JP5324732B2 - Nrg−2核酸分子、ポリペプチド、ならびに診断および治療法 - Google Patents
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Description
本発明は、ニューレグリンおよびその使用法に関する。
ニューレグリン(NRG)およびそれらの受容体は、神経、筋肉、上皮および他の組織における器官発生に関与している細胞と細胞とのシグナル伝達のための成長因子-受容体チロシンキナーゼ系を構成している(Lemke、Mol. Cell Neurosci.、7:247-262(1996);Burdenら、Neuron、18:847-855(1997))。3種の公知のNRG遺伝子であるNRG-1、NRG-2およびNRG-3は、個別の染色体遺伝子座にマッピングされ(Pinkas-Kramarskiら、Proc. Natl. Acad Sci. USA、91:9387-91(1994);Carrawayら、Nature、387:512-516(1997);Changら、Nature、387:509-512(1997);および、Zhangら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、94:9562-9567(1997))、ならびに集合的にNRGタンパク質の多様なアレイをコードしている。NRGタンパク質ファミリーは、上皮細胞成長因子様(EGFL)ドメイン、免疫グロブリン(Ig)ドメイン、および他の認識可能なドメインを含む、少なくとも20個(およびおそらくは50個またはそれ以上)の分泌されかつ膜結合されたアイソフォームを含む。
本発明は、NRG-2ポリペプチド、核酸分子、および抗体を用いる治療および診断法を提供する。本発明はまた、新規NRG-2ポリペプチドおよび核酸分子も提供する。
本発明は、NRG-2ポリペプチドおよび核酸分子、これらのNRG-2ポリペプチドに結合する抗体、ならびにNRG-2ポリペプチドおよび核酸分子を利用した治療および診断法を提供する。
NRG-2リガンドおよびerbB受容体は、神経系、脳の神経前駆細胞およびニューロン、脊髄、および網膜;骨格筋および心筋;肺;胸腺;腎臓;副腎;皮膚;乳房上皮;ならびに胚発生中の他の臓器および成体の組織において発現する。NRG-2発現の主要な部位は小脳(プルキンエおよび顆粒細胞)、嗅球、歯状回、後頭部皮質の錐体細胞、肺および胸腺を含む。特定の細胞および組織におけるNRG-2受容体の発現パターンは、NRG-2作用の細胞標的を同定するために、且つ、末梢および中枢神経系の脱髄異常;ニューロパシー;神経変性障害;心筋症;聴覚、平衡感覚または視覚の損失;痛覚;神経外傷;癌;ウイルス感染、老化または抗生物質(例えば、アミノ配糖体など)による感覚神経聴力損失または感覚神経平衡損失;網膜症(例えば、高血圧、糖尿病、閉塞性、黄斑部変性、網膜色素変性症、視覚神経病、傷害など);ギラン・バレー疾患;脳卒中;または脳もしくは脊髄傷害などの特定のNRG-2関連疾患に関連する生物活性を同定するために使用される。胚組織、新生児組織、および成体組織におけるNRG-2応答性細胞型の多くは、erbB2/erbB3、erbB2/erbB4、またはerbB4のみの受容体の組み合わせを発現する。例えば、末梢神経系(PNS)および中枢神経系(CNS)のグリア細胞型はerbB2を発現する;シュワン細胞はまたerbB3も発現する。CNSにおいては、erbB4およびerbB3が、星状膠細胞、希突起膠細胞前駆細胞、発生中の皮質における放射グリアおよび小脳におけるベルグマングリアを含む様々なグリア細胞型に関して観察される。erbB2/erbB4の組み合わせは心室筋細胞において見出される。
NRG-2核酸分子、ポリペプチド、および抗体が、NRG-2遺伝子の変異または不適切な発現が関係するものを含む、様々な疾患および状態を診断またはモニターするための方法に使用される。上記のように、NRG-2発現は様々な組織において記載されている。したがって、NRG-2遺伝子の異常またはその発現の検出は、これら組織の疾患の治療または発生を、診断またはモニターするための方法において使用される。
本発明はNRG-2関連疾患を治療または予防する方法を含む。治療法は、NRG-2遺伝子欠陥、または不適切もしくは過剰なNRG-2遺伝子発現を回避または克服するため、したがってNRG-2遺伝子またはタンパク質の欠陥を含む状態を調節および可能であれば緩和するために設計される。様々な治療法を考慮すると、そのような治療法は、例えば心臓または神経系などの罹患器官、または潜在的な罹患器官に、好ましくは標的化されると理解される。NRG-2の生物学的活性を調節するために使用される試薬は、全長NRG-2ポリペプチド;NRG-2 cDNA、mRNAまたはアンチセンスRNA;NRG-2抗体;およびNRG-2の生物学的活性、発現、または安定性を調節する任意の化合物を含みうるが、これらに限定されることはない。
NRG-2 cDNAの単離はまた(本明細書に記載のように)、NRG-2の生物学的活性を増加または減少させる分子の同定を容易にする。同様に、活性がNRG-2の生物学的活性により調節される分子もまた同定されうる。ある方法にしたがえば、候補分子が様々な濃度で、NRG-2 mRNAを発現する細胞の培養培地に添加される。NRG-2の生物学的活性はその後、標準的技術を用いて測定される。生物学的活性の測定には、NRG-2タンパク質および核酸分子レベル、およびNRG-2リン酸化の測定が含まれうるが、それらに限定されることはない。
NRG-2タンパク質、核酸分子、モジュレーター、中和NRG-2抗体、またはNRG-2阻害化合物(例えば、アンチセンスNRG-2またはNRG-2ドミナントネガティブ変異体)が薬学的に許容される希釈剤、担体、または賦形剤内で、単位剤形において、患者または実験動物に投与される。また、末梢および中枢神経系の脱髄異常;ニューロパシー;神経変性障害;心筋症;聴覚、平衡感覚または視覚の損失;痛覚;神経外傷;癌;ウイルス感染、老化または抗生物質(例えば、アミノ配糖体など)による感覚神経聴力損失または感覚神経平衡損失;網膜症(例えば、高血圧、糖尿病、閉塞性、黄斑部変性、網膜色素変性症、視覚神経病、傷害など);ギラン・バレー疾患;脳卒中;または脳もしくは脊髄傷害などのNRG-2関連疾患に罹患した患者にそのような分子または化合物を投与するために、適切な製剤または組成物を提供するための従来の製薬技術が活用される。投与は患者が症状を表す前または後に始めることが可能である。
分子生物学の業者は、広範囲に多様な発現系が、組換えNRG-2タンパク質を生産するため使用されうることを理解すると思われる。使用される正確な宿主細胞は発明にとって重大ではない。NRG-2タンパク質は、原核生物宿主(例えば、大腸菌)において、または真核生物宿主(例えば、S.セレビシエ(S. cerevisiae)、Sf9などの昆虫細胞、またはCOS、NIH 3T3、CHOもしくはHela細胞などの哺乳類細胞)において生産されうる。これらの細胞は、例えば、アメリカン・タイプカルチャー・コレクション(American Type Culture Collection)、ロックビル、メリーランド州から商業的に入手可能である(Ausubelら、「分子生物学の最新プロトコール」、John Wiley&Sons、New York、NY、1998も参照のこと)。形質転換の方法および発現媒体(例えば、発現ベクター)の選択は、選択された宿主系に依存すると考えられる。形質転換法およびトランスフェクション法は、例えば、Ausubelら、「分子生物学の最新プロトコール」、John Wiley&Sons、New York、NY、1998に記載されており、発現媒体は、例えば、Pouwelsら、「クローニングベクター:実験室マニュアル(Cloning Vectors:A Laboratory Manual)」、1985、補足.1987に提供されるものから選択することができる。
NRG-2タンパク質に対する抗体(例えば、本明細書に記載されているもの)がNRG-2タンパク質を検出するために、またはNRG-2タンパク質の生物学的活性を阻害するために使用される。例えば、抗体または抗体の一部をコードする核酸分子を、NRG-2機能を阻害するために細胞内で発現することができる。加えて、診断または治療用途のために、抗体を、放射性核種およびリポソームなどの化合物に結合することができる。NRG-2ポリペプチドの活性を阻害する抗体もまた、野生型の不適切な発現または変異NRG-2遺伝子により引き起こされる疾患の発症を予防または遅延させる点でも有用でありうる。
NRG-2遺伝子の特徴付けは、相同組換えによりNRG-2ノックアウト動物モデルを開発可能にする情報を提供する。好ましくは、あるNRG-2ノックアウト動物は哺乳類であり、最も好ましくはマウスである。同様に、NRG-2過剰発現の動物モデルを、標準的トランスジェニック技術にしたがって、1種または複数のNRG-2配列を動物ゲノムへ挿入することにより生成することができる。さらに、NRG-2遺伝子変異の効果(例えば、優性遺伝子変異)を、変異NRG-2導入遺伝子を有するトランスジェニックマウスを用いて、または標準的相同組換え技術を用いて、内因性NRG-2遺伝子にそのような変異を導入することにより調べることができる。
ヒトNRG-2 cDNAのクローニング
NRG-2αをコードする全長cDNAが小脳から同定された。NRG-2コード配列の様々な領域に対する多数のプローブが、クローニング、マッピングおよび配列解析のためにげっ歯類およびヒト配列データに基づいて設計された。ライブラリーをスクリーニングするに先立ち、プローブの特異性が3'RACE(cDNA末端の迅速増幅)法を用いてヒト小脳RNAを解析することにより確認された。2個のヒト小脳γt10 cDNAライブラリー(クロンテックラボラトリーズ(Clontech Laboratoris)、Palo Alto、CA;カタログ番号HL1128a)由来の約400,000個のcDNAが、NRG-2のEGFLドメイン由来のオリゴヌクレオチドプローブ
を用いてスクリーニングされた。25個のハイブリダイゼーションシグナルが検出された;これらのシグナルに相当する20個のファージクローンがクローニングされ、ハイブリダイゼーション検討、物理的マッピング、およびDNA配列決定によりさらに解析された。これらの解析の結果は、同定されたヒトNRG-2クローンの中の多数の構造変異体(アイソフォーム)の存在と一致した。クローンに関する予備的な構造情報が、ファージプラークへのフィルターハイブリダイゼーションおよびcDNA挿入物の制限エンドヌクレアーゼ解析により取得された。内部プライマーを用いてのPCR検討は、対で、または隣接配列とともに組み合わせて、物理的マッピングデータを取得するために使用された(表1参照)。
cDNAクローンのPCR解析:産物は6%ポリアクリルアミドゲル中でサイズ決定された;表は塩基対でサイズを示す。
1、EGFLドメイン由来の上流プライマー1471;細胞質ドメイン中の下流プライマー1531
2、λgt10中の隣接配列由来のプライマー1527、1528
3、λgt10中の隣接配列由来の上流プライマー1527;EGFLドメイン由来の下流プライマー1494
4、EGFLドメイン由来の上流プライマー1471;λgt10中の隣接配列由来の下流プライマー1528
ヒトNRG-2のDNAの配列解析
異なる構造のより完全な像を取得するために、サイクル塩基配列決定プロトコールおよび上述のPCR解析に使用されたものと同一のプライマーを用いて、代表的クローンに関してDNA配列決定を実施した。EGFLドメイン周辺の配列コンティグ(群B〜D由来の)を互いに、ならびにラットおよびヒトNRG-2配列と比較することにより、いくつかの結論を得た。第一に、群BのクローンはNRG-2βのcDNA構造と一致した。これらの配列は、EGFLドメインを膜貫通および細胞質ドメインに連結し、したがって膜付着NRG-2タンパク質をコードした。第二に、群C構造の全ては、αおよびβの両方の配列を含み、NRG-2αのcDNA構造にマッチした。したがって、群Cクローンは分泌型NRG-2タンパク質をコードすると考えられる。クローン14はこの構造の全長の最良の候補であるように思われた。群Dには、αおよびβの両方の配列が存在したが、それらは隣接していなかった。これらの2個の既知のコンティグ配列の間に介在する450bpの配列が発見され、標準スプライス部位ドナー(GT)およびアクセプター(AG)配列が、αおよびβ配列として同定されたその領域に近接した。したがってこの構造は恐らくNRG-2遺伝子の部分的にスプライシングされた転写物を表すと思われる。
ヒトNRG-2βのcDNAのクローニングおよび構築
ヒトNRG-2βのcDNAは、部分的にはヒトNRG-2αのcDNA(ベクターならびにαおよびβアイソフォームの両方に存在するヒトNRG-2のN末端をコードする5'の869bpの配列)から、および部分的にはヒトNRG-2βをコードする部分的ヒトcDNA(2個の3'断片であり、一方がβ配列、および他方が終止コドンを含む)を含むファージクローン(例えば、ファージクローン11は、マッピング研究においてβ配列を含むことが示された。例えば、表1、実施例1および実施例2を参照)から構築される。
が、Taqポリメラーゼの供給者(パーキンエルマー/ロシュ(Perkin Elmer/Roche)、Branchburg、NJ)により推奨される方法に従って、ファージクローンDNA11鋳型を増幅するために使用される。PCR産物をエタノールで沈殿し、その後113bpの断片を生産するためにDrdIおよびBsrDIを用いて連続的に消化する。同様に、3'断片はまた、プライマー1550および1546を用いてファージクローン11鋳型のPCR増幅により得られる。プライマー1550
へ変異させ、したがってリシンコドンをTAA終止コドンに変換するであろう単一Tの挿入を含む。プライマー1546はファージ右アームのクローニング部位に標的化され、XbaI部位を含む。BsrDIおよびXbaIを用いての産物の消化は、ヒトNRG-2βのcDNAの3'末端となる425bp断片を生成する。113bpおよび425bp断片は両方とも2%アガロースゲルから回収される。
ヒトNRG-2の発現
哺乳類細胞においてヒトNRG-2を一過性または安定に発現するためのベクターを構築した。pRc/CMV2ベクター(インビトロジェン(Invitrogen) V750-20;図2参照)をヒトNRG-2を発現するために使用した。この5.5kbのベクターは、一過性および安定トランスフェクションの両方における高レベルの構成的発現を誘導するために、CMVプロモーターおよびウシ成長ホルモンポリアデニル化部位を利用している。ネオマイシン選択(G418)を安定形質転換体を選択するために使用することができる。ヒトNRG-2αのcDNA配列(配列番号:1)はHindIIIおよびXbaI部位を用いてポリリンカーに定方向性にクローニングされた。最終構築物のcDNA挿入物は両方の鎖に関して配列決定された。ヒトNRG-2発現ベクターはその後、組換えヒトタンパク質の信頼性の高い起源を提供するためにCHO細胞において発現された。
発現されたNRG-2タンパク質を検出するための抗血清の生成および試験
発現されたNRG-2タンパク質を特異的に検出するポリクローナル抗血清が以下のように生成された。発現および精製試料中のNRG-2レベルをモニターするために使用されるウサギポリクローナル抗血清を生成するために、推定ヒトおよびラットNRG-2配列から、ペプチドが設計された。
発現されたrhNRG-2αおよびrhNRG-2βの生物活性の評価のための生物学的試験
生物学的に活性のあるrhNRG-2αの検出のための生物学的試験が開発された。ニューレグリンシグナル伝達はEGF受容体ファミリーに属するerbB受容体チロシンキナーゼを介して生じる。NRGリガンド結合および受容体活性化は、リン酸化チロシン残基に対して作製された抗血清を用いて、処理された細胞溶解物をウエスタンブロッティングすることにより検出されうる。このアッセイ法は、シュワン細胞、希突起膠細胞前駆細胞、骨格筋の筋管、心筋細胞、ならびに乳房および前立腺アデノカルシノーマ由来のヒト腫瘍細胞株を含むが、それらに制限されない様々な細胞型において、NRG-2タンパク質およびerbB受容体の相互作用を検討するために使用される。生物学的に活性のあるNRG-2(例えば、組換えラットNRG-2βを発現するCHO細胞由来の馴化培地)を、ヒト乳房アデノカルシノーマ細胞株MCF-7に関してこのアッセイ法を用いて検出することができる。受容体リン酸化チロシンのウエスタンブロットによる、MCF-7細胞に対してラットNRG-2β(rrNRG-2β)およびrhGGF2を試験する実験の結果は図4Aに示されている。MCF-7細胞は24ウェルプレート中で培養され(2x105細胞/ウェル)、10ng/mlのrhGGF2またはrhNRG-2βを発現するCHO細胞により馴化された培地の様々な希釈において15分間処理された。処理後その培地は除去され、細胞は一度洗浄され、その後培養物は溶解され、試料はウエスタンブロットにより解析された(Canollら、Neuron 17:229〜243、1996)。リン酸化されたErbB受容体はRC20Bリン酸化チロシン抗体を用いて検出される(トランスダクションラボラトリーズ(Transduction Laboratories)、Lexington、KY)。この解析の陽性対照試料はEGFを用いて処理されたA431細胞の溶解液である(最も左のレーン、図4A)。rhGGF2またはrrNRG-2βのいずれも増殖培地に添加されないとき、チロシンに関してリン酸化された検出可能なタンパク質は存在しなかった。しかしながら、様々な濃度のNRG-2βの添加は、185kdのリン酸化に関して用量依存性の増加を示した。このバンドは、rhGGF2(10ng/ml)処理の応答に対してもリン酸化されるErbB2およびErbB3受容体の予測位置と一致した。したがって、この生物学的試験は、発現および精製されたrhNRG-2αおよびrhNRG-2βの生物活性を立証するための信頼できる方法を提供する。精製された組換えタンパク質に適用された場合に、このアッセイ法は、DNA合成アッセイ法に匹敵するデータを提供する用量反応性曲線においてNRG-2の生物活性の定量化を可能にする。CHO/S細胞一過性トランスフェクション由来の馴化培地または精製された組換えNRG-2タンパク質を処理されたMCF-7細胞に関する受容体チロシンキナーゼ生物学的試験もまた図4Bに示されている。
rhNRG-2αまたはβのミリグラム量での精製
(rhNRG-2αを発現する)生産細胞株から回収された馴化培地は酢酸を用いてpH6.0に調整され、酢酸ナトリウム(pH6.0)を用いて平衡化されたS-セファロースカラムに直接添加される。結合物質を酢酸緩衝液中で1M NaClを用いて溶出し、硫酸アンモニウム緩衝液中で平衡化し、同一緩衝液中で疎水性相互作用カラム(ブチルセファロースFF)に通過させる。結合物質は低塩(800mM硫酸アンモニウム)緩衝液を用いて溶出され、rhNRG-2αのピークが回収される。回収された物質は緩衝液交換され、アミコンらせんカートリッジ(Amicon spiral cartridge)を用いて製剤緩衝液中(100mMアルギニン、100mM硫酸ナトリウム、20mM酢酸ナトリウム、1%マンニトール、pH6〜7)中で1mg/mlに濃縮される。選択的な、最終精製段階はセファクリル(Sephacryl)200HRカラムであり、溶出されたrhNRG-2αピークは製剤緩衝液中で製剤化された。別の方法では、ヘパリン親和性、銅キレートおよびC4-逆相クロマトグラフィーによる精製工程に従う(Higashiyamaら、J. Biochem. 122:675〜680、1997)。
希突起膠細胞前駆細胞におけるNRG-2活性
rhGGF2を比較に用いて、培養された希突起膠細胞前駆細胞の増殖および生存に対するrhNRG-2αおよびrhNRG-2βの効果の評価を実施する。希突起膠細胞前駆細胞は、McCarthyおよびDeVellis(J. Cell Biol. 85:890〜902、1980)の方法にしたがって2日齢ラットから生成され、細胞は、0.5%FBSを含むN2合成培地(DM+)中で、1〜3日間、希突起膠細胞系列中の細胞を濃縮するために培養される。培養物の純度は、星状膠細胞マーカーのGFAPに対する抗体;小グリア細胞マーカーであるOX42モノクロナール(ハーランバイオプロダクトフォーサイエンス(Harlan Bioproducts for Science));O-2A前駆細胞のマーカーである、抗A2B5モノクロナール(ベーリンガーマンハイム(Boehringer Mannheim));早期および成熟希突起膠細胞を各々認識する04および01(Sommerら、Dev. Biol 83:311〜327、1980);RPTP-β(J. Schlessinger、NYU Med Ctrからの寄贈)および希突起膠細胞系列の早期の細胞を選好的に認識するネスチン抗体(発生研究ハイブリドーマバンク(Developmental Studies Hybridoma Bank))(Canollら、Neuron 17:229〜243、1996;Galloら、J. Neurosci. 15:394〜406、1995)の一連の抗体を用いて免疫蛍光解析により確立される。
嗅球鞘性細胞に対するNRG-2の活性
ラット嗅球は例外的なCNS組織である。脳の他の領域とは異なって、成長軸索は嗅球に進入することが可能であり、成体期間を通じてこのCNS環境内において伸長することが可能である。嗅球鞘性細胞(OBEC)として知られる、嗅覚系のグリア細胞は、CNS神経再生において重要な役割を有する可能性がある(Liら、J. Neurosci. 18:10514〜10524、1998)。OBECは、星状膠細胞およびシュワン細胞の両方の特性を有する異常なグリア細胞であり、脊髄再生を支援するために有用な細胞でありうる。OBECは、機能的NRG受容体、erbB2およびerbB4を発現する(Pollockら、Eur. J. Neurosci. 11:769〜780、1999)。さらに、高レベルのNRG-2ポリペプチドが嗅球において発現されている。したがって、これらのOBECは、NRG-1をNRG-2遺伝子産物の生物活性と比較する理想的な候補である。
中脳ドーパミン作動性ニューロンに対するNRG-2の活性
NRG受容体erbB4は、ラット、マウスおよびサルの中脳ドーパミン作動性ニューロンで発現している。組換えヒトNRGタンパク質の線条体への送達はパーキンソン病の治療において有用である。例示的タンパク質、rhNRG-2α、rhNRG-2βおよびrhGGF2を用いた研究では、NRGに対するドーパミン作動性黒質線条体系の応答をさらに研究するために実施される。2個のNRGタンパク質が、ドーパミン作動性ニューロン(例えば、胎児げっ歯類およびヒト神経芽細胞腫細胞株、例えば、SKNNCに由来する)に対する生存促進活性(すなわち、酸化ストレスを誘導する試薬により誘導される細胞死からの保護)に関してインビトロにおいて比較される。様々な濃度のrhNRG-2α、rhNRG-2βまたはrhGGF2で前処理された細胞は、酸化ストレスを誘導するために1μMのメタジオンまたは100mMのジエチルジチオカルバメートで24時間処理され、標準的方法により細胞死が定量化される。ドーパミン放出のインビボモデルならびにラットにおけるドーパミン作動性機能の電気化学的および行動評価もまた使用可能である。
小脳における神経発生および移動
NRG-1、NRG-2およびerbB4受容体のアイソフォームは小脳において高レベルで発現している(Chenら、J Comp Neurol 349:389〜400、1994;Changら、Nature 387:509〜512、1997;Laiら、Neuron 6:691〜704、1991)。RhNRG-2α、rhNRG-2βおよびrhGGF2を小脳における移動およびニューロン形成の細胞培養アッセイ法において評価することが可能である。RhNRG-2a、rhNRG-2βおよびrhGGF2はグリア細胞基質上の小脳顆粒ニューロンの移動速度に対する効果に関して比較される。接着している移動中のニューロンとともに無傷なベルグマングリアを含む、生後5日のラット小脳のインプリント培養物を記載のように作製する(Antonら、J. Neurosci. 16:2283〜2293、1996)。ニューロン移動を、ツァイスW63対物レンズを備えたツァイスアキシオバート135(Zeiss Axiovert135)顕微鏡を用いてモニターし、映像を光学ディスクに記録する。ニューロン移動の速度およびパターン、ニューロン-グリア相互作用、および形態の変化を、rhNRG-2α、rhNRG-2βおよびrhGGF2に対する応答においてモニターする。
心室筋細胞に対するNRG-2の活性
発生中および生後の心筋におけるNRGリガンドおよび受容体の役割を検査するために、NRG-2タンパク質について、単離された新生児および成体ラットの心筋細胞の増殖、生存および成長を促進する可能性が研究された。ニューレグリン、erbB2、erbB3およびerbB4に対する全部で3個の既知の受容体は、E14の発生中の心臓において発現され、その後erbB3発現は急速に減少し、一方erbB2およびerbB4発現は心室筋細胞において成体期まで持続する。rhNRG-2αおよびrhNRG-2βの心筋細胞に対するインビトロ活性はrhGGF2と比較して評価される。具体的には、その2個の成長因子が、下記のように心筋細胞生存、肥大および収縮性タンパク質の発現に対する効果に関して比較される。新生児ラット心室筋細胞(NRVM)初代培養を以前に記載されているように調製する(Springhornら、J. Biol. Chem. 267:14360〜14365、1992)。筋細胞を選択的に濃縮するために、解離された細胞を500rpmで5分間、2回遠心分離し、75分間2回、前プレーティングし、最終的には7%FBSを添加したDME培地中で低密度(0.7〜1x104細胞/cm2)にてプレーティングする。シトシンアラビノシド(AraC;10M;シグマ)を、非筋細胞の増殖を防止するために最初の24〜48時間の間添加する。他に述べられなければ、全ての実験は、無血清培地、DMEプラスITS(シグマ)に変えた後、36〜48時間実施される。この方法を用いて、95%超の筋細胞を有する初代培養は、自発収縮を顕微鏡観察することにより、およびモノクロナール抗心ミオシン重鎖抗体(抗MHC;バイオジェネシス(Biogenesis)、Sandown、NH)を用いた免疫蛍光染色により評価されるように、型どおりに取得される。
細胞生存アッセイ法およびアポトーシスの検出
細胞生存度は、3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロマイド(MTT、シグマ)細胞呼吸アッセイ法により決定される。無血清培地中で2日後の初代培養NRVMを、異なる濃度のrhNRG-2α、rhNRG-2βまたはrhGGF2を用いて、4または6日のいずれかの間刺激する。ARVMを、ACCTT培地、または異なる濃度のrhNRG-2α、rhNRG-2βもしくはrhGGF2を添加したACCTT培地中で6日間維持する。MTTはその後細胞とともに37℃3時間インキュベーションされる。生存細胞はテトラゾリウム環を、ジメチルスルホキシドを用いた細胞溶解の後、570nmの光学的密度を読み取ることにより定量化可能な濃青色のホルマザン結晶に変換する。
本明細書において言及される全ての刊行物および特許出願は、各々の独立した刊行物または特許出願があたかも具体的におよび個別に参照として組み入れられるように指示されているのと同様に、参照として本明細書に組み入れられる。
Claims (29)
- 神経関連細胞、神経系細胞(neuronal cell)または神経前駆細胞の有糸分裂誘発、生存、成長、または分化を増大させる薬剤の製造における、配列番号:2または4記載のアミノ酸配列を有するヒトNRG-2ポリペプチドの使用。
- 神経関連細胞が、シュワン細胞、星状膠細胞、希突起膠細胞、O-2A前駆細胞、グリア細胞、小グリア細胞、嗅球鞘性細胞、および感覚器細胞からなる群より選択される、請求項1記載の使用。
- 筋細胞の有糸分裂誘発、生存、成長、または分化を増大させる薬剤の製造における、配列番号:2または4記載のアミノ酸配列を有するヒトNRG-2ポリペプチドの使用。
- 筋細胞が、筋芽細胞、衛星細胞、ミオサイト、骨格筋細胞、平滑筋細胞、および心筋細胞からなる群より選択される、請求項3記載の使用。
- 筋細胞が、ミオサイト、平滑筋細胞および心筋細胞からなる群より選択される、請求項3記載の使用。
- グリア細胞の有糸分裂誘発を刺激するための薬剤の製造における、配列番号:2または4記載のアミノ酸配列を有するヒトNRG-2ポリペプチドの使用。
- グリア細胞が、希突起膠細胞、小グリア細胞、髄鞘形成しているグリア細胞、嗅球鞘性細胞、および成体のグリア細胞からなる群より選択される、請求項6記載の使用。
- グリア細胞による神経系細胞の髄鞘形成を誘導するための薬剤の製造における、配列番号:2または4記載のアミノ酸配列を有するヒトNRG-2ポリペプチドの使用。
- 心筋細胞(cardiomyocyte)の生存、心筋細胞の増殖、心筋細胞の成長、または心筋細胞の分化を増大させるための薬剤の製造における、配列番号:2または4記載のアミノ酸配列を有するヒトNRG-2ポリペプチドの使用。
- 細胞増殖を阻害するための薬剤の製造における、受容体とヒトNRG-2ポリペプチドとの結合を阻害する抗体の使用であって、ヒトNRG-2ポリペプチドが、配列番号:2または4記載のアミノ酸配列を含む、前記使用。
- 細胞増殖を刺激するための薬剤の製造における、ヒトNRG-2ポリペプチドの使用であって、ヒトNRG-2ポリペプチドが、配列番号:2または4記載のアミノ酸配列を含む、前記使用。
- 細胞が、神経系細胞および神経関連細胞からなる群より選択される、請求項10または11記載の使用。
- 細胞が筋細胞である、請求項10または11記載の使用。
- ヒトNRG-2ポリペプチドが、配列番号:2または4に記載のアミノ酸配列からなる、請求項10または11記載の使用。
- ヒトNRG-2ポリペプチドが、配列番号:1または3に記載の核酸配列によりコードされる、請求項1、6、8、9、10または11記載の使用。
- 神経関連細胞、神経系細胞または神経前駆細胞の有糸分裂誘発、生存、成長、または分化を増大させるための薬学的組成物であって、配列番号:2または4記載のアミノ酸配列を有するヒトNRG-2ポリペプチドを含む、薬学的組成物。
- 筋細胞の有糸分裂誘発、生存、成長、または分化を増大させるための薬学的組成物であって、配列番号:2または4記載のアミノ酸配列を有するヒトNRG-2ポリペプチドを含む、薬学的組成物。
- 神経関連細胞が、シュワン細胞、星状膠細胞、希突起膠細胞、O-2A前駆細胞、グリア細胞、小グリア細胞、嗅球鞘性細胞、および感覚器細胞からなる群より選択される、請求項16記載の薬学的組成物。
- 筋細胞が、筋芽細胞、衛星細胞、ミオサイト、骨格筋細胞、平滑筋細胞、および心筋細胞からなる群より選択される、請求項17記載の薬学的組成物。
- 筋細胞が、ミオサイト、平滑筋細胞、および心筋細胞からなる群より選択される、請求項17記載の薬学的組成物。
- グリア細胞の有糸分裂誘発を刺激するための薬学的組成物であって、配列番号:2または4記載のアミノ酸配列を有するヒトNRG-2ポリペプチドを含む、薬学的組成物。
- グリア細胞が、希突起膠細胞、小グリア細胞、髄鞘形成しているグリア細胞、嗅球鞘性細胞、および成体のグリア細胞からなる群より選択される、請求項21記載の薬学的組成物。
- グリア細胞による神経系細胞の髄鞘形成を誘導するための薬学的組成物であって、配列番号:2または4記載のアミノ酸配列を有するヒトNRG-2ポリペプチドを含む、薬学的組成物。
- 心筋細胞の生存、心筋細胞の増殖、心筋細胞の成長、または心筋細胞の分化を増大させるための薬学的組成物であって、配列番号:2または4記載のアミノ酸配列を有するヒトNRG-2ポリペプチドを含む、薬学的組成物。
- 細胞増殖を阻害するための薬学的組成物であって、受容体とヒトNRG-2ポリペプチドとの結合を阻害する抗体を含み、ヒトNRG-2ポリペプチドが、配列番号:2または4記載のアミノ酸配列を含む、薬学的組成物。
- 細胞増殖を刺激するための薬学的組成物であって、配列番号:2または4記載のアミノ酸配列を有するヒトNRG-2ポリペプチドを含む、薬学的組成物。
- 細胞が、神経系細胞および神経関連細胞からなる群より選択される、請求項25または26記載の薬学的組成物。
- 細胞が筋細胞である、請求項25または26記載の薬学的組成物。
- ヒトNRG-2ポリペプチドが、配列番号:1または3に記載の核酸配列によりコードされる、請求項16、21、23、24、25、または26記載の薬学的組成物。
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US6635249B1 (en) * | 1999-04-23 | 2003-10-21 | Cenes Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating congestive heart failure |
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