Ｃａｎｔｏｒ Ｖｅｒｌａｇ Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ、２００２
従来技術の医薬剤形に対して利点を有する医薬剤形を提供することが、本発明の目的である。医薬剤形は、第１の薬理活性成分の持続性放出および第２の薬理活性成分の即時放出を提供するべきであり、特に第１の薬理活性成分は、乱用から防護されている。
この目的は、特許請求の範囲の主題によって達成されている。
本発明の第１の態様は、
（ｉ）第１の薬理活性成分（Ａ１）を含有し、その持続性放出を提供する少なくとも１個の成形セグメント（Ｓ１）と、
（ｉｉ）第２の薬理活性成分（Ａ２）を含有し、その即時放出を提供する少なくとも１個の更なるセグメント（Ｓ２）と
を含む医薬剤形であって、
少なくとも１個の成形セグメント（Ｓ１）が、少なくとも１個の更なるセグメント（Ｓ２）よりも高い破壊強さを示し、少なくとも１個の成形セグメント（Ｓ１）が、５００Ｎを超える破壊強さを示す
医薬剤形に関する。
本発明の別の態様は、前記医薬剤形を製造する方法であって、
（ｉ）第１の薬理活性成分（Ａ１）および天然または合成ポリマー（Ｃ）を含む少なくとも１個の成形セグメント（Ｓ１）を、好ましくは、前記成形セグメント（Ｓ１）が前記第１の薬理活性成分（Ａ１）の持続性放出を提供するように、熱成形するステップと、
（ｉｉ）第２の薬理活性成分（Ａ２）を含み、好ましくはその即時放出を提供する、少なくとも１個の更なるセグメント（Ｓ２）を提供するステップと、
（ｉｉｉ）少なくとも１個の成形セグメント（Ｓ１）、少なくとも１個の更なるセグメント（Ｓ２）および任意選択で更なる賦形剤を組み合わせるステップと
を含む方法に関する。
本発明の更なる態様は、剤形が全体として嚥下される、疼痛の治療に使用するための前記医薬剤形に関する。
持続性放出形態の第１の薬理活性成分および即時放出形態の第２の薬理活性成分を含有する改変防止医薬剤形を提供できることが、驚きを持って見出された。迅速であるが持続性されてもいる医薬効果を提供することによって、患者の服薬遵守を改善することができる。
特に明確に記述のない限り、全ての百分率は重量に基づいている（ｗｔ％）。
本明細書の目的において、用語「医薬剤形」は、第１の薬理活性成分（Ａ１）および第２の薬理活性成分（Ａ２）を含有し、かつ患者に投与される薬学的実体（用量単位）を指す。これは、製造の際に圧縮または成形されることがあり、ほとんどのサイズ、形状、重要および色のものでありうる。医薬剤形は、好ましくは固体または半固体である。
医薬剤形は、好ましくは経口投与が意図される。好ましくは、患者が容易に嚥下できる単体の形態で提供される。本発明の医薬剤形の典型的な例には、錠剤（例えば、コーティング錠剤、多層錠剤など）およびカプセル剤が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書の目的において、用語「セグメント」は、本明細書で使用されるとき、第１の薬理活性成分（Ａ１）または第２の薬理活性成分（Ａ２）を含有し、医薬剤形の別の物理的に別個の実体と区別されうる、医薬剤形の任意の物理的に別個の実体を指す。好ましくは、全てのセグメントが固体または半固体である。
医薬剤形の成形セグメント（Ｓ１）および更なるセグメント（Ｓ２）は、好ましくは、第１の薬理活性成分（Ａ１）および第２の薬理活性成分（Ａ２）のそれぞれからなるものではなく、医薬賦形剤などの更なる成分を含有する。したがって、成形セグメント（Ｓ１）および更なるセグメント（Ｓ２）は、とりわけ第１の薬理活性成分（Ａ１）および第２の薬理活性成分（Ａ２）をそれぞれ含むが、好ましくはこれらからならない、圧縮された、顆粒化された、凝固された、そうでなければ凝集された材料のより大きな単位とみなすことができる。
好ましい実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）のほかに、成形セグメント（Ｓ１）は、医薬剤形に含有されている第２の薬理活性成分（Ａ２）の総量の少なくとも一部を含む。
別の好ましい実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ２）のほかに、更なるセグメント（Ｓ２）は、医薬剤形に含有されている第１の薬理活性成分（Ａ１）の総量の少なくとも一部を含む。
第１の薬理活性成分（Ａ１）および第２の薬理活性成分（Ａ２）の含有量のほかに、医薬剤形の成形セグメント（Ｓ１）および更なるセグメント（Ｓ２）は、好ましくは、以下の特性：成分の組成（例えば、性質および／もしくは量）、総重量、密度、硬度、破壊強さ、サイズ、形状、色、形態、凝集性（例えば、モノリスの塊対多数の微粒子）、ならびに／または多孔性の少なくとも１つによって異なり、前記特性により区別することができる。
典型的には、医薬剤形の任意のセグメントは、医薬剤形の総体積の少なくとも１ｖｏｌ％または少なくとも２ｖｏｌ％または少なくとも５ｖｏｌ％、より好ましくは少なくとも１０ｖｏｌ％または少なくとも１５ｖｏｌ％、なおより好ましくは少なくとも１７．５ｖｏｌ％または少なくとも２０ｖｏｌ％、なおより好ましくは少なくとも２２．５ｖｏｌ％または少なくとも２５ｖｏｌ％、さらにより好ましくは少なくとも３０ｖｏｌ％または少なくとも３５ｖｏｌ％、最も好ましくは少なくとも４０ｖｏｌ％、特に少なくとも４５ｖｏｌ％に及ぶ。したがって、医薬剤形の総体積のそのような部分に及ばないほど小さい物理的に別個の実体は、典型的には、本発明の意味において「セグメント」と考慮されない。
医薬剤形の成形セグメント（Ｓ１）および更なるセグメント（Ｓ２）は、互いに離されており、すなわち、医薬剤形の異なる位置にある。しかし、１つのセグメントが、他のセグメントを部分的または完全に囲んでいることも可能である。それにもかかわらず、医薬剤形の所定の位置が、成形セグメント（Ｓ１）の物質と更なるセグメント（Ｓ２）の物質を両方とも同時に含有することは、可能ではない。
例えば、セグメントは、粉末状材料、例えば別のセグメントが埋め込まれていてもよい凝集マトリックス材料、または医薬剤形の層などの医薬剤形内の空間的に限定されたエリア、または医薬剤形のコーティングでありうる。
特に、医薬剤形が多層錠剤の形態で提供される場合、多層錠剤の全ての層が、剤形のセグメントを構成する。医薬剤形がコーティング錠剤の形態で提供される場合、錠剤のコアが１つのセグメントを構成し、コーティングが剤形の別のセグメントを構成する。
医薬剤形が粒子状である、例えば多数のペレットおよび粉末でそれぞれ充填されているカプセル剤の形態で提供される場合、状況は異なりうる。これらの状況下では、第１の薬理活性成分（Ａ１）または第２の薬理活性成分（Ａ２）を含有する全てのペレットはそれぞれ、複数の成形セグメント（Ｓ１）内の個々の成形セグメント（Ｓ１）として、および複数の更なるセグメント（Ｓ２）内の個々の更なるセグメント（Ｓ２）とみなされうる。
しかし、第１の薬理活性成分（Ａ１）または第２の薬理活性成分（Ａ２）が粉末状材料の構成要素として含有される場合、第１の薬理活性成分（Ａ１）または第２の薬理活性成分（Ａ２）の中間視的または微視的粒子は、典型的には、成形セグメント（Ｓ１）および更なるセグメント（Ｓ２）とそれぞれみなされず、これらの状況下では、粉末状材料の全体が、成形セグメント（Ｓ１）および更なるセグメント（Ｓ２）とそれぞれ考慮されるべきである。したがって、医薬剤形が、第１の薬理活性成分（Ａ１）を含有する多数のペレット、および粉末形態の第２の薬理活性成分（Ａ２）を含有する粉末状材料で充填されたカプセル剤である場合、前記多数のペレットは多数の成形セグメント（Ｓ１）を構成し、一方、前記粉末状材料は（単一の）更なるセグメント（Ｓ２）を構成するが、ペレットおよび粉末状材料は、互いに均一に混合されていてもよい。
医薬剤形の成形セグメント（Ｓ１）および更なるセグメント（Ｓ２）を互いに区別することができる。
本発明の医薬剤形は、少なくとも１個の成形セグメント（Ｓ１）（モノリス）を含むが、複数の成形セグメント（Ｓ１）（例えば、多数の粒子）も含有することができる。本発明の医薬剤形が、複数の成形セグメント（Ｓ１）を含む場合、個々の成形セグメント（Ｓ１）は、好ましくは本質的に同じ種類および性質、例えば、組成、総重量、密度、硬度、破壊強さ、サイズ、形状、色、形態、凝集性および／または多孔性のものである。好ましくは、医薬剤形は、１０個以下の成形セグメント（Ｓ１）、より好ましくは９個以下、なおより好ましくは８個以下、なおより好ましくは７個以下、さらにより好ましくは６個以下、最も好ましくは５個以下、特に、４個以下の成形セグメント（Ｓ１）を含有する。好ましくは、医薬剤形は、１、２または３個の成形セグメント（Ｓ１）を含有する。
本発明の医薬剤形は、少なくとも１個の更なるセグメント（Ｓ２）（モノリス）を含むが、複数の更なるセグメント（Ｓ２）（多数の粒子）も含有することができる。本発明の医薬剤形が、複数の更なるセグメント（Ｓ２）を含む場合、個々の更なるセグメント（Ｓ２）は、好ましくは本質的に同じ種類および性質、例えば、組成、総重量、密度、硬度、破壊強さ、サイズ、形状、色、形態、凝集性および／または多孔性のものである。好ましくは、医薬剤形は、１０個以下の更なるセグメント（Ｓ２）、より好ましくは９個以下、なおより好ましくは８個以下、なおより好ましくは７個以下、さらにより好ましくは６個以下、最も好ましくは５個以下、特に、４個以下の更なるセグメント（Ｓ２）を含有する。好ましくは、医薬剤形は、１、２または３個の更なるセグメント（Ｓ２）を含有する。医薬剤形が１個の更なるセグメント（Ｓ２）を含有する場合、前記更なるセグメント（Ｓ２）は、好ましくは凝集性の塊または粉末状材料の形態でありうる。
医薬剤形が１個を超える成形セグメント（Ｓ１）および／または１個を超える更なるセグメント（Ｓ２）を含有する場合、医薬剤形は粒子状である。
好ましい実施形態において、医薬剤形は、追加のセグメント（Ｓ３）、例えば薬理活性成分を含有するが、成形セグメント（Ｓ１）および更なるセグメント（Ｓ２）それぞれと本質的に同じ種類および性質ではないセグメントを含有する。例えば、追加のセグメント（Ｓ３）は、第１の薬理活性成分（Ａ１）および／または第２の薬理活性成分（Ａ２）および／または第３の薬理活性成分（Ａ３）を含有し、それらの持続性放出を提供することができる。持続性放出は、例えば、好ましくは成形セグメント（Ｓ１）に含有されているポリマーマトリックスと異なるポリマーマトリックスに、薬理活性成分を埋め込むことによって達成することができる。このように、これらの状況下では、成形セグメント（Ｓ１）および追加のセグメント（Ｓ３）のポリマーマトリックスは、互いに異なっており、したがって、インビトロ放出プロファイルも異なっていることがある。
医薬剤形は追加のセグメント（Ｓ３）、例えば薬理活性成分を含有するが、成形セグメント（Ｓ１）および更なるセグメント（Ｓ２）それぞれと本質的に同じ種類および性質ではないセグメントを含有することができるが、医薬剤形は、好ましくは少なくとも１個の成形セグメント（Ｓ１）および少なくとも１個の更なるセグメント（Ｓ２）からなり、追加のセグメント（Ｓ３）を含有しない。好ましい実施形態において、少なくとも１個の成形セグメント（Ｓ１）および少なくとも１個の更なるセグメント（Ｓ２）は、容器、例えば硬ゼラチンカプセルの中に存在する。
好ましくは、医薬剤形が粒子状である場合、
（ｉ）成形セグメント（Ｓ１）と更なるセグメント（Ｓ２）は粒子状である、または
（ｉｉ）成形セグメント（Ｓ１）は粒子状であるが、更なるセグメント（Ｓ２）は粒子状ではない、または
（ｉｉｉ）更なるセグメント（Ｓ２）は粒子状であるが、成形セグメント（Ｓ１）は粒子状ではない。
（ｉ）成形セグメント（Ｓ１）と更なるセグメント（Ｓ２）がそれぞれ粒子状である（粉末状ではない）場合、成形セグメント（Ｓ１）を更なるセグメント（Ｓ２）と混合することができる。それにもかかわらず、これらの特定の状況下であっても、成形セグメント（Ｓ１）は、医薬剤形の別の物理的に別個の実体をそれぞれ構成する更なるセグメント（Ｓ２）と区別されうる、医薬剤形の物理的に別個の実体をそれぞれ構成する。
好ましい実施形態において、成形セグメント（Ｓ１）および更なるセグメント（Ｓ２）は、それぞれ、医薬剤形内に空間的に限定されたエリアを構成する。この実施形態によると、成形セグメント（Ｓ１）および／または更なるセグメント（Ｓ２）は、好ましくは錠剤の形態である医薬剤形の層、コーティング、コアまたはマントル（ｍａｎｔｌｅ）を好ましくは形成する。
成形セグメント（Ｓ１）および更なるセグメント（Ｓ２）を含む錠剤の好ましい実施形態は、図１に例示されている。
別の好ましい実施形態において、成形セグメント（Ｓ１）および更なるセグメント（Ｓ２）は、両方とも容器、例えば硬ゼラチンカプセルの中に含有されている。
成形セグメント（Ｓ１）および更なるセグメント（Ｓ２）を含むカプセル剤の好ましい実施形態は、図２に例示されている。
第１の層（１）として成形セグメント（Ｓ１）および第２の層（２）として更なるセグメント（Ｓ２）を含む二層錠剤を概略的に例示する図である。 コア（３）として成形セグメント（Ｓ１）および前記コア（３）の周りを囲む更なるセグメント（Ｓ２）（４）を含むマントル錠剤を概略的に例示する図である。 第１の層（５）として成形セグメント（Ｓ１）、ならびに層（６）および層（７）として２個の更なるセグメント（Ｓ２）を含む三層錠剤を概略的に例示する図である。 マトリックス（１０）を形成している更なるセグメント（Ｓ２）に埋め込まれて不連続相を形成する、２個の成形セグメント（Ｓ１）（８）および（９）を含む多成分錠剤を概略的に例示する図である。 カプセルの本体（１１）およびカプセルの蓋（１２）から形成されるカプセル剤を概略的に例示する図である。カプセル剤は、成形セグメント（Ｓ１）（１３）と更なるセグメント（Ｓ２）（１４）を含有する。 成形セグメント（Ｓ１）（１５）と複数の更なるセグメント（Ｓ２）（１６）を含有するカプセル剤を概略的に例示する図である。 複数の成形セグメント（Ｓ１）（１７）と複数の更なるセグメント（Ｓ２）（１８）を含有するカプセル剤を概略的に例示する図である。 複数の成形セグメント（Ｓ１）（１９）と、図２Ｃの更なるセグメント（Ｓ２）（１８）よりも小さい複数の粒子（２０）を含有するカプセル剤を概略的に例示する図である。やはり、全ての粒子（２０）は、第２の薬理活性成分（Ａ２）を含有し、したがって、全ての粒子（２０）が個々の更なるセグメント（Ｓ２）を構成し、そのため、このカプセル剤は複数の更なるセグメント（Ｓ２）（２０）も含有する。 複数の成形セグメント（Ｓ１）（２１）、複数の粒子（２２）および複数の粒子（２３）を含有するカプセル剤を概略的に例示する図である。粒子（２２）は、第２の薬理活性成分（Ａ２）を含有し、一方、粒子（２３）は、第１の薬理活性成分（Ａ１）も、第２の薬理活性成分（Ａ２）も含有しない。全ての粒子（２２）が個々の更なるセグメント（Ｓ２）を構成し、そのため、このカプセル剤は複数の更なるセグメント（Ｓ２）（２０）も含有する。しかし粒子（２３）は、本発明の意味の範囲内にあるセグメントを構成しない。 複数の成形セグメント（Ｓ１）（２４）と粉末状材料（２５）を含有するカプセル剤を概略的に例示する図である。粉末状材料（２５）は、第２の薬理活性成分（Ａ２）を含有するが、より大きな物理的実体の構成要素としてではなく、適切であれば、粉末状材料に含有されている他の賦形剤との単なる混合物として含有する。これらの状況下において、粉末状材料（２５）の全体が１個の更なるセグメント（Ｓ２）を構成する。 ５００Ｎを超える破壊強さを有するカットロッドの力距離ダイアグラムを示す図である。 ６００ｍＬのＳＧＦ（ｐＨ１．２）およびＳＧＦ（ｐＨ１．２）＋４０％エタノールのそれぞれにおいてヨーロッパ薬局方に準じたシンカーを７５ｒｐｍで用いるバスケット方法を使用して、インビトロ条件下（ｎ＝３）で決定された１個のカットロッド（ｃｕｔ ｒｏｄ）の放出プロファイルを示す図である。 ６００ｍＬのＳＧＦ（ｐＨ１．２）およびＳＧＦ（ｐＨ１．２）＋４０％エタノールのそれぞれにおいてヨーロッパ薬局方に準じたシンカー（カットロッド１個あたり１個のシンカー）を７５ｒｐｍで用いるバスケット方法を使用して、インビトロ条件下（ｎ＝３）で決定された２個のカットロッドの放出プロファイルを示す図である。 ６００ｍＬのＳＧＦ（ｐＨ１．２）およびＳＧＦ（ｐＨ１．２）＋４０％エタノールのそれぞれにおいてヨーロッパ薬局方に準じたシンカーを７５ｒｐｍで用いるバスケット方法を使用して、インビトロ条件下（ｎ＝３）で決定された、カプセル内の１個のカットロッドの放出プロファイルを示す図である。 ６００ｍＬのＳＧＦ（ｐＨ１．２）およびＳＧＦ（ｐＨ１．２）＋４０％エタノールのそれぞれにおいてヨーロッパ薬局方に準じたシンカーを７５ｒｐｍで用いるバスケット方法を使用して、インビトロ条件下（ｎ＝３）で決定された、カプセル内の２個のカットロッドおよびラクトース錠剤の放出プロファイルを示す図である。 ６００ｍＬのＳＧＦ（ｐＨ１．２）およびＳＧＦ（ｐＨ１．２）＋４０％エタノールのそれぞれにおいてヨーロッパ薬局方に準じたシンカーを７５ｒｐｍで用いるバスケット方法を使用して、インビトロ条件下（ｎ＝３）で決定されたマントル錠剤の放出プロファイルを示す図である。 ６００ｍＬのＳＧＦ（ｐＨ１．２）およびＳＧＦ（ｐＨ１．２）＋４０％エタノールのそれぞれにおいてヨーロッパ薬局方に準じたシンカーを７５ｒｐｍで用いるバスケット方法を使用して、インビトロ条件下（ｎ＝３）で決定されたマントル錠剤の放出プロファイルを示す図である。 参考例２〜７（図４〜９）から得た放出プロファイルの組合せを示す図である。 参考例２〜７（図４〜９）から得た放出プロファイルの組合せを示す図である。 参考例２〜７（図４〜９）から得た放出プロファイルの組合せを示す図である。 参考例２〜７（図４〜９）から得た放出プロファイルの組合せを示す図である。 参考例２〜７（図４〜９）から得た放出プロファイルの組合せを示す図である。
好ましくは、本発明の医薬剤形における成形セグメント（Ｓ１）の総含有量は、医薬剤形の総重量に基づいて、最大で９５ｗｔ％、より好ましくは最大で８５ｗｔ％、なおより好ましくは最大で７５ｗｔ％、なおより好ましくは最大で６５ｗｔ％、最も好ましくは最大で５５ｗｔ％、特に最大で５０ｗｔ％である。
好ましくは、本発明の医薬剤形における成形セグメント（Ｓ１）の総含有量は、医薬剤形の総重量に基づいて、少なくとも５ｗｔ％または少なくとも１０ｗｔ％、より好ましくは少なくとも１５ｗｔ％または少なくとも２０ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも２５ｗｔ％または少なくとも３０ｗｔ％、さらにより好ましくは少なくとも３５ｗｔ％または少なくとも４０ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも４５ｗｔ％または少なくとも５０ｗｔ％、最も好ましくは少なくとも５５ｗｔ％または少なくとも６０ｗｔ％、特に少なくとも６５ｗｔ％または少なくとも７０ｗｔ％である。
好ましい実施形態において、成形セグメント（Ｓ１）および／または更なるセグメント（Ｓ２）はモノリスであり、すなわち、剤形は、単一の成形セグメント（Ｓ１）および／または単一の更なるセグメント（Ｓ２）をそれぞれ含有する。
この点において、モノリスは、好ましくは１００ｍｇ以上の重量を有する単一の凝集性の実体（モノリス）を好ましくは指す。この実施形態によると、モノリスは、好ましくは少なくとも１２０ｍｇ、より好ましくは少なくとも１４０ｍｇ、なおより好ましくは少なくとも１６０ｍｇ、最も好ましくは少なくとも１８０ｍｇ、特に少なくとも２００ｍｇの重量を有する。好ましくは、モノリスは、１００〜１０００ｍｇ、より好ましくは１２０〜９００ｍｇ、なおより好ましくは１４０〜８００ｍｇ、なおより好ましくは１５０〜７００ｍｇ、さらにより好ましくは１６０〜６００ｍｇ、最も好ましくは１７０〜５００ｍｇ、特に２００〜４００ｍｇの重量を有する。定義の目的にために、フィルムコーティングされているモノリスのセグメントも、本発明のモノリスのセグメントと考慮されるべきである。
別の好ましい実施形態において、成形セグメント（Ｓ１）および／または更なるセグメント（Ｓ２）は粒子状（ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ）であり、好ましくは少粒子状（ｏｌｉｇｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ）または多粒子状（ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ）であり、すなわち、剤形は、多数の成形セグメント（Ｓ１）および／または多数の更なるセグメント（Ｓ２）をそれぞれ含有する。本明細書の目的において、用語「粒子状」、「少粒子状」または「多粒子状」は、材料の別個の塊、すなわち、例えば２０℃または室温または周囲温度で固体である多数の粒子を指す。好ましくは、粒子は２０℃で固体である。
好ましい実施形態において、成形セグメント（Ｓ１）および／または更なるセグメント（Ｓ２）は少粒子状である。この点において、少粒子状とは、好ましくは、全ての個々の少粒子、すなわち、それぞれ２０ｍｇ以上の重量を有する、成形セグメント（Ｓ１）および／または更なるセグメント（Ｓ２）を意味する。この実施形態によると、全ての個々の少粒子、すなわち成形セグメント（Ｓ１）および／または更なるセグメント（Ｓ２）は、それぞれ、好ましくは少なくとも３０ｍｇ、より好ましくは少なくとも４０ｍｇ、なおより好ましくは少なくとも５０ｍｇ、最も好ましくは少なくとも６０ｍｇ、特に少なくとも１００ｍｇの重量を有する。好ましくは、全ての個々の少粒子、すなわち成形セグメント（Ｓ１）および／または更なるセグメント（Ｓ２）は、それぞれ、２０〜１０００ｍｇ、より好ましくは３０〜８００ｍｇ、なおより好ましくは４０〜６００ｍｇ、なおより好ましくは５０〜４００ｍｇ、さらにより好ましくは６０〜２００ｍｇ、最も好ましくは７０〜１５０ｍｇ、特に８０〜１２０ｍｇの重量を有する。
更に、この実施形態によると、医薬剤形は、成形セグメント（Ｓ１）および／または更なるセグメント（Ｓ２）を、好ましくは最大で１０個、より好ましくは最大で９個、なおより好ましくは最大で８個、なおより好ましくは最大で７個、さらにより好ましくは最大で６個、最も好ましくは最大で５個、特に最大で４個または３個または２個含む。成形セグメント（Ｓ１）および／または更なるセグメント（Ｓ２）が少粒子状である場合、医薬剤形は、それぞれ２０ｍｇ未満の個々の重量を有してもよい薬物不含粒子を更に含んでもよい。
別の好ましい実施形態において、成形セグメント（Ｓ１）および／または更なるセグメント（Ｓ２）は多粒子状である。この点において、多粒子状とは、好ましくは、全ての個々の多粒子、すなわち、それぞれ２０ｍｇ未満の重量を有する、成形セグメント（Ｓ１）および／または更なるセグメント（Ｓ２）を意味する。この実施形態によると、全ての多粒子、すなわち成形セグメント（Ｓ１）および／または更なるセグメント（Ｓ２）は、それぞれ、好ましくは１８ｍｇ未満、より好ましくは１６ｍｇ未満、なおより好ましくは１４ｍｇ未満、なおより好ましくは１２ｍｇ未満、さらにより好ましくは１０ｍｇ未満、最も好ましくは８ｍｇ未満、特に６または４ｍｇ未満の重量を有する。更に、この実施形態によると、医薬剤形は、好ましくは少なくとも２個、より好ましくは少なくとも４個、なおより好ましくは少なくとも６個、なおより好ましくは少なくとも８個、さらにより好ましくは少なくとも１０個、最も好ましくは少なくとも１５個、特に少なくとも２０個、または少なくとも１００個、または少なくとも１０００個の粒子、すなわち、成形セグメント（Ｓ１）および／または更なるセグメント（Ｓ２）を含む。
しかし、多粒子状セグメントは、モノリスセグメントおよび少粒子状セグメントよりも好ましくない。
好ましい実施形態において、医薬剤形は、単一のモノリス成形セグメント（Ｓ１）または多数の粒子状成形セグメント（Ｓ１）を含有する。
特に好ましい実施形態において、医薬剤形のモノリスまたは粒子状の成形セグメント（Ｓ１）および／または更なるセグメント（Ｓ２）は、それぞれ、少なくとも２．０ｍｍ、より好ましくは少なくとも２．２ｍｍ、なおより好ましくは少なくとも２．５ｍｍ、なおより好ましくは少なくとも２．８ｍｍ、さらにより好ましくは少なくとも３．０ｍｍ、最も好ましくは少なくとも３．２ｍｍ、特に少なくとも３．５ｍｍまたは４．０ｍｍの任意の所定方向への伸び（ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ）を有する。この実施形態によると、モノリスまたは粒子状の成形セグメント（Ｓ１）および／または更なるセグメント（Ｓ２）は、特に好ましくは、それぞれ少なくとも２．０ｍｍまたは３．０ｍｍの任意の所定方向への伸びを有し、少なくとも２０ｍｇの重量を有する。
特に好ましくは、医薬剤形は、少なくとも２．０ｍｍの任意の方向への伸びを有する単一のモノリス成形セグメント（Ｓ１）、またはそれぞれ少なくとも２．０ｍｍの任意の方向への伸びを有する多数の粒子状成形セグメント（Ｓ１）を含有する。
本明細書の目的において、「任意の方向」は、好ましくは三次元空間のあらゆる方向を意味する。
粒子またはモノリスのサイズは、当該技術分野において公知の任意の従来の手順、例えば、レーザー光散乱、篩分析、光学顕微鏡法または画像分析によって決定することができる。
粒子および／またはモノリスの形状、すなわち、成形セグメント（Ｓ１）および／または更なるセグメント（Ｓ２）の形状は、特に制限されない。好ましくは、粒子および／またはモノリスは、本質的に円筒の形状、例えば押出カットロッドである。したがってそのような粒子および／またはモノリスの直径は、円形断面の直径である。円筒形状は、熱溶融押出によって生じることができ、それによると、円形断面の直径は押出ダイの関数であり、円筒の長さは、材料の押出ストランドが好ましくはある程度所定の長さの片に切断される切断長さの関数である。
セグメント（Ｓ１）は、「成形される（ｆｏｒｍｅｄ）」。この点において、用語「成形される」は、所定または恣意的外側形状を有するセグメント（Ｓ１）の材料を提供する任意の手段を指す。成形は、ダイを用いて達成することができるが、必ずしもダイを用いる必要はない。好ましくは、成形セグメント（Ｓ１）は熱成形される。例えば、加熱された材料を、例えば熱溶融押出を用いて押し出し、続いて押出ストランドを、所定の長さのセグメントに切断することは、本発明の成形セグメント（Ｓ１）を提供する。
好ましい実施形態において、成形セグメント（Ｓ１）および／または更なるセグメント（Ｓ２）は、フィルムコーティングされない。
別の好ましい実施形態において、成形セグメント（Ｓ１）および／または更なるセグメント（Ｓ２）は、フィルムコーティングされる。本発明の成形セグメント（Ｓ１）および／または更なるセグメント（Ｓ２）は、任意選択で部分的または全面的に従来のコーティングを伴って提供されることができる。成形セグメント（Ｓ１）および／または更なるセグメント（Ｓ２）は、好ましくは、従来のフィルムコーティング組成物によりフィルムコーティングされる。適切なコーティング材料は、例えば商標Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）およびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）で市販されている。
適切な材料の例には、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｎａ−ＣＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）などのセルロースエステルおよびセルロースエーテル；アミノアルキルメタクリレートコポリマー、エチルアクリレートメチルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸メチルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸メチルメタクリレートコポリマーなどのポリ（メタ）アクリレート；ポリビニルピロリドン、ポリビニルアセテートフタレート、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ポリビニルアセテートなどのビニルポリマー；ならびに天然膜形成剤が含まれる。
コーティング材料は、安定剤（例えば、マクロゴール、セトステアリルエーテル、ナトリウムドデシルサルフェートなどの界面活性剤）などの賦形剤を含有することができる。フィルムコーティング材料に適した賦形剤は、当業者に公知である。
特に好ましい実施形態において、コーティングは水溶性である。
あまり好ましくないが、コーティングは、原則的に胃液に対して抵抗性があり、放出環境のｐＨ値の関数として溶解することができる。このコーティングを用いることによって、本発明の医薬剤形が溶解しないで胃を通過し、活性化合物を腸にのみ放出することを確実にすることが可能である。胃液に抵抗性があるコーティングは、好ましくは５〜７．５の間のｐＨ値で溶解する。活性化合物の遅延放出および胃液に抵抗性があるコーティングの適用に対応する材料および方法は、例えば、Ｋｕｒｔ Ｈ． Ｂａｕｅｒ、Ｋ． Ｌｅｈｍａｎｎ、Ｈｅｒｍａｎｎ Ｐ． Ｏｓｔｅｒｗａｌｄ、Ｒｏｔｈｇａｎｇ， Ｇｅｒｈａｒｔ、「Ｃｏａｔｅｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍｓ − Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ， Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ， Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｐｅｃｔｓ， Ｔｅｓｔ Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｒａｗ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ」、第１版、１９９８、Ｍｅｄｐｈａｒｍ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓによって、当業者に公知である。
特に好ましいコーティングは、ポリビニルアルコール、ならびに任意選択で、キサンタンガムおよび／または滑石などの更なる賦形剤を含有する。
本明細書の目的において、用語「薬理活性成分」は、本明細書で使用されるとき、１個または複数の薬理活性成分のいずれかを指すことができ、すなわち用語「第１の薬理成分（Ａ１）」および「第２の薬理成分（Ａ２）」は、それぞれ、単一の薬理活性成分または１個もしくは複数の薬理活性成分の組合せを指すことができる。
本発明の医薬剤形のセグメントに組み込むことができる薬理活性成分（薬理活性化合物）には、一般に制限はない。更に、用語「薬理活性成分」には、好ましくは、任意の生理学的に許容可能な塩、例えば、薬理活性成分の塩基形態の生理学的に許容可能な酸付加塩が含まれる。生理学的に許容可能な酸付加塩は、薬理活性成分の塩基形態を適切な有機および無機酸で処理することによって都合良く得ることができる、任意の酸付加塩を含む。酸性プロトンを含有する薬理活性成分を、適切な有機および無機塩基による処理によって、非毒性金属またはアミン付加塩形態に変換することができる。付加塩という用語は、薬理活性成分を形成することができる水和物および溶媒付加形態も含む。そのような形態の例は、例えば、水和物、アルコレートなどである。
特に明確な記述のない限り、以下に特定されている第１の薬理活性成分（Ａ１）および第２の薬理活性成分（Ａ２）の全ての量は、遊離化合物の対応する量に準じて提示されている。
好ましくは、第１の薬理活性成分（Ａ１）はオピオイドであり、第２の薬理活性成分（Ａ２）は別の鎮痛薬であるが、好ましくはオピオイド、例えばパラセタモール（アセトアミノフェン）、ＮＳＡＩＤまたはＣＯＸ−２−インヒビターではない。
特に好ましい実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）は、ヒドロコドンまたはその生理学的に許容可能な塩であり、第２の薬理活性成分（Ａ２）はパラセタモールである。
好ましい実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）および第２の薬理活性成分（Ａ２）は、空間的に互いに離されている。この実施形態によると、成形セグメント（Ｓ１）は、好ましくは０．１ｐｐｍ未満、より好ましくは０．０１ｐｐｍ未満、最も好ましくは０．００１ｐｐｍ未満、特に０．０００１ｐｐｍ未満の第２の薬理活性成分（Ａ２）を含有する。更に、この実施形態によると、更なるセグメント（Ｓ２）は、好ましくは０．１ｐｐｍ未満、より好ましくは０．０１ｐｐｍ未満、最も好ましくは０．００１ｐｐｍ未満、特に０．０００１ｐｐｍ未満の第１の薬理活性成分（Ａ１）を含有する。特に好ましい実施形態において、成形セグメント（Ｓ１）は、第２の薬理活性成分（Ａ２）を含有せず、更なるセグメント（Ｓ２）は、第１の薬理活性成分（Ａ１）を含有しない。
好ましくは、医薬剤形に含有される第１の薬理活性成分（Ａ１）の総量の少なくとも９９ｗｔ％、より好ましくは少なくとも９９．９ｗｔ％、最も好ましくは少なくとも９９．９９ｗｔ％、特に少なくとも９９．９９９ｗｔ％が、成形セグメント（Ｓ１）に含有される。
好ましくは、医薬剤形に含有される第２の薬理活性成分（Ａ２）の総量の少なくとも９９ｗｔ％、より好ましくは少なくとも９９．９ｗｔ％、最も好ましくは少なくとも９９．９９ｗｔ％、特に少なくとも９９．９９９ｗｔ％が、更なるセグメント（Ｓ２）に含有される。
用語「持続性放出（ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）」は、当業者に公知である。本明細書の目的において、用語「持続性放出」は、治療活性を維持するため、毒性作用を低減するため、または投与頻度を低減するなどの他の治療目的のために長い時間をかけて低減されている、製剤からの薬理活性成分の放出速度を、好ましくは指す。
用語「即時放出（ｉｍｍｅｄｉａｔｅ ｒｅｌｅａｓｅ）」は、当業者に公知である。本明細書の目的において、用語「即時放出」は、製剤からの薬理活性成分の比較的素早い、遅延されていない放出速度を好ましくは指す。
好ましくは、成形セグメント（Ｓ１）および／または更なるセグメント（Ｓ２）が粒子状である場合、本発明の医薬剤形は、不連続相として粒子を含み、すなわち、粒子は、同様に好ましくは連続相を形成する外側マトリックス材料に不連続相を形成する（図１Ｄを参照すること）。この点において、不連続とは、すべての粒子が別の粒子と密接に接触しているわけではないことを意味し、粒子が埋め込まれている外側マトリックス材料によって、粒子が互いに少なくとも部分的に離されていることを意味する。換言すると、粒子は、好ましくは、本発明の医薬剤形内で単一の凝集塊を形成しない（多成分錠剤）。
好ましい実施形態において、更なるセグメント（Ｓ２）は、成形セグメント（Ｓ１）が埋め込まれている外側マトリックス材料を形成する。この実施形態によると、本発明の医薬剤形は、好ましくはＭＵＰＳ製剤（多単位ペレット系）またはカプセル剤でありうる。
好ましくは、成形セグメント（Ｓ１）および更なるセグメント（Ｓ２）は、異なる形態および特性を有し、より好ましくは、成形セグメント（Ｓ１）はモノリスまたは粒子状であり、更なるセグメント（Ｓ２）は外側マトリックス材料を形成する。成形セグメント（Ｓ１）が粒子状である場合、粒子は、好ましくは、更なるセグメント（Ｓ２）により形成される外側マトリックス材料内に不連続相を形成する（図１Ｄを参照すること）（多成分錠剤）。成形セグメント（Ｓ１）が持続性放出マトリックス材料を含有する場合、外側マトリックス材料は、外側マトリックス材料が好ましくは持続性放出を提供しないので、前記持続性放出マトリックス材料と区別されるべきである。
成形セグメント（Ｓ１）がモノリスまたは粒子状であり、更なるセグメント（Ｓ２）が外側マトリックス材料を形成する場合、本発明の医薬剤形は、好ましくはカプセル剤、すなわち軟カプセル剤または硬カプセル剤の形態である。
成形セグメント（Ｓ１）は、典型的には、外側マトリックス材料の機械的特性と異なる機械的特性を有する。好ましくは、成形セグメント（Ｓ１）は、外側マトリックス材料の機械的強度よりも高い機械的強度を有する。成形セグメント（Ｓ１）は、固体核磁気共鳴分光法、走査電子顕微鏡法、テラヘルツ分光法などの従来の方法によって好ましくは可視化されうる。
更に好ましい実施形態において、成形セグメント（Ｓ１）および／または更なるセグメント（Ｓ２）は、医薬剤形内に空間的に限定されたエリアを構成する。この実施形態によると、成形セグメント（Ｓ１）および／または更なるセグメント（Ｓ２）は、好ましくは、医薬剤形の層、コーティング、コアまたはマントルを形成する。
成形セグメント（Ｓ１）および／または更なるセグメント（Ｓ２）が層を形成する場合、医薬剤形は、好ましくは層状錠剤の形態である（図１Ａおよび図１Ｃを参照すること）。
成形セグメント（Ｓ１）または更なるセグメント（Ｓ２）は、医薬剤形のコーティングを形成することもできる。好ましくは、成形セグメント（Ｓ１）は、更なるセグメント（Ｓ２）によりコーティングされた医薬剤形のコアを形成する。しかし好ましくは、成形セグメント（Ｓ１）も、更なるセグメント（Ｓ２）も、医薬剤形のコーティング、特に噴霧コーティングを形成しない。むしろ第１のセグメント（Ｓ１）および更なるセグメント（Ｓ２）は、好ましくは両方とも、糖コーティングなどの別の材料によりコーティングされている。
好ましい実施形態において、医薬剤形はマントル錠剤の形態である（図１Ｂを参照すること）。この実施形態によると、成形セグメント（Ｓ１）は、好ましくはコアを形成し、更なるセグメント（Ｓ２）は、好ましくはマントルを形成する。
好ましい実施形態において、本発明の医薬剤形は錠剤であり、
（ｉ）二層錠剤を形成するように配置されている単一の成形セグメント（Ｓ１）および単一の更なるセグメント（Ｓ２）を含む（図１Ａを参照すること）；
（ｉｉ）単一の更なるセグメント（Ｓ２）により囲まれているコアを形成する単一の成形セグメント（Ｓ１）を、成形セグメント（Ｓ１）および更なるセグメント（Ｓ２）がマントル錠剤を形成するように配置されるように含む（図１Ｂを参照すること）；
（ｉｉｉ）三層錠剤を形成するように配置される単一の成形セグメント（Ｓ１）および２個の更なるセグメント（Ｓ２）を含み、ここで、成形セグメント（Ｓ１）は中間層を形成し、２個の更なるセグメント（Ｓ２）は外側層を形成する（図１Ｃを参照すること）；
（ｉｖ）多層錠剤を形成するように配置されている複数の成形セグメント（Ｓ１）および複数の更なるセグメント（Ｓ２）を含み、ここで、好ましくは成形セグメント（Ｓ１）は、それぞれ、２個の隣接する更なるセグメント（Ｓ２）の間に配置されている；
（ｖ）マトリックスを形成する更なるセグメント（Ｓ２）に埋め込まれている不連続相を形成する、複数の成形セグメント（Ｓ１）を含む（図１Ｄを参照すること）（多成分錠剤）；または
（ｖｉ）糖コーティングにより一緒にコーティングされ、それにより糖コーティング錠剤（糖衣錠）を形成する、単一の成形セグメント（Ｓ１）および１個もしくは複数の更なるセグメント（Ｓ２）を含む。
（ｖｉｉ）。
別の好ましい実施形態において、本発明の医薬剤形はカプセル剤であり、
（ｉ）単一の成形セグメント（Ｓ１）および単一の更なるセグメント（Ｓ２）で充填されており、これらは、任意選択でモノリスの形態または粉末状材料の形態で存在しうる（図２Ａを参照すること）；
（ｉｉ）単一の成形セグメント（Ｓ１）および複数の更なるセグメント（Ｓ２）で充填されている（図２Ｂを参照すること）；
（ｉｉｉ）複数の成形セグメント（Ｓ１）および単一の更なるセグメント（Ｓ２）で充填されており、これらは、任意選択でモノリスの形態または粉末状材料の形態で存在しうる（図２Ｆを参照すること）；または
（ｉｖ）複数の成形セグメント（Ｓ１）および複数の更なるセグメント（Ｓ２）で充填されている（図２Ｃ、ＤおよびＥを参照すること）。
医薬剤形は、第１の薬理活性成分（Ａ１）を含有し、かつその持続性放出を提供する成形セグメント（Ｓ１）を含む。
好ましい実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）は、単一の薬理活性成分のみである。別の好ましい実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）は、２つ以上の薬理活性成分の組合せである。
好ましくは、第１の薬理活性成分（Ａ１）は、乱用される可能性を有する。乱用される可能性を有する薬理活性成分は、当業者に公知であり、例えば、トランキライザー、興奮剤、バルビツール酸塩、麻薬、オピオイドまたはオピオイド誘導体を含む。
好ましくは、第１の薬理活性成分（Ａ１）は向精神効果を有し、すなわち、血液脳関門を通過して、主に中枢神経系に作用し、そこで脳機能に影響を与え、知覚、気分、意識、認識および行動に変更をもたらす。
好ましくは、第１の薬理活性成分（Ａ１）は、オピオイド、興奮剤、トランキライザーおよび他の麻薬からなる群から選択される。
特に好ましくは、第１の薬理活性成分（Ａ１）は、オピオイドまたはその生理学的に許容可能な塩である。ＷＨＯによるＡｎａｔｏｍｉｃａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌ（ＡＴＣ）分類系（ＡＴＣインデックス）に従って、オピオイドは、天然のアヘンアルカロイド、フェニルピペリジン誘導体、ジフェニルプロピルアミン誘導体、ベンゾモルファン誘導体、オリパビン誘導体、モルフィナン誘導体などに分けられる。好ましくは、第２の薬理活性成分（Ａ２）は、ＷＨＯによるＡＴＣ分類［Ｍ０１Ａ］、［Ｍ０１Ｃ］、［Ｎ０２Ｂ］および［Ｎ０２Ｃ］から選択される。
以下のオピオイド、トランキライザーまたは他の麻薬は、向精神作用を有する物質であり、すなわち、乱用の可能性を有し、したがって、好ましくは本発明の医薬剤形の成形セグメント（Ｓ１）に含有される：アルフェンタニル、アロバルビタール、アリルプロジン、アルファプロジン、アルプラゾラム、アンフェプラモン、アンフェタミン、アンフェタミニル（ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｉｌ）、アモバルビタール、アニレリジン、アポコデイン（ａｐｏｃｏｄｅｉｎｅ）、アキソマドール（ａｘｏｍａｄｏｌ）、バルビタール、ベミドン（ｂｅｍｉｄｏｎｅ）、ベンジルモルフィン（ｂｅｎｚｙｌｍｏｒｐｈｉｎｅ）、ベジトラミド、ブロマゼパム、ブロチゾラム、ブプレノルフィン、ブトバルビタール、ブトルファノール、カマゼパム、カルフェンタニル、カシン／Ｄ−ノルシュードエフェドリン、クロルジアゼポキシド、クロバザムクロフェダノール、クロナゼパム、クロニタゼン、クロラゼペート、クロチアゼパム、クロキサゾラム、コカイン、コデイン、シクロバルビタール、シクロルファン（ｃｙｃｌｏｒｐｈａｎ）、シプレノルフィン、デロラゼパム、デソモルフィン、デキストロモラミド、デキストロプロポキシフェン、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルホン（ｄｉａｍｏｒｐｈｏｎｅ）、ジアゼパム、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジヒドロモルホン（ｄｉｈｙｄｒｏｍｏｒｐｈｏｎｅ）、ジメノキサドール、ジメフェタモール（ｄｉｍｅｐｈｅｔａｍｏｌ）、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、ドロナビノール、エプタゾシン、エスタゾラム、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、ロフラゼプ酸エチル、エチルモルフィン、エトニタゼン、エトルフィン、ファキセラドール（ｆａｘｅｌａｄｏｌ）、フェンカンファミン、フェネチリン、フェンピプラミド、フェンプロポレクス、フェンタニル、フルジアゼパム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ハラゼパム、ハロキサゾラム、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ヒドロキシメチルモルフィナン、ケタゾラム、ケトベミドン、レバセチルメタドール（ＬＡＡＭ）、レボメタドン（ｌｅｖｏｍｅｔｈａｄｏｎｅ）、レボルファノール、レボフェナシルモルファン（ｌｅｖｏｐｈｅｎａｃｙｌｍｏｒｐｈａｎｅ）、レボキセマシン（ｌｅｖｏｘｅｍａｃｉｎ）、リスデキサンフェタミンメシル酸塩、ロフェンタニル、ロプラゾラム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、マジンドール、メダゼパム、メフェノレクス、メペリジン、メプロバメート、メタポン（ｍｅｔａｐｏｎ）、メプタジノール、メタゾシン、メチルモルフィン、メタンフェタミン、メタドン、メタカロン、３−メチルフェンタニル（ｍｅｔｈｙｌｆｅｎｔａｎｙｌ）、４−メチルフェンタニル、メチルフェニデート、メチルフェノバルビタール、メチプリロン、メトポン、ミダゾラム、モダフィニル、モルヒネ、ミロフィン（ｍｙｒｏｐｈｉｎｅ）、ナビロン、ナルブフェン（ｎａｌｂｕｐｈｅｎｅ）、ナロルフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ニメタゼパム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、ノルレボルファノール（ｎｏｒｌｅｖｏｒｐｈａｎｏｌ）、ノルメタドン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキサゼパム、オキサゾラム、オキシコドン、オキシモルホン、パパベルソムニフェルム（Ｐａｐａｖｅｒ ｓｏｍｎｉｆｅｒｕｍ）、パパベレタム、ペルノリン（ｐｅｒｎｏｌｉｎｅ）、ペンタゾシン、ペントバルビタール、ペチジン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ホルコデイン（ｐｈｏｌｃｏｄｅｉｎｅ）、フェンメトラジン、フェノバルビタール、フェンテルミン、ピナゼパム、ピプラドロール、ピリトラミド、プラゼパム、プロファドール、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、レミフェンタニル、セクブタバルビタール、セコバルビタール、スフェンタニル、タペンタドール、テマゼパム、テトラゼパム、チリジン（シスおよびトランス）、トラマドール、トリアゾラム、ビニルビタール、Ｎ−（１−メチル−２−ピペリジノエチル）−Ｎ−（２−ピリジル）プロピオンアミド、（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノール、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）メチル−４−（ｐ−フルオロベンジルオキシ）−１−（ｍ−メトキシフェニル）−シクロヘキサノール、（１Ｒ，２Ｒ）−３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキシル）フェノール、（１Ｓ，２Ｓ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノール、（２Ｒ，３Ｒ）−１−ジメチルアミノ−３（３−メトキシフェニル）−２−メチル−ペンタン−３−オール、（１ＲＳ，３ＲＳ，６ＲＳ）−６−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシフェニル）−シクロヘキサン−１，３−ジオール、好ましくはラセミ化合物として、３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）フェニル２−（４−イソブチル−フェニル）プロピオネート、３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）フェニル２−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）プロピオネート、３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−フェニル２−（４−イソブチル−フェニル）プロピオネート、３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−フェニル２−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）プロピオネート、（ＲＲ−ＳＳ）−２−アセトキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−４−クロロ−２−ヒドロキシ−安息香酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−安息香酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２−ヒドロキシ−４−メトキシ−安息香酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２−ヒドロキシ−５−ニトロ−安息香酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２’，４’−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−ビフェニル−４−カルボン酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、ならびに対応する立体異性化合物、それぞれの場合におけるそれらの対応する誘導体、生理学的に許容可能な鏡像体、立体異性体、ジアステレオマーおよびラセミ化合物、ならびにそれらの生理学的に許容可能な誘導体、例えば、エーテル、エステルまたはアミド、ならびに、それぞれの場合におけるそれらの生理学的に許容可能な化合物、特に、それらの酸または塩基付加塩、および溶媒和物、例えば塩酸塩。
好ましい実施形態において、成形セグメント（Ｓ１）は、ＤＰＩ−１２５、Ｍ６Ｇ（ＣＥ−０４−４１０）、ＡＤＬ−５８５９、ＣＲ−６６５、ＮＲＰ２９０およびセバコイルジナルブフィン（ｓｅｂａｃｏｙｌ ｄｉｎａｌｂｕｐｈｉｎｅ）エステルからなる群から選択されるオピオイドを含有する。
好ましい実施形態において、成形セグメント（Ｓ１）は、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、モルヒネ、タペンタドール、トラマドール、ブプレノルフィンおよびそれらの生理学的に許容可能な塩からなる群から選択される１つの薬理活性成分またはそれ以上の薬理活性成分である、第１の薬理活性成分（Ａ１）を含有する。
別の好ましい実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）は、タペンタドール、ファキセラドール、アキソマドールおよびそれらの生理学的に許容可能な塩からなる群から選択される。
なお別の好ましい実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）は、１，１−（３−ジメチルアミノ−３−フェニルペンタメチレン）−６−フルオロ−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール（セブラノパドール）、特にそのヘミクエン酸塩；１，１−［３−ジメチルアミノ−３−（２−チエニル）ペンタメチレン］−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール、特にそのクエン酸塩；および１，１−［３−ジメチルアミノ−３−（２−チエニル）ペンタメチレン］−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］−６−フルオロインドール、特にそのヘミクエン酸塩からなる群から選択される。これらの化合物は、例えば、ＷＯ２００４／０４３９６７およびＷＯ２００５／０６６１８３によって公知である。
第１の薬理活性成分（Ａ１）は、医薬剤形に治療有効量で存在する。一般に、治療有効量を構成する量は、使用される薬理活性成分、治療される状態、前記状態の重症度、治療される患者、および薬理活性成分が含有されている医薬剤形またはセグメントが、即時または遅延放出用に設計されているかによって変わる。
第１の薬理活性成分（Ａ１）の含有量は、成形セグメント（Ｓ１）の総重量または医薬剤形の総重量に基づいて、好ましくは約０．０１ｗｔ％〜約９５ｗｔ％、より好ましくは約０．１ｗｔ％〜約８０ｗｔ％、さらにより好ましくは約１．０ｗｔ％〜約５０ｗｔ％、なおより好ましくは約１．５ｗｔ％〜約３０ｗｔ％、最も好ましくは約２．０ｗｔ％〜２０ｗｔ％の範囲である。
好ましくは、第１の薬理活性成分（Ａ１）の含有量は、医薬剤形の総重量に基づいて、０．０１〜８０ｗｔ％、より好ましくは０．１〜５０ｗｔ％、なおより好ましくは１〜２５ｗｔ％の範囲内である。好ましい実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）の含有量は、医薬剤形の総重量に基づいて、７±６ｗｔ％、より好ましくは７±５ｗｔ％、なおより好ましくは５±４ｗｔ％、７±４ｗｔ％または９±４ｗｔ％、最も好ましくは５±３ｗｔ％、７±３ｗｔ％または９±３ｗｔ％、特に５±２ｗｔ％、７±２ｗｔ％または９±２ｗｔ％の範囲内である。別の好ましい実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）の含有量は、医薬剤形の総重量に基づいて、１１±１０ｗｔ％、より好ましくは１１±９ｗｔ％、なおより好ましくは９±６ｗｔ％、１１±６ｗｔ％、１３±６ｗｔ％または１５±６ｗｔ％、最も好ましくは１１±４ｗｔ％、１３±４ｗｔ％または１５±４ｗｔ％、特に１１±２ｗｔ％、１３±２ｗｔ％または１５±２ｗｔ％の範囲内である。更に好ましい実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）の含有量は、医薬剤形の総重量に基づいて、２０±６ｗｔ％、より好ましくは２０±５ｗｔ％、なおより好ましくは２０±４ｗｔ％、最も好ましくは２０±３ｗｔ％、特に２０±２ｗｔ％の範囲内である。
好ましくは、第１の薬理活性成分（Ａ１）の含有量は、成形セグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、０．０１〜８０ｗｔ％、より好ましくは０．１〜６０ｗｔ％、なおより好ましくは５〜５０ｗｔ％の範囲内である。好ましい実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）の含有量は、成形セグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、７±６ｗｔ％、より好ましくは７±５ｗｔ％、なおより好ましくは５±４ｗｔ％、７±４ｗｔ％または９±４ｗｔ％、最も好ましくは５±３ｗｔ％、７±３ｗｔ％または９±３ｗｔ％、特に５±２ｗｔ％、７±２ｗｔ％または９±２ｗｔ％の範囲内である。別の好ましい実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）の含有量は、成形セグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、１１±１０ｗｔ％、より好ましくは１１±９ｗｔ％、なおより好ましくは９±６ｗｔ％、１１±６ｗｔ％、１３±６ｗｔ％または１５±６ｗｔ％、最も好ましくは１１±４ｗｔ％、１３±４ｗｔ％または１５±４ｗｔ％、特に１１±２ｗｔ％、１３±２ｗｔ％または１５±２ｗｔ％の範囲内である。更に好ましい実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）の含有量は、成形セグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて２０±６ｗｔ％、２５±６ｗｔ％または３０±６ｗｔ％、より好ましくは２０±５ｗｔ％、２５±５ｗｔ％または３０±５ｗｔ％、なおより好ましくは２０±４ｗｔ％、２５±４ｗｔ％または３０±４ｗｔ％、最も好ましくは２０±３ｗｔ％、２５±３ｗｔ％または３０±３ｗｔ％、特に２０±２ｗｔ％、２５±２ｗｔ％または３０±２ｗｔ％の範囲内である。
成形セグメント（Ｓ１）および医薬剤形それぞれにおける第１の薬理活性成分（Ａ１）の総用量は、制限されない。投与に適合されている第１の薬理活性成分（Ａ１）の用量は、好ましくは０．０１ｍｇ〜２，０００ｍｇ、または０．０１ｍｇ〜１，０００ｍｇ、または０．１ｍｇ〜５００ｍｇの範囲、より好ましくは１．０ｍｇ〜４００ｍｇの範囲、さらにより好ましくは１．０ｍｇ〜１０．０ｍｇまたは５．０ｍｇ〜３００ｍｇの範囲、最も好ましくは１．５ｍｇ〜８ｍｇまたは１０ｍｇ〜２５０ｍｇの範囲である。好ましい実施形態において、成形セグメント（Ｓ１）および医薬剤形それぞれに含有されている第１の薬理活性成分（Ａ１）の総量は、０．０１〜２００ｍｇ、より好ましくは０．１〜１９０ｍｇ、なおより好ましくは１．０〜１８０ｍｇ、なおより好ましくは１．５〜１６０ｍｇ、最も好ましくは２．０〜１００ｍｇ、特に２．５〜８０ｍｇの範囲内である。別の好ましい実施形態において、成形セグメント（Ｓ１）および医薬剤形それぞれに含有されている第１の薬理活性成分（Ａ１）の総量は、１０〜５００ｍｇ、より好ましくは１２〜４５０ｍｇ、なおより好ましくは１４〜４００ｍｇ、なおより好ましくは１６〜３５０ｍｇ、最も好ましくは１８〜３２５ｍｇ、特に２０〜３００ｍｇの範囲内である。
好ましい実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）は、成形セグメント（Ｓ１）および医薬剤形のそれぞれに、１０±５μｇ、２０±５μｇ、３０±５μｇ、４０±５μｇ、５０±５μｇ、６０±５μｇ、７０±５μｇ、８０±５μｇ、９０±５μｇ、１００±５μｇ、１２５±２５μｇ、１５０±２５μｇ、１７５±２５μｇ、２００±２５μｇ、２５０±５０μｇ、３００±５０μｇ、３５０±５０μｇ、４００±５０μｇ、４５０±５０μｇ、５００±５０μｇ、５５０±５０μｇ、６００±５０μｇ、６５０±５０μｇ、７００±５０μｇ、７５０±５０μｇ、８００±５０μｇ、８５０±５０μｇ、９００±５０μｇ、９５０±５０μｇまたは１０００±５０μｇの総量で含有されている。別の好ましい実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）は、成形セグメント（Ｓ１）および医薬剤形のそれぞれに、７．５±５ｍｇ、１０±５ｍｇ、２０±５ｍｇ、３０±５ｍｇ、４０±５ｍｇ、５０±５ｍｇ、６０±５ｍｇ、７０±５ｍｇ、８０±５ｍｇ、９０±５ｍｇ、１００±５ｍｇ、１１０±５ｍｇ、１２０±５ｍｇ、１３０±５、１４０±５ｍｇ、１５０±５ｍｇ、１６０±５ｍｇ、１７０±５ｍｇ、１８０±５ｍｇ、１９０±５ｍｇ、２００±５ｍｇ、２１０±５ｍｇ、２２０±５ｍｇ、２３０±５ｍｇ、２４０±５ｍｇまたは２５０±５ｍｇの総量で含有されている。別の好ましい実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）は、成形セグメント（Ｓ１）および医薬剤形のそれぞれに、５±２．５ｍｇ、７．５±２．５ｍｇ、１０±２．５ｍｇ、１５±２．５ｍｇ、２０±２．５ｍｇ、２５±２．５ｍｇ、３０±２．５ｍｇ、３５±２．５ｍｇ、４０±２．５ｍｇ、４５±２．５ｍｇ、５０±２．５ｍｇ、５５±２．５ｍｇ、６０±２．５ｍｇ、６５±２．５ｍｇ、７０±２．５ｍｇ、７５±２．５ｍｇ、８０±２．５ｍｇ、８５±２．５ｍｇ、９０±２．５ｍｇ、９５±２．５ｍｇ、１００±２．５ｍｇ、１０５±２．５ｍｇ、１１０±２．５ｍｇ、１１５±２．５ｍｇ、１２０±２．５ｍｇ、１２５±２．５ｍｇ、１３０±２．５ｍｇ、１３５±２．５ｍｇ、１４０±２．５ｍｇ、１４５±２．５ｍｇ、１５０±２．５ｍｇ、１５５±２．５ｍｇ、１６０±２．５ｍｇ、１６５±２．５ｍｇ、１７０±２．５ｍｇ、１７５±２．５ｍｇ、１８０±２．５ｍｇ、１８５±２．５ｍｇ、１９０±２．５ｍｇ、１９５±２．５ｍｇ、２００±２．５ｍｇ、２０５±２．５ｍｇ、２１０±２．５ｍｇ、２１５±２．５ｍｇ、２２０±２．５ｍｇ、２２５±２．５ｍｇ、２３０±２．５ｍｇ、２３５±２．５ｍｇ、２４０±２．５ｍｇ、２４５±２．５ｍｇまたは２５０±２．５ｍｇの総量で含有されている。なお別の好ましい実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）は、成形セグメント（Ｓ１）および医薬剤形のそれぞれに、２５０±１０ｍｇ、２７５±１０ｍｇ、３００±１０ｍｇ、３２５±１０ｍｇ、３５０±１０ｍｇ、３７５±１０ｍｇ、４００±１０ｍｇ、４２５±１０ｍｇ、４５０±１０ｍｇ、４７５±１０ｍｇ、５００±１０ｍｇ、５２５±１０ｍｇ、５５０±１０ｍｇ、５７５±１０ｍｇまたは６００±１０ｍｇの総量で含有されている。
特に好ましい実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）は、オキシコドン、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、医薬剤形は、１日２回の投与に適合されている。この実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）は、好ましくは、成形セグメント（Ｓ１）および医薬剤形のそれぞれに１〜８０ｍｇの総量で含有されている。別の特に好ましい実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）は、オキシコドン、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、医薬剤形は、１日１回の投与に適合されている。この実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）は、好ましくは、成形セグメント（Ｓ１）および医薬剤形のそれぞれに２〜３２０ｍｇの総量で含有されている。
別の特に好ましい実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）は、オキシモルホン、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、医薬剤形は、１日２回の投与に適合されている。この実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）は、好ましくは、成形セグメント（Ｓ１）および医薬剤形のそれぞれに５〜４０ｍｇの総量で含有されている。別の特に好ましい実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）は、オキシモルホン、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、医薬剤形は、１日１回の投与に適合されている。この実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）は、好ましくは、成形セグメント（Ｓ１）および医薬剤形のそれぞれに１０〜８０ｍｇの総量で含有されている。
別の特に好ましい実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）は、タペンタドール、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、医薬剤形は、１日１回または１日２回の投与に適合されている。この実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）は、好ましくは、成形セグメント（Ｓ１）および医薬剤形のそれぞれに２５〜２５０ｍｇの総量で含有されている。
なお別の特に好ましい実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）は、ヒドロモルホン、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、医薬剤形は、１日２回の投与に適合されている。この実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）は、好ましくは、成形セグメント（Ｓ１）および医薬剤形のそれぞれに２〜５２ｍｇの総量で含有されている。別の特に好ましい実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）は、ヒドロモルホン、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、医薬剤形は、１日１回の投与に適合されている。この実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）は、好ましくは、成形セグメント（Ｓ１）および医薬剤形のそれぞれに４〜１０４ｍｇの総量で含有されている。
なお別の特に好ましい実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）は、トラマドール、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、医薬剤形は、１日２回の投与に適合されている。この実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）は、好ましくは、成形セグメント（Ｓ１）および医薬剤形のそれぞれに５〜３００ｍｇの総量で含有されている。別の特に好ましい実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）は、トラマドール、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、医薬剤形は、１日１回の投与に適合されている。この実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）は、好ましくは、成形セグメント（Ｓ１）および医薬剤形のそれぞれに１０〜５００ｍｇの総量で含有されている。
別の特に好ましい実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）は、ヒドロコドン、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、医薬剤形は、１日２回の投与に適合されている。この実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）は、好ましくは、成形セグメント（Ｓ１）および医薬剤形のそれぞれに５〜２５０ｍｇの総量で含有されている。別の特に好ましい実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）は、ヒドロコドン、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、医薬剤形は、１日１回の投与に適合されている。この実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）は、好ましくは、成形セグメント（Ｓ１）および医薬剤形のそれぞれに５〜２５０ｍｇの総量で含有されている。
なお別の特に好ましい実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）は、モルヒネ、好ましくはそのＨＣｌまたはＨ２ＳＯ４塩であり、医薬剤形は、１日２回の投与に適合されている。この実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）は、好ましくは、成形セグメント（Ｓ１）および医薬剤形のそれぞれに５〜２５０ｍｇの総量で含有されている。別の特に好ましい実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）は、モルヒネ、好ましくはそのＨＣｌまたはＨ２ＳＯ４塩であり、医薬剤形は、１日１回の投与に適合されている。この実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）は、好ましくは、成形セグメント（Ｓ１）および医薬剤形のそれぞれに５〜２５０ｍｇの総量で含有されている。
別の特に好ましい実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）は、ブプレノルフィン、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、医薬剤形は、１日２回の投与に適合されている。この実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）は、好ましくは、成形セグメント（Ｓ１）および医薬剤形のそれぞれに１〜１２ｍｇの総量で含有されている。別の特に好ましい実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）は、ブプレノルフィン、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、医薬剤形は、１日１回の投与に適合されている。この実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）は、好ましくは、成形セグメント（Ｓ１）および医薬剤形のそれぞれに２〜１２ｍｇの総量で含有されている。
成形セグメント（Ｓ１）の調製に用いられる第１の薬理活性成分（Ａ１）は、好ましくは５００ミクロン未満、なおより好ましくは３００ミクロン未満、なおより好ましくは２００または１００ミクロン未満の平均粒径を有する。平均粒径に下限はなく、例えば５０ミクロンであってもよい。薬理活性成分の粒径は、当該技術分野における任意の従来の技術、例えば、レーザー光散乱、篩分析、光学顕微鏡法または画像分析によって決定することができる。
成形セグメント（Ｓ１）は、第１の薬理活性成分（Ａ１）の持続性放出を提供する。そのような持続性放出は、細孔形成剤（ｐｏｒｅ ｆｏｒｍｅｒ）を含有する持続性放出コーティングを有する成形セグメント（Ｓ１）を提供することによって原則的に達成することができるが、持続性放出は、好ましくは持続性放出マトリックスによって達成される。
したがって、成形セグメント（Ｓ１）は、好ましくは持続性放出マトリックスを含む。次いで持続性放出マトリックスは、好ましくは、第１の薬理活性成分（Ａ１）の持続性放出を提供する機能を果たす持続性放出マトリックス材料、任意選択で、放出プロファイルに実質的な影響を及ぼさない更なる医薬賦形剤、および第１の薬理活性成分（Ａ１）を含む。
第１の薬理活性成分（Ａ１）は、持続性放出マトリックス材料に好ましくは埋め込まれており、特に好ましくは分散されている。
成形セグメント（Ｓ１）に含有されている持続性放出マトリックス（第１の薬理活性成分（Ａ１）＋持続性放出マトリックス材料＋放出プロファイルに実質的な影響を及ぼさない、任意選択で存在する賦形剤）の総含有量は、成形セグメント（Ｓ１）の総重量に対して、好ましくは少なくとも３０ｗｔ％、より好ましくは少なくとも４０ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも５０ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも６０ｗｔ％、さらにより好ましくは少なくとも７０ｗｔ％、最も好ましくは少なくとも８０ｗｔ％、特に少なくとも９０ｗｔ％である。
成形セグメント（Ｓ１）に含有されている持続性放出マトリックス（第１の薬理活性成分（Ａ１）＋持続性放出マトリックス材料＋放出プロファイルに実質的な影響を及ぼさない、任意選択で存在する賦形剤）の総含有量は、医薬剤形の総重量に対して、好ましくは５〜９５ｗｔ％、より好ましくは７〜９０ｗｔ％、なおより好ましくは９〜８０ｗｔ％、なおより好ましくは１１〜７０ｗｔ％、さらにより好ましくは１３〜６０ｗｔ％、最も好ましくは１４〜５０ｗｔ％、特に１５〜４０ｗｔ％の範囲内である。
好ましくは、第１の薬理活性成分（Ａ１）および持続性放出マトリックス材料は、成形セグメント（Ｓ１）が第１の薬理活性成分（Ａ１）が持続性放出マトリックス材料の不在下で存在するかまたは持続性放出マトリックス材料が第１の薬理活性成分（Ａ１）の不在下で存在する部分を含有しないように、成形セグメント（Ｓ１）内に密接に均一に分布されている。
成形セグメント（Ｓ１）がフィルムコーティングされている場合、持続性放出マトリックス材料は、好ましくは、成形セグメント（Ｓ１）の本体内に均一に分布されており、すなわちフィルムコーティングは、好ましくは持続性放出マトリックス材料を含有していない。
持続性放出マトリックス材料とは別に、成形セグメント（Ｓ１）は、好ましくは、放出プロファイルに実質的な影響を及ぼさない従来の医薬賦形剤を含有する。
好ましくは、持続性放出マトリックス材料、すなわち第１の薬理活性成分（Ａ１）の持続性放出を提供する機能を果たす材料の総含有量は、成形セグメント（Ｓ１）の総重量に対して２０〜９９ｗｔ％の範囲内である。成形セグメント（Ｓ１）が微粒子である場合、これらのパーセント値は、好ましくは成形セグメント（Ｓ１）の全ての粒子の総重量に対するものである。
好ましい実施形態において、持続性放出マトリックス材料の含有量は、成形セグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、少なくとも５ｗｔ％または少なくとも１０ｗｔ％または少なくとも１５ｗｔ％、より好ましくは少なくとも２０ｗｔ％または少なくとも２５ｗｔ％または少なくとも３０ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも３５ｗｔ％または少なくとも４０ｗｔ％または少なくとも４５ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも５０ｗｔ％または少なくとも５５ｗｔ％または少なくとも６０ｗｔ％、最も好ましくは少なくとも６５ｗｔ％または少なくとも７０ｗｔ％または少なくとも７５ｗｔ％、特に少なくとも８０ｗｔ％または少なくとも８５ｗｔ％または少なくとも９０ｗｔ％である。
好ましい実施形態において、持続性放出マトリックス材料の総含有量は、成形セグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、２５±２０ｗｔ％、より好ましくは２５±１５ｗｔ％、最も好ましくは２５±１０ｗｔ％、特に２５±５ｗｔ％の範囲内である。
別の好ましい実施形態において、持続性放出マトリックス材料の総含有量は、成形セグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、３０±２０ｗｔ％、より好ましくは３０±１５ｗｔ％、最も好ましくは３０±１０ｗｔ％、特に３０±５ｗｔ％の範囲内である。
なお別の好ましい実施形態において、持続性放出マトリックス材料の総含有量は、成形セグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、３５±２０ｗｔ％、より好ましくは３５±１５ｗｔ％、最も好ましくは３５±１０ｗｔ％、特に３５±５ｗｔ％の範囲内である。
なお別の好ましい実施形態において、持続性放出マトリックス材料の総含有量は、成形セグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、４０±２０ｗｔ％、より好ましくは４０±１５ｗｔ％、最も好ましくは４０±１０ｗｔ％、特に４０±５ｗｔ％の範囲内である。
更に好ましい実施形態において、持続性放出マトリックス材料の総含有量は、成形セグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、４５±２０ｗｔ％、より好ましくは４５±１５ｗｔ％、最も好ましくは４５±１０ｗｔ％、特に４５±５ｗｔ％の範囲内である。
なお更に好ましい実施形態において、持続性放出マトリックス材料の総含有量は、成形セグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、５０±２０ｗｔ％、より好ましくは５０±１５ｗｔ％、最も好ましくは５０±１０ｗｔ％、特に５０±５ｗｔ％の範囲内である。
なお更に好ましい実施形態において、持続性放出マトリックス材料の総含有量は、成形セグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、５５±２０ｗｔ％、より好ましくは５５±１５ｗｔ％、最も好ましくは５５±１０ｗｔ％、特に５５±５ｗｔ％の範囲内である。
別の好ましい実施形態において、持続性放出マトリックス材料の総含有量は、成形セグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、６０±２０ｗｔ％、より好ましくは６０±１５ｗｔ％、最も好ましくは６０±１０ｗｔ％、特に６０±５ｗｔ％の範囲内である。
なお別の好ましい実施形態において、持続性放出マトリックスの総含有量は、成形セグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、６５±２０ｗｔ％、より好ましくは６５±１５ｗｔ％、最も好ましくは６５±１０ｗｔ％、特に６５±５ｗｔ％の範囲内である。
なお別の好ましい実施形態において、持続性放出マトリックス材料の総含有量は、成形セグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、７０±２０ｗｔ％、より好ましくは７０±１５ｗｔ％、最も好ましくは７０±１０ｗｔ％、特に７０±５ｗｔ％の範囲内である。
更に好ましい実施形態において、持続性放出マトリックス材料の総含有量は、成形セグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、７５±２０ｗｔ％、より好ましくは７５±１５ｗｔ％、最も好ましくは７５±１０ｗｔ％、特に７５±５ｗｔ％の範囲内である。
なお更に好ましい実施形態において、持続性放出マトリックス材料の総含有量は、成形セグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、８０±１５ｗｔ％、より好ましくは８０±１２ｗｔ％、最も好ましくは８０±１０ｗｔ％、特に８０±５ｗｔ％の範囲内である。
なお更に好ましい実施形態において、持続性放出マトリックス材料の総含有量は、成形セグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、８５±１０ｗｔ％、より好ましくは８５±８ｗｔ％、最も好ましくは８５±６ｗｔ％、特に８５±４ｗｔ％の範囲内である。
別の好ましい実施形態において、持続性放出マトリックス材料の総含有量は、成形セグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、９０±８ｗｔ％、より好ましくは９０±７ｗｔ％、最も好ましくは９０±６ｗｔ％、特に９０±４ｗｔ％の範囲内である。
なお別の好ましい実施形態において、持続性放出マトリックス材料の総含有量は、成形セグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、９５±３ｗｔ％、より好ましくは９５±２ｗｔ％、最も好ましくは９５±１ｗｔ％、特に９５±０．５ｗｔ％の範囲内である。
好ましくは、持続性放出マトリックス材料、すなわち、成形セグメント（Ｓ１）に含有されている、第１の薬理活性成分（Ａ１）の持続性放出を提供する機能を果たす材料の総含有量は、医薬剤形の総重量に対して５〜９５ｗｔ％、より好ましくは１５〜８０ｗｔ％または２０〜８０ｗｔ％の範囲内である。
好ましい実施形態において、持続性放出マトリックス材料の含有量は、医薬剤形の総重量に基づいて、少なくとも５ｗｔ％または少なくとも１０ｗｔ％、より好ましくは少なくとも１５ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも２０ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも２５ｗｔ％、特に少なくとも３０ｗｔ％、または少なくとも３５ｗｔ％、または少なくとも４０ｗｔ％、または少なくとも４５ｗｔ％、または少なくとも５０ｗｔ％、または少なくとも５５ｗｔ％、または少なくとも６０ｗｔ％である。
なお別の好ましい実施形態において、持続性放出マトリックス材料の総含有量は、医薬剤形の総重量に基づいて、２０±１６ｗｔ％、より好ましくは２０±１２ｗｔ％、最も好ましくは２０±８ｗｔ％、特に２０±４ｗｔ％の範囲内である。
なお別の好ましい実施形態において、持続性放出マトリックス材料の総含有量は、医薬剤形の総重量に基づいて、２５±２０ｗｔ％、より好ましくは２５±１５ｗｔ％、最も好ましくは２５±１０ｗｔ％、特に２５±５ｗｔ％の範囲内である。
更に好ましい実施形態において、持続性放出マトリックス材料の総含有量は、医薬剤形の総重量に基づいて、３０±２０ｗｔ％、より好ましくは３０±１５ｗｔ％、最も好ましくは３０±１０ｗｔ％、特に３０±５ｗｔ％の範囲内である。
なお更に好ましい実施形態において、持続性放出マトリックス材料の総含有量は、医薬剤形の総重量に基づいて、３５±２０ｗｔ％、より好ましくは３５±１５ｗｔ％、最も好ましくは３５±１０ｗｔ％、特に３５±５ｗｔ％の範囲内である。
なお更に好ましい実施形態において、持続性放出マトリックス材料の総含有量は、医薬剤形の総重量に基づいて、４０±２０ｗｔ％、より好ましくは４０±１５ｗｔ％、最も好ましくは４０±１０ｗｔ％、特に４０±５ｗｔ％の範囲内である。
なお更に好ましい実施形態において、持続性放出マトリックス材料の総含有量は、医薬剤形の総重量に基づいて、４５±２０ｗｔ％、より好ましくは４５±１５ｗｔ％、最も好ましくは４５±１０ｗｔ％、特に４５±５ｗｔ％の範囲内である。
別の好ましい実施形態において、持続性放出マトリックス材料の総含有量は、医薬剤形の総重量に基づいて、５０±２０ｗｔ％、より好ましくは５０±１５ｗｔ％、最も好ましくは５０±１０ｗｔ％、特に５０±５ｗｔ％の範囲内である。
なお更に好ましい実施形態において、持続性放出マトリックス材料の総含有量は、医薬剤形の総重量に基づいて、５５±２０ｗｔ％、より好ましくは５５±１５ｗｔ％、最も好ましくは５５±１０ｗｔ％、特に５５±５ｗｔ％の範囲内である。
別の好ましい実施形態において、持続性放出マトリックス材料の総含有量は、医薬剤形の総重量に基づいて、６０±２０ｗｔ％、より好ましくは６０±１５ｗｔ％、最も好ましくは６０±１０ｗｔ％、特に６０±５ｗｔ％の範囲内である。
なお別の好ましい実施形態において、持続性放出マトリックス材料の総含有量は、医薬剤形の総重量に基づいて、６５±２０ｗｔ％、より好ましくは６５±１５ｗｔ％、最も好ましくは６５±１０ｗｔ％、特に６５±５ｗｔ％の範囲内である。
好ましくは、持続性放出マトリックス材料、すなわち第１の薬理活性成分（Ａ１）の持続性放出を提供する機能を果たす材料と、第１の薬理活性成分（Ａ１）との相対的な重量比は、４０：１〜１：４０、または３５：１〜１：３５、または３０：１〜１：３０、または２０：１〜１：２０、より好ましくは１５：１〜１：１５、なおより好ましくは１０：１〜１：１０、なおより好ましくは７：１〜１：７、最も好ましくは５：１〜１：５、特に２：１〜１：２の範囲内である。
持続性放出マトリックス材料、すなわち第１の薬理活性成分（Ａ１）の持続性放出を提供する機能を果たす材料は、好ましくは少なくとも１つの合成または天然ポリマー（Ｃ）および／または任意選択でロウ状材料を含む。好ましくは、持続性放出マトリックス材料は、１つの合成または天然ポリマー（Ｃ）のみを含む。好ましい実施形態において、持続性放出マトリックス材料は、合成または天然ポリマー（Ｃ）からなる。
好ましい実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）は、合成または天然ポリマー（Ｃ）を含む持続性放出マトリックスに埋め込まれている。
合成または天然ポリマー（Ｃ）の総含有量は、持続性放出マトリックス材料、すなわち第１の薬理活性成分（Ａ１）の持続性放出を提供する機能を果たす材料の総重量に対して、好ましくは少なくとも６５ｗｔ％、より好ましくは少なくとも７０ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも７５ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも８０ｗｔ％、さらにより好ましくは少なくとも８５ｗｔ％、最も好ましくは少なくとも９０ｗｔ％、特に少なくとも９５ｗｔ％である。
合成または天然ポリマー（Ｃ）の総含有量は、持続性放出マトリックス（第１の薬理活性成分（Ａ１）＋持続性放出マトリックス材料＋放出プロファイルに実質的な影響を及ぼさない、任意選択で存在する賦形剤）の総重量に対して、好ましくは少なくとも２０ｗｔ％、より好ましくは少なくとも３０ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも４０ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも５０ｗｔ％、さらにより好ましくは少なくとも６０ｗｔ％、最も好ましくは少なくとも７０ｗｔ％、特に少なくとも８０ｗｔ％である。
好ましくは、合成または天然ポリマー（Ｃ）の総含有量は、成形セグメント（Ｓ１）の総重量に対して、少なくとも２０ｗｔ％、より好ましくは少なくとも３０ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも４０ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも５０ｗｔ％、さらにより好ましくは少なくとも６０ｗｔ％、最も好ましくは少なくとも７０ｗｔ％、特に少なくとも８０ｗｔ％である。
好ましい実施形態において、合成または天然ポリマー（Ｃ）の総含有量は、成形セグメント（Ｓ１）の総重量に対して、少なくとも５ｗｔ％、より好ましくは少なくとも１０ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも１５ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも２０ｗｔ％、特に少なくとも２５ｗｔ％である。特に好ましい実施形態において、合成または天然ポリマー（Ｃ）の含有量は、成形セグメント（Ｓ１）の総重量に対して少なくとも３０ｗｔ％である。
好ましい実施形態において、合成または天然ポリマー（Ｃ）の総含有量は、成形セグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、１０±８ｗｔ％、より好ましくは１０±６ｗｔ％、最も好ましくは１０±４ｗｔ％、特に１０±２ｗｔ％の範囲内である。
別の好ましい実施形態において、合成または天然ポリマー（Ｃ）の総含有量は、成形セグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、１５±１２ｗｔ％、より好ましくは１５±１０ｗｔ％、最も好ましくは１５±７ｗｔ％、特に１５±３ｗｔ％の範囲内である。
なお別の好ましい実施形態において、合成または天然ポリマー（Ｃ）の総含有量は、成形セグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、２０±１６ｗｔ％、より好ましくは２０±１２ｗｔ％、最も好ましくは２０±８ｗｔ％、特に２０±４ｗｔ％の範囲内である。
なお別の好ましい実施形態において、合成または天然ポリマー（Ｃ）の総含有量は、成形セグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、２５±２０ｗｔ％、より好ましくは２５±１５ｗｔ％、最も好ましくは２５±１０ｗｔ％、特に２５±５ｗｔ％の範囲内である。
更に好ましい実施形態において、合成または天然ポリマー（Ｃ）の総含有量は、成形セグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、３０±２０ｗｔ％、より好ましくは３０±１５ｗｔ％、最も好ましくは３０±１０ｗｔ％、特に３０±５ｗｔ％の範囲内である。
なお更に好ましい実施形態において、合成または天然ポリマー（Ｃ）の総含有量は、成形セグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、３５±２０ｗｔ％、より好ましくは３５±１５ｗｔ％、最も好ましくは３５±１０ｗｔ％、特に３５±５ｗｔ％の範囲内である。
なお更に好ましい実施形態において、合成または天然ポリマー（Ｃ）の総含有量は、成形セグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、４０±２０ｗｔ％、より好ましくは４０±１５ｗｔ％、最も好ましくは４０±１０ｗｔ％、特に４０±５ｗｔ％の範囲内である。
なお更に好ましい実施形態において、合成または天然ポリマー（Ｃ）の総含有量は、成形セグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、４５±２０ｗｔ％、より好ましくは４５±１５ｗｔ％、最も好ましくは４５±１０ｗｔ％、特に４５±５ｗｔ％の範囲内である。
別の好ましい実施形態において、合成または天然ポリマー（Ｃ）の総含有量は、成形セグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、５０±２０ｗｔ％、より好ましくは５０±１５ｗｔ％、最も好ましくは５０±１０ｗｔ％、特に５０±５ｗｔ％の範囲内である。
なお更に好ましい実施形態において、合成または天然ポリマー（Ｃ）の総含有量は、成形セグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、５５±２０ｗｔ％、より好ましくは５５±１５ｗｔ％、最も好ましくは５５±１０ｗｔ％、特に５５±５ｗｔ％の範囲内である。
別の好ましい実施形態において、合成または天然ポリマー（Ｃ）の総含有量は、成形セグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、６０±２０ｗｔ％、より好ましくは６０±１５ｗｔ％、最も好ましくは６０±１０ｗｔ％、特に６０±５ｗｔ％の範囲内である。
なお更に好ましい実施形態において、合成または天然ポリマー（Ｃ）の総含有量は、成形セグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、６５±２０ｗｔ％、より好ましくは６５±１５ｗｔ％、最も好ましくは６５±１０ｗｔ％、特に６５±５ｗｔ％の範囲内である。
別の好ましい実施形態において、合成または天然ポリマー（Ｃ）の総含有量は、成形セグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、７０±２０ｗｔ％、より好ましくは７０±１５ｗｔ％、最も好ましくは７０±１０ｗｔ％、特に７０±５ｗｔ％の範囲内である。
なお更に好ましい実施形態において、合成または天然ポリマー（Ｃ）の総含有量は、成形セグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、７５±２０ｗｔ％、より好ましくは７５±１５ｗｔ％、最も好ましくは７５±１０ｗｔ％、特に７５±５ｗｔ％の範囲内である。
別の好ましい実施形態において、合成または天然ポリマー（Ｃ）の総含有量は、成形セグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、８０±２０ｗｔ％、より好ましくは８０±１５ｗｔ％、最も好ましくは８０±１０ｗｔ％、特に８０±５ｗｔ％の範囲内である。
好ましくは、ポリマー（Ｃ）の総含有量は、医薬剤形の総重量に基づいて、１〜９９ｗｔ％、より好ましくは３〜９０ｗｔ％、なおより好ましくは５〜７５ｗｔ％、なおより好ましくは７〜７０ｗｔ％、最も好ましくは１０〜６５ｗｔ％、特に１０〜６０ｗｔ％の範囲内である。
好ましい実施形態において、ポリマー（Ｃ）の総含有量は、医薬剤形の総重量に基づいて、少なくとも２ｗｔ％、より好ましくは少なくとも５ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも１０ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも１５ｗｔ％、特に少なくとも２０ｗｔ％である。
好ましい実施形態において、合成または天然ポリマー（Ｃ）の総含有量は、医薬剤形の総重量に基づいて、１０±８ｗｔ％、より好ましくは１０±６ｗｔ％、最も好ましくは１０±４ｗｔ％、特に１０±２ｗｔ％の範囲内である。
別の好ましい実施形態において、合成または天然ポリマー（Ｃ）の総含有量は、医薬剤形の総重量に基づいて、１５±１２ｗｔ％、より好ましくは１５±１０ｗｔ％、最も好ましくは１５±７ｗｔ％、特に１５±３ｗｔ％の範囲内である。
なお別の好ましい実施形態において、合成または天然ポリマー（Ｃ）の総含有量は、医薬剤形の総重量に基づいて、２０±１６ｗｔ％、より好ましくは２０±１２ｗｔ％、最も好ましくは２０±８ｗｔ％、特に２０±４ｗｔ％の範囲内である。
なお別の好ましい実施形態において、合成または天然ポリマー（Ｃ）の総含有量は、医薬剤形の総重量に基づいて、２５±２０ｗｔ％、より好ましくは２５±１５ｗｔ％、最も好ましくは２５±１０ｗｔ％、特に２５±５ｗｔ％の範囲内である。
更に好ましい実施形態において、合成または天然ポリマー（Ｃ）の総含有量は、医薬剤形の総重量に基づいて、３０±２０ｗｔ％、より好ましくは３０±１５ｗｔ％、最も好ましくは３０±１０ｗｔ％、特に３０±５ｗｔ％の範囲内である。
なお更に好ましい実施形態において、合成または天然ポリマー（Ｃ）の総含有量は、医薬剤形の総重量に基づいて、３５±２０ｗｔ％、より好ましくは３５±１５ｗｔ％、最も好ましくは３５±１０ｗｔ％、特に３５±５ｗｔ％の範囲内である。
なお更に好ましい実施形態において、合成または天然ポリマー（Ｃ）の総含有量は、医薬剤形の総重量に基づいて、４０±２０ｗｔ％、より好ましくは４０±１５ｗｔ％、最も好ましくは４０±１０ｗｔ％、特に４０±５ｗｔ％の範囲内である。
なお更に好ましい実施形態において、合成または天然ポリマー（Ｃ）の総含有量は、医薬剤形の総重量に基づいて、４５±２０ｗｔ％、より好ましくは４５±１５ｗｔ％、最も好ましくは４５±１０ｗｔ％、特に４５±５ｗｔ％の範囲内である。
別の好ましい実施形態において、合成または天然ポリマー（Ｃ）の総含有量は、医薬剤形の総重量に基づいて、５０±２０ｗｔ％、より好ましくは５０±１５ｗｔ％、最も好ましくは５０±１０ｗｔ％、特に５０±５ｗｔ％の範囲内である。
なお別の好ましい実施形態において、合成または天然ポリマー（Ｃ）の総含有量は、医薬剤形の総重量に基づいて、６０±２０ｗｔ％、より好ましくは６０±１５ｗｔ％、最も好ましくは６０±１０ｗｔ％、特に６０±５ｗｔ％の範囲内である。
なお別の好ましい実施形態において、合成または天然ポリマー（Ｃ）の総含有量は、医薬剤形の総重量に基づいて、７０±２０ｗｔ％、より好ましくは７０±１５ｗｔ％、最も好ましくは７０±１０ｗｔ％、特に７０±５ｗｔ％の範囲内である。
好ましくは、ポリマー（Ｃ）と第１の薬理活性成分（Ａ１）との相対的な重量比は、４０：１〜１：４０、または３５：１〜１：３５、または３０：１〜１：３０、または２０：１〜１：２０、より好ましくは１５：１〜１：１５、なおより好ましくは１０：１〜１：１０、なおより好ましくは７：１〜１：７、最も好ましくは５：１〜１：５、特に２：１〜１：２の範囲内である。
合成または天然ポリマー（Ｃ）は、好ましくは、ポリアルキレンオキシド（好ましくは、ポリメチレンオキシド、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド）、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリアクリレート、ポリ（ヒドロキシ脂肪酸）、ポリ（ヒドロキシ吉草酸）、ポリカプロラクトン、ポリビニルアルコール、ポリエステルアミド、ポリエチレンスクシネート、ポリラクトン、ポリグリコリド、セルロースエーテル（好ましくは、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ポリウレタン、ポリビニルピロリドン、ポリアミド、ポリラクチド、ポリアセタール、ポリラクチド／グリコリド、ポリラクトン、ポリグリコリド、ポリオルトエステル、ポリ無水物、そのコポリマー、そのブロックコポリマーおよび記述されたポリマーの少なくとも２つの混合物からなる群から選択される。
好ましい実施形態において、ポリマー（Ｃ）は、非イオン性である。別の好ましい実施形態において、ポリマー（Ｃ）は、アニオン性である。なお別の好ましい実施形態において、ポリマー（Ｃ）は、カチオン性である。
好ましくは、合成または天然ポリマー（Ｃ）は、アクリルポリマーまたはポリアルキレンオキシドから選択される。
特に好ましい実施形態において、
（ｉ）合成または天然ポリマー（Ｃ）の含有量は、成形セグメント（Ｓ１）の総重量に対して少なくとも３０ｗｔ％である；および／または
（ｉｉ）ポリマー（Ｃ）は、アクリルポリマーまたはポリアルキレンオキシドから選択される。
好ましい実施形態において、ポリマー（Ｃ）は、第１のＣ１〜４アルキル（メタ）アクリレートおよび前記第１のＣ１〜４アルキル（メタ）アクリレートと異なる第２のＣ１〜４アルキル（メタ）アクリレートを含むモノマー混合物から好ましくは誘導されるアクリルポリマーである。
持続性放出マトリックスの持続性放出マトリックス材料がアクリルポリマーを含む場合、好ましくは、ポリアルキレンオキシドまたはロウ状材料を追加的に含まず、逆もまた同じである。しかし、持続性放出マトリックスの持続性放出マトリックス材料が、アクリルポリマー、ポリアルキレンオキシドおよび／またはロウ状材料の組合せを含むことは、原則的に可能である。
好ましいＣ１〜４アルキル（メタ）アクリレートには、メチルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルメタクリレート、エチルアクリレート、プロピルメタクリレート、プロピルアクリレート、ブチルメタクリレートおよびブチルアクリレートが含まれる。
本明細書の目的において、「（メタ）アクリル」は、アクリルとメタクリルを指す。
好ましくは、アクリルポリマーは、１００，０００ｇ／ｍｏｌ〜２，０００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲内の重量平均分子量を有する。好ましい実施形態において、アクリルポリマーは、少なくとも１５０，０００または少なくとも２００，０００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは少なくとも２５０，０００ｇ／ｍｏｌまたは少なくとも３００，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは約３００，０００ｇ／ｍｏｌ〜約２，０００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲、最も好ましくは約３００，０００ｇ／ｍｏｌ〜約１，０００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲の重量平均分子量（ＭＷ）または粘度平均分子量（Ｍη）を有する。ＭＷおよびＭηを決定するのに適した方法は、当業者に公知である。Ｍηは、好ましくはレオロジー的な測定により決定され、一方、ＭＷは、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）によって決定することができる。
アクリルポリマーは、非イオン性アクリルポリマーまたはイオン性アクリルポリマーでありうる。本明細書の目的において、「非イオン性ポリマー」は、１モル％を超えるイオン性、すなわちアニオン性またはカチオン性のモノマー単位を含有しない、好ましくはイオン性モノマー単位を全く含有しないポリマーを指す。
好ましい実施形態において、合成または天然ポリマー（Ｃ）は、第１のＣ１〜４アルキル（メタ）アクリレートおよび前記第１のＣ１〜４アルキル（メタ）アクリレートと異なる第２のＣ１〜４アルキル（メタ）アクリレートを含むモノマー混合物から好ましくは誘導される非イオン性アクリルポリマーである。
好ましくは、第１のＣ１〜４アルキル（メタ）アクリレートは、エチルアクリレートであり、第２のＣ１〜４アルキル（メタ）アクリレートは、メチルメタクリレートである。
好ましくは、非イオン性アクリルポリマー内のエチルアクリレートの相対的なモル含有量は、非イオン性アクリルポリマー内のメチルメタクリレートの相対的なモル含有量よりも大きい。
好ましくは、第１のＣ１〜４アルキル（メタ）アクリレート、好ましくはエチルアクリレートと、第２のＣ１〜４アルキル（メタ）アクリレート、好ましくはメチルメタクリレートとのモル比は、５：１〜１：３、より好ましくは４．５：１〜１：２．５、なおより好ましくは４：１〜１：２、なおより好ましくは３．５：１〜１：１．５、さらにより好ましくは３：１〜１：１、最も好ましくは２．５：１〜１．５：１の範囲内、特に約２：１である。
好ましくは、非イオン性アクリルポリマーは、１００，０００ｇ／ｍｏｌ〜２，０００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲内の重量平均分子量を有する。好ましい実施形態において、非イオン性アクリルポリマーは、少なくとも１５０，０００または少なくとも２００，０００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは少なくとも２５０，０００ｇ／ｍｏｌまたは少なくとも３００，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは約３００，０００ｇ／ｍｏｌ〜約２，０００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲、最も好ましくは約３００，０００ｇ／ｍｏｌ〜約１，０００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲の重量平均分子量（ＭＷ）または粘度平均分子量（Ｍη）を有する。ＭＷおよびＭηを決定するのに適した方法は、当業者に公知である。Ｍηは、好ましくはレオロジー的な測定により決定され、一方、ＭＷは、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）によって決定することができる。
好ましい実施形態において、非イオン性アクリルポリマーの重量平均分子量は、６７５，０００±５００，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは６７５，０００±４５０，０００ｇ／ｍｏｌ、なおより好ましくは６７５，０００±４００，０００ｇ／ｍｏｌ、なおより好ましくは６７５，０００±３５０，０００ｇ／ｍｏｌ、さらにより好ましくは６７５，０００±３００，０００ｇ／ｍｏｌ、最も好ましくは６７５，０００±２５０，０００ｇ／ｍｏｌ、特に６７５，０００±２００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲内である。
非イオン性アクリルポリマーは、特定の平均分子量を有する単一の非イオン性アクリルポリマー、あるいは２、３、４または５つの非イオン性アクリルポリマー、例えば、同じ化学的性質であるが、異なる平均分子量の非イオン性アクリルポリマー、異なる化学的性質であるが、同じ平均分子量の非イオン性アクリルポリマー、または異なる化学的性質でもあり、異なる分子量でもある非イオン性アクリルポリマーなどの、異なる非イオン性アクリルポリマーの混合物（ブレンド）を含むことができる。
好ましい実施形態において、非イオン性アクリルポリマーは、成形セグメント（Ｓ１）に均一に分布されている。この実施形態によると、第１の薬理活性成分（Ａ１）および非イオン性アクリルポリマーは、成形セグメント（Ｓ１）が第１の薬理活性成分（Ａ１）が非イオン性アクリルポリマーの不在下で存在するかまたは非イオン性アクリルポリマーが第１の薬理活性成分（Ａ１）の不在下で存在する部分を含有しないように、成形セグメント（Ｓ１）内に密接に均一に分布されている。
成形セグメント（Ｓ１）がフィルムコーティングされている場合、非イオン性アクリルポリマーは、好ましくは、成形セグメント（Ｓ１）の本体内に均一に分布されており、すなわち、フィルムコーティングは好ましくは非イオン性アクリルポリマーを含有していない。それにもかかわらず、フィルムコーティングは、それ自体、当然のことながら１つまたは複数のポリマーを含有しうるが、好ましくは、本体に含有されている非イオン性アクリルポリマーと異なっている。
非イオン性アクリルポリマーは、好ましくは、１±１５℃、より好ましくは１±１１℃の範囲内のガラス転移温度（Ｔｇ）を有する。
非イオン性アクリルポリマーは、好ましくは、５±５℃、より好ましくは５±２℃の範囲内の最低造膜温度（ＭＦＴ）を有する。
本発明の成形セグメント（Ｓ１）における使用に適した非イオン性アクリルポリマーは、例えばＥｖｏｎｉｋから市販されている。例えば、ポリ（エチルアクリレート−ｃｏ−メチルメタクリレート）２：１の水性分散体として提供されるＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ４０ＤおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＭ３０Ｄを、本発明の成形セグメント（Ｓ１）に使用することができる。これらの製品の特性に関する詳細は、例えば製品の仕様書を参照することができる。
好ましい実施形態において、合成または天然ポリマー（Ｃ）は、イオン性アクリルポリマーである。
好ましい実施形態において、イオン性アクリルポリマーは、成形セグメント（Ｓ１）内に均一に分布されている。この実施形態によると、第１の薬理活性成分（Ａ１）およびイオン性アクリルポリマーは、成形セグメント（Ｓ１）が第１の薬理活性成分（Ａ１）がイオン性アクリルポリマーの不在下で存在するかまたはイオン性アクリルポリマーが第１の薬理活性成分（Ａ１）の不在下で存在する部分を含有しないように、成形セグメント（Ｓ１）内に密接に均一に分布されている。
成形セグメント（Ｓ１）がフィルムコーティングされている場合、イオン性アクリルポリマーは、好ましくは、成形セグメント（Ｓ１）の本体内に均一に分布されており、すなわち、フィルムコーティングは好ましくはイオン性アクリルポリマーを含有していない。それにもかかわらず、フィルムコーティングは、それ自体、当然のことながら１つまたは複数のポリマーを含有しうるが、好ましくは、本体に含有されているイオン性アクリルポリマーと異なっている。
好ましいイオン性アクリルポリマーは、アニオン性アクリルポリマーである。好ましいアニオン性アクリルポリマーには、１つまたは２つの異なるＣ１〜４アルキル（メタ）アクリレートモノマーおよびアクリル酸などの共重合性のアニオン性モノマーのコポリマーが含まれるが、これらに限定されない。好ましい代表例は、メチルアクリレート、メチルメタクリレートおよびメタクリル酸の三元コポリマーであり、モノマーの相対的なモル含有量は、好ましくは、メチルアクリレート＞メチルメタクリレート＞メタクリル酸である。好ましくは、アニオン性アクリルポリマーは、２８０，０００±２５０，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは２８０，０００±２００，０００ｇ／ｍｏｌ、なおより好ましくは２８０，０００±１８０，０００ｇ／ｍｏｌ、なおより好ましくは２８０，０００±１６０，０００ｇ／ｍｏｌ、さらにより好ましくは２８０，０００±１４０，０００ｇ／ｍｏｌ、最も好ましくは２８０，０００±１２０，０００ｇ／ｍｏｌ、特に２８０，０００±１００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲内の重量平均分子量を有する。約２８０，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有するポリ（メチルアクリレート−ｃｏ−メチルメタクリレート−ｃｏ−メタクリル酸）７：３：１は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳとして市販されている。
他の好ましいイオン性アクリルポリマーは、カチオン性アクリルポリマーである。好ましいカチオン性アクリルポリマーには、１つまたは２つの異なるＣ１〜４アルキル（メタ）アクリレートモノマーおよびトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドなどの共重合性のカチオン性モノマーのコポリマーが含まれるが、これらに限定されない。好ましい代表例は、エチルアクリレート、メチルメタクリレートおよび低含有量の、第四級アンモニウム基を有するメタクリル酸エステル、好ましくはトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドの三元コポリマーであり、モノマーの相対的なモル含有量は、好ましくは、メチルメタクリレート＞エチルアクリレート＞共重合性のカチオン性モノマーである。好ましくは、カチオン性アクリルポリマーは、３２，０００±３０，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは３２，０００±２７，０００ｇ／ｍｏｌ、なおより好ましくは３２，０００±２３，０００ｇ／ｍｏｌ、なおより好ましくは３２，０００±２０，０００ｇ／ｍｏｌ、さらにより好ましくは３２，０００±１７，０００ｇ／ｍｏｌ、最も好ましくは３２，０００±１３，０００ｇ／ｍｏｌ、特に３２，０００±１０，０００ｇ／ｍｏｌの範囲内の重量平均分子量を有する。約３２，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量をそれぞれ有するポリ（エチルアクリレート−ｃｏ−メチルメタクリレート−ｃｏ−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）１：２：０．１および１：２：０．２は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ−ＰＯおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ−ＰＯとしてそれぞれ市販されている。トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドの含有量がより低いので、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ−ＰＯが特に好ましい。別の好ましいカチオン性アクリルポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ１００であり、これは、エチルアクリレート、メチルメタクリレートおよび低含有量の、第四級アンモニウム基を有するメタクリル酸エステルのコポリマーである。
好ましい実施形態において、合成または天然ポリマー（Ｃ）は、ポリアルキレンオキシド、好ましくはポリエチレンオキシド、特に好ましくは少なくとも５００，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有するものである。
持続性放出マトリックスの持続性放出マトリックス材料がポリアルキレンオキシドを含む場合、好ましくは、アクリルポリマーまたはロウ状材料を追加的に含まず、逆もまた同じである。
好ましい実施形態において、ポリアルキレンオキシドは、成形セグメント（Ｓ１）内に均一に分布されている。この実施形態によると、第１の薬理活性成分（Ａ１）およびポリアルキレンオキシドは、成形セグメント（Ｓ１）が第１の薬理活性成分（Ａ１）がポリアルキレンオキシドの不在下で存在するかまたはポリアルキレンオキシドが第１の薬理活性成分（Ａ１）の不在下で存在する部分を含有しないように、成形セグメント（Ｓ１）内に密接に均一に分布されている。
成形セグメント（Ｓ１）がフィルムコーティングされている場合、ポリアルキレンオキシドは、好ましくは、成形セグメント（Ｓ１）の本体内に均一に分布されており、すなわち、フィルムコーティングは好ましくはポリアルキレンオキシドを含有していない。それにもかかわらず、フィルムコーティングは、それ自体、当然のことながら１つまたは複数のポリマーを含有しうるが、好ましくは、本体に含有されているポリアルキレンオキシドと異なっている。
好ましくは、ポリアルキレンオキシドは、ポリメチレンオキシド、ポリエチレンオキシドおよびポリプロピレンオキシド、またはこれらのコポリマーもしくは混合物から選択される。
好ましくは、ポリアルキレンオキシドは、２００，０００ｇ／ｍｏｌを超える、または少なくとも５００，０００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは少なくとも１，０００，０００ｇ／ｍｏｌまたは少なくとも２，５００，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは約１，０００，０００ｇ／ｍｏｌ〜約１５，０００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲、最も好ましくは約５，０００，０００ｇ／ｍｏｌ〜約１０，０００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲の重量平均分子量（ＭＷ）、好ましくはまた粘度平均分子量（Ｍη）を有する。ＭＷおよびＭηを決定するのに適した方法は、当業者に公知である。Ｍηは、好ましくはレオロジー的な測定により決定され、一方、ＭＷは、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）によって決定することができる。
好ましくは、ポリアルキレンオキシドの分子量分散度ＭＷ／Ｍηは、２．５±２．０、より好ましくは２．５±１．５、なおより好ましくは２．５±１．０、なおより好ましくは２．５±０．８、最も好ましくは２．５±０．６、特に２．５±０．４の範囲内である。
ポリアルキレンオキシドは、１ｗｔ％の水溶液で測定して、好ましくは３０〜１７，６００ｍＰａ・ｓ、より好ましくは５５〜１７，６００ｍＰａ・ｓ、なおより好ましくは６００〜１７，６００ｍＰａ・ｓ、なおより好ましくは４，５００〜１７，６００ｍＰａ・ｓ、さらにより好ましくは４，５００〜１２，０００ｍＰａ・ｓ、最も好ましくは５，０００〜１０，５００ｍＰａ・ｓ、特に５，５００〜７，５００ｍＰａ・ｓまたは７，５００〜１０，０００ｍＰａ・ｓの、２５℃での粘度を有する。
ポリアルキレンオキシドは、特定の平均分子量を有する単一のポリアルキレンオキシド、あるいは２、３、４または５つのポリマー、例えば、同じ化学的性質であるが、異なる平均分子量のポリマー、異なる化学的性質であるが、同じ平均分子量のポリマー、または異なる化学的性質でもあり、異なる分子量でもあるポリマーなどの、異なるポリマーの混合物（ブレンド）を含むことができる。
本明細書の目的において、ポリアルキレングリコールは２０，０００ｇ／ｍｏｌまでの分子量を有し、一方、ポリアルキレンオキシドは２０，０００ｇ／ｍｏｌを超える分子量を有する。医薬剤形に含有されている全てのポリアルキレンオキシドの全ての分子量の重量平均は、２００，０００ｇ／ｍｏｌを超える。したがって、ポリアルキレングリコールは、あるとすれば、ポリアルキレンオキシドの重量平均分子量を決定するときに好ましくは考慮されない。
特に好ましい実施形態において、合成または天然ポリマー（Ｃ）はポリアルキレンオキシドであり、その含有量は、成形セグメント（Ｓ１）の総重量に対して少なくとも３０ｗｔ％である。
好ましくは、ポリアルキレンオキシドは、別のポリマーと、好ましくはセルロースエーテル、特に好ましくは、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択されるセルロースエーテルと組み合わされる。ヒドロキシプロピルメチルセルロースが特に好ましい。
好ましくは、ポリアルキレンオキシドとセルロースエーテルの相対的な重量比は、１４：１〜１：２、より好ましくは１３：１〜１：１、なおより好ましくは１２：１〜２：１、なおより好ましくは１１：１〜３：１、さらにより好ましくは１０：１〜４：１、最も好ましくは９：１〜５：１、特に８：１〜６：１の範囲内である。
別の好ましい実施形態において、持続性放出マトリックス材料は、好ましくは、
−グリセリド、とりわけ、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド；
−脂肪酸と脂肪アルコールとのエステル；および
−パラフィン
からなる群から選択されるロウ状材料を含む。
持続性放出マトリックスの持続性放出マトリックス材料がロウ状材料を含む場合、好ましくは、アクリルポリマーまたはポリアルキレンオキシドを追加的に含まず、逆もまた同じである。
本明細書で使用されるとき、「ロウ状材料」は、加熱すると低粘度を有する液体形態に溶融し、冷却すると固体に再び固化する材料を指す。好ましくは、ロウ状材料は、少なくとも３０℃、より好ましくは少なくとも３５℃、なおより好ましくは少なくとも４０℃、なおより好ましくは少なくとも４５℃、さらにより好ましくは少なくとも５０℃、最も好ましくは少なくとも５５℃、特に少なくとも６０℃の融点を有する。
ロウ状材料が、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリドまたはこれらの混合物である、あるいはこれらを含む場合、好ましくはグリセロールとカルボン酸のモノ、ジまたはトリエステルであり、一方、カルボン酸は、好ましくは、脂肪酸、ヒドロキシ脂肪酸および芳香族酸からなる群から選択される。
別の好ましい実施形態において、グリセリドは、脂肪酸マクロゴールグリセリド、例えば、十分に特徴決定されたＰＥＧエステル、少量のグリセリドおよび遊離ＰＥＧから構成される非イオン性の水分散性界面活性剤とみなすこともできるＧｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４などの、ラウロイルマクロゴールグリセリドである。
脂肪酸の好ましいグリセリドには、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリドおよびこれらの混合物、好ましくはＣ６〜Ｃ２２脂肪酸が含まれる。とりわけ好ましいものは、グリセロールベヘナート（ｇｌｙｃｅｒｏｌ ｂｅｈｅｎａｔ）、グリセロールモノステアレート、グリセロールパルミトステアレートおよびグリセリルジステアレートなどのＣ１６〜Ｃ２２脂肪酸の部分グリセリド、ならびにグリセロールトリステアレートなどのＣ１６〜Ｃ２２脂肪酸のトリグリセリドである。
用語「脂肪酸」は、当該技術分野において十分に認識されており、例えば、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、エライジン酸、バクセン酸、リノール酸、リノエライジン酸、α−リノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、エルカ酸およびドコサヘキサエン酸などの不飽和の代表例、ならびにカプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸およびセロチン酸などの飽和の代表例が含まれる。
用語「ヒドロキシ脂肪酸」も当該技術分野において十分に認識されており、例えば、２−ヒドロキシヘキサン酸、２−ヒドロキシオクタン酸、２−ヒドロキシデカン酸、２−ヒドロキシドデカン酸、β−ヒドロキシラウリン酸、２−ヒドロキシテトラデカン酸、β−ヒドロキシミリスチン酸、１５−ヒドロキシペンタデカン酸、１６−ヒドロキシヘキサデカン酸、β−ヒドロキシパルミチン酸、１２−ヒドロキシオクタデカン酸、α−ヒドロキシステアリン酸およびα−ヒドロキシアラキジン酸が含まれる。
脂肪酸およびヒドロキシ脂肪酸は、好ましくは飽和されている。
ロウ状材料がジグリセリドまたはトリグリセリドである、あるいはこれらを含む場合、脂肪酸、ヒドロキシ脂肪酸および芳香族酸は、それぞれ同一または異なっていてもよい。
本発明のこの実施形態によると、ロウ状材料は、好ましくはヨーロッパ薬局方に準じた硬い脂肪（アデプスソリダス（ａｄｅｐｓ ｓｏｌｉｄｕｓ））である。
好ましくは、ロウ状材料は、硬化ダイズ油、硬化パーム油、硬化ヒマシ油、硬化綿実油およびこれらの混合物からなる群から選択される、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリドまたはこれらの混合物である。
ロウ状材料が脂肪酸と脂肪アルコールとのエステルである、またはこれを含む場合、脂肪酸は、好ましくは飽和脂肪酸である。脂肪酸の好ましい例は、グリセリドに関して既に上記に記述されたものである。脂肪アルコールは、好ましくは脂肪酸から誘導され、また好ましくは飽和されている。
脂肪酸と脂肪アルコールとのエステルの好ましい代表例には、ミツロウ、カルナウバロウ、カンデリラロウ、オーリクリーロウ、サトウキビロウ、セチルパルミテート、オレイルオレエート、ゲイロウおよびレタモ（ｒｅｔａｍｏ）ロウなどの天然のロウが含まれるが、これらに限定されない。
ロウ状材料が、パラフィンである、またはこれを含む場合、パラフィンは、好ましくはヨーロッパ薬局方に準じた固形パラフィン（パラフィヌムソリダム（ｐａｒａｆｆｉｎｕｍ ｓｏｌｉｄｕｍ）、セレシン、ゼレシン（ｚｅｒｅｓｉｎ））である。
ロウ状材料は、単一のロウ状材料、またはそれぞれ好ましくはグリセリド、とりわけモノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド；脂肪酸と脂肪アルコールとのエステル；およびパラフィンからなる群から選択される２、３、４または５つのロウ状材料などの異なるロウ状材料の混合物（ブレンド）を含むことができる。
好ましい実施形態において、ロウ状材料は、成形セグメント（Ｓ１）内に均一に分布されている。この実施形態によると、第１の薬理活性成分（Ａ１）およびロウ状材料は、成形セグメント（Ｓ１）が第１の薬理活性成分（Ａ１）がロウ状材料の不在下で存在するかまたはロウ状材料が第１の薬理活性成分（Ａ１）の不在下で存在部分を含有しないように、成形セグメント（Ｓ１）内に密接に均一に分布されている。
成形セグメント（Ｓ１）がフィルムコーティングされている場合、ロウ状材料は、好ましくは、成形セグメント（Ｓ１）内に均一に分布されており、すなわち、フィルムコーティングは好ましくはロウ状材料を含有していない。それにもかかわらず、フィルムコーティングは、それ自体、当然のことながら１つまたは複数のロウ状材料を含有しうるが、好ましくは、本体に含有されているロウ状材料と異なっている。
本発明の医薬剤形における使用に適したロウ状材料は、市販されており、例えば、Ｃｅｒａ ａｌｂａ、Ｃｅｒａ ｆｌａｖａ、Ｋｏｌｌｉｗａｘ（商標）ＨＣＯ、Ｄｙｎａｓａｎ（登録商標）１１８、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標）８８８ＡＴＯ、Ｐｒｅｃｉｒｏｌ（登録商標）ＡＴＯ５、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４などである。これらの製品の特性に関する詳細は、例えば製品の仕様書を参照することができる。
ロウ状材料の総含有量は、好ましくは、持続性放出マトリックスの総重量に対して、５．０〜９５ｗｔ％、より好ましくは１０〜９０ｗｔ％、なおより好ましくは１５〜８５ｗｔ％、なおより好ましくは２０〜８０ｗｔ％、さらにより好ましくは２５〜７５ｗｔ％、最も好ましくは３０〜７０ｗｔ％、特に３５〜７５ｗｔ％の範囲内である。
好ましくは、ロウ状材料の総含有量は、成形セグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、１〜９０ｗｔ％、より好ましくは３〜８５ｗｔ％、なおより好ましくは５〜８０ｗｔ％、なおより好ましくは７〜７５ｗｔ％、最も好ましくは１０〜７０ｗｔ％、特に１５〜６５ｗｔ％の範囲内である。
好ましい実施形態において、ロウ状材料の総含有量は、成形セグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、少なくとも２ｗｔ％、より好ましくは少なくとも５ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも１０ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも１５ｗｔ％、特に少なくとも２０ｗｔ％である。
好ましい実施形態において、ロウ状材料の総含有量は、成形セグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、１０±８ｗｔ％、より好ましくは１０±６ｗｔ％、最も好ましくは１０±４ｗｔ％、特に１０±２ｗｔ％の範囲内である。
別の好ましい実施形態において、ロウ状材料の総含有量は、成形セグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、１５±１２ｗｔ％、より好ましくは１５±１０ｗｔ％、最も好ましくは１５±７ｗｔ％、特に１５±３ｗｔ％の範囲内である。
なお別の好ましい実施形態において、ロウ状材料の総含有量は、成形セグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、２０±１６ｗｔ％、より好ましくは２０±１２ｗｔ％、最も好ましくは２０±８ｗｔ％、特に２０±４ｗｔ％の範囲内である。
なお別の好ましい実施形態において、ロウ状材料の総含有量は、成形セグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、２５±２０ｗｔ％、より好ましくは２５±１５ｗｔ％、最も好ましくは２５±１０ｗｔ％、特に２５±５ｗｔ％の範囲内である。
更に好ましい実施形態において、ロウ状材料の総含有量は、成形セグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、３０±２０ｗｔ％、より好ましくは３０±１５ｗｔ％、最も好ましくは３０±１０ｗｔ％、特に３０±５ｗｔ％の範囲内である。
なお更に好ましい実施形態において、ロウ状材料の総含有量は、成形セグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、３５±２０ｗｔ％、より好ましくは３５±１５ｗｔ％、最も好ましくは３５±１０ｗｔ％、特に３５±５ｗｔ％の範囲内である。
なお更に好ましい実施形態において、ロウ状材料の総含有量は、成形セグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、４０±２０ｗｔ％、より好ましくは４０±１５ｗｔ％、最も好ましくは４０±１０ｗｔ％、特に４０±５ｗｔ％の範囲内である。
なお更に好ましい実施形態において、ロウ状材料の総含有量は、成形セグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、４５±２０ｗｔ％、より好ましくは４５±１５ｗｔ％、最も好ましくは４５±１０ｗｔ％、特に４５±５ｗｔ％の範囲内である。
別の好ましい実施形態において、ロウ状材料の総含有量は、成形セグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、５０±２０ｗｔ％、より好ましくは５０±１５ｗｔ％、最も好ましくは５０±１０ｗｔ％、特に５０±５ｗｔ％の範囲内である。
なお更に好ましい実施形態において、ロウ状材料の総含有量は、成形セグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、５５±２０ｗｔ％、より好ましくは５５±１５ｗｔ％、最も好ましくは５５±１０ｗｔ％、特に５５±５ｗｔ％の範囲内である。
別の好ましい実施形態において、ロウ状材料の総含有量は、成形セグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、６０±２０ｗｔ％、より好ましくは６０±１５ｗｔ％、最も好ましくは６０±１０ｗｔ％、特に６０±５ｗｔ％の範囲内である。
なお更に好ましい実施形態において、ロウ状材料の総含有量は、成形セグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、６５±２０ｗｔ％、より好ましくは６５±１５ｗｔ％、最も好ましくは６５±１０ｗｔ％、特に６５±５ｗｔ％の範囲内である。
別の好ましい実施形態において、ロウ状材料の総含有量は、成形セグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、７０±２０ｗｔ％、より好ましくは７０±１５ｗｔ％、最も好ましくは７０±１０ｗｔ％、特に７０±５ｗｔ％の範囲内である。
なお更に好ましい実施形態において、ロウ状材料の総含有量は、成形セグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、７５±２０ｗｔ％、より好ましくは７５±１５ｗｔ％、最も好ましくは７５±１０ｗｔ％、特に７５±５ｗｔ％の範囲内である。
別の好ましい実施形態において、ロウ状材料の総含有量は、成形セグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、８０±２０ｗｔ％、より好ましくは８０±１５ｗｔ％、最も好ましくは８０±１０ｗｔ％、特に８０±５ｗｔ％の範囲内である。
好ましくは、ロウ状材料と第１の薬理活性成分（Ａ１）との相対的な重量比は、２０：１〜１：２０、より好ましくは１５：１〜１：１５、なおより好ましくは１０：１〜１：１０、なおより好ましくは７：１〜１：７、最も好ましくは５：１〜１：５、特に２：１〜１：２の範囲内である。
第１の薬理活性成分（Ａ１）および任意選択で存在する持続性放出マトリックス材料のほかに、成形セグメント（Ｓ１）は、酸化防止剤、防腐剤、滑沢剤、可塑剤、増量剤／結合剤などの医薬剤形に従来含有される追加の医薬賦形剤を、従来の量で任意選択で更に含むことができる。
当業者は、適切な更なる賦形剤、ならびにこれらの賦形剤それぞれの分量を容易に決定することができる。薬学的に許容可能な担体および賦形剤の特定の例は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ （１９８６）に記載されている。
好ましい実施形態において、成形セグメント（Ｓ１）は、崩壊剤を含有しない。
好ましくは、成形セグメント（Ｓ１）は、酸化防止剤を更に含む。適切な酸化防止剤には、アスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸の塩、モノチオグリセロール、亜リン酸、ビタミンＣ、ビタミンＥおよびこれらの誘導体、安息香酸コニフェリル、ノルジヒドログアヤレト酸、ガルス酸エステル、亜硫酸水素ナトリウム、特に好ましくはブチルヒドロキシトルエンまたはブチルヒドロキシアニソールおよびα−トコフェロールが含まれる。酸化防止剤は、成形セグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、好ましくは０．０１ｗｔ％〜１０ｗｔ％、より好ましくは０．０３ｗｔ％〜５ｗｔ％、最も好ましくは０．０５ｗｔ％〜２．５ｗｔ％の分量で存在する。
好ましい実施形態において、成形セグメント（Ｓ１）は、酸、好ましくはカルボン酸、より好ましくはマルチカルボン酸（ｍｕｌｔｉｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）、特にクエン酸を更に含む。酸の含有量は、成形セグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、好ましくは０．０１ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の範囲、より好ましくは０．０２ｗｔ％〜約１０ｗｔ％の範囲、なおより好ましくは０．０５ｗｔ％〜約５ｗｔ％の範囲、最も好ましくは０．１ｗｔ％〜約１．０ｗｔ％の範囲である。
好ましい実施形態において、成形セグメント（Ｓ１）は、少なくとも１つの滑沢剤を含有する。別の好ましい実施形態において、成形セグメント（Ｓ１）は、滑沢剤を含有しない。
とりわけ好ましい滑沢剤は、
−ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびステアリン酸；
−グリセロールのモノ、ジおよびトリエステルと、２００〜４０００ｇ／ｍｏｌの範囲内の分子量を有するマクロゴールのジおよびモノエステル、例えば、マクロゴールグリセロールカプリロカプレート、マクロゴールグリセロールラウレート、マクロゴールグリセロロココエート（ｍａｃｒｏｇｏｌｇｌｙｃｅｒｏｌｏｃｏｃｏａｔｅ）、マクロゴールグリセロールリノレート、マクロゴール−２０−グリセロールモノステアレート、マクロゴール−６−グリセロールカプリロカプレート、マクロゴールグリセロールオレエート、マクロゴールグリセロールステアレート、マクロゴールグリセロールヒドロキシステアレートおよびマクロゴールグリセロールリジノレエートとの混合物などの、ポリオキシエチレングリセロール脂肪酸エステル；
−商標名「Ｌａｂｒａｓｏｌ」として知られており、市販されているものなどの、ポリグリコール化グリセリド；
−セチルアルコール、ステアリルアルコール、セチルステアリルアルコール、２−オクチルドデカン−１−オールおよび２−ヘキシルデカン−１−オールなどの、直鎖または分岐鎖でありうる脂肪アルコール；ならびに
−１０，０００〜６０，０００ｇ／ｍｏｌの間の分子量を有するポリエチレングリコール
から選択される。
特に好ましい滑沢剤は、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウムおよびステアリルアルコールまたはこれらの混合物を含む。
好ましくは、滑沢剤の含有量は、成形セグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、０．０１ｗｔ％〜約１０または１５ｗｔ％の範囲、より好ましくは０．０５ｗｔ％〜約７．５ｗｔ％の範囲、最も好ましくは０．１ｗｔ％〜約５ｗｔ％または１．５ｗｔ％〜約４ｗｔの範囲、特に０．１ｗｔ％〜約１ｗｔ％または３．５〜約５．５ｗｔ％の範囲である。
成形セグメント（Ｓ１）が１つを超える滑沢剤を含有する場合、好ましくは、滑沢剤の総含有量は、成形セグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、３ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の範囲、より好ましくは５ｗｔ％〜約１５ｗｔ％の範囲、最も好ましくは７ｗｔ％〜約１２ｗｔ％の範囲、特に８ｗｔ％〜約１０ｗｔ％の範囲である。
好ましくは、成形セグメント（Ｓ１）は、可塑剤を更に含む。可塑剤は、持続性放出マトリックス材料の加工性を改善する。好ましい可塑剤は、ポリエチレングリコールのようなポリアルキレングリコール、クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）、トリアセチン、脂肪酸、脂肪酸エステル、ロウおよび／または微晶質ロウである。特に好ましい可塑剤は、ＰＥＧ６０００などのポリエチレングリコールである。更に特に好ましい可塑剤は、クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウムおよびステアリルアルコールまたはこれらの混合物を含む。
好ましくは、可塑剤の含有量は、成形セグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、０．５〜３０ｗｔ％、より好ましくは１．０〜２５ｗｔ％、なおより好ましくは２．５ｗｔ％〜２２．５ｗｔ％、なおより好ましくは５．０ｗｔ％〜２０ｗｔ％、最も好ましくは６〜２０ｗｔ％、特に７ｗｔ％〜１７．５ｗｔ％の範囲内である。
成形セグメント（Ｓ１）が１つを超える可塑剤を含有する場合、好ましくは、可塑剤の総量は、成形セグメント（Ｓ１）の総重量に基づいて、３ｗｔ％〜約２０ｗｔ％、より好ましくは５ｗｔ％〜約２０ｗｔ％または約１５ｗｔ％の範囲、最も好ましくは７ｗｔ％〜約２０ｗｔ％または約１２ｗｔ％の範囲、特に８ｗｔ％〜約２０ｗｔ％または約１０ｗｔ％の範囲の範囲にある。
可塑剤は、時々、滑沢剤として作用することができ、滑沢剤は、時々、可塑剤として作用することができる。
好ましくは、成形セグメント（Ｓ１）は、増量剤／結合剤を更に含む。好ましい増量剤／結合剤は、セルロース、セルロースエーテルおよびセルロースエステルなどのセルロース誘導体、ならびにリン酸三カルシウムから選択される。特に好ましい増量剤／結合剤は、セルロースエステルおよびセルロースエーテル、特にヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）から選択される。
増量剤／結合剤、好ましくはＨＰＭＣの含有量は、成形セグメント（Ｓ１）の総重量に対して、好ましくは０．１ｗｔ％〜約３０ｗｔ％、より好ましくは１．０ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の範囲、最も好ましくは２．０ｗｔ％〜約１５ｗｔ％の範囲の範囲にある。
好ましい実施形態において、エタノール水溶液における任意の溶解度を有しうる第１の薬理活性成分（Ａ１）のほかに、成形セグメント（Ｓ１）の総重量に対して、本発明の成形セグメント（Ｓ１）は、好ましくは最大で２５ｗｔ％、より好ましくは最大で２０ｗｔ％、なおより好ましくは最大で１５ｗｔ％、なおより好ましくは最大で１０ｗｔ％、さらにより好ましくは最大で５．０ｗｔ％、最も好ましくは最大で２．５ｗｔ％、特に最大で１．０ｗｔ％の、少なくとも１００ｍｇ／ｍｌの溶解度、より好ましくは少なくとも７５ｇ／ｍｌの溶解度、なおより好ましくは少なくとも５０ｍｇ／ｍｌの溶解度、なおより好ましくは少なくとも２５ｍｇ／ｍｌの溶解度、さらにより好ましくは少なくとも１０ｍｇ／ｍｌの溶解度、最も好ましくは少なくとも５．０ｍｇ／ｍｌの溶解度、特に少なくとも１．０ｍｇ／ｍｌの溶解度をエタノール水溶液（４０ｖｏｌ％）において室温で有する、成分（持続性放出マトリックス材料、賦形剤など）を含有する。
成形セグメント（Ｓ１）の総重量に対する、第１の薬理活性成分（Ａ１）、持続性放出マトリックス材料および賦形剤の好ましい含有量を、本明細書下記の表に実施形態Ｂ１〜Ｂ２８としてまとめる。
Figure 2016520107
Figure 2016520107
Figure 2016520107
Figure 2016520107
Figure 2016520107
Figure 2016520107
Figure 2016520107
成形セグメント（Ｓ１）は、第１の薬理活性成分（Ａ１）の持続性放出を提供する。好ましくは、持続性放出マトリックスは、成形セグメント（Ｓ１）からの第１の薬理活性成分（Ａ１）の持続性放出を提供する。
好ましくは、インビトロ条件下において、医薬剤形は、３０分後に０．１〜７５％、２４０分後に０．５〜９５％、４８０分後に１．０〜１００％、７２０分後に２．５〜１００％の第１の薬理活性成分（Ａ１）を放出した。
適切なインビトロ条件は、当業者に公知である。この点において、例えばヨーロッパ薬局方を参照することができる。好ましくは、放出プロファイルは、以下の条件：シンカーを備えていないパドル装置、５０ｒｐｍ、３７±５℃、６００ｍＬの模擬腸液ｐＨ６．８（リン酸緩衝液）またはｐＨ４．５によって測定される。好ましい実施形態において、パドルの回転速度は、７５ｒｐｍに増加される。別の好ましい実施形態において、放出プロファイルは、以下の条件：バスケット方法、７５ｒｐｍ、３７±５℃、６００ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌ、または６００ｍＬのＳＩＦ ｓｐ（ｐＨ６．８）、または６００ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌ＋４０％エタノールによって決定される。
好ましい放出プロファイルＲ１〜Ｒ６を、本明細書下記の表にまとめる［全てのデータは、放出された第１の薬理活性成分（Ａ１）のｗｔ％］。
Figure 2016520107
更に好ましい放出プロファイルＲ７〜Ｒ１３を、本明細書下記の表にまとめる［全てのデータは、放出された第１の薬理活性成分（Ａ１）のｗｔ％］。
Figure 2016520107
特に好ましい実施形態では、ヨーロッパ薬局方に準じたバスケット方法を７５ｒｐｍで使用する、６００ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌのインビトロ条件下において、生理学的な条件下で１時間後、医薬剤形は、医薬剤形に元々含有されていた第１の薬理活性成分（Ａ１）の総量に対して、最大で５０％、より好ましくは最大で４５％、なおより好ましくは最大で４０％、なおより好ましくは最大で３０％、さらにより好ましくは最大で２８％、最も好ましくは最大で２５％、特に最大で２３％の第１の薬理活性成分（Ａ１）を放出した。
好ましくは、放出プロファイル、第１の薬理活性成分（Ａ１）および任意選択で存在する、成形セグメント（Ｓ１）の医薬賦形剤は、貯蔵において、好ましくは高温、例えば４０℃での密閉容器中に３か月間の貯蔵において安定している。
放出プロファイルに関連して、「安定」とは、好ましくは、初期放出プロファイルを貯蔵後の放出プロファイルと任意の所定の時点で比較すると、放出プロファイルが、２０％以下、より好ましくは１５％以下、なおより好ましくは１０％以下、なおより好ましくは７．５％以下、最も好ましくは５．０％以下、特に２．５％以下の偏差を互いに有することを意味する。
薬理活性成分および医薬賦形剤に関連して、「安定」とは、好ましくは、セグメントおよび医薬剤形が医薬品の貯蔵寿命に関するＥＭＡの要件を満たしていることを意味する。
好ましくは４週間、より好ましくは６か月間の４０℃および７５％の相対湿度での貯蔵後、成形セグメント（Ｓ１）および医薬剤形それぞれの第１の薬理活性成分（Ａ１）の含有量は、貯蔵前の元々の含有量の少なくとも９８．０％、より好ましくは少なくとも９８．５％、なおより好ましくは少なくとも９９．０％、なおより好ましくは少なくとも９９．２％、最も好ましくは少なくとも９９．４％、特に少なくとも９９．６％の量になる。
成形セグメント（Ｓ１）は、更なるセグメント（Ｓ２）より高い破壊強さを示す。更に、成形セグメント（Ｓ１）は、５００Ｎを超える破壊強さを示す。
成形セグメント（Ｓ１）が粒子状である場合、好ましくは、個々の粒子の少なくとも一部、すなわち少なくとも１個の成形セグメント（Ｓ１）は、５００Ｎを超える破壊強さを有する。
好ましくは、機械的特性、特に破壊強さは、持続性放出マトリックス材料の存在および空間分布に実質的に依存しているが、典型的には、その単なる存在だけでは前記の特性を達成するために十分ではない。有益な機械的特性は、第１の薬理活性成分（Ａ１）、持続性放出マトリックス材料および任意選択で更なる賦形剤を、医薬剤形の従来の調製方法を用いて単に加工することによって自動的に達成されうるものではない。事実、通常は、適切な装置を調製のために選択しなければならず、重要な加工パラメーター、特に圧力／力、温度および時間を調整しなければならない。したがって、従来の装置が使用される場合であっても、プロセスプロトコールを、必要とされる基準に合わせるために、通常、適合させなければならない。
一般に、望ましい特性は、成形セグメント（Ｓ１）の調製の際に、
−適切な構成成分が
−適切な量で、
−十分な圧力に、
−十分な温度で、
−十分な時間にわたって
曝露されたときにおいてのみ、得ることができる。
したがって、使用される装置にかかわらず、プロセスプロトコールを、必要とされる基準に合わせるために適合させなければならない。したがって、破壊強さは、組成と分けることができる。
成形セグメント（Ｓ１）は、５００Ｎを超える破壊強さを有する。好ましくは、成形セグメント（Ｓ１）は、少なくとも６００Ｎ、より好ましくは少なくとも７００Ｎ、なおより好ましくは少なくとも８００Ｎ、なおより好ましくは少なくとも１０００Ｎ、最も好ましくは少なくとも１２５０Ｎ、特に少なくとも１５００Ｎの破壊強さを有する。
医薬剤形またはセグメントの「破壊強さ」（破砕に対する抵抗力）は、当業者に公知である。この点において、例えば、Ｗ．Ａ． Ｒｉｔｓｃｈｅｌ、Ｄｉｅ Ｔａｂｌｅｔｔｅ、２． Ａｕｆｌａｇｅ、Ｅｄｉｔｉｏ Ｃａｎｔｏｒ Ｖｅｒｌａｇ Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ、２００２（非特許文献１）、Ｈ Ｌｉｅｂｅｒｍａｎｎら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍｓ： Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍｓ、Ｖｏｌ． ２、Ｉｎｆｏｒｍａ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ；第２版、１９９０およびＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｉｎｆｏｒｍａ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ；第１版を参照することができる。
本明細書の目的において、破壊強さは、好ましくは、医薬剤形およびセグメントをそれぞれ破断するために必要な力の量（＝破壊力）と定義される。したがって、本明細書の目的において、医薬剤形およびセグメントは、それぞれ、破壊されるとき、すなわち互いに分離される少なくとも２つの独立した部分に破断されるとき、望ましい破壊強さを好ましくは示していない。しかし別の好ましい実施形態において、医薬剤形およびセグメントは、それぞれ、測定の際に測定された最高の力から力が２５％（閾値）減少する場合に、破壊されたと考慮される（下記を参照すること）。
医薬剤形がカプセル剤、例えば硬ゼラチンカプセル剤である場合、カプセル剤の真の定量的な破壊強さを測定することは困難であり、カプセル剤が、その柔軟性のために測定の過程において破断しないことも起こりうる。従来のカプセル剤は、破壊強さの増加を明らかに全く示さないので、本明細書の目的において、カプセル剤の定量的な破壊強さは、好ましくは０Ｎと考えることができる。
本発明の成形セグメント（Ｓ１）は、その破壊強さに起因して、例えば、乳棒および乳鉢、ハンマー、木槌または他の微粉砕の通常の手段などの従来の手段により、この目的のための開発された特定のデバイス（医薬剤形破砕機）において力を適用することにより微粉砕することができない点において、従来の医薬剤形および粒子状またはモノリスのセグメントと、それぞれ区別される。この点において、「微粉砕」は、小さな粒子に崩すことを意味する。微粉砕の回避は、経口または非経口、特に静脈内または経鼻乱用を実質的に除外する。
好ましくは、成形セグメント（Ｓ１）は、改変防止性であり、摩砕に対して抵抗力を提供する。
従来の医薬剤形および粒子状またはモノリスのセグメントは、それぞれ、典型的には２００Ｎをはるかに下回る破壊強さを有する。
従来の丸形医薬剤形／粒子状またはモノリスのセグメントの破壊強さは、以下の実験式から推定することができる。
破壊強さ［Ｎ］＝１０×医薬剤形／微粒子の直径［ｍｍ］
したがって前記の実験式によると、少なくとも３００Ｎの破壊強さを有する丸形医薬剤形／粒子状またはモノリスのセグメントは、少なくとも３０ｍｍの直径を必要とする。しかし、そのような粒子は、嚥下することができず、複数のそのような粒子を含有する医薬剤形は言うまでもないことである。上記の実験式は、従来のものではなく、かなり特別なものである本発明の成形セグメント（Ｓ１）には、好ましくは適用されない。
更に、実際の平均咀嚼力は、約２２０Ｎである（例えば、Ｐ．Ａ． Ｐｒｏｅｓｃｈｅｌら、Ｊ Ｄｅｎｔ Ｒｅｓ、２００２、８１（７）、４６４〜４６８を参照すること）。このことは、それぞれ２００Ｎをはるかに下回る破壊強さを有する従来の医薬剤形および粒子が、自然の咀嚼により破砕されうること、一方、本発明の成形セグメント（Ｓ１）が、好ましくは破砕されえないことを意味する。
なお更に、約９．８１ｍ／ｓ２の重力加速度を適用すると、３００Ｎは３０ｋｇを超える重力に相当し、すなわち、本発明の成形セグメント（Ｓ１）は、微粉砕されることなく３０ｋｇを超える重量に好ましくは耐えることができる。
破壊強さを測定する方法は、当業者に公知である。適切なデバイスは市販されている。
例えば、破壊強さ（破砕に対する抵抗力）は、ヨーロッパ薬局方５．０，２．９．８または６．０，２．０９．０８「医薬剤形の破砕に対する抵抗力」に従って測定することができる。セグメントを、医薬剤形と同じまたは同様の破壊強さ試験に付すことができる。試験は、破砕により分断するために必要な力で測定した、医薬剤形、セグメントおよび個々の粒子それぞれの破砕に対する抵抗力を、確定された条件下において決定することが意図される。装置は、互いに対向する、一方が他方に向かって移動する、２つのあごから構成される。あごの平坦面は、移動の方向に対して垂直である。あごの破砕面は、平坦であり、医薬剤形、セグメントおよび個々の粒子それぞれの接触区域よりも大きい。装置は、１ニュートンの精度の系を使用して目盛り付けされている。医薬剤形、セグメントおよび粒子は、適切な場合には各医薬剤形、セグメントおよび粒子それぞれの測定のために形状、割線（ｂｒｅａｋ−ｍａｒｋ）および銘刻を、力の適用方向（および破壊強さが測定される伸びの方向）に対して同じように配列することを考慮して、それぞれあごの間に配置される。測定は、全ての破片がそれぞれの決定の前に全て除去されるように注意しながら、１０個の医薬剤形、セグメントおよび粒子それぞれに対して実施される。結果は、測定された力の平均、最小および最大値で表され、全てニュートンで表される。
破壊強さ（破壊力）についての同様の記載を米国薬局方において見出すことができる。破壊強さは、そこに記載されている方法に従って代替的に測定することができ、そこには、破壊強さは、医薬剤形、セグメントおよび個々の粒子をそれぞれ特定の平面において破損（すなわち、破壊）させるために必要な力と記述されている。医薬剤形、セグメントおよび個々の粒子は、それぞれ、一方が移動して医薬剤形、セグメントおよび個々の粒子のそれぞれに十分な力を適用して破断を引き起こす、２つのプラテンの間に一般に配置される。従来の丸形（円形断面）医薬剤形、セグメントおよび個々の粒子それぞれにおいて、荷重は、直径にわたって生じ（時々、直径荷重（ｄｉａｍｅｔｒａｌ ｌｏａｄｉｎｇ）と呼ばれる）、破断は平面に生じる。医薬剤形、セグメントおよび個々の粒子それぞれの破壊力は、薬学文献において一般的に硬度と呼ばれるが、この用語使用は誤解を招きやすい。材料科学では、硬度という用語は、小型プローブによる貫通または押込に対する表面の抵抗力を指す。破砕強さという用語も、圧縮荷重の適用に対する医薬剤形、セグメントおよび個々の粒子それぞれの抵抗力を記載するために頻繁に使用されている。この用語は、硬度よりも正確に試験の真の性質を記載しているが、医薬剤形、セグメントおよび個々の粒子それぞれが試験の際に実際に破砕することを示唆しているが、多くの場合にそのようなことはない。
あるいは、破壊強さ（破砕に対する抵抗力）は、ＷＯ２００８／１０７１４９に従って測定することができ、ヨーロッパ薬局方に記載されている方法の改変とみなすことができる。測定に使用される装置は、好ましくは「Ｚｗｉｃｋ Ｚ２．５」材料試験器であり、Ｆｍａｘ＝２．５ｋＮであり、最大延伸の１１５０ｍｍを有し、１本のカラムと１個のスピンドルが設置され、後部すきまは１００ｍｍであり、試験速度は０．１〜８００ｍｍ／分の間で調節可能であり、ｔｅｓｔＣｏｎｔｒｏｌソフトウエアを伴っている。測定は、ねじ込み式インサートを有する圧力ピストン、およびシリンダー（直径１０ｍｍ）、Ｆｍａｘ １ｋＮ、直径＝８ｍｍ、クラス０．５では１０Ｎから、クラス１では２ＮからＩＳＯ７５００−１、ＤＩＮ５５３５０−１８に準じた製造会社の検査証Ｍを有する力変換器を使用して実施され（Ｚｗｉｃｋ総力Ｆｍａｘ＝１．４５ｋＮ）（全ての装置は、Ｚｗｉｃｋ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ．ＫＧ，Ｕｌｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ製）、試験器の注文番号はＢＴＣ−ＦＲ２．５ＴＨ．Ｄ０９であり、力変換器の注文番号はＢＴＣ−ＬＣ００５０Ｎ．Ｐ０１であり、心立デバイスの注文番号はＢＯ７００００Ｓ０６である。
好ましい実施形態において、医薬剤形、セグメントおよび個々の粒子は、それぞれ、少なくとも２つの別個の片に破断されると、破壊されたと考慮される。
本発明の成形セグメント（Ｓ１）は、好ましくは、広範囲の温度にわたる機械的強度を示し、破壊強さ（破砕に対する抵抗力）に加えて、任意選択で、十分な硬度、耐衝撃性、衝撃弾性（ｉｍｐａｃｔ ｅｌａｓｔｉｃｉｔｙ）、引張り強さ、および／または弾性率も、任意選択で、低温（例えば、−２４℃未満、−４０℃未満もしくは可能であれば液体窒素中）においても示し、このため、自然な咀嚼、乳鉢における摩砕、叩きつぶしなどより微粉砕することが実質的に不可能である。したがって、好ましくは、本発明の成形セグメント（Ｓ１）の比較的高い破壊強さは、低および超低温であっても、例えば、医薬剤形が、脆性を増加させるために、例えば−２５℃未満、−４０℃未満、さらには液体窒素の温度に最初に冷却されても維持される。
本発明の成形セグメント（Ｓ１）は、ある程度の破壊強さによって特徴付けられる。このことは、ある程度の硬度も示さなければならないことを意味しない。硬度と破壊強さは異なる物理的特性である。したがって、成形セグメント（Ｓ１）の好ましい改変防止性は、成形セグメント（Ｓ１）の硬度に必ずしも依存するものではない。例えば、その破壊強さ、衝撃強さ、弾性率および引張り強さのそれぞれに起因して、成形セグメント（Ｓ１）は、例えば、ハンマーを使用した外力を及ぼしたとき、例えば可塑的に変形しうるが、微粉砕される、すなわち多数の破片に崩されることはない。換言すると、本発明の成形セグメント（Ｓ１）は、ある程度の破壊強さによって特徴付けられるが、必ずしもある程度の形態安定性によって特徴付けられるものではない。
したがって、本明細書の意味において、力に曝露されたときに特定の伸び方向に変形されるが、破壊しない（塑性変形または塑性流動）医薬剤形、セグメントおよび個々の粒子は、それぞれ、好ましくは、前記の伸び方向において望ましい破壊強さを有すると考慮される。
好ましい医薬剤形、セグメントおよび個々の粒子は、それぞれ、当該技術分野において現在許容されている試験法によって決定される適切な引張り強さを有するものである。更なる医薬剤形、セグメントおよび個々の粒子は、それぞれ、当該技術分野の試験法によって決定されるヤング率を有するものである。なお更なる医薬剤形、セグメントおよび個々の粒子は、それぞれ、許容可能な破断点伸びを有するものである。
好ましい実施形態において、成形セグメント（Ｓ１）は、改変防止性であり、摩砕に対する抵抗力、および／または溶媒抽出に対する抵抗力、および／またはエタノール水溶液への用量ダンピングに対する抵抗力を提供する。
改変防止性とは、好ましくは、成形セグメント（Ｓ１）が、
（ｉ）好ましくは、溶媒抽出に対する抵抗力を提供すること、および／または
（ｉｉ）好ましくは、摩砕に対する抵抗力を提供すること、および／または
（ｉｉｉ）好ましくは、エタノール水溶液への用量ダンピングに対する抵抗力を提供すること
を意味する。
したがって、本発明の成形セグメント（Ｓ１）は、必ずしも（ｉ）〜（ｉｉｉ）の抵抗力のいずれかを示す必要はないが、好ましくは（ｉ）〜（ｉｉｉ）の抵抗力のいずれか、ならびのこれらの任意の組合せ、すなわち、（ｉ）のみ、（ｉｉ）のみ、（ｉｉｉ）のみ、（ｉ）と（ｉｉ）のみの組合せ、（ｉ）と（ｉｉｉ）のみの組合せ、（ｉｉ）と（ｉｉｉ）のみの組合せ、または（ｉ）と（ｉｉ）と（ｉｉｉ）の組合せを示してもよい。
好ましくは、第１の薬理活性成分（Ａ１）の持続性放出は、成形セグメント（Ｓ１）に含有された持続性放出マトリックスにより達成され、この持続性放出マトリックスは、溶媒抽出に対する抵抗力、摩砕に対する抵抗力およびエタノール水溶液への用量ダンピングに対する抵抗力に関して改変防止性を追加的に提供する。
本明細書で使用されるとき、用語「改変防止性」は、従来の方法による、特に経鼻および／または静脈内投与による誤使用または乱用に適した形態への変換に対する抵抗力がある医薬剤形またはセグメントを指す。
この点において、医薬剤形は、それ自体は乳鉢における摩砕またはハンマーを用いる破砕などの従来の方法により破砕されうる。しかし、医薬剤形に含有された成形セグメント（Ｓ１）は、好ましくは、従来の方法により更に微粉砕されえないような機械的特性を示す。成形セグメント（Ｓ１）は、巨視的サイズであり、薬理活性成分を含有しているので、経鼻投与することができず、それよって医薬剤形を改変防止性にしている。
更に、ハンマーまたは乳鉢を用いて医薬剤形の分断を試みると、成形セグメント（Ｓ１）は、互いに接着する傾向があり、それによって凝集体および凝集塊をそれぞれ形成し、未処理粒子よりも大きなサイズになる。
好ましくは、成形セグメント（Ｓ１）の持続性放出マトリックスは、溶媒抽出に対する抵抗力を提供する。
好ましくは、静脈内投与による乱用に適した製剤を調製するために医薬剤形の改変を試みると、シリンジを用いて室温で残部から分離することができる製剤の液体部分は、可能な限り少なく、元々含有されていた第１の薬理活性成分（Ａ１）の、好ましくは４５または４０ｗｔ％以下、より好ましくは３５ｗｔ％以下、なおより好ましくは３０ｗｔ％以下、なおより好ましくは２５ｗｔ％以下、さらにより好ましくは２０ｗｔ％以下、最も好ましくは１５ｗｔ％以下、特に１０ｗｔ％以下を含有する。
好ましくは、この特性は、（ｉ）無傷であるか、または手作業で粉砕されている医薬剤形を、精製水またはエタノール水溶液（４０ｖｏｌ％）のいずれかの溶媒の５ｍｌにスプーン２杯の量を分注すること、（ｉｉ）分散体を室温で１０分間放置すること、（ｉｉｉ）高温の液体をシリンジ（タバコフィルターを備えた針２１Ｇ）に引き込むこと、（ｉｖ）シリンジ内の液体に含有された薬理活性成分の量を決定することによって試験される。
好ましくは、本発明の医薬剤形に含有されている成形セグメント（Ｓ１）の持続性放出マトリックスは、摩砕に対する抵抗力を提供する。
好ましくは、成形セグメント（Ｓ１）が市販のコーヒーミル、好ましくはＢｏｓｃｈ ＭＫＭ６０００、１８０Ｗ、Ｔｙｐ ＫＭ１３型で２分間にわたって処理される場合、このようにして得られた材料の総重量の４２±１７．５ｗｔ％、より好ましくは４２±１５ｗｔ％、なおより好ましくは４２±１２．５ｗｔ％、なおより好ましくは４２±１０ｗｔ％、さらにより好ましくは４２±７．５ｗｔ％、最も好ましくは４２±５ｗｔ％、特に４２±２．５ｗｔ％が、１．０００ｍｍのメッシュサイズを有する篩を通過しない。
好ましくは、成形セグメント（Ｓ１）が市販のコーヒーミル、好ましくはＢｏｓｃｈ ＭＫＭ６０００、１８０Ｗ、Ｔｙｐ ＫＭ１３型で２分間にわたって処理される場合、このようにして得られた材料の総重量の５７±１７．５ｗｔ％、より好ましくは５７±１５ｗｔ％、なおより好ましくは５７±１２．５ｗｔ％、なおより好ましくは５７±１０ｗｔ％、さらにより好ましくは５７±７．５ｗｔ％、最も好ましくは５７±５ｗｔ％、特に５７±２．５ｗｔ％が、１．０００ｍｍのメッシュサイズを有する篩を通過しない。
好ましくは、成形セグメント（Ｓ１）が市販のコーヒーミル、好ましくはＢｏｓｃｈ ＭＫＭ６０００、１８０Ｗ、Ｔｙｐ ＫＭ１３型で２分間にわたって処理される場合、このようにして得られた材料の総重量の少なくとも５０ｗｔ％、より好ましくは少なくとも５５ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも６０ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも６５ｗｔ％、さらにより好ましくは少なくとも７０ｗｔ％、最も好ましくは少なくとも７５ｗｔ％、特に少なくとも８０ｗｔ％が、１．０００ｍｍのメッシュサイズを有する篩を通過しない。
好ましくは、医薬剤形が市販のコーヒーミル、好ましくはＢｏｓｃｈ ＭＫＭ６０００、１８０Ｗ、Ｔｙｐ ＫＭ１３型で２分間にわたって処理される場合、このようにして得られた材料の総重量の４２±１７．５ｗｔ％、より好ましくは４２±１５ｗｔ％、なおより好ましくは４２±１２．５ｗｔ％、なおより好ましくは４２±１０ｗｔ％、さらにより好ましくは４２±７．５ｗｔ％、最も好ましくは４２±５ｗｔ％、特に４２±２．５ｗｔ％が、１．０００ｍｍのメッシュサイズを有する篩を通過しない。
好ましくは、医薬剤形が市販のコーヒーミル、好ましくはＢｏｓｃｈ ＭＫＭ６０００、１８０Ｗ、Ｔｙｐ ＫＭ１３型で２分間にわたって処理される場合、このようにして得られた材料の総重量の５７±１７．５ｗｔ％、より好ましくは５７±１５ｗｔ％、なおより好ましくは５７±１２．５ｗｔ％、なおより好ましくは５７±１０ｗｔ％、さらにより好ましくは５７±７．５ｗｔ％、最も好ましくは５７±５ｗｔ％、特に５７±２．５ｗｔ％が、１．０００ｍｍのメッシュサイズを有する篩を通過しない。
好ましくは、医薬剤形が市販のコーヒーミル、好ましくはＢｏｓｃｈ ＭＫＭ６０００、１８０Ｗ、Ｔｙｐ ＫＭ１３型で２分間にわたって処理される場合、このようにして得られた材料の総重量の少なくとも５０ｗｔ％、より好ましくは少なくとも５５ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも６０ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも６５ｗｔ％、さらにより好ましくは少なくとも７０ｗｔ％、最も好ましくは少なくとも７５ｗｔ％、特に少なくとも８０ｗｔ％が、１．０００ｍｍのメッシュサイズを有する篩を通過しない。
摩砕された医薬剤形の粒径分布は、好ましくは篩分析によって決定される。
好ましい実施形態において、上記に記載されたように市販のコーヒーミルにより処理された後、摩砕された成形セグメント（Ｓ１）および医薬剤形それぞれの５５％を超える、より好ましくは６０％を超える、なおより好ましくは６５％を超える、なおより好ましくは７０％を超える、最も好ましくは７５％を超える、特に８０％を超える粒子は、０．２〜３．３ｎｍ、より好ましくは０．４〜３．１ｎｍ、最も好ましくは０．６〜２．９、特に０．７〜２．８ｎｍの範囲のサイズを有する。
好ましい粒径分布Ｐ１〜Ｐ６を本明細書下記の表にまとめる。
Figure 2016520107
好ましくは、本発明の医薬剤形に含有されている成形セグメント（Ｓ１）の持続性放出マトリックスは、エタノール水溶液への用量ダンピングに対する抵抗力を提供する。
医薬剤形は、０％、２０％および４０％のエタノール／模擬胃液を使用しインビトロで試験して、アルコール抽出性を評価することができる。試験は、好ましくは、存在する第１の薬理活性成分（Ａ１）の検出のために適切な波長のＵＶをＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＵＶ／ＶＩＳ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ Ｌａｍｂｄａ ２０で使用し、標準的な手順、例えば、米国薬局方の装置１（バスケット）または米国薬局方の装置２（パドル）を、例えば３７℃で５００ｍｌの媒体において例えば５０ｒｐｍにより使用して実施される。試料時点には、好ましくは０．５および１時間が含まれる。
好ましくは、模擬胃液における３７℃でのインビトロ放出プロファイルを、３７℃でのエタノール／模擬胃液（４０ｖｏｌ％）におけるインビトロ放出プロファイルと比較すると、エタノール／模擬胃液（４０ｖｏｌ％）におけるインビトロ放出は、模擬胃液におけるインビトロ放出と比較して、好ましくは実質的に加速されていない。好ましくは、この点において、「実質的」とは、任意の所定の時点でのエタノール／模擬胃液（４０ｖｏｌ％）におけるインビトロ放出は、模擬胃液におけるインビトロ放出と、＋２５％以下、より好ましくは＋２０％以下、なおより好ましくは＋１５％以下、なおより好ましくは＋１０％以下、さらにより好ましくは＋７．５％以下、最も好ましくは＋５．０％以下、特に＋２．５％以下の相対的偏差があることを意味する。
模擬胃液におけるインビトロ放出と比較したエタノール／模擬胃液（４０ｖｏｌ％）のインビトロ放出の実質的な相対的加速は、本発明によって防止される。しかし、模擬胃液におけるインビトロ放出と比較したエタノール／模擬胃液（４０ｖｏｌ％）のインビトロ放出の実質的な相対的減速、例えば−２５％以上の相対的偏差は、可能なことがあり、望ましいことでもありうる。
更なるセグメント（Ｓ２）は、第２の薬理活性成分（Ａ２）を含み、その即時放出を提供する。
好ましくは第２の薬理活性成分（Ａ２）は、第１の薬理活性成分（Ａ１）と異なる。
好ましい実施形態において、第２の薬理活性成分（Ａ２）は、向精神作用を示さない。
別の好ましい実施形態において、第２の薬理活性成分（Ａ２）は、ＷＨＯによるＡＴＣ分類［Ｍ０１Ａ］、［Ｍ０１Ｃ］、［Ｎ０２Ｂ］および［Ｎ０２Ｃ］から選択される。
特に好ましい実施形態において、
（ｉ）第１の薬理活性成分（Ａ１）は、向精神効果を有する、および／または
（ｉｉ）第２の薬理活性成分（Ａ２）は、ＷＨＯによるＡＴＣ分類［Ｍ０１Ａ］、［Ｍ０１Ｃ］、［Ｎ０２Ｂ］および［Ｎ０２Ｃ］から選択される。
好ましくは、第２の薬理活性成分（Ａ２）は、アセチルサリチル酸、アロキシプリン、サリチル酸コリン、サリチル酸ナトリウム、サリチルアミド、サルサレート、エテンザミド、サリチル酸モルホリン、ジピロセチル、ベノリレート、ジフルニサル、サリチル酸カリウム、グアセチサル、カルバサラートカルシウム、サリチル酸イミダゾール、フェナゾン、メタミゾールナトリウム、アミノフェナゾン、プロピフェナゾン、ニフェナゾン、パラセタモール、フェナセチン、ブセチン、プロパセタモール、リマゾリウム、グラフェニン、フロクタフェニン、ビミノール、ネホパム、フルピルチン、ジコノチド、メトキシフルラン、ナビキシモルス、ジヒドロエルゴタミン、エルゴタミン、メチセルギド、リスリド、フルメドロキソン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、リザトリプタン、アルモトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、ピゾチフェン、クロニジン、イプラゾクロム、ジメトチアジン、オキセトロン、フェニルブタゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、クロフェゾン、ケブゾン、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラック、ジクロフェナク、アルクロフェナク、ブマジゾン、エトドラク、ロナゾラク、フェンチアザク、アセメタシン、ジフェンピラミド、オキサメタシン、プログルメタシン、ケトロラク、アセクロフェナク、ブフェキサマク、ピロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、メロキシカム、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、ベノキサプロフェン、スプロフェン、ピルプロフェン、フルルビプロフェン、インドプロフェン、チアプロフェン酸、オキサプロジン、イブプロキサム、デクスイブプロフェン、フルノキサプロフェン、アルミノプロフェン、デクスケトプロフェン、ナプロキシノド、メフェナム酸、トルフェナム酸、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ナブメトン、ニフルム酸、アザプロパゾン、グルコサミン、ベンジダミン、グルコサミノグリカンポリサルフェート、プロカゾン、オルゴテイン、ニメスリド、フェプラゾン、ジアセレイン、モルニフルメート、テニダップ、オキサセプロール、コンドロイチン硫酸、オキシシンコフェン、金チオリンゴ酸ナトリウム、金チオ硫酸ナトリウム、オーラノフィン、金チオグルコース、オーロチオプロール、ペニシラミン、ブシラミン、これらの生理学的に許容可能な塩、ならびにこれらの混合物からなる群から選択される。
好ましい実施形態において、第２の薬理活性成分（Ａ２）は、パラセタモール（アセトアミノフェン）またはイブプロフェン、より好ましくはパラセタモールである。
特に好ましい実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）は、ヒドロコドンまたはその生理学的に許容可能な塩であり、第２の薬理活性成分（Ａ２）はパラセタモールである。
第１の薬理活性成分（Ａ１）と第２の薬理活性成分（Ａ２）との好ましい組合せＣ１〜Ｃ３２を本明細書下記の表にまとめ、ここで第１の薬理活性成分（Ａ１）と第２の薬理活性成分（Ａ２）は、それぞれそれらの生理学的に許容可能な塩、特に塩酸塩も指す。
Figure 2016520107
第２の薬理活性成分（Ａ２）は、医薬剤形に治療有効量で存在する。一般に、治療有効量を構成する量は、使用される薬理活性成分、治療される状態、前記状態の重症度、治療される患者、および薬理活性成分が含有されている医薬剤形またはセグメントが、即時または遅延放出用に設計されているかによって変わる。
第２の薬理学活性成分（Ａ２）の総含有量は、更なるセグメント（Ｓ２）の総重量に基づいて、または医薬剤形の総重量に基づいて、好ましくは約０．０１ｗｔ％〜約９５ｗｔ％、より好ましくは約０．１ｗｔ％〜約８０ｗｔ％、さらにより好ましくは約１．０ｗｔ％〜約５０ｗｔ％、なおより好ましくは約１．５ｗｔ％〜約３０ｗｔ％、最も好ましくは約２．０ｗｔ％〜２０ｗｔ％の範囲である。
好ましくは、第２の薬理活性成分（Ａ２）の総含有量は、医薬剤形の総重量に基づいて、０．０１〜８０ｗｔ％、より好ましくは０．１〜５０ｗｔ％、なおより好ましくは１〜２５ｗｔ％の範囲内である。好ましい実施形態において、第２の薬理活性成分（Ａ２）の総含有量は、医薬剤形の総重量に基づいて、２０±１５ｗｔ％、より好ましくは２０±１２ｗｔ％、なおより好ましくは２０±１０ｗｔ％、最も好ましくは２０±７ｗｔ％、特に２０±５ｗｔ％の範囲内である。好ましい実施形態において、第２の薬理活性成分（Ａ２）の総含有量は、医薬剤形の総重量に基づいて、３０±１５ｗｔ％、より好ましくは３０±１２ｗｔ％、なおより好ましくは３０±１０ｗｔ％、最も好ましくは３０±７ｗｔ％、特に３０±５ｗｔ％の範囲内である。好ましい実施形態において、第２の薬理活性成分（Ａ２）の総含有量は、医薬剤形の総重量に基づいて、４０±１５ｗｔ％、より好ましくは４０±１２ｗｔ％、なおより好ましくは４０±１０ｗｔ％、最も好ましくは４０±７ｗｔ％、特に４０±５ｗｔ％の範囲内である。好ましい実施形態において、第２の薬理活性成分（Ａ２）の総含有量は、医薬剤形の総重量に基づいて５０±１５ｗｔ％、より好ましくは５０±１２ｗｔ％、なおより好ましくは５０±１０ｗｔ％、最も好ましくは５０±７ｗｔ％、特に５０±５ｗｔ％の範囲内である。好ましい実施形態において、第２の薬理活性成分（Ａ２）の総含有量は、医薬剤形の総重量に基づいて６０±１５ｗｔ％、より好ましくは６０±１２ｗｔ％、なおより好ましくは６０±１０ｗｔ％、最も好ましくは６０±７ｗｔ％、特に６０±５ｗｔ％の範囲内である。
好ましくは、第２の薬理活性成分（Ａ２）の総含有量は、更なるセグメント（Ｓ２）の総重量に基づいて、０．０１〜９９．９９ｗｔ％超、より好ましくは０．１〜９９．９ｗｔ％、なおより好ましくは５〜９５ｗｔ％の範囲内である。好ましい実施形態において、第２の薬理活性成分（Ａ２）の総含有量は、更なるセグメント（Ｓ２）の総重量に基づいて、２０±６ｗｔ％、３０±６ｗｔ％または４０±６ｗｔ％、より好ましくは２０±５ｗｔ％、３０±５ｗｔ％または４０±５ｗｔ％、なおより好ましくは２０±４ｗｔ％、３０±４ｗｔ％または４０±４ｗｔ％、最も好ましくは２０±３ｗｔ％、３０±３ｗｔ％または４０±３ｗｔ％、特に２０±２ｗｔ％、３０±２ｗｔ％または４０±２ｗｔ％の範囲内である。別の好ましい実施形態において、第２の薬理活性成分（Ａ２）の総含有量は、更なるセグメント（Ｓ２）の総重量に基づいて、５０±２０ｗｔ％、６０±２０ｗｔ％、７０±２０ｗｔ％または８０±２０ｗｔ％、より好ましくは５０±１５ｗｔ％、６０±１５ｗｔ％、７０±１５ｗｔ％または８０±１５ｗｔ％、なおより好ましくは５０±１２ｗｔ％、６０±１２ｗｔ％、７０±１２ｗｔ％または８０±１２ｗｔ％、最も好ましくは５０±１０ｗｔ％、６０±１０ｗｔ％、７０±１０ｗｔ％または８０±１０ｗｔ％、特に５０±５ｗｔ％、６０±５ｗｔ％、７０±５ｗｔ％または８０±５ｗｔ％の範囲内である。なお別の好ましい実施形態において、第２の薬理活性成分（Ａ２）の総含有量は、更なるセグメント（Ｓ２）の総重量に基づいて、９０±１０ｗｔ％、より好ましくは９０±８ｗｔ％、なおより好ましくは９０±６ｗｔ％、最も好ましくは９０±４ｗｔ％、特に９０±２ｗｔ％の範囲内である。
更なるセグメント（Ｓ２）および医薬剤形のそれぞれにおける第２の薬理活性成分（Ａ２）の総量は、制限されない。投与に適合されている第２の薬理活性成分（Ａ２）の総量は、好ましくは０．１ｍｇ〜２，０００ｍｇ、または０．１ｍｇ〜１，０００ｍｇ、または０．１ｍｇ〜５００ｍｇの範囲、より好ましくは１．０ｍｇ〜４００ｍｇの範囲、さらにより好ましくは５．０ｍｇ〜３００ｍｇの範囲、最も好ましくは１０ｍｇ〜２５０ｍｇの範囲である。好ましい実施形態において、更なるセグメント（Ｓ２）および医薬剤形のそれぞれに含有されている第２の薬理活性成分（Ａ２）の総量は、１０〜１，０００ｍｇ、より好ましくは５０〜９００ｍｇ、なおより好ましくは１００〜８００ｍｇ、なおより好ましくは２００〜６００ｍｇ、最も好ましくは２５０〜５００ｍｇ、特に３００〜４００ｍｇの範囲内である。別の好ましい実施形態において、更なるセグメント（Ｓ２）および医薬剤形のそれぞれに含有されている第２の薬理活性成分（Ａ２）の総量は、１０〜５００ｍｇ、より好ましくは１２〜４５０ｍｇ、なおより好ましくは１４〜４００ｍｇ、なおより好ましくは１６〜３５０ｍｇ、最も好ましくは１８〜３２５ｍｇ、特に２０〜３００ｍｇの範囲内である。
好ましい実施形態において、第２の薬理活性成分（Ａ２）は、更なるセグメント（Ｓ２）および医薬剤形のそれぞれに、７．５±５ｍｇ、１０±５ｍｇ、２０±５ｍｇ、３０±５ｍｇ、４０±５ｍｇ、５０±５ｍｇ、６０±５ｍｇ、７０±５ｍｇ、８０±５ｍｇ、９０±５ｍｇ、１００±５ｍｇ、１１０±５ｍｇ、１２０±５ｍｇ、１３０±５、１４０±５ｍｇ、１５０±５ｍｇ、１６０±５ｍｇ、１７０±５ｍｇ、１８０±５ｍｇ、１９０±５ｍｇ、２００±５ｍｇ、２１０±５ｍｇ、２２０±５ｍｇ、２３０±５ｍｇ、２４０±５ｍｇまたは２５０±５ｍｇの量で含有されている。別の好ましい実施形態において、第２の薬理活性成分（Ａ２）は、更なるセグメント（Ｓ２）および医薬剤形のそれぞれに、５±２．５ｍｇ、７．５±２．５ｍｇ、１０±２．５ｍｇ、１５±２．５ｍｇ、２０±２．５ｍｇ、２５±２．５ｍｇ、３０±２．５ｍｇ、３５±２．５ｍｇ、４０±２．５ｍｇ、４５±２．５ｍｇ、５０±２．５ｍｇ、５５±２．５ｍｇ、６０±２．５ｍｇ、６５±２．５ｍｇ、７０±２．５ｍｇ、７５±２．５ｍｇ、８０±２．５ｍｇ、８５±２．５ｍｇ、９０±２．５ｍｇ、９５±２．５ｍｇ、１００±２．５ｍｇ、１０５±２．５ｍｇ、１１０±２．５ｍｇ、１１５±２．５ｍｇ、１２０±２．５ｍｇ、１２５±２．５ｍｇ、１３０±２．５ｍｇ、１３５±２．５ｍｇ、１４０±２．５ｍｇ、１４５±２．５ｍｇ、１５０±２．５ｍｇ、１５５±２．５ｍｇ、１６０±２．５ｍｇ、１６５±２．５ｍｇ、１７０±２．５ｍｇ、１７５±２．５ｍｇ、１８０±２．５ｍｇ、１８５±２．５ｍｇ、１９０±２．５ｍｇ、１９５±２．５ｍｇ、２００±２．５ｍｇ、２０５±２．５ｍｇ、２１０±２．５ｍｇ、２１５±２．５ｍｇ、２２０±２．５ｍｇ、２２５±２．５ｍｇ、２３０±２．５ｍｇ、２３５±２．５ｍｇ、２４０±２．５ｍｇ、２４５±２．５ｍｇまたは２５０±２．５ｍｇの量で含有されている。なお別の好ましい実施形態において、第２の薬理活性成分（Ａ２）は、更なるセグメント（Ｓ２）および医薬剤形のそれぞれに、２５０±１０ｍｇ、２７５±１０ｍｇ、３００±１０ｍｇ、３２５±１０ｍｇ、３５０±１０ｍｇ、３７５±１０ｍｇ、４００±１０ｍｇ、４２５±１０ｍｇ、４５０±１０ｍｇ、４７５±１０ｍｇ、５００±１０ｍｇ、５２５±１０ｍｇ、５５０±１０ｍｇ、５７５±１０ｍｇまたは６００±１０ｍｇの量で含有されている。
特に好ましい実施形態において、第２の薬理活性成分（Ａ２）は、パラセタモール（アセトアミノフェン）である。この実施形態において、パラセタモールは、好ましくは１００〜６００ｍｇ、より好ましくは１５０〜５５０ｍｇ、なおより好ましくは２００〜５００ｍｇ、最も好ましくは２５０〜４５０ｍｇ、特に２７５〜４００ｍｇの量で更なるセグメント（Ｓ２）または医薬剤形に含有されている。
別の特に好ましい実施形態において、第２の薬理活性成分（Ａ２）は、イブプロフェンである。この実施形態において、イブプロフェンは、好ましくは１００〜６００ｍｇ、より好ましくは１５０〜５５０ｍｇ、なおより好ましくは２００〜５００ｍｇ、最も好ましくは２５０〜４５０ｍｇ、特に２７５〜４００ｍｇの量で更なるセグメント（Ｓ２）または医薬剤形に含有されている。
好ましい実施形態において、第１の薬理活性成分（Ａ１）の総含有量と、第２の薬理活性成分（Ａ２）の総含有量との相対的な重量比［Ａ１：Ａ２］は、（８±１）：１、より好ましくは（７±１）：１、なおより好ましくは（６±１）：１、なおより好ましくは（５±１）：１、さらにより好ましくは（４±１）：１、最も好ましくは（３±１）：１、特に（２±１）：１の範囲内である。
なお別の好ましい実施形態において、第２の薬理活性成分（Ａ２）の総含有量と、第１の薬理活性成分（Ａ１）の総含有量との相対的な重量比［Ａ２：Ａ１］は、（８±１）：１、より好ましくは（７±１）：１、なおより好ましくは（６±１）：１、なおより好ましくは（５±１）：１、さらにより好ましくは（４±１）：１、最も好ましくは（３±１）：１、特に（２±１）：１の範囲内である。
更なるセグメント（Ｓ２）は、第２の薬理活性成分（Ａ２）の即時放出を提供する。
好ましくは、生理学的な条件下において、医薬剤形は、５分後に少なくとも１０％、１０分後に少なくとも２０％、１５分後に少なくとも３０％、２０分後に少なくとも４０％、３０分後に少なくとも６０％、４０分後に少なくとも７０％、５０分後に少なくとも８０％、６０分後に少なくとも９０％または９９％の第２の薬理活性成分（Ａ２）を放出した。
適切なインビトロ条件は、当業者に公知である。この点において、例えばヨーロッパ薬局方を参照することができる。好ましくは、放出プロファイルは、以下の条件下において測定される。シンカーを備えていないパドル装置、５０ｒｐｍ、３７±５℃、６００ｍＬの模擬腸液ｐＨ６．８（リン酸緩衝液）またはｐＨ４．５。好ましい実施形態において、パドルの回転速度は、７５ｒｐｍに増加される。別の好ましい実施形態において、放出プロファイルは、以下の条件：バスケット方法、７５ｒｐｍ、３７±５℃、６００ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌ、または６００ｍＬのＳＩＦ ｓｐ（ｐＨ６．８）、または６００ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌ＋４０％エタノールによって決定される。
特に好ましい実施形態では、ヨーロッパ薬局方に準じたバスケット方法を７５ｒｐｍで使用する、６００ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌのインビトロ条件下において、生理学的な条件下で１時間後、医薬剤形は、医薬剤形に元々含有されていたＡ２の総量に対して、少なくとも６０％、より好ましくは少なくとも６５％、なおより好ましくは少なくとも７０％、なおより好ましくは少なくとも７５％、さらにより好ましくは少なくとも８０％、最も好ましくは少なくとも８５％、特に少なくとも９０％、または少なくとも９５％、または少なくとも９９％の第２の薬理活性成分（Ａ２）を放出した。
好ましくは、更なるセグメント（Ｓ２）の含有量は、医薬剤形の総重量に基づいて、少なくとも２．５ｗｔ％、少なくとも５ｗｔ％、少なくとも７．５ｗｔ％または少なくとも１０ｗｔ％；少なくとも１２．５ｗｔ％、少なくとも１５ｗｔ％、少なくとも１７．５ｗｔ％または少なくとも２０ｗｔ％；少なくとも２２．５ｗｔ％、少なくとも２５ｗｔ％、少なくとも２７．５ｗｔ％または少なくとも３０ｗｔ％；少なくとも３２．５ｗｔ％、少なくとも３５ｗｔ％、少なくとも３７．５ｗｔ％または少なくとも４０ｗｔ％；より好ましくは少なくとも４２．５ｗｔ％、少なくとも４５ｗｔ％、少なくとも４７．５ｗｔ％または少なくとも５０ｗｔ％；なおより好ましくは少なくとも５２．５ｗｔ％、少なくとも５５ｗｔ％、少なくとも５７．５ｗｔ％または少なくとも６０ｗｔ％；なおより好ましくは少なくとも６２．５ｗｔ％、少なくとも６５ｗｔ％、少なくとも６７．５ｗｔ％または少なくとも６０ｗｔ％；最も好ましくは少なくとも７２．５ｗｔ％、少なくとも７５ｗｔ％、少なくとも７７．５ｗｔ％または少なくとも７０ｗｔ％；特に少なくとも８２．５ｗｔ％、少なくとも８５ｗｔ％、少なくとも８７．５ｗｔ％または少なくとも９０ｗｔ％である。
好ましくは、更なるセグメント（Ｓ２）の含有量は、医薬剤形の総重量に基づいて、最大で９０ｗｔ％、最大で８７．５ｗｔ％、最大で８５ｗｔ％または最大で８２．５ｗｔ％；より好ましくは最大で８０ｗｔ％、最大で７７．５ｗｔ％、最大で７５ｗｔ％または最大で７２．５ｗｔ％；なおより好ましくは最大で７０ｗｔ％、最大で６７．５ｗｔ％、最大で６５ｗｔ％または最大で６２．５ｗｔ％；なおより好ましくは最大で６０ｗｔ％、最大で５７．５ｗｔ％、最大で５５ｗｔ％または最大で５２．５ｗｔ％；最も好ましくは最大で５０ｗｔ％、最大で４７．５ｗｔ％、最大で４５ｗｔ％または最大で４２．５ｗｔ％；特に最大で４０ｗｔ％、最大で３７．５ｗｔ％または最大で３５ｗｔ％である。
好ましくは、医薬剤形における成形セグメント（Ｓ１）と更なるセグメント（Ｓ２）との相対的な重量比は、成形セグメント（Ｓ１）の総重量および更なるセグメント（Ｓ２）の総重量に基づいて、１：１０〜１０：１、より好ましくは１：８〜８：１、なおより好ましくは１：７〜６：１、さらにより好ましくは１：６〜５：１、なおより好ましくは１：５〜４：１、最も好ましくは１：４〜３：１、特に１：３〜２：１、または１：２〜１：１である。
更なるセグメント（Ｓ２）は、任意選択で従来の医薬賦形剤を含むことができる。
好ましくは、更なるセグメント（Ｓ２）は、１つまたは複数の増量剤または結合剤を含む。多くの増量剤を結合剤とみなすことができ、その逆も同じであるので、本明細書の目的において、「増量剤／結合剤」は、増量剤、結合剤またはその両方として適する任意の賦形剤を指す。したがって、更なるセグメント（Ｓ２）は、好ましくは増量剤／結合剤を含む。
好ましい増量剤（＝増量剤／結合剤）は、二酸化ケイ素（例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標））、微晶質セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）、Ｅｌｃｅｍａ（登録商標）、Ｅｍｏｃｅｌ（登録商標）、ＥｘＣｅｌ（登録商標）、Ｖｉｔａｃｅｌｌ（登録商標））；セルロースエーテル（例えば、Ｎａｔｒｏｓｏｌ（登録商標）、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）、Ｂｌａｎｏｓｅ（登録商標）、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）、Ｖｉｓｃｏｎｔｒａｎ（登録商標））；マンニトール；デキストリン；デキストロース；リン酸水素カルシウム（例えば、Ｅｍｃｏｍｐｒｅｓｓ（登録商標））；リン酸三カルシウム、マルトデキストリン（例えば、Ｅｍｄｅｘ（登録商標））；ラクトース（例えば、Ｆａｓｔ−Ｆｌｏｗ Ｌａｃｔｏｓｅ（登録商標）、Ｌｕｄｉｐｒｅｓｓ（登録商標）、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍｔｏｓｅ（登録商標）、Ｚｅｐａｒｏｘ（登録商標））；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎｅ（登録商標）、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）、Ｐｏｌｙｄｏｎｅ（登録商標））；サッカロース（例えば、Ｎｕ−Ｔａｂ（登録商標）、Ｓｕｇａｒ Ｔａｂ（登録商標））；マグネシウム塩（例えば、ＭｇＣＯ３、ＭｇＯ、ＭｇＳｉＯ３）；デンプンおよび前処理デンプン（例えば、Ｐｒｅｊｅｌ（登録商標）、Ｐｒｉｍｏｔａｂ（登録商標）ＥＴ、Ｓｔａｒｃｈ（登録商標）１５００）からなる群から選択される。好ましい結合剤は、アルギン酸塩、キトサンおよび上記に記述された増量剤（＝増量剤／結合剤）のいずれかからなる群から選択される。
幾つかの増量剤／結合剤は、他の目的を果たすこともできる。例えば、二酸化ケイ素は滑剤として優れた機能を示すことが知られている。好ましくは、更なるセグメント（Ｓ２）は、二酸化ケイ素などの滑剤を含む。
好ましい実施形態において、更なるセグメント（Ｓ２）における増量剤／結合剤または増量剤／結合剤の混合物の含有量は、更なるセグメント（Ｓ２）の総重量に基づいて５０±２５ｗｔ％、より好ましくは５０±２０ｗｔ％、なおより好ましくは５０±１５ｗｔ％、なおより好ましくは５０±１０ｗｔ％、最も好ましくは５０±７．５ｗｔ％、特に５０±５ｗｔ％の範囲内である。別の好ましい実施形態において、更なるセグメント（Ｓ２）における増量剤／結合剤または増量剤／結合剤の混合物の含有量は、更なるセグメント（Ｓ２）の総重量に基づいて６５±２５ｗｔ％、より好ましくは６５±２０ｗｔ％、なおより好ましくは６５±１５ｗｔ％、なおより好ましくは６５±１０ｗｔ％、最も好ましくは６５±７．５ｗｔ％、特に６５±５ｗｔ％の範囲内である。なお別の好ましい実施形態において、更なるセグメント（Ｓ２）における増量剤／結合剤または増量剤／結合剤の混合物の含有量は、更なるセグメント（Ｓ２）の総重量に基づいて８０±１９ｗｔ％、より好ましくは８０±１７．５ｗｔ％、なおより好ましくは８０±１５ｗｔ％、なおより好ましくは８０±１０ｗｔ％、最も好ましくは８０±７．５ｗｔ％、特に８０±５ｗｔ％の範囲内である。別の好ましい実施形態において、更なるセグメント（Ｓ２）における増量剤／結合剤または増量剤／結合剤の混合物の含有量は、更なるセグメント（Ｓ２）の総重量に基づいて９０±９ｗｔ％、より好ましくは９０±８ｗｔ％、なおより好ましくは９０±７ｗｔ％、なおより好ましくは９０±６ｗｔ％、最も好ましくは９０±５ｗｔ％、特に９０±４ｗｔ％の範囲内である。
好ましい実施形態において、医薬剤形における増量剤／結合剤または増量剤／結合剤の混合物の総含有量は、医薬剤形の総重量に基づいて２５±２４ｗｔ％、より好ましくは２５±２０ｗｔ％、なおより好ましくは２５±１６ｗｔ％、なおより好ましくは２５±１２ｗｔ％、最も好ましくは２５±８ｗｔ％、特に２５±４ｗｔ％の範囲内である。別の好ましい実施形態において、医薬剤形における増量剤／結合剤または増量剤／結合剤の混合物の総含有量は、医薬剤形の総重量に基づいて３０±２９ｗｔ％、より好ましくは３０±２５ｗｔ％、なおより好ましくは３０±２０ｗｔ％、なおより好ましくは３０±１５ｗｔ％、最も好ましくは３０±１０ｗｔ％、特に３０±５ｗｔ％の範囲内である。なお別の好ましい実施形態において、医薬剤形における増量剤／結合剤または増量剤／結合剤の混合物の総含有量は、医薬剤形の総重量に基づいて３５±３４ｗｔ％、より好ましくは３５±２８ｗｔ％、なおより好ましくは３５±２２ｗｔ％、なおより好ましくは３５±１６ｗｔ％、最も好ましくは３５±１０ｗｔ％、特に３５±４ｗｔ％の範囲内である。別の好ましい実施形態において、医薬剤形における増量剤／結合剤または増量剤／結合剤の混合物の総含有量は、医薬剤形の総重量に基づいて４０±３９ｗｔ％、より好ましくは４０±３２ｗｔ％、なおより好ましくは４０±２５ｗｔ％、なおより好ましくは４０±１８ｗｔ％、最も好ましくは４０±１１ｗｔ％、特に４０±４ｗｔ％の範囲内である。
好ましくは、増量剤／結合剤は、更なるセグメント（Ｓ２）に含有されているが、本発明の医薬剤形の成形セグメント（Ｓ１）には含有されていない。
好ましくは、更なるセグメント（Ｓ２）は、好ましくはステアリン酸カルシウム；ステアリン酸マグネシウム；グリセロールモノベヘネート（例えば、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標））；Ｍｙｖａｔｅｘ（登録商標）；Ｐｒｅｃｉｒｏｌ（登録商標）；Ｐｒｅｃｉｒｏｌ（登録商標）Ａｔｏ５；フマル酸ステアリルナトリウム（例えば、Ｐｒｕｖ（登録商標））；および滑石からなる群から選択される、１つまたは複数の希釈剤または滑沢剤を含む。ステアリン酸マグネシウムが特に好ましい。好ましくは、更なるセグメント（Ｓ２）における滑沢剤の含有量は、更なるセグメント（Ｓ２）の総重量に基づいて、または医薬剤形の総重量に基づいて、最大で１０．０ｗｔ％、より好ましくは最大で７．５ｗｔ％、なおより好ましくは最大で５．０ｗｔ％、なおより好ましくは最大で２．０ｗｔ％、さらにより好ましくは最大で１．０ｗｔ％、最も好ましくは最大で０．５ｗｔ％である。
好ましくは、更なるセグメント（Ｓ２）は、好ましくはカルメロースおよびその塩、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、カルボキシメチルデンプンナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌ ｓｔａｒｃｈ）、デンプングリコール酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｓｔａｒｃｈ ｇｌｙｃｏｌａｔｅ）、部分アルファ化デンプンおよび低置換ヒドロキシプロプルセルロースからなる群から選択される１つまたは複数の崩壊剤を含む。クロスカルメロースが特に好ましい。好ましくは、更なるセグメント（Ｓ２）における崩壊剤の含有量は、更なるセグメント（Ｓ２）の総重量に基づいて、または医薬剤形の総重量に基づいて、最大で２０．０ｗｔ％、より好ましくは最大で１５ｗｔ％、なおより好ましくは最大で１２．５ｗｔ％、なおより好ましくは最大で１０ｗｔ％、さらにより好ましくは最大で８．０ｗｔ％、最も好ましくは６．０ｗｔ％〜８．０ｗｔ％の範囲内である。
好ましくは、更なるセグメント（Ｓ２）は、好ましくはＬｕｔｒｏｌ Ｆ６８などのポロキサマーからなる群から選択される１つまたは複数の分散剤または湿潤剤を含む。好ましくは、更なるセグメント（Ｓ２）における分散剤または湿潤剤の含有量は、更なるセグメント（Ｓ２）の総重量に基づいて、または医薬剤形の総重量に基づいて、最大で５０ｗｔ％、より好ましくは最大で４５ｗｔ％、なおより好ましくは最大で４０ｗｔ％、なおより好ましくは最大で３５ｗｔ％、さらにより好ましくは最大で３０ｗｔ％、最も好ましくは最大で３０ｗｔ％以内である。
特に好ましい実施形態において、更なるセグメント（Ｓ２）は、増量剤／結合剤と滑沢剤、任意選択で崩壊剤と、任意選択で分散剤／湿潤剤との組合せを含む。
本発明の医薬剤形の更なるセグメント（Ｓ２）は、当該技術分野において慣用の他の賦形剤、例えば、希釈剤、結合剤、顆粒化助剤、着色剤、芳香剤、滑剤、湿潤調整剤および崩壊剤を追加的に含有することができる。当業者は、これらの賦形剤それぞれの適切な分量を容易に決定することができる。
しかし、好ましい実施形態において、第２の薬理活性成分（Ａ２）のほかに、本発明の医薬剤形の更なるセグメント（Ｓ２）は、１つまたは複数の崩壊剤、１つまたは複数の増量剤／結合剤および１つまたは複数の滑沢剤からなり、その他の構成要素を含有しない。
特に好ましい実施形態において、本発明の医薬剤形の更なるセグメント（Ｓ２）は、１つまたは複数のゲル形成剤および／またはシリコーンを含有しない。
好ましい実施形態において、本発明の医薬剤形の更なるセグメント（Ｓ２）は、ポリアルキレンオキシド、アクリルポリマーまたはロウ状材料を含有しない。更なるセグメント（Ｓ２）がポリアルキレンオキシド、アクリルポリマーおよび／またはロウ状材料を含有する場合、ポリアルキレンオキシド、アクリルポリマーおよびロウ状材料の総含有量は、更なるセグメント（Ｓ２）の総重量に対して、好ましくは３０ｗｔ％以下、より好ましくは２５ｗｔ％以下、なおより好ましくは２０ｗｔ％以下、なおより好ましくは１５ｗｔ％以下、さらにより好ましくは１０ｗｔ％以下、最も好ましくは５．０ｗｔ％以下、特に１．０ｗｔ％以下である。
本明細書で使用されるとき、用語「ゲル形成剤」は、溶媒（例えば、水）と接触したとき、溶媒を吸収し、膨張して、粘性または半粘性物質を形成する化合物を指すために使用される。好ましいゲル形成剤は、架橋されていない。この物質は、水性と水性アルコールの両方の媒体において、埋め込まれた微粒子からの薬理活性成分の放出を和らげることができる。完全に水和されると、可溶化された薬理活性成分の量を含有することができ、かつシリンジへ引き込むことができる遊離溶媒の量を有意に低減する、および／または最小限にする濃い粘性溶液または分散体が、典型的に生成される。形成されるゲルは、ゲル構造内に薬理活性成分を閉じ込めることによって、溶媒により抽出可能な薬理活性成分の全体量を低減することもできる。したがって、ゲル形成剤は、本発明の医薬剤形に改変防止性を付与する重要な役割を果たすことができる。
好ましくは更なるセグメント（Ｓ２）に含有されないゲル形成剤には、薬学的に許容可能なポリマー、典型的にはヒドロゲルなどの親水性ポリマーが含まれる。ゲル形成剤の代表的な例には、ポリエチレンオキシドなどのポリアルキレンオキシド、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボマー、ポリ（ウロン）酸およびこれらの混合物が含まれる。
任意選択の賦形剤は、エタノール水溶液への用量ダンピングに対する任意の実質的な抵抗力を、好ましくは更なるセグメント（Ｓ２）に付与しない。この実施形態によると、更なるセグメント（Ｓ２）は、ポリアルキレンオキシド、非イオン性アクリルポリマーまたはロウ状材料などの、エタノール水溶液への用量ダンピングに対する任意の有意な抵抗力を更なるセグメント（Ｓ２）に付与する任意の化合物を、好ましくは含有しない。
成形セグメント（Ｓ１）は、更なるセグメント（Ｓ２）により形成される外側マトリックス材料内に組み込まれていてもよい。巨視的な観点から、更なるセグメント（Ｓ２）により形成される外側マトリックス材料は、好ましくは、成形セグメント（Ｓ１）が埋め込まれている連続相を形成する。成形セグメント（Ｓ１）が粒子状である場合、粒子は、好ましくは、更なるセグメント（Ｓ２）により形成される外側マトリックス材料内に不連続相を形成する。
定義の目的において、「外側マトリックス材料」は、好ましくは更なるセグメント（Ｓ２）であり、したがって、好ましくは、第２の薬理活性成分（Ａ２）および任意選択で上記に既に記載された従来の医薬賦形剤を含む。
好ましい実施形態において、更なるセグメント（Ｓ２）は、第２の薬理活性成分（Ａ２）から本質的になり、すなわち、更なるセグメント（Ｓ２）は、任意の医薬賦形剤を含まない。この実施形態によると、医薬剤形は、成形セグメント（Ｓ１）が充填され、粉末状であっても、凝塊、例えば顆粒化していてもよく、好ましくは更なるセグメント（Ｓ２）を外側マトリックス材料として形成している第２の薬理活性成分（Ａ２）が充填されている、好ましくはカプセル剤である。
好ましくは、外側マトリックス材料は、均一の粉末状または凝集性の塊であり、好ましくは、モノリスまたは粒子状の成形セグメント（Ｓ１）が埋め込まれている固体構成要素の均一混合物である。この実施形態によると、成形セグメント（Ｓ１）が粒子状である場合、粒子状の成形セグメント（Ｓ１）は、好ましくは空間的に互いに離されている。粒子状の成形セグメント（Ｓ１）の表面は、互いに接触している、または少なくとも非常に近接していることが可能であるが、複数の粒子状の成形セグメント（Ｓ１）を、好ましくは、医薬剤形内の単一連続凝集性塊とみなすことはできない。
換言すると、成形セグメント（Ｓ１）が粒子状であり、粒子が、更なるセグメント（Ｓ２）により形成された外側マトリックス材料に含有されている場合、本発明の医薬剤形は、成形セグメント（Ｓ１）の粒子を第１の種類の体積要素として、更なるセグメント（Ｓ２）により形成された外側マトリックス材料を、成形セグメント（Ｓ１）の粒子を形成する材料と異なり、好ましくは持続性放出マトリックスを含有しない第２の種類の体積要素として、好ましくは含む。
成形セグメント（Ｓ１）が、更なるセグメント（Ｓ２）により形成された外側マトリックス材料に含有される場合、成形セグメント（Ｓ１）のモノリスまたは粒子と外側マトリックス材料との相対的な重量比は、特に制限されない。好ましくは、前記相対的な重量比は、１：２．００±１．７５、より好ましくは１：２．００±１．５０、なおより好ましくは１：１．００±１．００、最も好ましくは１：１．００±０．７５、特に１：１．００±０．５０の範囲内である。
更なるセグメント（Ｓ２）は、同様に、粒子状の形態でもありうる。しかし更なるセグメント（Ｓ２）が粒子状の形態である場合、粒子は、好ましくは熱成形されず、好ましくは合成または天然ポリマー（Ｃ）を含有しない。更なるセグメント（Ｓ２）が、粒子状の形態である場合、粒子は、顆粒化および圧縮などの、粉末混合物からの凝集体および凝集塊の調製のための従来の方法により好ましくは得られる。
更なるセグメント（Ｓ２）は、成形セグメント（Ｓ１）よりも低い破壊強さを示す。典型的には、更なるセグメントの破壊強さは、従来の剤形の破壊強さと比較して増加しておらず、すなわち、２００Ｎをはるかに下回る。更なるセグメント（Ｓ２）が粉末状である場合、粉末の「破壊強さ」は、従来の方法で測定することができないほど低い。したがって、本明細書の目的において、粉末の破壊強さは「０ニュートン」とみなすべきである。更なるセグメント（Ｓ２）の破壊強さを「０ニュートン」と定量化する場合、更なるセグメントは、典型的には（自由流動性）粉末の形態で存在し、更なるセグメント（Ｓ２）の破壊強さを「０ニュートン」を超える値で定量化する場合、このことは、これらの実施形態によると、更なるセグメント（Ｓ２）が、顆粒化、圧縮、凝固、そうでなければ凝塊された物質の形態により、少なくとも幾らかの最低限の程度で存在するが、（自由流動性）粉末として存在しないことを示唆している。
好ましい実施形態において、更なるセグメント（Ｓ２）は、０Ｎから最大で５００Ｎの範囲内の破壊強さを示す。好ましくは、更なるセグメント（Ｓ２）は、０Ｎ〜４５０Ｎ、より好ましくは０Ｎ〜４００Ｎ、なおより好ましくは０Ｎ〜３５０Ｎ、なおより好ましくは０Ｎ〜３００Ｎ、最も好ましくは０Ｎ〜２５０Ｎ、特に０Ｎ〜２００Ｎの範囲内の破壊強さを示す。
医薬剤形の少なくとも１個の成形セグメント（Ｓ１）は、医薬剤形の少なくとも１個の更なるセグメント（Ｓ２）よりも高い破壊強さを示す。
好ましくは、成形セグメント（Ｓ１）の破壊強さは、更なるセグメント（Ｓ２）の破壊強さより、相対的に少なくとも５０Ｎ高い、より好ましくは少なくとも１００Ｎ高い、なおより好ましくは少なくとも１５０Ｎ高い、なおより好ましくは少なくとも２００Ｎ高い、さらにより好ましくは少なくとも２５０Ｎ高い、最も好ましくは少なくとも３００Ｎ高い、特に少なくとも３５０Ｎ高い。
好ましい実施形態において、更なるセグメント（Ｓ２）は、最大で５００Ｎ、より好ましくは最大で３００Ｎ、なおより好ましくは最大で２５０Ｎ、なおより好ましくは最大で２００Ｎ、さらにより好ましくは最大で１５０Ｎ、最も好ましくは最大で１００Ｎ、特に最大で５０Ｎの破壊強さを示す。
この実施形態によると、第２の薬理活性成分（Ａ２）は、好ましくは、乱用される可能性を有さず、より好ましくは、第２の薬理活性成分（Ａ２）は、ＷＨＯによるＡＴＣ分類［Ｍ０１Ａ］、［Ｍ０１Ｃ］、［Ｎ０２Ｂ］および［Ｎ０２Ｃ］から選択され、最も好ましくは、第２の薬理活性成分（Ａ２）は、パラセタモールおよびイブプロフェンから選択される。
一般に、高い破壊強さ、好ましくは、セグメントの破砕が妨げられるような高い破壊強さを示し、同時に、前記セグメントに含有されている薬理活性成分の即時放出を提供する任意のセグメントを提供することは、非常に困難である。これは、破壊強さが、薬理活性成分の放出を緩徐する放出マトリックス材料として作用するポリマーの存在に典型的に依存しているからである。したがって、前記薬理活性成分が乱用される可能性がある場合、高い破壊強さと、含有されている薬理活性成分の即時放出の組合せを示すセグメントを提供することのみが、意味を持つ。
好ましい実施態様において、
（ｉ）成形セグメント（Ｓ１）は、好ましくは少なくとも７５０Ｎ、より好ましくは少なくとも１０００Ｎ、最も好ましくは少なくとも１２５０Ｎ、特に少なくとも１５００Ｎの破壊強さを示す；および／または
（ｉｉ）更なるセグメント（Ｓ２）は、最大で５００Ｎ、より好ましくは最大で３００Ｎ、なおより好ましくは最大で２５０Ｎ、なおより好ましくは最大で２００Ｎ、さらにより好ましくは最大で１５０Ｎ、最も好ましくは最大で１００Ｎ、特に最大で５０Ｎの破壊強さを示す。
成形セグメント（Ｓ１）と更なるセグメント（Ｓ２）との異なる破壊強さのため、本発明の医薬剤形の破壊強さを測定する場合、少なくとも２つのステップを含有するディスタンス−フォース（ｄｉｓｔａｎｃｅ−ｔｏ−ｆｏｒｃｅ）ダイアグラムを得ることができ、ディスタンス−フォースダイアグラムの第１のプラットフォームには、更なるセグメント（Ｓ２）が破断したときに到達し、ディスタンス−フォースダイアグラムの第２のプラットフォームには、成形セグメント（Ｓ１）が破断したときに到達する。しかし更なるセグメント（Ｓ２）が粉末状の形態で存在する場合、「第１のプラットフォーム」は、ベースラインに相当し、すなわち目に見えない。更に、破壊強さ試験器の測定上限に応じて、成形セグメント（Ｓ１）は、前記の上限に到達したときに破断しないこともある。
好ましい実施形態において、医薬剤形の少なくとも１個の成形セグメント（Ｓ１）は、成形セグメント（Ｓ１）および更なるセグメント（Ｓ２）を含む医薬剤形の全体よりも高い破壊強さを示す。この実施形態によると、医薬剤形の破壊強さは、医薬剤形を２つ以上の破片に破断するために必要な力の量と好ましくは定義され、ここで前記破片は、好ましくは依然として無傷の成形セグメント（Ｓ１）を含有している。
好ましくは、成形セグメント（Ｓ１）の破壊強さは、成形セグメント（Ｓ１）および更なるセグメント（Ｓ２）を含む医薬剤形の破壊強さより、相対的に少なくとも５０Ｎ高い、より好ましくは少なくとも１００Ｎ高い、なおより好ましくは少なくとも１５０Ｎ高い、なおより好ましくは少なくとも２００Ｎ高い、さらにより好ましくは少なくとも２５０Ｎ高い、最も好ましくは少なくとも３００Ｎ高い、特に少なくとも３５０Ｎ高い。
本発明の別の態様は、医薬剤形を製造する方法であって、
（ｉ）第１の薬理活性成分（Ａ１）および天然または合成ポリマー（Ｃ）を含む、少なくとも１個の成形セグメント（Ｓ１）を熱成形するステップと、
（ｉｉ）第２の薬理活性成分（Ａ２）を含む少なくとも１個の更なるセグメント（Ｓ２）を提供するステップと、
（ｉｉｉ）少なくとも１個の成形セグメント（Ｓ１）、少なくとも１個の更なるセグメント（Ｓ２）および任意選択で更なる賦形剤を組み合わせるステップと
を含む方法に関する。
好ましい実施形態において、成形セグメント（Ｓ１）は熱成形される。この実施形態によると、成形セグメント（Ｓ１）は、好ましくは溶融押し出しされる。更に、この実施形態によると、成形セグメント（Ｓ１）は、好ましくはモノリスまたは粒子状である。
熱成形とは、好ましくは、成形セグメント（Ｓ１）の製造の過程において、塊が、周囲温度を超える温度、好ましくは少なくとも３０℃、少なくとも４０℃、少なくとも５０℃、少なくとも６０℃、少なくとも７０℃または少なくとも８０℃に加熱され、したたる形態ではなく、好ましくは凝集を生じるのに十分な圧力、好ましくは少なくとも１０バールまたは少なくとも３０バールの圧力で圧縮されることを意味する。圧縮力は、熱の適用の前、間または後に加えることができる。
成形セグメント（Ｓ１）は、好ましくは溶融押出により、好ましくは熱成形されるが、第１のステップにおいて従来の圧縮により製造され、次に第２のステップにおいて持続性放出マトリックス材料の軟化温度を超えて加熱されて、破壊抵抗性の硬化圧縮体、すなわちモノリスの成形セグメント（Ｓ１）を形成する、圧縮体の高温または加熱下でのプレス成形などの他の熱成形方法も有用でありうる。この点において、熱成形とは、熱を適用する後、前または間に塊を形成または成形することを好ましくは意味する。好ましい実施形態において、熱成形は、熱溶融押出により実施される。
好ましい実施形態において、熱溶融押出は、二軸スクリュー押出機を用いて実施される。溶融押出は、好ましくはモノリスに切断され、次に任意選択で圧縮および形成される溶融押出ストランドを好ましくは提供する。好ましくは、圧縮は、ダイおよびパンチを用いて、好ましくは、溶融押出によって得られるモノリスの塊から達成される。溶融押出によって得られる場合、圧縮ステップは、周囲温度、すなわち、２０〜２５℃の範囲の温度を示すモノリスの塊により好ましくは実施される。
押出により得られるストランドを、圧縮ステップにそのまま付すことができる、または圧縮ステップの前に切断することができる。この切断は、通常の技術によって、例えば、回転ナイフまたは圧縮空気を、高温で、例えば押出ストランドが熱溶融押出に起因して依然として暖かい場合に、または周囲温度で、すなわち押出ストランドが冷却された後に使用して実施することができる。押出ストランドが依然として暖かい場合、押出ストランドの、押出モノリスおよび粒子それぞれへの単体化は、押出ダイから出された直後に押出ストランドを切断することによって好ましくは実施される。
しかし、押出ストランドが冷却状態で切断される場合、続く押出ストランドの単体化は、任意選択で、依然として熱い押出ストランドをコンベアーベルトを用いて輸送し、冷却させ、凝固させ、続いてそれを切断することによって好ましくは実施される。あるいは、成形は、ＥＰ−Ａ２４０９０６に記載されているように、押出物を２つの逆回転カレンダロールの間に通過させ、成形セグメント（Ｓ１）に直接成形することによって、実施することができる。当然のことながら、押出ストランドを、依然として暖かいうちに、すなわち、押出ステップのほぼ直後に圧縮ステップまたは切断ステップに付すことも可能である。押出は、好ましくは、二軸スクリュー押出機を用いて実施される。
本発明の好ましいモノリスまたは粒子状のモノリス成形セグメント（Ｓ１）は、異なるプロセスによって生成することができ、特に好ましいものが下記により詳細に説明されている。幾つかの適切なプロセスは、従来技術において既に記載されている。この点において、例えば、ＷＯ２００５／０１６３１３（特許文献１）、ＷＯ２００５／０１６３１４（特許文献２）、ＷＯ２００５／０６３２１４（特許文献３）、ＷＯ２００５／１０２２８６（特許文献４）、ＷＯ２００６／００２８８３（特許文献５）、ＷＯ２００６／００２８８４（特許文献６）、ＷＯ２００６／００２８８６（特許文献７）、ＷＯ２００６／０８２０９７（特許文献８）、およびＷＯ２００６／０８２０９９（特許文献９）を参照することができる。
一般に、本発明の好ましくはモノリスまたは粒子状の成形セグメント（Ｓ１）の生成方法は、好ましくは以下のステップ：
（ａ）全ての成分を混合するステップ；
（ｂ）任意選択で、好ましくは、ステップ（ａ）で得た混合物に熱および／または力を適用することによって、ステップ（ａ）で得た混合物を予備成形するステップであって、供給される熱の分量が、持続性放出マトリックス材料、好ましくは天然または合成ポリマー（Ｃ）を軟化点まで加熱するのに好ましくは十分ではない、ステップ；
（ｃ）熱および力を適用することによって混合物を硬化するステップであって、力を適用する間および／または前および／または後に熱を供給することが可能であり、供給される熱の分量が、持続性放出マトリックス材料、好ましくは天然または合成ポリマー（Ｃ）を少なくとも軟化点まで加熱するのに十分であり、その後、材料を冷却させ、力を取り除くことが可能である、ステップ；
（ｄ）任意選択で、硬化混合物を単体化するステップ；
（ｅ）任意選択で、モノリスまたは粒子に成形するステップ；ならびに
（ｆ）任意選択でフィルムコーティングを提供するステップ
を含む。
熱は、例えば接触により、もしくは熱風などの高温ガスを用いて、または超音波の助けを借りて直接的に、あるいは摩擦および／または剪断により間接的に供給することができる。力を適用することができる、ならびに／あるいはモノリスまたは粒子を、例えば、直接成形セグメント（Ｓ１）を形成することにより、または適切な押出機の助けを借りて、特に一軸もしくは二軸スクリューを備えたスクリュー押出機（それぞれ、一軸スクリュー押出機および二軸スクリュー押出機）を用いて、もしくは遊星歯車押出機を用いて、成形することができる。
モノリスおよび粒子の最終成形は、それぞれ、熱および力を適用する混合物の硬化の際に（ステップ（ｃ））または後のステップ（ステップ（ｅ））において、提供されうる。両方の場合において、全ての構成成分の混合物は、好ましくは可塑性の状態であり、すなわち、好ましくは成形は、持続性放出マトリックス材料の少なくとも軟化点を超える温度で実施される。しかし、より低い温度、例えば周囲温度での押出も可能であり、好ましいこともある。
成形は、例えば、適切な形状のダイおよびパンチを含む成形プレスによって実施することができる。
本発明の成形セグメント（Ｓ１）を製造する特に好ましいプロセスは、熱溶融押出を伴う。このプロセスにおいて、成形セグメント（Ｓ１）は、押出機の助けを借りて熱成形により生成され、好ましくは、押出物に必然的な変色が観察されない。
このプロセスは、好ましくは、
ａ）全ての構成成分が混合されること；
ｂ）得られる混合物が押出機において持続性放出マトリックス材料の少なくとも軟化点まで加熱され、力の適用により押出機の出口オリフィスから押し出されること；
ｃ）依然として可塑性である押出物が単体化され、成形セグメント（Ｓ１）のモノリスまたは粒子に形成されること；あるいは
ｄ）冷却され、任意選択で再加熱された単体化された押出物が、成形セグメント（Ｓ１）のモノリスまたは粒子にそれぞれ形成されること
によって特徴付けられる。
プロセスのステップａ）による構成成分の混合を、押出機において進行させることもできる。
構成成分を、当業者に公知の混合機により混合することもできる。混合機は、例えば、ロール混合機、振動混合機、剪断混合機または強制混合機でありうる。
持続性放出マトリックス材料の少なくとも軟化点まで押出機において加熱された、好ましくは溶融した混合物は、少なくとも１つの穴を有するダイを通して押出機から押し出される。
本発明の熱溶融押出プロセスは、適切な押出機、好ましくはスクリュー押出機の使用を必要とする。二軸スクリューを備えたスクリュー押出機（二軸スクリュー押出機）が特に好ましい。
好ましい実施形態において、押出は、水の不在下で実施され、すなわち水は添加しない。しかし、微量の水（例えば、大気湿度によりもたらされる）が存在してもよい。
別の好ましい実施形態において、特に、持続性放出マトリックス材料が水性分散体の形態で用いられる場合、押出は水の存在下で実施され、水は、押出プロセスの過程において、すなわち好ましくは押出材料が押出機の出口オリフィスから出る前に、押出材料から蒸発する。したがって、真空ポンプ機構を使用して、（蒸発）水を押出材料から抽出する。このように、押出ストランドは、好ましくは水無含有であり、このことは、押出ストランドの含水量が、好ましくは最大で１０ｗｔ％、または最大で７．５ｗｔ％、または最大で５．０ｗｔ％、または最大で４．０ｗｔ％、または最大で３．０ｗｔ％、または最大で２．０ｗｔ％、より好ましくは最大で１．７ｗｔ％、なおより好ましくは最大で１．５ｗｔ％、なおより好ましくは最大で１．３ｗｔ％、さらにより好ましくは最大で１．０ｗｔ％、最も好ましくは最大で０．７ｗｔ％、特に最大で０．５ｗｔ％であることを好ましくは意味する。この目的において、押出は、所定の条件下で水の沸点を超える温度で好ましくは実施され、押出が真空下で実施される場合、水の沸点は、１００℃を実質的に下回ることがある。しかし、押出が真空下で実施される場合であっても、好ましい押出温度は１００℃を超える。
押出機は、供給区域および任意選択で混合区域の下流にある第１の区域において進行している、持続性放出マトリックス材料の少なくとも軟化点までの混合物の加熱を伴う、少なくとも２つの温度区域を好ましくは含む。混合物の処理量は、好ましくは１．０ｋｇ〜１５ｋｇ／時間である。好ましい実施形態において、処理量は０．２ｋｇ／時間〜３．５ｋｇ／時間である。別の好ましい実施形態において、処理量は４〜１５ｋｇ／時間である。
好ましい実施形態において、ダイヘッド圧力は、０．５〜２００バールの範囲内である。ダイヘッド圧力は、とりわけ、ダイの形状、温度プロファイル、押出速度、ダイにおける穴の数、スクリューの配置、押出機における最初の供給ステップなどによって調整されうる。
好ましい実施形態において、ダイヘッド圧力は、２０±１９バール、より好ましくは２０±１５バール、特に２０±１０バールの範囲内である、またはダイヘッド圧力は、３０±２０バール、より好ましくは３０±１５バール、特に３０±１０バールの範囲内である、またはダイヘッド圧力は、４０±２０バール、より好ましくは４０±１５バール、特に４０±１０バールの範囲内である、またはダイヘッド圧力は、５０±２０バール、より好ましくは５０±１５バール、特に５０±１０バールの範囲内である、またはダイヘッド圧力は、６０±２０バール、より好ましくは６０±１５バール、特に６０±１０バールの範囲内である、またはダイヘッド圧力は、７０±２０バール、より好ましくは７０±１５バール、特に７０±１０バールの範囲内である、またはダイヘッド圧力は、８０±２０バール、より好ましくは８０±１５バール、特に８０±１０バールの範囲内である、またはダイヘッド圧力は、９０±２０バール、より好ましくは９０±１５バール、特に９０±１０バールの範囲内である、またはダイヘッド圧力は、１００±２０バール、より好ましくは１００±１５バール、特に１００±１０バールの範囲内である。
ダイの形状または穴の形状は、自由に選択可能である。したがってダイまたは穴は、平坦（フィルム）、丸形、長方形または楕円形の断面を示すことができ、丸形断面は、押出粒子では好ましくは０．１ｍｍ〜２ｍｍの直径を有し、押出モノリス医薬剤形ではより大きな直径を有する。好ましくは、ダイまたは穴は丸形断面を有する。本発明の使用する押出機のケーシングを加熱または冷却することができる。対応する温度制御、すなわち加熱または冷却は、押し出される混合物が持続性放出マトリックス材料の軟化温度に相当する少なくとも平均温度（生成物温度）を示し、加工される薬理活性成分が損傷を受けうる温度を超えて上昇しないように準備されている。好ましくは、押し出される混合物の温度は、１８０℃未満、好ましくは１５０℃未満であるが、少なくとも持続性放出マトリックス材料の軟化温度に調整される。典型的な押出温度は、１２０℃および１５０℃である。
好ましい実施形態において、押出機のトルクは、３０〜９５％の範囲内である。押出機のトルクは、とりわけ、ダイの形状、温度プロファイル、押出速度、ダイにおける穴の数、スクリューの配置、押出機における最初の供給ステップなどによって調整されうる。
溶融混合物を押し出し、任意選択で１つまたは複数の押出ストランドを冷却した後、押出物は、好ましくは単体化される。この単体化は、旋回式または回転式のナイフ、ワイヤ、ブレードを用いて、またはレーザーカッターの助けを借りて、押出物を切断することによって好ましくは実施することができる。
好ましくは、任意選択で単体化された押出物の中間もしくは最終貯蔵、またはモノリスもしくは粒子状の成形セグメント（Ｓ１）の最終成形は、例えば脱酸素剤によって達成されうる無酸素雰囲気下で実施される。
単体化された押出物は、モノリスまたは粒子状の成形セグメント（Ｓ１）に最終形状を付与するためにプレス成形されうる。
押出機中の少なくとも可塑化された混合物への力の適用は、押出機における搬送デバイスの回転速度および形状を制御することによって、並びに可塑化された混合物の押出に必要な圧力が押出機の中で、好ましくは押出の直前に増大するように、出口オリフィスを寸法決定することによって調整される。それぞれの特定の組成において、望ましい機械的特性を医薬剤形に生じるために必要な押出パラメーターは、簡単な予備試験によって確立することができる。
例えば、押出は、スクリューの直径が１８または２７ｍｍの二軸スクリュー押出機ＺＳＥ１８型またはＺＳＥ２７型（Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ，Ｎｕｅｒｎｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて実施することができるが、これらに限定されない。偏心端部または鈍端部を有するスクリューを使用することができる。１つの丸形の穴、またはそれぞれ０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、２．０、３．０、４．０、５．０もしくは０．６ｍｍの直径を有する多数の穴を有する加熱可能なダイを使用することができる。押出パラメーターを、例えば以下の値に調整することができる。スクリューの回転速度：１２０Ｕｐｍ；送達速度 ＺＳＥ１８では２ｋｇ／時間またはＺＳＥ２７では８ｋｇ／時間；生成物温度：ダイの前方では１２５℃およびダイの後方では１３５℃；ならびにジャケット温度：１１０℃。真空ポンプを備えた別の適切な押出機は、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ＊Ｐｈａｒｍａ １６ＨＭＥホットメルト二軸スクリュー押出機である。
好ましくは、押出は二軸スクリュー押出機または遊星歯車押出機を用いて実施され、二軸スクリュー押出機（共回転または二重反転）が特に好ましい。
好ましくは、本発明のモノリスまたは粒子状の成形セグメント（Ｓ１）は、押出機の助けを借りて熱成形により好ましくは生成され、押出物に必然的な変色が観察されない。
本発明の好ましくはモノリスまたは粒子状の成形セグメント（Ｓ１）の調製プロセスは、好ましくは連続的に実施される。好ましくは、プロセスは全ての構成成分の均一な混合物の押出を伴う。このようにして得られた中間体、例えば押出によって得られたストランドが一様な特性を示す場合、特に有利である。特に望ましいものは、一様な密度、活性化合物の一様な分布、一様な機械的特性、一様な多孔性、一様な表面外観などである。これらの状況下においてのみ、放出プロファイルの安定性などの薬理学的特性の一様性を確実にすることができ、不良品の量を低く保つことができる。
好ましくは、成形セグメント（Ｓ１）は、モノリス、または粒子状、好ましくは少粒子状（ｏｌｉｇｏｐａｒｔｉｃｕｌａｒ）もしくは多粒子状（ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ）であり、本発明のモノリスまたは粒子を「押出ペレット」とみなすことができる。用語「押出ペレット」は、当業者に理解される構造的意味を有する。当業者は、ペレット化セグメントまたは医薬剤形が、
・ノンパレイユ糖または微晶質セルロースビーズによる薬物層形成、
・噴霧乾燥、
・噴霧凝固、
・回転顆粒化（ｒｏｔｏｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）、
・熱溶融押出、
・低溶融材料の球形化（ｓｐｈｅｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ）、または
・湿塊の押出球形化
を含む、多数の技術によって調製されうることを知っている。
したがって、「押出ペレット」は、熱溶融押出または押出球形化のいずれかによって得ることができる。
「押出ペレット」は、構造的に異なっているので、他の種類のペレットと区別することができる。例えば、ノンパレイユによる薬物層形成は、コアを有する多層ペレットを生じ、一方、押出は、全ての成分の均一混合物を含むモノリスの塊を典型的に生じる。同様に、噴霧乾燥および噴霧凝固は、球体を典型的に生じ、一方、押出は、後に球形化されうる円筒形押出物を典型的に生じる。
「押出ペレット」と「凝塊ペレット」との構造的な差は、ペレットからの活性物質の放出に影響を与え、したがって異なる薬理学的プロファイルをもたらしうるので有意である。したがって、医薬製剤技術分野の当業者は、「押出ペレット」が「凝塊ペレット」と同等であると考えないであろう。
本発明の医薬剤形は、任意の従来の方法によって、成形セグメント（Ｓ１）および更なるセグメント（Ｓ２）から調製することができる。
医薬剤形が圧縮により調製される場合、成形セグメント（Ｓ１）の粒子またはモノリスは、好ましくは、外側マトリックス材料としての更なるセグメント（Ｓ２）の材料と混合、例えばブレンドおよび／または顆粒化（例えば、湿式顆粒化）され、得られたミックス（例えば、ブレンドまたは顆粒）は、次に、カプセルに充填される、または好ましくは成形型に圧縮されて、医薬剤形を形成する。本明細書に記載されているモノリスまたは粒子が、溶融顆粒化（例えば、脂肪アルコール、および／もしくは水溶性ロウ、および／もしくは水不溶性ロウを使用する）、または高剪断顆粒化、続く圧縮などの他のプロセスを使用して、マトリックスに組み込まれうることも想定される。
本発明の医薬剤形が、偏心プレスを用いて製造される場合、圧縮力は、好ましくは５〜１５ｋＮの範囲内である。本発明の医薬剤形が、回転プレスを用いて製造される場合、圧縮力は、好ましくは５〜４０ｋＮの範囲内であり、ある特定の実施形態では＞２５ｋＮであり、他の実施形態では約１３ｋＮである。
本発明の別の態様は、上記に記載された方法のいずれかにより得られる医薬剤形に関する。
本発明の医薬剤形の例には、カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、ペレット剤、フィルム剤、サッシュ剤および発泡剤、粉末剤などが含まれるが、これらに限定されない。
好ましい実施形態において、医薬剤形は、カプセル剤、糖コーティング錠剤、乾燥コーティング錠剤、マントル錠剤および層状錠剤からなる群から選択される。
本発明の特に好ましい実施形態において、組成物は、カプセル剤に製剤される。この実施形態によると、医薬剤形は、硬または軟ゼラチンカプセル剤を含む。
大部分の医薬剤形は、全体が嚥下されるように意図されており、したがって、本発明の好ましい医薬剤形は、経口投与用に設計される。
好ましい実施形態において、医薬剤形は経口投与される。
特に好ましくは、医薬剤形は全体として投与される。このことは、剤形が咀嚼されることも、嚥下される前に吸引されることも意図されないことを好ましくは意味する。更に剤形は、好ましくは、口腔粘膜に接着することが意図されない。セグメント（Ｓ１）の高い破壊強さのため、好ましくは、剤形を咀嚼により完全に破砕または粉砕することが不可能である。したがって、好ましくは、本発明の剤形は、全体として、すなわち無傷で嚥下される。
しかし、代替的には、医薬剤形は口の中で溶解し、咀嚼されてもよく、一部のものは体腔内に配置されてもよい。したがって、本発明の医薬剤形を、代替的に、頬側、舌上、直腸内または膣内投与に適合させることができる。植込錠も可能である。
本発明の医薬剤形は、好ましくは０．０１〜１．５ｇの範囲、より好ましくは０．０５〜１．２ｇの範囲、なおより好ましくは０．１ｇ〜１．０ｇの範囲、なおより好ましくは０．２ｇ〜０．９ｇの範囲、最も好ましくは０．３〜０．８ｇの範囲の総重量を有する。好ましい実施形態において、医薬剤形の総重量は、６００±４５０ｍｇ、より好ましくは６００±３００ｍｇ、なおより好ましくは６００±２００ｍｇ、なおより好ましくは６００±１５０ｍｇ、最も好ましくは６００±１００ｍｇ、特に６００±５０ｍｇの範囲内である。
好ましい実施形態において、本発明の医薬剤形は、カプセル剤、より好ましくは硬カプセル剤、最も好ましくは硬ゼラチンカプセル剤である。この実施形態の医薬剤形は、好ましくは約１ｍｍ〜約３０ｍｍ、特に約２ｍ〜約２５ｍｍの範囲、より特定的には約５ｍｍ〜約２３ｍｍ、更により特定的には約７ｍｍ〜約２０ｍｍの長さ方向伸び（縦方向伸び）；約１ｍｍ〜約３０ｍｍの範囲、特に約２〜約２５ｍの範囲、より特定的には約５ｍｍ〜約２３ｍｍ、さらにより特定的には約７ｍｍ〜約１３ｍｍの幅；および約１．０ｍｍ〜約１２ｍｍの範囲、特に約２．０ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲、さらにより特定的には３．０ｍｍ〜約９．０ｍｍ、より更に特定的には約４．０ｍｍ〜約８．０ｍｍの厚さを有する。
別の好ましい実施形態において、本発明の医薬剤形は、丸形の医薬剤形である。この実施形態の医薬剤形は、好ましくは約１ｍｍ〜約３０ｍｍの範囲、特に約２ｍｍ〜約２５ｍｍの範囲、より特定的には約５ｍｍ〜約２３ｍｍ、さらにより特定的には約７ｍｍ〜約１３ｍｍの直径；および約１．０ｍｍ〜約１２ｍｍの範囲、特に約２．０ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲、さらにより特定的には３．０ｍｍ〜約９．０ｍｍ、より更に特定的には約４．０ｍｍ〜約８．０ｍｍの厚さを有する。
なお別の好ましい実施形態において、本発明の医薬剤形は、長方形の医薬剤形である。この実施形態の医薬剤形は、約１ｍｍ〜約３０ｍｍ、特に約２ｍ〜約２５ｍｍの範囲、より特定的には約５ｍｍ〜約２３ｍｍ、さらにより特定的には約７ｍｍ〜約２０ｍｍの長さ方向伸び（縦方向伸び）；約１ｍｍ〜約３０ｍｍの範囲、特に約２ｍｍ〜約２５ｍｍの範囲、より特定的には約５ｍｍ〜約２３ｍｍ、さらにより特定的には約７ｍｍ〜約１３ｍｍの幅；および約１．０ｍｍ〜約１２ｍｍの範囲、特に約２．０ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲、さらにより特定的には３．０ｍｍ〜約９．０ｍｍ、より更に特定的には約４．０ｍｍ〜約８．０ｍｍの厚さを好ましくは有する。
好ましくは、本発明の医薬剤形は、フィルムの形態ではない。
本発明の医薬剤形は、任意選択でコーティング、例えば化粧用コーティングを含むことができる。好ましい実施形態において、本発明のコーティング医薬剤形はモノリスである。コーティングは、好ましくは医薬剤形が形成された後に適用される。コーティングは、硬化プロセスの前または後に適用することができる。本発明の医薬剤形は、好ましくは従来のフィルムコーティング組成物によりフィルムコーティングされる。適切なコーティング材料は、例えば商標Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）およびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）で市販されている。
適切な材料の例には、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｎａ−ＣＭＣ）などのセルロースエステルおよびセルロースエーテル；アミノアルキルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸メチルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸メチルメタクリレートコポリマーなどのポリ（メタ）アクリレート；ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテートなどのビニルポリマー；ならびに天然膜形成剤が含まれる。
コーティングは、胃液に対して抵抗性があり、放出環境のｐＨ値の関数として溶解することができる。このコーティングを用いることによって、本発明の医薬剤形が溶解しないで胃を通過し、活性化合物を腸にのみ放出することを確実にすることが可能である。胃液に抵抗性があるコーティングは、好ましくは５〜７．５の間のｐＨ値で溶解する。
コーティングは、例えば、医薬剤形の審美的な印象および／または味覚、ならびにそれらを嚥下できる容易性を改善するために適用することもできる。本発明の医薬剤形のコーティングは、他の目的、例えば安定性および貯蔵寿命を改善する役割を果たすこともできる。適切なコーティング製剤は、例えばポリビニルアルコールまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えばヒプロメロースなどの膜形成ポリマー、例えばグリコール、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどの可塑剤、例えば二酸化チタンなどの乳白剤、例えばタルクなどの膜平滑化剤（ｆｉｌｍｓ ｍｏｏｔｈｅｎｅｒ）を含む。適切なコーティング溶媒は、水、ならびに有機溶媒である。有機溶媒の例は、アルコール、例えばエタノールまたはイソプロパノール、ケトン、例えばアセトン、またはハロゲン化炭水化物、例えば塩化メチレンである。本発明のコーティング医薬剤形は、最初にコアを作製し、続いて前記コアをコーティングパンにおけるコーティングなどの従来の技術の使用によりコーティングすることによって、好ましくは調製される。
好ましくは、コーティングは第２の薬理活性成分（Ａ２）を含有せず、より好ましくは、コーティングはいずれの薬理活性成分も含有しない。
成形セグメント（Ｓ１）および更なるセグメント（Ｓ２）とは別に、医薬剤形は、任意選択で更に従来の医薬賦形剤を含みうる。
好ましい医薬賦形剤は、更なるセグメント（Ｓ２）に含有されていてもよく、かつ既に上記に開示されているもの、特に、増量剤／結合剤、滑沢剤、希釈剤、顆粒化助剤、着色剤、芳香剤、滑剤、湿潤調整剤および崩壊剤である。
当業者は、これらの賦形剤それぞれの適切な分量を容易に決定することができる。
好ましい実施形態において、本発明の医薬剤形は、鼻道および／または咽頭を刺激する物質、すなわち、鼻道および／または咽頭を介して投与されたとき、患者が投与の継続を望まない、もしくは投与の継続が不可能であるほど不快である身体的反応、例えば灼熱をもたらす、または例えば鼻汁もしくはくしゃみの増加に起因して摂取した対応する活性化合物に対する生理学的反作用をもたらす物質を含有しない。鼻道および／または咽頭を刺激する物質の更なる例は、灼熱、掻痒、くしゃみの切迫感、分泌物形成の増加、またはこれらの刺激の少なくとも２つの組合せを引き起こすものである。対応する物質およびその慣用的に使用される分量は、当業者に公知である。鼻道および／または咽頭を刺激する物質の幾つかは、したがって、ホットサブスタンスドラッグ（ｈｏｔ ｓｕｂｓｔａｎｃｅ ｄｒｕｇ）の１つもしくは複数の構成要素または１つもしくは複数の植物部分に基づいている。対応するホットサブスタンスドラッグは、それ自体当業者に公知であり、例えば、Ｐｒｏｆ． Ｄｒ． Ｈｉｌｄｅｂｅｒｔ Ｗａｇｎｅｒ、「Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ Ｂｉｏｌｏｇｉｅ − Ｄｒｏｇｅｎ ｕｎｄ ｉｈｒｅ Ｉｎｈａｌｔｓｓｔｏｆｆｅ」、第２版、改訂版、Ｇｕｓｔａｖ Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ−Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８２、８２頁以降に記載されている。対応する記載は、参照として本明細書に導入され、開示の一部と認められる。
本発明の医薬剤形は、更に好ましくは、薬理活性成分への拮抗薬、好ましくは向精神物質に対する拮抗薬、特にオピオイドに対する拮抗薬を含有しない。所定の薬理活性成分に適した拮抗薬は、当業者に公知であり、そのまま、または対応する誘導体、特にエステルもしくはエーテルの形態、またはそれぞれの場合において、対応する生理学的に許容可能な化合物の形態、特にその塩もしくは溶媒和物の形態で存在することができる。本発明の医薬剤形は、ナロキソン、ナルトレキソン、ナルメフェン、ナリド（ｎａｌｉｄｅ）、ナルメキソン（ｎａｌｍｅｘｏｎｅ）、ナロルフィンまたはナルフィン（ｎａｌｕｐｈｉｎｅ）を含む群のうちから選択される拮抗薬を、それぞれの場合において、任意選択で対応する生理学的に許容可能な化合物、特に塩基、塩または溶媒和物の形態で好ましくは含有せず、神経遮断薬、例えばハロペリドール、プロメタシン（ｐｒｏｍｅｔｈａｃｉｎｅ）、フルフェナジン、ペルフェナジン、レボメプロマジン、チオリダジン、ペラジン、クロルプロマジン、クロルプロチキシン（ｃｈｌｏｒｐｒｏｔｈｉｘｉｎｅ）、ズクロペンチキソール、フルペンチキソール、プロチペンジル、ゾテピン、ベンペリドール、ピパンペロン、メルペロンおよびブロムペリドールを含む群のうちから選択される化合物を好ましくは含有しない。
本発明の医薬剤形は、更に好ましくは催吐薬を含有しない。催吐薬は、当業者に公知であり、そのまま、または対応する誘導体、特にエステルもしくはエーテルの形態、またはそれぞれの場合において、対応する生理学的に許容可能な化合物の形態、特にその塩もしくは溶媒和物の形態で存在することができる。本発明の医薬剤形は、イペカクアンハ（ｉｐｅｃａｃｕａｎｈａ）（吐）根の１つまたは複数の構成要素に基づいた、例えば構成要素エメチンに基づいた催吐薬を好ましくは含有せず、例えば、Ｐｒｏｆ． Ｄｒ． Ｈｉｌｄｅｂｅｒｔ Ｗａｇｎｅｒ、「Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ Ｂｉｏｌｏｇｉｅ − Ｄｒｏｇｅｎ ｕｎｄ ｉｈｒｅ Ｉｎｈａｌｔｓｓｔｏｆｆｅ」、第２版、改訂版、Ｇｕｓｔａｖ Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８２に記載されているとおりである。対応する文献の記載は、参照として本明細書に導入され、開示の一部と認められる。本発明の医薬剤形は、好ましくは、催吐薬としてアポモルフィンも含有しない。
最後に、本発明の医薬剤形は、好ましくは、苦味物質も含有しない。苦味物質および使用有効量は、ＵＳ−２００３／００６４０９９Ａ１において見出すことができ、対応する開示は、本出願の開示と認められるべきであり、参照として本明細書に導入される。苦味物質の例は、ペパーミント油、ユーカリ油、クヘントウ油、メントール、果実香気物質、レモン、オレンジ、ライム、グレープフルーツもしくはこれらの混合物の香気物質などの芳香油、および／または安息香酸デナトニウム（ｄｅｎａｔｏｎｉｕｍ ｂｅｎｚｏａｔｅ）である。
本発明の医薬剤形は、好ましくは、鼻道および／または咽頭を刺激する物質も、薬理活性成分への拮抗薬も、催吐薬も、苦味物質も含有しない。
好ましくは、成形セグメント（Ｓ１）、より好ましくは、本発明の医薬剤形の全体は、医薬剤形の総重量に関して、エタノールに可溶性ではない、または難溶性である化合物を２０ｗｔ％を超えて、より好ましくは３０ｗｔ％を超えて、なおより好ましくは４０ｗｔ％を超えて、なおより好ましくは５０ｗｔ％を超えて、最も好ましくは６０ｗｔ％を超えて、特に７０ｗｔ％を超えて含有する。
本明細書の目的において、エタノールに可溶性ではない、または難溶性である化合物は、室温でエタノール水溶液（９６％）に好ましくは１０００ｍｇ／Ｌ未満、より好ましくは８００ｍｇ／Ｌ未満、さらにより好ましくは５００ｍｇ／Ｌ未満、最も好ましくは１００ｍｇ／Ｌ未満、特に１０ｍｇ／Ｌ未満または１ｍｇ／Ｌ未満の最大溶解度を有する。
好ましくは、成形セグメント（Ｓ１）、より好ましくは、本発明の医薬剤形の全体は、医薬剤形に含有されたポリマーの全体量に関して、エタノールに可溶性ではない、または難溶性であるポリマーを５０ｗｔ％を超えて、より好ましくは６０ｗｔ％を超えて、なおより好ましくは７０ｗｔ％を超えて、なおより好ましくは８０ｗｔ％を超えて、最も好ましくは９０ｗｔ％を超えて、特に９５ｗｔ％を超えて含有する。
エタノールに可溶性ではない、または難溶性である本発明の好ましいポリマーは、キサンタン、グアーガムおよび一部の種類のＨＰＭＣである。当業者は、本発明の意味の範囲内においてどの種類のＨＰＭＣがエタノールに可溶性ではない、または難溶性であるかを知っている。
特に好ましい実施形態において、成形セグメント（Ｓ１）、より好ましくは本発明の医薬剤形の全体は、エタノールに可溶性ではない、または難溶性であるポリマーおよびエタノールに可溶性であるポリマーを含有し、剤形に含有されているポリマー総量に対する、エタノールに可溶性ではない、または難溶性であるポリマーの量は、３０〜１００ｗｔ％、より好ましくは５０〜１００ｗｔ％、なおより好ましくは６０〜９５ｗｔ％または１００ｗｔ％、なおより好ましくは７０〜９０ｗｔ％または１００ｗｔ％、最も好ましくは８０〜９０ｗｔ％または９０〜１００ｗｔ％であり、特に９５ｗｔ％を超える、または９９ｗｔ％を超える。
好ましい実施形態において、本発明の医薬剤形は、１日１回、好ましくは経口での投与に適合されている。別の好ましい実施形態において、本発明の医薬剤形は、１日２回の、好ましくは経口での投与に適合されている。なお別の好ましい実施形態において、本発明の医薬剤形は、１日３回の、好ましくは経口での投与に適合されている。なお別の好ましい実施形態において、本発明の医薬剤形は、１日３回より頻繁な、例えば、１日４回、１日５回、１日６回、１日７回または１日８回の、それぞれの場合に好ましくは経口での投与に適合されている。
本明細書の目的において、「１日２回」は、個々の投与の間の、等しい、またはほぼ等しい時間間隔、すなわち約１２時間毎、または異なる時間間隔、例えば８および１６時間または１０および１４時間を意味する。
本明細書の目的において、「１日３回」は、個々別の投与の間の、等しい、またはほぼ等しい時間間隔、すなわち約８時間毎、または異なる時間間隔、例えば６、６および１２時間；または７、７および１０時間を意味する。
好ましい実施形態において、本発明の医薬剤形は、錠剤、好ましくは、二層錠剤、マントル錠剤、三層錠剤、多層錠剤（好ましくは３層超を有する）、多成分錠剤および糖コーティング錠剤（糖衣錠）からなる群から選択されるものである。錠剤に関連するこれら全ての実施形態として、成形セグメント（Ｓ１）および更なるセグメント（Ｓ２）は、錠剤全体が、患者に投与されうる物質の単一単位を構成するように、凝集性の圧縮塊を形成する。特に、錠剤に含有されている更なるセグメント（Ｓ２）は、粉末状材料の形態で存在しない。錠剤の総重量は、特に制限されない。典型的には、５０ｍｇ〜１２５０ｍｇの範囲内である。本発明の錠剤に含有される成形セグメント（Ｓ１）および更なるセグメント（Ｓ２）の数は、特に制限されない。典型的には、本発明の錠剤は、１、２または３個であるがそれを超えない数の成形セグメント（Ｓ１）、ならびに１、２または３個であるがそれを超えない数の更なるセグメント（Ｓ２）を含有する。上記に一般的に定義された全ての好ましい実施形態が、本発明の好ましい錠剤に完全に当てはまり、したがって繰り返さない。しかしながら本発明の錠剤の特に好ましい実施形態が、本明細書以降に更に詳細に記載される。
好ましくは、
（ａ）錠剤は、１日１回、１日２回または１日３回の経口投与用に構成されている、ならびに／あるいは
（ｂ）成形セグメント（Ｓ１）は、第１の薬理活性成分（Ａ１）として、オピオイド、好ましくは、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、モルヒネ、タペンタドール、トラマドール、ブプレノルフィンおよびこれらの生理学的に許容可能な塩からなる群から選択されるものを含有する、ならびに／あるいは
（ｃ）成形セグメント（Ｓ１）は、第１の薬理活性成分（Ａ１）がその持続性放出が達成されるように埋め込まれている、放出マトリックス材料を含有する、ならびに／あるいは
（ｄ）成形セグメント（Ｓ１）は、好ましくは、ポリアルキレンオキシド、非イオン性アクリレート、アニオン性アクリレートまたはカチオン性アクリレートからなる群から選択される、より好ましくは、少なくとも５００，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有するポリエチレンオキシドであるポリマー（Ｃ）を含む、放出マトリックス材料を含有する、
（ｅ）成形セグメント（Ｓ１）は、ポリマー（Ｃ）を含む放出マトリックス材料を含有し、ここで前記ポリマー（Ｃ）の含有量は、単一の成形セグメント（Ｓ１）の総重量に対して、好ましくは少なくとも２０ｗｔ％、少なくとも２５ｗｔ％または少なくとも３０ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも３５ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも４０ｗｔ％、さらにより好ましくは少なくとも４５ｗｔ％、最も好ましくは少なくとも５０ｗｔ％、特に少なくとも５５ｗｔ％である、ならびに／あるいは
（ｆ）更なるセグメント（Ｓ２）は、鎮痛薬、好ましくは、イブプロフェン、ジクロフェナク、パラセタモール、アセチルサリチル酸およびこれらの生理学的に許容可能な塩からなる群から選択されるものを、第２の薬理活性成分（Ａ２）として含有する、ならびに／あるいは
（ｇ）第１の薬理活性成分（Ａ１）は、ヒドロコドンまたはその生理学的に許容可能な塩であり、第２の薬理活性成分（Ａ２）はパラセタモールである、ならびに／あるいは
（ｈ）錠剤は、全体として投与される。
上記の定義において、特徴（ａ）、（ｂ）、（ｃ）．．．（ｈ）は、「ならびに／あるいは」によって関連している。本明細書の目的において、このことは、本発明の錠剤が、好ましくは、前記特徴（ａ）、（ｂ）、（ｃ）．．．（ｈ）の全て、または前記特徴（ａ）、（ｂ）、（ｃ）．．．（ｈ）の部分群だけを実現することを意味する。本発明の好ましい錠剤は、少なくとも特徴（ａ）、または少なくとも特徴（ａ）および（ｂ）、または少なくとも特徴（ａ）、（ｂ）および（ｃ）、または少なくとも特徴（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）、または少なくとも特徴（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）および（ｅ）、または少なくとも特徴（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）および（ｆ）、または少なくとも特徴（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）および（ｇ）を実現する。
好ましくは、本発明の医薬剤形は、二層錠剤である。本発明の二層錠剤では、単一の成形セグメント（Ｓ１）および単一の更なるセグメント（Ｓ２）は二層錠剤を形成するように配置されている（図１Ａを参照すること）。任意選択で、二層錠剤は糖コーティングされうる（糖衣錠）。
好ましくは、
（ａ）二層錠剤は、１日１回、１日２回または１日３回の経口投与用に構成されている、ならびに／あるいは
（ｂ）二層錠剤の一方の層を形成する単一の成形セグメント（Ｓ１）の総重量は、２１０±２００ｍｇ（すなわち、１０ｍｇ〜４１０ｍｇ）、より好ましくは２１０±１８０ｍｇ、なおより好ましくは２１０±１６０ｍｇ、なおより好ましくは２１０±１４０ｍｇ、さらにより好ましくは２１０±１２０ｍｇ、最も好ましくは２１０±１００ｍｇ、特に２１０±８０ｍｇの範囲内である、ならびに／あるいは
（ｃ）単一の成形セグメント（Ｓ１）は、第１の薬理活性成分（Ａ１）として、オピオイド、好ましくは、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、モルヒネ、タペンタドール、トラマドール、ブプレノルフィンおよびこれらの生理学的に許容可能な塩からなる群から選択されるものを含有する、ならびに／あるいは
（ｄ）単一の成形セグメント（Ｓ１）は、第１の薬理活性成分（Ａ１）がその持続性放出が達成されるように埋め込まれている、放出マトリックス材料を含有する、ならびに／あるいは
（ｅ）単一の成形セグメント（Ｓ１）は、好ましくは、ポリアルキレンオキシド、非イオン性アクリレート、アニオン性アクリレートまたはカチオン性アクリレートからなる群から選択される、より好ましくは、少なくとも５００，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有するポリエチレンオキシドであるポリマー（Ｃ）を含む、放出マトリックス材料を含有する、
（ｆ）単一の成形セグメント（Ｓ１）は、ポリマー（Ｃ）を含む放出マトリックス材料を含有し、ここで前記ポリマー（Ｃ）の含有量は、単一の成形セグメント（Ｓ１）の総重量に対して、好ましくは少なくとも３０ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも３５ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも４０ｗｔ％、さらにより好ましくは少なくとも４５ｗｔ％、最も好ましくは少なくとも５０ｗｔ％、特に少なくとも５５ｗｔ％である、ならびに／あるいは
（ｇ）二層錠剤の別の層を形成する単一の更なるセグメント（Ｓ２）の総重量は、４８５±４５０ｍｇ（すなわち、３５ｍｇ〜９３５ｍｇ）、より好ましくは４８５±３００ｍｇ、なおより好ましくは４８５±２５０ｍｇ、なおより好ましくは４８５±２００ｍｇ、さらにより好ましくは４８５±１５０ｍｇ、最も好ましくは４８５±７５ｍｇ、特に４８５±３５ｍｇの範囲内である、ならびに／あるいは
（ｈ）単一の更なるセグメント（Ｓ２）は、鎮痛薬、好ましくは、イブプロフェン、ジクロフェナク、パラセタモール、アセチルサリチル酸およびこれらの生理学的に許容可能な塩からなる群から選択されるものを、第２の薬理活性成分（Ａ２）として含有する、ならびに／あるいは
（ｉ）単一の更なるセグメント（Ｓ２）は、増量剤、好ましくは微晶質セルロースを含有し、ここで前記増量剤の含有量は、単一の更なるセグメント（Ｓ２）の総重量に対して、好ましくは３０±２５ｗｔ％、より好ましくは３０±２０ｗｔ％、なおより好ましくは３０±１５ｗｔ％、なおより好ましくは３０±１３ｗｔ％、さらにより好ましくは３０±１０ｗｔ％、最も好ましくは３０±７ｗｔ％、特に３０±５ｗｔ％である、ならびに／あるいは
（ｊ）第１の薬理活性成分（Ａ１）は、ヒドロコドンまたはその生理学的に許容可能な塩であり、第２の薬理活性成分（Ａ２）はパラセタモールである、ならびに／あるいは
（ｋ）二層錠剤は、全体として投与される。
上記の定義において、特徴（ａ）、（ｂ）、（ｃ）．．．（ｋ）は、「ならびに／あるいは」によって関連している。本明細書の目的において、このことは、本発明の二層錠剤が、好ましくは、前記特徴（ａ）、（ｂ）、（ｃ）．．．（ｋ）の全て、または前記特徴（ａ）、（ｂ）、（ｃ）．．．（ｋ）の部分群だけを実現することを意味する。本発明の好ましい二層錠剤は、少なくとも特徴（ａ）、または少なくとも特徴（ａ）および（ｂ）、または少なくとも特徴（ａ）、（ｂ）および（ｃ）、または少なくとも特徴（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）、または少なくとも特徴（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）および（ｅ）、または少なくとも特徴（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）および（ｆ）、または少なくとも特徴（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）および（ｇ）、または少なくとも特徴（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）および（ｈ）、または少なくとも特徴（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）および（ｉ）、または少なくとも特徴（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）および（ｊ）を実現する。
好ましくは、本発明の医薬剤形は、マントル錠剤である。本発明のマントル錠剤では、コアを形成する単一の成形セグメント（Ｓ１）は、成形セグメント（Ｓ１）および更なるセグメント（Ｓ２）がマントル錠剤を形成するように配置されるようにシェルを形成する、単一の更なるセグメント（Ｓ２）により囲まれている（図１Ｂを参照すること）。任意選択で、マントル錠剤は糖コーティングされうる（糖衣錠）。
好ましくは、
（ａ）マントル錠剤は、１日１回、１日２回または１日３回の経口投与用に構成されている、ならびに／あるいは
（ｂ）マントル錠剤のコアを形成する単一の成形セグメント（Ｓ１）の総重量は、２１０±２００ｍｇ（すなわち、１０ｍｇ〜４１０ｍｇ）、より好ましくは２１０±１８０ｍｇ、なおより好ましくは２１０±１６０ｍｇ、なおより好ましくは２１０±１４０ｍｇ、さらにより好ましくは２１０±１２０ｍｇ、最も好ましくは２１０±１００ｍｇ、特に２１０±８０ｍｇの範囲内である、ならびに／あるいは
（ｃ）単一の成形セグメント（Ｓ１）は、第１の薬理活性成分（Ａ１）として、オピオイド、好ましくは、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、モルヒネ、タペンタドール、トラマドール、ブプレノルフィン（ｂｕｒｐｒｅｎｏｒｐｈｉｎｅ）およびこれらの生理学的に許容可能な塩からなる群から選択されるものを含有する、ならびに／あるいは
（ｄ）単一の成形セグメント（Ｓ１）は、第１の薬理活性成分（Ａ１）がその持続性放出が達成されるように埋め込まれている、放出マトリックス材料を含有する、ならびに／あるいは
（ｅ）単一の成形セグメント（Ｓ１）は、好ましくは、ポリアルキレンオキシド、非イオン性アクリレート、アニオン性アクリレートまたはカチオン性アクリレートからなる群から選択される、より好ましくは、少なくとも５００，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有するポリエチレンオキシドであるポリマー（Ｃ）を含む、放出マトリックス材料を含有する、
（ｆ）単一の成形セグメント（Ｓ１）は、ポリマー（Ｃ）を含む放出マトリックス材料を含有し、ここで前記ポリマー（Ｃ）の含有量は、単一の成形セグメント（Ｓ１）の総重量に対して、好ましくは少なくとも３０ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも３５ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも４０ｗｔ％、さらにより好ましくは少なくとも４５ｗｔ％、最も好ましくは少なくとも５０ｗｔ％、特に少なくとも５５ｗｔ％である、ならびに／あるいは
（ｇ）マントル錠剤のシェルを形成する単一の更なるセグメント（Ｓ２）の総重量は、４８５±４５０ｍｇ（すなわち、３５ｍｇ〜９３５ｍｇ）、より好ましくは４８５±３００ｍｇ、なおより好ましくは４８５±２５０ｍｇ、なおより好ましくは４８５±２００ｍｇ、さらにより好ましくは４８５±１５０ｍｇ、最も好ましくは４８５±７５ｍｇ、特に４８５±３５ｍｇの範囲内である、ならびに／あるいは
（ｈ）単一の更なるセグメント（Ｓ２）は、鎮痛薬、好ましくは、イブプロフェン、ジクロフェナク、パラセタモール、アセチルサリチル酸およびこれらの生理学的に許容可能な塩からなる群から選択されるものを、第２の薬理活性成分（Ａ２）として含有する、ならびに／あるいは
（ｉ）単一の更なるセグメント（Ｓ２）は、増量剤、好ましくは微晶質セルロースを含有し、ここで前記増量剤の含有量は、単一の更なるセグメント（Ｓ２）の総重量に対して、好ましくは３０±２５ｗｔ％、より好ましくは３０±２０ｗｔ％、なおより好ましくは３０±１５ｗｔ％、なおより好ましくは３０±１３ｗｔ％、さらにより好ましくは３０±１０ｗｔ％、最も好ましくは３０±７ｗｔ％、特に３０±５ｗｔ％である、ならびに／あるいは
（ｊ）第１の薬理活性成分（Ａ１）は、ヒドロコドンまたはその生理学的に許容可能な塩であり、第２の薬理活性成分（Ａ２）はパラセタモールである、ならびに／あるいは
（ｋ）マントル錠剤は、全体として投与される。
上記の定義において、特徴（ａ）、（ｂ）、（ｃ）．．．（ｋ）は、「ならびに／あるいは」によって関連している。本明細書の目的において、このことは、本発明のマントル錠剤が、好ましくは、前記特徴（ａ）、（ｂ）、（ｃ）．．．（ｋ）の全て、または前記特徴（ａ）、（ｂ）、（ｃ）．．．（ｋ）の部分群だけを実現することを意味する。本発明の好ましいマントル錠剤は、少なくとも特徴（ａ）、または少なくとも特徴（ａ）および（ｂ）、または少なくとも特徴（ａ）、（ｂ）および（ｃ）、または少なくとも特徴（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）、または少なくとも特徴（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）および（ｅ）、または少なくとも特徴（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）および（ｆ）、または少なくとも特徴（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）および（ｇ）、または少なくとも特徴（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）および（ｈ）、または少なくとも特徴（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）および（ｉ）、または少なくとも特徴（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）および（ｊ）を実現する。
好ましくは、本発明の医薬剤形は、三層錠剤である。本発明の三層錠剤では、単一の成形セグメント（Ｓ１）および２個の更なるセグメント（Ｓ２）が三層錠剤を形成するように配置されており、ここで、成形セグメント（Ｓ１）は中間層を形成し、２個の更なるセグメント（Ｓ２）は外側層を形成する（図１Ｃを参照すること）。好ましくは、前記２個の更なるセグメント（Ｓ２）により形成される三層錠剤の外側層は、本質的に同じ組成および総重量を有する。任意選択で、三層錠剤は糖コーティングされうる（糖衣錠）。
好ましくは、
（ａ）三層錠剤は、１日１回、１日２回または１日３回の経口投与用に構成されている、ならびに／あるいは
（ｂ）三層錠剤の中間層を形成する単一の成形セグメント（Ｓ１）の総重量は、２１０±２００ｍｇ（すなわち、１０ｍｇ〜４１０ｍｇ）、より好ましくは２１０±１８０ｍｇ、なおより好ましくは２１０±１６０ｍｇ、なおより好ましくは２１０±１４０ｍｇ、さらにより好ましくは２１０±１２０ｍｇ、最も好ましくは２１０±１００ｍｇ、特に２１０±８０ｍｇの範囲内である、ならびに／あるいは
（ｃ）単一の成形セグメント（Ｓ１）は、第１の薬理活性成分（Ａ１）として、オピオイド、好ましくは、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、モルヒネ、タペンタドール、トラマドール、ブプレノルフィンおよびこれらの生理学的に許容可能な塩からなる群から選択されるものを含有する、ならびに／あるいは
（ｄ）単一の成形セグメント（Ｓ１）は、第１の薬理活性成分（Ａ１）がその持続性放出が達成されるように埋め込まれている、放出マトリックス材料を含有する、ならびに／あるいは
（ｅ）単一の成形セグメント（Ｓ１）は、好ましくは、ポリアルキレンオキシド、非イオン性アクリレート、アニオン性アクリレートまたはカチオン性アクリレートからなる群から選択される、より好ましくは、少なくとも５００，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有するポリエチレンオキシドであるポリマー（Ｃ）を含む、放出マトリックス材料を含有する、
（ｆ）単一の成形セグメント（Ｓ１）は、ポリマー（Ｃ）を含む放出マトリックス材料を含有し、ここで前記ポリマー（Ｃ）の含有量は、単一の成形セグメント（Ｓ１）の総重量に対して、好ましくは少なくとも３０ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも３５ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも４０ｗｔ％、さらにより好ましくは少なくとも４５ｗｔ％、最も好ましくは少なくとも５０ｗｔ％、特に少なくとも５５ｗｔ％である、ならびに／あるいは
（ｇ）三層錠剤の外側層を形成する２個の更なるセグメント（Ｓ２）のそれぞれの総重量は、２５０±２２０ｍｇ（すなわち、３０ｍｇ〜４７０ｍｇ）、より好ましくは２５０±２００ｍｇ、なおより好ましくは２５０±１７５ｍｇ、なおより好ましくは２５０±１５０ｍｇ、さらにより好ましくは２５０±１００ｍｇ、最も好ましくは２５０±７５ｍｇ、特に２５０±３５ｍｇの範囲内である、ならびに／あるいは
（ｈ）２個の更なるセグメント（Ｓ２）は、それぞれ、鎮痛薬、好ましくは、イブプロフェン、ジクロフェナク、パラセタモール、アセチルサリチル酸およびこれらの生理学的に許容可能な塩からなる群から選択されるものを、第２の薬理活性成分（Ａ２）として含有する、ならびに／あるいは
（ｉ）２個の更なるセグメント（Ｓ２）は、それぞれ、増量剤、好ましくは微晶質セルロースを含有し、ここで前記増量剤の含有量は、２個の更なるセグメント（Ｓ２）のうちの１個の総重量に対して、好ましくは３０±２５ｗｔ％、より好ましくは３０±２０ｗｔ％、なおより好ましくは３０±１５ｗｔ％、なおより好ましくは３０±１３ｗｔ％、さらにより好ましくは３０±１０ｗｔ％、最も好ましくは３０±７ｗｔ％、特に３０±５ｗｔ％である、ならびに／あるいは
（ｊ）第１の薬理活性成分（Ａ１）は、ヒドロコドンまたはその生理学的に許容可能な塩であり、第２の薬理活性成分（Ａ２）はパラセタモールである、ならびに／あるいは
（ｋ）三層錠剤は、全体として投与される。
上記の定義において、特徴（ａ）、（ｂ）、（ｃ）．．．（ｋ）は、「ならびに／あるいは」によって関連している。本明細書の目的において、このことは、本発明の三層錠剤が、好ましくは、前記特徴（ａ）、（ｂ）、（ｃ）．．．（ｋ）の全て、または前記特徴（ａ）、（ｂ）、（ｃ）．．．（ｋ）の部分群だけを実現することを意味する。本発明の好ましい三層錠剤は、少なくとも特徴（ａ）、または少なくとも特徴（ａ）および（ｂ）、または少なくとも特徴（ａ）、（ｂ）および（ｃ）、または少なくとも特徴（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）、または少なくとも特徴（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）および（ｅ）、または少なくとも特徴（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）および（ｆ）、または少なくとも特徴（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）および（ｇ）、または少なくとも特徴（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）および（ｈ）、または少なくとも特徴（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）および（ｉ）、または少なくとも特徴（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）および（ｊ）を実現する。
好ましくは、本発明の医薬剤形は、多層錠剤である。本発明の多層錠剤では、複数の成形セグメント（Ｓ１）および複数の更なるセグメント（Ｓ２）は、多層錠剤を形成するように配置されており、ここで、好ましくは成形セグメント（Ｓ１）は、それぞれ、２個の隣接する更なるセグメント（Ｓ２）の間に配置されている。好ましくは、多層錠剤は、４、５もしくは６個の層、またはそれ以下を含む。好ましくは、多層錠剤は、成形セグメント（Ｓ１）によりそれぞれ形成されるｍ個の層、すなわちｍ個の成形セグメント（Ｓ１）、および更なるセグメント（Ｓ２）によりそれぞれ形成されるｎ個の層、すなわちｍ個の更なるセグメント（Ｓ２）を含み、ここでｍおよびｎは、独立して１、２、３または４の整数であるが、但し、好ましくはｍ＋ｎ≦６であることが条件である。任意選択で、多層錠剤は糖コーティングされうる（糖衣錠）。
好ましくは、
（ａ）多層錠剤は、１日１回、１日２回または１日３回の経口投与用に構成されている、ならびに／あるいは
（ｂ）多層錠剤の層を形成するｍ個の成形セグメント（Ｓ１）のそれぞれの総重量は、１２０±９０ｍｇ（すなわち、３０ｍｇ〜２１０ｍｇ）、より好ましくは１２０±８０ｍｇ、なおより好ましくは１２０±７０ｍｇ、なおより好ましくは１２０±６０ｍｇ、さらにより好ましくは１２０±５０ｍｇ、最も好ましくは１２０±４０ｍｇ、特に１２０±３０ｍｇの範囲内である、ならびに／あるいは
（ｃ）ｍ個の成形セグメント（Ｓ１）は、それぞれ、第１の薬理活性成分（Ａ１）として、オピオイド、好ましくは、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、モルヒネ、タペンタドール、トラマドール、ブプレノルフィンおよびこれらの生理学的に許容可能な塩からなる群から選択されるものを含有する、ならびに／あるいは
（ｄ）ｍ個の成形セグメント（Ｓ１）は、それぞれ、第１の薬理活性成分（Ａ１）がその持続性放出が達成されるように埋め込まれている、放出マトリックス材料を含有する、ならびに／あるいは
（ｅ）ｍ個の成形セグメント（Ｓ１）は、それぞれ、好ましくは、ポリアルキレンオキシド、非イオン性アクリレート、アニオン性アクリレートまたはカチオン性アクリレートからなる群から選択される、より好ましくは、少なくとも５００，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有するポリエチレンオキシドであるポリマー（Ｃ）を含む、放出マトリックス材料を含有する、
（ｆ）ｍ個の成形セグメント（Ｓ１）は、それぞれ、ポリマー（Ｃ）を含む放出マトリックス材料を含有し、ここで前記ポリマー（Ｃ）の含有量は、ｍ個の成形セグメント（Ｓ１）のうちの１個の総重量に対して、好ましくは少なくとも３０ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも３５ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも４０ｗｔ％、さらにより好ましくは少なくとも４５ｗｔ％、最も好ましくは少なくとも５０ｗｔ％、特に少なくとも５５ｗｔ％である、ならびに／あるいは
（ｇ）多層錠剤の層を形成するｎ個の更なるセグメント（Ｓ２）のそれぞれの総重量は、１６０±１２０ｍｇ（すなわち、４０ｍｇ〜２８０ｍｇ）、より好ましくは１６０±１０５ｍｇ、なおより好ましくは１６０±８０ｍｇ、なおより好ましくは１６０±６５ｍｇ、さらにより好ましくは１６０±５０ｍｇ、最も好ましくは１６０±３５ｍｇ、特に１６０±２０ｍｇの範囲内である、ならびに／あるいは
（ｈ）ｎ個の更なるセグメント（Ｓ２）は、それぞれ、鎮痛薬、好ましくは、イブプロフェン、ジクロフェナク、パラセタモール、アセチルサリチル酸およびこれらの生理学的に許容可能な塩からなる群から選択されるものを、第２の薬理活性成分（Ａ２）として含有する、ならびに／あるいは
（ｉ）ｎ個の更なるセグメント（Ｓ２）は、それぞれ、増量剤、好ましくは微晶質セルロースを含有し、ここで前記増量剤の含有量は、ｎ個の更なるセグメント（Ｓ２）のうちの１個の総重量に対して、好ましくは３０±２５ｗｔ％、より好ましくは３０±２０ｗｔ％、なおより好ましくは３０±１５ｗｔ％、なおより好ましくは３０±１３ｗｔ％、さらにより好ましくは３０±１０ｗｔ％、最も好ましくは３０±７ｗｔ％、特に３０±５ｗｔ％である、ならびに／あるいは
（ｊ）第１の薬理活性成分（Ａ１）は、ヒドロコドンまたはその生理学的に許容可能な塩であり、第２の薬理活性成分（Ａ２）はパラセタモールである、ならびに／あるいは
（ｋ）多層錠剤は、全体として投与される。
上記の定義において、特徴（ａ）、（ｂ）、（ｃ）．．．（ｋ）は、「ならびに／あるいは」によって関連している。本明細書の目的において、このことは、本発明の多層錠剤が、好ましくは、前記特徴（ａ）、（ｂ）、（ｃ）．．．（ｋ）の全て、または前記特徴（ａ）、（ｂ）、（ｃ）．．．（ｋ）の部分群だけを実現することを意味する。本発明の好ましい多層錠剤は、少なくとも特徴（ａ）、または少なくとも特徴（ａ）および（ｂ）、または少なくとも特徴（ａ）、（ｂ）および（ｃ）、または少なくとも特徴（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）、または少なくとも特徴（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）および（ｅ）、または少なくとも特徴（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）および（ｆ）、または少なくとも特徴（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）および（ｇ）、または少なくとも特徴（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）および（ｈ）、または少なくとも特徴（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）および（ｉ）、または少なくとも特徴（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）および（ｊ）を実現する。
好ましくは、本発明の医薬剤形は、多成分錠剤である。本発明の多成分錠剤では、複数の成形セグメント（Ｓ１）は、マトリックスを形成する単一の更なるセグメント（Ｓ２）に埋め込まれている不連続相を形成する（図１Ｄを参照すること）。好ましくは、多成分錠剤は、ｍ個の成形セグメント（Ｓ１）、およびｍ個の成形セグメント（Ｓ１）が埋め込まれているマトリックスを形成する単一の更なるセグメント（Ｓ２）を含み、ここでｍは、２、３、４，５または６、好ましくは２または３の整数である。任意選択で、多成分錠剤は糖コーティングされうる（糖衣錠）。
好ましくは、
（ａ）多成分錠剤は、１日１回、１日２回または１日３回の経口投与用に構成されている、ならびに／あるいは
（ｂ）多層錠剤の層を形成するｍ個の成形セグメント（Ｓ１）のそれぞれの総重量は、１２０±９０ｍｇ（すなわち、３０ｍｇ〜２１０ｍｇ）、より好ましくは１２０±８０ｍｇ、なおより好ましくは１２０±７０ｍｇ、なおより好ましくは１２０±６０ｍｇ、さらにより好ましくは１２０±５０ｍｇ、最も好ましくは１２０±４０ｍｇ、特に１２０±３０ｍｇの範囲内である、ならびに／あるいは
（ｃ）ｍ個の成形セグメント（Ｓ１）は、それぞれ、第１の薬理活性成分（Ａ１）として、オピオイド、好ましくは、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、モルヒネ、タペンタドール、トラマドール、ブプレノルフィンおよびこれらの生理学的に許容可能な塩からなる群から選択されるものを含有する、ならびに／あるいは
（ｄ）ｍ個の成形セグメント（Ｓ１）は、それぞれ、第１の薬理活性成分（Ａ１）がその持続性放出が達成されるように埋め込まれている、放出マトリックス材料を含有する、ならびに／あるいは
（ｅ）ｍ個の成形セグメント（Ｓ１）は、それぞれ、好ましくは、ポリアルキレンオキシド、非イオン性アクリレート、アニオン性アクリレートまたはカチオン性アクリレートからなる群から選択される、より好ましくは、少なくとも５００，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有するポリエチレンオキシドであるポリマー（Ｃ）を含む、放出マトリックス材料を含有する、
（ｆ）ｍ個の成形セグメント（Ｓ１）は、それぞれ、ポリマー（Ｃ）を含む放出マトリックス材料を含有し、ここで前記ポリマー（Ｃ）の含有量は、ｍ個の成形セグメント（Ｓ１）のうちの１個の総重量に対して、好ましくは少なくとも３０ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも３５ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも４０ｗｔ％、さらにより好ましくは少なくとも４５ｗｔ％、最も好ましくは少なくとも５０ｗｔ％、特に少なくとも５５ｗｔ％である、ならびに／あるいは
（ｇ）ｍ個の成形セグメント（Ｓ１）が埋め込まれている、多成分錠剤のマトリックスを形成する単一の更なるセグメント（Ｓ２）の総重量は、４８５±４５０ｍｇ（すなわち、３５ｍｇ〜９３５ｍｇ）、より好ましくは４８５±３００ｍｇ、なおより好ましくは４８５±２５０ｍｇ、なおより好ましくは４８５±２００ｍｇ、さらにより好ましくは４８５±１５０ｍｇ、最も好ましくは４８５±７５ｍｇ、特に４８５±３５ｍｇの範囲内である、ならびに／あるいは
（ｈ）単一の更なるセグメント（Ｓ２）は、鎮痛薬、好ましくは、イブプロフェン、ジクロフェナク、パラセタモール、アセチルサリチル酸およびこれらの生理学的に許容可能な塩からなる群から選択されるものを、第２の薬理活性成分（Ａ２）として含有する、ならびに／あるいは
（ｉ）単一の更なるセグメント（Ｓ２）は、増量剤、好ましくは微晶質セルロースを含有し、ここで前記増量剤の含有量は、２個の更なるセグメント（Ｓ２）のうちの１個の総重量に対して、好ましくは３０±２５ｗｔ％、より好ましくは３０±２０ｗｔ％、なおより好ましくは３０±１５ｗｔ％、なおより好ましくは３０±１３ｗｔ％、さらにより好ましくは３０±１０ｗｔ％、最も好ましくは３０±７ｗｔ％、特に３０±５ｗｔ％である、ならびに／あるいは
（ｊ）第１の薬理活性成分（Ａ１）は、ヒドロコドンまたはその生理学的に許容可能な塩であり、第２の薬理活性成分（Ａ２）はパラセタモールである、ならびに／あるいは
（ｋ）多成分錠剤は、全体として投与される。
上記の定義において、特徴（ａ）、（ｂ）、（ｃ）．．．（ｋ）は、「ならびに／あるいは」によって関連している。本明細書の目的において、このことは、本発明の多成分錠剤が、好ましくは、前記特徴（ａ）、（ｂ）、（ｃ）．．．（ｋ）の全て、または前記特徴（ａ）、（ｂ）、（ｃ）．．．（ｋ）の部分群だけを実現することを意味する。本発明の好ましい多成分錠剤は、少なくとも特徴（ａ）、または少なくとも特徴（ａ）および（ｂ）、または少なくとも特徴（ａ）、（ｂ）および（ｃ）、または少なくとも特徴（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）、または少なくとも特徴（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）および（ｅ）、または少なくとも特徴（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）および（ｆ）、または少なくとも特徴（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）および（ｇ）、または少なくとも特徴（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）および（ｈ）、または少なくとも特徴（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）および（ｉ）、または少なくとも特徴（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）および（ｊ）を実現する。
他の好ましい実施形態において、本発明の医薬剤形はカプセル剤であり、好ましくは、単一の成形セグメント（Ｓ１）および単一の更なるセグメント（Ｓ２）が充填されているカプセル剤、単一の成形セグメント（Ｓ１）および複数の更なるセグメント（Ｓ２）が充填されているカプセル剤、複数の成形セグメント（Ｓ１）および単一の更なるセグメント（Ｓ２）が充填されているカプセル剤、ならびに複数の成形セグメント（Ｓ１）および複数の更なるセグメント（Ｓ２）が充填されているカプセル剤からなる群から選択される。これらの実施形態は、全て、成形セグメント（Ｓ１）および更なるセグメント（Ｓ２）が充填されているカプセル剤に関するように。成形セグメント（Ｓ１）は典型的には凝集性の圧縮塊を形成するが、更なるセグメントは、凝集性の圧縮塊を形成することも、または粉末状の材料の形態で存在することもできる。カプセル剤は、全体として、患者に投与されうる物質の単一単位を構成する。カプセル剤の総重量は、特に制限されない。典型的には、５０ｍｇ〜１２５０ｍｇの範囲内である。本発明のカプセル剤に含有される成形セグメント（Ｓ１）および更なるセグメント（Ｓ２）の数は、特に制限されない。典型的には、本発明のカプセル剤は、１、２もしくは３個、またはそれ以下の成形セグメント（Ｓ１）、ならびに１、２もしくは３個、またはそれ以下の更なるセグメント（Ｓ２）を含有する。上記に一般的に定義された全ての好ましい実施形態が、本発明の好ましいカプセル剤に完全に当てはまり、したがって繰り返さない。しかしながら本発明のカプセル剤の特に好ましい実施形態が、本明細書以降に更に詳細に記載される。
好ましくは、本発明の医薬剤形は、成形セグメント（Ｓ１）および更なるセグメント（Ｓ２）が充填されているカプセル剤である。これらの本発明のカプセル剤では、成形セグメント（Ｓ１）は、好ましくはカットロッド（ｃｕｔ ｒｏｄｓ）として存在し、更なるセグメント（Ｓ２）は、好ましくは、カプセル剤の内側に適合するようなサイズの錠剤として存在する。
好ましくは、
（ａ）カプセルは、１日１回、１日２回または１日３回の経口投与用に構成されている、ならびに／あるいは
（ｂ）成形セグメント（Ｓ１）のそれぞれの総重量は、２７０±２１０ｍｇ（すなわち、６０ｍｇ〜４８０ｍｇ）、より好ましくは２７０±１８０ｍｇ、なおより好ましくは２７０±１５０ｍｇ、なおより好ましくは２７０±１２０ｍｇ、さらにより好ましくは２７０±９０ｍｇ、最も好ましくは２７０±６０ｍｇ、特に２７０±３０ｍｇの範囲内である、ならびに／あるいは
（ｃ）成形セグメント（Ｓ１）は、それぞれ、第１の薬理活性成分（Ａ１）として、オピオイド、好ましくは、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、モルヒネ、タペンタドール、トラマドール、ブプレノルフィンおよびこれらの生理学的に許容可能な塩からなる群から選択されるものを含有する、ならびに／あるいは
（ｄ）成形セグメント（Ｓ１）は、それぞれ、第１の薬理活性成分（Ａ１）がその持続性放出が達成されるように埋め込まれている、放出マトリックス材料を含有する、ならびに／あるいは
（ｅ）成形セグメント（Ｓ１）は、それぞれ、好ましくは、ポリアルキレンオキシド、非イオン性アクリレート、アニオン性アクリレートまたはカチオン性アクリレートからなる群から選択される、より好ましくは、少なくとも５００，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有するポリエチレンオキシドであるポリマー（Ｃ）を含む、放出マトリックス材料を含有する、
（ｆ）成形セグメント（Ｓ１）は、それぞれ、ポリマー（Ｃ）を含む放出マトリックス材料を含有し、ここで前記ポリマー（Ｃ）の含有量は、１個の成形セグメント（Ｓ１）の総重量に対して、好ましくは少なくとも３０ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも３５ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも４０ｗｔ％、さらにより好ましくは少なくとも４５ｗｔ％、最も好ましくは少なくとも５０ｗｔ％、特に少なくとも５５ｗｔ％である、ならびに／あるいは
（ｇ）更なるセグメント（Ｓ２）のそれぞれの総重量は、３６０±３５０ｍｇ（すなわち、１０ｍｇ〜７１０ｍｇ）、より好ましくは３６０±３００ｍｇ、なおより好ましくは３６０±２５０ｍｇ、なおより好ましくは３６０±２００ｍｇ、さらにより好ましくは３６０±１５０ｍｇ、最も好ましくは３６０±１００ｍｇ、特に３６０±５０ｍｇの範囲内である、ならびに／あるいは
（ｈ）更なるセグメント（Ｓ２）は、それぞれ、鎮痛薬、好ましくは、イブプロフェン、ジクロフェナク、パラセタモール、アセチルサリチル酸およびこれらの生理学的に許容可能な塩からなる群から選択されるものを、第２の薬理活性成分（Ａ２）として含有する、ならびに／あるいは
（ｉ）更なるセグメント（Ｓ２）は、それぞれ、増量剤、好ましくはプレゲル化（ｐｒｅｇｅｌｌｅｄ）トウモロコシデンプンを含有し、ここで前記増量剤の含有量は、１個の更なるセグメント（Ｓ２）の総重量に対して、好ましくは１０±９ｗｔ％、より好ましくは１０±８ｗｔ％、なおより好ましくは１０±７ｗｔ％、なおより好ましくは１０±６ｗｔ％、さらにより好ましくは１０±５ｗｔ％、最も好ましくは１０±４ｗｔ％、特に１０±３ｗｔ％である、ならびに／あるいは
（ｊ）第１の薬理活性成分（Ａ１）は、ヒドロコドンまたはその生理学的に許容可能な塩であり、第２の薬理活性成分（Ａ２）はパラセタモールである、ならびに／あるいは
（ｋ）カプセル剤は、全体として投与される。
上記の定義において、特徴（ａ）、（ｂ）、（ｃ）．．．（ｋ）は、「ならびに／あるいは」によって関連している。本明細書の目的において、このことは、本発明のカプセル剤が、好ましくは、前記特徴（ａ）、（ｂ）、（ｃ）．．．（ｋ）の全て、または前記特徴（ａ）、（ｂ）、（ｃ）．．．（ｋ）の部分群だけを実現することを意味する。本発明の好ましいカプセル剤は、少なくとも特徴（ａ）、または少なくとも特徴（ａ）および（ｂ）、または少なくとも特徴（ａ）、（ｂ）および（ｃ）、または少なくとも特徴（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）、または少なくとも特徴（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）および（ｅ）、または少なくとも特徴（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）および（ｆ）、または少なくとも特徴（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）および（ｇ）、または少なくとも特徴（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）および（ｈ）、または少なくとも特徴（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）および（ｉ）、または少なくとも特徴（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）および（ｊ）を実現する。
本発明の医薬剤形を薬に、例えば鎮痛薬に使用することができる。したがって医薬剤形は、疼痛の治療または管理に特に適している。そのような医薬剤形において、薬理活性成分（Ａ１）および（Ａ２）は、好ましくは鎮痛効果がある。好ましくは、第１の薬理活性成分（Ａ１）は、ヒドロコドンまたはその生理学的に許容可能な塩であり、第２の薬理活性成分（Ａ２）はパラセタモールである。
本発明の更なる態様は、疼痛の治療に使用するための、上記に記載された医薬剤形に関する。
本発明の更なる態様は、疼痛を治療するための上記に記載された医薬剤形の製造のための、第１の薬理活性成分（Ａ１）のおよび第２の薬理活性成分（Ａ２）の使用に関する。
本発明の更なる態様は、剤形が全体として嚥下される、疼痛の治療に使用するための上記に記載された医薬剤形に関する。
本発明の更なる態様は、疼痛を治療する方法であって、それを必要とする対象に上記に記載された医薬剤形を投与することを含む方法に関する。
本発明の更なる態様は、上記に記載された医薬剤形の、そこに含有された第１の薬理活性成分（Ａ１）の乱用を避けるまたは妨げるための使用に関する。
本発明の更なる態様は、上記に記載された医薬剤形の、そこに含有された第１の薬理活性成分（Ａ１）の故意ではない過量服用を避けるまたは妨げるための使用に関する。
この点において、本発明は、また、機械的作用による医薬剤形の粉砕に特に起因する第１の薬理活性成分（Ａ１）の過量服用を防止することによる障害の予防および／または治療のための、上記に記載された医薬剤形の使用に関する。
以下の仮想例および非仮想例は、本発明を更に例示するが、本発明の範囲を制限するものと解釈されるべきではない。
仮想例Ａ１〜Ａ６−錠剤
例Ａ１：
二層錠剤を形成するように配置されている、単一の成形セグメント（Ｓ１）および単一の更なるセグメント（Ｓ２）（図１Ａを参照すること）。以下の組成の二層錠剤を調製することができる。
Figure 2016520107
Figure 2016520107
例Ａ２：
成形セグメント（Ｓ１）および更なるセグメント（Ｓ２）がマントル錠剤を形成するように配置されるように形成された、シェルを形成する単一の更なるセグメント（Ｓ２）により囲まれているコアを形成する単一の成形セグメント（Ｓ１）（図１Ｂを参照すること）。以下の組成のマントル錠剤を調製することができる。
Figure 2016520107
Figure 2016520107
例Ａ３：
成形セグメント（Ｓ１）が中間層を形成し、２個の更なるセグメント（Ｓ２）が外側層を形成する、三層錠剤を形成するように配置される単一の成形セグメント（Ｓ１）および２個の更なるセグメント（Ｓ２）（図１Ｃを参照すること）。以下の組成の三層錠剤を調製することができる。
Figure 2016520107
Figure 2016520107
例Ａ４：
好ましくは成形セグメント（Ｓ１）が、それぞれ、２個の隣接する更なるセグメント（Ｓ２）の間に配置されている、多層錠剤を形成するように配置されている複数の成形セグメント（Ｓ１）および複数の更なるセグメント（Ｓ２）。以下の組成の多層錠剤を調製することができる。
Figure 2016520107
Figure 2016520107
例Ａ５：
マトリックスを形成する更なるセグメント（Ｓ２）に埋め込まれている不連続相を形成する、複数の成形セグメント（Ｓ１）（図１Ｄを参照すること）。以下の組成の多成分錠剤を調製することができる。
Figure 2016520107
Figure 2016520107
例Ａ６：
糖コーティングにより一緒にコーティングされ、それにより糖コーティング錠剤（糖衣錠）を形成する、単一の成形セグメント（Ｓ１）および１個または複数の更なるセグメント（Ｓ２）。上記の例Ａ１〜Ａ３のいずれかの組成の糖コーティング錠剤を調製することができる。
仮想例Ｂ１〜Ｂ４−充填カプセル剤
例Ｂ１：
単一の成形セグメント（Ｓ１）および単一の更なるセグメント（Ｓ２）（図２Ａを参照すること）。以下の組成のカプセル剤を調製することができる。
Figure 2016520107
２６８．７７ｍｇのカットロッドは、成分（Ｓ１）を計量し、篩を掛け（メッシュサイズ１．０ｍｍ）、Ｂｏｈｌｅ ＬＭ４０ＭＣ２０でブレンドし、続いて、６つの冷却注入器を備えたＺＳＥ２７ Ｍｉｃｒｏ ＰＨ４０Ｄ（溶融温度１２４℃、スクリュー回転速度１００ｒｐｍ、ダイ直径５．０ｍｍ、溶融圧力約８０バール）を使用して押し出すことによって、製造することができる。押出ストランドをＣｏｍｂｉ ＣｕｔｔｉｎｇユニットＣＣ２５０により切断することができる。
３６１．００ｍｇの錠剤は、成分（Ｓ２）の顆粒を直接圧縮により直接圧縮することによって、調製することができる。顆粒は、製造会社Ａｔａｂａｙ／Ｔｕｒｋｅｙから「Ｐａｒａｃｅｔａｍｏｌ ＤＣ ＡＰＣ ２３０Ｆ／ＭＳ」として市販されている。
１個のカットロッドおよび１個の錠剤を硬ゼラチンカプセルに充填することができる。
例Ｂ２：
単一の成形セグメント（Ｓ１）および複数の更なるセグメント（Ｓ２）（図２Ｂを参照すること）。以下の組成のカプセル剤を調製することができる。
Figure 2016520107
２６８．７７ｍｇのカットロッドは、成分（Ｓ１）を計量し、篩を掛け（メッシュサイズ１．０ｍｍ）、Ｂｏｈｌｅ ＬＭ４０ＭＣ２０でブレンドし、続いて、６つの冷却注入器を備えたＺＳＥ２７ Ｍｉｃｒｏ ＰＨ４０Ｄ（溶融温度１２４℃、スクリュー回転速度１００ｒｐｍ、ダイ直径５．０ｍｍ、溶融圧力約８０バール）を使用して押し出すことによって、製造することができる。押出ストランドをＣｏｍｂｉ ＣｕｔｔｉｎｇユニットＣＣ２５０により切断することができる。
１８０．５０ｍｇの錠剤は、成分（Ｓ２）の顆粒を直接圧縮により直接圧縮することによって、調製することができる。顆粒は、製造会社Ａｔａｂａｙ／Ｔｕｒｋｅｙから「Ｐａｒａｃｅｔａｍｏｌ ＤＣ ＡＰＣ ２３０Ｆ／ＭＳ」として市販されている。
１個のカットロッドおよび２個の錠剤を硬ゼラチンカプセルに充填することができる。
例Ｂ３：
モノリスの形態または粉末状材料の形態で任意選択で存在しうる、複数の成形セグメント（Ｓ１）および単一の更なるセグメント（Ｓ２）（図２Ｆを参照すること）。以下の組成のカプセル剤を調製することができる。
Figure 2016520107
１３４．３８５ｍｇのカットロッドは、成分（Ｓ１）を計量し、篩を掛け（メッシュサイズ１．０ｍｍ）、Ｂｏｈｌｅ ＬＭ４０ＭＣ２０でブレンドし、続いて、６つの冷却注入器を備えたＺＳＥ２７ Ｍｉｃｒｏ ＰＨ４０Ｄ（溶融温度１２４℃、スクリュー回転速度１００ｒｐｍ、ダイ直径５．０ｍｍ、溶融圧力約８０バール）を使用して押し出すことによって、製造することができる。押出ストランドをＣｏｍｂｉ ＣｕｔｔｉｎｇユニットＣＣ２５０により切断することができる。
３６１．００ｍｇの錠剤は、成分（Ｓ２）の顆粒を直接圧縮により直接圧縮することによって、調製することができる。顆粒は、製造会社Ａｔａｂａｙ／Ｔｕｒｋｅｙから「Ｐａｒａｃｅｔａｍｏｌ ＤＣ ＡＰＣ ２３０Ｆ／ＭＳ」として市販されている。
２個のカットロッドおよび１個の錠剤を硬ゼラチンカプセルに充填することができる。
例Ｂ４：
複数の成形セグメント（Ｓ１）および複数の更なるセグメント（Ｓ２）（図２Ｃ、ＤおよびＥを参照すること）。以下の組成のカプセル剤を調製することができる。
Figure 2016520107
１３４．３８５ｍｇのカットロッドは、成分（Ｓ１）を計量し、篩を掛け（メッシュサイズ１．０ｍｍ）、Ｂｏｈｌｅ ＬＭ４０ＭＣ２０でブレンドし、続いて、６つの冷却注入器を備えたＺＳＥ２７ Ｍｉｃｒｏ ＰＨ４０Ｄ（溶融温度１２４℃、スクリュー回転速度１００ｒｐｍ、ダイ直径５．０ｍｍ、溶融圧力約８０バール）を使用して押し出すことによって、製造することができる。押出ストランドをＣｏｍｂｉ ＣｕｔｔｉｎｇユニットＣＣ２５０により切断することができる。
１８０．５０ｍｇの錠剤は、成分（Ｓ２）の顆粒を直接圧縮により直接圧縮することによって、調製することができる。顆粒は、製造会社Ａｔａｂａｙ／Ｔｕｒｋｅｙから「Ｐａｒａｃｅｔａｍｏｌ ＤＣ ＡＰＣ ２３０Ｆ／ＭＳ」として市販されている。
２個のカットロッドおよび２個の錠剤を硬ゼラチンカプセルに充填することができる。
非仮想例
例１：
パラセタモールと、オキシコドンＨＣｌを含むカットロッドとを含有するカプセル剤
カットロッドは、成分を計量し、篩を掛け（メッシュサイズ１．０ｍｍ）、Ｂｏｈｌｅ ＬＭ４０ＭＣ２０でブレンドし、続いて、６つの冷却注入器を備えたＺＳＥ２７ Ｍｉｃｒｏ ＰＨ４０Ｄ（溶融温度１２４℃、スクリュー回転速度１００ｒｐｍ、ダイ直径５．０ｍｍ、溶融圧力約８０バール）を使用して押し出すことによって製造した。押出ストランドをＣｏｍｂｉ ＣｕｔｔｉｎｇユニットＣＣ２５０により切断した。１個のカットロッドおよび粉末形態のパラセタモールを硬ゼラチンカプセルに充填した。パラセタモールと、オキシコドンＨＣｌを含むカットロッドとを含有するカプセル剤の組成：
Figure 2016520107
カプセル剤を、カットロッドに含有されたオキシコドンＨＣｌに関する改変防止性を評価するため、異なる試験に付した。
ハンマー試験を、１０００ｍｍの高さから５００ｇの重りを落下させることによって実施した。試験の後、カットロッドは依然として無傷であった。
破壊強さ（破砕に対する抵抗力）は、Ｚｗｉｃｋ Ｚ２．５材料試験器、Ｆｍａｘ＝２．５ｋＮ、最大延伸１１５０ｍｍを使用して測定した。カットロッドは、＞５００Ｎの破壊強さを示した。図３は、対応する力距離ダイアグラムを示す。
カプセル剤からのオキシコドンＨＣｌの放出プロファイルは、ヨーロッパ薬局方に準じたバスケット方法を、インビトロ条件下において６００ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌ、ＳＩＦ ｓｐ（ｐＨ６．８）および０．１Ｎ ＨＣｌ＋４０％エタノールのそれぞれに７５ｒｐｍで使用して決定した。結果を本明細書下記の表にまとめる。
Figure 2016520107
カプセル剤からのオキシコドンＨＣｌの抽出を、４０％エタノール、室温の水および沸騰水のぞれぞれにおいて（３０ｍＬ、３０分間）試験した。結果を下記の表にまとめる。
静脈注射を調製する乱用者の試みを模擬するため、カプセル剤を、市販のコーヒーミルＢｏｓｃｈ ＭＫＭ６０００型、１８０Ｗ、Ｔｙｐ ＫＭ１３で２分間摩砕し、続いて沸騰水で５分間抽出した。結果を下記の表にまとめる。
Figure 2016520107
参照例
以下の例２〜７は参照例であり、これらは、薬理活性成分を含み、かつ５００Ｎを超える破壊強さを有するセグメントに関する。
参照例２〜４および６は、それぞれ、１個のみのセグメントおよび前記１個のセグメントを含む剤形に関する。参照例５は、同じ破壊強さを有する２個の同一のセグメントを含む剤形に関する。
当業者は、参照例に例示されているこれらのセグメントのいずれかを、薬理活性成分を含み、かつ例えば参照例のセグメントより低い破壊強さを有する別のセグメントと組み合わせることができる。
参照例２：
カットロッドは、例１に開示された手順に従い、Ａ１−Ｓ１−１に開示された組成を有し、各カットロッドの総重量が２１５ｍｇであるように、製造した。組成を下記の表にまとめる。
Figure 2016520107
破壊強さ（破砕に対する抵抗性）は、Ｓｏｔａｘ ＨＴ１００（ＤＥＡＣ−ＩＮ−００７０５）を使用して測定した。カットロッドは、１０００Ｎの破壊強さを示した（平均値；ｎ＝３、測定値ｂ１＝ｂ２＝ｂ３＝１０００Ｎ）。
図４は、６００ｍＬのＳＧＦ（ｐＨ１．２）およびＳＧＦ（ｐＨ１．２）＋４０％エタノールのそれぞれにおいてヨーロッパ薬局方に準じたシンカーを７５ｒｐｍで用いるバスケット方法を使用して、インビトロ条件下（ｎ＝３）で決定された１個のカットロッドの放出プロファイルを示す。
参照例３：
カットロッドは、例１に開示された手順に従い、Ａ１−Ｓ１−１に開示された組成を有するように製造したが、各カットロッドの総重量を１０７．５ｍｇに調整したことが唯一の例外であった。組成を下記の表にまとめる。
Figure 2016520107
図５は、６００ｍＬのＳＧＦ（ｐＨ１．２）およびＳＧＦ（ｐＨ１．２）＋４０％エタノールのそれぞれにおいてヨーロッパ薬局方に準じたシンカー（カットロッド１個あたり１個のシンカー）を７５ｒｐｍで用いるバスケット方法を使用して、インビトロ条件下（ｎ＝３）で決定された２個のカットロッドの放出プロファイルを示す。
参照例４：
１個のカットロッドを含むカプセル剤を、例１に開示された手順に従って製造した。１個のカットロッド（２１５ｍｇ）をカプセル（サイズ１）に充填した。カプセル剤の組成を下記の表にまとめる。
Figure 2016520107
破壊強さ（破砕に対する抵抗性）は、Ｓｏｔａｘ ＨＴ１００（ＤＥＡＣ−ＩＮ−００７０５）を使用して測定した。カプセル剤は、６３Ｎの破壊強さを示した（平均値；ｎ＝３＊、測定値ｂ１＝５０Ｎ、ｂ２＝７６Ｎ、ｂ３＝１０００Ｎ＊）。
＊測定値ｂ３は、不正確な測定によって得られた（カプセル剤が破砕され、カットロッドの破壊強さが代わりに測定された）ため、破壊強さの平均値に含めなかった。
図６は、６００ｍＬのＳＧＦ（ｐＨ１．２）およびＳＧＦ（ｐＨ１．２）＋４０％エタノールのそれぞれにおいてヨーロッパ薬局方に準じたシンカーを７５ｒｐｍで用いるバスケット方法を使用して、インビトロ条件下（ｎ＝３）で決定された、カプセル内の１個のカットロッドの放出プロファイルを示す。
参照例５：
２個のカットロッドおよびラクトース錠剤を含むカプセル剤を、例１に開示された手順に従って製造した。２個のカットロッド（それぞれ１０７．５ｍｇ）およびスペーサーとしてラクトース錠剤（７２ｍｇ）を、カプセル（サイズ１）に充填した。カプセル剤の組成を下記の表にまとめる。
Figure 2016520107
破壊強さ（破砕に対する抵抗性）は、Ｓｏｔａｘ ＨＴ１００（ＤＥＡＣ−ＩＮ−００７０５）を使用して測定した。カプセル剤は、３８Ｎの破壊強さを示した（平均値；ｎ＝３＊、測定値ｂ１＝１０００Ｎ＊、ｂ２＝３１Ｎ、ｂ３＝４５Ｎ）。
＊測定値ｂ１は、不正確な測定によって得られた（カプセル剤が破砕され、カットロッドの破壊強さが代わりに測定された）ため、破壊強さの平均値に含めなかった。
図７は、６００ｍＬのＳＧＦ（ｐＨ１．２）およびＳＧＦ（ｐＨ１．２）＋４０％エタノールのそれぞれにおいてヨーロッパ薬局方に準じたシンカーを７５ｒｐｍで用いるバスケット方法を使用して、インビトロ条件下（ｎ＝３）で決定された、カプセル内の２個のカットロッドおよびラクトース錠剤の放出プロファイルを示す。
参照例６：
層−コア−錠剤（マントル−コア−錠剤）（９×２１ｍｍの長方形）は、コアとして１個のカットロッド（２１５ｍｇ）およびマントルとしてＭＣＣに基づいた混合物を使用して製造した。ＭＣＣに基づいた混合物は、微晶質セルロース（ＭＣＣ）と崩壊剤としての２ｗｔ％のトウモロコシデンプンおよび１ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムとの混合物であった。マントルコア錠剤の組成を下記の表にまとめる。
Figure 2016520107
破壊強さ（破砕に対する抵抗性）は、Ｓｏｔａｘ ＨＴ１００（ＤＥＡＣ−ＩＮ−００７０５）を使用して測定した。マントル錠剤は、６５Ｎの破壊強さを示した（平均値；ｎ＝３、測定値ｂ１＝６３Ｎ、ｂ２＝５８Ｎ、ｂ３＝７３Ｎ）。
図８は、６００ｍＬのＳＧＦ（ｐＨ１．２）およびＳＧＦ（ｐＨ１．２）＋４０％エタノールのそれぞれにおいてヨーロッパ薬局方に準じたシンカーを７５ｒｐｍで用いるバスケット方法を使用して、インビトロ条件下（ｎ＝３）で決定されたマントル錠剤の放出プロファイルを示す。
参照例７：
層−コア−錠剤（マントル−コア−錠剤）（９×２１ｍｍの長方形）は、コアとして２個のカットロッドおよびラクトース錠剤（７２ｍｇ）、ならびにマントルとしてＭＣＣに基づいた混合物を使用して製造した。ＭＣＣに基づいた混合物は、微晶質セルロース（ＭＣＣ）と崩壊剤としての２ｗｔ％のトウモロコシデンプンおよび１ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムとの混合物であった。マントルコア錠剤の組成を下記の表にまとめる。
Figure 2016520107
破壊強さ（破砕に対する抵抗性）は、Ｓｏｔａｘ ＨＴ１００（ＤＥＡＣ−ＩＮ−００７０５）を使用して測定した。マントル錠剤は、１９Ｎの破壊強さを示した（平均値；ｎ＝３、測定値ｂ１＝１８Ｎ、ｂ２＝２１Ｎ、ｂ３＝１７Ｎ）。
図９は、６００ｍＬのＳＧＦ（ｐＨ１．２）およびＳＧＦ（ｐＨ１．２）＋４０％エタノールのそれぞれにおいてヨーロッパ薬局方に準じたシンカーを７５ｒｐｍで用いるバスケット方法を使用して、インビトロ条件下（ｎ＝３）で決定されたマントル錠剤の放出プロファイルを示す。
図１０〜１４
図１０〜１４は、参照例２〜７で得られた放出プロファイルの組合せを示す。
図１０は、カットロッド（質量＝２１５ｍｇ）それ自体（参照例２、図４）、カプセル剤（参照例４、図６）およびマントル錠剤の形態（参照例６、図８）における放出プロファイルを示す。
図１１は、１個のカットロッド（質量＝２１５ｍｇ）（参照例２、図４）および２個のカットロッド（質量＝１０７．５ｍｇ）（参照例３、図５）の放出プロファイルを示す。
図１２は、１個のカットロッドを含有するカプセル剤（参照例４、図６）および２個のカットロッドを含有するカプセル剤（参照例５、図７）の放出プロファイルを示す。
図１３は、１個のカットロッドを含有するマントル錠剤（参照例６、図８）および２個のカットロッドを含有するマントル錠剤（参照例７、図９）の放出プロファイルを示す。
図１４は、２個のカットロッド（質量＝１０７．５ｍｇ）それ自体（参照例３、図５）、カプセル剤（参照例５、図７）およびマントル錠剤の形態（参照例７、図９）における放出プロファイルを示す。

Claims (20)

  1. （ｉ）第１の薬理活性成分（Ａ１）を含有し、その持続性放出を提供する少なくとも１個の成形セグメント（Ｓ１）と、
    （ｉｉ）第２の薬理活性成分（Ａ２）を含有し、その即時放出を提供する少なくとも１個の更なるセグメント（Ｓ２）と
    を含む医薬剤形であって、
    前記の少なくとも１個の成形セグメント（Ｓ１）が、前記の少なくとも１個の更なるセグメント（Ｓ２）よりも高い破壊強さを示し、前記の少なくとも１個の成形セグメント（Ｓ１）が、５００Ｎを超える破壊強さを示す、医薬剤形。
  2. 前記の少なくとも１個の更なるセグメント（Ｓ２）が、最大で５００Ｎの破壊強さを示す、請求項１に記載の医薬剤形。
  3. 第２の薬理活性成分（Ａ２）が、第１の薬理活性成分（Ａ１）と異なる、請求項１または２に記載の医薬剤形。
  4. （ｉ）第１の薬理活性成分（Ａ１）が、向精神効果を有し；および／または
    （ｉｉ）第２の薬理活性成分（Ａ２）が、ＷＨＯによるＡＴＣ分類［Ｍ０１Ａ］、［Ｍ０１Ｃ］、［Ｎ０２Ｂ］および［Ｎ０２Ｃ］から選択される、
    請求項１〜３のいずれか一つに記載の医薬剤形。
  5. 第１の薬理活性成分（Ａ１）が、オピオイドまたはその生理学的に許容可能な塩である、請求項１〜４のいずれか一つに記載の医薬剤形。
  6. 第２の薬理活性成分（Ａ２）が、アセチルサリチル酸、アロキシプリン、サリチル酸コリン、サリチル酸ナトリウム、サリチルアミド、サルサラート、エテンザミド、サリチル酸モルホリン、ジピロセチル、ベノリラート、ジフルニサル、サリチル酸カリウム、グアセチサル、カルバサラートカルシウム、サリチル酸イミダゾール、フェナゾン、メタミゾールナトリウム、アミノフェナゾン、プロピフェナゾン、ニフェナゾン、パラセタモール、フェナセチン、ブセチン、プロパセタモール、リマゾリウム、グラフェニン、フロクタフェニン、ビミノール、ネホパム、フルピルチン、ジコノチド、メトキシフルラン、ナビキシモルス、ジヒドロエルゴタミン、エルゴタミン、メチセルギド、リスリド、フルメドロキソン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、リザトリプタン、アルモトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、ピゾチフェン、クロニジン、イプラゾクロム、ジメトチアジン、オキセトロン、フェニルブタゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、クロフェゾン、ケブゾン、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラック、ジクロフェナク、アルクロフェナク、ブマジゾン、エトドラク、ロナゾラク、フェンチアザク、アセメタシン、ジフェンピラミド、オキサメタシン、プログルメタシン、ケトロラク、アセクロフェナク、ブフェキサマク、ピロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、メロキシカム、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、ベノキサプロフェン、スプロフェン、ピルプロフェン、フルルビプロフェン、インドプロフェン、チアプロフェン酸、オキサプロジン、イブプロキサム、デクスイブプロフェン、フルノキサプロフェン、アルミノプロフェン、デクスケトプロフェン、ナプロキシノド、メフェナム酸、トルフェナム酸、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ナブメトン、ニフルム酸、アザプロパゾン、グルコサミン、ベンジダミン、グルコサミノグリカンポリサルフェート、プロカゾン、オルゴテイン、ニメスリド、フェプラゾン、ジアセレイン、モルニフルメート、テニダップ、オキサセプロール、コンドロイチン硫酸、オキシシンコフェン、金チオリンゴ酸ナトリウム、金チオ硫酸ナトリウム、オーラノフィン、金チオグルコース、オーロチオプロール、ペニシラミンおよびブシラミンからなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか一つに記載の医薬剤形。
  7. 第１の薬理活性成分（Ａ１）が、ヒドロコドンまたはその生理学的に許容可能な塩であり、第２の薬理活性成分（Ａ２）が、パラセタモールである、請求項１〜６のいずれか一つに記載の医薬剤形。
  8. 第１の薬理活性成分（Ａ１）が、合成または天然ポリマー（Ｃ）を含む持続性放出マトリックスに埋め込まれている、請求項１〜７のいずれか一つに記載の医薬剤形。
  9. （ｉ）合成または天然ポリマー（Ｃ）の含有量が、成形セグメント（Ｓ１）の全重量に対して少なくとも３０ｗｔ％であり；および／または
    （ｉｉ）合成または天然ポリマー（Ｃ）が、アクリルポリマーまたはポリアルキレンオキシドから選択される、
    請求項８に記載の医薬剤形。
  10. ヨーロッパ薬局方に準じたバスケット法を７５ｒｐｍで使用する、６００ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌにおけるインビトロ条件下において、生理学的な条件下で１時間後、医薬剤形に元々含有されていた第１の薬理活性成分（Ａ１）の全量に対して最大で５０％のＡ１を放出している、請求項１〜９のいずれか一つに記載の医薬剤形。
  11. ヨーロッパ薬局方に準じたバスケット法を７５ｒｐｍで使用する、６００ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌにおけるインビトロ条件下において、生理学的な条件下で１時間後、医薬剤形に元々含有されていた第２の薬理活性成分（Ａ２）の全量に対して少なくとも６０％の第２の薬理活性成分（Ａ２）を放出している、請求項１〜１０のいずれか一つに記載の医薬剤形。
  12. 前記の少なくとも１個の成形セグメント（Ｓ１）が、改変防止性であり、摩砕に対する抵抗性および／または溶媒抽出に対する抵抗性および／またはエタノール水溶液における用量ダンピングに対する抵抗性を提供する、請求項１〜１１のいずれか一つに記載の医薬剤形。
  13. カプセル剤、糖コーティング錠剤、乾燥コーティング錠剤、マントル錠剤および層状錠剤からなる群から選択される、請求項１〜１２のいずれか一つに記載の医薬剤形。
  14. 前記の少なくとも１個の成形セグメント（Ｓ１）が熱成形されている、請求項１〜１３のいずれか一つに記載の医薬剤形。
  15. 単一のモノリスの成形セグメント（Ｓ１）または多数の粒子状成形セグメント（Ｓ１）を含有する、請求項１〜１４のいずれか一つに記載の医薬剤形。
  16. 成形セグメント（Ｓ１）が、少なくとも２．０ｍｍの任意の方向への伸びを有する、請求項１５に記載の医薬剤形。
  17. 経口投与するためのものである、請求項１〜１６のいずれか一つに記載の医薬剤形。
  18. 全体として投与されるためのものである、請求項１〜１７のいずれか一つに記載の医薬剤形。
  19. 請求項１〜１８のいずれか一つに記載の医薬剤形を製造する方法であって、
    （ｉ）第１の薬理活性成分（Ａ１）および天然または合成ポリマー（Ｃ）を含む、少なくとも１個の成形セグメント（Ｓ１）を熱成形するステップと、
    （ｉｉ）第２の薬理活性成分（Ａ２）を含む少なくとも１個の更なるセグメント（Ｓ２）を提供するステップと、
    （ｉｉｉ）前記の少なくとも１個の成形セグメント（Ｓ１）、前記の少なくとも１個の更なるセグメント（Ｓ２）および任意選択で更なる賦形剤を組み合わせるステップと
    を含む方法。
  20. 剤形が全体として嚥下される、疼痛の治療に使用するための請求項１〜１６のいずれか一つに記載の医薬剤形。
JP2016516124A 2013-05-29 2014-05-27 二峰性放出プロファイルを有する改変防止（ｔａｍｐｅｒ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）剤形 Expired - Fee Related JP6466417B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13169658 2013-05-29
EP13169658.5 2013-05-29
PCT/EP2014/060925 WO2014191396A1 (en) 2013-05-29 2014-05-27 Tamper resistant dosage form with bimodal release profile

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2016520107A true JP2016520107A (ja) 2016-07-11
JP2016520107A5 JP2016520107A5 (ja) 2017-07-06
JP6466417B2 JP6466417B2 (ja) 2019-02-06

Family

ID=48485060

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2016516124A Expired - Fee Related JP6466417B2 (ja) 2013-05-29 2014-05-27 二峰性放出プロファイルを有する改変防止（ｔａｍｐｅｒ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）剤形

Country Status (9)

Country Link
US (2) US9737490B2 (ja)
EP (1) EP3003283A1 (ja)
JP (1) JP6466417B2 (ja)
AR (2) AR096438A1 (ja)
AU (1) AU2014273226B2 (ja)
BR (1) BR112015029616A2 (ja)
CA (1) CA2913209A1 (ja)
MX (1) MX2015016254A (ja)
WO (1) WO2014191396A1 (ja)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003024430A1 (en) 2001-09-21 2003-03-27 Egalet A/S Morphine polymer release system
EP1429739A1 (en) 2001-09-21 2004-06-23 Egalet A/S Polymer release system
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
DE602004031096D1 (de) 2003-03-26 2011-03-03 Egalet As Morphin-system mit kontrollierter freisetzung
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
US7201920B2 (en) * 2003-11-26 2007-04-10 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of opioid containing dosage forms
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
BRPI0906467C1 (pt) 2008-01-25 2021-05-25 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem farmacêutica com formato exterior modificado resistente à ruptura e com liberação controlada
NZ594207A (en) 2009-02-06 2013-03-28 Egalet Ltd Immediate release composition resistant to abuse by intake of alcohol
EP2456427B1 (en) 2009-07-22 2015-03-04 Grünenthal GmbH Hot-melt extruded controlled release dosage form
AU2010275754B2 (en) 2009-07-22 2014-05-15 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form for oxidation-sensitive opioids
WO2012028319A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt
MX2013002293A (es) 2010-09-02 2013-05-09 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente a alteracion que comprende un polimero anionico.
LT2736497T (lt) 2011-07-29 2017-11-10 Grünenthal GmbH Sugadinimui atspari tabletė, pasižyminti greitu vaisto atpalaidavimu
BR112014002022A2 (pt) 2011-07-29 2017-02-21 Gruenenthal Gmbh comprimido resistente à violação proporcionando liberação de fármaco imediata
US20130225697A1 (en) 2012-02-28 2013-08-29 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer
AU2013248351B2 (en) 2012-04-18 2018-04-26 Grunenthal Gmbh Tamper resistant and dose-dumping resistant pharmaceutical dosage form
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
NZ704011A (en) 2012-07-06 2016-04-29 Egalet Ltd Abuse deterrent pharmaceutical compositions for controlled release
CA2907950A1 (en) 2013-05-29 2014-12-04 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form containing one or more particles
JP6466417B2 (ja) * 2013-05-29 2019-02-06 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 二峰性放出プロファイルを有する改変防止（ｔａｍｐｅｒ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）剤形
EA032465B1 (ru) 2013-07-12 2019-05-31 Грюненталь Гмбх Защищенная от применения не по назначению пероральная фармацевтическая лекарственная форма, содержащая этиленвинилацетатный полимер, и способ ее изготовления
AU2014356581C1 (en) 2013-11-26 2020-05-28 Grunenthal Gmbh Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of cryo-milling
CN106572980A (zh) 2014-05-12 2017-04-19 格吕伦塔尔有限公司 包含他喷他多的防篡改即释胶囊制剂
CN106456550A (zh) 2014-05-26 2017-02-22 格吕伦塔尔有限公司 避免乙醇剂量倾泻的多颗粒
MX2017013634A (es) * 2015-04-24 2018-03-08 Gruenenthal Gmbh Combinacion de dosis fija resistente a la manipulacion que proporciona una liberacion rapida de dos farmacos desde particulas y un polvo.
JP2018513864A (ja) 2015-04-24 2018-05-31 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 粒子及びマトリックスから２種の薬物の急速放出をもたらすタンパレジスタントな固定用量組合せ
AU2016251854A1 (en) 2015-04-24 2017-10-19 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction
CA2983640A1 (en) 2015-04-24 2016-10-27 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant fixed dose combination providing fast release of two drugs from different particles
WO2016170094A1 (en) 2015-04-24 2016-10-27 Grünenthal GmbH Tamper-resistant fixed dose combination providing fast release of two drugs from particles
JP2018526414A (ja) * 2015-09-10 2018-09-13 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 乱用抑止性の即放性製剤を用いた経口過剰摂取に対する保護
US20170296476A1 (en) * 2016-04-15 2017-10-19 Grünenthal GmbH Modified release abuse deterrent dosage forms
US10736905B1 (en) 2016-09-09 2020-08-11 Shahin Fatholahi Nefopam dosage forms and methods of treatment
EP3372225A1 (en) * 2017-03-09 2018-09-12 Develco Pharma Schweiz AG Novel dosage form
US10736874B1 (en) 2017-09-08 2020-08-11 Shahin Fatholahi Methods for treating pain associated with sickle cell disease
US11446311B2 (en) 2017-09-08 2022-09-20 Shahin Fatholahi Methods for treating pain associated with sickle cell disease
GB2571696B (en) 2017-10-09 2020-05-27 Compass Pathways Ltd Large scale method for the preparation of Psilocybin and formulations of Psilocybin so produced
CN111465390A (zh) * 2017-10-13 2020-07-28 格吕伦塔尔有限公司 调释防滥用剂型
MX2018011142A (es) 2018-09-13 2019-10-10 Federico Amezcua Amezcua Combinacion farmaceutica sinergica de un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa 2 y un derivado de antraquinona.
CA3138008A1 (en) 2019-04-17 2020-10-22 Compass Pathfinder Limited Methods of treating neurocognitive disorders, chronic pain and reducing inflammation
CN111991359B (zh) * 2020-07-30 2022-08-09 河北君临药业有限公司 一种安乃近片及其制备方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007501201A (ja) * 2003-08-06 2007-01-25 グリューネンタ−ル・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 乱用防止剤形
JP2010534204A (ja) * 2007-07-20 2010-11-04 アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー 非オピオイド鎮痛薬と閉じ込められたオピオイド鎮痛薬の製剤
JP2012512139A (ja) * 2008-12-16 2012-05-31 ラボファーム インコーポレイテッド 誤用を防止する放出制御製剤
WO2012076907A2 (en) * 2010-12-09 2012-06-14 Euro-Celtique S.A. Dosage form
WO2012085657A2 (en) * 2010-12-23 2012-06-28 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant solid oral dosage forms
JP2012526047A (ja) * 2009-05-01 2012-10-25 アプタリス ファーマテック インコーポレイテッド 非オピオイドおよびオピオイド鎮痛薬の組み合わせを含む口腔内崩壊錠組成物

Family Cites Families (499)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA722109A (en) 1965-11-23 W. Mock Henry Extrusion of ethylene oxide polymers
US2524855A (en) 1950-10-10 Process for the manufacture of
US2806033A (en) 1955-08-03 1957-09-10 Lewenstein Morphine derivative
US2987445A (en) 1958-10-10 1961-06-06 Rohm & Haas Drug composition
US3370035A (en) 1961-06-23 1968-02-20 Takeda Chemical Industries Ltd Stabilization of polyalkylene oxide
US3332950A (en) 1963-03-23 1967-07-25 Endo Lab 14-hydroxydihydronormorphinone derivatives
GB1147210A (en) 1965-06-30 1969-04-02 Eastman Kodak Co Improvements in or relating to vitamins
US3652589A (en) 1967-07-27 1972-03-28 Gruenenthal Chemie 1-(m-substituted phenyl)-2-aminomethyl cyclohexanols
US3806603A (en) 1969-10-13 1974-04-23 W Gaunt Pharmaceutical carriers of plasticized dried milled particles of hydrated cooked rice endosperm
DE2210071A1 (de) 1971-03-09 1972-09-14 PPG Industries Inc., Pittsburgh, Pa. (V.StA.) Verfahren zum Auftragen und Härten einer Vielzahl von Überzügen
US3865108A (en) 1971-05-17 1975-02-11 Ortho Pharma Corp Expandable drug delivery device
US3966747A (en) 1972-10-26 1976-06-29 Bristol-Myers Company 9-Hydroxy-6,7-benzomorphans
US4014965A (en) 1972-11-24 1977-03-29 The Dow Chemical Company Process for scrapless forming of plastic articles
US3980766A (en) 1973-08-13 1976-09-14 West Laboratories, Inc. Orally administered drug composition for therapy in the treatment of narcotic drug addiction
US3941865A (en) 1973-12-10 1976-03-02 Union Carbide Corporation Extrusion of ethylene oxide resins
US4002173A (en) 1974-07-23 1977-01-11 International Paper Company Diester crosslinked polyglucan hydrogels and reticulated sponges thereof
DE2530563C2 (de) 1975-07-09 1986-07-24 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Analgetische Arzneimittel mit vermindertem Mißbrauchspotential
JPS603286B2 (ja) 1977-03-03 1985-01-26 日本化薬株式会社 定速溶出性製剤
US4207893A (en) 1977-08-29 1980-06-17 Alza Corporation Device using hydrophilic polymer for delivering drug to biological environment
US4175119A (en) 1978-01-11 1979-11-20 Porter Garry L Composition and method to prevent accidental and intentional overdosage with psychoactive drugs
DE2822324C3 (de) 1978-05-22 1981-02-26 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Herstellung von Vitamin-E-Trockenpulver
US4211681A (en) 1978-08-16 1980-07-08 Union Carbide Corporation Poly(ethylene oxide) compositions
US4200704A (en) 1978-09-28 1980-04-29 Union Carbide Corporation Controlled degradation of poly(ethylene oxide)
NO793297L (no) 1978-10-19 1980-04-22 Mallinckrodt Inc Fremgangsmaate til fremstilling av oksymorfon
US4258027A (en) 1979-03-26 1981-03-24 Mead Johnson & Company Multi-fractionable tablet structure
US4215104A (en) 1979-03-26 1980-07-29 Mead Johnson & Company Multi-fractionable tablet structure
CA1146866A (en) 1979-07-05 1983-05-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material
CH648754A5 (en) 1979-08-16 1985-04-15 Ciba Geigy Ag Pharmaceutical slow release tablet
US4353887A (en) 1979-08-16 1982-10-12 Ciba-Geigy Corporation Divisible tablet having controlled and delayed release of the active substance
US4457933A (en) 1980-01-24 1984-07-03 Bristol-Myers Company Prevention of analgesic abuse
JPS56169622A (en) 1980-06-03 1981-12-26 Kissei Pharmaceut Co Ltd Method of making solid preparation from oily substance
DE3024416C2 (de) 1980-06-28 1982-04-15 Gödecke AG, 1000 Berlin Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln mit retardierter Wirkstoff-Freisetzung
DE3128231A1 (de) 1981-07-16 1983-02-03 Siemens AG, 1000 Berlin und 8000 München Tinten fuer tintenstrahlschreibeinrichtungen
DE3138992A1 (de) 1981-09-30 1983-04-14 Siemens AG, 1000 Berlin und 8000 München Abtastverfahren zur schnellen potentialbestimmung inder elektronenstrahl-messtechnik
US4473640A (en) 1982-06-03 1984-09-25 Combie Joan D Detection of morphine and its analogues using enzymatic hydrolysis
US4462941A (en) 1982-06-10 1984-07-31 The Regents Of The University Of California Dynorphin amide analogs
US4427778A (en) 1982-06-29 1984-01-24 Biochem Technology, Inc. Enzymatic preparation of particulate cellulose for tablet making
US4485211A (en) 1982-09-15 1984-11-27 The B. F. Goodrich Company Poly(glycidyl ether)block copolymers and process for their preparation
US4427681A (en) 1982-09-16 1984-01-24 Richardson-Vicks, Inc. Thixotropic compositions easily convertible to pourable liquids
US4529583A (en) 1983-03-07 1985-07-16 Clear Lake Development Group Composition and method of immobilizing emetics and method of treating human beings with emetics
US4603143A (en) 1983-05-02 1986-07-29 Basf Corporation Free-flowing, high density, fat soluble vitamin powders with improved stability
US4783337A (en) 1983-05-11 1988-11-08 Alza Corporation Osmotic system comprising plurality of members for dispensing drug
US4612008A (en) 1983-05-11 1986-09-16 Alza Corporation Osmotic device with dual thermodynamic activity
US5082668A (en) 1983-05-11 1992-01-21 Alza Corporation Controlled-release system with constant pushing source
US4765989A (en) 1983-05-11 1988-08-23 Alza Corporation Osmotic device for administering certain drugs
US4599342A (en) 1984-01-16 1986-07-08 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical products providing enhanced analgesia
US4629621A (en) 1984-07-23 1986-12-16 Zetachron, Inc. Erodible matrix for sustained release bioactive composition
AU592065B2 (en) 1984-10-09 1990-01-04 Dow Chemical Company, The Sustained release dosage form based on highly plasticized cellulose ether gels
GB8507779D0 (en) 1985-03-26 1985-05-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Drug carrier
AU583639B2 (en) 1985-06-24 1989-05-04 Pitman-Moore Australia Limited Ingestible capsules
DE3665262D1 (en) 1985-06-28 1989-10-05 Carrington Lab Inc Processes for preparation of aloe products, products produced thereby and compositions thereof
US4992279A (en) 1985-07-03 1991-02-12 Kraft General Foods, Inc. Sweetness inhibitor
US4851521A (en) 1985-07-08 1989-07-25 Fidia, S.P.A. Esters of hyaluronic acid
EP0226061B1 (en) 1985-12-17 1994-02-16 United States Surgical Corporation High molecular weight bioresorbable polymers and implantation devices thereof
US4711894A (en) 1986-01-16 1987-12-08 Henkel Corporation Stabilized tocopherol in dry, particulate, free-flowing form
US5198226A (en) 1986-01-30 1993-03-30 Syntex (U.S.A.) Inc. Long acting nicardipine hydrochloride formulation
US4940556A (en) 1986-01-30 1990-07-10 Syntex (U.S.A.) Inc. Method of preparing long acting formulation
US4764378A (en) 1986-02-10 1988-08-16 Zetachron, Inc. Buccal drug dosage form
BR8701434A (pt) 1986-03-31 1987-12-29 Union Carbide Corp Processo para a producao de uma dispersao,processo para a producao de um catalisador;processo para a producao de oxidos de polialquileno;e processo para a producao de polimeros solidos de oxido de alquileno em condicoes de pressao relativamente baixas
DE3612211A1 (de) 1986-04-11 1987-10-15 Basf Ag Kontinuierliches verfahren zum tablettieren
US4667013A (en) 1986-05-02 1987-05-19 Union Carbide Corporation Process for alkylene oxide polymerization
USRE33093E (en) 1986-06-16 1989-10-17 Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. Bioadhesive extruded film for intra-oral drug delivery and process
US4713243A (en) 1986-06-16 1987-12-15 Johnson & Johnson Products, Inc. Bioadhesive extruded film for intra-oral drug delivery and process
USRE34990E (en) 1986-08-07 1995-07-04 Ciba-Geigy Corporation Oral therapeutic system having systemic action
CA1335748C (en) 1986-09-25 1995-05-30 Jeffrey Lawrence Finnan Crosslinked gelatins
US5227157A (en) 1986-10-14 1993-07-13 Board Of Regents, The University Of Texas System Delivery of therapeutic agents
JP2962731B2 (ja) 1986-11-10 1999-10-12 バイオピュアー、コーポレーション 超純枠半合成代用血液
US4892889A (en) 1986-11-18 1990-01-09 Basf Corporation Process for making a spray-dried, directly-compressible vitamin powder comprising unhydrolyzed gelatin
JPH0831303B2 (ja) 1986-12-01 1996-03-27 オムロン株式会社 チツプ型ヒユ−ズ
EP0277092B1 (de) 1987-01-14 1992-01-29 Ciba-Geigy Ag Therapeutisches System für schwerlösliche Wirkstoffe
US4892778A (en) 1987-05-27 1990-01-09 Alza Corporation Juxtaposed laminated arrangement
US5051261A (en) 1987-11-24 1991-09-24 Fmc Corporation Method for preparing a solid sustained release form of a functionally active composition
KR900700071A (ko) 1987-12-17 1990-08-11 로버어트 에이 아미테이지 트리-스코어(Tri-scored) 약 정제
DE3812567A1 (de) 1988-04-15 1989-10-26 Basf Ag Verfahren zur herstellung pharmazeutischer mischungen
US4960814A (en) 1988-06-13 1990-10-02 Eastman Kodak Company Water-dispersible polymeric compositions
US5350741A (en) 1988-07-30 1994-09-27 Kanji Takada Enteric formulations of physiologically active peptides and proteins
JPH0249719A (ja) 1988-08-11 1990-02-20 Dai Ichi Kogyo Seiyaku Co Ltd 易水分散・可溶性能を有する油溶性ビタミン粉末
GB8820327D0 (en) 1988-08-26 1988-09-28 May & Baker Ltd New compositions of matter
DE3830353A1 (de) 1988-09-07 1990-03-15 Basf Ag Verfahren zur kontinuierlichen herstellung von festen pharmazeutischen formen
US5004601A (en) 1988-10-14 1991-04-02 Zetachron, Inc. Low-melting moldable pharmaceutical excipient and dosage forms prepared therewith
US5139790A (en) 1988-10-14 1992-08-18 Zetachron, Inc. Low-melting moldable pharmaceutical excipient and dosage forms prepared therewith
US4957668A (en) 1988-12-07 1990-09-18 General Motors Corporation Ultrasonic compacting and bonding particles
US5190760A (en) 1989-07-08 1993-03-02 Coopers Animal Health Limited Solid pharmaceutical composition
US5169645A (en) 1989-10-31 1992-12-08 Duquesne University Of The Holy Ghost Directly compressible granules having improved flow properties
US5200197A (en) 1989-11-16 1993-04-06 Alza Corporation Contraceptive pill
GB8926612D0 (en) 1989-11-24 1990-01-17 Erba Farmitalia Pharmaceutical compositions
EP0449775A3 (en) 1990-03-29 1992-09-02 Ciba-Geigy Ag Polyether-polyester block copolymers and their use as dispersing agents
SU1759445A1 (ru) 1990-06-15 1992-09-07 Ленинградский Технологический Институт Им.Ленсовета Способ получени капсулированных гидрофобных веществ
FR2664851B1 (fr) 1990-07-20 1992-10-16 Oreal Procede de compactage d'un melange pulverulent permettant d'obtenir un produit compact absorbant ou partiellement delitable et produit obtenu par ce procede.
EP0477135A1 (en) 1990-09-07 1992-03-25 Warner-Lambert Company Chewable spheroidal coated microcapsules and methods for preparing same
US5126151A (en) 1991-01-24 1992-06-30 Warner-Lambert Company Encapsulation matrix
US5273758A (en) 1991-03-18 1993-12-28 Sandoz Ltd. Directly compressible polyethylene oxide vehicle for preparing therapeutic dosage forms
US5149538A (en) 1991-06-14 1992-09-22 Warner-Lambert Company Misuse-resistive transdermal opioid dosage form
JP3073054B2 (ja) 1991-07-11 2000-08-07 住友精化株式会社 アルキレンオキシド重合体の製造方法
DK0662320T3 (da) 1991-08-30 2001-09-24 Showa Pharm Chem Ind Tør gelsammensætning
AU2670292A (en) 1991-10-04 1993-05-03 Olin Corporation Fungicide tablet
WO1993006821A1 (en) 1991-10-04 1993-04-15 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Sustained-release tablet
DE4138513A1 (de) 1991-11-23 1993-05-27 Basf Ag Feste pharmazeutische retardform
US5266331A (en) 1991-11-27 1993-11-30 Euroceltique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
ES2090714T3 (es) 1991-12-05 1996-10-16 Mallinckrodt Veterinary Inc Matriz de vidrio de carbohidrato para la liberacion prolongada de un agente terapeutico.
DK0617612T3 (da) 1991-12-18 1998-04-14 Warner Lambert Co Fremgangsmåde til fremstilling af en fast dispersion
US5225417A (en) 1992-01-21 1993-07-06 G. D. Searle & Co. Opioid agonist compounds
IL105553A (en) 1992-05-06 1998-01-04 Janssen Pharmaceutica Inc Solid dosage forms consisting of a porous network of matrix that releases a substance that dissipates rapidly in water
ES2086229T3 (es) 1992-05-22 1996-06-16 Goedecke Ag Procedimiento para la obtencion de preparados medicinales de accion retardada.
GB9217295D0 (en) 1992-08-14 1992-09-30 Wellcome Found Controlled released tablets
DE4227385A1 (de) 1992-08-19 1994-02-24 Kali Chemie Pharma Gmbh Pankreatinmikropellets
DE4229085C2 (de) 1992-09-01 1996-07-11 Boehringer Mannheim Gmbh Längliche, teilbare Tablette
ATE219933T1 (de) 1992-09-18 2002-07-15 Yamanouchi Pharma Co Ltd Hydrogelzubereitung mit verzögerter freisetzung
US5472943A (en) 1992-09-21 1995-12-05 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other opioid agonists
FI101039B (fi) 1992-10-09 1998-04-15 Eeva Kristoffersson Menetelmä lääkepellettien valmistamiseksi
AU679937B2 (en) 1992-11-18 1997-07-17 Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. Extrudable compositions for topical or transdermal drug delivery
DE69326163T2 (de) 1992-12-23 2000-05-04 Saitec Srl Verfahren zur herstellung von arzneiformen und kontrollierte freigabe und die soerhaltenen arzneiformen
GB2273874A (en) 1992-12-31 1994-07-06 Pertti Olavi Toermaelae Preparation of pharmaceuticals in a polymer matrix
US6071970A (en) 1993-02-08 2000-06-06 Nps Pharmaceuticals, Inc. Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders and diseases
DE4309528C2 (de) 1993-03-24 1998-05-20 Doxa Gmbh Folie oder Folienschlauch aus Casein, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
NZ260408A (en) 1993-05-10 1996-05-28 Euro Celtique Sa Controlled release preparation comprising tramadol
IL109944A (en) 1993-07-01 1998-12-06 Euro Celtique Sa Continuous release dosage form containing morphine and a method of preparing such sustained release unit dosage forms
DE4329794C2 (de) 1993-09-03 1997-09-18 Gruenenthal Gmbh Tramadolsalz enthaltende Arzneimittel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung
EP0647448A1 (en) 1993-10-07 1995-04-12 Euroceltique S.A. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
KR100354702B1 (ko) 1993-11-23 2002-12-28 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 약학조성물의제조방법및서방형조성물
DK0654263T3 (da) 1993-11-23 2002-04-29 Euro Celtique Sa Fremgangsmåde til fremstilling af et præparat med langvarig frigivelse
AU1266895A (en) 1993-12-20 1995-07-10 Procter & Gamble Company, The Process for making laxatives containing dioctyl sulfosuccinate
GB9401894D0 (en) 1994-02-01 1994-03-30 Rhone Poulenc Rorer Ltd New compositions of matter
PT744941E (pt) 1994-02-16 2003-10-31 Abbott Lab Processo para preparar formulacoes farmaceuticas de particulas finas
SE9503924D0 (sv) 1995-08-18 1995-11-07 Astra Ab Novel opioid peptides
US5458887A (en) 1994-03-02 1995-10-17 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release tablet formulation
DE4413350A1 (de) 1994-04-18 1995-10-19 Basf Ag Retard-Matrixpellets und Verfahren zu ihrer Herstellung
CZ292360B6 (cs) 1994-05-06 2003-09-17 Pfizer Inc. Dávkovací forma s řízeným uvolňováním obsahující azithromycin a způsob její výroby
DE19509807A1 (de) 1995-03-21 1996-09-26 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Wirkstoffzubereitungen in Form einer festen Lösung des Wirkstoffs in einer Polymermatrix sowie mit diesem Verfahren hergestellte Wirkstoffzubereitungen
AT403988B (de) 1994-05-18 1998-07-27 Lannacher Heilmittel Festes orales retardpräparat
US5460826A (en) 1994-06-27 1995-10-24 Alza Corporation Morphine therapy
DE4426245A1 (de) 1994-07-23 1996-02-22 Gruenenthal Gmbh 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung
IT1274879B (it) 1994-08-03 1997-07-25 Saitec Srl Apparecchio e metodo per preparare forme farmaceutiche solide a rilascio controllato del principio attivo.
JP3285452B2 (ja) 1994-08-11 2002-05-27 サンスター株式会社 歯磨組成物
US5837790A (en) 1994-10-24 1998-11-17 Amcol International Corporation Precipitation polymerization process for producing an oil adsorbent polymer capable of entrapping solid particles and liquids and the product thereof
AUPM897594A0 (en) 1994-10-25 1994-11-17 Daratech Pty Ltd Controlled release container
US5965161A (en) 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
DE4446470A1 (de) 1994-12-23 1996-06-27 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von teilbaren Tabletten
DE19504832A1 (de) 1995-02-14 1996-08-22 Basf Ag Feste Wirkstoff-Zubereitungen
US5945125A (en) 1995-02-28 1999-08-31 Temple University Controlled release tablet
US6348469B1 (en) 1995-04-14 2002-02-19 Pharma Pass Llc Solid compositions containing glipizide and polyethylene oxide
US6117453A (en) 1995-04-14 2000-09-12 Pharma Pass Solid compositions containing polyethylene oxide and an active ingredient
US5900425A (en) 1995-05-02 1999-05-04 Bayer Aktiengesellschaft Pharmaceutical preparations having controlled release of active compound and processes for their preparation
DE19522899C1 (de) 1995-06-23 1996-12-19 Hexal Pharmaforschung Gmbh Verfahren zum kontinuierlichen Ersintern eines Granulats
US5759583A (en) 1995-08-30 1998-06-02 Syntex (U.S.A.) Inc. Sustained release poly (lactic/glycolic) matrices
US6063405A (en) 1995-09-29 2000-05-16 L.A.M. Pharmaceuticals, Llc Sustained release delivery system
US5811126A (en) 1995-10-02 1998-09-22 Euro-Celtique, S.A. Controlled release matrix for pharmaceuticals
DE19539361A1 (de) 1995-10-23 1997-04-24 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von mehrschichtigen, festen Arzneiformen zur oralen oder rektalen Verabreichung
US5908850A (en) 1995-12-04 1999-06-01 Celgene Corporation Method of treating attention deficit disorders with d-threo methylphenidate
US6355656B1 (en) 1995-12-04 2002-03-12 Celgene Corporation Phenidate drug formulations having diminished abuse potential
DE19547766A1 (de) 1995-12-20 1997-06-26 Gruenenthal Gmbh 1-Phenyl-2-dimethylaminomethyl-cyclohexan-1-ol-verbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
AU2059297A (en) 1996-03-12 1997-10-01 Alza Corporation Composition and dosage form comprising opioid antagonist
US6461644B1 (en) 1996-03-25 2002-10-08 Richard R. Jackson Anesthetizing plastics, drug delivery plastics, and related medical products, systems and methods
CZ297941B6 (cs) 1996-04-05 2007-05-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Farmaceutický prípravek obsahující slouceninu s antagonickým úcinkem k angiotensinu II
US6096339A (en) 1997-04-04 2000-08-01 Alza Corporation Dosage form, process of making and using same
US20020114838A1 (en) 1996-04-05 2002-08-22 Ayer Atul D. Uniform drug delivery therapy
US5817343A (en) 1996-05-14 1998-10-06 Alkermes, Inc. Method for fabricating polymer-based controlled-release devices
DK1014941T3 (da) 1996-06-26 2009-07-27 Univ Texas Ekstruderbar farmaceutisk hot-melt-formulering
US6093420A (en) 1996-07-08 2000-07-25 Edward Mendell Co., Inc. Sustained release matrix for high-dose insoluble drugs
DE19629753A1 (de) 1996-07-23 1998-01-29 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von festen Arzneiformen
NL1003684C2 (nl) 1996-07-25 1998-01-28 Weterings B V H Inrichting voor het afgeven van een vloeistof.
DE19630236A1 (de) 1996-07-26 1998-01-29 Wolff Walsrode Ag Biaxial gereckte, biologisch abbaubare und kompostierbare Wursthülle
BE1010353A5 (fr) 1996-08-14 1998-06-02 Boss Pharmaceuticals Ag Procede pour la fabrication de produits pharmaceutiques, dispositif pour un tel procede et produits pharmaceutiques ainsi obtenus.
DK0950689T3 (da) 1996-11-05 2005-02-07 Novamont Spa Biologisk nedbrydelige polymersammensætninger omfattende stivelse og en termoplastisk polymer
US5991799A (en) 1996-12-20 1999-11-23 Liberate Technologies Information retrieval system using an internet multiplexer to focus user selection
DE19705538C1 (de) 1997-02-14 1998-08-27 Goedecke Ag Verfahren zur Trennung von Wirkstoffen in festen pharmazeutischen Zubereitungen
US5948787A (en) 1997-02-28 1999-09-07 Alza Corporation Compositions containing opiate analgesics
DE19710213A1 (de) 1997-03-12 1998-09-17 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von festen Kombinationsarzneiformen
DE19710009A1 (de) 1997-03-12 1998-09-24 Knoll Ag Mehrphasige wirkstoffhaltige Zubereitungsformen
US6139770A (en) 1997-05-16 2000-10-31 Chevron Chemical Company Llc Photoinitiators and oxygen scavenging compositions
DE19721467A1 (de) 1997-05-22 1998-11-26 Basf Ag Verfahren zur Herstellung kleinteiliger Zubereitungen biologisch aktiver Stoffe
US6635280B2 (en) 1997-06-06 2003-10-21 Depomed, Inc. Extending the duration of drug release within the stomach during the fed mode
ES2248908T7 (es) 1997-06-06 2014-11-24 Depomed, Inc. Formas de dosificación de fármacos por vía oral y retención gástrica para liberación continuada de fármacos altamente solubles
AU8293498A (en) 1997-07-02 1999-01-25 Euro-Celtique S.A. Stabilized sustained release tramadol formulations
IE970588A1 (en) 1997-08-01 2000-08-23 Elan Corp Plc Controlled release pharmaceutical compositions containing tiagabine
EP1027305A1 (en) 1997-09-10 2000-08-16 AlliedSignal Inc. Injection molding of structural zirconia-based materials by an aqueous process
US6009390A (en) 1997-09-11 1999-12-28 Lucent Technologies Inc. Technique for selective use of Gaussian kernels and mixture component weights of tied-mixture hidden Markov models for speech recognition
CA2310847C (en) 1997-11-28 2007-03-13 Knoll Aktiengesellschaft Method for producing solvent-free non-crystalline biologically active substances
CA2312479A1 (en) 1997-12-03 1999-06-10 Bayer Aktiengesellschaft Polyether ester amides
DE19753534A1 (de) 1997-12-03 1999-06-10 Bayer Ag Schnell kristallisierende, biologisch abbaubare Polyesteramide
JP2001526229A (ja) 1997-12-22 2001-12-18 ユーロ−セルティーク，エス．エイ． オピオイド投薬剤形の乱用を防止する方法
US6375957B1 (en) 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
DE19800689C1 (de) 1998-01-10 1999-07-15 Deloro Stellite Gmbh Formkörper aus einem verschleißfesten Werkstoff
DE19800698A1 (de) 1998-01-10 1999-07-15 Bayer Ag Biologisch abbaubare Polyesteramide mit blockartig aufgebauten Polyester- und Polyamid-Segmenten
EP0980894B1 (en) 1998-03-05 2004-06-23 Mitsui Chemicals, Inc. Polylactic acid composition and film thereof
US6245357B1 (en) 1998-03-06 2001-06-12 Alza Corporation Extended release dosage form
US6090411A (en) 1998-03-09 2000-07-18 Temple University Monolithic tablet for controlled drug release
US6110500A (en) 1998-03-25 2000-08-29 Temple University Coated tablet with long term parabolic and zero-order release kinetics
JP2002510878A (ja) 1998-04-02 2002-04-09 アプライド マテリアルズ インコーポレイテッド 低ｋ誘電体をエッチングする方法
CA2327685C (en) 1998-04-03 2008-11-18 Bm Research A/S Controlled release composition
US5962488A (en) 1998-04-08 1999-10-05 Roberts Laboratories, Inc. Stable pharmaceutical formulations for treating internal bowel syndrome containing isoxazole derivatives
DE19822979A1 (de) 1998-05-25 1999-12-02 Kalle Nalo Gmbh & Co Kg Folie mit Stärke oder Stärkederivaten und Polyesterurethanen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
US6333087B1 (en) 1998-08-27 2001-12-25 Chevron Chemical Company Llc Oxygen scavenging packaging
DE19841244A1 (de) 1998-09-09 2000-03-16 Knoll Ag Verfahren und Vorrichtung zum Herstellen von Tabletten
US6268177B1 (en) 1998-09-22 2001-07-31 Smithkline Beecham Corporation Isolated nucleic acid encoding nucleotide pyrophosphorylase
WO2000023073A1 (en) 1998-10-20 2000-04-27 Korea Institute Of Science And Technology Bioflavonoids as plasma high density lipoprotein level increasing agent
US20060240105A1 (en) 1998-11-02 2006-10-26 Elan Corporation, Plc Multiparticulate modified release composition
ES2141688B1 (es) 1998-11-06 2001-02-01 Vita Invest Sa Nuevos esteres derivados de compuestos fenil-ciclohexil sustituidos.
DE19855440A1 (de) 1998-12-01 2000-06-08 Basf Ag Verfahren zum Herstellen fester Darreichungsformen mittels Schmelzextrusion
DE19856147A1 (de) 1998-12-04 2000-06-08 Knoll Ag Teilbare feste Dosierungsformen und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP1005863A1 (en) 1998-12-04 2000-06-07 Synthelabo Controlled-release dosage forms comprising a short acting hypnotic or a salt thereof
US6238697B1 (en) 1998-12-21 2001-05-29 Pharmalogix, Inc. Methods and formulations for making bupropion hydrochloride tablets using direct compression
AU3469100A (en) 1999-01-05 2000-07-24 Copley Pharmaceutical Inc. Sustained release formulation with reduced moisture sensitivity
US7374779B2 (en) 1999-02-26 2008-05-20 Lipocine, Inc. Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents
US6375963B1 (en) 1999-06-16 2002-04-23 Michael A. Repka Bioadhesive hot-melt extruded film for topical and mucosal adhesion applications and drug delivery and process for preparation thereof
US20030118641A1 (en) 2000-07-27 2003-06-26 Roxane Laboratories, Inc. Abuse-resistant sustained-release opioid formulation
EP1204406A2 (en) 1999-07-29 2002-05-15 Roxane Laboratories, Inc. Opioid sustained-released formulation
US6562375B1 (en) 1999-08-04 2003-05-13 Yamanouchi Pharmaceuticals, Co., Ltd. Stable pharmaceutical composition for oral use
KR100345214B1 (ko) 1999-08-17 2002-07-25 이강춘 생체적합성 고분자가 수식된 펩타이드의 비점막 전달
DE19940740A1 (de) 1999-08-31 2001-03-01 Gruenenthal Gmbh Pharmazeutische Salze
CA2388560A1 (en) 1999-08-31 2001-03-08 Grunenthal Gmbh Sustained-release form of administration containing tramadol saccharinate
DE19940944B4 (de) 1999-08-31 2006-10-12 Grünenthal GmbH Retardierte, orale, pharmazeutische Darreichungsformen
DE19960494A1 (de) 1999-12-15 2001-06-21 Knoll Ag Vorrichtung und Verfahren zum Herstellen von festen wirkstoffhaltigen Formen
ES2160534B1 (es) 1999-12-30 2002-04-16 Vita Invest Sa Nuevos esteres derivados de (rr,ss)-2-hidroxibenzoato de 3-(2-dimetilaminometil-1-hidroxiciclohexil) fenilo.
US6680070B1 (en) 2000-01-18 2004-01-20 Albemarle Corporation Particulate blends and compacted products formed therefrom, and the preparation thereof
OA12215A (en) 2000-02-08 2006-05-09 Euro Celtique Sa Tamper-resistant oral opioid agonist formulations.
US20020015730A1 (en) 2000-03-09 2002-02-07 Torsten Hoffmann Pharmaceutical formulations and method for making
DE10015479A1 (de) 2000-03-29 2001-10-11 Basf Ag Feste orale Darreichungsformen mit retardierter Wirkstofffreisetzung und hoher mechanischer Stabilität
US8012504B2 (en) 2000-04-28 2011-09-06 Reckitt Benckiser Inc. Sustained release of guaifenesin combination drugs
US6572887B2 (en) 2000-05-01 2003-06-03 National Starch And Chemical Investment Holding Corporation Polysaccharide material for direct compression
US6419954B1 (en) 2000-05-19 2002-07-16 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Tablets and methods for modified release of hydrophilic and other active agents
JP5324732B2 (ja) 2000-05-23 2013-10-23 スネス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｎｒｇ−２核酸分子、ポリペプチド、ならびに診断および治療法
DE10029201A1 (de) 2000-06-19 2001-12-20 Basf Ag Verfahren zur Herstellung fester oraler Darreichungsformen mit retardierender Wirkstoffreisetzung
US6488962B1 (en) 2000-06-20 2002-12-03 Depomed, Inc. Tablet shapes to enhance gastric retention of swellable controlled-release oral dosage forms
US6607748B1 (en) 2000-06-29 2003-08-19 Vincent Lenaerts Cross-linked high amylose starch for use in controlled-release pharmaceutical formulations and processes for its manufacture
DE10036400A1 (de) 2000-07-26 2002-06-06 Mitsubishi Polyester Film Gmbh Weiße, biaxial orientierte Polyesterfolie
US6642205B2 (en) 2000-09-25 2003-11-04 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for reducing side effects in chemotherapeutic treatments
EP1322189A1 (en) 2000-09-27 2003-07-02 Danisco A/S Antimicrobial agent
WO2002026928A1 (en) 2000-09-28 2002-04-04 The Dow Chemical Company Polymer composite structures useful for controlled release systems
GB0026137D0 (en) 2000-10-25 2000-12-13 Euro Celtique Sa Transdermal dosage form
US6344215B1 (en) 2000-10-27 2002-02-05 Eurand America, Inc. Methylphenidate modified release formulations
AU2002226098A1 (en) 2000-10-30 2002-05-15 The Board Of Regents, The University Of Texas System Spherical particles produced by a hot-melt extrusion/spheronization process
CN101317825A (zh) 2000-10-30 2008-12-10 欧罗赛铁克股份有限公司 控释氢可酮制剂
DE10109763A1 (de) 2001-02-28 2002-09-05 Gruenenthal Gmbh Pharmazeutische Salze
JP2002265592A (ja) 2001-03-07 2002-09-18 Sumitomo Seika Chem Co Ltd アルキレンオキシド重合体の製造方法
WO2002071860A1 (en) 2001-03-13 2002-09-19 L.A. Dreyfus Co. Gum base and gum manufacturing using particulated gum base ingredients
JP3967554B2 (ja) 2001-03-15 2007-08-29 株式会社ポッカコーポレーション フラボノイド化合物及びその製造方法
EP1241110A1 (en) 2001-03-16 2002-09-18 Pfizer Products Inc. Dispensing unit for oxygen-sensitive drugs
US20020132395A1 (en) 2001-03-16 2002-09-19 International Business Machines Corporation Body contact in SOI devices by electrically weakening the oxide under the body
US20020187192A1 (en) 2001-04-30 2002-12-12 Yatindra Joshi Pharmaceutical composition which reduces or eliminates drug abuse potential
ATE328028T1 (de) 2001-05-01 2006-06-15 Union Carbide Chem Plastic Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend polyalkylenoxide mit verringerten mengen an ameisensäure und ameisensäurederivaten
ES2361148T3 (es) 2001-05-11 2011-06-14 Endo Pharmaceuticals Inc. Forma de dosificación de opioides de liberación controlada resistente al abuso.
US6623754B2 (en) 2001-05-21 2003-09-23 Noveon Ip Holdings Corp. Dosage form of N-acetyl cysteine
AU2002339378A1 (en) 2001-05-22 2002-12-03 Euro-Celtique Compartmentalized dosage form
US20030064122A1 (en) 2001-05-23 2003-04-03 Endo Pharmaceuticals, Inc. Abuse resistant pharmaceutical composition containing capsaicin
WO2003002100A1 (en) 2001-06-26 2003-01-09 Farrell John J Tamper-proof narcotic delivery system
US20030008409A1 (en) 2001-07-03 2003-01-09 Spearman Steven R. Method and apparatus for determining sunlight exposure
KR20030048026A (ko) 2001-07-06 2003-06-18 펜웨스트 파머슈티칼즈 컴파니 옥시모르폰의 서방형 제제
US8329216B2 (en) 2001-07-06 2012-12-11 Endo Pharmaceuticals Inc. Oxymorphone controlled release formulations
WO2003004031A1 (en) 2001-07-06 2003-01-16 Endo Pharmaceuticals, Inc. Parenteral administration of 6-hydroxy-oxymorphone for use as an analgesic
JP2003020517A (ja) 2001-07-10 2003-01-24 Calp Corp 複合繊維用樹脂組成物
DE60230632D1 (de) 2001-07-18 2009-02-12 Euro Celtique Sa Pharmazeutische kombinationen von oxycodon und naloxon
US6883976B2 (en) 2001-07-30 2005-04-26 Seikoh Giken Co., Ltd. Optical fiber ferrule assembly and optical module and optical connector using the same
US20030044458A1 (en) 2001-08-06 2003-03-06 Curtis Wright Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent
US20030068375A1 (en) 2001-08-06 2003-04-10 Curtis Wright Pharmaceutical formulation containing gelling agent
CA2455420A1 (en) 2001-08-06 2003-02-20 Euro-Celtique, S.A. Compositions and methods to prevent abuse of opioids
AU2002319774B2 (en) 2001-08-06 2005-04-21 Euro-Celtique S.A. Compositions and methods to prevent abuse of opioids
US7842307B2 (en) 2001-08-06 2010-11-30 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and gelling agent
US7141250B2 (en) 2001-08-06 2006-11-28 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing bittering agent
US7332182B2 (en) 2001-08-06 2008-02-19 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and irritant
US7157103B2 (en) 2001-08-06 2007-01-02 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing irritant
WO2003015531A2 (en) 2001-08-06 2003-02-27 Thomas Gruber Pharmaceutical formulation containing dye
AU2002324624A1 (en) 2001-08-06 2003-02-24 Euro-Celtique S.A. Sequestered antagonist formulations
US7144587B2 (en) 2001-08-06 2006-12-05 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and bittering agent
US20030049272A1 (en) 2001-08-30 2003-03-13 Yatindra Joshi Pharmaceutical composition which produces irritation
US20030059467A1 (en) 2001-09-14 2003-03-27 Pawan Seth Pharmaceutical composition comprising doxasozin
US6691698B2 (en) 2001-09-14 2004-02-17 Fmc Technologies Inc. Cooking oven having curved heat exchanger
US20030068276A1 (en) 2001-09-17 2003-04-10 Lyn Hughes Dosage forms
US20030092724A1 (en) * 2001-09-18 2003-05-15 Huaihung Kao Combination sustained release-immediate release oral dosage forms with an opioid analgesic and a non-opioid analgesic
DE60224293T2 (de) 2001-09-21 2008-12-11 Egalet A/S Feste dispersionen mit kontrollierter freisetzung von carvedilol
WO2003024430A1 (en) 2001-09-21 2003-03-27 Egalet A/S Morphine polymer release system
EP1429730A4 (en) 2001-09-26 2010-06-16 Penwest Pharmaceuticals Compan OPIOID FORMULATIONS WITH REDUCED ABUSE POTENTIAL
AU2002342755A1 (en) 2001-09-26 2003-04-14 Klaus-Jurgen Steffens Method and device for producing granulates that comprise at least one pharmaceutical active substance
BR0212950A (pt) 2001-09-28 2004-10-26 Mcneil Ppc Inc Formas de dosagens compósitas tendo uma porção inserida
US6837696B2 (en) 2001-09-28 2005-01-04 Mcneil-Ppc, Inc. Apparatus for manufacturing dosage forms
EP1434837B1 (en) 2001-10-09 2006-03-29 The Procter & Gamble Company Aqueous compositions for treating a surface
US6592901B2 (en) 2001-10-15 2003-07-15 Hercules Incorporated Highly compressible ethylcellulose for tableting
JP2003125706A (ja) 2001-10-23 2003-05-07 Lion Corp 口中清涼製剤
PE20030527A1 (es) 2001-10-24 2003-07-26 Gruenenthal Chemie Formulacion farmaceutica con liberacion retardada que contiene 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) fenol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y tabletas para administracion oral que la contienen
CA2409552A1 (en) 2001-10-25 2003-04-25 Depomed, Inc. Gastric retentive oral dosage form with restricted drug release in the lower gastrointestinal tract
US20030104052A1 (en) 2001-10-25 2003-06-05 Bret Berner Gastric retentive oral dosage form with restricted drug release in the lower gastrointestinal tract
US20030152622A1 (en) 2001-10-25 2003-08-14 Jenny Louie-Helm Formulation of an erodible, gastric retentive oral diuretic
US20030091630A1 (en) 2001-10-25 2003-05-15 Jenny Louie-Helm Formulation of an erodible, gastric retentive oral dosage form using in vitro disintegration test data
TWI312285B (en) 2001-10-25 2009-07-21 Depomed Inc Methods of treatment using a gastric retained gabapentin dosage
US6723340B2 (en) 2001-10-25 2004-04-20 Depomed, Inc. Optimal polymer mixtures for gastric retentive tablets
CA2464653C (en) 2001-10-29 2011-10-18 Therics, Inc. System for manufacturing controlled release dosage forms, such as a zero-order release profile dosage form manufactured by three-dimensional printing
JP2005508372A (ja) 2001-11-02 2005-03-31 エラン コーポレーシヨン ピーエルシー 薬剤組成物
US20040126428A1 (en) 2001-11-02 2004-07-01 Lyn Hughes Pharmaceutical formulation including a resinate and an aversive agent
WO2003049689A2 (en) 2001-12-06 2003-06-19 Nutraceutix, Inc. Isoflavone composition for oral delivery
FR2833838B1 (fr) 2001-12-21 2005-09-16 Ellipse Pharmaceuticals Procede de fabrication d'un comprime incluant un analgesique de type morphinique et comprime obtenu
AUPS044502A0 (en) 2002-02-11 2002-03-07 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Novel catalysts and processes for their preparation
US20040033253A1 (en) 2002-02-19 2004-02-19 Ihor Shevchuk Acyl opioid antagonists
US20030190343A1 (en) 2002-03-05 2003-10-09 Pfizer Inc. Palatable pharmaceutical compositions for companion animals
US6572889B1 (en) 2002-03-07 2003-06-03 Noveon Ip Holdings Corp. Controlled release solid dosage carbamazepine formulations
US6753009B2 (en) 2002-03-13 2004-06-22 Mcneil-Ppc, Inc. Soft tablet containing high molecular weight polyethylene oxide
EP2425823A1 (en) 2002-04-05 2012-03-07 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical preparation containing oxycodone and naloxone
DE10217232B4 (de) 2002-04-18 2004-08-19 Ticona Gmbh Verfahren zur Herstellung gefüllter Granulate aus Polyethylenen hohen bzw. ultrahohen Molekulargewichts
US6960617B2 (en) 2002-04-22 2005-11-01 Purdue Research Foundation Hydrogels having enhanced elasticity and mechanical strength properties
US20040010000A1 (en) 2002-04-29 2004-01-15 Ayer Atul D. Methods and dosage forms for controlled delivery of oxycodone
US20050106249A1 (en) 2002-04-29 2005-05-19 Stephen Hwang Once-a-day, oral, controlled-release, oxycodone dosage forms
US20060073102A1 (en) 2002-05-13 2006-04-06 Huaihung Kao D Abuse-resistant opioid solid dosage form
DE10250083A1 (de) 2002-06-17 2003-12-24 Gruenenthal Gmbh Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
WO2004004693A1 (en) 2002-07-05 2004-01-15 Collgegium Pharmaceutical Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opiods and other drugs
US20040011806A1 (en) 2002-07-17 2004-01-22 Luciano Packaging Technologies, Inc. Tablet filler device with star wheel
AR040680A1 (es) 2002-07-25 2005-04-13 Pharmacia Corp Composicion de tabletas de liberacion sostenida
CA2496110A1 (en) 2002-08-21 2004-03-04 Phoqus Pharmaceuticals Limited Use of an aqueous solution of citric acid and a water-soluble sugar like lactitol as granulation liquid in the manufacture of tablets
US7388068B2 (en) 2002-08-21 2008-06-17 Clariant Produkte (Deutschland) Gmbh Copolymers made of alkylene oxides and glycidyl ethers and use thereof as polymerizable emulsifiers
US20040052844A1 (en) 2002-09-16 2004-03-18 Fang-Hsiung Hsiao Time-controlled, sustained release, pharmaceutical composition containing water-soluble resins
DE60324609D1 (de) 2002-09-17 2008-12-18 Wyeth Corp GRANULIERTE FORMULIERUNG DES RAPAMYCINESTERS CCl-779
US7815924B2 (en) 2002-09-20 2010-10-19 Fmc Corporation Cosmetic composition containing microcrystalline cellulose
EP1555022B1 (en) 2002-09-21 2008-02-20 Shuyi Zhang Sustained release formulation of acetaminophen and tramadol
WO2004026262A2 (en) 2002-09-23 2004-04-01 Verion, Inc. Abuse-resistant pharmaceutical compositions
DE10250088A1 (de) 2002-10-25 2004-05-06 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
US20050186139A1 (en) 2002-10-25 2005-08-25 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
DE10250087A1 (de) 2002-10-25 2004-05-06 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
RU2328275C2 (ru) 2002-10-25 2008-07-10 Лабофарм Инк. Композиции трамадола пролонгированного высвобождения с 24-часовым действием
US20050191244A1 (en) 2002-10-25 2005-09-01 Gruenenthal Gmbh Abuse-resistant pharmaceutical dosage form
DE10250084A1 (de) 2002-10-25 2004-05-06 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
DE10252667A1 (de) 2002-11-11 2004-05-27 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
US20040091528A1 (en) 2002-11-12 2004-05-13 Yamanouchi Pharma Technologies, Inc. Soluble drug extended release system
US20040185097A1 (en) 2003-01-31 2004-09-23 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Controlled release modifying complex and pharmaceutical compositions thereof
US7442387B2 (en) 2003-03-06 2008-10-28 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition for controlled release of active substances and manufacturing method thereof
MXPA05009757A (es) 2003-03-13 2005-12-05 Controlled Chemicals Inc Conjugados de oxicodona con menor potencial de abuso y duracion de accion extendida.
DE602004031096D1 (de) 2003-03-26 2011-03-03 Egalet As Morphin-system mit kontrollierter freisetzung
DE602004014747D1 (de) 2003-03-26 2008-08-14 Egalet As Matrixzubereitungen für die kontrollierte darreichung von arzneistoffen
TWI347201B (en) 2003-04-21 2011-08-21 Euro Celtique Sa Pharmaceutical products,uses thereof and methods for preparing the same
WO2004093819A2 (en) 2003-04-21 2004-11-04 Euro-Celtique, S.A. Tamper resistant dosage form comprising co-extruded, adverse agent particles and process of making same
MY141815A (en) 2003-04-30 2010-06-30 Purdue Pharma Lp Tamper-resistant transdermal dosage form comprising an active agent component and an adverse agent component at the distal site of the active agent layer
US8906413B2 (en) 2003-05-12 2014-12-09 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Drug formulations having reduced abuse potential
CN1473562A (zh) 2003-06-27 2004-02-11 辉 刘 儿用口腔速溶、速崩冻干片及其制备方法
US20050015730A1 (en) 2003-07-14 2005-01-20 Srimanth Gunturi Systems, methods and computer program products for identifying tab order sequence of graphically represented elements
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
RU2339365C2 (ru) 2003-08-06 2008-11-27 Грюненталь Гмбх Защищенная от применения не по назначению лекарственная форма
DE102004032051A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
US8075872B2 (en) 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
CL2004002016A1 (es) 2003-08-06 2005-05-20 Gruenenthal Chemie Forma de dosificacion termoformada a prueba de abuso que contiene (a) uno o mas principios activos susceptibles de abuso, (b) opcionalmente sustancias auxiliares, (c) al menos un polimero sintetico o natural definido y (d) opcionalmente al menos una
DE102004020220A1 (de) 2004-04-22 2005-11-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
US20050063214A1 (en) 2003-09-22 2005-03-24 Daisaburo Takashima Semiconductor integrated circuit device
CA2539027C (en) 2003-09-25 2010-02-23 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical combinations of hydrocodone and naltrexone
BRPI0414941A (pt) 2003-09-30 2006-11-07 Alza Corp dispositivo de distribuição de agente ativo acionado osmoticamente proporcionando um perfil de liberação ascendente
US20060172006A1 (en) 2003-10-10 2006-08-03 Vincent Lenaerts Sustained-release tramadol formulations with 24-hour clinical efficacy
US20060009478A1 (en) 2003-10-15 2006-01-12 Nadav Friedmann Methods for the treatment of back pain
KR20060108690A (ko) 2003-10-29 2006-10-18 알자 코포레이션 1일 1회 경구용의 서방성 옥시코돈 제형
US7201920B2 (en) 2003-11-26 2007-04-10 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of opioid containing dosage forms
BRPI0417348A (pt) 2003-12-04 2007-03-13 Pfizer Prod Inc processo de gelatinização por spray com utilização de uma extrusora para preparação de composições de droga cristalina multiparticulada contendo preferencialmente um poloxámero e um glicerìdeo
ES2281851T3 (es) 2003-12-09 2007-10-01 Euro-Celtique S.A. Forma de dosis co-extruida resistente a la manipulacion conteniendo un agente activo y un agente adverso y proceso para preparar el mismo.
WO2005060942A1 (en) 2003-12-19 2005-07-07 Aurobindo Pharma Ltd Extended release pharmaceutical composition of metformin
DE10360792A1 (de) 2003-12-23 2005-07-28 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
MXPA06007509A (es) 2003-12-29 2007-10-18 Johnson & Johnson Composiciones de farmaco y formas de dosis novedosas.
US20070196396A1 (en) 2004-02-11 2007-08-23 Rubicon Research Private Limited Controlled release pharmaceutical compositions with improved bioavailability
TWI350762B (en) 2004-02-12 2011-10-21 Euro Celtique Sa Particulates
GB0403100D0 (en) 2004-02-12 2004-03-17 Euro Celtique Sa Particulates
US20080233178A1 (en) 2004-02-23 2008-09-25 Euro-Celtique S.A. Abuse Resistant Opioid Transdermal Delivery Device Containing Opioid Antagonist Microspheres
CN1663513A (zh) 2004-03-02 2005-09-07 宁波市塞纳电热电器有限公司 新型外热式饮水机内胆
TWI483944B (zh) 2004-03-30 2015-05-11 Euro Celtique Sa 含有小於２５ｐｐｍ１４-羥可待因酮之羥可酮鹽酸鹽組成物、醫藥劑型、延遲釋出口服劑型及醫藥上可以接受的包裝
US20050220877A1 (en) * 2004-03-31 2005-10-06 Patel Ashish A Bilayer tablet comprising an antihistamine and a decongestant
DE102004019916A1 (de) 2004-04-21 2005-11-17 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesichertes wirkstoffhaltiges Pflaster
WO2005102286A1 (de) 2004-04-22 2005-11-03 Grünenthal GmbH Verfahren zur herstellung einer gegen missbrauch gesicherten, festen darreinchungsform
WO2005105036A1 (en) 2004-04-28 2005-11-10 Natco Pharma Limited Controlled release mucoadhesive matrix formulation containing tolterodine and a process for its preparation
TWI428271B (zh) 2004-06-09 2014-03-01 Smithkline Beecham Corp 生產藥物之裝置及方法
EP1612203B1 (en) 2004-06-28 2007-08-01 Grünenthal GmbH Crystalline forms of (-)-(1R,2R)-3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenol hydrochloride
ITMI20041317A1 (it) 2004-06-30 2004-09-30 Ibsa Inst Biochimique Sa Formulazioni farmaceutiche per la somministrazione sicura di farmaci utilizzati nel trattamento della tossicodipendenza e procedimento per il loro ottenimento
AR053304A1 (es) 2004-07-01 2007-05-02 Gruenenthal Gmbh Formas farmaceuticas orales protegidas frente al abuso con liberacion controlada de (1r,2r)-3-(3 dimetilamino-1-etil-2metil-propil)fenol y procedimiento para su produccion.
DE102004032103A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
CA2572491A1 (en) 2004-07-01 2006-01-12 Gruenenthal Gmbh Oral dosage form safeguarded against abuse
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
AR049839A1 (es) 2004-07-01 2006-09-06 Gruenenthal Gmbh Procedimiento para la produccion deuna forma farmaceutica solida, protegida frente al abuso
EP1771152B1 (en) 2004-07-27 2008-05-28 Unilever Plc Hair care compositions
US20070077297A1 (en) 2004-09-30 2007-04-05 Scolr Pharma, Inc. Modified release ibuprofen dosage form
US20060068009A1 (en) 2004-09-30 2006-03-30 Scolr Pharma, Inc. Modified release ibuprofen dosage form
US20070231268A1 (en) 2004-11-24 2007-10-04 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products
US20080152595A1 (en) 2004-11-24 2008-06-26 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products
US20060177380A1 (en) 2004-11-24 2006-08-10 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products
CA2594713A1 (en) 2005-01-26 2006-08-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anticancer drug containing .alpha.,.alpha.,.alpha.-trifluorothymidine and thymidine phosphorylase inhibitor
JP5704789B2 (ja) 2005-01-28 2015-04-22 ユーロ−セルティーク エス．エイ． 耐アルコール性剤形
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
FR2889810A1 (fr) * 2005-05-24 2007-02-23 Flamel Technologies Sa Forme medicamenteuse orale, microparticulaire, anti-mesurage
US20060194759A1 (en) 2005-02-25 2006-08-31 Eidelson Stewart G Topical compositions and methods for treating pain and inflammation
EP1695700A1 (en) 2005-02-28 2006-08-30 Euro-Celtique S.A. Dosage form containing oxycodone and naloxone
PL2112153T3 (pl) 2005-03-04 2011-04-29 Euro Celtique Sa Sposób zmniejszania ilości alfa, beta-nienasyconych ketonów w kompozycjach opioidowych
US7732427B2 (en) 2005-03-31 2010-06-08 University Of Delaware Multifunctional and biologically active matrices from multicomponent polymeric solutions
JP5256425B2 (ja) 2005-04-08 2013-08-07 リングアル コンセグナ ピーティーワイ エルティーディー 口腔送達システム
EP1881819A1 (en) 2005-05-10 2008-01-30 Novartis AG Extrusion process for making compositions with poorly compressible therapeutic compounds
CN101188999B (zh) 2005-06-03 2012-07-18 尹格莱特股份有限公司 用于递送分散在分散介质中的活性物质的药物传递系统
WO2007005716A2 (en) 2005-06-30 2007-01-11 Cinergen, Llc Methods of treatment and compositions for use thereof
EP1917000A2 (en) 2005-07-07 2008-05-07 Farnam Companies, Inc. Sustained release pharmaceutical compositions for highly water soluble drugs
US8858993B2 (en) 2005-07-25 2014-10-14 Metrics, Inc. Coated tablet with zero-order or near zero-order release kinetics
JP2009503071A (ja) 2005-08-03 2009-01-29 イーストマン ケミカル カンパニー トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート粉末及びその製造方法
ATE513842T1 (de) 2005-10-14 2011-07-15 Kitasato Inst Neue dihydropseudoerythromycinderivate
US20070092573A1 (en) 2005-10-24 2007-04-26 Laxminarayan Joshi Stabilized extended release pharmaceutical compositions comprising a beta-adrenoreceptor antagonist
PL116330U1 (en) 2005-10-31 2007-04-02 Alza Corp Method for the reduction of alcohol provoked rapid increase in the released dose of the orally administered opioide with prolonged liberation
US8329744B2 (en) 2005-11-02 2012-12-11 Relmada Therapeutics, Inc. Methods of preventing the serotonin syndrome and compositions for use thereof
US9125833B2 (en) 2005-11-02 2015-09-08 Relmada Therapeutics, Inc. Multimodal abuse resistant and extended release opioid formulations
FR2892937B1 (fr) 2005-11-10 2013-04-05 Flamel Tech Sa Forme pharmaceutique orale microparticulaire anti-mesusage
US8652529B2 (en) 2005-11-10 2014-02-18 Flamel Technologies Anti-misuse microparticulate oral pharmaceutical form
JP2009523833A (ja) 2006-01-21 2009-06-25 アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー 乱用薬剤送達のための製剤および方法
US20090022798A1 (en) 2007-07-20 2009-01-22 Abbott Gmbh & Co. Kg Formulations of nonopioid and confined opioid analgesics
US20100172989A1 (en) 2006-01-21 2010-07-08 Abbott Laboratories Abuse resistant melt extruded formulation having reduced alcohol interaction
US20090317355A1 (en) 2006-01-21 2009-12-24 Abbott Gmbh & Co. Kg, Abuse resistant melt extruded formulation having reduced alcohol interaction
EP1813276A1 (en) 2006-01-27 2007-08-01 Euro-Celtique S.A. Tamper resistant dosage forms
FR2898056B1 (fr) 2006-03-01 2012-01-20 Ethypharm Sa Comprimes resistant a l'ecrasement destines a eviter le detournement illicite
CA2644095A1 (en) 2006-03-02 2007-09-13 Mallinckrodt Inc. Processes for preparing morphinan-6-one products with low levels of alpha, beta-unsaturated ketone compounds
WO2007103286A2 (en) 2006-03-02 2007-09-13 Spherics, Inc. Rate-controlled bioadhesive oral dosage formulations
JP5336351B2 (ja) 2006-03-24 2013-11-06 オクシリウム インターナショナル ホールディングス，インコーポレイティド ホットメルト押出しラミネートの調製方法
US20070224637A1 (en) 2006-03-24 2007-09-27 Mcauliffe Joseph C Oxidative protection of lipid layer biosensors
NZ572207A (en) 2006-03-24 2012-02-24 Auxilium Int Holdings Inc Stabilized compositions containing alkaline labile drugs
US10960077B2 (en) 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition
US9023400B2 (en) 2006-05-24 2015-05-05 Flamel Technologies Prolonged-release multimicroparticulate oral pharmaceutical form
US20070292508A1 (en) 2006-06-05 2007-12-20 Balchem Corporation Orally disintegrating dosage forms
US20080069891A1 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Cima Labs, Inc. Abuse resistant drug formulation
CN101091721A (zh) 2006-06-22 2007-12-26 孙明 阿胶新剂型的制备方法
JP4029109B1 (ja) 2006-07-18 2008-01-09 タマ生化学株式会社 ビタミンｅとプロリンの複合体粉末及びその製造方法
EP2049087A2 (en) 2006-07-21 2009-04-22 LAB International SRL Hydrophilic abuse deterrent delivery system
SA07280459B1 (ar) 2006-08-25 2011-07-20 بيورديو فارما إل. بي. أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني
US8445018B2 (en) 2006-09-15 2013-05-21 Cima Labs Inc. Abuse resistant drug formulation
KR101400824B1 (ko) 2006-09-25 2014-05-29 후지필름 가부시키가이샤 레지스트 조성물, 이 레지스트 조성물에 사용되는 수지, 이수지의 합성에 사용되는 화합물, 및 상기 레지스트조성물을 사용한 패턴형성방법
US8187636B2 (en) 2006-09-25 2012-05-29 Atlantic Pharmaceuticals, Inc. Dosage forms for tamper prone therapeutic agents
US20080085304A1 (en) 2006-10-10 2008-04-10 Penwest Pharmaceuticals Co. Robust sustained release formulations
GB0624880D0 (en) 2006-12-14 2007-01-24 Johnson Matthey Plc Improved method for making analgesics
EP2104493A2 (en) 2007-01-16 2009-09-30 Egalet A/S Use of i) a polyglycol and n) an active drug substance for the preparation of a pharmaceutical composition for i) mitigating the risk of alcohol induced dose dumping and/or ii) reducing the risk of drug abuse
WO2008094877A2 (en) 2007-01-30 2008-08-07 Drugtech Corporation Compositions for oral delivery of pharmaceuticals
CN100579525C (zh) 2007-02-02 2010-01-13 东南大学 盐酸尼卡地平缓释制剂及其制备方法
CN101057849A (zh) 2007-02-27 2007-10-24 齐齐哈尔医学院 含有盐酸二甲双胍和格列吡嗪的缓释制剂及其制备方法
ATE476176T1 (de) 2007-03-02 2010-08-15 Farnam Co Inc Wachsähnliches material enthaltende tabletten mit verzögerter freisetzung
DE102007011485A1 (de) 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
EP1980245A1 (en) * 2007-04-11 2008-10-15 Cephalon France Bilayer lyophilized pharmaceutical compositions and methods of making and using same
EP2061587A1 (en) 2007-04-26 2009-05-27 Sigmoid Pharma Limited Manufacture of multiple minicapsules
WO2008142627A2 (en) 2007-05-17 2008-11-27 Ranbaxy Laboratories Limited Multilayered modified release formulation comprising amoxicillin and clavulanate
US8202542B1 (en) 2007-05-31 2012-06-19 Tris Pharma Abuse resistant opioid drug-ion exchange resin complexes having hybrid coatings
AU2008258596B2 (en) 2007-06-04 2013-02-14 Egalet Ltd Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect
US20100035886A1 (en) 2007-06-21 2010-02-11 Veroscience, Llc Parenteral formulations of dopamine agonists
JP2010532358A (ja) * 2007-07-01 2010-10-07 ピーター ハバウシ，ジョセフ 咀嚼可能外層を有する配合剤
EP2200591A2 (en) 2007-09-11 2010-06-30 Ranbaxy Laboratories Limited Controlled release pharmaceutical dosage forms of trimetazidine
DK2200593T5 (en) 2007-09-13 2016-12-12 Cima Labs Inc Hog-resistant pharmaceutical formulation
WO2009051819A1 (en) 2007-10-17 2009-04-23 Axxia Pharmaceuticals, Llc Polymeric drug delivery systems and thermoplastic extrusion processes for producing such systems
PT2596784T (pt) 2007-11-23 2017-03-29 Gruenenthal Gmbh Composições de tapentadol
WO2009088414A2 (en) 2007-12-06 2009-07-16 Durect Corporation Oral pharmaceutical dosage forms
CA2707282A1 (en) 2007-12-12 2009-06-18 Basf Se Salts of active ingredients with polymeric counterions
AU2008338207A1 (en) 2007-12-17 2009-06-25 Labopharm (Barbados) Limited Misuse preventative, controlled release formulation
BRPI0906467C1 (pt) 2008-01-25 2021-05-25 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem farmacêutica com formato exterior modificado resistente à ruptura e com liberação controlada
KR100970665B1 (ko) 2008-02-04 2010-07-15 삼일제약주식회사 알푸조신 또는 그의 염을 함유하는 서방성 정제
BRPI0909030A2 (pt) 2008-03-05 2018-03-13 Panacea Biotec Ltd composições farmacêuticas de liberação modificada compreendendo micofenolato e processos para as mesmas.
EP2100598A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
LT2273983T (lt) 2008-05-09 2016-10-25 Grünenthal GmbH Tarpinės miltelių kompozicijos gamybos būdas ir galutinė kieta dozavimo forma naudojant purškalo kietinimo stadija
ES2393949T3 (es) 2008-07-03 2013-01-02 Novartis Ag Proceso de granulación en estado fundido
CN102271661A (zh) 2008-08-20 2011-12-07 德克萨斯州立大学董事会 缓释多颗粒的热熔挤出
US20100099696A1 (en) 2008-10-16 2010-04-22 Anthony Edward Soscia Tamper resistant oral dosage forms containing an embolizing agent
KR20110119845A (ko) 2008-10-27 2011-11-02 알자 코퍼레이션 지속 방출형 경구용 아세트아미노펜/트라마돌 제형
CA2743639A1 (en) 2008-11-14 2010-05-20 Patheon Inc. Solid composition for controlled release of ionizable active agents with poor aqueous solubility at low ph and methods of use thereof
ES2414856T3 (es) 2008-12-12 2013-07-23 Paladin Labs Inc. Formulaciones de fármaco narcótico con potencial de adicción disminuido
US20100203129A1 (en) 2009-01-26 2010-08-12 Egalet A/S Controlled release formulations with continuous efficacy
ES2607209T3 (es) 2009-02-06 2017-03-29 Egalet Ltd. Composiciones farmacéuticas resistentes al abuso
CN102355893A (zh) 2009-03-18 2012-02-15 赢创罗姆有限公司 采用含有中性乙烯基聚合物和赋形剂的包衣的具有耐乙醇影响的控释药物组合物
EP2246063A1 (en) 2009-04-29 2010-11-03 Ipsen Pharma S.A.S. Sustained release formulations comprising GnRH analogues
GB0909680D0 (en) 2009-06-05 2009-07-22 Euro Celtique Sa Dosage form
AU2010265213B2 (en) 2009-06-24 2012-08-23 Egalet Ltd. Controlled release formulations
WO2011008298A2 (en) 2009-07-16 2011-01-20 Nectid, Inc. Novel axomadol dosage forms
AU2010275754B2 (en) 2009-07-22 2014-05-15 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form for oxidation-sensitive opioids
EP2456427B1 (en) 2009-07-22 2015-03-04 Grünenthal GmbH Hot-melt extruded controlled release dosage form
WO2011095314A2 (en) 2010-02-03 2011-08-11 Grünenthal GmbH Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of an extruder
GB201003731D0 (en) * 2010-03-05 2010-04-21 Univ Strathclyde Immediate/delayed drug delivery
ES2592277T3 (es) 2010-04-02 2016-11-29 Buzzz Pharmaceuticals Limited Formulaciones transdérmicas disuasorias del abuso de agonistas y agonistas-antagonistas opiáceos
GB201006200D0 (en) 2010-04-14 2010-06-02 Ayanda As Composition
PL2560624T3 (pl) 2010-04-23 2019-01-31 Kempharm, Inc. Formulacja terapeutyczna do zmniejszania skutków ubocznych leku
FR2960775A1 (fr) 2010-06-07 2011-12-09 Ethypharm Sa Microgranules resistants au detournement
KR20130097201A (ko) 2010-09-02 2013-09-02 그뤼넨탈 게엠베하 음이온성 중합체를 포함하는 내변조성 투여형
MX2013002293A (es) 2010-09-02 2013-05-09 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente a alteracion que comprende un polimero anionico.
WO2012028319A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt
WO2012061779A1 (en) 2010-11-04 2012-05-10 Abbott Gmbh & Co. Kg Drug formulations
US20120231083A1 (en) 2010-11-18 2012-09-13 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Sustained release cannabinoid medicaments
MX2013009492A (es) 2011-02-17 2014-07-30 Qrxpharma Ltd Tecnologia para prevenir el abuso de formas de dosificacion solidas.
SI2680832T1 (sl) 2011-03-04 2019-11-29 Gruenenthal Gmbh Vodna farmacevtska formulacija tapentadola za peroralno dovajanje
US8858963B1 (en) 2011-05-17 2014-10-14 Mallinckrodt Llc Tamper resistant composition comprising hydrocodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia
DK2714015T3 (en) 2011-06-01 2017-06-19 Fmc Corp Fixed controlled release dosage forms
WO2013003845A1 (en) 2011-06-30 2013-01-03 Neos Therapeutics, Lp Abuse resistant drug forms
BR112014002022A2 (pt) 2011-07-29 2017-02-21 Gruenenthal Gmbh comprimido resistente à violação proporcionando liberação de fármaco imediata
LT2736497T (lt) 2011-07-29 2017-11-10 Grünenthal GmbH Sugadinimui atspari tabletė, pasižyminti greitu vaisto atpalaidavimu
FR2979242A1 (fr) 2011-08-29 2013-03-01 Sanofi Sa Comprime contre l'usage abusif, a base de paracetamol et d'oxycodone
PE20141171A1 (es) 2011-10-06 2014-09-21 Gruenenthal Chemie Forma de dosificacion farmaceutica oral resistente a alteracion comprendiendo agonista opioide y antagonista opioide
EA201400590A1 (ru) 2011-11-17 2014-11-28 Грюненталь Гмбх Устойчивая к разрушению пероральная фармацевтическая лекарственная форма, содержащая фармакологически активный ингредиент, опиоидный антагонист и/или средство, вызывающее отвращение, полиалкиленоксид и анионный полимер
AU2012327231B2 (en) 2011-12-09 2015-09-24 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical dosage forms comprising poly(epsilon-caprolactone) and polyethylene oxide
EP2819657A1 (en) 2012-02-28 2015-01-07 Grünenthal GmbH Tamper-resistant pharmaceutical dosage form comprising nonionic surfactant
US20130225697A1 (en) 2012-02-28 2013-08-29 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer
AR090218A1 (es) 2012-03-02 2014-10-29 Rhodes Pharmaceuticals Lp Formulaciones de liberacion inmediata resistentes a la manipulacion
AU2013248351B2 (en) 2012-04-18 2018-04-26 Grunenthal Gmbh Tamper resistant and dose-dumping resistant pharmaceutical dosage form
ES2650945T3 (es) 2012-05-11 2018-01-23 Grünenthal GmbH Forma de dosificación farmacéutica termoconformada resistente a la manipulación que contiene zinc
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
EP2906202A4 (en) 2012-10-15 2016-04-27 Isa Odidi DRUG FORMULATIONS FOR ORAL ADMINISTRATION
JP6466417B2 (ja) 2013-05-29 2019-02-06 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 二峰性放出プロファイルを有する改変防止（ｔａｍｐｅｒ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）剤形
CA2907950A1 (en) 2013-05-29 2014-12-04 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form containing one or more particles
CA2817728A1 (en) 2013-05-31 2014-11-30 Pharmascience Inc. Abuse deterrent immediate release formulation
EA032465B1 (ru) 2013-07-12 2019-05-31 Грюненталь Гмбх Защищенная от применения не по назначению пероральная фармацевтическая лекарственная форма, содержащая этиленвинилацетатный полимер, и способ ее изготовления
US9770514B2 (en) 2013-09-03 2017-09-26 ExxPharma Therapeutics LLC Tamper-resistant pharmaceutical dosage forms
WO2015065547A1 (en) 2013-10-31 2015-05-07 Cima Labs Inc. Immediate release abuse-deterrent granulated dosage forms
US10744131B2 (en) 2013-12-31 2020-08-18 Kashiv Biosciences, Llc Abuse-resistant drug formulations

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007501201A (ja) * 2003-08-06 2007-01-25 グリューネンタ−ル・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 乱用防止剤形
JP2010534204A (ja) * 2007-07-20 2010-11-04 アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー 非オピオイド鎮痛薬と閉じ込められたオピオイド鎮痛薬の製剤
JP2012512139A (ja) * 2008-12-16 2012-05-31 ラボファーム インコーポレイテッド 誤用を防止する放出制御製剤
JP2012526047A (ja) * 2009-05-01 2012-10-25 アプタリス ファーマテック インコーポレイテッド 非オピオイドおよびオピオイド鎮痛薬の組み合わせを含む口腔内崩壊錠組成物
WO2012076907A2 (en) * 2010-12-09 2012-06-14 Euro-Celtique S.A. Dosage form
WO2012085657A2 (en) * 2010-12-23 2012-06-28 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant solid oral dosage forms

Also Published As

Publication number Publication date
JP6466417B2 (ja) 2019-02-06
US9737490B2 (en) 2017-08-22
BR112015029616A2 (pt) 2017-07-25
AR096439A1 (es) 2015-12-30
AU2014273226B2 (en) 2019-06-27
AR096438A1 (es) 2015-12-30
US20170296472A1 (en) 2017-10-19
CA2913209A1 (en) 2014-12-04
WO2014191396A1 (en) 2014-12-04
EP3003283A1 (en) 2016-04-13
AU2014273226A1 (en) 2015-12-10
US20140356428A1 (en) 2014-12-04
MX2015016254A (es) 2016-04-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6466417B2 (ja) 二峰性放出プロファイルを有する改変防止（ｔａｍｐｅｒ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）剤形
JP6445537B2 (ja) １個または複数の粒子を含有する改変防止（ｔａｍｐｅｒ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）剤形
JP6316394B2 (ja) 即時薬剤放出を提供するタンパーレジスタント錠剤
JP6282261B2 (ja) 不正使用防止および過量放出防止医薬剤形
JP6449871B2 (ja) エチレン−酢酸ビニルポリマーを含有する改変防止剤形
JP2014524925A (ja) 即時薬剤放出を提供するタンパーレジスタント錠剤
JP2018517676A (ja) 即時放出および溶媒抽出に対する耐性を有する改変防止製剤
JP2018513872A (ja) 異なる粒子から２種の薬物の急速放出をもたらすタンパレジスタントな固定用量組合せ
JP2018515455A (ja) 粒子から２種の薬物の急速放出をもたらすタンパレジスタントな固定用量組合せ
JP2019172688A (ja) 共押出により製造される、二峰性放出プロファイルを有する改変防止（ｔａｍｐｅｒ ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）剤形
JP2018503693A (ja) ポリエチレングリコールグラフトコポリマーを含む改変防止剤形

Legal Events

Date Code Title Description
A524 Written submission of copy of amendment under article 19 pct

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524

Effective date: 20170523

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20170526

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20180516

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20180814

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20180824

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20181226

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20190109

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6466417

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees