KR20130097201A

KR20130097201A - 음이온성 중합체를 포함하는 내변조성 투여형

Info

Publication number: KR20130097201A
Application number: KR1020137008511A
Authority: KR
Inventors: 루츠 바른샤이트; 제바스티안 슈비르; 요하네스 바르톨로메우스
Original assignee: 그뤼넨탈 게엠베하
Priority date: 2010-09-02
Filing date: 2011-09-01
Publication date: 2013-09-02
Also published as: MX340427B; MX2013002120A; CA2808988A1; TW201212954A; RU2013114411A; US20120059065A1; CO6670598A2; HK1184389A1; PE20131125A1; PL2611428T3; AU2011297954B2; EP2611428A1; CN103179956A; CL2013000423A1; IL224616A; TWI501788B; NZ607479A; JP5925778B2; AU2011297954A1; ECSP13012473A

Abstract

본 발명은 500N 이상의 파괴 강도를 나타내는 약제학적 투여형에 관한 것으로서, 상기 투여형은 - 약리학적 활성 성분(A); - 양성자화된 형태의 음이온성 관능 그룹 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염을 다당류에 도입함으로써 수득할 수 있는 음이온성 다당류(B); 및 - 폴리알킬렌 옥사이드(C)를 함유하며; 여기서, 상기 약리학적 활성 성분(A)은 상기 음이온성 다당류(B)와 상기 폴리알킬렌 옥사이드(C)를 포함하는 제어-방출 매트릭스에 존재한다.

Description

음이온성 중합체를 포함하는 내변조성 투여형 {TAMPER RESISTANT DOSAGE FORM COMPRISING AN ANIONIC POLYMER}

본 발명은 500N 이상의 파괴 강도(breaking strength)를 나타내는 약제학적 투여형에 관한 것으로서, 상기 투여형은 약리학적 활성 성분(A); 양성자화된 형태의 음이온성 관능 그룹 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염을 다당류에 도입함으로써 수득할 수 있는 음이온성 다당류(B); 및 폴리알킬렌 옥사이드(C)를 함유하며; 여기서, 상기 약리학적 활성 성분(A)은 상기 음이온성 다당류(B)와 상기 폴리알킬렌 옥사이드(C)를 포함하는 제어-방출 매트릭스에 존재한다.

다수의 약리학적 활성 성분은 남용될 가능성이 있고, 이에 따라, 유리하게는 내변조성(tamper resistant) 약제학적 투여형의 형태로 제공된다. 이러한 약리학적 활성 성분의 두드러진 예는 오피오이드이다.

남용자가 오피오이드를 함유하는 통상의 정제를 서방형(time-release) "마이크로-캡슐화"를 무효화시키기 위해 파쇄한 다음 생성된 분말을 경구로, 비내로, 직장으로 또는 주사에 의해 섭취하는 것으로 알려져 있다.

약물 남용을 피하기 위한 다양한 개념들이 개발되었다. 하나의 개념은 약제학적 투여형의 기계적 특성, 특히 증가된 파괴 강도(내파쇄성(resistance to crushing))에 의존한다. 이러한 약제학적 투여형의 주요 이점은 통상의 수단에 의한 세분화(comminuting), 특히 분쇄(pulverization), 예를 들어, 모르타르에서의 연마(grinding) 또는 해머에 의한 파손(fracturing)이 불가능하거나 적어도 실질적으로 방해된다는 점이다.

이러한 약제학적 투여형은, 이들이 통상의 수단에 의해 분말화되지 않을 수 있고, 이에 따라, 분말 형태로, 예를 들어, 비내 투여될 수 없기 때문에, 그 안에 함유된 약리학적 활성 성분의 약물 남용을 피하는데 유용하다. 이러한 약제학적 투여형의 기계적 특성, 특히 높은 파괴 강도는 이들이 내변조성이 되도록 한다. 이러한 내변조성 약제학적 투여형의 맥락에서, 예를 들면, 제US 2005/031546호, 제WO 2005/016313호, 제WO 2005/016314호, 제WO 2005/063214호, 제WO 2005/102286호, 제WO 2006/002883호, 제WO 2006/002884호, 제WO 2006/002886호, 제WO 2006/082097호, 제WO 2006/082099호, 제WO 2008/107149호 및 제WO 2009/092601호를 참고할 수 있다.

제WO 2007/085024호는 용매 추출, 변조, 파쇄 또는 연마에 대한 내성 및 약물의 초기 갑작스런 방출 이후에 오랜 기간 동안 제어 가능한 약물 방출을 제공함을 특징으로 하는, 투여형 및 약물, 특히 남용 약물의 전달 방법을 기재하고 있다.

이러한 내변조성 투여형으로부터의 약리학적 활성 성분의 방출 동력학(release kinetics)은 중요한 인자이다. 약제학적 활성 성분이 어떻게 정제로 제형되는지에 따라, 이의 방출 패턴이 개질될 수 있다는 것은 널리 공지되어 있다. 이 점에서, 지연 방출 프로파일을 제공하는 정제가 1차적으로 중요하다. 지연 방출 정제의 경우에는, 통상 지연 방출 정제에 사용되는 투여량은 비-지연 방출 정제에 사용되는 투여량보다 훨씬 높기 때문에, 어떤 경우에라도 약제학적 활성 성분은 제어되지 않은 방식으로 완전하게 즉각적으로 방출("용량-덤핑(dose-dumping)")되지 않도록 주의해야 한다. 이는 활성 성분 및 이의 효력에 따라 심각한 부작용 및 심지어 사망을 야기할 수 있다.

제어 방출(controlled release)(예를 들면, 지체 방출(delayed release), 장기 방출(prolonged release), 서방출(sustained release) 등)은 약제학적 투여형을 제어 방출 막으로 코팅하고, 약리학적 활성 성분을 매트릭스에 매봉시키고, 약리학적 활성 성분을 이온-교환 수지에 결합시키고, 약리학적 활성 성분의 착물을 형성하는 등과 같은 다양한 개념들에 기초할 수 있다. 이러한 맥락에서, 예를 들면, 문헌[참조: W.A. Ritschel, Die Tablette, 2. Auflage, Editio Cantor Verlag Aulendorf, 2002]을 참고할 수 있다.

예를 들면, 경구 투여형에 대한 약제학적 제형 또는 이의 제조 방식이 임상 시험 동안, 예를 들면, 사용되는 성분에 대해 또는 부형제의 상대량에 대해, 또는 제조 동안 사용되는 반응 조건 및 반응물에 대해 개질을 야기할 수 있음은 널리 공지되어 있다. 빈번히, 이러한 개질은 적어도 어느 정도는 약제학적 활성 성분의 방출 프로파일에 영향을 미친다. 만약, 특정 제형에 대해, 개질된 제형에서는 재현될 수 없는 승인된 최적 방출 프로파일이 이미 밝혀져 있는 경우, 이는 특히 불쾌하다. 이러한 경우에는, 임상 시험을 중단해야 하거나 처음부터 시작해야 한다. 임상 시험을 통해 신규 약물 제형을 제공하는데 필요한 막대한 비용이 든다면, 상기 시나리오는 사실상 다소 불만족스러운 것으로 판명된다.

약리학적 활성 성분의 용량 및 이에 따른 약제학적 투여형의 총 중량이 비교적 높은 경우에 특정 문제들이 제기된다. 약리학적 활성 성분 및 약제학적 부형제의 함량과 성질에 따라, 중합체의 지연 효과가 너무 약해져서, 특히 증가된 파괴 강도가 유지되어야 하는 경우에, 약제학적 투여형은 특정 투여 섭생, 예를 들면, 1일 2회의 투여 섭생에 맞게 조정될 수 없다.

약물 방출을 감속시킬 목적으로 지연성 중합체의 함량을 증가시키는 것은 실질적으로 약제학적 투여형의 총 중량을 증가시키며, 최악의 시나리오에서는, 대상체가 삼킬 수 없는 크기를 초래한다.

따라서, 내변조성을 감소시키지 않고 약제학적 투여형의 컴플라이언스(compliance)를 저하시키지 않으면서 방출 프로파일이 특정 한계 내에서 변할 수 있는 내변조성 약제학적 투여형이 요구되고 있다.

본 발명의 목적은 선행 기술의 약제학적 투여형에 비해 이점을 갖는 약제학적 투여형을 제공하는 것이다.

당해 목적은 특허청구범위의 주제에 의해 달성된다.

놀랍게도, 음이온성 관능 그룹을 갖는 비교적 소량의 매트릭스 중합체가, 특정 기계적 특성을 감소시키지 않고 전체 중량의 상당한 증가를 야기하지 않으면서, 내변조성 투여형으로부터의 약제학적 활성 성분의 방출을 더욱 지체시키는 것으로 밝혀졌다.

더욱이, 놀랍게도, 음이온성 관능 그룹을 갖는 상기 매트릭스 중합체가 상기 투여형의 기계적 특성을 더욱 개선시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다.

도 1은 각각 10중량% 및 20중량%의 나트륨 카복시메틸 전분을 함유하는 본 발명에 따르는 약제학적 투여형의 시험관내 방출 프로파일을 보여준다.
도 2는 10중량%의 카멜로스(carmellose) 나트륨, 20중량%의 카멜로스(carmellose) 나트륨, 10중량%의 카멜로스 나트륨과 10중량%의 하이프로멜로스를 함유하는 본 발명에 따르는 약제학적 투여형의 시험관내 방출 프로파일을 보여준다.
도 3은 10중량%의 카멜로스, 20중량%의 카멜로스, 10중량%의 카멜로스와 10중량%의 하이프로멜로스를 함유하는 본 발명에 따르는 약제학적 투여형의 시험관내 방출 프로파일을 보여준다.
도 4는 pH가 1.2인 산성 매질에서 10중량%의 카멜로스, 20중량%의 카멜로스, 10중량%의 카멜로스와 10중량%의 하이프로멜로스를 함유하는 본 발명에 따르는 약제학적 투여형의 시험관내 방출 프로파일을 보여준다.
도 5는 10중량%의 크로스카멜로스 나트륨, 20중량%의 크로스카멜로스 나트륨, 10중량%의 크로스카멜로스 나트륨과 10중량%의 하이프로멜로스를 함유하는 본 발명에 따르는 약제학적 투여형의 시험관내 방출 프로파일을 보여준다.
도 6은 10중량% 하이프로멜로스에 대한, 10중량%의 κ-카라기난을 함유하는 본 발명에 따르는 약제학적 투여형의 시험관내 방출 프로파일을 보여준다.
도 7은 각각 10중량%의 옥수수 전분 및 20중량%의 옥수수 전분을 함유하는 비교용 약제학적 투여형의 시험관내 방출 프로파일을 보여준다.
도 8은 각각 10중량%의 예비젤라틴화 전분 및 20중량%의 예비젤라틴화 전분을 함유하는 비교용 약제학적 투여형의 시험관내 방출 프로파일을 보여준다.
도 9는 10중량%의 셀룰로스 아세테이트를 함유하는 비교용 약제학적 투여형의 시험관내 방출 프로파일을 보여준다.
도 10은 10중량%의 펙틴을 함유하는 비교용 약제학적 투여형의 시험관내 방출 프로파일을 보여준다.
도 11은 10중량%의 인산염화 전분, 20중량%의 인산염화 전분, 10중량% 인산염화 전분과 10중량% 하이프로멜로스를 함유하는 비교용 약제학적 투여형의 시험관내 방출 프로파일을 보여준다.

본 발명의 제1 측면은 500N 이상의 파괴 강도를 나타내는 약제학적 투여형에 관한 것으로, 상기 투여형은

- 약리학적 활성 성분(A);

- 양성자화된 형태의 음이온성 관능 그룹 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염을 다당류에 도입함으로써 수득할 수 있는 음이온성 다당류(B); 및

- 폴리알킬렌 옥사이드(C)를 함유하며;

상기 약리학적 활성 성분(A)은 상기 음이온성 다당류(B)와 상기 폴리알킬렌 옥사이드(C)를 포함하는 제어-방출 매트릭스에 존재한다.

본 발명에 따르는 투여형은 하나 이상의 약리학적 활성 성분(A)들을 함유한다.

본 발명의 정제에 혼입될 수 있는 약리학적 활성 성분(A)(약리학적 활성 화합물)에 대해서는 일반적으로 제한이 없다.

바람직한 양태에서, 상기 약제학적 투여형은 단일 약리학적 활성 성분(A)만을 함유한다. 또 다른 바람직한 양태에서, 상기 약제학적 투여형은 2개 이상의 약리학적 활성 성분(A)들의 배합물을 함유한다.

바람직하게는, 약리학적 활성 성분(A)은 남용될 가능성이 있다. 남용될 가능성이 있는 활성 성분은 당업계의 숙련가들에게 공지되어 있으며, 예를 들면, 신경안정제, 자극제, 바르비투르산염, 마취제, 오피오이드 또는 오피오이드 유도체를 포함한다.

바람직하게는, 약리학적 활성 성분(A)은 향정신성 작용을 나타낸다.

바람직하게는, 약리학적 활성 성분(A)은 오피에이트, 오피오이드, 자극제, 신경안정제 및 기타 마취제로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

특히 바람직하게는, 약리학적 활성 성분(A)은 오피오이드이다. ATC 색인에 따르면, 오피오이드는 천연 아편 알칼로이드, 페닐피페리딘 유도체, 디페닐프로필아민 유도체, 벤조모르판 유도체, 오리파빈 유도체, 모르피난 유도체 등으로 나뉜다.

다음의 오피에이트, 오피오이드, 신경안정제 또는 기타의 마취제가 향정신성 작용을 갖는 물질이며, 즉, 남용 가능성을 갖고, 이에 따라, 바람직하게는 본 발명에 따르는 약제학적 투여형에 함유된다: 알펜타닐, 알로바르비탈, 알릴프로딘, 알파프로딘, 알프라졸람, 암페프라몬, 암페타민, 암페타미닐, 아모바르비탈, 아닐레리딘, 아포코데인, 악소마돌, 바르비탈, 베미돈, 벤질모르핀, 베지트라미드, 브로마제팜, 브로티졸람, 부프레노르핀, 부토바르비탈, 부토르파놀, 카마제팜, 카르펜타닐, 카틴/D-노르슈도에페드린, 클로르디아제폭사이드, 클로바잠 클로페다놀, 클로나제팜, 클로니타젠, 클로라제페이트, 클로티아제팜, 클록사졸람, 코카인, 코데인, 사이클로바르비탈, 사이클로르팜, 시프레노르핀, 델로라제팜, 데소모르핀, 덱스트로모라미드, 덱스트로프로폭시펜, 데조신, 디암프로마이드, 디아모르폰, 디아제팜, 디하이드로코데인, 디하이드로모르핀, 디하이드로모르폰, 디멘옥사돌, 디메페타몰, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸부티레이트, 디피파논, 드로나비놀, 엡타조신, 에스타졸람, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸로플라제페이트, 에틸모르핀, 에토니타젠, 에토르핀, 팍셀라돌, 펜캄파민, 펜에틸린, 펜피프라미드, 펜프로포렉스, 펜타닐, 플루디아제팜, 플루니트라제팜, 플루라제팜, 할라제팜, 할록사졸람, 헤로인, 하이드로코돈, 하이드로모르폰, 하이드록시페티딘, 이소메타돈, 하이드록시메틸모르피난, 케타졸람, 케토베미돈, 레바세틸메타돌(LAAM), 레보메타돈, 레보르파놀, 레보페나실모르판, 레복세마신, 리스덱삼페타민 디메실레이트, 로펜타닐, 로프라졸람, 로라제팜, 로르메타제팜, 마진돌, 메다제팜, 메페노렉스, 메페리딘, 메프로바메이트, 메타폰, 메프타지놀, 메타조신, 메틸모르핀, 메트암페타민, 메타돈, 메타쿠알론, 3-메틸펜타닐, 4-메틸펜타닐, 메틸페니데이트, 메틸페노바르비탈, 메티프릴론, 메토폰, 미다졸람, 모다피닐, 모르핀, 미로핀, 나빌론, 날부펜, 날로르핀, 나르세인, 니코모르핀, 니메타제팜, 니트라제팜, 노르다제팜, 노르레보르파놀, 노르메타돈, 노르모르핀, 노르피파논, 아편, 옥사제팜, 옥사졸람, 옥시코돈, 옥시모르폰, 파파베르 솜니페룸(Papaver somniferum), 파파베레툼(papaveretum), 페르놀린, 펜타조신, 펜토바르비탈, 페티딘, 페나독손, 페노모르판, 페나조신, 페노페리딘, 피미노딘, 폴코데인, 펜메트라진, 페노바르비탈, 펜테르민, 피나제팜, 피프라드롤, 피리트라미드, 프라제팜, 프로파돌, 프로펩타진, 프로메돌, 프로페리딘, 프로폭시펜, 레미펜타닐, 섹부타바르비탈, 세코바르비탈, 수펜타닐, 타펜타돌, 테마제팜, 테트라제팜, 틸리딘(시스 및 트랜스), 트라마돌, 트리아졸람, 비닐비탈, N-(1-메틸-2-피페리디노에틸)-N-(2-피리딜)-프로피온아미드, (1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)페놀, (1R,2R,4S)-2-(디메틸아미노)-메틸-4-(p-플루오로벤질옥시)-1-(m-메톡시페닐)사이클로헥사놀, (1R,2R)-3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)페놀, (1S,2S)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)페놀, (2R,3R)-1-디메틸아미노-3(3-메톡시페닐)-2-메틸-펜탄-3-올, (1RS,3RS,6RS)-6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시페닐)사이클로헥산-1,3-디올, 바람직하게는 라세미체로서, 3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-사이클로헥실)페닐 2-(4-이소부틸-페닐)프로피오네이트, 3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-사이클로헥실)페닐 2-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)프로피오네이트, 3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐 2-(4-이소부틸-페닐)프로피오네이트, 3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐 2-(6-메톡시나프탈렌-2-일)프로피오네이트, (RR-SS)-2-아세톡시-4-트리플루오로메틸-벤조산 3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시사이클로헥실)-페닐 에스테르, (RR-SS)-2-하이드록시-4-트리플루오로메틸-벤조산 3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-사이클로헥실)-페닐 에스테르, (RR-SS)-4-클로로-2-하이드록시-벤조산 3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-사이클로헥실)-페닐 에스테르, (RR-SS)-2-하이드록시-4-메틸-벤조산 3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-사이클로헥실)-페닐 에스테르, (RR-SS)-2-하이드록시-4-메톡시-벤조산 3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시사이클로헥실)-페닐 에스테르, (RR-SS)-2-하이드록시-5-니트로-벤조산 3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-사이클로헥실)-페닐 에스테르, (RR-SS)-2',4'-디플루오로-3-하이드록시-비페닐-4-카복실산 3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-사이클로헥실)-페닐 에스테르, 및 상응하는 입체이성체 화합물, 각각의 경우 이의 상응하는 유도체, 생리학적으로 허용되는 에난티오머, 입체이성체, 부분입체이성체 및 라세미체 및 이의 생리학적으로 허용되는 유도체, 예를 들면, 에테르, 에스테르 또는 아미드, 및 각각의 경우 이의 생리학적으로 허용되는 화합물, 특히 이의 산 또는 염기 부가염 및 용매화물, 예를 들면, 하이드로클로라이드.

바람직한 양태에서 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 DPI-125, M6G(CE-04-410), ADL-5859, CR-665, NRP290 및 세바코일 디날부핀 에스테르로 이루어진 그룹으로부터 선택된 오피오이드를 함유한다.

바람직한 양태에서 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 옥시모르폰, 하이드로모르폰 및 모르핀으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개의 약리학적 활성 성분(A) 또는 그 이상의 약리학적 활성 성분(A)을 함유한다.

또 다른 바람직한 양태에서, 약리학적 활성 성분(A)은 타펜타돌, 팍셀라돌 및 악소마돌로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

여전히 또 다른 바람직한 양태에서, 약리학적 활성 성분(A)은 1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-6-플루오로-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌, 특히 이의 헤미시트레이트; 1,1-[3-디메틸아미노-3-(2-티에닐)-펜타메틸렌]-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌, 특히 이의 시트레이트; 및 1,1-[3-디메틸아미노-3-(2-티에닐)펜타메틸렌]-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]-6-플루오로인돌, 특히 이의 헤미시트레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이러한 화합물은, 예를 들면, 제WO 2004/043967호, 제WO 2005/066183호로부터 공지되어 있다.

약리학적 활성 성분(A)은 생리학적으로 허용되는 염, 예를 들면, 생리학적으로 허용되는 산 부가염의 형태로 존재할 수 있다.

생리학적으로 허용되는 산 부가염은 활성 성분의 염기 형태를 적합한 유기 및 무기 산으로 처리함으로써 통상적으로 수득될 수 있는 산 부가염 형태를 포함한다. 산성 양성자를 함유하는 활성 성분은 적합한 유기 및 무기 염기로 처리함으로써 비독성 금속 또는 아민 부가염 형태로 전환될 수 있다. 용어 부가염은 또한 활성 성분이 형성할 수 있는 수화물 및 용매 부가 형태를 포함한다. 이러한 형태의 예는, 예를 들면, 수화물, 알코올레이트 등이다.

약리학적 활성 성분(A)은 치료적 유효량으로 상기 투여형에 존재한다. 치료적 유효량을 구성하는 양은 사용되는 활성 성분, 치료 대상 상태, 상기 상태의 중증도, 치료 대상 환자, 및 상기 투여형이 즉시 방출용인지 지연 방출용인지에 따라 가변적이다. 본 발명에서 사용되는 활성 성분(들)의 양은 바람직하게는 약 0.01중량% 내지 약 95중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.1중량% 내지 약 80중량%, 훨씬 더 바람직하게는 약 1.0중량% 내지 약 50중량%, 더욱 더 바람직하게는 약 1.5중량% 내지 약 30중량%, 가장 바람직하게는 약 2.0중량% 내지 20중량%에 이른다.

상기 약제학적 투여형 중의 약리학적 활성 성분(A)의 함량은 제한되지 않는다. 투여를 위해 조정된 약리학적 활성 성분(A)의 용량은 바람직하게는 0.1mg 내지 500mg의 범위, 더욱 바람직하게는 1.0mg 내지 400mg의 범위, 더욱 더 바람직하게는 5.0mg 내지 300mg의 범위, 가장 바람직하게는 10mg 내지 250mg의 범위이다. 바람직한 양태에서, 상기 약제학적 투여형에 함유되는 약리학적 활성 성분(A)의 총량은 0.01 내지 200mg, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 190mg, 여전히 더욱 바람직하게는 1.0 내지 180mg, 더욱 바람직하게는 1.5 내지 160mg, 가장 바람직하게는 2.0 내지 100mg, 특히 2.5 내지 80mg의 범위이다.

바람직하게는, 약리학적 활성 성분(A)의 함량은, 상기 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하여, 0.01 내지 80중량%, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 50중량%, 여전히 더욱 바람직하게는 1 내지 25중량%의 범위이다. 바람직한 양태에서, 약리학적 활성 성분(A)의 함량은, 상기 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하여, 7±6중량%, 더욱 바람직하게는 7±5중량%, 여전히 더욱 바람직하게는 5±4중량%, 7±4중량% 또는 9±4중량%, 가장 바람직하게는 5±3중량%, 7±3중량% 또는 9±3중량%, 특히 5±2중량%, 7±2중량% 또는 9±2중량%의 범위이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 약리학적 활성 성분(A)의 함량은, 상기 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하여, 11±10중량%, 더욱 바람직하게는 11±9중량%, 여전히 더욱 바람직하게는 9±6중량%, 11±6중량%, 13±6중량% 또는 15±6중량%, 가장 바람직하게는 11±4중량%, 13±4중량% 또는 15±4중량%, 특히 11±2중량%, 13±2중량% 또는 15±2중량%의 범위이다. 추가의 바람직한 양태에서, 약리학적 활성 성분(A)의 함량은, 상기 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하여, 20±6중량%, 더욱 바람직하게는 20±5중량%, 여전히 더욱 바람직하게는 20±4중량%, 가장 바람직하게는 20±3중량%, 특히 20±2중량%의 범위이다.

바람직한 양태에서, 약리학적 활성 성분(A)은 7.5±5mg, 10±5mg, 20±5mg, 30±5mg, 40±5mg, 50±5mg, 60±5mg, 70±5mg, 80±5mg, 90±5mg, 100±5mg, 110±5mg, 120±5mg, 130±5mg, 140±5mg, 150±5mg 또는 160±5mg의 양으로 상기 약제학적 투여형에 함유된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 약리학적 활성 성분(A)은 5±2.5mg, 7.5±2.5mg, 10±2.5mg, 15±2.5mg, 20±2.5mg, 25±2.5mg, 30±2.5mg, 35±2.5mg, 40±2.5mg, 45±2.5mg, 50±2.5mg, 55±2.5mg, 60±2.5mg, 65±2.5mg, 70±2.5mg, 75±2.5mg, 80±2.5mg, 85±2.5mg, 90±2.5mg, 95±2.5mg, 100±2.5mg, 105±2.5mg, 110±2.5mg, 115±2.5mg, 120±2.5mg, 125±2.5mg, 130±2.5mg, 135±2.5mg, 140±2.5mg, 145±2.5mg, 150±2.5mg, 155±2.5mg 또는 160±2.5mg의 양으로 상기 약제학적 투여형에 함유된다.

바람직하게는 약제학적 투여형은 1시간 후에는 바람직하게는 최대 60%, 더욱 바람직하게는 최대 40%, 더욱 더 바람직하게는 최대 30%, 여전히 더욱 바람직하게는 최대 20%, 가장 바람직하게는 최대 17%의 약리학적 활성 성분(A)의 방출을 제공한다. 2시간 후에는 바람직하게는 최대 80%, 더욱 바람직하게는 최대 60%, 더욱 더 바람직하게는 최대 50%, 여전히 더욱 바람직하게는 최대 40%, 가장 바람직하게는 최대 32%의 약리학적 활성 성분(A)의 방출을 제공한다. 3시간 후에는 바람직하게는 최대 85%, 더욱 바람직하게는 최대 65%, 더욱 더 바람직하게는 최대 55%, 여전히 더욱 바람직하게는 최대 48%, 가장 바람직하게는 최대 42%의 약리학적 활성 성분(A)의 방출을 제공한다. 4시간 후에는 바람직하게는 최대 90%, 더욱 바람직하게는 최대 75%, 더욱 더 바람직하게는 최대 65%, 여전히 더욱 바람직하게는 최대 55%, 가장 바람직하게는 최대 49%의 약리학적 활성 성분(A)의 방출을 제공한다. 7시간 후에는 바람직하게는 최대 95%, 더욱 바람직하게는 최대 85%, 더욱 더 바람직하게는 최대 80%, 여전히 더욱 바람직하게는 최대 70%, 가장 바람직하게는 최대 68%의 약리학적 활성 성분(A)의 방출을 제공한다. 10시간 후에는 바람직하게는 최대 99%, 더욱 바람직하게는 최대 90%, 더욱 더 바람직하게는 최대 88%, 여전히 더욱 바람직하게는 최대 83%, 가장 바람직하게는 최대 80%의 약리학적 활성 성분(A)의 방출을 제공한다. 13시간 후에는 바람직하게는 최대 99%, 더욱 바람직하게는 최대 95%, 더욱 더 바람직하게는 최대 93%, 여전히 더욱 바람직하게는 최대 91%, 가장 바람직하게는 최대 89%의 약리학적 활성 성분(A)의 방출을 제공한다.

특히 바람직한 양태에서, 약리학적 활성 성분(A)은 타펜타돌, 바람직하게는 이의 HCl 염이고, 상기 약제학적 투여형은 1일 1회 또는 1일 2회 투여를 위해 조정된다. 이러한 양태에서, 약리학적 활성 성분(A)은 바람직하게는 25 내지 250mg의 양으로 상기 약제학적 투여형에 함유된다.

특히 바람직한 양태에서, 약리학적 활성 성분(A)은 옥시모르폰, 바람직하게는 이의 HCl 염이고, 상기 약제학적 투여형은 1일 2회 투여를 위해 조정된다. 이러한 양태에서, 약리학적 활성 성분(A)은 바람직하게는 5 내지 40mg의 양으로 상기 약제학적 투여형에 함유된다. 또 다른 특히 바람직한 양태에서, 약리학적 활성 성분(A)은 옥시모르폰, 바람직하게는 이의 HCl 염이고, 상기 약제학적 투여형은 1일 1회 투여를 위해 조정된다. 이러한 양태에서, 약리학적 활성 성분(A)은 바람직하게는 10 내지 80mg의 양으로 상기 약제학적 투여형에 함유된다.

또 다른 특히 바람직한 양태에서, 약리학적 활성 성분(A)은 옥시코돈, 바람직하게는 이의 HCl 염이고, 상기 약제학적 투여형은 1일 2회 투여를 위해 조정된다. 이러한 양태에서, 약리학적 활성 성분(A)은 바람직하게는 5 내지 80mg의 양으로 상기 약제학적 투여형에 함유된다. 또 다른 특히 바람직한 양태에서, 약리학적 활성 성분(A)은 옥시코돈, 바람직하게는 이의 HCl이고, 상기 약제학적 투여형은 1일 1회 투여를 위해 조정된다. 이러한 양태에서, 약리학적 활성 성분(A)은 바람직하게는 10 내지 320mg의 양으로 상기 약제학적 투여형에 함유된다.

여전히 또 다른 특히 바람직한 양태에서, 약리학적 활성 성분(A)은 하이드로모르폰, 바람직하게는 이의 HCl이고, 상기 약제학적 투여형은 1일 2회 투여를 위해 조정된다. 이러한 양태에서, 약리학적 활성 성분(A)은 바람직하게는 2 내지 52mg의 양으로 상기 약제학적 투여형에 함유된다. 또 다른 특히 바람직한 양태에서, 약리학적 활성 성분(A)은 하이드로모르폰, 바람직하게는 이의 HCl이고, 상기 약제학적 투여형은 1일 1회 투여를 위해 조정된다. 이러한 양태에서, 약리학적 활성 성분(A)은 바람직하게는 4 내지 104mg의 양으로 상기 약제학적 투여형에 함유된다.

본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 탁월한 저장 안정성을 특징으로 한다. 바람직하게는, 40℃ 및 75% 상대 습도에서 4주간 저장한 후, 약리학적 활성 성분(A)의 함량은, 저장 전 이의 원래의 함량의 98.0% 이상, 더욱 바람직하게는 98.5% 이상, 여전히 더욱 바람직하게는 99.0% 이상, 더욱 더 바람직하게는 99.2% 이상, 가장 바람직하게는 99.4% 이상, 특히 99.6% 이상에 이른다. 상기 약제학적 투여형 중의 약리학적 활성 성분(A)의 함량을 측정하는데 적합한 방법은 숙련가들에게 공지되어 있다. 이와 관련하여, Eur. Ph. 또는 USP, 특히 역상 HPLC 분석을 참고한다. 바람직하게는, 상기 약제학적 투여형은 바람직하게는 실험 부분에 기재된 바와 같이, 가장 바람직하게는 산소 스캐빈저, 특히 낮은 상대 습도에서도 효과적인 산소 스캐빈저가 구비된, 밀폐된, 바람직하게는 밀봉된 용기에 저장한다.

본 발명에 따르는 투여형은, 양성자화된 형태의 음이온성 관능 그룹 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염을 다당류에 도입함으로써 수득할 수 있는 음이온성 다당류(B)를 함유한다. 활성 성분(A)는 음이온성 다당류(B)를 포함하는 제어-방출 매트릭스에 매봉된다.

본 명세서의 목적을 위해, 용어 "당류" 및 "다당류"는 각각, 순수한 (폴리-)하이드록시카보닐 화합물 뿐만 아니라 특히 또한 에스테르 및 에테르와 같은 이들의 화학적으로 개질된 유도체를 나타낸다. 바람직한 음이온성 다당류는 -CH₂-CO₂H와 같은 음이온성 관능 그룹을 함유하는 다당류의 측쇄에 에테르 그룹을 갖거나 또는 -OSO₃H와 같은 무기 다중카복실산의 에스테르 그룹을 갖는다.

바람직하게는, 상기 음이온성 관능 그룹은, 각각의 경우에 -C₁-C₄-알킬렌- 그룹을 통해 다당류의 하이드록실 그룹 중의 하나에 임의로 결합된, 카복실 그룹, 설포닐 그룹, 설페이트 그룹 및 포스포릴 그룹으로부터 선택된다. 다당류의 하이드록실 그룹으로 직접 에스테르화된 설페이트 그룹(즉, -OSO₃H) 및 -CH₂-를 통해 연결(link)된 카복실 그룹(즉, -CH₂-CO₂H)이 특히 바람직하다.

바람직한 양태에서, 다당류는 각각 1급 및 2급 하이드록실 그룹, 카보닐 그룹 및 아세탈과 케탈 그룹 이외의 관능 그룹은 함유하지 않는 폴리하이드록시카보닐 화합물이다. 당해 양태에 따르면, 다당류 자체는, 다당류의 화학적 유도체화에 의해, 예를 들면, 1급 또는 2급 하이드록실 그룹의 에테르화(예를 들면, -CH₂CO₂H) 또는 이의 에스테르화(예를 들면, -OSO₃H)에 의해 유도할 수 있는 어떠한 음이온성 산성 관능 그룹도 함유하지 않는다.

바람직하게는, 음이온성 다당류(B)는 카복시메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 나트륨, 카복시메틸 전분, 나트륨 카복시메틸 전분, 크로스카멜로스 및 카라기난, 바람직하게는 κ-카라기난으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

음이온성 다당류(B)는 대체로, 존재하는 중합체를 음이온에 의해 유도체화(중합체 유사 반응)함으로써 그리고/또는 이미 음이온에 의해 유도체화된 단량체를 함유하는 단량체 조성물을 중합시킴으로써 수득할 수 있다. 이는 음이온성 다당류(B)가 이러한 방법으로 수득되는 것을 반드시 필요로 하지는 않는다. 즉, 음이온성 다당류(B)는, 양성자화된 형태의 음이온성 관능 그룹 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염을 다당류에 도입함으로써 수득할 수 있는 중합체, 또는 음이온성 관능 그룹을 하나 이상의 반복 단위에 도입하는 중합체 유사 반응에 의한 중합 후에 개질된 당류 단량체의 중합으로부터 야기되는 중합체이다.

음이온성 다당류(B)는 직쇄 또는 측쇄이고/이거나 가교결합될 수 있다.

바람직하게는, 음이온성 다당류(B)는 친수성, 더욱 바람직하게는 수용성 또는 수-팽윤성이다.

음이온성 다당류(B)는 단독중합체 또는 공중합체일 수 있다.

음이온성 다당류(B)가 단독중합체인 경우, 이는 단일 유형의 반복 단위를 포함하고, 예를 들면, 단일 유형의 단량체를 포함하는 단량체 조성물의 중합 생성물이다.

음이온성 다당류(B)가 공중합체인 경우, 이는 2개, 3개 또는 그 이상의 상이한 반복 단위들을 포함할 수 있고, 즉 2개, 3개 또는 그 이상의 상이한 단량체들을 포함하거나 또는 상이한 반복 단위들이 형성되도록 다양한 위치에서 반응할 수 있는 단일 단량체(예를 들면, 아밀로펙틴에서의 글루코스)를 포함하는 단량체 조성물의 중합 생성물일 수 있다.

음이온성 다당류(B)는 음이온성 관능 그룹을 다당류에 도입함으로써 수득할 수 있으며, 상기 다당류(출발 물질)는, 예를 들면, 단독중합체일 수 있다. 그러나, 중합체 유사 반응 과정에서 음이온성 관능 그룹을 도입하는 것은 상이한 유형의 반복 단위, 특히 음이온성 관능 그룹을 갖는 반복 단위 및 음이온성 관능 그룹을 갖지 않는 반복 단위를 생성할 수 있다. 따라서, 음이온성 관능 그룹을 도입함으로써, 단독중합체(출발 물질)는 본 발명의 의미에서 공중합체(음이온성 다당류)로 될 수 있다.

바람직한 양태에서, 음이온성 다당류(B)는 약 50mol% 내지 99.999mol%, 더욱 바람직하게는 약 75mol% 내지 99.99mol%의 음이온성 관능 그룹, 바람직하게는 산성 그룹, 더욱 바람직하게는 카복실산 그룹을 갖는 반복 단위를 포함하는 공중합체이다.

바람직한 양태에서, 음이온성 다당류(B)는 가교결합된다. 가교결합은 가교결합제에 의해 달성될 수 있다.

적합한 가교결합제는 음이온성 다당류(B)의 반복 단위들 중의 하나 이상의 다른 관능 그룹들과 반응할 수 있는 2개 이상의 관능 그룹을 갖는 화합물을 포함한다.

음이온성 다당류(B)의 반복 단위들 중의 하나 이상의 다른 관능 그룹들과 반응할 수 있는 2개 이상의 관능 그룹들을 갖는 적합한 가교결합제는 글리옥살; 폴리올, 예를 들면, 에틸렌 글리콜; 폴리아민, 예를 들면, 알킬렌 디아민(예를 들면, 에틸렌 디아민), 폴리알킬렌 폴리아민, 폴리에폭사이드, 디- 또는 폴리글리시딜 에테르 등을 포함한다.

적합한 가교결합 반응은 위에 언급한 가교결합제를 포함하는 중합 및/또는 글리코시드산의 형성이다. 중합은 바람직하게는 알도헥소스 또는 케토헥소스의 2, 3, 5 및 6위치에서 일어난다. 글리코시드 결합은, 피라노스, 바람직하게는 글루코스 또는 피라노스로부터 유도된 분자의 아노머 탄소에서의 헤미아세탈 그룹과, 알코올 또는 기타의 피라노스 단위와 같은 유기 화합물의 하이드록실 그룹 사이에 형성된다.

바람직한 양태에서, 음이온성 다당류(B)의 음이온성 관능 그룹 자체는 가교결합에 기여하지 않는다. 따라서, 예를 들면, 가교결합은 바람직하게는 포스페이트 잔기를 통해, 예를 들면, 인산 디에스테르에 의해 달성되지 않는다. 따라서, 음이온성 관능 그룹이 포스페이트 그룹인 경우, 이러한 포스페이트 그룹은 바람직하게는 인산 모노에스테르로서 존재하며, 2개의 중합체성 주쇄를 서로 가교결합하는 인산 디에스테르로서 존재하지는 않는다.

가교결합은 다른 반복 단위에 대해 3개 이상의 연결부(linkage)를 갖는 반복 단위들을 생성한다. 상기 연결부들 중의 2개는 중합체 주쇄를 위해 필요한 반면 세 번째 연결부는 분지 지점(branching point)을 구성한다. 본 명세서의 목적을 위해, 이러한 반복 단위들은 또한 분지 단위(branching unit)라고 한다.

바람직한 양태에서, 음이온성 다당류(B)는, 음이온성 다당류(B)를 형성하는 모든 단량체를 기준으로 하여, 음이온성 다당류(B)의 반복 단위의 총 수를 기준으로 하여, 약 0.001mol% 내지 5mol%, 더욱 바람직하게는 0.01mol% 내지 3mol%의 분지 단위를 포함한다.

바람직한 양태에서, 음이온성 다당류(B)는, 임의로 가교결합된, 폴리피라노스, 바람직하게는 폴리알도피라노스이다. 피라노스 단량체는, 각각, 예를 들면, 1-4 알파 연결부, 1-4 베타 연결부, 1-3 알파 연결부 및 1-3 베타 연결부를 통해 이어질 수 있다.

또 다른 바람직한 양태에서, 음이온성 다당류(B)는 알콕시, 카복실, 설페이트 또는 포스페이트 그룹, 바람직하게는 -O-C₁-C₄-알킬, -C₁-C₄-CO₂H, -OSO₃H, -C₁-C₄-OSO₃H, -OPO₃H₂ 또는 -C₁-C₄-OPO₃H₂로 임의로 치환된 폴리글루코스이다.

글루코스 단량체는 각각, 예를 들면, 1-4 알파 연결부 및 1-4 베타 연결부를 통해 이어질 수 있다. 글루코스 단량체는 1-4 알파 연결부를 통해 서로 이어져서 셀룰로스를 형성한다. 글루코스 단량체는 1-4 베타 연결부를 통해 서로 이어져서 아밀로스를 형성한다.

음이온성 다당류(B)는 당류 잔기들(반복 단위들)의 하나 이상의 위치에서 음이온에 의해 유도체화될 수 있다. 반복 단위가 글루코스 잔기인 경우, 이는 바람직하게는 2, 3 및/또는 5 위치에서 음이온에 의해 유도체화된다. 이와 관련하여, "음이온에 의해 유도체화된(anionically derivatized)"은 음이온성 관능 그룹이 각각의 위치에서 도입되고, 즉, 이에 공유 연결됨을 의미한다.

바람직하게는, 음이온성 다당류(B)는 화학식 [C₆H₇O₂(OH)_x(OR)_y]_n에 따르는 반복 단위를 함유하며, 여기서,

x는 유리 하이드록실 그룹의 정도를 나타내고, 바람직하게는 1.5 내지 2.8, 더욱 바람직하게는 1.7 내지 2.6, 여전히 더욱 바람직하게는 1.9 내지 2.4의 범위이고;

y는 치환도를 나타내고, 바람직하게는 0.2 내지 1.5, 더욱 바람직하게는 0.4 내지 1.3, 여전히 더욱 바람직하게는 0.6 내지 1.1의 범위이고;

n은 중합체의 반복 단위의 평균 수를 나타내고, 바람직하게는 100 내지 15000, 더욱 바람직하게는 200 내지 13000, 여전히 더욱 바람직하게는 500 내지 10000의 범위이다.

바람직하게는, x + y는 2.0 내지 4.0, 더욱 바람직하게는 2.5 내지 3.5, 여전히 더욱 바람직하게는 약 3.0의 범위이다.

각각의 R은 바람직하게는 -C₁-C₄-알콕시(-O-C₁-C₄-알킬) 또는 -C₁-C₄-카복실, 설페이트 또는 포스페이트 또는 이의 허용 가능한 염으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.

음이온성 다당류(B)의 중량 평균 분자량은 바람직하게는 10,000 내지 500,000g mol^-1, 더욱 바람직하게는 13,000 내지 400,000g mol^-1, 여전히 더욱 바람직하게는 17,000 내지 300,000g mol^-1의 범위이다.

1중량% 수용액에서의 음이온성 다당류(B)의 점도는 바람직하게는 5 내지 20 mPa s, 더욱 바람직하게는 8 내지 17 mPa s, 여전히 더욱 바람직하게는 10 내지 15 mPa s의 범위이다.

2중량% 수용액에서의 음이온성 다당류(B)의 점도는 바람직하게는 15 내지 50 mPa s, 더욱 바람직하게는 18 내지 47 mPa s, 여전히 더욱 바람직하게는 20 내지 45 mPa s의 범위이다.

4중량% 수용액에서의 음이온성 다당류(B)의 점도는 바람직하게는 150 내지 550 mPa s, 더욱 바람직하게는 180 내지 520 mPa s, 여전히 더욱 바람직하게는 200 내지 500 mPa s의 범위이다.

바람직하게는, 음이온성 다당류(B)에 함유된 음이온성 관능 그룹의 적어도 일부는 중화된 형태로 존재하고, 즉, 이들은 양성자화된 형태로 존재하지 않으며, 대신에 염-형성 양이온을 갖는 염이다. 적합한 염-형성 양이온은 알칼리 금속, 암모늄, 치환된 암모늄 및 아민을 포함한다. 더욱 바람직하게는, 상기 음이온성 관능 그룹, 예를 들면 카복실레이트 및/또는 설포네이트 양이온의 적어도 일부는 나트륨 또는 칼륨 양이온의 염이다.

음이온성 관능 그룹의 총량을 기준으로 한, 중화된 음이온성 관능 그룹의 이러한 퍼센티지를 본 명세서에서는 "중화도"라고 한다. 바람직한 양태에서, 중화도는 35±30%, 더욱 바람직하게는 35±25%, 여전히 더욱 바람직하게는 35±20%, 더욱 더 바람직하게는 35±15%, 가장 바람직하게는 35±10%, 특히 35±5%의 범위이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 중화도는 65±30%, 더욱 바람직하게는 65±25%, 여전히 더욱 바람직하게는 65±20%, 더욱 더 바람직하게는 65±15%, 가장 바람직하게는 65±10%, 특히 65±5%의 범위이다.

음이온성 다당류(B)의 함량은, 상기 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하여, 바람직하게는 0.1중량% 내지 95중량%, 더욱 바람직하게는 1.0중량% 내지 80중량%, 여전히 더욱 바람직하게는 2.0중량% 내지 50중량%, 가장 바람직하게는 5중량% 내지 30%중량%, 특히 9중량% 내지 21중량% 범위이다.

바람직한 양태에서, 음이온성 다당류(B)의 함량은, 상기 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하여, 0.5 내지 35중량%, 더욱 바람직하게는 1.0 내지 30중량%, 여전히 더욱 바람직하게는 2.0 내지 32.5중량%, 더욱 더 바람직하게는 3.0 내지 30중량%, 가장 바람직하게는 4.0 내지 27.5중량%, 특히 5.0 내지 25중량%에 이른다.

바람직한 양태에서, 음이온성 다당류(B)의 함량은, 상기 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하여, 10±9%, 더욱 바람직하게는 10±8%, 여전히 더욱 바람직하게는 10±7%, 더욱 더 바람직하게는 10±6%, 가장 바람직하게는 10±5%, 특히 10±2.5%의 범위이다.

여전히 또 다른 바람직한 양태에서, 음이온성 다당류(B)의 함량은, 상기 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하여, 15±14%, 더욱 바람직하게는 15±12.5%, 여전히 더욱 바람직하게는 15±10%, 더욱 더 바람직하게는 15±7.5%, 가장 바람직하게는 15±5%, 특히 15±2.5%의 범위이다.

여전히 또 다른 바람직한 양태에서, 음이온성 다당류(B)의 함량은, 상기 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하여, 20±15%, 더욱 바람직하게는 20±12.5%, 여전히 더욱 바람직하게는 20±10%, 더욱 더 바람직하게는 20±7.5%, 가장 바람직하게는 20±5%, 특히 20±2.5%의 범위이다.

바람직한 양태에서, 음이온성 다당류(B)의 pK_A는 6.0±2.0, 더욱 바람직하게는 6.0±1.5, 훨씬 더 바람직하게는 6.0±1.0, 가장 바람직하게는 6.0±0.5이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 음이온성 다당류(B)의 pK_A는 7.0±2.0, 더욱 바람직하게는 7.0±1.5, 훨씬 더 바람직하게는 7.0±1.0, 가장 바람직하게는 7.0±0.5이다. 여전히 또 다른 바람직한 양태에서, 음이온성 다당류(B)의 pK_A는 8.0±2.0, 더욱 바람직하게는 8.0±1.5, 훨씬 더 바람직하게는 8.0±1.0, 가장 바람직하게는 8.0±0.5이다.

바람직한 양태에서, (1중량% 수성 분산액에서의) 음이온성 다당류(B)의 pH는 3.0±3.0, 더욱 바람직하게는 3.0±2.0, 훨씬 더 바람직하게는 3.0±1.5, 가장 바람직하게는 3.0±1.0이다.

바람직한 양태에서, (1중량% 수성 분산액에서의) 음이온성 다당류(B)의 pH는 4.5±3.0, 더욱 바람직하게는 4.5±2.0, 훨씬 더 바람직하게는 4.5±1.5, 가장 바람직하게는 4.5±1.0이다.

또 다른 바람직한 양태에서, 음이온성 다당류(B)의 pH(1중량% 수성 분산액에서)는 6.0±3.0, 더욱 바람직하게는 6.0±2.0, 훨씬 더 바람직하게는 6.0±1.5, 가장 바람직하게는 6.0±1.0이다.

바람직한 양태에서, 음이온성 다당류(B)는, 0.5중량% 수용액에서 pH 7.5 및 25℃에서 브룩필드 점도계(RVF, 20rpm)로 측정하여, 바람직하게는 2,000 내지 15,000 mPa s(cp), 더욱 바람직하게는 3,000 내지 12,000 mPa s, 여전히 더욱 바람직하게는 4,000 내지 11,000 mPa s의 점도를 나타낸다.

바람직한 양태에서, 음이온성 다당류(B)는 본 발명에 따르는 약제학적 투여형에 균일하게 분포된다. 바람직하게는, 약리학적 활성 성분(A)과 음이온성 다당류(B)는, 상기 약제학적 투여형이 약리학적 활성 성분(A)이 음이온성 다당류(B)의 부재하에 존재하거나 음이온성 다당류(B)가 약리학적 활성 성분(A)의 부재하에 존재하는 어떠한 세그먼트들도 함유하지 않도록, 상기 약제학적 투여형에 긴밀하고 균일하게 분포된다.

상기 약제학적 투여형이 필름 코팅되는 경우, 음이온성 다당류(B)는 바람직하게는 상기 약제학적 투여형의 코어에 균일하게 분포되며, 즉, 상기 필름 코팅은 바람직하게는 음이온성 다당류(B)를 함유하지 않는다. 그럼에도, 상기 필름 코팅 자체가 물론 하나 이상의 중합체들을 함유할 수 있으나, 이는 바람직하게는 코어에 함유된 음이온성 다당류(B)와는 상이하다.

본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 폴리알킬렌 옥사이드(C)를 함유한다. 활성 성분(A)은 상기 폴리알킬렌 옥사이드(C)와 음이온성 다당류(B)를 포함하는 제어-방출 매트릭스에 매봉된다.

바람직하게는, 폴리알킬렌 옥사이드(C)는 폴리메틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌 옥사이드 및 폴리프로필렌 옥사이드, 또는 이들의 공중합체로부터 선택된다.

바람직한 양태에서, 폴리알킬렌 옥사이드(C)는 200,000 이상 또는 바람직하게는 500,000g/mol 이상, 바람직하게는 1,000,000g/mol 이상 또는 2,500,000g/mol 이상, 더욱 바람직하게는 약 1,000,000g/mol 내지 약 15,000,000g/mol, 가장 바람직하게는 약 5,000,000g/mol 내지 약 10,000,000g/mol 범위의 중량 평균 분자량(M_W) 또는 점도 평균 분자량(M_η)을 갖는다. M_W 및 M_η을 측정하는데 적합한 방법은 당업계의 숙련가들에게 공지되어 있다. M_η은 바람직하게는 유동학적 측정에 의해 측정할 수 있는 반면, M_W는 겔 투과 크로마토그래피(GPC)로 측정할 수 있다.

바람직하게는, 폴리알킬렌 옥사이드(C)의 함량은, 상기 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하여, 20 내지 99중량%, 더욱 바람직하게는 25 내지 95중량%, 여전히 더욱 바람직하게는 30 내지 90중량%, 더욱 더 바람직하게는 30 내지 85중량%, 가장 바람직하게는 30 내지 80중량%, 특히 30 내지 75중량% 또는 45 내지 70중량%의 범위이다. 바람직한 양태에서, 폴리알킬렌 옥사이드의 함량은 20중량% 이상, 바람직하게는 25중량% 이상, 더욱 바람직하게는 30중량% 이상, 더욱 더 바람직하게는 35중량% 이상, 특히 40중량% 이상이다.

바람직한 양태에서, 폴리알킬렌 옥사이드(C)의 전체 함량은 25±20중량%, 더욱 바람직하게는 25±15중량%, 가장 바람직하게는 25±10중량%, 특히 25±5중량%의 범위이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 폴리알킬렌 옥사이드(C)의 전체 함량은 35±20중량%, 더욱 바람직하게는 35±15중량%, 가장 바람직하게는 35±10중량%, 특히 35±5중량%의 범위이다. 여전히 또 다른 바람직한 양태에서, 폴리알킬렌 옥사이드(C)의 전체 함량은 45±20중량%, 더욱 바람직하게는 45±15중량%, 가장 바람직하게는 45±10중량%, 특히 45±5중량%의 범위이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 폴리알킬렌 옥사이드(C)의 전체 함량은 55±20중량%, 더욱 바람직하게는 55±15중량%, 가장 바람직하게는 55±10중량%, 특히 55±5중량%의 범위이다. 추가의 바람직한 양태에서, 폴리알킬렌 옥사이드(C)의 전체 함량은 65±20중량%, 더욱 바람직하게는 65±15중량%, 가장 바람직하게는 65±10중량%, 특히 65±5중량%의 범위이다. 여전히 추가의 바람직한 양태에서, 폴리알킬렌 옥사이드(C)의 전체 함량은 75±20중량%, 더욱 바람직하게는 75±15중량%, 가장 바람직하게는 75±10중량%, 특히 75±5중량%의 범위이다. 여전히 추가의 바람직한 양태에서, 폴리알킬렌 옥사이드(C)의 전체 함량은 80±15중량%, 더욱 바람직하게는 80±10중량%, 가장 바람직하게는 80±5중량%의 범위이다.

폴리알킬렌 옥사이드(C)는 특정한 평균 분자량을 갖는 단일 폴리알킬렌 옥사이드, 또는 2개, 3개, 4개 또는 5개의 중합체들, 예를 들면, 화학적 성질은 동일하지만 평균 분자량이 상이한 중합체들, 화학적 성질은 상이하지만 평균 분자량이 동일한 중합체들 또는 상이한 화학적 성질과 상이한 평균 분자량의 중합체들과 같은 상이한 중합체들의 혼합물(블렌드)을 포함할 수 있다.

본 명세서의 목적을 위해, 폴리알킬렌 글리콜은 20,000g/mol 이하의 분자량을 갖는 반면 폴리알킬렌 옥사이드는 20,000g/mol 이상의 분자량을 갖는다. 바람직한 양태에서, 상기 약제학적 투여형에 함유되는 모든 폴리알킬렌 옥사이드의 모든 분자량에 대한 중량 평균은 200,000g/mol 이상이다. 따라서, 폴리알킬렌 글리콜은, 만약 있다면, 폴리알킬렌 옥사이드(C)의 중량 평균 분자량을 측정할 때에는 고려하지 않는 것이 바람직하다.

바람직한 양태에서, 폴리알킬렌 옥사이드(C)는 본 발명에 따르는 약제학적 투여형에 균일하게 분포한다. 바람직하게는, 약리학적 활성 성분(A)과 폴리알킬렌 옥사이드(C)는, 상기 약제학적 투여형이 약리학적 활성 성분(A)이 폴리알킬렌 옥사이드(C)의 부재하에 존재하거나 폴리알킬렌 옥사이드(C)가 약리학적 활성 성분(A)의 부재하에 존재하는 어떠한 세그먼트들도 함유하지 않도록, 상기 약제학적 투여형에 긴밀하고 균일하게 분포한다.

상기 약제학적 투여형이 필름 코팅되는 경우, 폴리알킬렌 옥사이드(C)는 바람직하게는 약제학적 투여형의 코어에 균일하게 분포되며, 즉, 상기 필름 코팅은 바람직하게는 폴리알킬렌 옥사이드(C)를 함유하지 않는다. 그럼에도, 상기 필름 코팅 자체가 물론 하나 이상의 중합체들을 함유할 수 있으나, 이는 바람직하게는 코어에 함유된 폴리알킬렌 옥사이드(C)와는 상이하다.

폴리알킬렌 옥사이드(C)는 폴리알킬렌 옥사이드, 바람직하게는 폴리메틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리프로필렌 옥사이드; 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리비닐 클로라이드, 폴리카보네이트, 폴리스티렌, 폴리비닐피롤리돈, 폴리(알크)아크릴레이트, 폴리(하이드록시 지방산), 예를 들면, 폴리(3-하이드록시부티레이트-코-3-하이드록시발레레이트)(Biopol^®), 폴리(하이드록시발레르산); 폴리카프로락톤, 폴리비닐 알코올, 폴리에스테르아미드, 폴리에틸렌 석시네이트, 폴리락톤, 폴리글리콜리드, 폴리우레탄, 폴리아미드, 폴리락티드, 폴리아세탈(예를 들면, 임의로 개질된 측쇄를 갖는 폴리사카라이드), 폴리락티드/글리콜리드, 폴리락톤, 폴리글리콜리드, 폴리오르토에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리에틸렌 글리콜과 폴리부틸렌 테레프탈레이트의 블럭 중합체(Polyactive^®), 폴리안하이드라이드(Polifeprosan), 이들의 공중합체, 이들의 블럭-공중합체, 및 2개 이상의 상기한 중합체들의 혼합물, 또는 상기 특징을 갖는 기타 중합체들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 상이한 중합체들과 배합될 수 있다.

바람직하게는, 폴리알킬렌 옥사이드(C)의 분자량 분산도 M_w/M_n은 2.5±2.0, 더욱 바람직하게는 2.5±1.5, 여전히 더욱 바람직하게는 2.5±1.0, 더욱 더 바람직하게는 2.5±0.8, 가장 바람직하게는 2.5±0.6, 특히 2.5±0.4의 범위이다.

폴리알킬렌 옥사이드(C)는, 25℃에서 모델 RVF 브룩필드 점도계(스핀들 번호 2 / 회전 속도 2rpm)를 사용하여 5중량% 수용액에서 측정한 점도가 바람직하게는 30 내지 17,600cP, 더욱 바람직하게는 55 내지 17,600cP, 여전히 더욱 바람직하게는 600 내지 17,600cP, 가장 바람직하게는 4,500 내지 17,600cP; 상기한 점도계(스핀들 번호 1 또는 3 / 회전 속도 10rpm)를 사용하여 2중량% 수용액에서 측정한 점도가 400 내지 4,000cP, 더욱 바람직하게는 400 내지 800cP 또는 2,000 내지 4,000cP; 또는, 상기한 점도계(스핀들 번호 2 / 회전 속도 2rpm)를 사용하여 1중량% 수용액에서 측정한 점도가 1,650 내지 10,000cP, 더욱 바람직하게는 1,650 내지 5,500cP, 5,500 내지 7,500cP 또는 7,500 내지 10,000cP이다.

바람직한 양태에서, 음이온성 다당류(B)에 대한 폴리알킬렌 옥사이드(C)의 상대 중량 비는 10:1 내지 1:1, 더욱 바람직하게는 9:1 내지 1.25:1, 여전히 더욱 바람직하게는 8:1 내지 1.5:1, 더욱 더 바람직하게는 7:1 내지 1.75:1, 가장 바람직하게는 6.5:1 내지 2:1, 특히 6:1 내지 2.5:1의 범위이다.

또 다른 바람직한 양태에서, 음이온성 다당류(B)에 대한 폴리알킬렌 옥사이드(C)의 상대 중량 비는 20:1 내지 1:20, 더욱 바람직하게는 10:1 내지 1:10, 여전히 더욱 바람직하게는 7:1 내지 1:5, 더욱 더 바람직하게는 5:1 내지 1:1, 가장 바람직하게는 4:1 내지 1.5:1, 특히 3:1 내지 2:1의 범위이다. 바람직한 양태에서, 폴리알킬렌 옥사이드(C)와 음이온성 다당류(B)의 상대 중량 비는 10:1 내지 5:1, 더욱 바람직하게는 8:1 내지 5:1, 가장 바람직하게는 7:1 내지 5:1의 범위이다.

바람직하게는, 약리학적 활성 성분(A)에 대한 폴리알킬렌 옥사이드(C)의 상대 중량 비는 0.5:1 이상, 더욱 바람직하게는 1:1 이상, 2:1 이상, 3:1 이상, 4:1 이상, 5:1 이상, 6:1 이상, 7:1 이상, 8:1 이상 또는 9:1 이상; 여전히 더욱 바람직하게는 10:1 이상 또는 15:1 이상, 더욱 더 바람직하게는 20:1 이상, 가장 바람직하게는 30:1 이상, 특히 40:1 이상이다. 바람직한 양태에서, 약리학적 활성 성분(A)에 대한 폴리알킬렌 옥사이드(C)의 상대 중량 비는 3:1 내지 50:1, 더욱 바람직하게는 3:1 내지 40:1, 특히 3:1 내지 30:1의 범위이다.

약리학적 활성 성분(A), 음이온성 다당류(B) 및 폴리알킬렌 옥사이드(C) 이외에, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 추가의 성분, 예를 들면, 하나 이상의 통상의 약제학적 부형제(들), 예를 들면, 충전제, 활택제, 결합제, 과립화제, 케이킹-방지제, 윤활제, 방향제, 염료 및/또는 방부제를 함유할 수 있다.

바람직하게는, 상기 약제학적 투여형은 가소제를 추가로 포함한다. 가소제는 폴리알킬렌 옥사이드(C)의 가공능과, 임의로, 또한 음이온성 다당류(B)의 가공능을 개선시킨다. 바람직한 가소제는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리알킬렌 글리콜, 트리아세틴, 지방산, 지방산 에스테르, 왁스 및/또는 미세결정질 왁스이다. 특히 바람직한 가소제는 PEG 6000과 같은 폴리에틸렌 글리콜이다.

바람직하게는, 가소제의 함량은, 상기 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하여, 0.1 내지 25중량%, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 22.5중량%, 여전히 더욱 바람직하게는 1.0 내지 20중량%, 더욱 더 바람직하게는 2.5 내지 17.5중량%, 가장 바람직하게는 5.0 내지 15중량%, 특히 7.5 내지 12.5중량%의 범위이다.

바람직한 양태에서, 가소제는, 상기 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하여, 10±8중량%, 더욱 바람직하게는 10±6중량%, 여전히 더욱 바람직하게는 10±5중량%, 더욱 더 바람직하게는 10±4중량%, 가장 바람직하게는 10±3중량%, 특히 10±2중량% 범위내의 함량을 갖는 폴리알킬렌 글리콜이다.

또 다른 바람직한 양태에서, 가소제는, 상기 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하여, 15±8중량%, 더욱 바람직하게는 15±6중량%, 여전히 더욱 바람직하게는 15±5중량%, 더욱 더 바람직하게는 15±4중량%, 가장 바람직하게는 15±3중량%, 특히 15±2중량% 범위내의 함량을 갖는 폴리알킬렌 글리콜이다.

바람직한 양태에서, 폴리알킬렌 글리콜에 대한 폴리알킬렌 옥사이드(C)의 상대 중량 비는 1.5-7.0 : 1, 더욱 바람직하게는 2.0-6.5 : 1, 여전히 더욱 바람직하게는 2.5-6.0 : 1, 더욱 더 바람직하게는 3.0-5.5 : 1, 가장 바람직하게는 3.5-5.0: 1, 특히 3.7-4.7 : 1의 범위이다. 이러한 비는 비교적 높은 폴리알킬렌 옥사이드(C) 함량 및 우수한 압출성의 요건을 충족시킨다.

압출물 스트랜드를 절단하여 수득되는 슬라이스들로부터 상기 투여형을 제조하는 경우, 슬라이스들의 중량이, 생성되는 투여형의 중량을 결정한다. 이러한 슬라이스의 중량의 현저한 변화는, 표적 중량으로부터의 투여형의 중량 편향을 초래한다. 슬라이스의 중량 변화는 압출물 스트랜드의 표면 특성에 강하게 의존한다. 완전히 평활한 표면을 갖는 스트랜드는 낮은 중량 변화를 나타내는 슬라이스를 생성할 수 있다. 반면, 물결모양 또는 상어 가죽같은 스트랜드는 더 큰 중량 변화를 나타내는 슬라이스를 초래하여, 불량품의 갯수를 증가시킨다. 놀랍게도, 압출물 스트랜드의 표면 특성이 폴리알킬렌 옥사이드 : 폴리알킬렌 글리콜 중량 비에 의해 야기될 수 있는 것으로 밝혀졌다.

바람직하게는, 상기 약제학적 투여형은 산화방지제를 추가로 포함한다. 적합한 산화제는 아스코르브산, 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 아스코르브산의 염, 모노티오글리세롤, 아인산, 비타민 C, 비타민 E 및 이의 유도체, 코니페릴 벤조에이트, 노르디하이드로구아자레트산(norhydroguajaretic acid), 갈러스 산 에스테르, 아황산수소나트륨, 특히 바람직하게는 부틸하이드록시톨루엔 또는 부틸하이드록시아니솔 및 α-토코페롤을 포함한다. 산화방지제는 바람직하게는, 상기 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하여, 0.01 내지 10중량%, 바람직하게는 0.03 내지 5중량%의 양으로 사용된다.

바람직한 양태에서, 상기 약제학적 투여형은 산, 바람직하게는 시트르산을 추가로 포함한다. 산의 양은 바람직하게는 0.01 내지 약 20중량%, 더욱 바람직하게는 0.02 내지 약 10중량%, 가장 바람직하게는 0.05 내지 약 5중량%의 범위이다.

바람직한 양태에서, 상기 약제학적 투여형은 천연, 반-합성 또는 합성 왁스를 함유한다. 50℃ 이상, 더욱 바람직하게는 60℃의 연화점을 갖는 왁스가 바람직하다. 카나우바 왁스 및 비즈 왁스가 특히 바람직하며, 카나우바 왁스가 특별히 바람직하다.

바람직한 양태에서, 상기 약제학적 투여형은 셀룰로스 에스테르 및 셀룰로스 에테르, 특히 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC)로부터 바람직하게 선택되는 또 다른 중합체를 추가로 포함한다. 추가의 중합체, 바람직하게는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스의 양은, 바람직하게는 0.1 내지 약 30중량%, 더욱 바람직하게는 1.0 내지 약 20중량%, 가장 바람직하게는 2.0 내지 약 15중량%의 범위이다.

또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 음이온성 다당류(B), 폴리알킬렌 옥사이드(C) 및 임의로, 폴리에틸렌 글리콜 이외의 어떠한 추가의 중합체도 함유하지 않는다.

본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 바람직하게는 경구 투여형, 특히 정제이다. 그러나, 상이한 경로들을 통해 상기 약제학적 투여형을 투여할 수도 있으며, 이에 따라, 상기 약제학적 투여형을 대안적으로 구강, 혀, 직장 또는 질 투여에 맞도록 조정될 수 있다. 임플란트 또한 가능하다. 바람직하게는, 상기 약제학적 투여형은 일체형이다. 바람직하게는, 상기 약제학적 투여형은 필름 형태도 아니고 다중 미립자도 아니다.

바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 원형 정제이다. 당해 양태의 정제는 바람직하게는 약 1mm 내지 약 30mm, 특히 약 2mm 내지 약 25mm, 더욱 특히 약 5mm 내지 약 23mm, 보다 더 특히 약 7mm 내지 약 13mm 범위의 직경; 및 약 1.0mm 내지 약 12mm, 특히 약 2.0mm 내지 약 10mm, 보다 더 특히 3.0mm 내지 약 9.0mm, 더욱 더 특히 약 4.0mm 내지 약 8.0mm 범위의 두께를 갖는다.

또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 타원형 정제이다. 당해 양태의 정제는 바람직하게는 약 1mm 내지 약 30mm, 특히 약 2mm 내지 약 25mm, 더욱 특히 약 5mm 내지 약 23mm, 보다 더 특히 약 7mm 내지 약 20mm의 길이방향 연장(세로 연장); 및 약 1.0mm 내지 약 12mm, 특히 약 2.0mm 내지 약 10mm, 보다 더 특히 3.0mm 내지 약 9.0mm, 더욱 더 특히 약 4.0mm 내지 약 8.0mm 범위의 두께를 갖는다.

본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 바람직하게는 0.01 내지 1.5g, 더욱 바람직하게는 0.05 내지 1.2g, 여전히 더욱 바람직하게는 0.1g 내지 1.0g, 더욱 더 바람직하게는 0.2g 내지 0.9g, 가장 바람직하게는 0.25g 내지 0.8g 범위의 중량을 갖는다.

본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 바람직하게는 열성형에 의해 제조되지만, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형을 제조하기 위해, 승온에서 프레스-성형하거나 제1 단계에서 통상의 압축에 의해 제조된 정제를 가열한 다음 제2 단계에서 상기 정제 중의 중합체의 연화 온도 이상에서 가열하여 경질 정제를 형성하는 것과 같은 다른 열성형 방법을 사용할 수 있다. 이와 관련하여, 열성형은 열을 적용한 후의 매쓰(mass)의 형성 또는 성형을 의미한다. 바람직한 양태에서, 상기 약제학적 투여형은 가열-용융 압출에 의해 열성형된다.

바람직한 양태에서, 상기 약제학적 투여형은 가열 용융-압출에 의해, 바람직하게는 이축 압출기에 의해 제조된다. 용융 압출은 바람직하게는 용융-압출된 스트랜드를 제공하며, 이를 바람직하게는 단일체들로 절단한 다음 압축시키고 정제로 성형한다. 이와 관련하여, 용어 "정제"는 바람직하게는 분말 또는 과립의 압축에 의해 제조된 투여형(compressi)으로서 이해되기 보다는 오히려 성형된 압출물로서 이해되어야 한다. 바람직하게는, 압축은 다이 및 펀치에 의해, 바람직하게는 용융 압출에 의해 수득된 단일체 매쓰로부터 달성된다. 용융 압출을 통해 수득되는 경우, 압축 단계는 바람직하게는 주위 온도, 즉, 20 내지 25℃ 범위의 온도를 나타내는 단일체 매쓰로 수행된다. 압출에 의해 수득된 스트랜드는 압축 단계 자체에 적용할 수 있거나, 압축 단계 전에 절단할 수 있다. 이러한 절단은 통상의 기술에 의해, 예를 들면, 회전 나이프 또는 압축 공기를 사용하여 수행할 수 있다. 또는, 성형은, 압출물을 2개의 역-회전하는 캘린더 롤들 사이에 통과시키고 정제로 직접 성형함으로써, 제EP-A 240 906호에 기재된 바와 같이 수행할 수 있다. 압출 단계 이후 거의 즉시에도 여전히 따뜻한 경우에는 압출된 스트랜드를 압축 단계에 또는 절단 단계에 적용하는 것도 물론 가능하다. 압출은 바람직하게는 이축 압출기에 의해 수행된다.

본 발명의 약제학적 투여형에, 임의로 통상의 코팅을 일부 또는 전부 제공할 수 있다. 본 발명의 투여형은 바람직하게는 통상의 필름 코팅 조성물로 필름 코팅된다.

적합한 코팅 물질이, 예를 들면, 상품명 Opadry^® 및 Eudragit^® 하에 시판되고 있다.

적합한 물질의 예는 셀룰로스 에스테르 및 셀룰로스 에테르, 예를 들면, 메틸-셀룰로스(MC), 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로스(HPC), 하이드록시에틸셀룰로스(HEC), 나트륨 카복시메틸셀룰로스(Na-CMC), 에틸셀룰로스(EC), 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트(HPMCP); 폴리(메트)아크릴레이트, 예를 들면, 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체, 에틸아크릴레이트 메틸메타크릴레이트 공중합체, 메타크릴산 메틸메타크릴레이트 공중합체, 메타크릴산 메틸메타크릴레이트 공중합체; 비닐 중합체, 예를 들면, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐아세테이트프탈레이트, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐아세테이트; 및 천연 필름 형성제, 예를 들면, 쉘락(shellack)을 포함한다.

특히 바람직한 양태에서, 상기 코팅은 수용성이다. 바람직한 양태에서, 상기 코팅은 폴리비닐 알코올, 예를 들면, 부분 가수분해된 폴리비닐 알코올을 기본으로 하며, 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들면, 마크로골(macrogol) 3350, 및/또는 안료를 추가로 함유할 수 있다. 또 다른 바람직한 양태에서, 코팅은 하이드록시프로필메틸-셀룰로스, 바람직하게는 3 내지 15mPas의 점도를 갖는 하이프로멜로스(hypromellose) 타입 2910을 기본으로 한다.

코팅은 위액에 대해 내성일 수 있고, 방출 환경의 pH 값의 작용으로서 용해된다. 이러한 코팅에 의해, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형이 용해되지 않은 상태로 위를 통과하여 활성 성분만이 장에서 방출되는 것을 보장할 수 있다. 위액에 대해 내성이 있는 코팅은 바람직하게는 5 내지 7.5의 pH 값에서 용해된다. 활성 성분의 지체 방출을 위한 그리고 위액에 대해 내성이 있는 코팅의 도포를 위한 상응하는 물질 및 방법은, 예를 들면, 문헌[참조: "Coated Pharmaceutical dosage form - Fundamentals, Manufacturing Techniques, Biopharmaceutical Aspects, Test Methods and Raw Materials" by Kurt H. Bauer, K. Lehmann, Hermann P. Osterwald, Rothgang, Gerhart, 1st edition, 1998, Medpharm Scientific Publishers]으로부터 당업계의 숙련가들에게 공지되어 있다.

코팅은 또한, 예를 들면, 상기 투여형의 심미적 인상 및/또는 맛과 이들의 연하 용이성을 개선하기 위해 도포할 수 있다. 본 발명의 투여형을 코팅하는 것은 또한 다른 목적에 도움이 될 수 있으며, 예를 들면, 안정성과 저장 기간을 향상시킬 수 있다. 적합한 코팅 제형은 필름 형성 중합체, 예를 들면, 폴리비닐 알코올 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 예를 들면, 하이프로멜로스, 가소제, 예를 들면, 글리콜, 예를 들면, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜, 불투명화제, 예를 들면, 이산화티탄, 및 필름 평활화제(film smoothener), 예를 들면, 활석을 포함한다. 적합한 코팅 용매는 물 및 유기 용매이다. 유기 용매의 예는 알코올, 예를 들면, 에탄올 또는 이소프로판올, 케톤, 예를 들면, 아세톤, 또는 할로겐화 탄화수소, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드이다. 임의로, 상기 코팅은, 상기 활성 성분(A)의 즉시 방출 및 이에 따르는 상기 활성 성분(A)에 의해 치료되는 증상의 즉각적인 완화를 제공하기 위해, 치료적 유효량의 하나 이상의 활성 성분을 함유할 수 있다. 코팅된 본 발명의 투여형은 바람직하게는, 우선 코어를 만든 다음 상기 코어를 통상의 기술, 예를 들면, 코팅 팬에서의 코팅을 사용하여 코팅함으로써 제조된다.

본 발명에 따르면, 활성 성분(A)은 음이온성 다당류(B)와 폴리알킬렌 옥사이드(C)를 포함하는 제어-방출 매트릭스에 매봉된다.

경구 투여형으로부터의 활성 성분의 제어 방출은 당업계의 숙련가에게 공지되어 있다. 본 명세서의 목적을 위해, 제어 방출은 지체 방출(delayed release), 지연 방출(retarded release), 서방출(sustained release), 장기 방출(prolonged release) 등을 포함한다.

제어 방출 또는 장기 방출은, 본 발명에 따라 바람직하게는, 약리학적 활성 성분(A)이 연장된 치료 작용을 목적으로, 감소된 섭취 빈도로 비교적 장시간에 걸쳐 방출되는 방출 프로파일을 의미하는 것으로 이해된다. 바람직하게는, 용어 "장기 방출"의 의미는 약제학적 투여형의 방출 프로파일의 명명법에 대한 유럽 지침(CHMP)에 따른다. 이는 특히 경구 투여로 달성된다. "적어도 부분적으로 지체 또는 장기 방출"이라는 표현은 본 발명에 따라, 약제학적 투여형에 함유된 오피오이드(A)의 변형 방출을 보장하는 모든 약제학적 투여형을 포함한다. 약제학적 투여형은 바람직하게는 코팅되거나 코팅되지 않은 약제학적 투여형을 포함하고, 이는 방출 속도 또는 방출 위치를 목적에 따라 변화시키기 위해 특별한 보조 물질과 함께, 특별한 공정에 의해 또는 2개의 가능한 선택안의 조합에 의해 생성된다.

본 발명에 따르는 약제학적 투여형의 경우에, 제어 방출 형태의 방출 시간 프로파일은, 예를 들면, 다음과 같이 개질될 수 있다: 연장 방출(extended release), 반복 작용 방출(repeat action release), 장기 방출(prolonged release) 및 서방출(sustained release).

본 명세서의 목적을 위해, "제어 방출"은 바람직하게는 활성 화합물의 경시적 방출이 상기 제형의 유형 및 조성에 의해 제어되는 생성물을 의미한다. 본 명세서의 목적을 위해, "연장 방출"은 바람직하게는 활성 화합물의 방출이 유한한 지체 시간 동안 지체되었다가 이후 방출이 방해받지 않는 생성물을 의미한다. 본 명세서의 목적을 위해, "반복 작용 방출"은 바람직하게는 활성 화합물의 제1 부분이 초기에 방출된 다음 활성 화합물의 하나 이상의 추가 부분이 후속적으로 방출되는 생성물을 의미한다. 본 명세서의 목적을 위해, "장기 방출"은 바람직하게는, 치료 활성을 유지시키기 위해 또는 독성 효과를 감소시키기 위해 또는 몇 가지 기타 치료 목적을 위해, 투여 후 제형으로부터 활성 화합물의 방출 속도가 경시적으로 감소되는 생성물을 의미한다. 본 명세서의 목적을 위해, "서방출"은 바람직하게는, 체내에서 장시간에 걸쳐 꾸준히 방출되어 투약 빈도를 감소시킬 수 있도록 약을 제형화하는 방식을 의미한다. 추가의 상세한 설명을 위해, 문헌[참조: K.H. Bauer, Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie, 6th edition, WVG Stuttgart, 1999; and Eur. Ph.]을 참고할 수 있다.

바람직하게는, 생리학적 조건하에, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 30분 후에 0.1 내지 75%, 240분 후에 0.5 내지 95%, 480분 후에 1.0 내지 100%, 720분 후에 2.5 내지 100%의 약리학적 활성 성분(A)을 방출하였다. 추가의 바람직한 방출 프로파일 R₁ 내지 R₆이 아래 표에 요약되어 있다[모든 데이타는 방출된 약리학적 활성 성분(A)의 중량%로 나타냄]:

추가의 바람직한 방출 프로파일 R₇ 내지 R₁₂가 아래 표에 요약되어 있다[모든 데이타는 방출된 약리학적 활성 성분(A)의 중량%로 나타냄]:

바람직하게는, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형의 방출 프로파일은 저장시, 바람직하게는 밀봉 용기 속에서 승온, 예를 들면, 40℃에서, 3개월 동안 저장시 안정하다. 이와 관련하여, "안정한"은, 초기 방출 프로파일을 저장 후 방출 프로파일과 비교하는 경우, 소정의 시점에서 방출 프로파일이 서로 20% 이하, 더욱 바람직하게는 15% 이하, 여전히 더욱 바람직하게는 10% 이하, 더욱 더 바람직하게는 7.5% 이하, 가장 바람직하게는 5.0% 이하, 특히 2.5% 이하로 벗어남을 의미한다.

바람직하게는, 시험관내 조건하에 약제학적 투여형은 0.5시간 후에 상기 약제학적 투여형에 원래 함유된 약리학적 활성 성분(A)의 1.0 내지 35중량%, 1시간 후에 5.0 내지 45중량%, 2시간 후에 10 내지 60중량%, 4시간 후에 15중량% 이상, 6시간 후에 20중량% 이상, 8시간 후에 25중량% 이상, 12시간 후에 30중량% 이상을 방출하였다.

적합한 시험관내 조건은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 이와 관련하여, 예를 들면, 문헌[참조: Eur. Ph.]을 참고할 수 있다. 바람직하게는, 방출 프로파일은 다음의 조건하에 측정된다: 싱커가 장착된 패들 장치, 75rpm, 37±5℃, 600mL 모사 장액 pH 6.8(인산염 완충제) 또는 pH 4.5. 바람직한 양태에서, 패들의 회전 속도를 100rpm으로 증가시킨다.

바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 1일 1회 투여되도록 조정된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 1일 2회 투여되도록 조정된다. 여전히 또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 1일 3회 투여되도록 조정된다.

본 명세서의 목적을 위해, "1일 2회"는 개별 투여 사이에 동일하거나 거의 동일한 시간 간격, 즉 약 12시간 마다, 또는 상이한 시간 간격, 예를 들면, 8시간과 16시간 또는 10시간과 14시간을 의미한다.

본 명세서의 목적을 위해, "1일 3회"는 개별 투여 사이에 동일하거나 거의 동일한 시간 간격, 즉 약 8시간 마다, 또는 상이한 시간 간격, 예를 들면, 6, 6 및 12시간, 또는 7, 7 및 10시간을 의미한다.

바람직하게는 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 5시간 후에 최대 99%, 더욱 바람직하게는 최대 90%, 여전히 더욱 바람직하게는 최대 75%, 가장 바람직하게는 최대 60%의 활성 성분(A)을 방출한다.

음이온성 다당류(B)는 바람직하게는 친수성이며, 이는 음이온성 다당류(B)와 폴리알킬렌 옥사이드(C)를 포함하는 매트릭스가 투여 후 수성 체액과 접촉시 팽윤되는 경향이 있으며, 바람직하게는 점성의 약물 방출 조절 겔 층을 야기함을 의미한다.

바람직한 양태에서, 음이온성 다당류(B)와 폴리알킬렌 옥사이드(C)를 포함하는 매트릭스는,

각각의 경우에 음이온성 다당류(B)가 상응하는 양의 하이드록실프로필 메틸 셀룰로스(HPMC)로 대체되어 있는 동일한 비교용 약제학적 투여형과 비교하여,

a) 시험관내 조건하에서 활성 성분(A)의 방출이 추가로 지연되고/되거나;

b) 물에 노출시 약제학적 투여형의 수화 공정이 가속화(이러한 공정 동안 약제학적 투여형은, 노출 후 처음 270분 동안 코어/겔 비가 감소하지만 상기 투여형의 용적은 투여형의 원래 용적의 20% 이하, 특히 10% 이하로 증가하도록 하는 방식으로 건조 코어 주위에 수-함유 쉘(겔)을 형성한다) 되도록 하는 양으로

음이온성 다당류(B)를 함유한다.

특히 바람직한 양태에서,

- 약제학적 투여형은 바람직하게는 가열 용융-압출에 의해 열성형되고/되거나;

- 약제학적 투여형은 1500N 이상의 파괴 강도를 나타내고/내거나;

- 약제학적 투여형은 1일 1회, 1일 2회 또는 1일 3회 투여되도록 조정되고/되거나;

- 약리학적 활성 성분(A)은 오피오이드 및 오피에이트의 그룹으로부터 선택되고/되거나;

- 음이온성 다당류(B)는, 양성자화된 형태의 음이온성 관능 그룹(이는 불포화 카복실산 및 산 무수물, 불포화 설폰산 및 이들의 혼합물로부터 선택된다) 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염을 다당류에 도입함으로써 수득 가능하고/하거나;

- 음이온성 다당류(B)의 함량은 2.0중량% 내지 50중량%이고/이거나;

- 폴리알킬렌 옥사이드(C)는 폴리메틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌 옥사이드 및 폴리프로필렌 옥사이드, 또는 이들의 공중합체로부터 선택되고; 500,000g/mol 이상, 더욱 바람직하게는 1,000,000g/mol 내지 10,000,000g/mol의 범위내의 중량 평균 분자량(M_W)을 갖고/갖거나;

- 폴리알킬렌 옥사이드(C)의 함량은 상기 투여형의 총 중량을 기준으로 하여 30중량% 이상이다.

바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 비도(nasal passage) 및/또는 인두를 자극하는 물질, 즉, 비도 및/또는 인두를 통해 투여되는 경우, 환자가 계속 투여하기를 바라지 않거나 투여할 수 없을 정도로 불쾌한 물리적 반응(예를 들면, 화끈거림(burning))을 유발하거나, 예를 들면, 증가된 비내 분비 또는 재채기로 인해 상응하는 활성 성분의 흡수를 생리학적으로 방해하는 물질을 함유하지 않는다. 비도 및/또는 인두를 자극하는 물질의 추가의 예는 화끈거림, 가려움, 재채기 못참음(urge to sneeze), 증가된 분비물 형성 또는 이들 자극 중의 2개 이상의 조합을 유발하는 물질들이다. 통상적으로 사용되는 상응하는 물질 및 이의 양은 당업계의 숙련가에게 공지되어 있다. 따라서, 비도 및/또는 인두를 자극하는 물질의 일부는 열성 물질 약물(hot substance drug)의 하나 이상의 구성분 또는 하나 이상의 식물 부분을 기본으로 한다. 상응하는 열성 물질 약물은 당업계의 숙련가에게 그 자체로 공지되어 있고, 예를 들면, 문헌[참조: "Pharmazeutische Biologie -Drogen und ihre Inhaltsstoffe" by Prof. Dr. Hildebert Wagner, 2nd., revised edition, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart-New York, 1982, pages 82 et seq.]에 기재되어 있다. 이로서 상응하는 설명이 참고로 도입되고, 당해 명세서의 일부인 것으로 간주된다.

본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 또한 바람직하게는 약리학적 활성 성분(A)에 대한 길항제, 바람직하게는 향정신성 물질에 대한 길항제, 특히 오피오이드(A)에 대한 길항제를 함유하지 않는다. 소정의 약리학적 활성 성분(A)에 대해 적합한 길항제는 당업계의 숙련가에게 공지되어 있고, 그 자체로 존재하거나, 상응하는 유도체 형태, 특히 에스테르 또는 에테르 형태로, 또는 각각의 경우 상응하는 생리학적으로 허용되는 화합물 형태로, 특히 이들의 염 또는 용매화물 형태로 존재할 수 있다. 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 바람직하게는, 각각의 경우 임의로 상응하는 생리학적으로 허용되는 화합물 형태, 특히 염기, 염 또는 용매화물 형태의, 날록손, 날트렉손, 날메펜, 날리드, 날멕손, 날로르핀 또는 날루핀을 포함하는 그룹으로부터 선택된 어떠한 길항제도 함유하지 않고, 어떠한 신경 이완제, 예를 들면, 할로페리돌, 프로메타신, 플루페나진, 페르페나진, 레보메프로마진, 티오리다진, 페라진, 클로르프로마진, 클로르프로틱신, 주클로펜틱솔, 플로펜틱솔, 프로티펜딜, 조테핀, 벤페리돌, 피팜페론, 멜페론 및 브롬페리돌을 포함하는 그룹으로부터 선택된 화합물도 함유하지 않는다.

본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 또한 바람직하게는 구토제를 함유하지 않는다. 구토제는 당업계의 숙련가에게 공지되어 있고, 그 자체로 존재하거나, 상응하는 유도체 형태, 특히 에스테르 또는 에테르 형태로, 또는 각각의 경우 상응하는 생리학적으로 허용되는 화합물 형태로, 특히 이들의 염 또는 용매화물 형태로 존재할 수 있다. 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 바람직하게는 하나 이상의 토근(ipecac)의 구성분을 기본으로 하는, 예를 들면, 문헌[참조: "Pharmazeutische Biologie -Drogen und ihre Inhaltsstoffe" by Prof. Dr. Hildebert Wagner, 2nd, revised edition, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart, New York, 1982]에 기술된 바와 같이, 구성분 에메틴을 기본으로 하는 구토제는 함유하지 않는다. 이로서 상응하는 문헌 설명은 참고로 인용되고, 당해 명세서의 일부인 것으로 간주된다. 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 바람직하게는 또한 구토제로서 아포모르핀을 함유하지 않는다.

마지막으로, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 바람직하게는 또한 쓴 물질은 함유하지 않는다. 사용하기에 효과적인 쓴 물질 및 이의 양은 제US2003/0064099 A1호에서 찾을 수 있고, 이의 상응하는 설명은 본 출원의 기재내용인 것으로 간주되어야 하고, 이로서 참고로 인용된다. 쓴 물질의 예는 방향족 오일, 예를 들면, 페퍼민트 오일, 유칼립투스 오일, 쓴 아몬드 오일, 멘톨, 과일향 물질, 레몬, 오렌지, 라임, 그레이프푸르츠 또는 이들의 혼합물로부터의 아로마 물질 및/또는 데나토늄 벤조에이트이다.

따라서, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 바람직하게는 비도 및/또는 인두를 자극하는 물질도, 약리학적 활성 성분(A)에 대한 어떠한 길항제도, 구토제도, 쓴 물질도 함유하지 않는다.

본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 500N 이상의 파괴 강도를 갖는다.

본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 바람직하게는 내변조성이다. 바람직하게는, 내변조성은 세분화가 회피되거나 적어도 실질적으로 방해되도록 하는 약제학적 투여형의 기계적 특성에 기초하여 달성된다. 본 발명에 따르면, 용어 세분화(comminution)는 남용자에게 보통 이용 가능한 통상의 수단, 예를 들면, 막자 및 모르타르, 헤머, 방망이 또는 힘의 작용하에 분쇄하기 위한 기타 통상의 수단을 사용한 약제학적 투여형의 분쇄(pulverization)를 의미한다. 따라서, 내변조성은 바람직하게는 통상의 수단을 사용하는 약제학적 투여형의 분쇄가 회피되거나 적어도 실질적으로 방해됨을 의미한다.

바람직하게는, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형의 기계적 특성, 특히 이의 파괴 강도는 실질적으로 음이온성 다당류(B) 및 폴리알킬렌 옥사이드(C)의 존재 및 공간적 분포에 좌우되지만, 상기 특성을 달성하기 위해서는 전형적으로 이 물질의 존재만으로는 충분하지 않다. 본 발명에 따르는 약제학적 투여형의 유리한 기계적 특성은, 약제학적 투여형을 제조하기 위한 통상적인 방법에 의해 약리학적 활성 성분(A), 음이온성 다당류(B), 폴리알킬렌 옥사이드(C), 및 임의로 추가의 부형제를 간단히 가공함으로써 자동적으로 달성되지 않을 수 있다. 사실상, 일반적으로 적합한 장치들이 제조를 위해 선택되어야 하고, 중요한 가공 변수, 특히 압력/힘, 온도 및 시간이 조절되어야 한다. 따라서, 통상의 장치가 사용되더라도, 필요한 기준을 충족시키기 위해서는 공정 프로토콜이 통상적으로 조정되어야 한다.

일반적으로, 목적하는 특성을 나타내는 투여형은, 투여형의 제조 동안,

- 적합한 성분을

- 적합한 양으로

- 충분한 압력에

- 충분한 온도에서

- 충분한 시간 동안 노출시킨 경우에만 수득될 수 있다.

따라서, 사용되는 장치와는 무관하게, 필요한 기준을 충족시키기 위해서는 공정 프로토콜이 조정되어야 한다. 따라서, 파괴 강도는 조성과 구분될 수 있다.

본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 500N 이상, 바람직하게는 600N 이상, 더욱 바람직하게는 700N 이상, 여전히 더욱 바람직하게는 800N 이상, 더욱 더 바람직하게는 1000N 이상, 가장 바람직하게는 1250N 이상, 특히 1500N 이상의 파괴 강도를 갖는다.

약제학적 투여형의 "파괴 강도"(내파쇄성)는 당업계의 숙련가에게 공지되어 있다. 이와 관련하여, 예를 들면, 문헌[참조: W.A. Ritschel, Die Tablette, 2. Auflage, Editio Cantor Verlag Aulendorf, 2002; H Liebermann et al., Pharmaceutical dosage forms: Tablets, Vol. 2, lnforma Healthcare; 2 edition, 1990; and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, lnforma Healthcare; 1 edition]을 참고할 수 있다.

본 명세서의 목적을 위해, 파괴 강도는 바람직하게는 약제학적 투여형을 파쇄하기 위해 필요한 힘(= 파괴력)의 양으로서 정의된다. 따라서, 본 명세서의 목적을 위해, 약제학적 투여형은 바람직하게는 이를 파괴하는 경우 목적하는 파괴 강도를 나타내지 않고, 즉, 서로 분리되는 2개 이상의 독립적 부분으로 파쇄된다. 그러나, 또 다른 바람직한 양태에서, 상기 약제학적 투여형은, 힘이 측정 동안 측정된 최고 힘의 25%(역치)까지 감소되는 경우 파괴된 것으로 간주된다(이하 참조).

본 발명에 따르는 약제학적 투여형은, 이의 파괴 강도로 인해 이들이 통상의 수단, 예를 들면, 막자 및 모르타르, 헤머, 맬릿, 또는 기타 통상의 분쇄용 수단, 특히 이러한 목적으로 개발된 장치(정제 파쇄기)를 사용하여 힘을 적용함으로써는 분쇄될 수 없다는 점에서 통상의 약제학적 투여형과는 구별된다. 이와 관련하여, "분쇄"는 적합한 매질에서 약리학적 활성 성분(A)을 즉시 방출시키는 작은 입자로 부스러뜨림을 의미한다. 분쇄의 회피는 사실상 경구 또는 비경구, 특히 정맥내 또는 비내 남용을 배제시킨다.

통상의 정제는 전형적으로 임의의 압출 방향에서 200N보다 훨씬 적은 파괴 강도를 갖는다. 통상의 원형 정제의 파괴 강도는 다음 실험식에 따라 추산될 수 있다: 파괴 강도[N] = 10×정제의 직경[mm]. 따라서, 상기 실험식에 따라, 300N 이상의 파괴 강도를 갖는 원형 정제는 30mm 이상의 직경을 필요로 한다. 그러나, 이러한 정제는 삼킬 수 없다. 상기 실험식은 바람직하게는 본 발명의 약제학적 투여형에 적용되지 않으며, 이는 통상적이기 보다는 오히려 특별하다.

추가로, 실제 평균 저작력은 약 220N이다(참조: P.A. Proeschel et al., J Dent Res, 2002, 81(7), 464-468). 이는 200N보다 훨씬 적은 파괴 강도를 갖는 통상의 정제는 자발적 저작시 파쇄될 수 있는 반면 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 그렇지 않음을 의미한다.

여전히 추가로, 약 9.81㎨의 중력 가속도를 적용하는 경우, 500N은 50kg 이상의 중력에 상응하며, 즉, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 바람직하게는 분쇄되지 않고 50kg 이상의 중량을 견딜 수 있다.

약제학적 투여형의 파괴 강도의 측정방법은 당업계의 숙련가에게 공지되어 있다. 적합한 장치는 시판되고 있다.

예를 들면, 파괴 강도(내파쇄성)는 문헌[참조: Eur. Ph. 5.0, 2.9.8 또는 6.0, 2.09.08 "Resistance to Crushing of Tablets"]에 따라 측정할 수 있다. 상기 시험은, 소정의 조건하에 정제가 파쇄되는 것을 방해하는데 필요한 힘에 의해 측정된 정제의 내파쇄성을 측정하고자 하는 것이다. 상기 장치는 서로 직면하는 2개의 조(jaw)로 이루어지고, 이중 하나는 나머지 쪽으로 이동한다. 조의 편평한 표면은 이동 방향에 수직이다. 조의 파쇄 표면은 편평하며 정제와 접촉하는 영역보다 크다. 장치는 1뉴턴의 정밀도를 갖는 시스템을 사용하여 눈금조정한다. 정제는 경우에 따라 형상, 마크-파괴(break-mark) 및 명각을 고려하여 조 사이에 위치시키고; 각 측정을 위해, 정제를 힘의 적용 방향(및 파괴 강도가 측정되는 연장 방향)에 대해 동일한 방식으로 배향시킨다. 측정은, 정제의 모든 단편들이 각각의 측정 전에 제거된다는 것에 주의하여 10개의 정제에서 수행한다. 결과는 측정된 힘의 평균, 최소 및 최대 값으로 표현하며, 모두 뉴턴 단위로 표현한다.

파괴 강도(파괴력)의 유사한 설명은 USP에서 찾아볼 수 있다. 파괴 강도는, 대안적으로, 파괴 강도가 정제를 특정 평면에 떨어뜨리는데(즉, 파괴시키는데) 필요한 힘이라고 명시되어 있는 본 명세서에 기재된 방법에 따라 측정할 수 있다. 정제는 일반적으로 2개의 압반에 위치시키고, 이중 하나는 정제를 파손시키기에 충분한 힘을 적용하도록 이동한다. 통상적인 원형(원형 단면적) 정제의 경우, 적하(loading)은 이들의 직경을 가로질러 일어나며(때때로, 직경 적하(dimensional loading)라고 함), 파손은 상기 평면에서 일어난다. 정제의 파괴력은 약제학 문헌에서는 통상적으로 경도라고 하지만; 이러한 용어의 사용은 잘못이다. 재료 과학에서, 용어 경도는 작은 프로브에 의한 침투 또는 만입에 대한 표면의 내성을 의미한다. 용어 파쇄 강도는 또한 압축 하중의 적용에 대한 정제의 내성을 기술하는데 흔히 사용된다. 이 용어가 경도보다는 더 정확하게 시험의 진정한 성질을 기술하지만, 이 용어는 정제가 시험 동안 실제로 파쇄된다는 것을 의미하는데, 실제로는 종종 그렇지는 않다.

대안적으로, 파괴 강도(내파쇄성)는 Eur. Ph.에 기재된 방법의 변형으로 간주될 수 있는 제WO 2005/016313호, 제WO 2005/016314호 및 제WO 2006/082099호에 따라 측정할 수 있다. 측정에 사용되는 장치는 바람직하게는 최대 연신 1150mm를 갖는 "Zwick Z 2.5" 물질 시험기(F_max = 2.5kN)이고, 이는 하나의 컬럼 및 하나의 스핀들, 클리어런스 후방(clearance behind) 100mm 및 시험 제어 소프트웨어와 함께 0.1 내지 800mm/min의 조정 가능한 시험 속도로 설정되어야 한다. 측정은 스크류-인 인서트를 갖는 가압 피스톤 및 실린더(직경 10mm), 힘 변환기(F_max. 1kN, 직경 = 8mm, ISO 7500-1에서 10N으로부터 클래스 0.5, 2N으로부터 클래스 1)[시험기에 대한 주문 번호 BTC-FR 2.5 TH. D09, 힘 변환기에 대한 주문 번호 BTC-LC 0050N. P01, 중심 장치에 대한 주문 번호 70000 BO S06을 갖는 DIN 55350-18에 따르는 제조업자 시험 증명서 M(Zwick 총 힘(gross force) F_max = 1.45kN)(모든 장치 공급원: 독일 울름에 소재한 Zwick GmbH & Co. KG)을 포함함]를 사용하여 수행한다.

본 발명의 바람직한 양태에서, 파괴 강도는 파괴 강도 시험기, 예를 들면, Sotax^®, 타입 HT100 또는 타입 HT1(제조원: 스위스에 소재한 Allschwil)에 의해 측정된다. Sotax^® HT100 및 Sotax^® HT1은 둘 다 2개의 상이한 측정 원리: 일정한 속도(상기 시험 조가 5 내지 200mm/min의 조정 가능한 일정한 속도로 이동하는 경우) 또는 일정한 힘(상기 시험 조가 5 내지 100N/sec로 선형으로 조정 가능한 힘을 증가시키는 경우)에 따라 파괴 강도를 측정할 수 있다. 원칙적으로, 두 가지 측정 원리 모두 본 발명에 따르는 약제학적 투여형의 파괴 강도를 측정하는데 적합하다. 바람직하게는, 파괴 강도는 일정한 속도에서, 바람직하게는 120mm/min의 일정한 속도에서 측정된다.

바람직한 양태에서, 상기 약제학적 투여형은 2개 이상의 개별 단편들로 파쇄되는 경우, 파괴된 것으로 간주된다.

본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 바람직하게는, 자발적 저작, 모르타르에서의 연마, 파운딩(pounding) 등에 의해 분쇄되는 것이 사실상 불가능하도록 하기 위해, 파괴 강도(내파쇄성) 이외에, 광범위한 온도 범위에 걸쳐 기계적 강도를 나타내고, 임의로 또한 저온(예: -24℃ 이하, -40℃ 이하 또는 액체 질소 중에서)에서 임의로 또한 충분한 경도, 충격 내성, 충격 탄성, 인장 강도 및/또는 탄성률을 나타낸다. 따라서, 바람직하게는, 연장 방향 E₁에서 본 발명에 따르는 약제학적 투여형의 비교적 높은 파괴 강도는 심지어 저온 또는 매우 저온에서도, 예를 들면, 약제학적 투여형을 취성을 증가시키기 위해 초기에, 예를 들면, -25℃ 이하, -40℃ 이하로 또는 심지어 액체 질소 중에서 냉각시킬 경우에도 유지된다.

본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 특정 정도의 파괴 강도를 특징으로 한다. 이는 약제학적 투여형이 또한 특정 정도의 경도를 나타내어야 한다는 것을 의미하지 않는다. 경도 및 파괴 강도는 상이한 물리적 특성이다. 따라서, 상기 약제학적 투여형의 내변조성은 반드시 약제학적 투여형의 경도에 좌우되지는 않는다. 예를 들면, 이의 파괴 강도, 충격 강도, 탄성률 및 인장 강도 각각으로 인해, 약제학적 투여형은 바람직하게는, 예를 들면, 헤머를 사용하여 외부 힘을 가하는 경우, 예를 들면, 가소적으로 변형될 수 있지만, 분쇄되지 않을 수 있으며, 즉, 다수의 단편으로 파쇄되지 않을 수 있다. 즉, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 특정 정도의 파괴 강도를 특징으로 하지만, 반드시 특정 정도의 형태 안정성을 특징으로 하지는 않는다.

따라서, 본 명세서의 의미에서, 특정한 연장 방향으로 힘에 노출되는 경우 변형되지만 파괴되지는 않는(가소성 변형 또는 가소성 유동) 약제학적 투여형은 바람직하게는 상기한 연장 방향으로 목적하는 파괴 강도를 갖는 것으로 간주되어야 한다.

바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 음이온성 다당류(B)의 일부로서의 나트륨카복시메틸 전분은 25% 이하의 NaCl, 바람직하게는 15% 이하의 NaCl, 더욱 바람직하게는 10% 이하의 NaCl, 특히 바람직하게는 7% 이하의 NaCl을 함유한다. 나트륨카복시메틸 전분의 pH 값은 바람직하게는 3.5 내지 5.0이다. 130℃에서 적어도 90분 동안 나트륨카복시메틸 전분을 가열하면 바람직하게는 25% 이하, 더욱 바람직하게는 20% 이하, 더욱 더 바람직하게는 15% 이하, 특히 바람직하게는 10% 이하의 중량 손실을 야기한다.

본 발명에 따르는 음이온성 다당류(B)의 일부로서의 카복시메틸 셀룰로스 나트륨은 25% 이하의 나트륨, 바람직하게는 15% 이하의 나트륨, 더욱 바람직하게는 12% 이하의 나트륨, 특히 바람직하게는 6.5% 내지 9.5%의 나트륨을 함유한다. 카복시메틸 셀룰로스 나트륨의 pH 값은 바람직하게는 6.5 내지 8.5이다. 105℃에서 적어도 180분 동안 카복시메틸 셀룰로스 나트륨을 가열하면 바람직하게는 25% 이하, 더욱 바람직하게는 20% 이하, 더욱 더 바람직하게는 15% 이하, 특히 바람직하게는 10% 이하의 중량 손실을 야기한다.

본 발명에 따르는 음이온성 다당류(B)의 일부로서의 카복시메틸 셀룰로스는 바람직하게는 6.0 내지 8.5인 pH 값을 갖는다. 130℃에서 적어도 90분 동안 카복시메틸 셀룰로스를 가열하면 바람직하게는 25% 이하, 더욱 바람직하게는 20% 이하, 더욱 더 바람직하게는 15% 이하, 특히 바람직하게는 8% 이하의 중량 손실을 야기한다.

본 발명에 따르는 음이온성 다당류(B)의 일부로서의 크로스카멜로스는 바람직하게는 5.0 내지 7.0인 pH 값을 갖는다. 105℃에서 적어도 300분 동안 크로스카멜로스를 가열하면 바람직하게는 25% 이하, 더욱 바람직하게는 20% 이하, 더욱 더 바람직하게는 15% 이하, 특히 바람직하게는 8% 이하의 중량 손실을 야기한다.

바람직한 양태에서, 본 발명은 남용 가능성이 있는 하나 이상의 약제학적 활성 성분(A)(약리학적 활성 화합물)을 포함하는 지연 방출 프로파일을 갖는 내변조성 약제학적 투여형, 특히 지연 방출 프로파일을 갖는 내변조성 경구 투여형, 특히 지연 방출 프로파일을 갖는 내변조성 정제에 관한 것이다.

본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 상이한 공정들로 제조할 수 있으며, 이의 특히 바람직한 것은 아래에 더욱 상세히 설명된다. 적합한 몇 가지 공정은 이미 선행 기술에 기재되어 있다. 이와 관련하여, 예를 들면, 제WO 2005/016313호, 제WO 2005/016314호, 제WO 2005/063214호, 제WO 2005/102286호, 제WO 2006/002883호, 제WO 2006/002884호, 제WO 2006/002886호, 제WO 2006/082097호 및 제WO 2006/082099호를 참고할 수 있다.

본 발명은 또한 아래에 기재된 임의의 공정에 의해 수득될 수 있는 약제학적 투여형에 관한 것이다.

일반적으로, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형의 제조 방법은 바람직하게는 다음의 단계들을 포함한다:

(a) 모든 성분들을 혼합하는 단계;

(b) 바람직하게는 열 및/또는 힘을 단계 (a)로부터 수득된 혼합물에 적용하여, 단계(a)로부터 수득된 혼합물을 임의로 예비성형하는 단계(공급된 열의 양은 바람직하게는 폴리알킬렌 옥사이드(C)를 이의 연화점 이하로 가열하기에 충분하지 않다);

(c) 열 및 힘을 적용하여 상기 혼합물을 경화시키고, 공정 후 열과 힘을 감소시키는 단계(힘을 적용하는 동안 및/또는 적용하기 전에 열을 공급할 수 있으며, 공급된 열의 양은 폴리알킬렌 옥사이드(C)를 적어도 이의 연화점 이하로 가열하기에 충분하다);

(d) 임의로 상기 경화된 혼합물을 싱귤레이트화(singulating)하는 단계;

(e) 임의로 상기 약제학적 투여형을 성형하는 단계; 및

(f) 임의로 필름 코팅을 제공하는 단계.

열은, 예를 들면, 접촉에 의해 또는 뜨거운 기체, 예를 들면, 뜨거운 공기에 의해 또는 초음파의 도움으로 직접 공급될 수 있거나, 마찰 및/또는 전단에 의해 간접적으로 공급될 수 있다. 힘을 적용할 수 있고/있거나, 상기 약제학적 투여형을, 예를 들면, 직접 정제화(tabletting)에 의해 또는 적합한 압출기의 도움으로, 특히 2개의 스크류가 장착된 스크류 압출기(이축 압출기)에 의해 또는 유성 기어 압출기에 의해 성형할 수 있다.

상기 약제학적 투여형의 최종 형상은 혼합물의 경화 동안 열 및 힘을 적용함으로써(단계(c)) 또는 후속 단계(단계(e))에서 제공될 수 있다. 두 가지 경우 모두에서, 모든 성분들의 혼합물은 바람직하게는 가소된 상태로 존재하고, 즉, 바람직하게는, 성형은 적어도 폴리알킬렌 옥사이드(C)의 연화점 이상의 온도에서 수행된다. 그러나, 저온, 예를 들면, 주위 온도에서의 압출도 가능하고 바람직할 수 있다.

성형은, 예를 들면, 적합한 형상의 다이 및 펀치를 포함하는 정제화 프레스에 의해 수행될 수 있다.

본 발명의 약제학적 투여형을 제조하기 위한 특히 바람직한 방법은 가열-용융 압출을 포함한다. 이러한 공정에서, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 압출기의 도움으로 열성형함으로써, 바람직하게는 압출물의, 결과적으로 발생하는 임의의 관찰 가능한 변색 없이 제조된다.

당해 방법은

a) 모든 성분들을 혼합하고,

b) 생성되는 혼합물을 압출기에서 적어도 폴리알킬렌 옥사이드(C)의 연화점 이하로 가열하고, 힘을 적용하여 상기 압출기의 출구 오리피스를 통해 압출시키고,

c) 여전히 가소성인 압출물을 싱귤레이트화하고, 약제학적 투여형으로 성형하고, 또는

d) 상기 냉각되고 임의로 재가열된 싱귤레이트화 압출물을 약제학적 투여형으로 성형함

을 특징으로 한다.

공정 단계 a)에 따르는 성분의 혼합을 또한 압출기에서 진행할 수 있다.

상기 성분들은 또한 당업계의 숙련가에게 공지된 믹서에서 혼합할 수 있다. 믹서는, 예를 들면, 롤 믹서, 진탕 믹서, 전단 믹서 또는 강제 믹서일 수 있다.

바람직하게는 압출기에서 적어도 폴리알킬렌 옥사이드(C)의 연화점 이하로 가열된 용융 혼합물을 하나 이상의 보어(bore)를 갖는 다이를 통해 압출기로부터 압출시킨다.

본 발명에 따르는 방법은 적합한 압출기, 바람직하게는 스크류 압출기의 사용을 필요로 한다. 2개의 스크류가 장착된 스크류 압출기(이축 압출기)가 특히 바람직하다.

압출은 바람직하게는 압출로 인한 스트랜드의 신도(extension)가 30% 이하이도록 수행하며, 즉, 예를 들면, 직경 6mm의 보어를 갖는 다이를 사용하는 경우, 압출된 스트랜드는 8mm 이하의 직경을 가져야 한다. 더욱 바람직하게는, 스트랜드의 신도는 25% 이하, 여전히 더욱 바람직하게는 20% 이하, 가장 바람직하게는 15% 이하, 특히 10% 이하이다.

바람직하게는, 압출은 물의 부재하에 수행되며, 즉, 물이 첨가되지 않는다. 그러나, 미량의 물(예를 들면, 대기 습도에 의해 야기됨)이 존재할 수 있다.

압출기는 바람직하게는 2개 이상의 온도 영역을 포함하며, 적어도 폴리알킬렌 옥사이드(C)의 연화점 이하로의 혼합물을 가열하는 것은, 공급 영역 및 임의로 혼합 영역으로부터 다운스트림에 있는 제1 영역에서 진행된다. 혼합물의 처리량은 바람직하게는 1.0kg 내지 15kg/hr이다. 바람직한 양태에서, 상기 처리량은 1 내지 3.5kg/hr이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 상기 처리량은 4 내지 15kg/hr이다.

바람직한 양태에서, 다이 헤드 압력은 25 내지 100bar의 범위 내이다. 다이헤드 압력은 특히 다이 기하학, 온도 프로파일 및 압출 속도에 의해 조정될 수 있다.

다이 기하학 또는 보어들의 기하학은 자유롭게 선택 가능하다. 따라서, 다이 또는 보어들은 원형, 장방형 또는 타원형 단면을 나타낼 수 있으며, 여기서, 원형 단면의 직경은 바람직하게는 0.1mm 내지 15mm이고, 장방형 단면은 바람직하게는 최대 세로 연장 21mm 및 십자형 연장 10mm를 갖는다. 바람직하게는, 다이 또는 보어들은 원형 단면을 갖는다. 본 발명에 따라 사용된 압출기의 케이스는 가열되거나 냉각될 수 있다. 상응하는 온도 조절, 즉, 가열 또는 냉각은, 압출시키고자 하는 혼합물은 적어도 폴리알킬렌 옥사이드(C)의 연화 온도에 상응하는 평균 온도(생성물 온도)를 나타내고, 처리하고자 하는 약리학적 활성 성분(A)은 손상될 수 있는 온도 이상으로 상승되지 않도록 정렬된다. 바람직하게는, 압출시키고자 하는 혼합물의 온도는 180℃ 미만, 바람직하게는 150℃ 미만, 적어도 폴리알킬렌 옥사이드(C)의 연화 온도로 조정된다. 통상적인 압출 온도는 120℃ 및 130℃이다.

바람직한 양태에서, 압출기 토크는 30 내지 95%의 범위이다. 압출기 토오크는 특히 다이 기하학, 온도 프로파일 및 압출 속도에 의해 조정될 수 있다.

용융 혼합물의 압출, 및 압출된 스트랜드 또는 압출된 스트랜드들의 임의의 냉각 후, 압출물을 바람직하게는 싱귤레이트화한다. 이러한 싱귤레이트화는 바람직하게는 압출물을 공전(revolving) 또는 회전 나이프, 워터 제트 커터, 와이어, 블레이드에 의해 또는 레이저 커터의 도움으로 절단함(cutting up)으로써 수행할 수 있다.

바람직하게는, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형의 임의로 싱귤레이트화된 압출물 또는 최종 형상의 중간 또는 최종 저장은, 예를 들면, 산소-스캐빈저에 의해 달성될 수 있는 산소-부재 대기하에 수행된다.

싱귤레이트화된 압출물은 약제학적 투여형에 최종 형상을 부여하기 위해 정제로 프레스-성형할 수 있다.

압출기 중에서의, 적어도 가소된 혼합물로의 힘의 적용은 압출기 중의 이송 장치의 회전 속도 및 이의 기하학을 조절함으로써, 그리고 가소된 혼합물을 압출시키는데 필요한 압력을 바람직하게는 압출 직전에 압출기에서 증강(building up)시키는 방식으로 출구 오리피스를 치수화함으로써, 조정한다. 각각의 특정 조성물의 경우, 목적하는 기계적 특성을 갖는 약제학적 투여형의 생성을 위해 필요한 압출 파라미터는 간단한 예비 시험으로 설정할 수 있다.

예를 들면, 제한되지 않지만, 압출은 이축 압출기 타입 ZSE 18 또는 ZSE27(제조원: 독일 뉘든베르크에 소재하는 Leistritz)(스크류 직경 18 또는 27mm)에 의해 수행할 수 있다. 편심 말단(eccentric end)들을 갖는 스크류가 사용될 수 있다. 직경 7, 8 또는 9mm의 원형 보어를 갖는 가열 가능한 다이가 사용될 수 있다. 압출 파라미터는, 예를 들면, 다음의 값으로 조정할 수 있다: 스크류의 회전 속도: 120Upm; 전달 속도 ZSE 18에 대해 2kg/h 또는 ZSE27에 대해 8kg/h; 생성물 온도: 다이의 전방에서 125℃ 및 다이의 후방에서 135℃; 및 자켓 온도: 110℃.

바람직하게는, 압출은 이축 압출기 또는 유성 기어 압출기에 의해 수행되고, 이축 압출기(공-회전 또는 역-회전)가 특히 바람직하다.

본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 바람직하게는 압출기의 도움으로 열성형함으로써, 압출물의, 결과적으로 발생하는 임의의 관찰 가능한 변색 없이 생성된다.

본 발명에 따르는 약제학적 투여형의 제조 방법은 바람직하게는 연속으로 수행된다. 바람직하게는, 당해 방법은 모든 성분들의 균질 혼합물의 압출을 포함한다. 이는, 이렇게 하여 수득된 중간체, 예를 들면, 압출에 의해 수득된 스트랜드가 균일한 특성을 나타내는 경우에 특히 유리하다. 균일한 밀도, 활성 화합물의 균일한 분포, 균일한 기계적 특성, 균일한 다공도, 균일한 표면 외관 등이 특히 바람직하다. 단지 이러한 상황하에서, 약리학적 특성의 균일성, 예를 들면, 방출 프로파일의 안정성이 보장될 수 있고, 불량품의 양은 적게 유지시킬 수 있다.

본 발명의 추가의 측면은 통증을 치료하기 위한 위에 기재된 약제학적 투여형을 제조하기 위한, 약리학적 활성 성분(A)의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 추가의 측면은 함유된 약리학적 활성 성분(A)의 남용을 회피하거나 방해하기 위한, 위에 기재된 약제학적 투여형의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 추가의 측면은 함유된 약리학적 활성 성분(A)의 의도치 않은 과잉 복용을 회피하거나 방해하기 위한, 위에 기재된 약제학적 투여형의 용도에 관한 것이다.

이와 관련하여, 본 발명은 장애를 예방 및/또는 치료하기 위한 본 발명에 따르는 약제학적 투여형을 제조하기 위한, 위에 기재된 약리학적 활성 성분(A) 및/또는 위에 기재된 폴리알킬렌 옥사이드(C)의 용도에 관한 것이며, 이에 따라, 특히 기계적 작용에 의한 약제학적 투여형의 세분화로 인해, 약리학적 활성 성분(A)의 과잉 복용을 방지한다.

추가로, 본 발명은 본 발명에 따르는 약제학적 투여형을 투여함을 포함하여 장애를 예방 및/또는 치료하기 위한 방법에 관한 것이며, 이에 따라, 특히 기계적 작용에 의한 약제학적 투여형의 세분화로 인해, 약리학적 활성 성분(A)의 과잉 복용을 방지한다. 바람직하게는, 상기 기계적 작용은 저작, 모르타르에서의 연마, 파운딩 및 통상의 약제학적 투여형의 분쇄 장치를 사용함으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

다음 실시예는 본 발명을 추가로 예시하지만 이의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.

모든 실시예에서, 투여형들은 직경 12mm의 원형 형태를 나타내는 정제였다.

일반적인 과정:

폴리에틸렌 옥사이드, α-토코페롤, 트라마돌 하이드로클로라이드 및 모든 다른 부형제들을 칭량하고 서로 씨빙(sieving)하였다. 분말을 혼합하고, 압출기에 중량에 의해 투여하였다. 가열-용융 압출은 직경이 10mm인 가열 가능한 원형 다이가 장착된 타입 Micro 27 GL 40 D(제조원: 독일 뉘든베르크에 소재하는 Leistritz)의 이축 압출기에 의해 수행하였다.

가열된 압출물을 컨베이어 벨트 상에서 냉각시키고, 냉각된 압출 스트랜드를 절단된 단편들로 세분화하였다. 절단된 단편들을 방심 프레스(excenter press)에 의해 성형하였다.

약제학적 투여형의 파괴 강도는 120mm/min의 일정 속도에서 Sotax® HT100 및/또는 10mm/min의 일정 속도에서 Zwick Z 2.5에 의해 측정하였다. 정제는, 측정 동안, 힘이, 상기 투여형이 잘라진 단편들로 파쇄되는지 아닌지에 관계없이, 측정 동안 관찰된 최대 힘의 25%의 역치 값 미만으로 떨어지는 경우에, 파괴 강도 시험에 실패한 것으로 간주하였다. 모든 값은 3회 측정치의 평균으로서(Zwick; n = 3) 또는 10회 측정치의 평균으로서(Sotax, n = 10) 제공된다.

약리학적 활성 성분의 시험관내 방출 프로파일을 싱커(타입 4)로 37℃의 온도에서 600ml의 인공 장액(pH 6.8) 중에서 측정하였다. 패들의 회전 속도를 75/min로 조정하였다. 약리학적 활성 성분을 271nm의 파장으로 분광분석 측정에 의해 검출하였다.

실시예 I: 나트륨 카복시메틸 전분

다음 조성을 갖는 정제를 제조하였다:

도 1에 도시된 바와 같이, 20%의 나트륨 카복시메틸 전분의 첨가는 약제학적 제제의 지연 방출을 야기한다.

실시예 II : 카멜로스 나트륨

다음 조성을 갖는 정제를 제조하였다:

카멜로스 나트륨의 첨가는 약제학적 제제의 무시해도 좋을 정도의 지연 방출을 야기하며, 이는 도 2에 도시되어 있다.

실시예 III : 카멜로스

다음 조성을 갖는 정제를 제조하였다:

카멜로스의 첨가는 약제학적 제제의 지연 방출을 야기한다. 이러한 사실은 투여형에서의 HPMC의 양에 의존하지 않으며, 이는 도 3에 도시되어 있다. 산 조건하에서, 언급된 지연 방출은 방출의 가속화로 바뀐다. 이는 도 4에 도시되어 있다.

실시예 IV : 크로스카멜로스 나트륨

다음 조성을 갖는 정제를 제조하였다:

크로스카멜로스 나트륨의 첨가는 약제학적 제제의 지연 방출을 야기한다. 이러한 사실은 투여형에서의 HPMC의 양에 의존하지 않으며, 도 5에 도시되어 있다.

실시예 V: 카라기난

다음 조성을 갖는 정제를 제조하였다:

배치는 표준 공정 조건하에서 제조할 수 있다. 그러나, 정제는 약간 부족한 표면을 나타내었다. 정제의 파괴 강도를 플레인 브래킷이 장착된 Sotax HT-100 파괴력 시험기를 사용하여 시험하였다. 평균 파괴 강도는 1000N의 기기의 측정 범위 이상이었다.

κ-카라기난의 첨가는 약제학적 제제의 지연 방출을 야기한다(37℃, rpm = 75, 600mL 인산염 완충액, pH = 6.8, n　=　3±s). 카라기난을 갖는 제형의 용해 속도는 레퍼런스 조성물의 용해 속도보다 느리다. 500분 내지 720분 사이에 약 15%의 감소가 달성될 수 있다. 이는 도 6에 도시되어 있다.

비교 실시예 I: 옥수수 전분

다음 조성을 갖는 정제를 제조하였다:

옥수수 전분의 첨가는 약제학적 제제의 방출을 증가시킨다. 옥수수 전분은 이 경우에 분해 부형제로서 작용하며, 이는 도 7에 도시되어 있다.

비교 실시예 II : 예비젤라틴화 전분.

다음 조성을 갖는 정제를 제조하였다:

전분 1500의 첨가는 약제학적 제제의 방출을 증가시킨다. 전분 1500은 이 경우에 분해 부형제로서 작용하며, 이는 도 8에 도시되어 있다.

비교 실시예 III : - 셀룰로스아세테이트

셀룰로스아세테이트는 셀룰로스의 비이온성 아세테이트 에스테르이다. 다음 조성을 갖는 정제를 제조하였다:

압출 동안, 스트랜드는 약간 파형인 표면을 나타내었다. 파괴 강도를 플레인 브래킷이 장착된 Sotax HT-100 파괴력 시험기를 사용하여 시험하였다. 평균 파괴 강도는 1000N의 기기의 측정 범위의 상한치 바로 아래인 999N이었다.

셀룰로스아세테이트를 갖는 제형의 용해 속도(37℃, rpm = 75, 600mL 인산염 완충액, pH = 6.8, n　=　3±s)는 레퍼런스 조성물의 용해 속도에 필적하며, 이는 도 9에 도시되어 있다.

비교 실시예 IV : 펙틴

펙틴은 갈락투론산 측쇄를 함유하는 허브 이종다당류이다. 다음 조성을 갖는 정제를 제조하였다:

제조 동안 특별한 관찰이 이루어지지 않았다. 정제의 파괴 강도를 플레인 브래킷이 장착된 Sotax HT-100 파괴력 시험기를 사용하여 시험하였다. 평균 파괴 강도는 1000N의 기기의 측정 범위의 상한치 바로 아래인 999N이었다.

펙틴을 갖는 제형의 용해 속도(37℃, rpm = 75, 600mL 인산염 완충액, pH = 6.8, n　=　3±s)는 레퍼런스 조성물의 용해 속도와 동일하며, 이는 도 10에 도시되어 있다.

비교 실시예 V: 인산염화 전분

디-전분 포스페이트(E1412)는 레올로지 개질의 이유로 가교결합된 산-처리된("개질된") 전분이다. 가교결합은 전형적으로 POCl₃ 또는 나트륨 트리메타포스페이트에 의해 달성된다. 사용되는 제품은 Clearam CI 30 00이었다. 다음 조성을 갖는 정제를 제조하였다:

배치의 제조 동안 파형 스트랜드 표면이 관찰되었다. 정제의 파괴 강도를 플레인 브래킷이 장착된 Sotax HT-100 파괴력 시험기를 사용하여 시험하였다. 모든 배치에 대한 평균 파괴 강도는 1000N의 기기의 측정 범위 이상이었다.

모든 배치의 용해 속도(37℃, rpm = 75, 600mL 인산염 완충액, pH = 6.8, n　=　3±s)는 레퍼런스 조성물의 용해 속도와 동일하며, 이는 도 11에 도시되어 있다.

Claims

약리학적 활성 성분(A);
양성자화된 형태의 음이온성 관능 그룹 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염을 다당류에 도입함으로써 수득할 수 있는 음이온성 다당류(B); 및
폴리알킬렌 옥사이드(C)를 함유하며;
상기 약리학적 활성 성분(A)이 상기 음이온성 다당류(B)와 상기 폴리알킬렌 옥사이드(C)를 포함하는 제어-방출 매트릭스에 존재하는,
500N 이상의 파괴 강도를 나타내는 약제학적 투여형.
제1항에 있어서, 가열-용융 압출에 의해 제조되는, 약제학적 투여형.
제1항 또는 제2항에 있어서, 정제인, 약제학적 투여형.
제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
시험관내 조건하에서,
1시간 후에 상기 약리학적 활성 성분(A)의 최대 17중량%,
2시간 후에 상기 약리학적 활성 성분(A)의 최대 32중량%,
3시간 후에 상기 약리학적 활성 성분(A)의 최대 42중량%,
4시간 후에 상기 약리학적 활성 성분(A)의 최대 49중량%,
7시간 후에 상기 약리학적 활성 성분(A)의 최대 68중량%,
10시간 후에 상기 약리학적 활성 성분(A)의 최대 80중량%,
13시간 후에 상기 약리학적 활성 성분(A)의 최대 89중량%를 방출하는, 약제학적 투여형.
제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 약리학적 활성 성분(A)이 오피오이드인, 약제학적 투여형.
제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 음이온성 관능 그룹이 양성자화된 형태의 또는 생리학적으로 허용되는 염으로서의 카복실레이트-, 설포네이트- 또는 설페이트 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 투여형.
제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 음이온성 관능 그룹이 에스테르 또는 에테르 결합을 통해 다상기 당류의 하이드록실 그룹에 결합되는, 약제학적 투여형.
제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 음이온성 다당류(B)가 카복시메틸 셀룰로스 나트륨, 나트륨 카복시메틸 전분, 크로스카멜로스, 카복시메틸 셀룰로스 및 카라기난으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 투여형.
제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리알킬렌 옥사이드(C)가 500,000g/mol 이상의 분자량을 갖는, 약제학적 투여형.
제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리알킬렌 옥사이드(C)가 1,000,000g/mol 이상의 분자량을 갖는, 약제학적 투여형.
제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리알킬렌 옥사이드(C)가 1,000,000 내지 15,000,000g/mol 범위의 분자량을 갖는, 약제학적 투여형.
제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 음이온성 다당류(B)에 대한 상기 폴리알킬렌 옥사이드(C)의 상대 중량 비가 8:1 내지 1.5:1의 범위인, 약제학적 투여형.
제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, 폴리글리콜라이드 및 폴리알킬렌글리콜로부터 선택된 추가의 중합체를 포함하는, 약제학적 투여형.