KR20060108690A

KR20060108690A - 1일 1회 경구용의 서방성 옥시코돈 제형

Info

Publication number: KR20060108690A
Application number: KR1020067010336A
Authority: KR
Inventors: 니쉬트 비. 모디; 패드마자 시바난드
Original assignee: 알자 코포레이션
Priority date: 2003-10-29
Filing date: 2004-10-28
Publication date: 2006-10-18
Also published as: NO20062398L; CN1933837A; WO2005041968A2; MA28215A1; ECSP066534A; BRPI0415639A; RU2006118323A; WO2005041968A3; JP2007509979A; CA2546691A1; IL175193A0; ZA200604310B; EP1677798A2; AU2004285547A1

Abstract

실제로 평탄한 생체내 정상 상태 혈장 프로필을 생성하는 옥시코돈 제제가 제공된다. 이러한 프로필과 관련된 내성 레벨 및 이상 프로필과 관련된 내성 레벨은 통계학적으로 상이하게 되지 않도록 나타나고 있다. 실질적으로 평탄한 생체내 정상 상태 혈장 프로필은 실제로 0차 시험관내 방출 프로필을 지닌 제형으로 생산된다. 이러한 방출 프로필은 부작용의 가능성을 감소시킬 수 있는 낮은 1회 용량의 생체내 C_max 레벨을 생성한다.

Description

1일 1회 경구용의 서방성 옥시코돈 제형{ONCE-A-DAY, ORAL, CONTROLLED-RELEASE, OXYCODONE DOSAGE FORMS}

관련출원에 의한 교차 참고문헌

본 출원은 2003년 10월 29일자 출원된 미국특허출원 제60/515,880호를 미국특허법 35 USC §119(e)하에 우선권 주장하여 출원한 것으로 이 미국특허출원의 내용은 전체로서 본 명세서에 참조로 병합된다.

본 출원은 2004년 1월 15일자 미국특허출원 공개 제2004-0010000 A1호 및 2003년 11월 13일자 국제 공개공보 WO 03/092648호로서 공개되어 있는 2002년 4월 29일자 출원된 미국특허출원 제60/376,470호를 미국특허법 35 USC §119(e)하에 우선권 주장하여 2003년 4월 25일자로 출원된 미국특허출원 제10/423,454호의 계속 출원이며, 이들 특허문헌의 내용은 전체로서 본 명세서에 참조로 병합된다.

또, 본 출원은 2003년 12월 4일자 미국특허출원 공개 제2003-0224051 A1호 2003년 12월 11일자 국제 공개공보 WO 03/101384호로서 공개되어 있는 2002년 5월 31일자 출원된 미국특허출원 제60/384,442호를 미국특허법 35 USC §119(e)하에 우선권 주장하여 2003년 5월 28일자로 출원된 미국특허출원 제10/447,910호의 계속 출원이며, 이들 특허문헌의 내용은 전체로서 본 명세서에 참조로 병합된다.

발명의 기술 분야

본 발명은 아편 유사 진통제인 옥시코돈에 대해서, 서방성(controlled release: CD) 제형을 이용해서 경구 투여할 경우의 시험관내(in vitro) 및 생체내(in vivo) 프로필, 예를 들면, 시험관내 용해/방출 프로필, 및 생체내 1회 용량 및 생체내 정상 상태 혈장 프로필(in vivo steady state plasma profiles)에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 옥시코돈이 환자에게 1일 1회 기준으로 경구 투여될 경우 유효한 통증 관리 및 "탐닉"(liking) 가능성의 감소를 제공하도록 설계된 시험관내 및 생체내 옥시코돈 프로필에 관한 것이다.

A. 옥시코돈

스케쥴 II 약물(Schedule II drug)인 옥시코돈은 수술, 암, 외상, 쓸개급통증, 신산통(renal colic), 심근 경색증 및 화상에 연유한 통증과 같은 심각한 만성 통증에 알맞은 관리용의 아편유사제(혹은 아편유사물질)이다. 옥시코돈은 70년 이상 진통제로서 시판되어 왔다. 또한, 현재 1일 2회 투약용으로 처방되는 서방성(CD) 제형으로서 뿐만 아니라 속효성(immediate release: IR) 제형으로 이용되고 있다.

옥시코돈을 포함하는 진통용 아편유사제의 약리학적 및 의학적 성질은 문헌 "Pharmaceutical Sciences, Remington, 17th Ed., pp. 1099-1107 (1985)" 및 문헌 "The Pharmacological Basis of Therapeutics, Goodman and Rall, 8th Ed., pp. 485-518 (1990)"에 공지되어 있다. 일반적으로, 비경구적으로 투여되는 옥시코돈의 진통 작용은 15 분내에 뚜렷히 나타나는 반면, 경구 투여되는 옥시코돈의 작용 개시는 약 30 분내에 진통 효과를 보임으로써 다소 느리다. 인간 혈장에서 경구 투여되는 속효성 옥시코돈의 반감기는 약 3.2 시간이다(문헌 "Physicians' Desk Reference, Thompson Healthcare, 56th Ed., pp. 2912-2918 (2002)" 참조).

과거에, 옥시코돈은 비속도-조절, 용량-급속이동 속효성 정제와 같은 통상적인 제형으로 또는 용량-급속이동 캡슐에 의해 통상 하루에 다회 반복 투약 간격으로 투여되었다. 옥시코돈은 또한 서방성 기질계인 OXYCONTIN^®(Purdue Pharma LP, Stamford, CT)으로 1일 2회 기준으로 투여된다. 그러나, OXYCONTIN^® 방식의 치료는 투여후 혈중 옥시코돈의 양이 처음에 높다가 낮아진다. 게다가, 이러한 최고치 및 최저치 패턴은 1일 2회 투약 요법이기 때문에 24시간 동안 두 번 나타난다. 복용 패턴의 농도차는 투여되는 약물의 존재 유무와 관련이 있으며, 이는 종래의 제형과 관련된 주된 단점이다. 용량 최고점 및 최저점을 포함하여 통상적인 제형 및 그들의 작용 모드는 문헌 "Pharmaceutical Sciences, Remington, 18th Ed., pp. 1676-1686 (1990), Mack Publishing Co."에 개시되어 있다.

B. 옥시코돈에 대한 내성( tolerance )

래트(rats)와 마우스(mice)의 아편 유사제에 대한 이전의 연구에서는 일시투약, 간헐 투약 및 정속 주입 후의 진통(통각억제)에 대한 내성 전개를 나타내고 있다(Ekblom et al 1993, Gardmark et al 1993, Ouellet & Pollack 1995, 1997, Duttaroy & Yoburn 1995 참조).

OXYCONTIN^® 제품과 관련해서, 퍼듀 파마(Purdue Pharma)사 및 그의 관련회사들은 2상 프로필(biphasic profiles)이 옥시코돈 내성의 전개에 관해서 평탄한 프로필(flat profile)보다 양호한 것처럼 기재된 논문을 발행하였다. 이에 대해서는, 문헌 "Journal of Pain and Symptom Management"에 있어서, 상기 퍼듀 파마사의 직원이 기고한 바 있다(Benziger et al. 1997, p. 81). 즉,

『덜 빈번한 투약을 허용하는 서방성 제형의 이점은 잘 확립되어 있지만, 아편 유사제의 거의 일정한 혈장 농도의 유지가 내성 전개를 초래할 수도 있는 것으로 제안되어 있다. 연구 [OXYCONTIN^®]하의 CR 옥시코돈 정제는 12시간 투약 간격 동안 C_min/C_max 변동 횟수를 감소시키도록 전개되는 한편, IR 옥시코돈의 견줄만한 용량에 의한 정상 상태 투약 동안 관찰된 혈장 옥시코돈 농도 중의 변동도(C_min/C_max)에 정합하고 있었다. 시간 경과에 따른 약역학적 작용의 감소 가능성은, 비교할만한 일정한 혈액 수준을 유지하는 CR 제형에 비해서, 혈장 농도의 변동도를 유지함으로써 감소시킬 수 있다.』(인용구 생략).

마찬가지로, OXYCONTIN^®의 발명자인 Robert Kaiko 박사는 문헌 "Acta Annesthesiol Scand (Kaiko, 1997, p. 172)"에 하기와 같이 기고한 바 있다:

『2상 아편 유사제 흡수 프로필에 대한 다른 이론적 근거는 종래의 속효성 아편유사제에 견줄만한 최고치-대-최저치 변동을 생성하는 것이다. 매우 일정한 혈장 아편 유사제 농도가 내성 전개를 초래할 수 있다는 제안이 있기 때문에, 상기 변동도의 변경없이도 변동 속도의 변경은 내성 전개를 최소화시킬 수도 있는 점이 예상된다.』(인용구 생략).

평탄한 혈장 프로필, 특히 1일 1회 제형에 대한 평탄한 혈장 프로필에 대한 또 다른 교시는 특허 문헌에서 발견할 수 있다. 즉, 퍼듀 파마사와 관련된 회사인 Euroceltique, S.A.의 미국특허 제5,478,577호에 다음과 같이 기술되어 있다(상기 특허 공보의 제 5컬럼의 34 내지 42행 참조). 즉,

『이제, 실제로 평탄한 혈청 농도 곡선을 보이지 않지만, 투약시 상당한 통증이 없더라도 측정가능한 많은 환자에게 있어 최소의 유효한 진통 농도가 더욱 급속하게 접근될 수 있도록 대신에 더욱 신속한 초기 아편유사제 방출을 제공하는 24시간 경구용 아편 유사제 제제에 의해 더욱 신속하고 더 큰 진통 효능이 얻어지는 것은 놀랄만한 발견이었다.』

또한, Euroceltique의 미국특허 제5,672,360호의 제 5컬럼 40 내지 47행도 참조하길 바란다.

서방성 옥시코돈 제품의 선두 제조업자에 의한 평탄한 프로필에 대한 이들 명확한 주의에 비추어, 당업계에 있어 통상의 지식을 가진 자(이하 "당업자"라고 약칭함)는 실제로 0차 시험관내 방출 프로필을 지닌 옥시코돈 제형의 이용을 떠나서 첨단에 이르게 되었다. 특히, 이러한 당업자는 평탄한 프로필이 2상 프로필보다 높은 내성 레벨을 생성할 것이라는 것을 기대할 것이다.

이하에 충분히 설명하는 바와 같이(실시예 8 참조), 퍼듀 파마의 교시에도 불구하고, 2상 프로필 및 평탄한 프로필(실제로 0차 방출 프로필)과 관련된 옥시코돈 내성 레벨이 사실상 통계학적으로 다른 것이 확인되었다. 또, 도 5에 예시된 바와 같이(이하의 설명 참조), 실제로 0차 옥시코돈 방출 프로필은 낮은 1회 용량 C_max값을 생성하므로, 2상 프로필과 같은 실제로 0차가 아닌 프로필보다도 낮은 레벨의 "탐닉"을 지닐 것으로 예상된다. 대중지를 포함한 문헌에 잘 기재되어 있는 바와 같이, 퍼듀 파마사의 2상 OXYCONTIN^® 제품은 실제로 어떠한 "탐닉"의 논쟁도 넘어 심각한 남용 문제를 지니고 있다.

중요하게는 이하의 실시예 7의 효능 데이터에 예시된 바와 같이, 실제로 0차 옥시코돈 방출 프로필은 유효한 통증관리를 달성한다. 따라서, 본 발명에 의하면, 실제로 0차 시험관내 방출 프로필을 지닌 옥시코돈 제형은 지나친 내성 문제 없이 감소된 "탐닉" 가능성을 지닌 채, 즉, 당업계의 기존의 상태로부터 이미 알려져 있지 않거나 예상되지 않는 이점의 조합으로 효과적인 통증 관리를 달성하는 데 이용될 수 있는 것으로 제시되고 있다.

발명의 개요

본 발명은, 제 1측면에 의하면,

(i) 옥시코돈,

(ii) 1종 이상의 옥시코돈의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염 또는

(iii) 옥시코돈과 1종 이상의 옥시코돈의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염과의 배합물의 용량 D를 포함하고,

3.5 × 10^-4 ℓ^-1≤ C_max/D ≤ 6.8 × 10^-4 ℓ^-1 및

7.6 × 10^-3 시간/ℓ ≤ AUC₀ _-48/D ≤ 16.7 × 10^-3 시간/ℓ

의 관계식을 충족시키는 (a) 평균 1회 용량의 최대 혈장 농도 C_max 및 (b) 0 내지 48 시간 동안의 혈장 농도-시간 곡선하의 평균 1회 용량 면적 AUC₀ _-48을 제공하며,

환자에게 투여 후 약 24시간 이상 통증 완화를 제공하는, 인간 환자에게 1일 1회 경구투여하기 위한 서방성 옥시코돈 제제(formulation)를 제공한다.

본 발명은, 제 2측면에 의하면,

(i) 옥시코돈,

(a) 24시간 이상에 걸쳐서 실제로 단조 증가하는 평균 1회 용량의 혈장 농도 프로필을 제공하고;

(b) 7.6 × 10^-3 시간/ℓ ≤ AUC₀ _-48/D ≤ 16.7 × 10^-3 시간/ℓ 의 관계식을 충족시키는 0 내지 48 시간 동안의 혈장 농도-시간 곡선하의 평균 1회 용량 면적 AUC_0-48을 제공하며;

(c) 환자에게 투여 후 약 24시간 이상 통증 완화를 제공하는, 인간 환자에게 1일 1회 경구투여하기 위한 서방성 옥시코돈 제제를 제공한다.

본 발명은, 제 3측면에 의하면,

(i) 옥시코돈,

2.7 × 10^-4 ℓ^-1≤ C₁₂/D ≤ 5.7 × 10^-4 ℓ^-1 및

7.6 × 10^-3 시간/ℓ ≤ AUC₀ _-48/D ≤ 16.7 × 10^-3 시간/ℓ

의 관계식을 충족시키는 (a) 평균 1회 용량의 12시간 혈장 농도 C₁₂ 및 (b) 0 내지 48 시간 동안의 혈장 농도-시간 곡선하의 평균 1회 용량 면적 AUC₀ _-48을 제공하며,

환자에게 투여 후 약 24시간 이상 통증 완화를 제공하는, 인간 환자에게 1일 1회 경구투여하기 위한 서방성 옥시코돈 제제를 제공한다.

본 발명은, 제 4측면에 의하면,

(i) 옥시코돈,

AUC₀ _-6/AUC₀ _-24> 0.18,

AUC₆ _-12/AUC₀ _-24 > 0.18,

AUC₁₂ _-18/AUC₀ _-24 > 0.18 및

AUC₁₈ _-24/AUC₀ _-24 > 0.18

의 관계식을 충족시키는 0 내지 6 시간 동안의 혈장 농도-시간 곡선하의 평균 정상 상태 면적 AUC₀ _-6, 6 내지 12 시간 동안의 혈장 농도-시간 곡선하의 평균 정상 상태 면적 AUC_6-12, 1 내지 18 시간 동안의 혈장 농도-시간 곡선하의 평균 정상 상태 면적 AUC_12-18, 18 내지 24 시간 동안의 혈장 농도-시간 곡선하의 평균 정상 상태 면적 AUC_18-24및 0 내지 24 시간 동안의 혈장 농도-시간 곡선하의 평균 정상 상태 면적 AUC_0-24를 제공하며,

본 발명은, 제 5측면에 의하면,

(i) 옥시코돈,

(a) 용량의 0 내지 20%가 0 내지 2시간에 방출되고;

(b) 용량의 30 내지 65%가 0 내지 12시간에 방출되고;

(c) 용량의 80 내지 100%가 0 내지 24시간에 방출되는

시험관내 방출 프로필을 지니며;

상기 방출 프로필은 37℃의 항온수조에서 USP 타입 VII 욕조시험기(USP Type VII bath indexer)를 이용해서 결정된 것이고,

본 발명은, 제 6측면에 의하면,

(i) 옥시코돈,

(a) 상기 용량은 속효성의 제 1성분과 지효성의 제 2성분을 포함하고;

(b) 상기 제 1성분과 제 2성분의 총량에 대한 제 1성분의 중량비 W는 약 0.25 미만인, 인간 환자에게 1일 1회 경구투여하기 위한 서방성 옥시코돈 제제를 제공한다.

본 발명은, 제 7측면에 의하면,

(i) 옥시코돈,

(iii) 옥시코돈과 1종 이상의 옥시코돈의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염과의 배합물의 용량 D를 포함하는 서방성 제형(dosage form)을 인간 환자에게 1일 1회 기준으로 경구투여하는 단계를 포함하고,

상기 제형은

3.5 × 10^-4 ℓ^-1≤ C_max/D ≤ 6.8 × 10^-4 ℓ^-1 및

7.6 × 10^-3 시간/ℓ ≤ AUC₀ _-48/D ≤ 16.7 × 10^-3 시간/ℓ

상기 제형은 환자에게 투여 후 약 24시간 이상 통증 완화를 제공하는, 인간의 통증을 치료하기 위한 방법을 제공한다.

본 발명은, 제 8측면에 의하면,

(i) 옥시코돈,

(iii) 옥시코돈과 1종 이상의 옥시코돈의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염과의 배합물의 용량 D를 포함하는 서방성 제형을 인간 환자에게 1일 1회 기준으로 경구투여하는 단계를 포함하고,

(a) 상기 제형은 24시간 이상에 걸쳐서 실제로 단조 증가하는 평균 1회 용량의 혈장 농도 프로필을 제공하고;

(b) 상기 제형은

7.6 × 10^-3 시간/ℓ ≤ AUC₀ _-48/D ≤ 16.7 × 10^-3 시간/ℓ의 관계식을 충족시키는 0 내지 48 시간 동안의 혈장 농도-시간 곡선하의 평균 1회 용량 면적 AUC₀ _-48을 제공하며;

(c) 상기 제형은 환자에게 투여 후 약 24시간 이상 통증 완화를 제공하는, 인간의 통증을 치료하기 위한 방법을 제공한다.

본 발명은, 제 9측면에 의하면,

(i) 옥시코돈,

상기 제형은

2.7 × 10^-4 ℓ^-1≤ C₁₂/D ≤ 5.7 × 10^-4 ℓ^-1 및

7.6 × 10^-3 시간/ℓ ≤ AUC₀ _-48/D ≤ 16.7 × 10^-3 시간/ℓ

본 발명은, 제 10측면에 의하면,

(i) 옥시코돈,

(iii) 옥시코돈과 1종 이상의 옥시코돈의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염과의 배합물의 용량 D를 포함하는 서방성 제형을 인간 환자에게 1일 1회 기준으로 경구투여하는 단계를 포함하고,,

상기 제형은

AUC₀ _-6/AUC₀ _-24> 0.18,

AUC₆ _-12/AUC₀ _-24 > 0.18,

AUC₁₂ _-18/AUC₀ _-24 > 0.18 및

AUC₁₈ _-24/AUC₀ _-24 > 0.18

본 발명은, 제 11측면에 의하면,

(i) 옥시코돈,

상기 제형은 환자에게 투여 후 약 24시간 이상 통증 완화를 제공하는 동시에

(a) 용량의 0 내지 20%가 0 내지 2시간에 방출되고;

(b) 용량의 30 내지 65%가 0 내지 12시간에 방출되고;

(c) 용량의 80 내지 100%가 0 내지 24시간에 방출되는

시험관내 방출 프로필을 지니며, 상기 방출 프로필은 37℃의 항온 수조에서 USP 타입 VII 욕조시험기를 이용해서 결정된 것인, 인간의 통증을 치료하기 위한 방법을 제공한다.

본 발명은, 제 12측면에 의하면,

(i) 옥시코돈,

(b) 상기 제 1성분과 제 2성분의 총량에 대한 제 1성분의 중량비 W는 약 0.25 미만이며;

상기 설명한 각종 AUC 값 및 C 값은 1종 이상의 아편유사물질대항제(예를 들면, 날트렉손)가 투여된 개체들로부터의 혈장 시료를 이용함으로써, 또는 상기 대항제를 투여하지 않은 개체들로부터의 시료를 이용함으로써 결정할 수 있다. 보다 높은 투여량 수준을 위해서, 대항제가 특히 건강한 지원자를 포함한 연구에 있어서 통상 사용된다. 예를 들면, 전술한 각종 수치는 건강한 지원자를 이용한 후술하는 실시예 6의 약동학적 데이터 및 옥시코돈 HCl을 80 ㎎ 함유하는 제형에 의거한 것이다. 실시예 6에 기재된 바와 같이, 날트렉손이 이 연구에 투여되었다. 당업계에 공지된 바와 같이, 날트렉손은 혈장 옥시코돈 농도를 증대시키는 경향을 지닌다. 따라서, 다소 낮은 AUC 값 및 C 값은 날트렉손이 사용되지 않은 경우 예상되지만, 실제로 규정된 범위 밖으로 평균치를 이동시키는 변동은 예상되지 않는다.

본 발명의 부가적인 특징 및 이점 등은 이하의 상세한 설명에 기재되어 있고, 당업자에게 일부는 그 설명으로부터 용이하게 명백해질 것이고, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 발명을 실행함으로써 인식할 수 있을 것이다. 상기 일반적인 설명 및 이하의 상세한 설명은 단지 본 발명의 예로서, 첨부된 특허청구범위에 기재된 바와 같은 본 발명의 성질과 특성을 이해하기 위한 개요 혹은 골격을 제공하기 위해 의도된 것이다. 또한, 본 발명의 상기 열거한 각 측면뿐만 아니라 이하의 본 발명의 바람직한 혹은 기타 실시형태는 개별적으로 혹은 일부 혹은 전부 조합해서 이용할 수 있음은 물론이다.

또, 첨부된 도면은 본 발명의 더 한층의 이해를 제공하기 위하여 포함된 것으로 본 명세서에 내포되는 동시에 본 명세서의 일부를 구성한다. 각 도면은 본 발명의 각종 실시형태를 예시하며, 본 발명의 원리와 작용을 설명하기 위하여 설명도 부가되어 있다. 도면, 특히 도 1 내지 4는 거기에 표시된 요소들의 척도나 상대적인 비율을 나타내고자 함은 아니다. 본 명세서 및 도면에 있어서 관련되는 도면에 있어서의 동일한 부분은 동일한 참조부호로 표기하였다.

정의

본 명세서 및 청구범위에 있어서 이용된 바와 같이, 이하의 용어 및 문구는 이하의 의미를 지닌다.

"제형"(dosage form)이란 활성 약제를 제조 및 전달하기 위해 사용되는 불활성 성분, 즉 현탁제, 계면활성제, 붕해제, 결합제, 희석제, 윤활제, 안정화제, 항산화제, 삼투제, 착색제, 가소제, 코팅 등과 같은 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께, 활성 약제, 예를 들어 옥시코돈 및/또는 1종 이상의 그의 약제학적으로 허용가능한 산부가염을 포함하는 약제학적 조성물 또는 장치를 의미한다.

"활성제", "약물" 또는 "화합물"은 옥시코돈 및/또는 1종 이상의 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염의 특성을 가지는 약제, 약물 또는 화합물을 의미한다. 필요에 따라 기타 진통제 또는 더욱 일반적으로는 기타 약물이 본 발명이 제형에 포함될 수 있다.

"약제학적으로 허용가능한 산부가염"은 음이온이 염의 약리학적 활성 또는 독성에 크게 기여하지 않으며 그 자체로 옥시코돈 화합물의 염기의 약리학적 등가물인 그들 염을 의미한다. 염 형성의 목적을 위해 유용한 약제학적으로 허용가능한 산의 예에는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 시트르산, 아세트산, 벤조산, 만델산, 인산, 질산, 뮤스산, 이세티온산, 팔미트산 등을 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다.

"지효성"(혹은 "서방성")이란 활성제를 환경에 장기간에 걸쳐 연속하여 방출하는 것을 의미한다.

"출구", "출구 구멍", "전달 구멍" 또는 "약물 전달 구멍" 및 기타 유사한 표현이 본 명세서에 사용되는 경우 이들은 통로; 어퍼처(aperture); 오리피스; 및 보어(bore)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 부재를 포함한다. 이들 표현은 또한 제형으로부터 부식, 용해 또는 여과되어 출구 구멍을 형성하는 물질 또는 폴리머로부터 형성되거나 형성가능한 구멍을 포함한다.

약물 "방출 속도"는 단위 시간당 제형으로부터 방출되는 약물의 양, 예를 들어 시간당 방출되는 약물의 밀리그램(㎎/hr)을 의미한다. 약물 제형에 대한 약물 방출 속도는 전형적으로 시험관내 방출 속도, 즉 적절한 조건하에 적합한 유체 중에서 측정된 단위 시간당 제형으로부터 방출되는 약물의 양으로서 측정된다. 본 명세서에 기술된 실시예에 사용된 방출 속도 시험은 37 ℃의 항온 수조에서 USP 타입 VII 배스 인덱서(bath indexer)에 부착된 금속 코일 샘플 홀더에 놓인 제형에 대해서 수행된다. 방출 속도 용액의 분취량을 크로마토그래피 시스템에 주입하여 시험 간격 동안 방출되는 약물의 양을 정량화한다.

"방출 속도 분석"은 USP 타입 7 간격 방출 장치를 사용하여 시험되는 제형으로부터의 화합물의 방출 속도를 결정하기 위한 표준화된 분석을 의미한다. 동급의 시약이 일반적으로 허용되는 방법에 따라 분석에 치환될 수 있는 것으로 이해하여야 한다.

본 명세서에서 명확성과 편의를 위하여, 관례에 따라 약물 투여 시간을 0 시간(t = 0 시간)으로 지정하고 투여 후 시간을 적절한 시간 단위, 예를 들어 t = 30 분 또는 t = 2 시간 등으로 지정해서 이용한다. 달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 "투여 후" 지정된 시간에 얻어진 약물 방출 속도는 적절한 용해 시험 수행후 지정된 시간에 얻어진 시험관내 약물 방출 속도를 의미한다. 제형 내에서 지정된 퍼센트의 약물이 방출되는 시간을 "T_x" 값으로 해서 기준으로 할 수 있으며, 여기에서, "x"는 방출되는 약물 퍼센트를 나타낸다. 예를 들어, 제형으로부터 약물 방출을 평가하기 위해 통상적으로 사용되는 기준 측정치는 제형내 약물의 70%가 방출되는 시간이다. 이러한 측정치를 제형에 대한 "T₇₀"이라고 한다.

"속효성 제형"은 투여후 단시간 내에, 즉 일반적으로 수분 내지 약 1 시간 내에 약물을 실질적으로 완전히 방출하는 제형을 의미한다.

"지효성 제형" 혹은 "서방성 제형"은 수시간 동안 약물을 실질적으로 지속적으로 방출하는 제형을 의미한다. 본 발명에 따른 지효성 제형은 적어도 약 10 내지 20 시간, 바람직하게는 15 내지 18 시간의 T₇₀ 값을 나타낸다. 제형은 적어도 약 10 시간, 바람직하게는 12 시간 이상, 더욱 바람직하게는 16 내지 20 시간 이상의 지속적인 기간 동안 약물을 지속적으로 방출한다.

본 발명에 따른 제형은 지속적인 방출 기간 내에 장시간 동안 균일한 옥시코돈의 방출 속도를 나타낸다.

"균일한 방출 속도"라는 것은 USP 타입 7 간격 방출 장치에서 결정된 것으로, 전 또는 후의 시간당 평균 방출 속도로부터 ± 약 30% 이하, 바람직하게는 약 25% 이하, 가장 바람직하게는 10% 이하로 변하는 코어로부터의 시간당 평균 방출 속도를 의미하며, 이때 누적 방출률은 약 25 내지 약 75%이다.

"장시간"(혹은 연장된 기간) 이라는 것은 적어도 약 4 시간, 바람직하게는 6 내지 8 시간 이상, 더욱 바람직하게는 10 시간 이상의 연속적인 시간을 의미한다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 예시적인 삼투 제형은 일반적으로 투여 후 약 2 내지 약 6 시간 내에 균일한 방출 속도로 옥시코돈을 방출하기 시작하고, 상기 규정된 바와 같은 균일한 방출 속도는 약 25%로부터 적어도 약 75% 까지 장시간 동안 지속되며, 바람직하게는 약물의 적어도 약 85%가 제형으로부터 방출된다. 옥시코돈의 방출은 방출 속도가 일반적으로 균일한 방출 속도보다 다소 느리더라도 그 후 수시간 동안 지속된다.

"실제로 0차 시험관내 방출 프로필" 및 이와 유사한 문구는 전체가 실제로 0차 시험관내 방출 속도, 즉, 전체적인 시험관내 방출 속도가 실제로 24시간에 걸쳐서 일정한 제형을 의미한다. 예를 들면 서방성 성분과 초기 장전 용량(초기에 장전되는 성분)의 양쪽 모두를 지니는 제형에 대해서는, 실제로 0차 시험관내 방출 프로필이란 이들 두 성분으로부터 약물의 결합된 방출에 기인되는 시험관내 방출 속도가 24시간에 걸쳐서 실제로 일정한 것을 의미한다. 정상 상태에서 실제로 0차 시험관내 방출 프로필을 지니는 제형은 OXYCOTIN 제품에 의한 것과 2상으로 되는 것이 반대인 것처럼 실제로 평탄한 생체내 혈장 프로필을 생성한다(이하의 설명 참조).

"C"는 대상(혹은 피검자)의 혈장내 약물의 농도를 의미하며, 일반적으로 단위 부피당의 질량, 전형적으로는 ng/㎖로 표현된다. 편의를 위해, 이 농도는 본 명세서에서 소정의 적합한 체액 또는 조직에서 측정된 약물 농도를 포함하고자 의도된 "혈장 약물 농도" 또는 "혈장 농도"로도 지칭될 수 있다. 약물 투여후 임의 시간에서의 혈장 약물 농도는 C_9h, C_24h 등과 같이 C_시간으로 표시된다.

"정상 상태"라는 것은 대상의 혈장에 존재하는 약물의 프로필이 장시간 동안 상당히 변하지 않는 상태를 의미한다. 일정한 투약 간격으로 제형의 지속적인 투여후의 약물 누적 패턴은 혈장 농도 최고치 및 혈장 농도 최저치가 각 투약 간격에서 본질적으로 변하지 않는 경우 궁극적으로 "정상 상태"를 이루게 된다.

당업자들은 개별 대상에서 얻어진 혈장 약물 농도가 약물 흡수, 분포, 대사 및 배설에 영향을 주는 많은 파라미터의 환자내 가변성에 따라 달라질 것임을 인식하고 있다. 이러한 이유로, 달리 지시가 없는 한, 대상 군으로부터 얻어진 평균값은 본 명세서에서 혈장 약물 농도 데이터를 비교하고 시험관내 제형 용해 속도 및 생체내 혈장 약물 농도 사이의 상관관계를 분석할 목적으로 이용된다.

본 발명의 상세한 설명 및 그의 바람직한 실시형태

A. 제형

본 발명은 서방성 경구 제형을 제조하는 당업계의 각종 기술을 이용해서 실행될 수 있다. 이러한 기술의 예로서는, 저장 장치 및 기질 장치와 같은 확산 시스템, 캡슐화 용해 시스템(예를 들어 "미소한 타임 환제" 포함) 및 기질 용해 시스템과 같은 용해 시스템, 확산/용해 시스템의 조합 및 문헌 "Remington's Pharmaceutical Sciences, 1990 ed., pp. 1682-1685"에 기재된 바와 같은 이온-교환 수지 시스템을 포함할 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 이들 또는 기타 접근법에 따라 작용하는 옥시코돈 제형이 첨부된 청구범위의 약물 방출 특성 및/또는 혈장 옥시코돈 농도 특성이 제형을 글자 그대로 또는 등가적으로 이들 제형에 의해 얻어지는 정도까지 본 발명은 망라한다.

후술하는 실시예에 예시된 바와 같이, 본 발명의 실시에 이용되는 특히 바람직한 제형은 삼투 제형이다. 삼투 제형은 일반적으로 유체의 자유 확산은 허용하지만, 존재할 경우 약물 또는 삼투제(들)의 자유확산은 허용하지 않는 반투과성 벽에 의해 적어도 일부가 형성된 격벽 속으로 유체를 흡수시키는 추진력을 생성하기 위한 삼투압을 이용한다. 삼투 시스템에 의한 상당한 이점은 작용이 pH-비의존적이고, 따라서 제형이 위장관을 통과하여 pH 값이 상당히 차이 나는 상이한 마이크로환경에 마주치게 되더라도 연장된 기간에 걸쳐 삼투적으로 결정된 속도로 작용을 계속한다는 것이다. 이러한 제형에 대한 검토 내용은 전체로서 본 명세서에 참고로 병합된 Santus 및 Baker에 의한 "Osmotic drug delivery: 특허문헌 검토 " Journal of Controlled Release 35 (1995) 1-21에 게재되어 있다. 특히, 각각의 내용이 본 명세서에 참고로 병합되는 알자 코포레이션사 소유의 하기 미국 특허는 삼투 제형에 관한 것이다: 미국 특허 제3,845,770호; 제3,916,899호; 제3,995,631호; 제4,008,719호; 제4,111,202호; 제4,160,020호; 제4,327,725호; 제4,519,801호; 제4,578,075호; 제4,681,583호; 제5,019,397호; 및 제5,156,850호 공보.

도 1은 서방성 삼투 제형의 일실시형태의 사시도이다. 제형(10)은 내부 격벽(도 1에 도시되지 않음)에 둘러싸여 포위된 벽(20)을 포함한다. 내부 격벽은 옥시코돈 및/또는 1종 이상의 그의 약제학적으로 허용가능한 산부가염을 포함하는 조성물을 함유한다. 벽(20)에는 사용하는 외부 환경에 내부 격벽을 연결시키기 위한 적어도 하나의 약물 전달 출구(60)가 형성되어 있다. 따라서, 제형(10)의 경구 섭취 후, 체액은 벽(20)에 흡수되고, 옥시코돈 및/또는 1종 이상의 그의 약제학적으로 허용가능한 산부가염이 출구(60)를 통해 방출된다.

도 1의 바람직한 기하적인 실시형태는 양쪽이 볼록한 표준형태의 정제로 표현했으나, 기하구조는 캡슐형 카플렛(caplet) 및 다른 경구용 제형을 포함할 수 있다.

도 2는 벽(20)을 통해 외부 환경으로부터 체액을 구동하고 체액 흡수시 전달가능한 약물 제형을 형성하기 위한 삼투 활성 성분을 제공하기에 적합하도록 선택된 부형제와의 혼합물에 약물(31), 즉, 적어도 옥시코돈 및/또는 1종 이상의 그의 약제학적으로 허용가능한 산부가염을 포함하는, 본 명세서에서 약물층(30)으로 지칭되는 단일 성분 층을 함유하는 내부 격벽(15)을 가지는 서방성 삼투 제형의 일실시형태를 표시한 도 1의 절개도이다. 이하 더욱 상세히 설명되는 바와 같이, 부형제는 본 명세서에서 약물 캐리어(32)로도 또한 지칭되는 적합한 현탁제, 결합제(33), 윤활제(34) 및 삼투 활성제인 오스마겐트(osmagent)(35)를 포함할 수 있다. 작용시, 제형(10)의 경구 섭취 후, 벽(20)을 통과한 삼투 활성 성분이 위액이 벽(20)을 통해 흡수됨에 따라 내부 격벽 내에 전달가능한 약물 제제, 즉 용액 또는 현탁액을 형성한다. 전달가능한 약물 제제는 체액이 내부 격벽으로 계속해서 들어감에 따라 출구(60)를 통해 방출된다. 약물 제제의 방출이 일어남으로써 체액은 지속적으로 흡수되고 그에 따라 지속적인 방출이 유도된다. 이와 같이 해서, 약물은 연장된 기간에 걸쳐 서서히 지속적인 방식으로 방출된다.

도 3은 이층 구조를 갖는 내부 격벽(15)의 다른 실시형태에 대한 도 1의 절개도이다. 이 실시형태에서, 내부 격벽(15)은 제 1 성분 약물층(30) 및 제 2 성분 푸시층(push layer)(40)을 가지는 이층 압축 코어를 함유한다. 도 1을 참조해서 전술한 바와 같이, 약물층(30)은 선택된 부형제와 혼합해서 적어도 옥시코돈 및/또는 1종 이상의 그의 약제학적으로 허용가능한 산부가염을 포함한다.

이하에 더욱 상세히 설명되는 바와 같이, 제 2 성분인 푸시층(40)은 삼투 활성 성분(들)을 포함하지만, 어떤 활성제도 함유하지 않는다. 푸시층(40) 내의 성분은 전형적으로 오스마겐트(42), 및 약물 전달 구멍(60)을 통한 이들 오스모폴리머(osmopolymer)의 방출이 일어나지 않도록 체액이 흡수됨에 따라 팽창을 보이는 비교적 큰 분자량을 가지는 1종 이상의 오스모폴리머(41)를 포함한다. 결합제(43), 윤활제(44), 항산화제(45) 및 착색제(46)와 같은 추가의 부형제가 또한 푸시층(40) 내에 포함될 수 있다. 체액이 흡수됨에 따라 오스모폴리머(들)가 팽창하고 제 1 성분 약물층의 전달가능한 약물 제제를 푸시하여 제형으로부터 약물 제제의 방출을 용이하게 하기 때문에, 제 2 성분층은 또한 본 명세서에서 팽창가능한 층 또는 푸시층으로도 지칭된다.

작용시, 도 3에 도시된 바와 같이, 제형(10)의 경구 섭취 후, 벽(20)을 통한 삼투 활성 성분은 위액이 벽(20)을 통해 흡수되도록 함으로써 전달가능한 제제 속에 약물층(30)을 형성하는 동시에 푸시층(40) 내에 오스모폴리머(들)를 팽창시킨다. 체액이 내부 격벽(15) 속으로 들어가 푸시층(40)이 팽창함에 따라 전달가능한 약물층(30)이 출구(60)를 통해 방출된다. 약물층(30)의 방출이 일어남에 따라, 체액은 지속적으로 흡수되고, 푸시층은 계속적으로 팽창하여 지속적인 방출을 유도한다. 이와 같이 해서, 약물은 연장된 기간에 걸쳐 서서히 지속적인 방식으로 방출된다.

도 2 및 3을 참조하여 설명한 바와 같이 약물층(30)은 선택된 부형제와 함께 혼합물의 형태로 옥시코돈 및/또는 1종 이상의 그의 약제학적으로 허용가능한 산부가염을 포함한다. 도 3을 참조하여 설명한 바와 같이 푸시층(40)은 삼투 활성 성분(들)을 함유하지만, 활성제는 하등 함유하지 않는다.

약물층(30)은 약제학적으로 유효량의 옥시코돈 약물(31) 및/또는 1종 이상의 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 그리고 캐리어(32)로 이루어진 조성물을 포함한다. 약물 옥시코돈은 진통 효과를 가지는 4,5-에폭시-14-하이드록시-3-메톡시-17-메틸모르피난-6-온으로 이루어져 있다. 옥시코돈은 머크 인덱스(The Merck Index" 제 11판, 제 1100페이지(1990)에 공지되어 있다. 옥시코돈 염은 옥시코돈 설페이트, 옥시코돈 염산염, 옥시코돈 트리플루오로아세테이트, 옥시코돈 티오세미카바존 염산염, 옥시코돈 펜타플루오로프로피오네이트, 옥시코돈 p-니트로페닐히드라존, 옥시코돈 o-메틸옥신, 옥시코돈 티오세미카바존, 옥시코돈 세미카바존, 옥시코돈 페닐히드로아존, 옥시코돈 히드라존, 옥시코돈 하이드로브로마이드, 옥시코돈 뮤케이트, 옥시코돈 메틸브로마이드, 옥시코돈 올레에이트, 옥시코돈 n-옥사이드, 옥시코돈 아세테이트, 이염기성 옥시코돈 포스페이트, 일염기성 옥시코돈 포스페이트, 옥시코돈 무기염, 옥시코돈 유기염, 옥시코돈 아세테이트 3수화물, 옥시코돈 비스(헵타플루오로부티레이트), 옥시코돈 비스(메틸카바메이트), 옥시코돈(비스펜타플루오로프로피오네이트), 옥시코돈 비스(피리딘-3-카복실레이트), 옥시코돈 비스(트리플루오로아세테이트), 옥시코돈 비스타르트레이트, 옥시코돈 클로로하이드레이트 및 옥시코돈 설페이트 5수화물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 부재로 표현된다.

제품에 따라 제형 및 치료 조성물은 옥시코돈 약물(31) 및/또는 옥시코돈 약물(31)의 약제학적으로 허용가능한 염을 1 내지 640 ㎎ 포함할 수 있다. 보다 전형적으로는, 삼투 또는 기타 서방성 기술을 이용하든 제형 중의 화합물의 장전량은 대상에 대해 1일당 10 내지 160 ㎎, 더욱 통상적으로는 20 내지 80 ㎎ 범위의 화합물의 용량을 제공할 것이다. 일반적으로, 1일당 160 ㎎의 총 약물 용량이 필요할 경우, 복수 단위의 제형이 요구되는 양의 약물을 제공하기 위해 동시에 투여될 수도 있다. 바람직하게는, 본 발명의 1일 1회 용량의 제형은 약 10 ㎎ 내지 약 80 ㎎의 옥시코돈 및/또는 1종 이상의 그의 약제학적으로 허용가능한 산부가염의 용량 D를 포함한다.

참고로, 속효성 옥시코돈은 전형적으로 1일당 2회 내지 3회 투여시 약 10 ㎎의 출발 용량으로 투여된다. 유효한 용량 범위는 일반적으로 10 ㎎/day 내지 320 ㎎/day로 되도록 결정되어 있다. 부작용에 대한 환자의 허용도 및 출발 용량에 걸친 부가의 임상 효과에 대한 필요성의 관찰 결과, 용량은 5 ㎎/day 내지 80 ㎎/day의 증분으로 증가된다. 이들 관찰과 동시에, 대상의 혈장 농도는 약물의 부작용 허용도, 임상 효과 및 혈장 농도간의 상관을 결정하기 위해 임상 분석에 의해 구할 수 있다. 옥시코돈 혈장 농도는 0.1 내지 100 ng/㎖, 더욱 전형적으로는 4 내지 40 ng/㎖의 범위로 될 수 있다.

삼투 제형에 의해 투여된 일부 투여량에 대해서는, 제형 중의 염의 부가 또는 환원에 의해 작용시 수화된 약물 층의 점도를 조절하는 것이 바람직하다. 약물 제형 중에 염을 이용하는 종래의 시스템은 강한 공통 이온효과를 발휘하는 화합물을 다루었다. 고농도의 약물 장전시의 이 공통이온효과는 0차 약물 방출 속도 프로필을 생성하기 위하여, 염의 부가를 허용하여 화합물의 용해도를 조절함으로써, 더 많은 염이 조기에 전달 사이클에 방출되도록 할 수 있다. 이들 시스템은 고농도의 약물 장전 시스템 중에서는 염이 편입되지만, 염석효과가 불필요한 저농도 약물 장전 시스템에서는 염이 약간 혹은 전혀 편입되지 않는 것을 교시하였다.

옥시코돈 및 약한 공통이온효과를 발휘하는 기타 유사한 약물은 용해도를 조절하고 또한 염석 효과를 통한 방출 속도에 영향을 미치도록 마찬가지로 염에 의해 영향받지 않는 것으로 밝혀졌다. 구체적으로는, 옥시코돈은 높은 용량에서 염의 부가의 혜택을 받지 않지만, 낮은 용량에서는 염의 부가의 혜택을 받는 것으로 밝혀졌다. 또한, 낮은 용량에서의 염의 부가는 수화된 약물층의 점도를 조절하여 원하는 방출 속도 프로필에 대해서 적절한 전달을 유지하도록 할 수 있는 것도 판명되었다.

상기 시스템의 약물층에 배합되는 염의 양은 고분자량 폴리머 및 낮은 투약량을 이용할 경우의 약 25%에서, 저분자량 폴리머 및 높은 투약량을 이용할 경우의 0%까지이다. 약물 조성물에 배합되는 염의 대표적인 예로서는, 염화 나트륨, 염화 칼륨 등을 들 수 있다. 가장 바람직하게는 염화 나트륨이다. 바람직하게는, 작용시 약물층 점도는 약 50cps 내지 약 100cps로 유지된다. 이와 같이 해서 낮은 약물 농도(5 내지 15%) 및 높은 약물 농도(15 내지 40%)를 함유하는 제품은 본질적으로 등가의 방출 기능을 지니도록 제조될 수 있다.

약물층 점도는 다수의 친수성 폴리머의 어느 것이라도 이용해서 얻을 수 있다. 그 예로서는 NaCMC, HPMC 등의 수용성 셀룰로오스 폴리머, 또는 Polyox^® 등의 폴리에틸렌옥사이드 폴리머 또는 말토덱스린, 슈크로오스, 만니톨 등의 수용성 당을 들 수 있다. 원하는 점도를 얻기 위해 변성시킬 수 있는 폴리머의 임의의 리적 혹은 화학적 특성도 본 명세서에 포함된다.

캐리어(32)는 도 2 및 도 3에 있어서 수평방향의 짧은 선으로 표시된 친수성 폴리머를 포함할 수도 있다. 친수성 폴리머는 활성제의 제어된 전달에 기여하는 약물 조성물 중에 친수성 폴리머 입자를 제공한다. 이들 폴리머의 대표적인 예로서는, 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(메틸렌 옥사이드), 폴리(부틸렌 옥사이드) 및 폴리(헥실렌 옥사이드)를 포함한 수평균분자량 100,000 내지 750,000의 폴리(알킬렌 옥사이드); 및 폴리(알칼리 카복시메틸셀룰로오스), 폴리(나트륨 카복시메틸렌셀룰로오스), 폴리(칼륨 카복시메틸셀룰로오스) 및 폴리(리튬 카복시메틸셀룰로오스)로 대표되는 수평균 분자량 40,000 내지 400,000의 폴리(카복시메틸셀룰로오스)를 들 수 있다. 약물 조성물은 제형의 전달 성질을 향상시키기 위한 하이드록시프로필에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필부틸셀룰로오스 및 하이드록시프로필펜틸셀룰로오스로 대표되는 수평균 분자량 9,200 내지 125,000의 하이드록시프로필알킬셀룰로오스; 및 제형의 유동성을 향상시키기 위한 수평균 분자량 7,000 내지 75,000의 폴리(비닐피롤리돈)을 포함할 수 있다. 이들 폴리머 중에서, 수평균 분자량 100,000 내지 300,000의 폴리(에틸렌 옥사이드)가 바람직하다. 위 환경에서 부식하는 캐리어, 즉 생체부식성 캐리어가 특히 바람직하다.

약물층(30)에 배합될 수 있는 다른 캐리어는 단독으로 사용되거나 다른 오스마겐트와 함께 사용되어 충분한 삼투 활성을 나타내는 탄수화물을 포함한다. 이러한 탄수화물에는 단당류, 이당류 및 다당류가 포함된다. 대표적인 예로서는 말토덱스트린(즉, 옥수수 전분의 가수분해에 의해 생성된 글루코오스 폴리머) 및 락토오스, 글루코오스, 라피노스, 슈크로오스, 만니톨, 소르비톨 등을 포함하는 당을 들 수 있다. 바람직한 말토덱스트린은 덱스트로즈 당량(DE)이 20 이하, 바람직하게는 DE가 약 4 내지 약 20 및 종종 9 내지 20인 것이다. DE가 9 내지 12인 말토덱스트린이 가장 유용한 것으로 밝혀졌다.

전술한 탄수화물, 바람직하게는 말토덱스트린은 오스마겐트의 첨가없이 약물층(30)에 사용될 수 있고, 1일 1회 투여로 24 시간의 연장된 기간에 걸쳐 치료 효과를 제공하면서 제형으로부터 목적으로 하는 옥시코돈 및/또는 1종 이상의 그의 약제학적으로 허용가능한 산부가염의 방출을 얻을 수 있다.

약물층에 이용되는 폴리머 캐리어의 바람직한 분자량의 범위는 100,000 mw 내지 300,000 mw, 더욱 바람직하게는 약 200,000 mw이다.

약물층(30)은 도 2 및 3에 수직방향의 짧은 선으로 표시된 치료적으로 허용가능한 비닐 폴리머 결합제(33)를 더 포함할 수 있다. 비닐 폴리머는 평균 분자량이 5,000 내지 350,000이고, 폴리-n-비닐아마이드, 폴리-n-비닐아세트아마이드, 폴리(비닐피롤리돈)(폴리-n-비닐피롤리돈으로도 알려져 있음), 폴리-n-비닐카프로락톤, 폴리-n-비닐-5-메틸-2-피롤리돈, 및 아세트산 비닐, 비닐 알코올, 염화 비닐, 불화 비닐, 부티르산 비닐, 라우르산 비닐 및 스테아르산 비닐로 이루어진 군에서 선택된 부재와의 폴리-n-비닐피롤리돈 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 부재가 대표적이다. 제형(10) 및 치료 조성물은 결합제 또는 결합제로서 기능하는 비닐 폴리머를 0.01 내지 25 ㎎ 포함할 수 있다. 기타 결합제의 대표적인 예는 아카시아, 전분 및 젤라틴을 포함한다.

약물층(30)은 도 2 및 도 3에 파형 선으로 표시된 윤활제(34)를 더 포함할 수 있다. 윤활제는 제조 동안 다이벽 또는 펀치 면에 들러붙는 것을 방지하기 위하여 사용된다. 대표적인 윤활제는 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 나트륨, 스테아르산, 스테아르산 칼슘, 올레산 마그네슘, 올레산, 올레산 칼륨, 카프릴산, 스테아릴 푸마르산 나트륨 및 팔미트산 마그네슘을 포함한다. 치료 조성물에 존재하는 윤활제의 양은 0.01 내지 10 ㎎일 수 있다.

약물층(30)은 전형적으로 캐리어와 약물을 하나의 층으로 그리고 푸시 조성물을 다른 층으로 접촉관계로 압축시켜 형성된 건식 조성물일 것이다.

약물층(30)은 옥시코돈 및/또는 1종 이상의 그의 약제학적으로 허용가능한 산부가염, 그리고 사용 환경에서 생체액과 접촉하는 경우 푸시층의 작용으로 분산될 수 있는 화합물의 슬러리, 용액 또는 현탁액을 제공하는 캐리어를 함유하는 혼합물로서 형성된다. 약물층은 약물층의 제조에 사용되는 수반되는 폴리머의 크기 및 약물 크기를 생성하는 분쇄에 의해 미립자로부터 형성될 수 있다. 미립자를 제조하는 수단은 목적하는 마이크론 입자 크기를 생성하기 위한 제립화(granulating), 스프레이 건조, 체질, 동결건조, 분쇄(crushing), 마쇄(grinding), 제트 밀링, 마이크로나이징(micronizing) 및 초핑(chopping)을 포함한다. 이 공정은 마이크로펄버라이저 밀(micropulverizer mill), 유체 에너지 그라인딩 밀(fluid energy grinding mill), 그라인딩 밀(grinding mill), 롤러 밀(roler mill), 해머 밀(hammer mill), 어트리션 밀(attrition mill), 체이서 밀(chaser mill), 볼 밀(ball mill), 바이브레이팅 볼 밀(vibrating ball mill), 임팩트 펄버라이저 밀(impact pulverizer mill), 원심분리 펄버라이저(centrifugal pulverizer), 코어스 크러셔(coarse crusher) 및 파인 크러셔(fine crusher)와 같은 크기 감축 장치에 의해 수행될 수 있다. 입자 크기는 그리즐리 스크린(grizzly screen), 플랫 스크린(flat screen), 바이브레이팅 스크린(vibrating screen), 리볼빙 스크린(revolving screen), 쉐이킹 스크린(shaking screen), 오실레이팅 스크린(oscillating screen) 및 레시프로케이팅 스크린(reciprocating screen)을 포함하는 스크리닝에 의해 확인될 수 있다. 약물 및 캐리어 미립자를 제조하기 위한 공정 및 장비는 문헌 Pharmaceutical Sciences, Remington, 17th Ed., pp. 1585-1594 (1985); Chemical Engineers Handbook, Perry, 6th Ed., pp. 21-13 내지 21-19 (1984); Journal of Pharmaceutical Sciences, Parrot, Vol. 61, No. 6, pp. 813-829 (1974); 및 Chemical Engineer, Hixon, pp. 94-103 (1990)에 기재되어 있다.

약물층(30)은 계면활성제 및 붕해제를 추가로 포함한다. 계면활성제의 예에는 HLB 값이 약 10 내지 25인 계면활성제, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 400 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌-4-소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌-20-소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌-20-소르비탄 모노팔미테이트, 폴리옥시에틸렌-20-모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌-40-스테아레이트, 올레산 나트륨 등이 있다. 붕해제는 전분, 점토, 셀룰로오스, 아르긴 및 검 및 가교된 전분, 셀룰로오스 및 폴리머 중에서 선택될 수 있다. 대표적인 붕해제는 옥수수 전분, 감자 전분, 크로스카멜로스, 크로스포비돈, 소듐 전분 글리콜레이트, 비검(Veegum) HV, 메틸셀룰로오스, 한천, 벤토나이트, 카복시메틸셀룰로오스, 알긴산, 구아검 등을 포함한다.

푸시층(40)은, 도 3에 표시된 바와 같이, 제 1 성분 약물층(30)과 적층 구조의 접촉시의 치환(displacement) 조성물을 포함한다. 푸시층(40)은 수성 또는 생체액을 흡수하여 팽윤되어 약물 조성물을 장치의 출구 수단을 통해 밀어낼 수 있는 오스모폴리머(41)를 포함한다. 본 명세서에서는 적합한 흡수성을 가지는 폴리머가 오스모폴리머로 지칭될 수도 있다. 오스모폴리머는 물 및 수성 생체액과 상호작용하여 고도로, 전형적으로 2 내지 50배의 부피 증가를 보이도록 팽창 또는 확장하는 팽창가능한 친수성 폴리머이다. 오스모폴리머는 비가교 또는 가교될 수 있으나, 바람직한 구체예는 적어도 약간 가교하여 제형을 빠져나가기에 너무 크거나 엉키지 않는 폴리머 망을 구축하는 것이다. 따라서, 바람직한 구체예에 있어서, 확장가능한 조성물은 그의 작용 수명 동안 제형 내에 유지된다.

푸시층(40)은 도 3에 "V"자 형태로 표시되는 오스모폴리머(41)를 20 내지 375 ㎎ 함유한다. 층(40) 내의 오스모폴리머(41)는 약물층(20) 내의 오스모폴리머(32) 보다 큰 분자량을 지닌다.

체액-흡수 치환 폴리머의 대표적인 예는 수평균 분자량 500,000 내지 3,500,000의 폴리(알칼리 카복시메틸셀룰로오스) 및 폴리(에틸렌 옥사이드)로 대표되는 수평균 분자량 1 백만 내지 1천 5백만의 폴리(알킬렌 옥사이드)로부터 선택된 부재를 포함하며, 여기에서, 알칼리는 나트륨, 칼륨 또는 리튬이다. 푸시-치환 조성물의 제형용의 추가적인 폴리머의 예는 Carbopol^® 산성 카복시폴리머, 폴리알릴 슈크로오스와 아크릴 가교된 폴리머(카복시폴리메틸렌으로도 또한 알려져 있음) 및 분자량 250,000 내지 4,000,000의 카복시비닐 폴리머; Cyanamer^® 폴리아크릴아마이드; 가교된 수팽창성 무수 인덴말레산 폴리머; 분자량 80,000 내지 200,000의 Good-rite^® 폴리아크릴산; 디에스테르 가교된 폴리글루란과 같은 축합 글루코오스 단위로 구성된 Aqua-Keepse^® 아크릴레이트 폴리머 다당류 등과 같이 하이드로겔을 형성하는 폴리머를 포함하는 오스모폴리머를 포함한다. 하이드로겔을 형성하는 대표적인 폴리머는 Hartop에 의한 미국 특허 제 3,865,108호; Manning에 의한 미국 특허 제 4,002,173호; Michaels에 의한 미국 특허 제 4,207,893호; 및 Handbook of Common Polymers, Scott and Roff, Chemical Rubber Co.(오하이오주의 클리브랜드에 소재함)의 선행 기술에 공지되어 있다.

푸시층(40)은 0 내지 75 ㎎, 바람직하게는 5 내지 75 ㎎의 삼투적으로 효과적인 화합물인 오스마겐트(42)(도 3에 있어서 원으로 표시됨)를 포함한다. 삼투적으로 효과적인 화합물은 오스마겐트로서 또한 삼투적으로 효과적인 용질로서도 알려져 있다. 제형 중의 약물층 및 푸시층에서 발견될 수 있는 오스마겐트(42)는 벽(20)을 통해 삼투 활성 차를 나타내는 것이다. 적합한 오스마겐트는 염화나트륨, 염화칼륨, 염화리튬, 황산마그네슘, 염화마그네슘, 황산칼륨, 황산나트륨, 황산리튬, 포타슘산 포스페이트, 만니톨, 우레아, 이노시톨, 숙신산 마그네슘, 타르타르산, 라피노스, 슈크로오스, 글루코오스, 락토오스, 소르비톨, 무기염, 유기염 및 탄수화물로 이루어진 군으로부터 선택된 부재를 포함한다.

푸시층(40)은 도 3에 삼각형으로 표시된 치료적으로 허용가능한 비닐 폴리머(43)를 더 포함할 수 있다. 비닐 폴리머는 폴리-n-비닐아마이드, 폴리-n-비닐아세트아마이드, 폴리(비닐 피롤리돈)(폴리-n-비닐피롤리돈으로도 알려져 있음), 폴리-n-비닐카프로락톤, 폴리-n-비닐-5-메틸-2- 피롤리돈, 및 아세트산 비닐, 비닐 알코올, 염화 비닐, 불화 비닐, 부티르산 비닐, 라우르산 비닐 및 스테아르산 비닐로 이루어진 군으로부터 선택된 부재와의 폴리-n-비닐피롤리돈 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 부재로 대표되는 점도-평균 분자량 5,000 내지 350,000인 것을 포함한다. 푸시층은 비닐 폴리머를 0.01 내지 25 ㎎ 함유할 수 있다.

푸시층(40)은 도 3에서 수직방향의 파형 선으로 표시된 비독성 착색제 또는 염료(46)를 0 내지 5 ㎎ 더 포함할 수 있다. 착색제(35)는 식품의약품 안전 착색제(Food and Drug Administration Colorant, FD&C), 예를 들어 FD&C No. 1 청색 염료, FD&C No. 4 적색 염료, 적색 산화제2철, 황색 산화제2철, 이산화티탄, 카본 블랙 및 인디고를 포함한다.

푸시층(40)은 도 3에서 반원으로 표시된 윤활제(44)를 더 포함할 수 있다. 대표적인 윤활제는 스테아르산 나트륨, 스테아르산 칼륨, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산, 스테아르산 칼슘, 올레산 나트륨, 팔미트산 칼슘, 라우르산 나트륨, 리시놀산 나트륨 및 리놀레산 칼륨으로 이루어진 군으로부터 선택된 부재를 포함한다. 윤활제의 농도는 0.01 내지 10 ㎎이다.

푸시층(40)은 팽창가능한 제형(40)를 포함하는 성분들의 산화를 방지하기 위하여 도 3에서 사선으로 표시된 항산화제(45)를 더 포함할 수 있다. 푸시층(40)은 항산화제를 5 ㎎까지 포함한다. 대표적인 항산화제는 아스코르브산, 아스코빌 팔미테이트, 부틸화 하이드록시아니솔, 2 및 3의 t-부틸-4-하이드록시아니솔의 혼합물, 부틸화 하이드록시톨루엔, 이소아스코르브산 나트륨, 디하이드로구아레트산, 소르브산 칼륨, 중황산 나트륨, 메타중황산 나트륨, 소르브산, 아스코르브산 칼륨, 비타민 E, 4-클로로-2,6-디-t-부틸페놀, 알파-토코페롤 및 프로필갈레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 부재를 포함한다.

도 4는 도 3의 제형상에 약물(31)의 오버코트(50)를 포함하는 본 발명의 바람직한 실시형태를 도시한다. 오버코트(50)는 옥시코돈(31) 및/또는 1종 이상의 그의 약제학적으로 허용가능한 산부가염 0.5 내지 75 ㎎, 및 알킬셀룰로오스, 하이드록시알킬셀룰로오스 및 하이드록시프로필알킬셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택된 약제학적으로 허용가능한 캐리어 0.5 내지 275 ㎎을 포함하는 치료 조성물이어도 된다. 예를 들면, 오버코트는 메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시부틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필에틸셀룰로오스 및 하이드록시프로필부틸셀룰로오스를 함유할 수 있다. 오버코트(50)는 해당 오버코트(50)가 위장액의 존재하에 녹거나 용해되어 옥시코돈 약물(31) 및/또는 1종 이상의 그의 약제학적으로 허용가능한 산부가염과 함께 위장관 속으로 동시에 전달되어 즉시 옥시코돈 치료 효과를 나타냄으로써 바로 치료를 제공한다.

제형 성분을 제조하기에 적합한 예시적인 용매는 시스템에 사용된 물질에 위해를 가하지 않는 수성 또는 불활성 유기 용매를 포함한다. 용매는 포괄적으로 수성 용매, 알코올, 케톤, 에스테르, 에테르, 지방족 탄화수소, 할로겐화 용매, 지환식, 방향족, 복소환식 용매 및 이들의 혼합물을 포함한다. 대표적인 용매는 아세톤, 디아세톤 알코올, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, 부틸 알코올, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 메틸 이소부틸 케톤, 메틸 프로필 케톤, n-헥산, n-헵탄, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노에틸 아세테이트, 메틸렌 디클로라이드, 에틸렌 디클로라이드, 프로필렌 디클로라이드, 사염화탄소 니트로에탄, 니트로프로판 테트라클로로에탄, 에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 사이클로헥산, 사이클로옥탄, 벤젠, 톨루엔, 나프타, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 디글림, 물, 염화나트륨, 염화칼슘 등과 같은 무기염을 함유하는 수성 용매, 및 아세톤과 물, 아세톤과 메탄올, 아세톤과 에틸 알코올, 메틸렌 클로라이드와 메탄올 및 에틸렌 디클로라이드와 메탄올과 같은 이들의 혼합물을 포함한다.

벽(20)은 물 및 생체액과 같은 외부 유체의 통과를 허용하도록 형성되며, 옥시코돈 및/또는 1종 이상의 그의 약제학적으로 허용가능한 산부가염, 오스마겐트, 오스모폴리머 등의 통과는 실질적으로 허용하지 않는다. 이처럼 반투과성이다. 벽을 형성하기 위해 사용되는 선택적으로 반투과성인 조성물은 본래 비부식적이며 이들은 제형의 수명 동안 생체액에 실질적으로 비가용성이다.

벽(20)을 형성하는 대표적인 폴리머는 반투과성 호모폴리머, 반투과성 코폴리머 등을 포함한다. 이러한 물질은 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 에테르 및 셀룰로오스 에스테르-에테르를 포함한다. 셀룰로오스 폴리머는 그의 무수 글루코오스 단위 치환도(DS)가 0 초과 3 이하이다. 치환도(DS)는 치환기에 의해 대체되거나 다른 기로 전환되는 무수 글루코오스 단위 상에 원래 존재하는 수산기의 평균 개수를 의미한다. 무수 글루코오스 단위는 아실, 알카노일, 알케노일, 아로일, 알킬, 알콕시, 할로겐, 카보알킬, 알킬카바메이트, 알킬카보네이트, 알킬설포네이트, 알킬설페이트, 알킬설파메이트, 반투과성 폴리머 형성기 등과 같은 기로 부분 또는 완전 치환될 수 있으며, 이때 유기 부분은 1 내지 12개, 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소 원자를 함유한다.

반투과성 조성물은 전형적으로 셀룰로오스 아실레이트, 셀룰로오스 디아실레이트, 셀룰로오스 트리아실레이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 디아세테이트, 셀룰로오스 트리아세테이트, 모노-, 디- 및 트리-셀룰로오스 알카닐레이트, 모노-, 디- 및 트리-알케닐레이트, 모노-, 디- 및 트리-아로일레이트 등으로 이루어진 군으로부터 선택된 부재를 포함한다. 이들 폴리머의 예로서는 DS 1.8 내지 2.3이고 아세틸 함량이 32 내지 39.9%인 셀룰로오스 아세테이트; DS 1 내지 2이고 아세틸 함량이 21 내지 35%인 셀룰로오스 디아세테이트; DS 2 내지 3이고 아세틸 함량이 34 내지 44.8%인 셀룰로오스 트리아세테이트 등을 포함한다. 보다 구체적인 셀룰로오스 폴리머는 DS 1.8이고 프로피오닐 함량이 38.5%인 셀룰로오스 프로피오네이트; 아세틸 함량이 1.5 내지 7%이고 프로피오닐 함량이 39 내지 42%인 셀룰로오스 아세테이트 프로피오네이트; 아세틸 함량이 2.5 내지 3%이고 평균 프로피오닐 함량이 39.2 내지 45%이며 하이드록실 함량이 2.8 내지 5.4%인 셀룰로오스 아세테이트 프로피오네이트; DS 1.8이고, 아세틸 함량이 13 내지 15%이며 부티릴 함량이 34 내지 39%인 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트; 아세틸 함량이 2 내지 29%이고 부티릴 함량이 17 내지 53%이며 하이드록실 함량이 0.5 내지 4.7%인 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트; 예를 들어 셀룰로오스 트리발레레이트, 셀룰로오스 트릴라메이트, 셀룰로오스 트리팔미테이트, 셀룰로오스 트리옥타노에이트 및 셀룰로오스 트리프로피오네이트 등의 DS 2.6 내지 3인 셀룰로오스 트리아실레이트; 예를 들어 셀룰로오스 디숙시네이트, 셀룰로오스 디팔미테이트, 셀룰로오스 디옥타노에이트, 셀룰로오스 디카프릴레이트 등의 DS 2.2 내지 2.6인 셀룰로오스 디에스테르; 및 예를 들어 셀룰로오스 아세테이트 발레레이트, 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로오스 프로피오네이트 숙시네이트, 셀룰로오스 아세테이트 옥타노에이트, 셀룰로오스 발레레이트 팔미테이트, 셀룰로오스 아세테이트 헵타노에이트 등의 혼합 셀룰로오스 에스테르 등을 포함한다. 반투과성 폴리머는 미국 특허 제 4,077,407호에 공지되어 있으며, 문헌 "Encyclopedia of Polymer Science and Technology, Vol. 3, pp. 325-354 (1964), Interscience Publishers Inc.(뉴욕주의 뉴욕시에 소재함)"에 기술된 방법으로 합성될 수 있다.

외벽(20)을 형성하기 위한 추가의 반투과성 폴리머는 셀룰로오스 아세트알데하이드 디메틸 아세테이트; 셀룰로오스 아세테이트 에틸카바메이트; 셀룰로오스 아세테이트 메틸 카바메이트; 셀룰로오스 디메틸아미노아세테이트; 반투과성 폴리아마이드; 반투과성 폴리우레탄; 반투과성 설폰화 폴리스티렌; 미국 특허 제 3,173,876호; 제 3,276,586호; 제 3,541,005호; 제 3,541,006호 및 제 3,546,142호에 기술된 바와 같이 음이온 및 양이온의 공침전에 의해 형성된 선택적으로 반투과성인 가교 폴리머; Loeb 등에 의한 미국 특허 제 3,133,132호에 개시된 바와 같은 반투과성 폴리머; 반투과성 폴리스티렌 유도체; 반투과성 폴리(나트륨 스티렌설포네이트); 반투과성 폴리(비닐벤질트리메틸암모늄 클로라이드); 및 반투과성 벽을 통한 수압 또는 삼투압 차의 분위기에 대해 환산된 것으로 10^-5 내지 10^-2(cc.mil/㎝ hr.atm)의 유체 투과성을 나타내는 반투과성 폴리머를 포함한다. 이러한 폴리머는 당업계에 있어서 미국 특허 제 3,845,770호; 제 3,916,899호 및 제 4,160,020호; 및 문헌 "Handbook of Common Polymers, Scott and Roff (1971) CRC Press(오하이오주의 클리브랜드에 소재함)"에 공지되어 있다.

벽(20)은 또한 플럭스-조절제(flux-regulating agent)를 포함할 수 있다. 플럭스 조절제는 벽(20)을 통한 유체 침투성 또는 플럭스를 조절하는 것을 돕기 위해 첨가된 화합물이다. 플럭스-조절제는 플럭스 향상제 또는 플럭스 감소제일 수 있다. 이 제형은 액체 플럭스를 증가 또는 감소시키기 위해 예비선택될 수 있다. 물과 같은 유체에 대한 침투성을 현저히 증가시키는 제형은 종종 본질적으로 친수성인 반면, 물과 같은 유체에 대한 침투성을 현저히 감소시키는 제형은 본질적으로 소수성이다. 벽에 배합되는 경우 벽내 조절제의 양은 일반적으로 약 0.01 내지 20 중량% 이상이다. 플럭스 조절제는 다가 알코올, 폴리알킬렌 글리콜, 폴리알킬렌디올, 알킬렌 글리콜의 폴리에스테르 등을 포함할 수 있다. 대표적인 플럭스 향상제는 폴리에틸렌 글리콜 300, 400, 600, 1500, 4000, 6000 등; 예를 들어 폴리프로필렌 글리콜, 폴리부틸렌 글리콜 및 폴리아밀렌 글리콜 등의 저분자량 글리콜: 예를 들어 폴리(1,3-프로판디올), 폴리(1,4-부탄디올), 폴리(1,6-헥산디올) 등의 폴리알킬렌디올; 예를 들어 1,3-부틸렌 글리콜, 1,4-펜타메틸렌 글리콜, 1,4-헥사메틸렌 글리콜 등의 지방족 디올; 예를 들어 글리세린, 1,2,3-부탄트리올, 1,2,4-헥산트리올, 1,3,6-헥산트리올 등의 알킬렌 트리올; 예를 들어 에틸렌 글리콜 디프로피오네이트, 에틸렌 글리콜 부티레이트, 부틸렌 글리콜 디프로피오네이트, 글리세롤 아세테이트 에스테르 등의 에스테르 등을 포함한다. 현재 바람직한 플럭스 향상제는 플루로닉스(BASF사 제품)로 공지된 프로필렌 글리콜의 2작용성 블록-코폴리머 폴리옥시알킬렌 유도체의 군을 포함한다. 대표적인 플럭스 감소제는, 예를 들어 디에틸 프탈레이트, 디메톡시에틸 프탈레이트, 디메틸 프탈레이트 및 [디(2-에틸헥실)프탈레이트] 등의 알킬 혹은 알콕시, 또는 알킬 및 알콕시기의 양쪽 모두에 의해 치환된 프탈레이트류, 예를 들어 트리페닐 프탈레이트 및 부틸 벤질 프탈레이트 등의 아릴 프탈레이트류; 폴리비닐 아세테이트류, 트리에틸 시트레이트, 에우드라기트; 예를 들어 황산칼슘, 황산바륨, 인산칼슘 등의 불용성 염류; 예를 들어 산화티탄 등의 불용성 옥사이드류; 예를 들어 폴리스티렌, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리카보네이트 및 폴리설폰 등의 분말, 과립 등의 형태의 폴리머류; 예를 들어 장쇄 알킬기로 에스테르화된 시트르산 에스테르 등의 에스테르류; 불활성 및 실질적으로 수불침투성 충전제; 셀룰로오스 계의 벽 형성 물질과 상용성을 지닌 수지 등을 포함한다.

유연성 및 신장성을 부여하고, 벽(20)을 덜 부서지게 하며, 파열 강도를 부여하기 위해 반투과성 벽 물질에는 다른 물질이 포함될 수 있다. 적합한 물질로서는, 예를 들어 디벤질 프탈레이트, 디헥실 프탈레이트, 부틸 옥틸 프탈레이트, 탄소수 6 내지 11의 직쇄 프탈레이트, 디이소노닐 프탈레이트, 디이소데실 프탈레이트 등의 프탈레이트 가소제를 포함한다. 가소제는 트리아세틴, 디옥틸 아젤레이트, 에폭시화 탈레이트, 트리이소옥틸 트리멜리테이트, 트리이소노닐 트리멜리테이트, 슈크로오스 아세테이트 이소부티레이트, 에폭시화 대두유 등을 포함한다. 벽에 배합되는 경우, 벽 중의 가소제의 양은 약 0.01 % 내지 20 중량% 이상이다.

출구 구멍을 제외하고, 완전한 제형을 제공하기 위해 팬 코팅이 편리하게 사용될 수 있다. 팬 코팅 방식에 있어서, 벽(20)용의 벽-형성 조성물은 회전 팬의 텀블링을 수반하면서, 단일 층 코어용 약물층 또는 이층 코어용 푸시층 및 약물층을 포함하는 단일 또는 이층 압축 코어 상에 적절한 벽 조성물을 연속 스프레이함으로써 퇴적된다. 팬 코팅은 상업적 규모에서의 그의 유용성으로 인해 사용된다. 압축 코어 코팅에는 다른 기술이 이용될 수 있다. 일단 코팅되면, 벽을 강제-공기식 오븐 또는 온도 및 습도 조절 오븐에서 건조시켜 제형으로부터 제조에 사용된 용매(들)를 제거한다. 건조 조건은 통상적으로 이용가능한 장비, 주변 조건, 용매, 코팅, 코팅 두께 등을 기초로 하여 선택될 것이다.

다른 코팅 기술도 사용될 수 있다. 예를 들어 제형의 벽 또는 벽들을 공기-현탁 방법을 이용하는 하나의 수법으로 형성시킬 수 있다. 이 방법은 압축된 단일 또는 이층 코어를 공기 및 비투과성 벽 형성 조성물의 흐름에 벽이 코어에 도포될 때까지 부유 및 텀블링시키는 것으로 구성된다. 공기-현탁 방법은 제형의 벽을 독립적으로 형성하는데 매우 적합하다. 공기-현탁 방법은 미국 특허 제 2,799,241호; J. Am . Pharm . Assoc., Vol. 48, pp. 451-459 (1959); 및 동 Vol. 49, pp. 82-84 (1960)에 기재되어 있다. 제형은 또한 예를 들어 벽형성 물질에 대한 공용매로 메틸렌 디클로라이드 메탄올을 사용하여 Wurster^® 공기-현탁 코터에 의해 코팅될 수 있다. Aeromatic^® 공기-현탁 코터는 공용매를 채용하면서 이용될 수 있다.

본 발명에 따른 제형은 표준 기술로 제조된다. 예를 들어, 제형은 습윤 제립 기술로 제조될 수 있다. 습윤 제립 기술에서, 약물 및 캐리어는 과립화 유체로서 변성 무수 에탄올과 같은 유기 용매를 사용하여 배합된다. 나머지 성분을 전술한 용매와 같이 과립화 유체 부분에 용해시킬 수 있는데, 이때 후에 제조된 용액은 블렌더에서 연속 혼합에 의해 약물 배합물에 천천히 첨가된다. 과립화 유체는 습윤 배합물이 생성될 때까지 첨가되고, 그 후 덩어리 형태의 습윤 배합물은 소정의 스크린을 통해 오븐 트레이 상에 강제로 놓이게 된다. 상기 배합물은 강제-공기 오븐에서 24 내지 35 ℃로 18 내지 24 시간 동안 건조된다. 이어서, 건조된 과립의 크기 조절을 행한다. 이어서, 스테아르산 마그네슘 또는 다른 적합한 윤활제를 약물 과립에 첨가하고, 과립을 밀링 자(milling jar)에 도입한 후, 자 밀(jar mill) 상에서 10 분간 혼합한다. 얻어진 조성물을, 예를 들어 Manesty^® press 또는 Korsch LCT press에서 층으로 압축한다. 이층 코어의 경우, 약물-함유층을 압축하고, 유사하게 제조된 푸시층 조성물의 습윤 배합물이 포함된 경우에는 이를 약물-함유층에 대해 압축한다. 중간 압축은 전형적으로 약 50 내지 100 뉴턴의 힘 하에 일어난다. 최종 단계 압축은 전형적으로 3,500 뉴턴 이상, 종종 3,500 내지 5,000 뉴턴의 힘 하에 일어난다. 단일 또는 이층 압축 코어는 건조 코터 프레스, 예를 들어 Kilian^® Dry Coater press에 공급된 후, 연속해서 전술한 바와 같은 벽 물질로 코팅된다.

하나 이상의 출구 구멍을 제형의 약물층 끝부분에 천공하고 착색(예: Opadry 컬러 코팅) 또는 투명(예: Opadry 클리어)할 수 있는 임의의 수용성 오버코트를 제형 상에 코팅하여 완제품의 제형을 제공한다.

다른 제조방법에서, 약물 및 약물층을 포함하는 다른 성분을 배합하여 고체층으로 압축한다. 이 고체층은 해당 층이 제형에서 차지하기 위한 면적의 내부 치수에 상응하는 치수를 가지며, 이는 또한, 포함될 경우에, 그와 접촉 구성을 형성하기 위해 제 2 푸시층에 상응하는 치수를 가진다. 약물 및 다른 성분들은 또한 용매와 배합되고, 통상적인 방법, 예를 들어 볼밀링(ballmilling), 캘린더링(calendering), 교반 또는 롤밀링(rollmilling)에 의해 고체 또는 반고체 형태로 혼합된 후, 소정의 형태로 압축될 수 있다. 이어서, 포함될 경우, 오스모폴리머 조성물 층을 약물층과 유사한 방식으로 접촉시킨다. 약물 제형 및 오스모폴리머 층의 적층화는 통상적인 이층 가압 기술에 의해 제조될 수 있다. 그 후, 압축 코어에 상술된 바와 같은 반투과성 벽 물질을 코팅할 수 있다.

사용될 수 있는 다른 제조방법은 각 층에 대한 분말 성분을 유동층 제립기에서 배합하는 것을 포함한다. 분말 성분을 제립기에서 건조 배합한 후, 과립화 유체, 예를 들어 수중 폴리(비닐피롤리돈)을 분말 상에 스프레이한다. 코팅된 분말을 제립기에서 건조시킨다. 이 공정은 과립화 유체의 첨가 동안 그 안에 존재하는 모든 성분을 제립화시킨다. 과립을 건조한 후, 예를 들어 스테아르산 또는 스테아르산 마그네슘 등의 윤활제를 블렌더, 예를 들어 V-블렌더 또는 토테 블렌더(tote blender)를 사용하여 과립에 혼합한다. 그 후, 과립을 전술한 방식으로 압축한다.

각 제형에 출구(60)가 형성된다. 출구(60)는 제형으로부터 약물의 균일한 방출을 위하여 압축된 코어와 협력한다. 출구는 제형의 제조 동안 또는 사용 유체 환경에서 제형에 의해 약물 전달 동안 제공될 수 있다.

출구(60)는 외벽으로부터 부식, 용해 또는 여과되어 출구 구멍을 형성하는 물질 또는 폴리머로부터 형성되거나 형성가능한 구멍을 포함한다. 이러한 물질 또는 폴리머는 예를 들어 반투과성 벽 내 부식성 폴리(글리콜)산 또는 폴리(락트)산; 젤라틴성 필라멘트; 수-제거가능한 폴리(비닐 알코올); 여과가능한 화합물, 예를 들어 무기 또는 유기 염, 옥사이드 및 탄수화물로 이루어진 군으로부터 선택된 유체 제거가능한 기공-형성제를 포함할 수 있다.

출구 또는 다수의 출구들은 소르비톨, 락토스, 프럭토스, 글루코오스, 만노스, 갈락토스, 탈로스, 염화나트륨, 염화칼륨, 시트르산 나트륨 및 만니톨로 이루어진 군으로부터 선택된 부재를 여과하여 균일한 방출 치수의 기공-출구 구멍을 제공함으로써 형성될 수 있다.

출구는 제형으로부터 균일하게 계측된 용량을 방출하기 위해 임의의 형태, 예를 들어 원형, 삼각형, 사각형, 타원형 등을 취할 수 있다. 제형에 하나 이상의 출구가 간격을 두어 떨어진 관계로 또는 제형의 하나 이상의 표면에 구성될 수 있다.

반투과성 벽을 통한 기계 및 레이저 천공을 포함한 천공법이 출구 구멍을 형성하기 위해 사용될 수 있다. 이러한 출구 및 출구 형성 장비는 각각 그의 내용이 본 명세서에 참고로 병합되는, Theeuwes 및 Higuchi에 의한 미국 특허 제 3,916,899호 및 Theeuwes 등에 의한 미국 특허 제 4,088,864호 공보에 기재되어 있다. 현재는 단일 출구 구멍을 사용하는 것이 바람직하다.

삼투 시스템에 대한 상기 설명한 것에 대응하는 수법은 기타 서방성 기술을 채용하는 제형에 이용된다. 예를 들면, 기질 시스템은 퍼듀 파마사의 OXYCONTIN 제품에 관한 각종 특허에 기재되어 있다. 이에 대해서는, 예를 들면, 미국특허 제 4,861,598호; 제 4,970,075호; 제 5,226,331호; 제 5,508,042호; 제 5,549,912호; 및 제 5,656,295호 공보를 참조하면 된다. 이들 특허에 개시된 내용에 의거해서, 당업자라면 본 발명의 시험관내 및 생체내 프로필을 제조하는 데 기타 서방성 기술을 용이하게 채용할 수 있을 것이다.

B. 1회 용량 C _max 값

본 발명의 바람직한 실시형태의 이점 중의 하나는 작은 C_max 값을 지니는 1회용량의 혈장 프로필의 제조이다. 큰 C_max 값은 각종 이유에 의해 바람직하지 않은 것으로 알려져 있다. 예를 들면, 높은 옥시코돈 농도는 호흡 강하와 관련되고 혈중 CO₂ 레벨을 높게 하는 것으로 알려져 있다. 이에 대해서는, 예를 들면, Leino 등에 의한 논문 『"Time course of changes in breathing pattern in morphine- and oxycodone respiratory depression," Anaesthesia, 1999, 54:835-840』을 참조하면 된다.

옥시코돈에 대해 구체적인 연구는 행해져 있지 않지만, 모르핀을 이용한 "탐닉" 연구는 행해져 있고, 높은 혈장 모르핀 농도에 대해 높은 "탐닉" 값을 보였다. 이에 대해서는, Marsch 등에 의한 논문 『"Effects of Infusion Rate of Intravenously Administered Morphine on Physiological, Psychomotor, and Self-Reported Measures in Humans," Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2001, 299:1056-1065』을 참조하면 된다. Marsch 등은 이 점에 관해서 그들의 논문 제 1063페이지에 그들이 얻은 지견을 다음과 같이 요약하고 있다. 즉, 『이들 결과는 약물 탐닉의 암시적인 대처법이 약물의 혈중 레벨의 변화의 신속성과 크기 모두에 의존할 것이라는 것을 제안하고 있다....』. 따라서, 1회 용량의 C_max 값을 낮추는 것은 그 자체로 당해 기술에 대한 중요한 기여를 나타낸다.

전술한 바와 같이, 본 발명은 실제로 0차 (SZO) 방출 프로필을 제공한다. 일정한 방출 속도 R을 지닌 경구용 서방성 제형에 대한 혈장 옥시코돈 농도 프로필은 이하의 방정식 1을 이용해서 모델화할 수 있다:

........[방정식 1]

(식중, k_a는 흡수속도상수, k_e는 제거속도상수, V_d/F는 분산의 평균겉보기체적, k_e는 Vd/F에 대한 CL/F의 비로서 유도될 수 있고, 여기서 CL/F는 평균 겉보기 간극임).

옥시코돈 경구 용액 20 ㎎의 1회 투여 후의 혈장 옥시코돈 농도는 이미 Mandema, J. W., R. F. Kaiko, B. Oshlack, R. F. Reder 및 D. R. Stanski에 의해 논문 『"Characterization and validation of a pharmacokinetic model for controlled release oxycodone," British journal of clinical pharmacology 42(747-756), (1996)』에 있어서 표본화되어 있다. 이 논문에서 이용된 파라미터는 하기 표 1에 기재되어 있다. 또, 표 1에는 하기 실시예 5 및 6의 약동학 데이터로부터 유래된 대응하는 파라미터값들도 포함되어 있다.

실시예 6의 데이터 및 상기 방정식 1을 이용해서, 1회 용량 프로필은 실제로 0차 방출 속도에 대해 산출되었다. 그 결과는 도 5에 곡선 100으로 표시되어 있다. 또한, 2개의 다른 방출 프로필을 모델로 하였으며, 그중 하나는 패스트-이후-슬로우(fast-followed-by-slow) 방출속도이고 다른 하나는 슬로우-이후-패스트(slow-folowed-by-fast) 방출속도이다. 사용된 구체적인 방출속도는 하기 표 2에 표시되어 있다. 이들 방출프로필의 각각과 곡선 100을 작성하는 데 이용된 일정 방출 프로필은, 24시간에 동일한 양의 약물, 예를 들면 80 ㎎을 방출하였다.

패스트-이후-슬로우 및 슬로우-이후-패스트 방출속도에 대한 시뮬레이션의 결과는 각각 도 5에 곡선 102 및 104로 표시되어 있다. 이 도면에 명백히 표시된 바와 같이, 이들 곡선은 각각 곡선 100보다 높은 C_max 값을 지닌다. 곡선 102 및 104에 대한 C_max 값은 표 2에 기재되어 있다. 대조용으로, 곡선 100의 C_max 값은 46.5로, 예를 들어 곡선 102의 값보다 18% 낮고 곡선 104의 값보다 24% 낮다.

정식으로 입증되어 있지는 않지만, 도 5에 표시된 결과는 다른 모든 프로필에 대해서도 적용될 것으로 여겨지며, 예를 들면, 24시간에 걸쳐 동일량의 약물을 투여하였지만 일정 방출속도를 지니지 않는 모든 프로필은 일정 방출속도에 의해 얻어진 것보다 큰 C_max 값을 지닐 것으로 생각된다.

전술한 본 발명의 제 1 및 제 7 측면에 의하면, 1회 용량의 C_max는 이하의 방정식 2와 같이 특정된다:

3.5 × 10^-4 ℓ^-1 ≤ C_max /D ≤ 6.8 × 10^-4 ℓ^-1 .....[방정식 2]

(식중, D는 용량임).

상기 방정식 2에 있어서 C_max -대-용량 비(C_max /D)의 구체적인 상하한은 SZO-24 옥시코돈에 대한 표 8에 보고된 평균 C_max 값, 즉 C_max에 대한 보고된 표준편차의 ±에 의거한다(마찬가지로, 본 발명의 이들 측면뿐만 아니라 제 2, 제 3, 제 8 및 제 9 측면의 AUC₀ _-48-대-용량 비(AUC₀ _-48/D)에 대한 상하한치도 표 8에 보고된 SZ0-24 옥시코돈에 대한 평균 AUC₀ _-48 값, 즉 그의 보고된 표준편차의 ±에 의거한다).

표 8의 데이터는 도 5의 모델에 의거해서 실제로 0차 방출 속도를 지니는 제형에 대한 것이므로, 방정식 2로 규정된 C_max/D 비의 범위는 임의의 경구용 옥시코돈 제제에 의해 얻어질 수 있는 C_max/D 비의 가능한 최저 범위를 나타내는 것으로 여겨진다. 이러한 낮은 C_max/D 비를 지닌 제형의 준비는 본 발명의 기술분야에 대한 중요한 기여의 하나이다.

C. 프로필

전술한 바와 같이, 본 발명은 경구 투여된 옥시코돈 및/또는 1종 이상의 그의 약제학적으로 허용가능한 산부가염에 대한 시험관내 용해/방출 프로필, 및 생체내 1회 용량 및 정상 상태 혈장 프로필을 제공한다.

신체에 의해 약물이 어떻게 흡수되어 제거되는 가에 의거해서, 제형의 정상 상태 혈장 프로필의 형상은 그의 1회 용량 혈장 프로필의 형상과 관련된다. 특히, 옥시코돈에 대해서, 1회 용량의 C_max 값이 낮아지는 한편 1회 용량의 AUC 값이 실제로 동일하게 유지하는 경우, 그 결과는 실제보다 좋아보이는 정상 상태 혈장 프로필로 될 것이다. 상기 Benziger 등에 의한 1997년 논문의 인용문구에 의하면, 이것은 C_max를 낮추면서 AUC를 유지하는 것이 옥시코돈의 "비교적 일정한 혈액 레벨"을 초래할 것이라는 것을 의미한다. 퍼듀 파마사의 교시에 의거하면, 이러한 혈액 레벨은 이들이 내성 전개의 위험을 안고 있기 때문에 피할 필요가 있는 것이다.

본 발명의 제 1, 제 7 및 기타 측면에 규정된 AUC₀ _-48/D 비(즉, 7.6 × 10^-3 시간/ℓ ≤ AUC₀ _-48/D ≤ 16.7 × 10^-3 시간/ℓ라는 사양)는 신체가 옥시코돈을 흡수해서 제거하는 방법에 대한 특성이다. 이와 같이 해서 OXYCONTIN은 그 제형이 신체 중에 있는 시간 동안 그의 배합된 용량이 투여되기 때문에 그의 AUC₀ _-48/D 비는 본 발명의 제 1 및 제 7 측면에 규정된 AUC₀ _-48/D 비에 대한 범위 내이다. 구체적으로는, 표 8에 표시된 바와 같이, OXYCONTIN은 12.6× 10^-3 시간/ℓ ((1007.3 hr-ng/㎖)/80 ㎎ = 12.6× 10^-3 시간/ℓ)의 평균 AUC₀ _-48/D 비를 지니며, 이것은 7.6× 10^-3 내지 16.7× 10^-3 시간/ℓ의 상기 규정된 범위 내이다.

규정된 AUC₀ _-48/D 값은 OXYCONTIN 값을 제외한 상태에서, 1회 용량 C_max/D 값, 예를 들면, 6.8 × 10^-4 ℓ^-1에 대한 규정된 상한치가 OXYCONTIN의 것보다 상당히 아래에 있게 된다. 구체적으로는, 실시예 6의 약동학적 연구와 관련해서, 1회 용량의 OXYCONTIN 40㎎의 C_max는 41.8 ng/㎖인 것으로 판명되었다. 40㎎으로 나눈 경우, 그 결과는 10.5× 10^-4 /ℓ이고, 이것은 본 발명의 제 1 및 제 7측면의 6.8× 10^-4 /ℓ 의 규정된 상한치보다 충분히 위에 있는 값이다.

따라서, 본 발명의 제 1 및 제 7 측면은 OXYCONTIN을 제외한 상태에서 C_max를 낮춘 1회 용량 AUC 값을 특정한다. 상기 설명한 1회 용량 프로필과 정상 상태 프로필 간의 관련에 의거해서, 이것은 정상 상태 프로필이 OXYCONTIN에 의해 생성된 것보다 일반적으로 실제로 좋아보이는 값으로 규정되고 있는 것을 의미한다. 도 16D는 이것이 정확하게 관찰된 것을 뒷받침한다. 이 도면에서 알 수 있는 바와 같이, SZO-24 정상 상태 프로필(곡선 150)은 거의 완전히 평탄한 반면 OXYCONTIN 프로필(곡선 152)은 명백히 요동하고 있다.

이상의 지견에 의거해서, 본 발명의 제 1 및 제 7측면에 규정된 1회 용량 프로필은 퍼듀 파마사에서 교시하는 것과 정확히 반대인 제형을 요구하며, 즉, 내성의 위험 때문에 평탄한 정상 상태 프로필을 생성하는 제형을 이용할 필요가 없는 것이 입증되었다. 이하에 충분히 설명된 바와 같이(실시예 8 참조), 경험적으로 퍼듀 파마사의 교시에도 불구하고, 2상 프로필(예를 들면, OXYCONTIN형 프로필) 및 평탄한 프로필(예를 들면, SZO-24형 프로필)과 관련된 옥시코돈 허용레벨은 사실상 통계학적으로 상이하지 않는 것으로 판명되었다. 이것은 옥시코돈의 "비교적 일정한 혈액 레벨"에 대한 퍼듀 파마사의 주의에 의거해서 예상된 것에 명백히 반하는 것이다.

이상의 설명을 배경으로 해서, 이제는 본 발명의 바람직한 생체내 정상 상태, 생체내 1회 용량 및 시험관내 방출 프로필의 구체적인 논의를 행하고자 한다.

1. 생체내 정상 상태 혈장 프로필

본 발명의 소정의 측면에 의하면, 유효한 통증 관리는 충분히 평탄한 정상 상태 혈장 프로필에 의해 얻어질 수 있는 것으로 판명되었다. 본 명세서에서 이용하고 있는 바와 같이, 정상 상태 혈장 프로필은 전체 프로필, 예를 들면 24시간 전체 투약기간의 AUC에 대한 그 프로필의 사분율(quartile)마다의 AUC(곡선의 아래 면적)의 비가 0.18 보다 큰 경우(이러한 프로필을 이하 " > 18%/사분율 정상 상태 프로필"이라 칭함) 본 발명의 통증 관리 이득을 달성하도록 충분히 평탄하다.

통상, 1/4은 0시간(예를 들면 제형을 투여한 시간)에서 시작해서 6시간에 끝나고, 2/4는 6시간에 시작해서 12시간에 끝나고, 3/4는 12시간에 시작해서 18시간에 끝나고, 4/4는 18시간에 시작해서 24시간에 끝난다. 또, 통상, 혈장 프로필은 연구 개체군으로부터 얻어진 평균 프로필이고, 각 사분율에 대한 AUC값 및 전체 프로필에 대한 AUC값들은 사다리꼴 방식을 이용해서 얻었다. 특히, AUC 비는 각 개체에 대해서 결정한 후 이들 값을 평균하였다. 표본은 혈장 프로필의 시간에 따른 과정을 반영하도록 선택된 표본화 계획에 따라 대상으로부터 취하였고, 예를 들면, 이들은 프로필이 시간에 따라 급속히 변화하고 있는 더 많은 표본추출 점일 수도 있다.

바람직하게는, 전체 프로필의 AUC에 대한 그 프로필의 각 사분율 마다의 AUC의 비는 약 0.20 이상이다. 더욱 바람직하게는, 임의의 두 인접한 사분율 간의 비의 차는 약 0.03 미만이고/이거나, 임의의 두 사분율 간의 비의 차는 약 0.05 미만이다. 가장 바람직하게는, 이들 기준은 모두 예를 들면 임의의 두 인접한 사분율간의 비의 차가 약 0.03 미만이고 임의의 두 사분율 간의 비의 차가 약 0.05 미만인 것을 만족한다.

이하에 존재하는 데이터가 입증하는 바와 같이, > 18%/사분율 정상 상태 프로필은 각 사분율 내에서 효능을 보장하므로, 서방성 제형을 이용하는 통증 관리에 있어서 오랫 동안 지속되던 문제였던 급격한 통증의 가능성을 감소시키는 것으로 판명되었다.

2. 생체내 1회 용량 혈장 프로필

본 발명의 다른 측면에 의하면, 이러한 소망의 > 18%/사분율 정상 상태 프로필은 임의의 바람직한 특징을 지닌 1회 용량 혈장 프로필과 관련되는 것으로 더욱 밝혀졌다. 1회 용량 혈장 프로필의 이러한 바람직한 특징의 하나는 24시간 이상에 걸쳐서 실제로 단조 증가하는 평균 프로필 형상이다.

임의의 실시형태에 있어서, 이러한 실제로 단조 증가하는 평균 프로필은 제 1상승기(간단히 "제 1기"라고도 칭함)와 제 2기를 포함하고, 그 제 1기의 기울기는 제 2기의 기울기의 크기보다 크며, 여기서 하나의 기의 기울기는 해당 기를 구성하는 평균 프로필의 부분에 대해 가장 알맞는 직선의 기울기로서 정의된다. 예를 들면 제 1기의 기울기는 제 2기의 기울기의 크기의 적어도 약 10배일 수 있다. 다른 실시형태에 있어서, 제 1상승기는 제 1상승 하위기(subphase)에 이은 제 2상승 하위기를 포함할 수 있고, 여기서 제 1상승 하위기의 기울기는 제 2상승 하위기의 기울기보다 크며, 이들 기울기는 제 1 및 제 2기와 마찬가지 방식으로 정의된다.

일반적으로, 제 1기로부터 제 2기로의 변이는 약 14시간, 예를 들면 약 12시간 내지 약 16시간 사이에서 일어나는 한편, 제 1하위기에서 제 2하위기로의 변이는 약 2시간, 예를 들면 약 1시간 내지 약 3시간 사이에서 일어난다.

또, 1회 용량 혈장 프로필은 바람직하게는 약 17시간 이상, 더욱 바람직하게는 약 18시간 이상, 가장 바람직하게는 19시간의 시간(T_max)에서 그들의 최대 농도값(C_max)을 지닌다.

또한, 1회 용량 혈장 프로필은 바람직하게는 그들의 0 내지 12시간 AUC보다 큰 12 내지 24시간 AUC를 지닌다. 특히, 0 내지 12시간 AUC에 대한 12 내지 24시간 AUC의 비는 바람직하게는 약 1.5이상, 더욱 바람직하게는 약 1.7 이상, 가장 바람직하게는 약 2.0이다.

"팀닉" 문제를 지닌 제형의 가능성을 감소시키기 위해, 1회 용량 혈장 프로필은 바람직하게는 약 3 × 10^-4 시간^-1ℓ^-1 이하, 더욱 바람직하게는 약 4 × 10^-5 시간^-1ℓ^-1 이하, 가장 바람직하게는 약 3 × 10^-5 시간^-1ℓ^-1 이하인 C_max/(T_max × 용량) 비를 지닌다. 이와 같이 해서, 제형의 이용자는 옥시코돈의 조기의 강력한 일시 투여를 실시하지 못하므로 탐닉 반응을 초래할 수 있는 쾌감 및 기타 효능을 덜 경험하게 될 것이다. 대조용으로, 탐닉, 실질적으로 남용 문제를 초래하는 것으로 알려진 시판의 OXYCONTIN 제품의 C_max/(T_max × 용량) 비는 그의 40 ㎎ 투약 강도에 대해 약 4 × 10^-4 시간^-1ℓ^- ¹ 였다.

정상 상태 프로필에 대해서는, 1회 용량 프로필은 연구 개체로부터 얻어진 평균 프로필이며, 표본 추출 계획은 1회 용량 혈장 프로필의 시간 경과 과정을 반영하도록 선택된다. 전술한 바와 같이, 기울기는 평균 프로필로부터 결정된다. 그러나, T_max, C_max 및 C_max/(T_max × 용량) 비는 개별 대상에 대해 얻은 후 평균한 것이다.

3. 시험관내 방출 프로필

본 발명의 다른 측면에 의하면, 소망의 > 18%/사분율 정상 상태 프로필은 제형의 시험관내 용해/방출 프로필과 관련된 것으로 더욱 밝혀졌다. 특히, 시험관내 용해/방출 프로필은 바람직하게는 초기의 장전 용량 성분과 서방성 성분을 포함한다.

바람직하게는, 제형 중의 옥시코돈의 전체량에 대한 초기 장전 용량 중의 옥시코돈의 양의 비는 0.25 미만, 더욱 바람직하게는 0.10 미만, 가장 바람직하게는 0.05 이하이다. 초기 장전 용량에 대한 상한치 0.25는, 제형이 매일 동일한 용량으로 투여되는 속효성 제형에 의해 생기는 것 이상의 혈장 농도를 생성하지 않으므로, "탐닉" 문제 등의 기타 부작용을 지닌 제형의 가능성이 속효성 제품에 비해 나쁘지 않다는 것을 보증한다. 0.10 및 0.05 레벨은 이러한 "탐닉" 등의 문제를 훨씬 덜하게 할 것이다.

서방성 성분은 바람직하게는 실제로 일정한 시험관내 용해/방출 비를 지니므로 초기 장전 용량과 조합할 경우, 전체 제형은 실제로 0차 시험관내 방출 속도를 지니며, 예를 들면 전체 시험관내 방출 속도가 24시간에 걸쳐서 실제로 일정하게 된다. 도 9 및 도 10은 서방성 성분 및 초기 장전 용량을 이용하고 실제로 0차 시험관내 방출 속도를 발휘하는 제형에 대한 방출 프로필의 비제한적인 예인 반면, 도 8은 단지 서방성 성분만으로 그러한 속도론을 얻는 제형에 대한 방출 프로필의 일례이다.

바람직하게는, 상기 제형은 약 15시간 내지 약 18시간의 기간(T₇₀ 기간) 내에 제형의 표지 용량의 70%를 방출한다. 특히, 제형은 도 6에 개략적으로 표시한 바와 같이, 바람직하게는 0 내지 2시간에 0% 내지 20%, 0 내지 12시간에 30 내지 65%(바람직하게는 33 내지 63%), 0 내지 24시간에 80 내지 100%의 전달 용량 패턴을 지닌다.

통상, 평균 시험관내 용해/방출 프로필은 USP 장치 1, 2 또는 7, 혹은 장래에 대체될 수도 있는 그에 견줄만한 장치를 이용해서 제형의 시료 세트를 시험함으로써 구해진 것을 이용한다. 그러나, T₇₀ 값은 시험된 개별의 제형에 대한 T₇₀ 값의 평균이며, 마찬가지로, 제형의 전달 용량 패턴도 시험된 개별의 제형의 결과를 평균해서 결정된다.

도 1은 본 발명에 이용가능한 제형의 하나의 유형을 예시한 것으로 대상에 투여하기 전의 형태를 표시한 도면;

도 2는 내부에 수용된 약제학적으로 허용가능한 치료적 옥시코돈 조성물을 포함하는 제형의 제 1실시형태를 예시한 것으로서 도 1의 개방된 단면도;

도 3은 내부에 수용된 약제학적으로 허용가능한 치료적 옥시코돈 조성물 및 상기 약제학적 옥시코돈 조성물을 상기 제형으로부터 밀어내기 위한 수단을 포함하는 별개의 접촉 치환 조성물을 함유하는 제형의 제 2실시형태를 도시한 것으로 도 1의 개방된 단면도;

도 4는 약제학적으로 허용가능한 치료적 옥시코돈 조성물의 속효성 오버코트를 더 포함하는 제형을 예시한 도면;

도 5는 실제로 0차(SZO) 방출속도(곡선 100), 패스트-이후-슬로우 방출 속도(곡선 102) 및 슬로우-이후-패스트 방출 속도(곡선 104)에 대한 단일 용량 혈장 농도의 시뮬레이션 그래프;

도 6은 옥시코돈 및/또는 1종 이상의 그의 약제학적으로 허용가능한 산부가 염의 누적방출 %(예를 들면, 규제 승인을 받은 제형에 대한 표지 클레임의 %)를 수직축으로 하고, 시간을 수평축으로 해서 표시한 본 발명의 제형에 대한 바람직한 누적방출범위 그래프;

도 7A 및 도 7B는 실시예 1에 있어서의 "패스트 시스템"으로서 취급하는 17 ㎎ 옥시코돈 HCl 제형용의 시험관내 방출 프로필의 그래프로서, 도 7A(곡선 106)는 시간당 방출된 %(예를 들면 시간당 방출된 표지 클레임의 %)를 표시한 도면이고, 도 7B(곡선 108)는 누적방출 %(예를 들면 표지 클레임의 누적 %)을 표시한 도면;

도 8A 및 도 8B는 실시예 1에 있어서의 "슬로우 시스템"으로서 취급하는 17 ㎎ 옥시코돈 HCl 제형용의 시험관내 방출 프로필의 그래프로서, 도 8A(곡선 110)는 시간당 방출된 %(예를 들면 시간당 방출된 표지 클레임의 %)를 표시한 도면이고, 도 8B(곡선 112)는 누적방출 %(예를 들면 표지 클레임의 누적 %)을 표시한 도면;

도 9A 및 도 9B는 실시예 2의 20 ㎎ 옥시코돈 HCl 제형용의 시험관내 방출 프로필의 그래프로서, 도 9A(곡선 114)는 시간당 방출된 %(예를 들면 시간당 방출된 표지 클레임의 %)를 표시한 도면이고, 도 9B(곡선 116)는 누적방출 %(예를 들면 표지 클레임의 누적 %)을 표시한 도면;

도 10A 및 10B는 실시예 3의 80 ㎎ 옥시코돈 HCl 제형용의 시험관내 방출 프로필의 그래프로서, 도 10A(곡선 118)는 시간당 방출된 %(예를 들면 시간당 방출된 표지 클레임의 %)를 표시한 도면이고, 도 10B(곡선 120)는 누적방출 %(예를 들면 표지 클레임의 누적 %)을 표시한 그래프;

도 11은 속임약(placebo)(곡선 122) 모르핀(곡선 124) 또는 실시예 2의 제 형(곡선 126)을 투여한 건강한 남성 피검자에 대한 동공 직경(㎜) 대 시간의 관계를 표시한 그래프;

도 12는 실시예 2의 제형을 투여한 건강한 남성 피검자에 대한 옥시코돈 (곡선 128), 노르옥시코돈 (곡선 130) 및 옥시모르폰 (곡선 132)의 혈장농도(ng/㎖) 대 시간의 관계를 표시한 그래프;

도 13은 실시예 2의 제형에 대한 실험 데이터 및 그 데이터에 대한 최적 맞춤 곡선(곡선 136)뿐만 아니라 속효성(IR) 투약(q6h)(곡선 134)에 대한 약동학, 구체적으로는 1회 용량의 혈장농도를 시뮬레이션해서 표시한 그래프;

도 14는 속효성(IR) 투약(q6h)(곡선 140), OXYCONTIN 2상 투약(곡선 138) 및 실시예 2의 오버코트/서방형 약물분포, 예를 들면 오버코트 중 5%의 약물을 지닌 제형을 이용한 실제로 0차/1일 1회(SZ0-24) 투약(곡선 142)에 대한 약동학, 구체적으로는 1회 용량의 혈장농도를 시뮬레이션해서 표시한 그래프(이 도면의 y축은 옥시코돈 농도를 표시함);

도 15A 및 도 15B는 속효성(IR) 투약(q6h)(곡선 144; n=16), 실시예 1에 있어서의 "패스트 시스템"으로서 규정된 17㎎ 옥시코돈 HCl 제형의 투약(곡선 146; n=17) 및 실시예 1에 있어서의 "슬로우 시스템"으로서 규정된 17㎎ 옥시코돈 HCl 제형의 투약(곡선 148; n=17)에 대한 평균 생체내 혈장 옥시코돈 농도 프로필을 표시한 그래프로, 도 15A는 1회 용량 프로필을 나타내고, 도 15B는 정상 상태 프로필을 나타내며, 데이터 점들과 관련된 에러 바들은 일방향에 있어서의 표준편차(SD)를 나타냄;

도 16A, 도 16B, 도 16C 및 도 16D는 실시예 3의 80 ㎎ 옥시코돈 HCl 제형에 의한 실제로 0차 (SZ0) 투약(곡선 150; n=37) 및 40 ㎎ OXYCONTIN 정제의 2상 투약(곡선 152; n=38)에 대한 평균 생체내 혈장 옥시코돈 농도 프로필을 표시한 그래프로, 도 16A는 1회 용량 및 정상 상태 프로필을 표시하고, 도 16B 및 도 16C는 1회 용량 프로필을 표시하고, 도 16D는 정상 상태 프로필을 표시하며, 데이터 점들과 관련된 에러 바들은 일방향에 있어서의 표준편차(SD)를 나타냄;

도 17A 및 도 17B는 표 12A 및 표 12B의 데이터를 표시한 그래프로, 도 17A는 이들 표의 데이터의 모두를 표시한 것이고, 도 17B는 0, 0.25, 0.5, 0.75 및 1.0 ㎎/㎏의 테일 플릭(tail-flick) 시험 용량에 대한 일(Day) +3 데이터를 표시한 도면.

이하의 실시예는 본 발명의 각종 특성을 예시한 것일 뿐, 본 발명을 한정하기 위한 것은 아니다.

실시예 1

옥시코돈 염산염 17 ㎎ 삼투 푸시풀 시스템( Osmotic Push Pull Systems )( 패스트 및 슬로우)

삼투 약물 전달 기구로서 채택되어 설계 및 정형화된 제형은 다음과 같이 해서 제조하였다. 즉, 2종의 과립을 이하의 절차에 의해 제조하였다: 유동상 제립기볼(fluid bed granulator bowl)에 옥시코돈 염산염(USP) 1479 g 및 평균분자량 200,000인 폴리에틸렌옥사이드 N80 7351 g을 첨가하였다. 다음에, 물 4500 g에 K29-32로서 알려진 폴리비닐피롤리돈 500 g을 용해시켜 바인더 용액을 제조하였다. 이 바인더 용액 1800 g을 분무함으로써 건조 재료를 유동상 제립화하였다. 다음에, 습윤 과립을 상기 제립기에서 허용가능한 수분함량까지 건조시켰다. 이어서, 2종의 과립을 7-메시 스크린(mesh screen)을 통해 동일 용기 속으로 통과시켜 크기 조절을 행하였다. 다음에, 상기 과립을 블렌더로 옮겨 산화방지제로서의 부틸화 하이드록시톨루엔 3.53 g과 혼합하고 스테아르산 마그네슘 88 g으로 원활하게 하였다.

다음에, 푸시 조성물을 다음과 같이 해서 제조하였다: 먼저, 바인더 용액을 제조하였다. 물 182.7 ㎏에 평균분자량 40,000인 K29-32로 알려진 폴리비닐피롤리돈 27.3 ㎏을 용해시켰다. 다음에, 21-메시 스크린을 지닌 쿼드로 코밀(Quadro Comil)을 이용해서 염화 나트륨 22.4 ㎏ 및 산화 제2철 1.12 ㎏의 크기조절을 행하였다. 이어서, 상기 스크리닝을 실시한(즉, 체거름한) 재료와 폴리에틸렌옥사이드(대략 분자량 2,000,000) 82.52 ㎏을 유동상 제립기 볼에 가하였다. 상기 바인더 용액 43 ㎏을 상기 분말 상에 3개의 노즐로부터 분사하면서 건조 재료를 유동화하여 혼합하였다. 다음에, 과립을 상기 유동상 챔버에서 허용가능한 수분함량까지 건조시켰다. 이 과립화 과정을 4회 반복해서 행하고 과립을 크기 조절하는 동안 함께 배합하였다. 피복된 과립을 7-메시 스크린을 지닌 플루이드 에어 밀(Fluid Air mill)을 이용해서 크기 조절을 행하였다. 다음에, 상기 과립을 토테 텀블러로 옮겨 부틸화 하이드록시톨루엔 224 g과 혼합하고, 스테아르산 1.12 ㎏으로 원활하게 하였다.

다음에, 상기 옥시코돈 염산염 약물 조성물과 푸시 조성물을 2층 정제로 압축하였다. 먼저, 옥시코돈 염산염 조성물 113 ㎎을 금형 공동에 가하여 예비 압축하고, 이어서, 상기 푸시 조성물 103 ㎎을 가하여 5/16" 직경의 둥근 표준 오목형의 2층 구조체로 가압성형하였다.

이 2층 구조체를 반투과성 벽으로 코팅하였다. 벽형성용 조성물은 아세틸 함량이 39.8%인 셀룰로오스 아세테이트 99%와, 점도-평균분자량이 3.350인 폴리에틸렌 글리콜 1%를 포함하였다. 상기 벽형성용 조성물을 아세톤:물 (95:5 wt:wt) 공용매에 용해시켜 5% 고형분 용액을 만들었다. 각 정제에 대략 20 ㎎의 막이 도포되어 "패스트" 시스템을 작성할 때까지 팬 코터에서 상기 2층 구조체 위 및 둘레에 상기 벽형성용 조성물을 분사하였다. 이 코팅 과정을 반복해서 각 정제에 대해 약 30 ㎎의 막을 형성하여 "슬로우" 시스템을 작성하였다.

다음에, 상기 반투과성 벽을 통해 25 mil (0.64 ㎜) 출구 통로 1개를 레이저 천공해서 제형 시스템의 외부와 약물층을 연결하였다. 나머지 용매를 45℃ 및 45% 습도에서 48시간 건조해서 제거한 후 45℃에서 4시간 건조해서 과잉의 수분을 제거하였다

이 제법에 의해 얻어진 제형은, 옥시코돈 염산염(USP) 15.8%, 분자량 200,000을 지닌 폴리에틸렌옥사이드 N80 81.68%, 분자량 40,000을 지닌 폴리비닐피롤리돈 2%, 부틸화 하이드록시톨루엔 0.02% 및 스테아르산 마그네슘 0.5%를 함유하는 코어로부터 옥시코돈 HCl 17 ㎎을 전달하도록 설계되었다. 상기 푸시 조성물 은 분자량 7,000,000을 지닌 폴리에틸렌옥사이드 73.7%, 염화 나트륨 20%, 평균분자량 40,000인 폴리비닐피롤리돈 5%, 산화 제2철 1%, 부틸화 하이드록시톨루엔 0.05% 및 스테아르산 마그네슘 0.25%를 포함하였다. 반투과성 벽은 아세틸 함량 39.8%인 셀룰로오스 아세테이트 99% 및 폴리에틸렌글리콜 1%를 포함하였다. 상기 제형은 약물 쪽의 중앙에 25 mils(0.64 ㎜)의 통로를 1개 포함하고 있었다. 최종 제형은 "패스트"시스템에 대해서는 1시간당 옥시코돈 염산염(USP)을 1.35 ㎎(7.95 %/hr), "슬로우" 시스템에 대해서는 1시간당 옥시코돈 염산염(USP)을 0.97 ㎎(5.70 %/hr) 방출하는 방출속도를 각각 지녔다.

본 실시예의 제형은 하기 표 3에 요약하였다.

실시예 2

옥시코돈 염산염 20 ㎎ 삼투 푸시풀 시스템

삼투 약물 전달 기구로서 채택되어 설계 및 정형화된 제형은 다음과 같이 해서 제조하였다. 즉, 유동상 제립기볼에 옥시코돈 염산염(USP) 1933 g, 평균분자량 200,000인 폴리에틸렌옥사이드 N80 7803 g 및 평균 분자량 40,000인 K29-32로서 알려진 폴리비닐피롤리돈 200 g을 첨가하였다. 다음에, 물 4500 g에 상기와 동일한 폴리비닐피롤리돈 500 g을 용해시켜 바인더 용액을 제조하였다. 이 바인더 용액 2000 g을 분무함으로써 건조 재료를 유동상 제립화하였다. 다음에, 습윤 과립을 상기 제립기에서 허용가능한 수분함량까지 건조시키고, 7-메시 스크린을 통과시켜 크기 조절을 행하였다. 다음에, 상기 과립을 블렌더로 옮겨 산화방지제로서의 부틸화 하이드록시톨루엔 2 g과 혼합하고 스테아르산 마그네슘 25 g으로 원활하게 하였다.

다음에, 푸시 조성물을 다음과 같이 해서 제조하였다: 먼저, 바인더 용액을 제조하였다. 물 104.4 ㎏에 평균분자량 40,000인 K29-32로 알려진 폴리비닐피롤리돈 15.6 ㎏을 용해시켰다. 다음에, 21-메시 스크린을 지닌 쿼드로 코밀을 이용해서 염화 나트륨 24 ㎏ 및 산화 제2철 1.2 ㎏의 크기조절을 행하였다. 이어서, 상기 스크리닝을 실시한 재료와 폴리에틸렌옥사이드(대략 분자량 2,000,000) 88.44 ㎏을 유동상 제립기 볼에 가하였다. 상기 바인더 용액 46.2 ㎏을 상기 분말 상에 3개의 노즐로부터 분사하면서 건조 재료를 유동화하여 혼합하였다. 다음에, 과립을 상기 유동상 챔버에서 허용가능한 수분함량까지 건조시켰다. 피복된 과립을 7-메시 스크린을 지닌 플루이드 에어 밀을 이용해서 크기 조절을 행하였다. 다음에, 상기 과립을 토테 텀블러로 옮겨 부틸화 하이드록시톨루엔 15 g과 혼합하고, 스테아르산 마그네슘 294 g으로 원활하게 하였다.

이 2층 구조체를 반투과성 벽으로 코팅하였다. 벽형성용 조성물은 아세틸 함량이 39.8%인 셀룰로오스 아세테이트 99%와, 점도-평균분자량이 3.350인 폴리에틸렌 글리콜 1%를 포함하였다. 상기 벽형성용 조성물을 아세톤:물 (95:5 wt:wt) 공용매에 용해시켜 5% 고형분 용액을 만들었다. 각 정제에 대략 37 ㎎의 막이 도 포될 때까지 팬 코터에서 상기 2층 구조체 위 및 둘레에 상기 벽형성용 조성물을 분사하였다.

다음에, 상기 반투과성 벽을 통해 40 mil (1 ㎜) 출구 통로 1개를 레이저 천공해서 제형 시스템의 외부와 약물층을 연결하였다. 나머지 용매를 45℃ 및 45% 습도에서 48시간 건조해서 제거하였다. 천공 후, 이 삼투 시스템을 45℃에서 4시간 건조하여 과잉의 수분을 제거하였다.

이어서, 천공된 건조 시스템을 속효성 약물 오버코트로 피복하였다. 이 약물 오버코트는 옥시코돈 HCl(USP) 157.5 g 및 평균분자량 11,200을 지닌 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 850 g을 함유하는 8% 고형분 수용액이었다. 이 약물 오버코트 용액을 시스템당 평균 습윤 코팅 중량이 대략 8 ㎎이 얻어질 때까지 건조 코팅 코어 상에 분무하였다.

다음에, 상기 약물 오버코팅된 시스템에 대해 컬러오버코팅을 실시하였다. 컬러 오버코트는 수중 Opardry의 12% 고형분 현탁액이었다. 이 컬러 오버코트 현탁액을 시스템당 평균 습윤 코팅 중량이 대략 8 ㎎이 얻어질 때까지 상기 약물 오버코트된 시스템 상에 분무하였다.

이어서, 상기 컬러 오버코팅된 시스템에 대해 클리어 코팅을 실시하였다. 클리어 코트는 수중 Opardry의 5% 고형분 현탁액이었다. 이 클리어 코트 용액을 시스템당 평균 습윤 코팅 중량이 대략 3 ㎎이 얻어질 때까지 상기 컬러 코팅된 코어 상에 분무하였다. 다음에, 클리어 코팅된 시스템을 팬 코터에서 텀블링하면서 해당 시스템 위에 카르나우바 왁스를 분산시킴으로써 카르나우바 왁스 대략 1 g을 코팅하였다.

이 제법에 의해 얻어진 제형은, 옥시코돈 HCl(USP) 15% 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 85%로 이루어진 오버코트로부터의 속방형으로서 옥시코돈 염산염(USP) 1 ㎎을 전달한 후, 옥시코돈 HCl(USP) 17.7%, 분자량 200,000을 지닌 폴리에틸렌옥사이드 78.03%, 분자량 40,000을 지닌 폴리비닐피롤리돈 4%, 부틸화 하이드록시톨루엔 0.02% 및 스테아르산 마그네슘 0.25%를 함유하는 코어로부터 옥시코돈 HCl(USP) 19 ㎎의 제어된 전달을 행하도록 설계되었다. 상기 푸시 조성물은 분자량 7,000,000을 지닌 폴리에틸렌옥사이드 73.7%, 염화 나트륨 20%, 평균분자량 40,000인 폴리비닐피롤리돈 5%, 산화 제2철 1%, 부틸화 하이드록시톨루엔 0.05% 및 스테아르산 마그네슘 0.25%를 포함하였다. 반투과성 벽은 아세틸 함량 39.8%인 셀룰로오스 아세테이트 99% 및 폴리에틸렌글리콜 1%를 포함하였다. 상기 제형은 약물 쪽의 중앙에 40 mils(1 ㎜)의 통로를 1개 포함하고 있었다. 최종 제형은 컬러 오버코트, 클리어 오버코트 및 왁스 코트를 포함해서 형성되었고, 1시간당 옥시코돈 염산염(USP) 0.93 ㎎(4.66 %/hr) 방출하는 방출속도를 지녔다.

본 실시예의 제형을 하기 표 4에 요약하고, 이하 "실시예 2 SZO-24 제형"이라 칭한다.

실시예 3

옥시코돈 염산염 80 ㎎ 삼투 푸시풀 시스템

삼투 약물 전달 기구로서 채택되어 설계 및 정형화된 제형은 다음과 같이 해서 제조하였다. 즉, 유동상 제립기볼에 옥시코돈 염산염(USP) 34.36 ㎏, 평균분 자량 200,000인 폴리에틸렌옥사이드 N150 63.7 ㎏ 및 산화 제2철 적색 0.02 ㎏을 첨가하였다. 다음에, 물 49.6 ㎏에 평균분자량 40,000인 K29-32로서 알려진 폴리비닐피롤리돈 5.40 ㎏을 용해시켜 바인더 용액을 제조하였다. 이 바인더 용액 33.3 ㎏을 분무함으로써 건조 재료를 유동상 제립화하였다. 다음에, 습윤 과립을 상기 제립기에서 허용가능한 수분함량까지 건조시키고, 7-메시 스크린을 통과시켜 크기 조절을 행하였다. 다음에, 상기 과립을 블렌더로 옮겨 산화방지제로서의 부틸화 하이드록시톨루엔 0.02 ㎏과 혼합하고 스테아르산 마그네슘 25 ㎏으로 원활하게 하였다.

다음에, 푸시 조성물을 다음과 같이 해서 제조하였다: 먼저, 물 52.2 ㎏에 평균분자량 40,000인 K29-32로 알려진 폴리비닐피롤리돈 7.8 ㎏을 용해시켜 바인더 용액을 제조하였다. 다음에, 21-메시 스크린을 지닌 쿼드로 코밀을 이용해서 염화 나트륨 24 ㎏ 및 산화 제2철 1.2 ㎏의 크기조절을 행하였다. 이어서, 크기조절된 재료와 폴리에틸렌옥사이드(대략 분자량 2,000,000) 88.5 ㎏을 유동상 제립기 볼에 가하였다. 상기 바인더 용액 46.2 ㎏을 상기 분말 상에 3개의 노즐로부터 분사하면서 건조 재료를 유동화하여 혼합하였다. 다음에, 과립을 상기 유동상 챔버에서 허용가능한 수분함량까지 건조시켰다. 피복된 과립을 7-메시 스크린을 지닌 플루이드 에어 밀을 이용해서 크기 조절을 행하였다. 다음에, 상기 과립을 토테 텀블러로 옮겨 부틸화 하이드록시톨루엔 24 g과 혼합하고, 스테아르산 마그네슘 300 g으로 원활하게 하였다.

다음에, 상기 옥시코돈 염산염 약물 조성물과 푸시 조성물을 2층 정제로 압 축하였다. 먼저, 옥시코돈 염산염 조성물 250 ㎎을 금형 공동에 가하여 예비 압축하고, 이어서, 상기 푸시 조성물 192 ㎎을 가하여 13/32"(1.03 ㎝) 직경의 둥근 표준 오목형의 2층 구조체로 가압성형하였다.

이 2층 구조체를 반투과성 벽으로 코팅하였다. 벽형성용 조성물은 아세틸 함량이 39.8%인 셀룰로오스 아세테이트 99%와, 점도-평균분자량이 3.350인 폴리에틸렌 글리콜 1%를 포함하였다. 상기 벽형성용 조성물을 아세톤:물 (95:5 wt:wt) 용매 혼합물에 용해시켜 5% 고형분 용액을 만들었다. 각 정제에 대략 44 ㎎의 막이 도포될 때까지 팬 코터에서 상기 2층 구조체 위 및 둘레에 상기 벽형성용 조성물을 분사하였다.

다음에, 상기 반투과성 벽을 통해 40 mil (1 ㎜) 출구 통로 2개를 레이저 천공해서 제형 시스템의 외부와 약물층을 연결하였다. 나머지 용매를 45℃ 및 45% 습도에서 72시간 건조해서 제거한 후, 45℃에서 4시간 건조하여 과잉의 수분을 제거하였다.

이어서, 천공된 건조 시스템을 속효성 약물 오버코트로 피복하였다. 이 약물 오버코트는 옥시코돈 HCl(USP) 1.33 ㎏ 및 Opardry^TM 클리어 7.14 ㎏을 함유하는 12% 고형분 수용액이었다. 이 약물 오버코트 용액을 시스템당 평균 습윤 코팅 중량이 대략 27 ㎎이 얻어질 때까지 상기 코팅된 시스템 상에 분무하였다.

다음에, 상기 약물 오버코팅된 시스템에 대해 컬러오버코팅을 실시하였다. 컬러 오버코트는 수중 Opardry의 12% 고형분 현탁액이었다. 이 컬러 오버코트 현 탁액을 시스템당 평균 습윤 코팅 중량이 대략 8 ㎎이 얻어질 때까지 상기 약물 오버코트된 시스템 상에 분무하였다.

이어서, 상기 컬러 오버코팅된 시스템을 팬 코터에서 텀블링하면서 해당 시스템 위에 카르나우바 왁스를 분산시킴으로써 카르나우바 왁스 대략 100 ppm으로 코팅하였다.

이 제법에 의해 얻어진 제형은, 옥시코돈 HCl(USP) 15% 및 Opardry^TM 클리어 85%로 이루어진 오버코트로부터 속효형으로서 옥시코돈 염산염(USP) 4 ㎎을 전달한 후, 옥시코돈 염산염(USP) 32%, 분자량 200,000을 지닌 폴리에틸렌옥사이드 N150 63.73%, 분자량 40,000을 지닌 폴리비닐피롤리돈 4%, 부틸화 하이드록시톨루엔 0.02% 및 스테아르산 마그네슘 0.25%를 함유하는 코어로부터 옥시코돈 HCl(USP) 76 ㎎의 제어된 전달을 행하도록 설계되었다. 상기 푸시 조성물은 분자량 7,000,000을 지닌 폴리에틸렌옥사이드 73.7%, 염화 나트륨 20%, 평균분자량 40,000인 폴리비닐피롤리돈 5%, 산화 제2철 1%, 부틸화 하이드록시톨루엔 0.05% 및 스테아르산 마그네슘 0.25%를 포함하였다. 반투과성 벽은 아세틸 함량 39.8%인 셀룰로오스 아세테이트 99% 및 폴리에틸렌글리콜 1%를 포함하였다. 상기 제형은 약물 쪽의 중앙에 40 mils(1 ㎜)의 통로를 2개 포함하고 있었다. 최종 제형은 컬러 오버코트 및 왁스 코트를 포함해서 형성되었고, 1시간당 옥시코돈 염산염(USP) 3.94 ㎎(4.93 %/hr) 방출하는 방출속도를 지녔다.

본 실시예의 제형을 하기 표 5에 요약하고, 이하 "실시예 3 SZO-24 제형"이 라 칭한다.

실시예 4

건강한 지원자에 있어서의 삼투 옥시코돈 염산염 ( 패스트 및 슬로우 ) 및 속효성 옥시코돈 염산염의 약동학 및 약역학

이 연구는 건강한 남성 지원자에 있어서의 실시예 1의 "패스트" 및 "슬로우" 삼투 옥시코돈 HCl 시스템 및 속효성 (IR) 옥시코돈 HCl의 약동학 및 약리학에 대한 조사였다. 특히, 이 단일-센터, 랜덤화, 3-처치, 3-주기, 1회 및 다회 용량, 크로스오버, 약동학/약역학 연구는 4일에 걸쳐 건강한 남성 피검자에 있어서의 2개의 삼투 옥시코돈 HCl 제형 및 IR 옥시코돈 HCl(영국 캠브리지의 캠브리지 사이언스 파크 밀톤 로드에 소재한 Napp Pharmaceuticals사에서 공급된 Oxynorm^® capsule 5 ㎎)을 비교하였다. 이 연구의 약역학 부분은 단순 맹검법이었고, VAS 통증 점수를 이용하였다. 18명의 피검자가 입회하였으나, 모든 연구기간에 있어서 15명이 완료하였다. 작용하는 동안, 패스트-방출 및 슬로우-방출 삼투 제형은 상이한 기간의 0차 방식으로 옥시코돈을 방출하였고, 어느 제형도 속효성 옥시코돈 오버코트는 지니지 않았다.

다음과 같이 랜덤하게 할당된 수순에 따라 각 피검자는 3회의 처치를 받았다:

· 1회의 패스트-방출 제형 17 ㎎ 용량(대략 10시간에 걸쳐 전달됨);

· 1회의 슬로우-방출 제형 17 ㎎ 용량(대략 20시간에 걸쳐 전달됨);

· 4회의 IR 옥시코돈 HCl 5 ㎎ 용량(연구기간의 0시간, 6시간, 12시간 및 18시간에 1회 용량 투약).

패스트-방출 제형은 슬로우-방출 제형 또는 IR 옥시코돈 HCl보다도 통증 점수가 큰 감소를 나타내었다. 슬로우-방출 제형에 의한 통증 점수의 감소는 일반적으로 IR 옥시코돈 HCl에서 보여지는 것에 견줄만한 것이었다.

평균해서, 패스트-방출 및 슬로우-방출 제형은 각각 IR 옥시코돈 HCl에 대해서 105% 및 99%의 생체이용률을 지녔다. 패스트 및 슬로우 제형에 대한 혈장 옥시코돈 농도 프로필은 그들의 시험관내 방출속도데이터와 일치하였다.

1일 투약 후의 평균 혈장 옥시코돈 농도 프로필은 도 15A에 표시되어 있다. 1회 용량 투여 후, 평균 C_max/(T_max × 용량) 비는 패스트 및 슬로우 제형에 대해 각각 7 × 10^-5 (h × ℓ)^-1 및 4 × 10^-5 (h × ℓ)^-1이었다. 반복 투약 후의 평균 혈장 옥시코돈 농도 프로필은 도 15B에 표시되어 있다. 각 제형에 대한 정상 상태 사분율 AUC 값은 표 6에 기재되어 있다.

IR 제품의 q6h 요법과 슬로우 제형의 1일 1회 요법 모두에 대한 정상 상태 혈장 프로필은 >18% 사분율형이었지만, 패스트 제형의 1일 1회 요법에 대한 것은 없었다. 이 연구에 의한 지견에 의거해서, 삼투 제형은 전체 투약 간격, 즉 24시간에 걸쳐서, 슬로우 방출에 대해서는 주입 후의 신속한 용해 및 흡수가 가능하도록 오버코트에 있어서의 표지화 용량의 5%, 그리고 코어에 있어서의 표지화 용량의 95%를 지니도록 변경하였다. 이 변경된 설계예에 대해서는, I기 약동학/약역학 연구(실시예 5) 및 골관절염 통증에 있어서의 II기 투약 범위 연구(실시예 7)로 평가하였다.

실시예 5

SZO -24 옥시코돈 염산염 약역학을 평가하기 위한 예비연구

단일-센터, 랜덤화, 3-처치, 2중-맹검, 크로스오버 연구를 행하여 건강한 남성 피검자에 있어서의 실시예 2 SZO-24 제형 (2×20 ㎎), IV 모르핀 (10 ㎎) 및 속임약을 비교하였다. 이 연구는 저온 통증 시험에 의해 측정한 바와 같이 통계학적으로 상당한 약역학 반응을 제공하는 실시예 2 SZO-24 제형에 의해 투여된 경우 옥시코돈 HCl의 용량을 결정하도록 설계되었다.

남성 피검자 12명의 입회하에 이하의 랜덤하게 할당된 수순에 따라 모두 3회의 처치를 행하였다:

· IV 속임약 및 경구 속임약;

· IV 모르핀 주입(15분에 걸쳐 10 ㎎) 및 경구 속임약;

· 실시예 2 SZO-24 제형 (2 × 20 ㎎) 및 IV 속임약(식염수).

IV 모르핀의 처치는 이미 보고된 바와 같이(Van and Rolan 1996) 속임약으로부터 이 처치의 성공적인 분리에 기인한 양성 대조군으로부터 작용하도록 의도된 것이었지만, 이 연구에 있어서 이 처치는 저온 통증 시험에 의해 측정된 바와 같은 속임약과는 통계학적으로 분리되지 않았다. 동공 크기는 속임약 처치를 위한 연구 기간에 걸쳐 안정적으로 유지되었고, IV 모르핀 및 실시예 2 SZO-24 제형 모두에 대한 동공 크기 변화는 그들 각각의 약동학적 프로필과 일치하였다(도 11 참조 ).

이 연구는 실시예 2 SZO-24 제형 (2 × 20 ㎎)에 대한 1회 용량 혈장 옥시코돈, 노르옥시코돈 및 옥시모르폰 농도 프로필을 생성하였다(도 12 및 표 7 참조). 이 연구에 대한 옥시코돈의 평균 C_max/(T_max × 용량) 비는 2 × 10^-5 (h × ℓ)^-1이었다.

실시예 2 SZO-24 제형 및 1차 흡수, 1차 제거 경향 모델에 대한 시험관내 방출 속도로 이루어진 약동학적 모델은 NONMEM을 이용한 혈장 옥시코돈 농도 데이터에 맞추었다. 이 데이터는 흡수속도 상수에 대해 민감하지 않았으므로, 흡수속도 상수는 6.48 h^-1로 설정하였다. 개체 평균 겉보기 간극(Cl/F)은 67.7 ℓ/h였고, 개체 평균 겉보기 체적(V/F)은 556 ℓ였다. 평균 최적합 곡선은 도 13에 표시된 바와 같이 투약후 첫번째 수 시간 동안의 평균 데이터로부터 과소평가하였다. 매 6시간마다 부여된 IR 옥시코돈 HCl 10 ㎎에 대한 예상되는 약동학 프로필은 도 13에 포함되어 있다. IR 제품의 q6h 요법, OXYCONTIN의 q12h 요법 및 실시예 2 SZO-24 제형의 qd 요법에 대해서 시뮬레이션된 정상 상태 약동학 프로필은 도 14에 제시되어 있다. 이 약동학적 결과에 의거해서, 이 제형(전체 투약 간격, 즉 24시간에 걸쳐서, 슬로우 방출에 대해서는 주입 후의 신속한 용해 및 흡수가 가능하도록 오버코트에 있어서의 표지화 용량의 5%, 그리고 코어에 있어서의 표지화 용량의 95%를 지님)는 더욱 II기 임상 연구(실시예 7)에서 평가하였다.

실시예 6

SZO -24 옥시코돈 염산염 및 OXYCONTIN 의 1회 용량 및 다회 용량 약동학

이 연구는 건강한 피검자에 있어서의 단일-센터, 랜덤화, 오픈-표지, 2-처치, 2-기간, 1회 및 다회 용량 크로스오버 연구였다. 피검자는 이하의 처치를 받았다:

· 처치 A- 실시예 3 SZO-24 제형 (80 ㎎) 1회 용량 투여하고 나서 72시간 후 동일 제형의 QD 요법 투여(5일간 80 ㎎);

· 처치 B- 1회당 OXYCONTIN 40 ㎎을 12시간 간격으로 2회 투여하고 나서 72시간 후 OXYCONTIN 40 ㎎을 q12h 요법으로 5일간 투여.

모든 피검자에 대해 처치 전 14시간에 시작해서 처치 기간 동안 매 12시간 마다, 그리고 옥시코돈 마지막 투약일 후 24시간에 날트렉손 50 ㎎을 경구 투여하였다.

처치기간 사이에 5일, 하지만 14일 이하의 최소 약물세척기간이 있었다.

연구의 목적은

· 실시예 3 SZO-24 제형 (80 ㎎)의 1회 용량에 대한 혈장 옥시코돈 농도 프로필 및 제형의 QD 요법에 대한 정상 상태 혈장 옥시코돈 염산염 농도 프로필을 구하는 것;

· 실시예 3 SZO-24 제형 (80 ㎎)의 QD 요법에 대한 정상 상태 혈장 옥시코돈 농도 프로필과, OXYCONTIN의 q12h 요법에 대한 정상 상태 혈장 옥시코돈 농도 프로필을 비교하는 것이었다.

총 37명의 피검자에 대해 연구를 종료하였다. 평균 혈장 옥시코돈 농도 프 로필은 도 16에 부여되어 있다. 실시예 3 SZO-24 제형 (80 ㎎)이 투여 후의 평균 혈장 옥시코돈 농도 프로필은 도 16B에서 발견할 수 있고, 마찬가지 프로필은 도 16C에 있어서 12시간으로 나누어서 2회 OXYCONTIN (각각 40 ㎎)을 투여한 후의 평균 프로필과 함께 플롯하였다. 이들 도면으로부터, 그리고, 특히 실시예 3 SZO-24 제형에 대한 12시간 데이터 점과 그 데이터 점에 대한 표준 편차로부터, 본 발명의 제형에 대한 1회 용량 혈장 프로필은

2.7 × 10^-4 ℓ^-1≤ C₁₂/D ≤ 5.7 × 10^-4 ℓ^-1

의 관계식을 충족시키는 것을 알 수 있다.

대조용으로, 동일한 37명의 피검자를 채용해서, 1일 2회 OXYCONTIN 투약 결과 평균 C₁₂ 농도가 15.92 ng/㎖(SD = 6.88 ng/㎖)인 것으로 판명되었다. 이 평균값을 80 ㎎으로 나누어서, 24시간에 걸쳐 총 OXYCONTIN 용량을 실제로 본 발명의 1일 1회 제형에 대한 상기 범위 이하인 2.0 × 10^-4 ℓ^-1투약하였다.

실시예 3 SZO-24 제형 (80 ㎎) 의 1일 1회 요법과 OXYCONTIN의 1일 2회 투약(각각 40 ㎎)에 대한 정상 상태 혈장 농도 프로필은 도 16D에서 볼 수 있다. PK 데이터는 표 8(1회 용량) 및 표 9(정상 상태)에 요약되어 있다.

실시예 3 SZO-24 제형의 1회 투여 후, AUC_inf에 대한 0 내지 12시간의 혈장 농도 프로필하의 면적의 평균 비는 0.24(0.07)였고, 0 내지 12시간의 혈장 약물 농도 프로필 하의 면적에 대한 12 내지 24시간의 혈장 약물 농도 프로필 하의 면적의 평균 비는 1.94(0.49)였다.

다회 용량 기간 동안 투약 개시하고 나서의 72 시간(3일), 96 시간(4일) 및 120 시간(5일)에서의 혈장 옥시코돈 농도의 비교 결과, 상기 두 처치 모두 투약 4일에 정상 상태에 도달한 것으로 판명되었다.

실시예 3 SZO-24 제형에 대한 1회 복용 기간 후의 AUC_inf와 다회 복용 기간 5일에 대한 PK 파라미터 AUC₉₆ _-120과의 비교 결과 이 제형에 대해서 시간-불변 속도론이 증명되었다(p = 0.9).

실시예 3 SZO-24 제형에 대한 생체 이용률은 AUC₉₆ _-120 비에 의해 추정한 바와 같이 OXYCONTIN에 대해서 92%였다. 이 비의 90% 신뢰구간은 생물학적 등가 기준에 대해서 80 내지 125% 범위 내였다. 따라서, 1일 1회 부여된 실시예 3 SZO-24 옥시코돈 제형에 의해 제공되는 옥시코돈의 양은 동일한 총 1일 복용량에 있어서 1일 2회 부여된 OXYCONTIN의 것과 생물학적 등가였다. 실시예 3 SZO-24 제형에 대한 C_min 값은 OXYCONTIN에 대한 것의 121%였던 반면, 실시예 3 SZO-24 제형에 대한 C_max 값은 OXYCONTIN에 대한 것의 78%였다. 이 C_max 값들은 상당히 달랐다(예를 들면, 이 비는 1과는 상당히 달랐다(p < 0.001)). 이들 데이터는 옥시코돈 혈장 프로필이 OXYCONTIN에 의한 처치와 비교할 때, 실시예 3 SZO-24 제형에 의한 처치 이후에 실제보다 좋아보이는 것을 입증하였다.

실시예 3 SZO-24 제형 및 OXYCONTIN에 대한 정상 상태 사분율 AUC 값은 표 10에 표시되어 있다. 이 데이터는 1일 1회 부여된 실시예 3 SZO-24 제형과 1일 2회 부여된 OXYCONTIN이 > 18%/사분율 정상 상태 혈장 옥시코돈 농도 프로필을 달성하는 것을 입증하였다. 그러나, 1일 1회 투약은 환자에 대해서 더욱 편리하며 더욱 양호한 순응성을 초래하였다. 또한, 도 16D에 표시한 바와 같이, 실시예 3 SZO-24 제형은 OXYCONTIN에 의해 발생되는 것보다 명백하게 실제보다 좋아보이는 정상 상태 프로필을 나타내어 명백히 2상으로 지속되고 있다.

실시예 7

SZO -24 옥시코돈 염산염의 II 기 임상 연구

엉덩이 및/또는 무릎의 골관절염 통증을 지닌 환자에 있어서 실시예 2 SZO-24 제형(20 ㎎ 및 2 × 20 ㎎ = 40 ㎎)을 이용한 II기의 2주간의 속임약-제어된 연구를 수행하였다. 일반적으로, 40 ㎎은 2주 처치 기간에 걸친 통증 평가에 있어서 속임약과 통계학적으로 상당한 차이를 보인 반면, 이 연구가 어느 주에 있어서나 20 ㎎과 속임약 간에 통계학적으로 상당한 차이를 보이도록 파워를 지니지 못함에도 불구하고 20 ㎎은 첫번째 1주에 걸쳐서는 속임약에 대해 우수하였지만 2주 동안에는 덜 일치하였다. 이 결과는, 두 가지 투약 강도가 대부분의 경우 통계학적으로 다른 결과를 보이지 않더라도 40 ㎎이 예상되는 바와 같이 20 ㎎보다 더욱 효과적이라는 일반적인 경향을 보였다. 평균 통증 강도인 BPI(Brief Pain Inventory)의 점수는 연구 투약에 대한 마지막 주에 20 ㎎(p = 0.042) 및 40 ㎎(p = 0.010) 모두에 대해 상당한 결과를 보였다.

전체 수면 특성의 분석으로부터의 결과는 40 ㎎ 처치에 대한 것을 나타내고, 그 평균은 기저선으로부터 처치의 마지막 주가지 증가하여, 0 (매우 불량) 내지 10 (우수)의 척도에 대해, 수면 특성의 향상에 있어 속임약(p=0.0360)에 비해서 통계학적으로 우수하였다.

실시예 8

래트 내성 연구

본 실시예는 래트에 있어서의 내성 전개에 대한 옥시코돈 입력 패턴의 효능을 결정하기 위해 수행한 실험 결과를 보고한 것이다,

이 연구의 구체적인 목적은 2상 투약 요법(일시요법/1일 2회) 또는 SZO 투약 요법(실제로 0차/ 지속적)에 의해 3일간 옥시코돈 염산염을 투여한 래트에 있어서 전개된 항통각 내성도를 비교하기 위한 것이었다. 2상 투약 요법은 피하(SC) 주입을 이용하고, SZO 요법은 피하 이식 ALZET^® 삼투압 펌프를 이용하였다. 본 연구에 대한 대조용의 매개체는 0.9% 식염수였다. 시험 용액은 식염수 중에 용해된 옥시코돈 HCl이었다.

설치류의 테일 플릭 분석은 진통(통각억제)을 평가하는 데 이용되었다. 이 분석은 아편 유사제 약물에 대한 통각억제 및 내성을 평가하는 잘 특성화된 표준 방법이다(Cleary 1994, D'Armour & Smith 1941). 상기 평가에 있어서, 설치류는 간단하게 억제되고, 방사성 열은 꼬리의 선단에 적용된다. 동물이 그의 꼬리를 플릭(flick: 가볍게 움직이는 현상)하는 데 걸리는 시간이 기록되고, 투약전 판독기록에 비해서 이 반응의 지연이 통각억제를 나타낸다.

본 연구에서 이용된 테일 플릭 잠복법은 D'Armour 및 Smith (1941)에 의해 기록된 본래의 방법으로부터 약간 변형을 가한 통각억제를 평가하는 문헌(Duttaroy & Yoburn 1995, Nielsen et al 2000)에 이미 설명된 것과 유사하다. IITC 모델 33 테일플릭 진통계측기(IITC Model 33 Tail Flick Analgesia Meter)는 동물의 꼬리에 열을 가해서 이용하였다(캘리포니아주의 우드랜드 힐에 소재한 IITC Life Science사). 이 계측기는 이하의 조건으로 프로그램되어 있었다:

(1) 활성 강도: 75% (시험 동안의 자극광의 강도);

(2) 유발 온도: 30℃ (이 온도는 동물의 꼬리의 예열을 가능하게 하여 날마다 그리고 시험마다 더욱 균일한 측정을 가능하게 하기 위함);

(3) 컷오프 시간: 10 초 (예를 들면, 조직 손상을 방지하기 위하여 시험의 개시로부터 장치가 자동적으로 시험을 종료할 때까지의 시간 길이).

동물은 플렉시글라스 억제기 내에 잠시 억류시키고, 방사성 열은 동물의 꼬리(선단으로부터 대략 1 ㎝)에 가하였다. 온도가 30℃에 도달한 후, 상기 계기는 동물의 꼬리에 비독성 자극을 제공하는 광강도를 증대시켰다. 동물이 그의 꼬리를 플릭하는 시간(초)을 각 동물마다 기록하였다. 동물이 10초(컷오프 시간) 이내에 그의 꼬리를 플릭하지 않은 경우, 꼬리의 손상을 최소화하기 위해 열자극을 제거하였다

각 동물에 대해 대략 5 내지 15분 간격으로 3개의 투약전 판독기록을 취하였다. 본 연구에 이용된 동물에 대해서, 이들 투약전 판독기록은 개별 동물에 대해서 1초이상 변하지 않았다. 동일 시험군 내에서 동물에 대한 평균 투약전 판독기 록은 약 2초 이상 변하지 않았다(범위 = 2.02초). 이와 같이 해서, 이 측정의 편차가 감소되었으므로, 평가의 역학적 범위가 증가되었다.

테일 플릭 잠복기 값은 이하의 식을 이용해서 최대 가능 효과의 백분율(%MPE)로 변환하였다:

%MPE = 100 × (ΔL/ΔL_max)

(식중, ΔL = 투약후 잠복기 - 투약전 잠복기, 및

ΔL_max = 컷오프 시간-투약전 잠복기임).

2상 투약 요법을 위해서, 동물들에게는 컴퓨터 제어된 하버드 주사기 펌프를 이용해서 피하주입을 실시하였다. STANPUMP 컴퓨터 프로그램(STANPUMP 1998)을 이용해서 주입장치를 구동하여 2회 일시에, 즉 대략 12시간 간격으로 시험 용액 또는 대조 용액을 투여하였다. 동물들은 대략 7 ㎝의 PE 10 도관으로 피하이식된 카테테르를 지녔다. 상기 도관은 카테테르의 우연한 제거를 방지하기 위해 봉합사 및 멸균 수술 피부 아교로 고정시켰다. 주입개시 전, 상기 도관은 주사제(식염수 또는 옥시코돈 용액)로 채웠다.

처치 동안, 동물들은 인스테크 MTANK 케이지(Instech MTANK cage)에 부착된 항균형용 레버 아암 상에 장착된 스테인레스 강제의 이중 채널 스위블(stainless steel dual channel swivel) 및 코밴스 인퓨젼 하네스(Covance Infusion Harness)로 이루어진 인스테크 테테링 시스템(Instech tethering system)에 연결하였다. 이 테테링 시스템은 카테테르를 보호하면서 래트가 그들의 케이지 속에서 자유롭게 돌아다닐 수 있게 해준다. 상기 래트의 테테링 시스템은 전달 동안 래트에게 자유로운 이동을 제공하면서 외과적으로 이식한 카테테르를 보호하도록 설계되어 있다. 주입 동안, 동물은 1마리씩 수용하여 음식과 물에 대한 접근은 자유롭게 하였다. 주입하고 나서 대략 72 시간 후, 테테링 시스템을 분해하고 봉합사를 절단하여 카테테르를 제거하였다.

각각 24시간 주기에 대해서, 주입 요법은 2 내지 4시간 사이와 14 내지 16시간 사이에 2개의 최고치(C_max) 및 대략 12시간과 24시간에 2개의 최저치(C_min)를 지닌 2상 프로필을 생성하였다. C_min에 대한 C_max의 비는 3 내지 4 사이였다.

SZO 투약 요법에 대해서는, ALZET^® 삽투압 펌프(모델 2ML1)를 동물에 피하 이식하였다. 상기 펌프는 해당 펌프가 이식시 그의 정상 상태 펌핑 속도에 도달하게 하기 위하여 37℃ 오븐 속 0.9% 식염수 중에서 하룻밤 유지시켰다(DURECT 2003). 대략 72시간 후, 펌프를 제거하였다. SZO 투약에 대해서, 래트는 묶어두지 않았다.

캘리포니아주의 홀리스터에 소재한 샤를스 리버사(Charles River)사에서 얻은 체중이 적어도 200g인 수컷 SD(Sprague-Dawley)계 래트를 실험에 이용하였다. 여분의 동물은 카테테르의 손상을 고려해서 2상 투약 요법에 이용하였으나, 카테테르가 손상된 동물을 교체하기 위해 단지 충분한 동물에 대해 Day +3에 투약하였다. 본 연구는 9 CFR 1-3의 동물 복지 규정 및 실험동물의 관리와 사용을 위한 지침( Guide for the Care and Use of Laboratory Animals)(National Research Council 1996)에 준하여 행하였다.

동물들은 4군 및 Day -1로 분류하고, 각 군은 더욱 6개의 하위군으로 나누어 각각 옥시코돈 0, 0.25, 0.5, 0.75, 1 또는 1.5㎎/㎏을 경피(SC) 주입에 의해 투여하였다. 동물들은 주입후 대략 15분에 통각억제(테일 플릭 잠복기)에 대해 시험을 실시하였다. 개시일에, 각 군의 동물을 하기 표 11에 따라 처치하였다.

대략 72시간 후, 1군 및 2군의 동물로부터 매개체 또는 옥시코돈 주입용 펌프를 중지시키고 카테테르를 제거하고, 3군 및 4군의 동물로부터는 ALZET^® 펌프를 제거하였다. 주입 종료후 6 내지 8시간 사이에, 1군 내지 4군의 각 종속군에 각각 옥시코돈 0, 0.25, 0.5, 0.75, 1 또는 3 ㎎/㎏을 경피(SC) 주입에 의해 투여하였다. 동물들은 주입 후 대략 15분에 통각억제(테일 플리커 잠복기)시험이 행해졌다. 2상 및 SZO 투약 요법 모두에 대해, 72시간(3일)의 시험기간에 걸친 옥시코돈의 용량은 평균 대략 10 ㎎/㎏·d였고, 즉, 시험 기간에 걸쳐 총 대략 30 ㎎/㎏이 투여되었다.

이들 실험 결과는 표 12A 및 표 12B, 그리고 도 17A 및 도 17B에 표시되어 있고, 도 17A는 표 12A 및 표 12B의 데이터를 모두 플롯한 것이고, 도 17B는 0, 0.25, 0.5, 0.75 및 1.0 ㎎/㎏의 테일 플릭 시험 용량에 대해 Day +3 데이터를 플롯한 것이다. 도 17A 및 도 17B에 있어서의 곡선번호의 대응관계는 다음과 같다:

곡선 154a: SZO -- Day -1/식염수군;

곡선 154b: SZO -- Day +3/식염수군;

곡선 156a: SZO -- Day -1/옥시코돈군;

곡선 156b: SZO -- Day +3/옥시코돈군;

곡선 158a: 2상-- Day -1/식염수군;

곡선 158b: 2상-- Day +3/식염수군;

곡선 160a: 2상-- Day -1/옥시코돈군;

곡선 160b: 2상-- Day +3/옥시코돈군.

도 17B에 가장 명확하게 표시된 바와 같이, 3일간 옥시코돈으로 시험한 군들(곡선 156b 및 160b)은 일반적으로 3일간 식염수로 시험한 군들(곡선 154b 및 158b)보다 동일한 테일 플릭 시험 용량에 대해서 작은 %MPE 값을 지녔다. 즉, 옥시코돈 처치한 동물은 옥시코돈에 대해 내성을 지니게 되어 동일한 테일 플릭 시험 용량이 일반적으로 테일 플릭이 일어나기 전보다 작은 진통효과를 지녔고, 따라서 잠복기도 적었다.

용량-효과 곡선의 검사는 모든 곡선이 동일한 방정식으로 표본화되지 않는 것을 제시하고 있다. 또, Day +3 데이터를 나타내는 곡선은 단조 증가하지 않고, 1 ㎎/㎏ 시험 용량에서의 Day +3 효과에 대해서는 4군 모두 50%이하의 %MPE여서, 3 ㎎/㎏에서 훨씬 높은 효과가 관측되더라도 DE50의 평가를 곤란하게 하거나 불확실성을 높게 하였다.

이들 표본화의 곤란성으로 인해, 다른 접근법을 취해서 내성의 통계학적 측정치를 얻었다. 연구 설계는, 동물들에게 Day -1에 1.5 ㎎/㎏을 Day +3에 3.0 ㎎/㎏을 주입한 것 이외에는, 각 래트에 대해 Day -1 및 Day +3에 옥시코돈을 동일 시험용량 투여하였다. 직관적으로, Day +3 및 Day -1에 동일한 시험의 효과간의 차이는 내성의 직접 측정에 기인할 것으로 여겨진다. 따라서, 0, 0.25, 0.5, 0.75 및 1 ㎎/㎏에서의 반응에 대해 시험한 래트로부터 수집한 데이터는 통계학적 분석을 행하는 데 이용되었다.

이들 래트에 대해, 전체 연구 설계는 이하의 (2)×(2)×(5) 형식을 따랐다. 즉:

(2) SZO 투약 요법 대 2상 투약 요법

(2) 옥시코돈 처치 대 식염수 처치

(5) 0 ㎎/㎏ 대 0.25 ㎎/㎏ 대 0.5 ㎎/㎏ 대 0.75 ㎎/㎏ 대 1.0 ㎎/㎏ 테일 플릭 시험.

(2)×(2)×(5) 형식의 분석에 포함된 래트의 총 마리수는 158마리였다. 데이터(Day +3과 Day -1간의 차이)는 ANOVA(analysis of variance)법에 의해 분석하였다. 전체 변동 모델은 3가지 주된 인자, 그들의 1차 상호작용항 및 그들의 2차 상호작용항으로 구성되어 있다. 즉:

투약 요법,

3-일 처치,

테일 플릭 시험 용량,

투약 요법 × 3-일 처치,

투약 요법 × 테일 플릭 시험 용량,

3-일 처치 × 테일 플릭 시험 용량 및

투약 요법 × 3-일 처치 × 테일 플릭 시험 용량.

ANOVA 분석은 SAS 소프트웨어로 수행하였다. ANOVA 모델에 있어서 4가지 상호작용항도 투약 요법항도 통계학적으로 중요성은 없었다(0.05의 임계 α값을 지님). 단, 3-일 처치 (p=0.0039) 및 테일 플릭 시험 용량 (p<0.0001)의 통계학적으로 중요한 효과가 있었다.

따라서, ANOVA 분석은, 내성이 3일간 옥시코돈에 의해 처치된 래트와 식염수로 처치된 래트 간에 통계학적으로 달랐고, 또, 상이한 테일 플릭 시험에서 시험된 래트 간에도 차이가 있었지만, SZO 투약 요법에 의해 처치된 래트와 2상 투약 요법에 의해 처치된 래트 간에는 통계학적으로 상당한 차이가 없는 것으로 결론을 내렸다.

전체 ANOVA 모델에 있어서의 통계학적으로 중요한 상호작용항의 결여로 인해, 주된 설계 인자, 즉 투약 요법, 3-일 처치, 테일 플릭 시험 용량만으로 이루어진 감소된 ANOVA 모델을 이용해서 데이터를 더한층 분석하였다. 이러한 더한층의 분석은 전체 ANOVA 모델에 대한 분석과 동일한 결론을 나타내었다. 내성은 옥시코돈 처치된 래트와 식염수 처치된 래트간(p=0.0035), 그리고 옥시코돈의 용량을 달리해서 처치한 래트간(p<0.0001)에 상당한 차이가 있었다. 그러나, 내성은 재차 SZO 투약 요법으로 처치한 래트와 2상 투약 요법으로 처치한 래트간에는 통계학적으로 상당한 차이가 없었다. 추정된 평균 내성 차이는, 옥시코돈 처치된 래트와 식염수 처치된 래트간에 -10.7 %MPE였고, SZO 투약 요법에 의한 래트와 2상 투약 요법에 의한 래트 간에는 -3.2 %MPE였다. 상기 차이 -10.7 %MPE는 α값 0.05 에서 통계학적으로 차이가 있었지만, -3.2 %MPE 값은 없었다.

SZO 투약 요법 대 2상 투약 요법으로 처치된 래트 간의 통계학적인 상당한 차이의 부족은 실제로 0차 투약이 2상 투약 보다도 더욱 내성을 초래하기 쉬울 것이라는 문헌(전술한 Benziger 등에 의한 1997년 문헌 및 Kaiko에 의한 1997년 문헌 참조)에 표현된 내용에 대해 직접 반하는 것이다. 이 문헌에 의거해서, 사람들은 SZO 투약 요법으로 처치된 래트는 2상 투약 요법으로 처치된 것보다도 통계학적으로 상당히 낮은 레벨에서 더욱 내성을 보일 것으로 예상하겠지만, 이러한 통계학적인 상당한 차이는 발견되지 않았다.

참조문헌

상기 설명에 있어서 인용된 각종 문헌을 이하에 기재한다. 이들 문헌뿐만 아니라 본 명세서에 있어서 그 밖에 참조하고 있는 문헌들은 참조로 본 명세서에 병합된다.

Benzinger et al., "A Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Study of Controlled-Release Oxycodone," Journal of Pain and Symptom Management, 1997, 13:75-82

Cleary J, Mikus G, Somogyi A, Bochner F. The Influence of Pharmacogenetics on Opioid Analgesia: Studies with Codeine and Oxycodone in the Sprague-Dawley/dark Agouti Rat Model. J. Pharmacol Exp Ther 1994; 271:1528-1534

D'Armour FE, Smith DL. A Method for Determining Loss of Pain Sensation. J Pharmacol Exp Ther 1941; 72:74-79.

DURECT Corporation, 2003. ALZET Osmotic Pump Model 2ML1, Instruction and Specification Sheet.

Duttaroy A, Yoburn BC. The Effect of Intrinsic Efficacy on Opioid Tolerance. Anesthesiology 1995; 82;1226-1236.

Ekblom M, Hammarlund-Udenaes M, Paalzow L. Modeling of Tolerance development and rebound Effect During Different Intravenous Administrations of Morphine to Rats. J Pharmacol Exp Ther 1993; 266(1):244-252.

Gardmark M, Ekblom,M, Bouw R, Hammarlund-Udenaes M.. Quantifiication of the Effects Delay and Acute Tolerance Development to Morphine in the Rat. J Pharmacol Exp Therap 1993; 267(5):1061-1067.

Kaiko RF. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Controlled Release Opioids 1997 Acta Anaesthiol Scand 1997; 41:166-174

Nielsen CK, Ross FB, Smith MT. Incomplete, Asymmetric, and Route-Dependent Cross-Tolerance between Oxycodone and Morphine in the Dark Agouti Rat. J Pharmacol Exp Ther 2000; 295(1): 91-99.

Ouellet DM-C, Pollack GM. A Pharmacokinetic-Prarmacodynamic Model of Tolerance to Morphine Analgesia During Infusion in Rats. J. Pharmacokinetics Biopharmaceutics. 1995; 23(6):531-549

Ouellet DM-C, Pollack GM. Pharmacodynamics and Tolerance Development During Multiple Intravenous Bolus Morphine Administration in Rats. J Pharmacol Exp Ther 1997; 281(2):713-720.

Van, F. and P. E. Rolan. The utility of the cold pain test to measure analgesia from intravenous morphine. Br J Clin Pharmacol . 1996; 42: 663-4.

STANPUMP User's Manual 1998

http://anesthesia.stanford.edu/pkpd/Target%20Control%20Drug%20Delivery/

STANPUMP/Forms/AllItems.htm (August 2004)

National Research Council. Guide for the Care and Use of Laboratory Animals . Washington DC: National Academy Press 1996.

파라미터	평균치
	Mandema 등 1996년	실시예 5	실시예 6
CL/F (l h-1)	110	67.7	80
Vd/F (l)	593	556	431
k_a (h-1)	4.19	6.48	4.19
k_e (h-1)	0.186	0.122	0.186

	방출속도( ㎎ /h)		C _maax ( ng /㎖)
	0 내지 12시간	12 내지 24시간
패스트-슬로우	5	1.67	56.4
슬로우-패스트	1.67	5	60.9

푸시 과립
재료	%	㎎
폴리에틸렌옥사이드, NF, 7000K, TG	73.73%	75.94
포비돈, USP, Ph Eur, (K29-32)	5.00%	5.15
염화 나트륨, USP, Ph Eur, (분말)	20.00%	20.6
스테아르산 마그네슘, NF, Ph Eur	0.25%	0.26
BHT, FCC, Ph Eur, (밀링됨)	0.02%	0.02
산화철, 그린 PB-1581	1.00%	1.03

활성 과립
재료	%	㎎
옥시코돈 염산염, USP	15.80%	17.00
폴리에틸렌옥사이드 N80, TG LEO	81.68%	92.30
포비돈, USP, Ph Eur, (K29-32)	2.00%	2.26
스테아르산 마그네슘, NF, Ph Eur	0.50%	0.57
BHT, FCC, Ph Eur, (밀링됨)	0.02%	0.02

막 코트:		패스트	슬로우
재료	%	㎎	㎎
셀룰로오스 아세테이트, NF, (398-10)	4.95%	19.80	29.70
폴리에틸렌글리콜 3350, NF, LEO	0.05%	0.20	0.30
아세톤, NF, (벌크)	90.25%	-	-
정제수, USP, Ph Eur	4.75%	-	-

단위 중량:		패스트	슬로우
약물층 중량	(㎎)	113	113
푸시층 중량	(㎎)	103	103
막코팅중량	(㎎)	20	30

푸시 과립
재료	%	㎎
폴리에틸렌옥사이드, NF, 7000K, TG	73.73%	75.94
포비돈, USP, Ph Eur, (K29-32)	5.00%	5.15
염화 나트륨, USP, Ph Eur, (분말)	20.00%	20.6
스테아르산 마그네슘, NF, Ph Eur	0.25%	0.26
BHT, FCC, Ph Eur, (밀링됨)	0.02%	0.02
산화철, 그린 PB-1581	1.00%	1.03

할성 과립:
재료	%	㎎
옥시코돈 염산염, USP	17.70%	20.00
폴리에틸렌옥사이드 N80, TG LEO	78.03%	88.17
포비돈, USP, Ph Eur, (K29-32)	4.00%	4.52
스테아르산 마그네슘, NF, Ph Eur	0.25%	0.28
BHT, FCC, Ph Eur, (밀링됨)	0.02%	0.02

막 코트:
재료	%	㎎
셀룰로오스 아세테이트, NF, (398-10)	4.95%	37.62
폴리에틸렌글리콜 3350, NF, LEO	0.05%	0.38
아세톤, NF, (Bulk)	90.25%	-
정제수, USP, Ph Eur	4.75%	-

약물 코트:
재료	%	㎎
옥시코돈 염산염, USP	1.50%	1
HPMC 2910, USP, Ph Eur, 3cps	8.50%	6
정제수, USP, Ph Eur	90.00%	-

컬러 코트:
재료	%	㎎
Opadry^® 그레이 (TS-009525)	12.00%	8
정제수, USP, Ph Eur	88.00%	-

클리어코트 :
재료	%	㎎
Opadry^® 클리어 (YS-1-19025-A)	5.00%	3.2
정제수, USP, Ph Eur	95.00%	-
카르나우바 왁스, NF, (분말)	0.01%	0.05

단위 중량:		20 ㎎
약물층 중량	(㎎)	113
푸시층 중량	(㎎)	103
막 코트 중량	(㎎)	38
약물 오버코트 중량	(㎎)	7
컬러 오버코ㅌ 중량	(㎎)	8
클리어 오버코트 중량	(㎎)	3.2

푸시 과립:
재료	%	㎎
폴리에틸렌옥사이드, NF, 7000K, TG, LEO	73.73%	141.56
포비돈, USP, Ph Eur, (K29-32)	5.00%	9.60
염화 나트륨, USP, Ph Eur, (분말)	20.00%	38.40
스테아르산 마그네슘, NF, Ph Eur	0.25%	0.48
BHT, FCC, Ph Eur, (Milled)	0.02%	0.04
산화 철, 그린 PB-1581	1.00%	1.92

활성 과립:
재료	%	㎎
옥시코돈 염산염, USP	32.00%	80.00
폴리에틸렌옥사이드 N150 FP LEO	63.71%	159.28
포비돈, USP, Ph Eur, (K29-32)	4.00%	10.00
산화 제2철, NF, (적색)	0.02%	0.05
스테아르산 마그네슘, NF, Ph Eur	0.25%	0.63
BHT, FCC, Ph Eur, (밀링됨)	0.02%	0.05

막 코트:
재료	%	㎎
셀룰로오스 아세테이트, NF, (398-10)	4.95%	43.56
PEG 3350	0.05%	0.44
아세톤, NF, (벌크)	90.25%
정제수, USP, Ph Eur	4.75%

약물 코트:
재료	%	㎎
옥시코돈 염산염, USP*	1.80%	4.00
Opadry^® 클리어 YS-1-19025-A	10.20%	22.67
정제수, USP, Ph Eur	88.00%	-

컬러 코트:
재료	%	㎎
Opadry^® 레드(No. 03B15632)	12.00%	8.00
카르나우바 왁스, NF, (분말)	0.01%	미량

표 5 (계속)

단위 중량:		80 ㎎
약물층 중량	(㎎)	250
푸시층 중량	(㎎)	192
막 코팅 중량	(㎎)	44
약물 오버코트 중량*	(㎎)	26.7
컬러 오버코트 중량	(㎎)	8

제형 특성:		80 ㎎
정제 크기	(in)	13/32"
코어 함량*	(㎎)	80
약물 오버코트 함량	(㎎)	4
총계 약물 함량	(㎎)	84

*코어에 있어서 5% 시스템 과다량을 포함함

전체 (0 내지 24 시간) 정상 상태 프로필의 AUC 에 대한 각 사분율마다의 AUC 의 평균( SD )비

	0-6 h	6-12 h	12-18 h	18-24 h
IR 5 ㎎ q6h	0.29(0.03)	0.27(0.03)	0.19(0.03)	0.24(0.03)
패스트	0.19(0.03)	0.36(0.05)	0.29(0.03)	0.16(0.03)
슬로우	0.20(0.03)	0.28(0.03)	0.30(0.02)	0.23(0.04)

( 옥시코돈 HCl ) SZO -24 제형 40 ㎎ 에 대한 1회 용량 혈장 농도

	C _max ( ng /㎖)	AUC _inf ( hxng /㎖)
옥시코돈	20.92	553.2
노르옥시코돈	13.12	421.2
옥시모르폰	0.35	11.67

1회 용량 후의 평균 ( SD ) 옥시코돈 PK 파라미터

	SZO -24 옥시코돈 (80 ㎎ )	옥시코돈 40 ㎎ q12h
C_max (ng/㎖)	41.2 (13.1)	57.5 (18.6)
T_max (h)	19.4 (5.1)	15.1 (4.4)
C_max /(T_max × 용량) (h × ℓ)^-1	4 × 10^-5 (2 × 10^-5)	4 × 10^-4 (3 × 10^-4)^a
t1/2 (h)	5.4 (0.9)	5.1 (0.6)
AUC₀ _-48 (ng/㎖.h)	971.4 (361.7)	1007.3 (330.2)
AUC_inf (ng/㎖.h)	989.2 (376.1)	행하지 않음

^a 이 계산은 제 1투약 기간(0 내지 12시간) 동안 C_max 및 T_max를 이용하였음.

다회 용량후의 평균 ( SD ) 옥시코돈 PK 파라미터

	SZO -24 옥시코돈 (80 ㎎ )	옥시코돈 40 ㎎ q12h
C_max n g/㎖)	53.2 (15.3)	67.3 (19.5)
T_max (h)	105.1 (8.6)	104.8 (6.6)
C_min (ng/㎖)	29.3 (12.8)	21.0 (7.9)
T_min (h)	109.3 (9.5)	106.6 (7.1)
AUC₉₆ _-120 (ng/㎖.h)	988.9 (296.3)	1063.7 (338.0)

전체 (0-24 hr ) 정상 상태 프로필의 AUC 에 대한 각 사분율의 AUC 의 평균 ( SD ) 비

	0-6 h	6-12 h	12-18 h	18-24 h
SZO-24 옥시코돈	0.27(0.08)	0.26(0.04)	0.24(0.05)	0.23(0.06)
옥시코돈	0.30(0.02)	0.19(0.02)	0.29(0.03)	0.22(0.03)

군 번호	처치	경로	옥시코돈 용량 ㎎/(㎏·d) ^a	동물 수
1	매개체^b	SC 주입 (주사기 펌프)	0	47
2	옥시코돈	SC 주입(주사기 펌프)	10	47
3	매개체^b	SC ALZET	0	48
4	옥시코돈	SC ALZET	10	48

^a 용량은 염산염으로 환산해서 산출하였음.

^b 0.9% 식염수.

SZO 투약

처치	테일 플릭 시험 용량( ㎎ / ㎏ )	결과 ¹ (% MPE )
		Day-1	Day+3

식염수	0	0.50 ± 6.20	-2.37 ± 7.58
식염수	0.25	13.69 ± 8.94	7.44 ± 11.94
식염수	0.5	21.86 ± 13.71	8.92 ± 11.30
식염수	0.75	65.33 ± 32.06	51.09 ± 46.28
식염수	1	90.33 ± 19.58	35.55 ± 27.94
식염수	1.5²	100.00 ± 0.00	100.00 ± 0.00

옥시코돈	0	0.33 ± 5.14	-4.75 ± 8.51
옥시코돈	0.25	14.72 ± 16.16	-2.07 ± 4.18
옥시코돈	0.5	33.12 ± 19.58	8.48 ± 17.38
옥시코돈	0.75	60.76 ± 31.45	7.90 ± 11.36
옥시코돈	1	80.15 ± 36.76	23.75 ± 25.96
옥시코돈	1.5²	91.44 ± 24.22	94.35 ± 11.48

¹ 평균 ±SD; n=8.

² Day +3에 대해 3.0 ㎎/㎏ .

2상 투약

처치	테일 플릭 시험 용량( ㎎ / ㎏ )	결과 ¹ (% MPE )
		Day-1	Day+3
식염수
식염수	0	3.20 ± 7.23	1.71 ± 4.11
식염수	0.25	13.82 ± 7.87	9.25 ± 12.00
식염수	0.5	26.59 ± 22.79	15.22 ± 12.44
식염수	0.75	73.56 ± 28.57	48.59 ± 39.89
식염수³	1	89.52 ± 20.25	46.00 ± 18.96
식염수	1.5²	92.48 ± 16.05	92.97 ± 15.65

옥시코돈 ³	0	0.47 ± 1.06	1.55 ± 4.70
옥시코돈	0.25	4.75 ± 6.80	0.48 ± 2.28
옥시코돈	0.5	34.19 ± 28.28	10.64 ± 7.72
옥시코돈	0.75	49.32 ± 32.89	2.26 ± 8.35
옥시코돈	1	84.61 ± 27.43	30.73 ± 19.05
옥시코돈	1.52²	100.00 ± 0.00	84.81 ± 26.06

¹ 평균 ±SD; n=8(지시된 경우 제외함).

² Day +3에 대해 3.0 ㎎/㎏.

³ n=7.

이상 설명한 바와 같이, 본 발명은 수일 이상 아편 유사제를 필요로 하는 환자들에 있어서 심한 통증을 적절하게 완화시키기 위해 옥시코돈 및/또는 1종 이상의 그의 약제학적으로 허용가능한 산부가염의 1일 1회 투약을 제공하는 데 적합한 제형을 제공하는 것을 알 수 있다. 현재의 IR 및 CR 옥시코돈 제형에 대한 1일 1회 투약에 대한 잠재적인 이점은 24시간에 걸친 부작용을 낮추어 더욱 향상된 편의성, 보다 양호한 순응도, 더욱 단순한 투약 요법 및 더욱 일정한 통증 완화를 포함한다.

이상 본 발명의 구체적인 실시형태에 대해 설명하고 예시하였으나, 이상의 개시내용으로부터 당업자라면 본 발명의 범주와 정신으로부터 벗어나는 일없이 각종 변경이 가능한 것으로 이해할 필요가 있다.

Claims

(i) 옥시코돈,

(ii) 1종 이상의 옥시코돈의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염 또는

(iii) 옥시코돈과 1종 이상의 옥시코돈의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염과의 배합물의 용량 D를 포함하고,

3.5 × 10^-4 ℓ^-1≤ C_max/D ≤ 6.8 × 10^-4 ℓ^-1 및

7.6 × 10^-3 시간/ℓ ≤ AUC₀ _-48/D ≤ 16.7 × 10^-3 시간/ℓ

의 관계식을 충족시키는 (a) 평균 1회 용량의 최대 혈장 농도 C_max 및 (b) 0 내지 48 시간 동안의 혈장 농도-시간 곡선하의 평균 1회 용량 면적 AUC₀ _-48을 제공하며,

환자에게 투여 후 약 24시간 이상 통증 완화를 제공하는, 인간 환자에게 1일 1회 경구투여하기 위한 서방성(controlled release) 옥시코돈 제제.
제 1항에 있어서, C_max 및 AUC₀ _-48은 1종 이상의 아편유사물질대항제(opioid antagonists)를 투여한 개체들로부터의 혈장 시료들을 이용해서 결정된 제제.
제 1항에 있어서, C_max 및 AUC₀ _-48은 날트렉손을 투여한 개체들로부터의 혈장 시료들을 이용해서 결정된 제제.
제 1항에 있어서, C_max 및 AUC₀ _-48은 아편유사물질대항제를 투여하지 않은 개체들로부터의 혈장 시료들을 이용해서 결정된 제제.
제 1항에 있어서, C_max 및 AUC₀ _-48은 날트렉손을 투여하지 않은 개체들로부터의 혈장 시료들을 이용해서 결정된 제제.
제 1항, 제 2항 또는 제 4항에 있어서, 상기 제제는 T_max ≥ 17 시간의 관계식을 충족시키는 평균 1회 용량의 최대 플라스마 농도에 대한 시간 T_max를 제공하는 제제.
제 6항에 있어서, T_max는 T_max ≥ 18 시간의 관계식을 충족시키는 제제.
제 6항에 있어서, T_max는 T_max ≥ 19 시간의 관계식을 충족시키는 제제.
제 1항, 제 2항 또는 제 4항에 있어서, 상기 제제는 평균 1회 용량의 최대 플라스마 농도에 대한 시간 T_max를 제공하고, D, C_max 및 T_max는

C_max/(T_max·D) ≤ 3 × 10^-4(ℓ·시간)^-1

의 관계식을 충족시키는 제제.
제 9항에 있어서, D, C_max 및 T_max는

2 × 10^-5(ℓ·시간)^-1 ≤ C_max/(T_max·D) ≤ 6 × 10^-5(ℓ·시간)^-1

의 관계식을 충족시키는 제제.
제 1항, 제 2항 또는 제 4항에 있어서, 상기 제제는 AUC₁₂ _-24/AUC₀ _-12 > 1.0의 관계식을 충족시키는 0 내지 12 시간 동안의 혈장 농도-시간 곡선하의 평균 1회 용량 면적 AUC₀ _-12 및 12 내지 24 시간 동안의 혈장 농도-시간 곡선하의 평균 1회 용량 면적 AUC_12-24를 제공하는 제제.
제 11항에 있어서, AUC₀ _-12 및 AUC₁₂ _-24는 AUC₁₂ _-24/AUC₀ _-12 > 1.5의 관계식을 충족시키는 제제.
제 11항에 있어서, AUC₀ _-12 및 AUC₁₂ _-24는 AUC₁₂ _-24/AUC₀ _-12 > 1.7의 관계식을 충족시키는 제제.
제 11항에 있어서, AUC₀ _-12 및 AUC₁₂ _-24는 AUC₁₂ _-24/AUC₀ _-12 > 2.0의 관계식을 충족시키는 제제.
제 1항, 제 2항 또는 제 4항에 있어서,

(a) 상기 용량은 속효성의 제 1성분과 지효성의 제 2성분을 포함하고;

(b) 상기 제 1성분과 제 2성분의 총량에 대한 제 1성분의 중량비 W는 약 0.25 미만인 제제.
제 15항에 있어서, D는 약 20 ㎎이고, W는 약 0.05인 제제.
(i) 옥시코돈,

(ii) 1종 이상의 옥시코돈의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염 또는

(iii) 옥시코돈과 1종 이상의 옥시코돈의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염과의 배합물의 용량 D를 포함하고,

(a) 24시간 이상에 걸쳐서 실제로 단조 증가하는 평균 1회 용량의 혈장 농도 프로필을 제공하고;

(b) 7.6 × 10^-3 시간/ℓ ≤ AUC₀ _-48/D ≤ 16.7 × 10^-3 시간/ℓ의 관계식을 충족시키는 0 내지 48 시간 동안의 혈장 농도-시간 곡선하의 평균 1회 용량 면적 AUC_0-48을 제공하며;

(c) 환자에게 투여 후 약 24시간 이상 통증 완화를 제공하는, 인간 환자에게 1일 1회 경구투여하기 위한 서방성 옥시코돈 제제.
제 17항에 있어서, AUC₀ _-48 및 평균 1회 용량의 혈장 농도 프로필은 1종 이상의 아편유사물질대항제를 투여한 개체들로부터의 혈장 시료들을 이용해서 결정된 제제.
제 17항에 있어서, AUC₀ _-48 및 평균 1회 용량의 혈장 농도 프로필은 날트렉손을 투여한 개체들로부터의 혈장 시료들을 이용해서 결정된 제제.
제 17항에 있어서, AUC₀ _-48 및 평균 1회 용량의 혈장 농도 프로필은 아편유사물질대항제를 투여하지 않은 개체들로부터의 혈장 시료들을 이용해서 결정된 제제.
제 17항에 있어서, AUC₀ _-48 및 평균 1회 용량의 혈장 농도 프로필은 날트렉손을 투여하지 않은 개체들로부터의 혈장 시료들을 이용해서 결정된 제제.
제 17항, 제 18항 또는 제 20항에 있어서, 평균 1회 용량의 혈장 농도 프로 필은 제 1상승기 및 제 2기를 포함하며, 상기 제 1상승기의 기울기는 상기 제 2기의 기울기의 크기보다 큰 제제.
제 22항에 있어서, 상기 제 1상승기와 제 2기 간의 변이는 12 내지 16시간 사이에서 일어나는 제제.
제 23항에 있어서, 상기 제 1상승기는 제 1하위기 및 제 2하위기를 포함하며, 상기 제 1 하위기는 상기 제 2하위기보다 빠르게 상승하는 제제.
제 24항에 있어서, 상기 제 1하위기와 제 2하위기 간의 변이는 1 내지 3시간 사이에서 일어나는 제제.
제 17항, 제 18항 또는 제 20항에 있어서,

(a) 상기 용량은 속효성의 제 1성분과 지효성의 제 2성분을 포함하고;

(b) 상기 제 1성분과 제 2성분의 총량에 대한 제 1성분의 중량비 W는 약 0.25 미만인 제제.
제 26항에 있어서, D는 약 20 ㎎이고, W는 약 0.05인 제제.
(i) 옥시코돈,

(ii) 1종 이상의 옥시코돈의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염 또는

(iii) 옥시코돈과 1종 이상의 옥시코돈의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염과의 배합물의 용량 D를 포함하고,

2.7 × 10^-4 ℓ^-1≤ C₁₂/D ≤ 5.7 × 10^-4 ℓ^-1 및

7.6 × 10^-3 시간/ℓ ≤ AUC₀ _-48/D ≤ 16.7 × 10^-3 시간/ℓ

의 관계식을 충족시키는 (a) 평균 1회 용량의 12시간 혈장 농도 C₁₂ 및 (b) 0 내지 48 시간 동안의 혈장 농도-시간 곡선하의 평균 1회 용량 면적 AUC₀ _-48을 제공하며,

환자에게 투여 후 약 24시간 이상 통증 완화를 제공하는, 인간 환자에게 1일 1회 경구투여하기 위한 서방성 옥시코돈 제제.
제 28항에 있어서, C₁₂ 및 AUC₀ _-48은 1종 이상의 아편유사물질대항제를 투여한 개체들로부터의 혈장 시료들을 이용해서 결정된 제제.
제 28항에 있어서, C₁₂ 및 AUC₀ _-48은 날트렉손을 투여한 개체들로부터의 혈장 시료들을 이용해서 결정된 제제.
제 28항에 있어서, C₁₂ 및 AUC₀ _-48은 아편유사물질대항제를 투여하지 않은 개 체들로부터의 혈장 시료들을 이용해서 결정된 제제.
제 28항에 있어서, C₁₂ 및 AUC₀ _-48은 날트렉손을 투여하지 않은 개체들로부터의 혈장 시료들을 이용해서 결정된 제제.
제 28항, 제 29항 또는 제 31항에 있어서,

(a) 상기 용량은 속효성의 제 1성분과 지효성의 제 2성분을 포함하고;

(b) 상기 제 1성분과 제 2성분의 총량에 대한 제 1성분의 중량비 W는 약 0.25 미만인 제제.
제 33항에 있어서, D는 약 20 ㎎이고, W는 약 0.05인 제제.
(i) 옥시코돈,

(ii) 1종 이상의 옥시코돈의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염 또는

(iii) 옥시코돈과 1종 이상의 옥시코돈의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염과의 배합물의 용량 D를 포함하고,

AUC₀ _-6/AUC₀ _-24> 0.18,

AUC₆ _-12/AUC₀ _-24 > 0.18,

AUC₁₂ _-18/AUC₀ _-24 > 0.18 및

AUC₁₈ _-24/AUC₀ _-24 > 0.18

의 관계식을 충족시키는 0 내지 6 시간 동안의 혈장 농도-시간 곡선하의 평균 정상 상태 면적 AUC₀ _-6, 6 내지 12 시간 동안의 혈장 농도-시간 곡선하의 평균 정상 상태 면적 AUC₆ _-12, 1 내지 18 시간 동안의 혈장 농도-시간 곡선하의 평균 정상 상태 면적 AUC₁₂ _-18, 18 내지 24 시간 동안의 혈장 농도-시간 곡선하의 평균 정상 상태 면적 AUC₁₈ _-24및 0 내지 24 시간 동안의 혈장 농도-시간 곡선하의 평균 정상 상태 면적 AUC₀ _-24를 제공하며,

환자에게 투여 후 약 24시간 이상 통증 완화를 제공하는, 인간 환자에게 1일 1회 경구투여하기 위한 서방성 옥시코돈 제제.
제 35항에 있어서, AUC₀ _-6, AUC₆ _-12, AUC₁₂ _-18, AUC₁₈ _-24 및 AUC₀ _-24는 1종 이상의 아편유사물질대항제를 투여한 개체들로부터의 혈장 시료들을 이용해서 결정된 제제.
제 35항에 있어서, AUC₀ _-6, AUC₆ _-12, AUC₁₂ _-18, AUC₁₈ _-24 및 AUC₀ _-24는 날트렉손을 투여한 개체들로부터의 혈장 시료들을 이용해서 결정된 제제.
제 35항에 있어서, AUC₀ _-6, AUC₆ _-12, AUC₁₂ _-18, AUC₁₈ _-24 및 AUC₀ _-24는 아편유사물질대항제를 투여하지 않은 개체들로부터의 혈장 시료들을 이용해서 결정된 제제.
제 35항에 있어서, AUC₀ _-6, AUC₆ _-12, AUC₁₂ _-18, AUC₁₈ _-24 및 AUC₀ _-24는 날트렉손을 투여하지 않은 개체들로부터의 혈장 시료들을 이용해서 결정된 제제.
제 35항, 제 36항 또는 제 38항에 있어서, AUC₀ _-6, AUC₆ _-12, AUC₁₂ _-18, AUC₁₈ _-24 및 AUC₀ _-24는

AUC₀ _-6/AUC₀ _-24> 0.20,

AUC₆ _-12/AUC₀ _-24 > 0.20,

AUC₁₂ _-18/AUC₀ _-24 > 0.20 및

AUC₁₈ _-24/AUC₀ _-24 > 0.20

의 관계식을 충족시키는 제제.
제 35항, 제 36항 또는 제 38항에 있어서, AUC₀ _-6/AUC₀ _-24, AUC₆ _-12/AUC₀ _-24, AUC_12-18/AUC_0-24 및 AUC₁₈ _-24/AUC₀ _-24는 0.05 이하인 제제.
제 41항에 있어서,

AUC₀ _-6/AUC₀ _-24와 AUC₆ _-12/AUC₀ _-24,

AUC₆ _-12/AUC₀ _-24와 AUC₁₂ _-18/AUC₀ _-24,

AUC₁₂ _-18/AUC₀ _-24와 AUC₁₈ _-24/AUC₀ _-24 및

AUC₁₈ _-24/AUC₀ _-24와 AUC₀ _-6/AUC₀ _-24

의 각각 간의 크기 차이는 0.03 이하인 제제.
제 35항, 제 36항 또는 제 38항에 있어서,

AUC₀ _-6/AUC₀ _-24와 AUC₆ _-12/AUC₀ _-24,

AUC₆ _-12/AUC₀ _-24와 AUC₁₂ _-18/AUC₀ _-24,

AUC₁₂ _-18/AUC₀ _-24와 AUC₁₈ _-24/AUC₀ _-24 및

AUC₁₈ _-24/AUC₀ _-24와 AUC₀ _-6/AUC₀ _-24

의 각각 간의 크기 차이는 0.03 이하인 제제.
제 35항, 제 36항 또는 제 38항에 있어서,

(a) 상기 용량은 속효성의 제 1성분과 지효성의 제 2성분을 포함하고;

(b) 상기 제 1성분과 제 2성분의 총량에 대한 제 1성분의 중량비 W는 약 0.25 미만인 제제.
제 44항에 있어서, D는 약 20 ㎎이고, W는 약 0.05인 제제.
(i) 옥시코돈,

(ii) 1종 이상의 옥시코돈의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염 또는

(iii) 옥시코돈과 1종 이상의 옥시코돈의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염과의 배합물의 용량 D를 포함하고,

(a) 용량의 0 내지 20%가 0 내지 2시간에 방출되고;

(b) 용량의 30 내지 65%가 0 내지 12시간에 방출되고;

(c) 용량의 80 내지 100%가 0 내지 24시간에 방출되는

시험관내 방출 프로필을 지니며;

상기 방출 프로필은 37℃의 항온수조에서 USP 타입 VII 배스 인덱서(USP Type VII bath indexer)를 이용해서 결정된 것이고,

환자에게 투여 후 약 24시간 이상 통증 완화를 제공하는, 인간 환자에게 1일 1회 경구투여하기 위한 서방성 옥시코돈 제제.
제 46항에 있어서, 상기 용량의 33 내지 63%는 0 내지 12시간에 방출되는 제제.
제 46항에 있어서,

(a) 상기 용량은 속효성의 제 1성분과 지효성의 제 2성분을 포함하고;

(b) 상기 제 1성분과 제 2성분의 총량에 대한 제 1성분의 중량비 W는 약 0.25 미만인 제제.
제 48항에 있어서, D는 약 20 ㎎이고, W는 약 0.05인 제제.
(i) 옥시코돈,

(ii) 1종 이상의 옥시코돈의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염 또는

(iii) 옥시코돈과 1종 이상의 옥시코돈의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염과의 배합물의 용량 D를 포함하고,

(a) 상기 용량은 속효성의 제 1성분과 지효성의 제 2성분을 포함하고;

(b) 상기 제 1성분과 제 2성분의 총량에 대한 제 1성분의 중량비 W는 약 0.25 미만인, 인간 환자에게 1일 1회 경구투여하기 위한 서방성 옥시코돈 제제.
제 50항에 있어서, W는 약 0.10 미만인 제제.
제 50항에 있어서, W는 약 0.05 이하인 제제.
제 50항에 있어서, D는 약 20 ㎎이고, W는 약 0.05인 제제.
(i) 옥시코돈,

(ii) 1종 이상의 옥시코돈의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염 또는

(iii) 옥시코돈과 1종 이상의 옥시코돈의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염과의 배합물의 용량 D를 포함하는 서방성 제형을 인간 환자에게 1일 1회 기준으로 경구투여하는 단계를 포함하고,

상기 제형은

3.5 × 10^-4 ℓ^-1≤ C_max/D ≤ 6.8 × 10^-4 ℓ^-1및

7.6 × 10^-3 시간/ℓ ≤ AUC₀ _-48/D ≤ 16.7 × 10^-3 시간/ℓ

의 관계식을 충족시키는 (a) 평균 1회 용량의 최대 혈장 농도 C_max 및 (b) 0 내지 48 시간 동안의 혈장 농도-시간 곡선하의 평균 1회 용량 면적 AUC₀ _-48을 제공하며,

상기 제형은 환자에게 투여 후 약 24시간 이상 통증 완화를 제공하는, 인간의 통증을 치료하기 위한 방법.
제 54항에 있어서, C_max 및 AUC₀ _-48은 1종 이상의 아편유사물질대항제를 투여한 개체들로부터의 혈장 시료들을 이용해서 결정된 방법.
제 54항에 있어서, C_max 및 AUC₀ _-48은 날트렉손을 투여한 개체들로부터의 혈장 시료들을 이용해서 결정된 방법.
제 54항에 있어서, C_max 및 AUC₀ _-48은 아편유사물질대항제를 투여하지 않은 개체들로부터의 혈장 시료들을 이용해서 결정된 방법.
제 54항에 있어서, C_max 및 AUC₀ _-48은 날트렉손을 투여하지 않은 개체들로부터의 혈장 시료들을 이용해서 결정된 방법.
제 54항, 제 55항 또는 제 57항에 있어서, 상기 제형은 T_max ≥ 17 시간의 관계식을 충족시키는 평균 1회 용량의 최대 플라스마 농도에 대한 시간 T_max를 제공하는 방법.
제 59항에 있어서, T_max는 T_max ≥ 18 시간의 관계식을 충족시키는 방법.
제 59항에 있어서, T_max는 T_max ≥ 19 시간의 관계식을 충족시키는 방법.
제 54항, 제 55항 또는 제 57항에 있어서, 상기 제형은 평균 1회 용량의 최대 플라스마 농도에 대한 시간 T_max를 제공하고, D, C_max 및 T_max는

C_max/(T_max·D) ≤ 3 × 10^-4(ℓ·시간)^-1

의 관계식을 충족시키는 방법.
제 62항에 있어서, D, C_max 및 T_max는

2 × 10^-5(ℓ·시간)^-1 ≤ C_max/(T_max·D) ≤ 6 × 10^-5(ℓ·시간)^-1

의 관계식을 충족시키는 방법.
제 54항, 제 55항 또는 제 57항에 있어서, 상기 제형은 AUC₁₂ _-24/AUC₀ _-12 > 1.0의 관계식을 충족시키는 0 내지 12 시간 동안의 혈장 농도-시간 곡선하의 평균 1회 용량 면적 AUC₀ _-12 및 12 내지 24 시간 동안의 혈장 농도-시간 곡선하의 평균 1회 용량 면적 AUC₁₂ _-24를 제공하는 방법.
제 64항에 있어서, AUC₀ _-12 및 AUC₁₂ _-24는 AUC₁₂ _-24/AUC₀ _-12 > 1.5의 관계식을 충족시키는 방법.
제 64항에 있어서, AUC₀ _-12 및 AUC₁₂ _-24는 AUC₁₂ _-24/AUC₀ _-12 > 1.7의 관계식을 충족시키는 방법.
제 64항에 있어서, AUC₀ _-12 및 AUC₁₂ _-24는 AUC₁₂ _-24/AUC₀ _-12 > 2.0의 관계식을 충족시키는 방법.
제 54항, 제 55항 또는 제 57항에 있어서,

(a) 상기 용량은 속효성의 제 1성분과 지효성의 제 2성분을 포함하고;

(b) 상기 제 1성분과 제 2성분의 총량에 대한 제 1성분의 중량비 W는 약 0.25 미만인 방법.
제 68항에 있어서, D는 약 20 ㎎이고, W는 약 0.05인 방법.
(i) 옥시코돈,

(ii) 1종 이상의 옥시코돈의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염 또는

(iii) 옥시코돈과 1종 이상의 옥시코돈의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염과의 배합물의 용량 D를 포함하는 서방성 제형을 인간 환자에게 1일 1회 기준으로 경구투여하는 단계를 포함하고,

(a) 상기 제형은 24시간 이상에 걸쳐서 실제로 단조 증가하는 평균 1회 용량의 혈장 농도 프로필을 제공하고;

(b) 상기 제형은 7.6 × 10^-3 시간/ℓ ≤ AUC₀ _-48/D ≤ 16.7 × 10^-3 시간/ℓ의 관계식을 충족시키는 0 내지 48 시간 동안의 혈장 농도-시간 곡선하의 평균 1회 용량 면적 AUC₀ _-48을 제공하며;

(c) 상기 제형은 환자에게 투여 후 약 24시간 이상 통증 완화를 제공하는, 인간의 통증을 치료하기 위한 방법.
제 70항에 있어서, AUC₀ _-48 및 평균 1회 용량의 혈장 농도 프로필은 1종 이상의 아편유사물질대항제를 투여한 개체들로부터의 혈장 시료들을 이용해서 결정된 방법.
제 70항에 있어서, AUC₀ _-48 및 평균 1회 용량의 혈장 농도 프로필은 날트렉손을 투여한 개체들로부터의 혈장 시료들을 이용해서 결정된 방법.
제 70항에 있어서, AUC₀ _-48 및 평균 1회 용량의 혈장 농도 프로필은 아편유사물질대항제를 투여하지 않은 개체들로부터의 혈장 시료들을 이용해서 결정된 방법.
제 70항에 있어서, AUC₀ _-48 및 평균 1회 용량의 혈장 농도 프로필은 날트렉손을 투여하지 않은 개체들로부터의 혈장 시료들을 이용해서 결정된 방법.
제 70항, 제 71항 또는 제 73항에 있어서, 평균 1회 용량의 혈장 농도 프로필은 제 1상승기 및 제 2기를 포함하며, 상기 제 1상승기의 기울기는 상기 제 2기의 기울기의 크기보다 큰 방법.
제 75항에 있어서, 상기 제 1상승기와 제 2기 간의 변이는 12 내지 16시간 사이에서 일어나는 방법.
제 76항에 있어서, 상기 제 1상승기는 제 1하위기 및 제 2하위기를 포함하며, 상기 제 1 하위기는 상기 제 2하위기보다 빠르게 상승하는 방법.
제 77항에 있어서, 상기 제 1하위기와 제 2하위기 간의 변이는 1 내지 3시간 사이에서 일어나는 방법.
제 70항, 제 71항 또는 제 73항에 있어서,

(a) 상기 용량은 속효성의 제 1성분과 지효성의 제 2성분을 포함하고;

(b) 상기 제 1성분과 제 2성분의 총량에 대한 제 1성분의 중량비 W는 약 0.25 미만인 방법.
제 79항에 있어서, D는 약 20 ㎎이고, W는 약 0.05인 방법.
(i) 옥시코돈,

(ii) 1종 이상의 옥시코돈의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염 또는

(iii) 옥시코돈과 1종 이상의 옥시코돈의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염과의 배합물의 용량 D를 포함하는 서방성 제형을 인간 환자에게 1일 1회 기준으로 경구투여하는 단계를 포함하고,

상기 제형은

2.7 × 10^-4 ℓ^-1≤ C₁₂/D ≤ 5.7 × 10^-4 ℓ^-1및

7.6 × 10^-3 시간/ℓ ≤ AUC₀ _-48/D ≤ 16.7 × 10^-3 시간/ℓ

의 관계식을 충족시키는 (a) 평균 1회 용량의 12시간 혈장 농도 C₁₂ 및 (b) 0 내지 48 시간 동안의 혈장 농도-시간 곡선하의 평균 1회 용량 면적 AUC₀ _-48을 제공하며,

상기 제형은 환자에게 투여 후 약 24시간 이상 통증 완화를 제공하는, 인간의 통증을 치료하기 위한 방법.
제 81항에 있어서, C₁₂ 및 AUC₀ _-48은 1종 이상의 아편유사물질대항제를 투여한 개체들로부터의 혈장 시료들을 이용해서 결정된 방법.
제 81항에 있어서, C₁₂ 및 AUC₀ _-48은 날트렉손을 투여한 개체들로부터의 혈장 시료들을 이용해서 결정된 방법.
제 81항에 있어서, C₁₂ 및 AUC₀ _-48은 아편유사물질대항제를 투여하지 않은 개체들로부터의 혈장 시료들을 이용해서 결정된 방법.
제 81항에 있어서, C₁₂ 및 AUC₀ _-48은 날트렉손을 투여하지 않은 개체들로부터의 혈장 시료들을 이용해서 결정된 방법.
제 81항, 제 82항 또는 제 84항에 있어서,

(a) 상기 용량은 속효성의 제 1성분과 지효성의 제 2성분을 포함하고;

(b) 상기 제 1성분과 제 2성분의 총량에 대한 제 1성분의 중량비 W는 약 0.25 미만인 방법.
제 86항에 있어서, D는 약 20 ㎎이고, W는 약 0.05인 방법.
(i) 옥시코돈,

(ii) 1종 이상의 옥시코돈의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염 또는

(iii) 옥시코돈과 1종 이상의 옥시코돈의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염과의 배합물의 용량 D를 포함하는 서방성 제형을 인간 환자에게 1일 1회 기준으 로 경구투여하는 단계를 포함하고,,

상기 제형은

AUC₀ _-6/AUC₀ _-24> 0.18,

AUC₆ _-12/AUC₀ _-24 > 0.18,

AUC₁₂ _-18/AUC₀ _-24 > 0.18 및

AUC₁₈ _-24/AUC₀ _-24 > 0.18

의 관계식을 충족시키는 0 내지 6 시간 동안의 혈장 농도-시간 곡선하의 평균 정상 상태 면적 AUC₀ _-6, 6 내지 12 시간 동안의 혈장 농도-시간 곡선하의 평균 정상 상태 면적 AUC₆ _-12, 1 내지 18 시간 동안의 혈장 농도-시간 곡선하의 평균 정상 상태 면적 AUC₁₂ _-18, 18 내지 24 시간 동안의 혈장 농도-시간 곡선하의 평균 정상 상태 면적 AUC₁₈ _-24및 0 내지 24 시간 동안의 혈장 농도-시간 곡선하의 평균 정상 상태 면적 AUC₀ _-24를 제공하며,

상기 제형은 환자에게 투여 후 약 24시간 이상 통증 완화를 제공하는, 인간의 통증을 치료하기 위한 방법.
제 88항에 있어서, AUC₀ _-6, AUC₆ _-12, AUC₁₂ _-18, AUC₁₈ _-24 및 AUC₀ _-24는 1종 이상의 아편유사물질대항제를 투여한 개체들로부터의 혈장 시료들을 이용해서 결정된 방 법.
제 88항에 있어서, AUC₀ _-6, AUC₆ _-12, AUC₁₂ _-18, AUC₁₈ _-24 및 AUC₀ _-24는 날트렉손을 투여한 개체들로부터의 혈장 시료들을 이용해서 결정된 방법.
제 88항에 있어서, AUC₀ _-6, AUC₆ _-12, AUC₁₂ _-18, AUC₁₈ _-24 및 AUC₀ _-24는 아편유사물질대항제를 투여하지 않은 개체들로부터의 혈장 시료들을 이용해서 결정된 방법.
제 88항에 있어서, AUC₀ _-6, AUC₆ _-12, AUC₁₂ _-18, AUC₁₈ _-24 및 AUC₀ _-24는 날트렉손을 투여하지 않은 개체들로부터의 혈장 시료들을 이용해서 결정된 방법.
제 88항, 제 89항 또는 제 91항에 있어서, AUC₀ _-6, AUC₆ _-12, AUC₁₂ _-18, AUC₁₈ _-24 및 AUC₀ _-24는

AUC₀ _-6/AUC₀ _-24> 0.20,

AUC₆ _-12/AUC₀ _-24 > 0.20,

AUC₁₂ _-18/AUC₀ _-24 > 0.20 및

AUC₁₈ _-24/AUC₀ _-24 > 0.20

의 관계식을 충족시키는 방법.
제 88항, 제 89항 또는 제 91항에 있어서, AUC₀ _-6/AUC₀ _-24, AUC₆ _-12/AUC₀ _-24, AUC_12-18/AUC_0-24 및 AUC₁₈ _-24/AUC₀ _-24는 0.05 이하인 방법.
제 94항에 있어서,

AUC₀ _-6/AUC₀ _-24와 AUC₆ _-12/AUC₀ _-24,

AUC₆ _-12/AUC₀ _-24와 AUC₁₂ _-18/AUC₀ _-24,

AUC₁₂ _-18/AUC₀ _-24와 AUC₁₈ _-24/AUC₀ _-24 및

AUC₁₈ _-24/AUC₀ _-24와 AUC₀ _-6/AUC₀ _-24

의 각각 간의 크기 차이는 0.03 이하인 방법.
제 88항, 제 89항 또는 제 91항에 있어서,

AUC₀ _-6/AUC₀ _-24와 AUC₆ _-12/AUC₀ _-24,

AUC₆ _-12/AUC₀ _-24와 AUC₁₂ _-18/AUC₀ _-24,

AUC₁₂ _-18/AUC₀ _-24와 AUC₁₈ _-24/AUC₀ _-24 및

AUC₁₈ _-24/AUC₀ _-24와 AUC₀ _-6/AUC₀ _-24

의 각각 간의 크기 차이는 0.03 이하인 방법.
제 88항, 제 89항 또는 제 91항에 있어서,

(a) 상기 용량은 속효성의 제 1성분과 지효성의 제 2성분을 포함하고;

(b) 상기 제 1성분과 제 2성분의 총량에 대한 제 1성분의 중량비 W는 약 0.25 미만인 방법.
제 97항에 있어서, D는 약 20 ㎎이고, W는 약 0.05인 방법.
(i) 옥시코돈,

(ii) 1종 이상의 옥시코돈의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염 또는

(iii) 옥시코돈과 1종 이상의 옥시코돈의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염과의 배합물의 용량 D를 포함하는 서방성 제제를 인간 환자에게 1일 1회 기준으로 경구투여하는 단계를 포함하고,

상기 제제는 환자에게 투여 후 약 24시간 이상 통증 완화를 제공하는 동시에

(a) 용량의 0 내지 20%가 0 내지 2시간에 방출되고;

(b) 용량의 30 내지 65%가 0 내지 12시간에 방출되고;

(c) 용량의 80 내지 100%가 0 내지 24시간에 방출되는

시험관내 방출 프로필을 지니며, 상기 방출 프로필은 37℃의 항온수조에서 USP 타입 VII 배스 인덱서를 이용해서 결정된 것인, 인간의 통증을 치료하기 위한 방법.
제 99항에 있어서, 상기 용량의 33 내지 63%는 0 내지 12시간에 방출되는 방법.
제 99항에 있어서,

(a) 상기 용량은 속효성의 제 1성분과 지효성의 제 2성분을 포함하고;

(b) 상기 제 1성분과 제 2성분의 총량에 대한 제 1성분의 중량비 W는 약 0.25 미만인 방법.
제 101항에 있어서, D는 약 20 ㎎이고, W는 약 0.05인 방법.
(i) 옥시코돈,

(ii) 1종 이상의 옥시코돈의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염 또는

(iii) 옥시코돈과 1종 이상의 옥시코돈의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염과의 배합물의 용량 D를 포함하는 서방성 제제를 인간 환자에게 1일 1회 기준으로 경구투여하는 단계를 포함하고,

(a) 상기 용량은 속효성의 제 1성분과 지효성의 제 2성분을 포함하고;

(b) 상기 제 1성분과 제 2성분의 총량에 대한 제 1성분의 중량비 W는 약 0.25 미만이며;

(c) 상기 제제는 환자에게 투여 후 약 24시간 이상 통증 완화를 제공하는, 인간의 통증을 치료하기 위한 방법.
제 103항에 있어서, W는 약 0.10 미만인 방법.
제 103항에 있어서, W는 약 0.05 이하인 방법.
제 103항에 있어서, D는 약 20 ㎎이고, W는 약 0.05인 방법.