BRPI0721940A2

BRPI0721940A2 - Formulações de analgésicos opióides confinados e não-opióides

Info

Publication number: BRPI0721940A2
Application number: BRPI0721940-7A
Authority: BR
Inventors: Joerg Rosenberg; Gerd Woehrle; Thomas Y Kessler; Joerg Breitenbach; Salih Durak; Friedrich W Richter; Wei Liu; Sandeep Dutta
Original assignee: Abbott Gmbh & Co Kg
Priority date: 2007-07-20
Filing date: 2007-07-20
Publication date: 2014-03-18
Also published as: CN101917977B; JP2010534204A; IL202680A0; TW200904431A; MX2010000803A; CA2690829A1; RU2010106202A; AU2007356880A1; NZ581767A; CN101917977A; EP2182928A1; ZA200908900B; RU2477995C2; KR20100055431A; WO2009014534A1

Description

“FORMULAÇÕES DE ANALGÉSICOS OPIÓIDES CONFINADOS E NÃO- OPIÓIDES”

CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO

A presente invenção se refere às composições para administração oral. Preferivel- mente, a invenção ensina pelo menos uma composição resistente a abuso para distribuição de um medicamento com potencial de abuso, método relacionados de reparo dessas formas de dosagem e métodos de tratamento de um paciente necessitado disso compreendendo a administração das composições da invenção ao paciente. Mais preferivelmente, essas com- posições incluem pelo menos um analgésico não-opióide e pelo menos um analgésico opi- óide confinado. —

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

O abuso de drogas de prescrição se tornou um problema de saúde pública em mui- tas comunidades. Opióides é uma classe comum de fármacos que está sujeita ao abuso. Opióides é a principal classe de analgésicos usados no gerenciamento de dor moderada a severa nos Estados Unidos da América devido à sua eficácia, facilidade de titulação e pro- porção risco/benefício favorável. Um dos efeitos da administração de opióides é a capacida- de de tais fármacos em alguns indivíduos de alterar o humor e sensação de modo a propor- cionar a sensação desejável de “bem estar” dissociada dos efeitos de melhora terapêutica. O abuso ilícito repetido ainda faz com que certos usuários sejam adictos aos opióides. Se- melhantemente aos opióides, muitas outras classes de fármacos também estão sujeitas ao abuso, embora os padrões e efeitos do abuso variem.

Concordantemente, na técnica vários métodos e formulações foram descritos para reduzir ou eliminar vários padrões de abuso, tais como os relacionados com a colocação de dose acidental ou intencional no álcool, extração e inalação, etc.

O Pedido de Patente Americana 11/625.705 e o Pedido PCT/US07/60864, deposi- tados no dia 22 de janeiro de 2007, os quais são aqui incorporados por referência nas suas totalidades para todos os propósitos, descrevem vários métodos e composições de formula- ções resistentes ao abuso com fármacos de abuso. Nesses pedidos de patente, um progra- ma de varredura de formulação extensivo foi usado para identificar formulações de extrudato adequadas exibindo dissolução de fármaco in vitro bifásica (> de 30% depois de 1 h, > de 80% depois de 8 h) para o fármaco narcótico bitartarato de hidrocodona 2,5-hidratado. En- tretanto, foi descoberto que a dissolução do fármaco do segundo agente não atende ao cri- tério acima para a dissolução de fármaco bifásica (com > de 30% depois de 1 h, > de 80% depois de 8 h) em relação ao acetaminofeno, a.k.a. paracetamol ou APAP. Embora ambos os fármacos, bitartarato de hidrocodona 2,5-hidratado e acetaminofeno foram extrusador e acetinado de uma mistura homogeneamente misturada de sólidos, todos os estudos das formas de dosagem resultantes mostraram que os dois ingredientes ativos foram liberados em diferentes taxas. Esses dados in vitro também foram confirmados em estudos com ani- mais experimentais (porquinhos) e em um estudo clínico efetuado com essas formas de do- sagem. O estudo clínico também mostrou que apesar das cinéticas desejadas terem sido obtidas para o bitartarato de hidrocodona 2,5-hidratado, este não foi o caso para o acetami- nofeno. Consequentemente, novos conceitos de formulação tinham que ser encontrados para obter o perfil de dissolução de fármaco bifásico requerido para o acetaminofeno da mesma forma. Além disso, também foi descoberto que na maioria dos casos os comprimi- dos extrusados acetinados produzidos de acordo com os pedidos de patente U.S. 11/625.705 e PCT/US07/60864 tinham superfícies irregulares e, deste modo, baseando-se em suas aparências, não atendem os critérios para comprimidos comercializáveis. Deste modo, uma~necessfaâde de melhoria também foi percebida nesse sentido.

Embora várias composições, formulações e metodologias existem para endereçar o abuso de fármacos, todas as composições, formulações e métodos têm limitações em maior ou menor grau.

Conformemente existe uma necessidade por fornecer formulações, composições e métodos novos e/ou melhorados de prevenção do abuso de fármacos com potencial de a- buso. Mais especificamente, existe uma necessidade por desenvolver formulações orais que poderiam atender o perfil de dissolução de fármaco bifásico e também ter atributos que in- cluem desencorajamento do fármaco e aparência desejável para atender aos critérios para um comprimido comercializável.

Essa informação precedente é fornecida com o propósito de tornar conhecido certa informação a qual o requerente acredita ser de possível relevância para a presente inven- ção. Nenhum consentimento é tencionado, ou deveria ser construído de que qualquer uma das informações precedentes constituem técnica anterior à presente invenção.

RESUMO DA INVENÇÃO

Certas modalidades preferidas da presente invenção proporcionam formas e méto- dos de dosagem para a distribuição de fármacos, particularmente de drogas de abuso, ca- racterizadas pela resistência à extração com solvente; adulteração, quebra ou trituração, e proporcionando uma explosão repentina de liberação de fármaco seguindo por um período prolongado de liberação de fármaco controlada. Preferivelmente, a forma de dosagem inclui pelo menos um analgésico não-opióide e pelo menos um analgésico opióide confinado.

Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece uma composição far- macêutica com um núcleo e uma camada que não é núcleo, compreendendo: (a) hidroco- dona, um sal farmaceuticamente aceitável ou um hidrato seu, e (b) acetaminofeno ou ibu- profeno. Nesta modalidade, pelo menos 75% de toda a hidrocodona, sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato seu está no núcleo, e o acetaminofeno ou ibuprofeno é a camada que não é o núcleo. Além disso, esta composição é adaptada de modo a ser útil para adminis- tração oral a um humano 3, 2 ou 1 vez por dia. Preferivelmente, mais de 90% da hidrocodo- na, sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato seu está no núcleo. Mais preferivelmente, substancialmente toda a hidrocodona, sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato seu está no núcleo. Em outra modalidade, o núcleo ainda compreende acetaminofeno ou ibuprofeno.

Mais preferivelmente, o núcleo compreende acetaminofeno.

Em certas modalidades, o seguinte perfil farmacocinético é preferivelmente exibido quando a dose única compreende cerca de 15 mg de bitartarato de hidrocodona pentaemii- dratado e cerca de 500 mg de acetaminofeno, administrado ao paciente, em jejum. Preferi- velmente quando administrada a um paciente humano, a composição farmacêutica produz 10 um perfil plasmático caracterizado por uma Cmax de hidrocodona de cerca de 0,6 ng/mL/mg ate"cerca tíe 1,4 ng/mL/mg e uma Cmax para acetaminofeno de cerca de 2,8 ng/mL/mg e 7,9 ng/mL/mg depois de uma dose única. Em outra modalidade, a composição farmacêutica produz um perfil plasmático caracterizado por uma cmax de hidrocodona de cerca de 0,4 ng/ml/mg até cerca de 1,9 ng/ml/mg e uma cmax para acetaminofeno de cerca de 2,0 15 ng/ml/mg até cerca de 10,4 ng/ml/mg depois de uma dose única, em ainda outra modalida- de, a composição farmacêutica produz um perfil plasmático caracterizado por uma Cmax de hidrocodona de cerca de 0,6 ng/mL/mg até cerca de 1,0 ng/mL/mg e uma Cmax para ace- taminofeno de cerca de 3,0 ng/mL/mg até cerca de 5,2 ng/mL/mg depois de uma dose úni- ca. Outras modalidades da forma de dosagem incluem de cerca de 5 a 20 mg de bitartarato 20 de hidrocodona pentaemiidratado e cerca de 400 - 600 mg de acetaminofeno. Ainda outra modalidade da forma de dosagem inclui de 10 a 15 mg de bitartarato de hidrocodona penta- emiidratado e cerca de 500 - 600 mg de acetaminofeno.

Em certas modalidades, o seguinte perfil farmacocinético é preferivelmente exibido quando a dose única compreende cerca de 15 mg de bitartarato de hidrocodona pentaemii- dratado e cerca de 500 mg de acetaminofeno, administrados a um paciente em jejum. Quando administrado ao paciente humano, a forma de dosagem produz uma AUC de hidro- codona de cerca de 9,1 ng*hr/ml_/mg até cerca de 19,9 ng*hr/mL/mg e uma AUC para ace- taminofeno de cerca de 28,6 ng*hr/mL/mg até cerca de 59,1 ng*hr/mL/mg. Em outra modali- dade, a forma de dosagem produz uma AUC para hidrocodona de cerca de 7,0 ng*hr/ml_/mg até cerca de 26,2 ng*hr/mL/mg e uma AUC para acetaminofeno de cerca de 18,4 ng*hr/ml_/mg até cerca de 79,9 ng*hr/ml_/mg. Em ainda outra modalidade, a forma de dosa- gem produz uma AUC para hidrocodona de cerca de 11,3 ng*hr/mL/mg até cerca de 18,7 ng*hr/mL/mg e uma AUC para acetaminofeno de cerca de 28,7 ng*hr/mL/mg até cerca de 53,5 ng*hr/mL/mg. Preferivelmente nesta modalidade, a taxa irt vitro de liberação da compo- sição farmacêutica tem um perfil de liberação bifásico, e em que para cada fase da taxa in vitro de liberação é de ordem zero ou de primeira ordem para acetaminofeno e de ordem zero ou de primeira ordem para o bitartarato de hidrocodona pentaemiidratado. Em certas modalidades, o seguinte perfil farmacocinético é preferivelmente exibido quando a dose única compreende cerca de 15 mg de bitartarato de hidrocodona pentaemii- dratado e cerca de 500 mg de acetaminofeno administrados ao paciente em jejum. A forma de dosagem produz uma concentração plasmática em 1 hora (C1) para a hidrocodona de 5 cerca de 0,18 ng/mL/mg até cerca de 1,51 ng/mL/mg, e uma concentração plasmática em 1 hora C1 para o acetaminofeno de cerca de 2,34 ng/mL/mg até cerca de 7,24 ng/mL/mg. Em modalidades preferidas, tal como a formulação 15, a forma de dosagem produz uma C1 pa- ra a hidrocodona de cerca de 0,32 ng/mL/mg até cerca de 1,51 ng/mL/mg, e uma C1 para o acetaminofeno de cerca de 2,34 ng/mL/mg até cerca de 5,50 ng/mL/mg.

-Em certas outras modalidades, o seguinte perfil farmacocinético é preferivelmente

exibido quando a dose única compreende cerca de 15 mg de bitartarato de hidrocodona pentaemiidratado e cerca de 500 mg de acetaminofeno administrados ao paciente em jejum. A forma de dosagem produz uma concentração plasmática em 1 hora (C1) para a hidroco- dona de cerca de 0,30 ng/mL/mg até cerca de 1,06 ng/mL/mg, e uma C1 para o acetamino- 15 feno de cerca de 2,75 ng/mL/mg até cerca de 5,57 ng/mL/mg. Em modalidades preferidas, a forma de dosagem produz uma C1 para a hidrocodona de cerca de 0,45 ng/mL/mg até cerca de 1,06 ng/mL/mg, e uma C1 para o acetaminofeno de cerca de 2,75 ng/mL/mg até cerca de 4,43 ng/mL/mg.

Em outras modalidades, a forma de dosagem produz uma C1 combinada para hi- 20 drocodona e acetaminofeno de cerca de 1,18 μg/mL até cerca de 3,63 μg/mL, depois de uma dose única de 15 mg de bitartarato de hidrocodona pentaemiidratado e 500 mg de ace- taminofeno, em jejum. Em modalidades preferidas, a forma de dosagem produz uma C1 combinada para hidrocodona e acetaminofeno de cerca de 1,18 μg/mL até cerca de 2,76 μg/mL, depois de uma dose única de 15 mg de bitartarato de hidrocodona pentaemiidratado 25 e 500 mg de acetaminofeno.

Em outras modalidades, a forma de dosagem produz uma C1 combinada para hi- drocodona e acetaminofeno de cerca de 1,38 μg/mL até cerca de 2,79 μg/mL, depois de uma dose única de 15 mg de bitartarato de hidrocodona pentaemiidratado e 500 mg de ace- taminofeno. Em modalidades preferidas, a forma de dosagem produz uma C1 combinada 30 para hidrocodona e acetaminofeno de cerca de 1,38 μg/mL até cerca de 2,23 μg/mL, depois de uma dose única de 15 mg de bitartarato de hidrocodona pentaemiidratado e 500 mg de acetaminofeno.

Em modalidades preferidas, a forma de dosagem produz uma C1 combinada para hidrocodona e acetaminofeno de cerca de 1,80 ± 0,42 μg/mL com o intervalo de confiança de 95% para o valor médio estando entre cerca de 1,61 μg/ml até cerca de 2,00 μg/mL, de- pois de uma dose única de 15 mg de bitartarato e hidrocodona pentaemiidratado e 500 mg de acetaminofeno. O intervalo de confiança de 95% de C1 combinada para hidrocodona e acetaminofeno para as modalidades preferidas e o controle se sobrepuseram. O intervalo de confiança de 95% para o valor médiode C1 combinada para hidrocodona e acetaminofeno para o controle variou de cerca de 1,46 a 1,96 μ9/πιΙ_, depois de administrada como uma dose única de 15 mg de hidrocodona e 500 mg de acetaminofeno ao paciente humano. O 5 controle proporciona níveis plasmáticos suficientes de analgésico opióide e não-opióide para proporcionar uma redução na intensidade da dor em cerca de 1 hora após a administração.

Quando administrada a uma população de norte-americanos ou europeus ociden- tais, particularmente quando a formulação é adaptada para uso para, ou tencionada para a administração a um ser humano a cada 12 horas conforme necessário, cerca de 20 - 45%

10- da hidrocodona é liberada in vitro das composições farmacêuticas em cerca de 1 hora e cer- ca de 20 - 45% dó acetaminofeno é liberado in vitro das composições farmacêuticas em cerca de 1 hora em HCI 0,01 N a 50 rpm a 37 0C. Em outra modalidade, cerca de 25 - 35% da hidrocodona é liberada in vitro das composições farmacêuticas em cerca de 1 hora e cer- ca de 25 - 35% do acetaminofeno é liberado in vitro das composições farmacêuticas em 15 cerca de 1 hora em HCI 0,01 N a 50 rpm a 37 0C.

Além disso, em outra modalidade, pelo menos 90% da hidrocodona é liberada da composição farmacêutica em cerca de 8 horas até cerca de 12 horas e pelo menos 60% até cerca de 99% do acetaminofeno é liberado in vitro das composições farmacêuticas em cerca de 6 horas até cerca de 8,5 horas. Em outra modalidade, pelo menos 90% da hidrocodona é 20 liberada da composição farmacêutica em cerca de 8 horas até cerca de 11 horas e pelo me- nos 90% do acetaminofeno é liberado in vitro das composições farmacêuticas em cerca de 8 horas até cerca de 11 horas. Em outra modalidade, pelo menos 95% da hidrocodona é libe- rada da composição farmacêutica em cerca de 9 horas até cerca de 12 horas e pelo menos 95% do acetaminofeno é liberado in vitro das composições farmacêuticas em cerca de 9 25 horas até cerca de 12 horas. Ainda em outra modalidade, pelo menos 95% da hidrocodona é liberada da composição farmacêutica em cerca de 10 horas até cerca de 12 horas e pelo menos 95% do acetaminofeno é liberado in vitro das composições farmacêuticas em cerca de 10 horas até cerca de 12 horas. Em outra modalidade, pelo menos 99% da hidrocodona é liberada da composição farmacêutica em cerca de 11 horas até cerca de 12 horas e pelo 30 menos 99% do acetaminofeno é liberado in vitro das composições farmacêuticas em cerca de 11 horas até cerca de 12 horas. Em ainda outra modalidade, pelo menos 90% da hidro- codona é liberada da composição farmacêutica em menos do que cerca de 13 horas e pelo menos 99% do acetaminofeno é liberado in vitro das composições farmacêuticas em menos do que cerca de 13 horas.

Entretanto, quando a versão de liberação lenta da formulação é adaptada para uso

para, ou tencionada para a administração a um humano, duas vezes por dia, conforme ne- cessário, então pelo menos 90% da hidrocodona é liberada da composição farmacêutica em cerca de 18 horas até cerca de 23 horas e pelo menos 90% do acetaminofeno é liberado in vitro das composições farmacêuticas em cerca de 18 horas até cerca de 23 horas. Em outra modalidade da formulação de liberação lenta, pelo menos 95% da hidrocodona é liberada da composição farmacêutica em cerca de 20 horas até cerca de 25 horas e pelo menos 95% do 5 acetaminofeno é liberado in vitro das composições farmacêuticas em cerca de 20 horas até cerca de 25 horas. Em outra modalidade da formulação de liberação lenta, pelo menos 95% da hidrocodona é liberada da composição farmacêutica em cerca de 21 horas até cerca de 22 horas e pelo menos 95% do acetaminofeno é liberado in vitro das composições farma- cêuticas em cerca de 21 horas até cerca de 22 horas. Em outra modalidade dessa formula- 10 ção de liberação lenta, pelo menos 99% da hidrocodona é liberada da composição farma- cêutica em cerca de 22 horas até cerca de 26 horas e pelo menos 99% do acetaminofeno é liberado in vitro das composições farmacêuticas em cerca de 22 horas até cerca de 26 ho- ras. Em ainda outra modalidade da formulação de liberação lenta, pelo menos 99% da hi- drocodona é liberada da composição farmacêutica em menos do que cerca de 27 horas e 15 pelo menos 99% do acetaminofeno é liberado in vitro das composições farmacêuticas em menos do que cerca de Tl horas.

Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece uma composição onde a camada do núcleo compreende um excipiente ou uma mistura de excipientes capaz de controlar a liberação de fármacos e a camada que não é núcleo compreende um excipiente 20 capaz de liberar instantaneamente o fármaco. Além disso, em uma modalidade preferida, a camada central é produzida por extrusão de fundido seguido por modelagem direta do fun-' dido contendo fármaco e a camada que não é núcleo é revestida por pulverização sobre a camada central. Mais preferivelmente, a composição compreende cerca de 500 mg de ace- taminofeno e cerca de 15 mg de bitartarato de hidrocodona pentaemiidratado.

Em outra modalidade exemplar, a presente invenção fornece uma composição far-

macêutica com uma camada nuclear e uma outra não-nuclear, compreendendo: (a) um fár- maco relevante para abuso, um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato seu e um fárma- co não-relevante de abuso ou um sal farmaceuticamente aceitável seu na camada nuclear, e (b) um fármaco não-relevante para abuso, um sal farmaceuticamente aceitável ou um hi- 30 drato seu na camada não-nuclear. Preferivelmente, esta composição é caracterizada por pelo menos uma das seguintes características:

i) a quantidade de fármaco relevante para abuso que é extraída da composição por etanol 40% aquoso em uma hora a 37 0C in vitro é menor do que ou igual a 1,5 vezes a quantidade do fármaco relevante para abuso que é extraído por ácido clorídrico 0,01 N em

uma hora a 37 0C,

ii) a composição não quebra sob uma força de 150 Newtons, preferivelmente 300 Newtons, mais preferivelmente 450 Newtons, ainda mais preferivelmente 500 Newtons con- forme medido pelo testador de dureza “Pharma Test PTB 501”,

iii) a composição libera pelo menos 20% do fármaco relevante para abuso e não mais do que 45% do fármaco relevante para abuso durante a primeira hora do teste de dis- solução in vitro e preferivelmente também durante a primeira hora do teste in vivo,

iv) a composição libera uma dose terapeuticamente eficaz do fármaco não-

relevante para abuso em 1 a 2 horas depois de uma única dose,

v) a composição libera uma dose terapeuticamente eficaz do fármaco não-relevante para abuso e/ou o fármaco relevante para abuso em 1 hora e em 12 horas depois de uma dose única,

vi) na composição, liberação do fármaco relevante para abuso na trituração aumen-

ta por menos de 2 a 3 vezes, em comparação com um comprimido intacto, quando a com- posição é moída por 1 minuto por um moedor de café a 20.000 - 50.000 rpm, em 40% de etanol aquoso por 1 hora a 37 0C,

vii) a composição quando triturada compreende um tamanho de particulado de cer- ca de 2 cm até cerca de 355 micrômetros por cerca de 20% da fração, mais do que cerca de

63 mícrons e menos do que cerca de 355 mícrons por cerca de 66% da fração e menos do que cerca de 63 mícrons por cerca de 14% da fração, conforme medido pelo teste de penei- ração, ou

viii) a composição é substancialmente lisa, em que a Média da Linha Central (CLA) é de cerca de 0,1 até cerca de 0,6, preferivelmente de cerca de 0,1 até cerca de 0,4, e mais

preferivelmente de cerca de 0,1 até cerca de 0,2.

Nessa composição, a quantidade de fármaco relevante para abuso que é extraída da formulação por etanol 40% aquoso em uma hora a 37 0C é de cerca de 70% até cerca de 130% da quantidade do fármaco que é extraída por ácido clorídrico 0,01 N em uma hora a 25 37 0C. Em outra modalidade, a quantidade de fármaco relevante para abuso que é extraída da formulação por etanol 40% aquoso em uma hora a 37 0C é de cerca de 70% até cerca de 90% da quantidade do fármaco que é extraída por ácido clorídrico 0,01 N em uma hora a 37 0C. Em ainda outra modalidade, a quantidade de fármaco relevante para abuso que é extra- ída da formulação por etanol 40% aquoso em uma hora a 37 0C é de cerca de 75% até cer- 30 ca de 90% da quantidade do fármaco que é extraída por ácido clorídrico 0,01 N em uma hora a 37 0C.

Outra modalidade da presente invenção fornece uma composição farmacêutica com uma camada nuclear e uma camada não-nuclear. Nesta composição, a camada nucle- ar compreende uma mistura de: (a) pelo menos um opióide; e (b) pelo menos um polímero 35 farmaceuticamente alterador de taxa, copolímero ou uma combinação desses. A camada não-nuclear compreende pelo menos um analgésico não-opóide. Além disso, essas compo- sições são adaptadas de modo a serem úteis para administração oral a um ser humano 3, 2 ou 1 vez por dia. Preferivelmente, a camada nuclear compreende ainda pelo menos um a- nalgésico não-opióide. Em uma modalidade preferida, a composição é caracterizada por pelo menos uma das seguintes características:

i) a quantidade de fármaco relevante para abuso que é extraída da composição por etanol 40% aquoso em uma hora a 37 0C in vitro é menor do que ou igual a 1,5 vezes a

quantidade do fármaco relevante para abuso que é extraído por ácido clorídrico 0,01 N em uma hora a 37 0C,

ii) a composição não quebra sob uma força de 150 Newtons, preferivelmente 300 Newtons, mais preferivelmente 450 Newtons, ainda mais preferivelmente 500 Newtons con-

forme medido pelo testador de dureza “Pharma Test PTB 501”,

iv) a composição libera uma dose terapeuticamente eficaz do fármaco não- relevante para abuso em 1 a 2 horas depois de uma única dose,

ta por menos de 2 a 3 vezes, em comparação com um comprimido intacto, quando a com- posição é moída por 1 minuto por um moedor de café a 20.000 - 50.000 rpm, em 40% de etanol aquoso por 1 hora a 37 0C1

preferivelmente de cerca de 0,1 até cerca de 0,2.

Em uma modalidade, o opióide é selecionado do grupo consistindo de alfentanil, a- lilprodina, alfaprodina, anileridina, benzilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, cloni- tazeno, codeína, ciclazocina, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diidro- codeína, diidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, dioxafetil butirato, 35 dipipanona, eptazocina, ethoeptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, fentanil, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona, levalorfan, levofenacilmorfan, levorfanol, lofentanil, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, g metopon, morfina, mirofina, nalbulfina, narceina, nicomorfina, norpipanona, ópio, oxicodona, oximorfona, papvretum, pentazocina, fenadoxona, fenazocina, fenomorfan, fenoperidina, piminodina, propiram, propoxifeno, sufentanil, tilidina e tramadol, e sais, hidratos e misturas suas. Além disso, o analgésico não-opióide é selecionado do grupo consistindo de acetami- 5 nofeno, aspirina, fentainl, ibuprofeno, indometacina, cetorolac, naproxeno, fenacetina, piroxi- cam, sufentanil, sunlindac, interferon alfa e sais, hidratos e misturas suas. Preferivelmente, o analgésico opióide é hidrocodona e o analgésico não-opióide é acetaminofeno ou ibuprofe- no. Mais preferivelmente, o analgésico opióide é hidrocodona e o analgésico não-opióide é acetaminofeno.

Em certas modalidades, o seguinte perfil farmacocinético é preferivelmente exibido

quando a dose única compreende cerca de 15 mg de bitartarato de hidrocodona pentaemii- dratado e cerca de 500 mg de acetaminofeno, administrados a um paciente em jejum. Quando administrado ao paciente humano, a forma de dosagem produz perfil plasmático caracterizado por uma cmax de hidrocodona de cerca de 0,6 ng/ml/mg até cerca de 1,4 15 ng/ml/mg e uma cmax para o acetaminofeno de cerca de 2,8 ng/ml/mg e 7,9 ng/ml/mg de- pois de uma dose única, em outra modalidade, a composição farmacêutica produz um perfil plasmático caracterizado por uma cmax para hidrocodona de cerca de 0,4 ng/ml/mg até cer- ca de 1,9 ng/ml/mg e uma cmax para acetaminofeno de cerca de 2,8 ng/ml/mg até cerca de

10.4 ng/ml/mg depois de uma dose única, em ainda outra modalidade, a composição farma- cêutica produz um perfil plasmático caracterizado por uma Cmax para hidrocodona de cerca

de 0,6 ng/mL/mg até cerca de 1,0 ng/mL/mg e uma Cmax para acetaminofeno de cerca de 3,0 ng/mL/mg até cerca de 5,2 ng/mL/mg depois de uma dose única.

Em certas modalidades, o seguinte perfil farmacocinético é preferivelmente exibido quando a dose única compreende cerca de 15 mg de bitartarato de hidrocodona pentaemii- 25 dratado e cerca de 500 mg de acetaminofeno, administrados a um paciente em jejum. Quando administrado ao paciente humano, a forma de dosagem produz uma AUC para hi- drocodona de cerca de 9,1 ng*hr/mL/mg até cerca de 19,9 ng*hr/ml_/mg e uma AUC para acetaminofeno de cerca de 28,6 ng*hr/mL/mg até cerca de 59,1 ng*hr/ml_/mg. Em outra mo- dalidade, a forma de dosagem produz uma AUC para hidrocodona de cerca de 7,0 30 ng*hr/mL/mg até cerca de 26,2 ng*hr/ml_/mg e uma AUC para acetaminofeno de cerca de

18.4 ng*hr/ml_/mg até cerca de 79,9 ng*hr/mL/mg. Em ainda outra modalidade, a forma de dosagem produz uma AUC para hidrocodona de cerca de 11,3 ng*hr/mL/mg até cerca de 18,7 ng*hr/mL/mg e uma AUC para acetaminofeno de cerca de 28,7 ng*hr/mL/mg até cerca de 53,5 ng*hr/ml_/mg. Preferivelmente nesta modalidade, a taxa in vitro de liberação da

composição farmacêutica tem um perfil de liberação bifásico, e em que para cada fase da taxa in vitro de liberação é de ordem zero ou de primeira ordem para acetaminofeno e de ordem zero ou de primeira ordem para o bitartarato de hidrocodona pentaemiidratado. Em certas modalidades, o seguinte perfil farmacocinético é preferivelmente exibido quando a dose única compreende cerca de 15 mg de bitartarato de hidrocodona pentaemii- dratado e cerca de 500 mg de acetaminofeno administrados ao paciente em jejum. Preferi- velmente quando administrada a um paciente humano, a composição farmacêutica produz 5 uma concentração plasmática em 1 hora (C1) para a hidrocodona de cerca de 0,18 ng/mL/mg até cerca de 1,51 ng/mL/mg, e uma concentração plasmática em 1 hora C1 para o acetaminofeno de cerca de 2,34 ng/mL/mg até cerca de 7,24 ng/mL/mg. Em modalidades preferidas, tal como a Formulação 15, a forma de dosagem produz uma C1 para a hidroco- dona de cerca de 0,32 ng/mL/mg até cerca de 1,51 ng/mL/mg, e uma C1 para o acetamino- 10 feno de cerca de 2,34 ng/mL/mg até cerca de 5,50 ng/mL/mg.

Em certas modalidades, o seguinte perfil farmacocinético é preferivelmente exibido quando a dose única compreende cerca de 15 mg de bitartarato de hidrocodona pentaemii- dratado e cerca de 500 mg de acetaminofeno administrados ao paciente em jejum. Preferi- velmente quando administrados a um paciente humano, a composição farmacêutica produz 15 uma concentração plasmática em 1 hora (C1) para a hidrocodona de cerca de 0,30 ng/mL/mg até cerca de 1,06 ng/mL/mg, e uma C1 para o acetaminofeno de cerca de 2,75 ng/mL/mg até cerca de 5,57 ng/mL/mg. Em modalidades preferidas, a forma de dosagem produz uma C1 para a hidrocodona de cerca de 0,45 ng/mL/mg até cerca de 1,06 ng/mL/mg, e uma C1 para o acetaminofeno de cerca de 2,75 ng/mL/mg até cerca de 4,43 ng/mL/mg.

Em certas modalidades, a forma de dosagem produz uma C1 combinada para hi-

drocodona e acetaminofeno de cerca de 1,18 μς/ιηΙ_ até cerca de 3,63 μg/mL, depois de uma dose única de 15 mg de bitartarato de hidrocodona pentaemiidratado e 500 mg de ace- taminofeno. Em modalidades preferidas, a forma de dosagem produz uma C1 combinada para hidrocodona e acetaminofeno de cerca de 1,18 μg/mL até cerca de 2,76 μg/mL, depois 25 de uma dose única de 15 mg de bitartarato de hidrocodona pentaemiidratado e 500 mg de acetaminofeno.

Em certas modalidades, a forma de dosagem produz uma C1 combinada para hi- drocodona e acetaminofeno de cerca de 1,38 μg/mL até cerca de 2,79 μg/mL, depois di- urna dose única de 15 mg de bitartarato de hidrocodona pentaemiidratado e 500 mg de ace- 30 taminofeno. Em modalidades preferidas, a forma de dosagem produz uma C1 combinada para hidrocodona e acetaminofeno de cerca de 1,38 μg/mL até cerca de 2,23 μg/mL, depois de uma dose única de 15 mg de bitartarato de hidrocodona pentaemiidratado e 500 mg de acetaminofeno.

Em modalidades preferidas, a forma de dosagem produz uma C1 combinada para hidrocodona e acetaminofeno de 1,80 ± 0,42 μg/mL com o intervalo de confiança de 95% para o valor médio estando entre cerca de 1,61 μg/ml até cerca de 2,00 μg/mL, depois de uma dose única de 15 mg de bitartarato de hidrocodona pentaemiidratado e 500 mg de ace- taminofeno. O intervalo de confiança de 95% de C1 combinada para hidrocodona e aceta- minofeno para as modalidades preferidas e o controle se sobrepuseram. O intervalo de con- fiança de 95% para o valor médio de C1 combinada para hidrocodona e acetaminofeno para o controle variou de cerca de 1,46 a 1,96 μ9/ηιΙ_, depois de administrada como uma dose 5 única de 15 mg de bitartarato de hidrocodona pentaemiidratado e 500 mg de acetaminofeno ao paciente humano. O controle proporciona níveis plasmáticos suficientes de analgésico opióide e não-opióide para proporcionar uma redução na intensidade da dor em cerca de 1 hora após a administração.

Quando administrada a uma população de norte-americanos ou europeus ociden- 10 tais saudáveis, particularmente quando a formulação é adaptada para ser adequada para, — ou tencionada para a administração a um ser humano a cada 12 horas conforme necessá- rio, cerca de 20 - 45% da hidrocodona é liberada in vitro das composições farmacêuticas em cerca de 1 hora e cerca de 20 - 45% do acetaminofeno é liberado in vitro das composi- ções farmacêuticas em cerca de 1 hora em HCI 0,01 N a 50 rpm a 37 0C. Em outra modali- 15 dade, cerca de 25 - 35% da hidrocodona é liberada in vitro das composições farmacêuticas em cerca de 1 hora e cerca de 25 - 35% do acetaminofeno é liberado in vitro das composi- ções farmacêuticas em cerca de 1 hora em HCI 0,01 N a 50 rpm a 37 0C.

Além disso, em outra modalidade, pelo menos 90% da hidrocodona é liberada da composição farmacêutica em cerca de 8 horas até cerca de 12 horas e pelo menos 60% até cerca de 99% do acetaminofeno é liberado in vitro das composições farmacêuticas em cerca de 6 horas até cerca de 8,5 horas. Em outra modalidade, pelo menos 90% da hidrocodona é liberada da composição farmacêutica em cerca de 8 horas até cerca de 11 horas e pelo me- nos 90% do acetaminofeno é liberado in vitro das composições farmacêuticas em cerca de 8 horas até cerca de 11 horas. Em outra modalidade, pelo menos 95% da hidrocodona é Iibe- rada da composição farmacêutica em cerca de 9 horas até cerca de 12 horas e pelo menos 95% do acetaminofeno é liberado in vitro das composições farmacêuticas em cerca de 9 horas até cerca de 12 horas. Ainda em outra modalidade, pelo menos 95% da hidrocodona é liberada da composição farmacêutica em cerca de 10 horas até cerca de 12 horas e pelo menos 95% do acetaminofeno é liberado in vitro das composições farmacêuticas em cerca de 10 horas até cerca de 12 horas. Em outra modalidade, pelo menos 99% da hidrocodona é liberada da composição farmacêutica em cerca de 11 horas até cerca de 12 horas e pelo menos 99% do acetaminofeno é liberado in vitro das composições farmacêuticas em cerca de 11 horas até cerca de 12 horas. Em ainda outra modalidade, pelo menos 99% da hidro- codona é liberada da composição farmacêutica em menos do que cerca de 13 horas e pelo menos 99% do acetaminofeno é liberado in vitro das composições farmacêuticas em menos do que cerca de 13 horas.

Entretanto, quando a versão de liberação lenta da formulação é adaptada para uso para, ou tencionada para a administração a um humano, duas vezes por dia, conforme ne- cessário, então pelo menos 90% da hidrocodona é liberada da composição farmacêutica em cerca de 18 horas até cerca de 23 horas e pelo menos 90% do acetaminofeno é liberado in vitro das composições farmacêuticas em cerca de 18 horas até cerca de 23 horas. Em outra 5 modalidade da formulação de liberação lenta, pelo menos 95% da hidrocodona é liberada da composição farmacêutica em cerca de 20 horas até cerca de 25 horas e pelo menos 95% do acetaminofeno é liberado in vitro das composições farmacêuticas em cerca de 20 horas até cerca de 25 horas. Em outra modalidade da formulação de liberação lenta, pelo menos 95% da hidrocodona é liberada da composição farmacêutica em cerca de 21 horas até cerca de 10 22 horas e pelo menos 95% do acetaminofeno é liberado in vitro das composições farma- cêuticas em cerca de 21 horas até cerca de 22 horas. Em outra modafíclade cTessa formula- ção de liberação lenta, pelo menos 99% da hidrocodona é liberada da composição farma- cêutica em cerca de 22 horas até cerca de 26 horas e pelo menos 99% do acetaminofeno é liberado in vitro das composições farmacêuticas em cerca de 22 horas até cerca de 26 ho- 15 ras. Em ainda outra modalidade da formulação de liberação lenta, pelo menos 99% da hi- drocodona é liberada da composição farmacêutica em menos do que cerca de 27 horas e pelo menos 99% do acetaminofeno é liberado in vitro das composições farmacêuticas em menos do que cerca de 27 horas.

Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece uma composição onde 20 a camada do núcleo compreende um excipiente capaz de controlar a liberação de fármacos e a camada que não é núcleo compreende um excipiente capaz de liberar instantaneamente o fármaco. Além disso, em uma modalidade preferida, a camada central é produzida por extrusão de fundido seguido por modelagem direta do fundido contendo fármaco e a cama- da que não é núcleo é revestida por pulverização sobre a camada central. Mais preferivel- 25 mente, a composição compreende cerca de 500 mg de acetaminofeno e cerca de 15 mg de bitartarato de hidrocodona pentaemiidratado.

Em outra modalidade exemplar, a presente invenção fornece uma composição far- macêutica com uma camada nuclear e uma camada não-nuclear. Nessa-composição, a ca- mada nuclear compreende uma mistura de (a) pelo menos um opióide e pelo menos um 30 primeiro analgésico não-opióide; (b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável alterador da taxa, copolímero ou uma combinação desses. A camada não-nuclear compre- ende pelo menos um segundo analgésico. Além disso, a composição é adaptada de modo a ser útil para administração oral a um humano 3, 2 ou 1 vez por dia. Nessa modalidade, pre- ferivelmente, o opióide compreende hidrocodona e o primeiro e o segundo analgésico não- 35 opióide compreende acetaminofeno ou ibuprofeno. Mais preferivelmente, o opióide compre- ende hidrocodona e o segundo analgésico não-opióide compreende acetaminofeno. Além disso, nessa modalidade, a camada não-nuclear compreende: (a) acetaminofeno; e (b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável alterador da taxa, copolímero ou uma combinação desses. Preferivelmente, o polímero ou copolímero é selecionado do grupo consistindo de: hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose; polimeta- crilato, álcool polivinílico, óxido de polietileno e suas combinações. Mais preferivelmente, o 5 polímero ou copolímero é selecionado do grupo consistindo de: hidroxiproilmetilcelulose e álcool polivinílico, ou combinações desses. Ainda mais preferivelmente, o polímero ou copo- límero é selecionado do grupo consistindo de: álcool polivinílico e copolímeros de enxerto de óxido de polietileno. Além disso, nessa modalidade, a proporção de acetaminofeno em rela- ção ao polímero controlador de taxa ou copolímero ou combinação desses é de cerca de 1:1 10 até cerca de 10:1. Mais preferivelmente, a proporção de acetaminofeno paFa o polímero con- trolador de taxa ou copolímero ou combinação desses é de cerca de“3:1 até 5:1. Conforme fornecido na presente invenção, em uma modalidade preferida, a camada não-nuclear tem pelo menos uma das seguintes características:

(a) substancialmente não quebra depois de 3 meses a 40 0C, 75% de umidade rela- tiva em garrafas HDPE lacradas por indução;

(b) substancialmente seca (não úmida);

proporciona dissolução rápida em HCI 0,01 N a 37 0C para expor a camada nuclear e libera pelo menos 80% do acetaminofeno na camada não-nuclear em 20 minutos de ad- ministração a um paciente humano; ou (e) proporciona uma pigmentação branca para a formulação sem pigmentos adicionais.

Em certas modalidades, o seguinte perfil farmacocinético é preferivelmente exibido quando a dose única compreende cerca de 15 mg de bitartarato de hidrocodona pentaemii- dratado e cerca de 500 mg de acetaminofeno, administrado ao paciente, em jejum. Preferi- velmente quando administrada a um paciente humano, a composição farmacêutica produz 25 um perfil plasmático caracterizado por uma Cmax de hidrocodona de cerca de 0,6 ng/mL/mg até cerca de 1,4 ng/mL/mg e uma Cmax para acetaminofeno de cerca de 2,8 ng/mL/mg e 7,9 ng/mL/mg depois de uma dose única. Em outra modalidade, a composição farmacêutica produz um perfil plasmático caracterizado por uma Cmax para Wdrocodona de cerca de 0,4 ng/mL/mg até cerca de 1,9 ng/mL/mg e uma Cmax para acetaminofeno de cerca de 2,0 30 ng/mL/mg até cerca de 10,4 ng/mL/mg depois de uma dose única. Em ainda outra modali- dade, a composição farmacêutica produz um perfil plasmático caracterizado por uma Cmax de hidrocodona de cerca de 0,6 ng/mL/mg até cerca de 1,0 ng/mL/mg e uma Cmax para acetaminofeno de cerca de 3,0 ng/mL/mg até cerca de 5,2 ng/mL/mg depois de uma dose única.

quando a dose única compreende cerca de 15 mg de bitartarato de hidrocodona pentaemii- dratado e cerca de 500 mg de acetaminofeno, administrados a um paciente em jejum. Quando administrado ao paciente humano, a forma de dosagem produz uma AUC de hidro- codona de cerca de 9,1 ng*hr/mL/mg até cerca de 19,9 ng*hr/mL/mg e uma AUC para ace- taminofeno de cerca de 28,6 ng*hr/ml_/mg até cerca de 59,1 ng*hr/mL/mg. Em outra modali- dade, a forma de dosagem produz uma AUC para hidrocodona de cerca de 7,0 ng*hr/mL/mg 5 até cerca de 26,2 ng*hr/mL/mg e uma AUC para acetaminofeno de cerca de 18,4 ng*hr/ml_/mg até cerca de 79,9 ng*hr/mL/mg. Em ainda outra modalidade, a forma de dosa- gem produz uma AUC para hidrocodona de cerca de 11,3 ng*hr/mL/mg até cerca de 18,7 ng*hr/mL/mg e uma AUC para acetaminofeno de cerca de 28,7 ng*hr/ml_/mg até cerca de

53,5 ng*hr/mL/mg. Preferivelmente nesta modalidade, a taxa in vitro de liberação da compo- sição farmacêutica tem um perfil de liberação bifásico, e em que· para cada fase da taxa in vitro de liberação é de ordem zero ou de primeira "ordem pâra acetaminofeno e de ordem zero ou de primeira ordem para o bitartarato de hidrocodona pentaemiidratado.

Em certas modalidades, o seguinte perfil farmacocinético é preferivelmente exibido quando a dose única compreende cerca de 15 mg de bitartarato de hidrocodona pentaemii- 15 dratado e cerca de 500 mg de acetaminofeno administrados ao paciente em jejum. Preferi- velmente quando administrada a um paciente humano, a composição farmacêutica produz uma concentração plasmática em 1 hora (C1) para a hidrocodona de cerca de 0,18 ng/mL/mg até cerca de 1,51 ng/mL/mg, e uma concentração plasmática em 1 hora C1 para o acetaminofeno de cerca de 2,34 ng/mL/mg até cerca de 7,24 ng/mL/mg. Em modalidades 20 preferidas, tal como a formulação 15, a forma de dosagem produz uma C1 para a hidroco- dona de cerca de 0,32 ng/mL/mg até cerca de 1,51 ng/mL/mg, e uma C1 para o acetamino- feno de cerca de 2,34 ng/mL/mg até cerca de 5,50 ng/mL/mg.

Em certas modalidades, o seguinte perfil farmacocinético é preferivelmente exibido quando a dose única compreende cerca de 15 mg de bitartarato de hidrocodona pentaemii- 25 dratado e cerca de 500 mg de acetaminofeno administrados ao paciente em jejum. Preferi- velmente quando administrado a um paciente humano, a composição farmacêutica produz uma concentração de plasma em 1 hora (C1) para a hidrocodona de cerca de 0,30 ng/mL/mg até cerca de 1,06 ng/mL/mg, e uma C1 para o acetaminofeno de cerca de 2,75 ng/mL/mg até cerca de 5,57 ng/mL/mg. Em modalidades preferidas, a forma de dosagem 30 produz uma C1 para a hidrocodona de cerca de 0,45 ng/mL/mg até cerca de 1,06 ng/mL/mg, e uma C1 para o acetaminofeno de cerca de 2,75 ng/mL/mg até cerca de 4,43 ng/mL/mg.

Em certas modalidades, a forma de dosagem produz uma C1 combinada para hi- drocodona e acetaminofeno de cerca de 1,18 μg/mL até cerca de 3,63 μg/mL, depois de uma dose única de 15 mg de bitartarato de hidrocodona pentaemiidratado e 500 mg de ace- 35 taminofeno. Em modalidades preferidas, a forma de dosagem produz uma C1 combinada para hidrocodona e acetaminofeno de cerca de 1,18 μg/mL até cerca de 2,76 μg/mL, depois de uma dose única de 15 mg de bitartarato de hidrocodona pentaemiidratado e 500 mg de acetaminofeno.

Em certas modalidades, a forma de dosagem produz uma C1 combinada para hi- drocodona e acetaminofeno de cerca de 1,38 μg/mL até cerca de 2,79 μg/mL, depois de uma dose única de 15 mg de bitartarato de hidrocodona pentaemiidratado e 500 mg de ace- 5 taminofeno. Em modalidades preferidas, a forma de dosagem produz uma C1 combinada para hidrocodona e acetaminofeno de cerca de 1,38 μg/mL até cerca de 2,23 μg/mL, depois de uma dose única de 15 mg de bitartarato de hidrocodona pentaemiidratado e 500 mg de acetaminofeno.

Em modalidades preferidas, a forma de dosagem produz uma C1 combinada para hidrocodona e acetaminofeno de cerca de 1,80 ± 0,42 pg/mL com o intervalo de confiança de 95% para o valor médio estando entre cerca de 1,61 μQlm\ até cerca de 2,00 μg/mL, de- pois de uma dose única de 15 mg de bitartarato e hidrocodona pentaemiidratado e 500 mg de acetaminofeno. O intervalo de confiança de 95% de C1 combinada para hidrocodona e acetaminofeno para as modalidades preferidas e o controle se sobrepuseram. O intervalo de confiança de 95% para o valor médio de C1 combinada para hidrocodona e acetaminofeno para o controle variou de cerca de 1,46 a 1,96 μς/ητιΙ_, depois de administrada como uma dose única de 15 mg de hidrocodona e 500 mg de acetaminofeno ao paciente humano. O controle proporciona níveis plasmáticos suficientes de analgésico opióide e não-opióide para proporcionar uma redução na intensidade da dor em cerca de 1 hora após a administração. Quando administrada a uma população de norte-americanos ou europeus ociden-

tais, particularmente quando a formulação é adaptada para uso para, ou tencionada para a administração a um ser humano a cada 12 horas conforme necessário, cerca de 20 - 45% da hidrocodona é liberada in vitro das composições farmacêuticas em cerca de 1 hora e cer- ca de 20 - 45% do acetaminofeno é liberado in vitro das composições farmacêuticas em 25 cerca de 1 hora em HCI 0,01 N a 50 rpm a 37 0C. Em outra modalidade, cerca de 25 - 35% da hidrocodona é liberada in vitro das composições farmacêuticas em cerca de 1 hora e cer- ca de 25 - 35% do acetaminofeno é liberado in vitro das composições farmacêuticas em cerca de 1 hora em HCI 0,01 N a 50 rpm a 37*°C.

Além disso, em outra modalidade, pelo menos 90% da hidrocodona é liberada da 30 composição farmacêutica em cerca de 8 horas até cerca de 12 horas e pelo menos 60% até cerca de 99% do acetaminofeno é liberado in vitro das composições farmacêuticas em cerca de 6 horas até cerca de 8,5 horas. Em outra modalidade, pelo menos 90% da hidrocodona é liberada da composição farmacêutica em cerca de 8 horas até cerca de 11 horas e pelo me- nos 90% do acetaminofeno é liberado in vitro das composições farmacêuticas em cerca de 8 35 horas até cerca de 11 horas. Em outra modalidade, pelo menos 95% da hidrocodona é libe- rada da composição farmacêutica em cerca de 9 horas até cerca de 12 horas e pelo menos 95% do acetaminofeno é liberado in vitro das composições farmacêuticas em cerca de 9 horas até cerca de 12 horas. Ainda em outra modalidade, pelo menos 95% da hidrocodona é liberada da composição farmacêutica em cerca de 10 horas até cerca de 12 horas e pelo menos 95% do acetaminofeno é liberado in vitro das composições farmacêuticas em cerca de 10 horas até cerca de 12 horas. Em outra modalidade, pelo menos 99% da hidrocodona 5 é liberada da composição farmacêutica em cerca de 11 horas até cerca de 12 horas e pelo menos 99% do acetaminofeno é liberado in vitro das composições farmacêuticas em cerca de 11 horas até cerca de 12 horas. Em ainda outra modalidade, pelo menos 99% da hidro- codona é liberada da composição farmacêutica em menos do que cerca de 13 horas e pelo menos 99% do acetaminofeno é liberado in vitro das composições farmacêuticas em menos 10 do que cerca de 13 horas. -

Entretanto, quando a versão de interação lenta da formulação é adaptada para uso para, ou tencionada para a administração a um humano, duas vezes por dia, conforme ne- cessário, então pelo menos 90% da hidrocodona é liberada da composição farmacêutica em cerca de 18 horas até cerca de 23 horas e pelo menos 90% do acetaminofeno é liberado in 15 vitro das composições farmacêuticas em cerca de 18 horas até cerca de 23 horas. Em outra modalidade da formulação de liberação lenta, pelo menos 95% da hidrocodona é liberada da composição farmacêutica em cerca de 20 horas até cerca de 25 horas e pelo menos 95% do acetaminofeno é liberado in vitro das composições farmacêuticas em cerca de 20 horas até cerca de 25 horas. Em outra modalidade da formulação de liberação lenta, pelo menos 95% 20 da hidrocodona é liberada da composição farmacêutica em cerca de 21 horas até cerca de - 22 horas e pelo menos 95% do acetaminofeno é liberado in vitro das composições farma- cêuticas em cerca de 21 horas até cerca de 22 horas. Em outra modalidade dessa formula- ção de liberação lenta, pelo menos 99% da hidrocodona é liberada da composição farma- cêutica em cerca de 22 horas até cerca de 26 horas e pelo menos 99% do acetaminofeno é 25 liberado in vitro das composições farmacêuticas em cerca de 22 horas até cerca de 26 ho- ras. Em ainda outra modalidade da formulação de liberação lenta, pelo menos 99% da hi- drocodona é liberada da composição farmacêutica em menos do que cerca de 27 horas e pelo menos 99% do acetaminofeno-é liberado in vitro das composições farmacêuticas em menos do que cerca de 27 horas.

Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece uma composição onde

a camada do núcleo compreende um excipiente capaz de controlar a liberação de fármacos e a camada que não é núcleo compreende um excipiente capaz de liberar instantaneamente o fármaco. Além disso, em uma modalidade preferida, a camada central é produzida por extrusão de fundido seguido por modelagem direta do fundido contendo fármaco e a cama- 35 da que não é núcleo é revestida por pulverização sobre a camada central. Mais preferivel- mente, a composição compreende cerca de 500 mg de acetaminofeno e cerca de 15 mg de bitartarato de hidrocodona pentaemiidratado. Esses e ouro objetos, vantagens e características da invenção serão evidentes para as pessoas versadas na técnica pela leitura dos detalhes dos métodos da invenção e com- posições usadas nessa maneira como descrito abaixo de modo mais completo.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS Figura q demonstra que o revestimento dos comprimidos extrusados resultou em

um significativo alisamento da superfície do comprimido.

Figura 2 demonstra esquemas para o cálculo da Aspereza da Superfície usando a abordagem de Média de Linha Central (CLA).

Figura 3 demonstra a Média de Linha Central (CLA) para uma formulação não- revestida. Para a formulação não-revestida, CLA = 36,1, quando (N = 69).

Figura 4 demonstra a Média de Linha Central (CLA) para uma formulação não- revestida. Para a formulação revestida, CLA = 10,4, quando (N = 69).

Figura’5 demonstra perfis de concentração-tempo de hidrocodona médios prelimi- nares das Formulações 15 e 16 e Controle I para (a) 48 horas e (b) 12 horas.

Figura 6 demonstra perfis de concentração-tempo de acetaminofeno médios preli-

minares das Formulações 15 e 16 e Controle I para (a) 48 horas e (b) 12 horas.

Figura 7 demonstra perfis de liberação de fármaco in vitro para hidrocodona e ace- taminofeno para as Formulações 17 e 18, Controle 2 e a Formulação VM-1 não-revestida por 480 minutos.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

A invenção não está limitada à metodologia, protocolos, estudos animais e reagen- tes particulares descritos, os quais podem variar. Também é entendido que a terminologia usada aqui é somente para o propósito de descrever as modalidades particulares, e não é tencionada a limitar o escopo da presente invenção, o qual será somente limitado pelas rei- vindicações em anexo.

Deve ser percebido que, conforme aqui utilizado e nas reivindicações em anexo, as formas singulares “um”, ”uma” e “o” incluem referências no plural, a não ser que o contexto claramente diga o contrário. Deste modo, por exemplo, referência a “um composto” inclui uma variedade de tais compostos e equivalentes seus conhecidos pelas pessoas versadas 30 na técnica, e assim por diante. Do mesmo modo, os termos “um” (ou “uma”), “um ou mais” e “pelo menos um” podem ser usados aqui intercambiavelmente. Também é verificado que os termos “compreendendo”, “incluindo” e “tendo” podem ser usados intercambiavelmente.

A não ser que seja definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos usados aqui têm os mesmos significados comumente entendidos por uma pessoa normal- mente versada na técnica à qual essa invenção pertence. Embora todos os métodos e mate- riais semelhantes ou equivalentes àqueles descritos aqui possam ser usados na prática ou testagem da presente invenção, os métodos e materiais preferidos são agora descritos. To- das as publicações aqui mencionadas são aqui incorporadas por referência com o propósito de descrever e revelar as substâncias químicas, animais, instrumentos, análises estatísticas e metodologias as quais são reportadas nas publicações as quais devem ser usadas junta- mente com a invenção. Nada aqui é para ser construído como uma aceitação de que a in- venção não e intitulada para antecipar tal descoberta em virtude da invenção anterior.

Marcas comerciais são registradas nesta descrição como uma abreviação conveni- ente para materiais bem conhecidos. Conforme uma pessoa versada na técnica poderia perceber,\os seguintes nomes de marca indicam as substâncias indicadas:

EUDRAGIT®: Polímeros derivados dos ésteres do ácido acrílico e do ácido metacrílico. METHOCEL: Metil &u metoxilcelulose

KOLLIÜOAT IR®: copolímeros do álcool polivinílico-polietilenoglicol-enxerto PLASDONE®: Polímero ou copolímero de polivinilpirrolidona LAUROGLUYCOL®: Éster de Iaurato de propilenoglicol SPAN®: Ésteres do ácido graxo de sorbitan CREMOPHOR®: Óleo de castóreo polietoxilado

POLOXAMER®: Copolímeros em bloco de polioxietileno polioxipropileno ou polioxi- etileno polipropilenoglicol

TWEEN®: Ésteres de sorbitan polietoxilados KLUCEL®: Hidroxipropilcelulose KOLLIDON®: Homo ou copolímeros de polivinilpirrolidona

XYLITOL®: (2,3,4,5)tetraidroxipentanol

ISOMALT®: Uma composição equimolar de 6-0-a-D-glicopiranosídeo-D-sorbitol (1,6-GPS) e 1-0-a-D-glicopiranosídeo-D-manitol diidratado (1,1-GPM-diidratado)

POLYOX®: Resinas hidrossolúveis a base de óxido de polietileno XYLIT®: (2,3,4,5)tetraidroxipentanol

PLUROL OLEIQUE®: Ésteres oleicos de poliglicerol

LUTROL®: Copolímeros em bloco de polioxietileno polioxipropileno ou de polioxieti- leno polipropilenoglicol

ETHOCEL®: Etilcelulose PRIMOJEL®: Glicolato de amido sódico

A presente invenção fornece uma solução sólida ou sólida melhorada, formulação de dosagem oral que proporciona a liberação sustentada in vivo dos compostos farmaceuti- camente ativos (“fármacos”) que têm propriedades que os tornam propensos a serem abu- sados ou têm demonstrado que têm sido frequentemente abusados, assim como sais, éste- res, promedicamentos e outros equivalentes farmaceuticamente aceitáveis seus.

O termo “AUC” se refere à área sob a curva concentração tempo, calculada usando a regra trapezóide e Clast/k, onde Clast é a última concentração observada e k é a constan- te da taxa de eliminação calculada. O termo “AUCt” se refere à área sob a curva concentração tempo para a última concentração observada calculada usando a regra trapezoidal.

O termo “Cmax” se refere à concentração plasmática referente ao fármaco relevan- te de abuso em Tmax, expressa como ng/mL e μς/ιηΙ_, respectivamente, produzida pela in- gestão oral de uma composição da invenção. A não ser que seja especificamente indicado, Cmax se refere à concentração observada máxima global.

O termo “Cmin” se refere à concentração mínima observada no intervalo de dosa- gem tencionado, por exemplo, um intervalo de dosagem de doze horas para uma formula- ção rotulada como-sendo adequada para a dosagem a cada 12 horas ou conforme necessá- rio, ou~uma forma de dosagem da invenção administrada para intervalos de dosagem contí- guos de 5 doses.

O termo “ng*hr/ml_/mg” se refere à quantidade da substância medida em nanogra- mas vezes a quantidade de horas por mililitro de sangue dividido pelos miligramas do fár- maco relevante de abuso administrado ao animal ou humano.

Conforme aqui utilizado, a frase “taxa de liberação ascendente” se refere a uma ta- xa de dissolução que geralmente aumenta no decorrer do tempo, de modo que a droga se dissolve no fluido no ambiente de uso em uma taxa que geralmente aumenta com o passar do tempo, ao invés de permanecer constante ou diminuir, até a forma de dosagem se exau- rir de cerca e 80% do fármaco.

Quando usada nos tratamentos acima ou em outros, uma dose terapeuticamente e- ficaz de um dos compostos da presente invenção pode ser empregada na forma pura ou, quando tais formas existem, na forma de sal, éster ou promedicamento farmaceuticamente aceitável. A frase “dose terapeuticamente eficaz” do composto inclui da invenção meios de uma quantidade suficiente do composto para tratar distúrbios, em uma proporção benefí- cio/risco aceitável, aplicável a qualquer tratamento médico. Entretanto, será entendido que o uso diário total dos compostos e composições da presente invenção será decido pelo médi- co responsável no escopo do julgamento médico correto. O nível de dose terapeuticamente eficaz específico para qualquer paciente particular irá depender de uma variedade de fatores incluindo o distúrbio sendo tratado e a severidade do distúrbio; a atividade do composto es- pecífico empregado; a composição específica empregada; a idade, peso corporal, estado de saúde geral, sexo e dieta do paciente; o tempo de administração, via de administração e taxa de excreção do composto específico empregado; a duração do tratamento; fármacos usados em combinação ou coincidentes com o composto específico empregado; e fatores similares bem conhecidos nas técnicas médicas.

Em uma modalidade preferida, a invenção fornece formas de dosagem que inibem a extração do fármaco por solventes comuns, por exemplo, sem limitação, etanol aquoso destilado, da formulação. As formulações detem o abuso pela limitação da capacidade das pessoas de extrair o opióide da formulação (seja intencionalmente ou não- intencionalmente), de modo que o opióide não pode ser facilmente concentrado para admi- nistração parenteral. Também essas formulações resistentes a abuso não podem ser facil- 5 mente quebradas em particulados menores ou na forma de pó que sejam facilmente abusa- dos por inalação nasal. Tal formulação resistente a abuso não requer a incorporação de um antagonista opióide (ainda que um antagonista opióide possa ser adicionado à preparação para ainda dissuadir o abuso). Embora não se deseje estar ligado por qualquer teoria parti- cular, acredita-se que a incorporação de alquilceluloses, tais como (sem limitação) hidroxi- 10 metilcelutoses, e preferivelmente hidroxipropilmetilceluloses contribui para a resistência da formulação à extração em álcool, particularmente em etanol aquoso a 20% ou 40%. A al- quilcelulose preferivelmente tem pelo menos 12% de substituição com um substituinte alquil, mais preferivelmente pelo menos 16% de substituição com um substituinte alquil, e mais preferivelmente pelo menos 19% de substituição com um substituinte alquil. Substituições 15 alquil da celulose abaixo de cerca de 40%, e mais preferivelmente abaixo de cerca de 30% são preferidas no contexto da invenção. Adicionalmente, o substituinte alquil é preferivel- mente C1-C6, mais preferivelmente C1, C2 ou C4, e mais preferivelmente C3, e pode ser de cadeia linear ou ramificado quando o substituinte alquil contém 3 ou mais átomos de carbono.

Em outra modalidade preferida, as formas de dosagem opcionalmente resistem ao 20 corte, moagem, pulverização e semelhantes. Uma medida conveniente para este aspecto da invenção é a “força de quebra”, conforme medido pelo testador de dureza “Pharma Test PTB 501”. A formulação da invenção preferivelmente tem uma força de quebra de pelo me- nos 150 Newtons (150 N). Mais preferivelmente, a formulação da invenção preferivelmente tem uma força de quebra de pelo menos 300 N, ainda mais preferivelmente de pelo menos 25 450 N, e ainda mais preferivelmente de pelo menos 500 N.

A força de quebra de acordo com a presente invenção pode ser determinada com um comprimido de 10 mm de diâmetro e 5 mm de largura de acordo com o método para -determinar a força de quebra dos comprimidos publicado na Farmacopéia Européia 1997, páginas 143, 144, método No. 2.9.8. Um aparelho preferido usado para medir a força de quebra é um testador de materiais “Zwick Z 2.5”, Fmax =2,5 KN, arraste máximo de 1150 mm com o conjunto compreendendo uma coluna e um fuso, a depuração inferior a 100 mm, e uma velocidade de teste de 0,1800 m/min. A medição pode ser efetuada usando um pistão de pressão com inserções para parafusos e um cilindro (10 mm de diâmetro), um transdutor de força(Fmax. 1 KN, diâmetro = 8 mm, classe 0,5 e 10 N, classe 1 de 2 N para ISO 7500-1, força bruta Zwick Fmax = 1,45 KN). O aparelho pode ser opcionalmente obtido de Zwick GmbH & Co. KG, Ulm, Alemanha.

Qualquer meio adequado pode ser usado para produzir a composição da invenção. 10

15

20

25

Em uma modalidade preferida, a formulação é preferivelmente processada fundida, e mais preferivelmente extrusada fundida, e a seguir em qualquer caso diretamente modelada sem moer ou triturar a formulação.

Apesar do precedente, é contemplado que os comprimidos diretamente moldados da formulação podem ser opcionalmente revestidos com um adjuvante de absorvimento, tal como, sem limitação, um revestimento de gelatina. Embora não se deseje estar ligado a qualquer teoria particular, acredita-se que a moldagem direta para prevenir que característi- cas pontudas indesejáveis se formem na formulação sem um passo de moagem intermediá- rio contribui para a força de quebra superior da formulação. Adicionalmente, as modalidades -da formulação da invenção opcionalmente ganham força de quebra adicional por empregar pelo menos dois polímeros processados fundidos. Embora não se referindo a qualquer teo- ria particular, acredita-se que o segundo polímero processado fundido interaja com o primei- ro polímero processado fundido de modo a ajustar vantajosamente a temperatura de transi- ção do vidro da composição como um todo durante a formação do comprimido.

Em uma modalidade, a formulação pode usar um polímero, ou um copolímero, ou uma combinação sua para criar a formulação extrusada fundida diretamente modelada. Po- límeros que são farmacologicamente inativos e proporcionam revestimentos entéricos ou um perfil de liberação sustentada para a formulação também podem ser usados. Em uma moda- lidade, tais polímeros/copolímeros incluem poli(met)acrilato tipo, por exemplo, Eudragit tipo L ou S, os quais são farmacologicamente inativos.

EUDRAGIT® é um nome comercial para alguns polímeros preferidos que são ade- quados para uso na invenção e são derivados dos ésteres do ácido acrílico e do ácido me- tacrílico. As propriedades dos polímeros de EUDRAGIT são principalmente determinados por grupos funcionais incorporados nos monômeros dos polímeros de EUDRAGIT. Os graus de EUDRAGIT® individuais diferem nas suas proporções dos grupos neutros, alcalinos ou ácidos e, deste modo, em termos de propriedades físico-químicas. Copolímeros de amonio- alquilmetacrilato ou copolímeros de metacrilato podem ser usados com a fórmula a seguir:

Os polímeros de Eudragit satisfazem as especificações/requerimentos na USP. De acordo com a Farmacopéia USP 2007, Eudragit é definido conforme USP 30/NF 25. Copolímero do ácido metacrílico, tipo A NF = Eudragit L-100 Copolímero do ácido metacrílico, tipo B NF = Eudragit S-100 Copolímero do ácido metacrílico, tipo C NF = Eudragit L-100-55 (contém uma pe- quena quantidade de detergente)

CH3(H) CH3

Alkyl-utjo Copolímero de metacrilato de amônio, tipo A NF = Eudragit RL-100 (grânulos) Copolímero de metacrilato de amônio, tipo ANF = Eudragit RL-PO (pó)

Copolímero de metacrilato de amônio, tipo B NF = Eudragit RS-100 (grânulos) Copolímero de metacrilato de amônio, tipo B NF = Eudragit RS-PO (pó)

Dispersão de poliacrilato 30 por cento Farmacopéia Européia = Eudragit NE30D

(=30% de dispersão aquosa)

Copolímero de metacrilato butilado básico Farmacopéia Européia = Eudragit E-100 em que o grupo funcional tem uma porção de amônio quaternária (metacrilato de trimetilaminoetil) ou R = COOCH2CH2N+(CH3)SCr [comercialmente disponível como EUDRAGIT® (RL ou RS)] ou outro grupo funcional é um ácido carboxílico, ou R = COOH [comercialmente disponível como EUDRAGIT® (I)]. Quando o grupo funcional é uma porção do ácido carboxílico, o polímero EUDRAGIT (L) é gastrorresistente e enterossolúvel. Deste modo, formulações usando EUDRAGIT® (L) serão resistentes ao fluido gástrico e irão libe- rar o agente ativo no cólon. Quando o grupo funcional é uma porção de metacrilato de trime- tilaminoetila, os polímeros de EUDRAGIT® (RL ou RS) são insolúveis, permeáveis, disper- sáveis e independentes de pH. Esses polímeros de EUDRAGIT® (RL ou RS) podem, deste modo, ser usados para a liberação de fármacos retardada para formulações de liberação sustentada. EUDRAGIT® é vendido em várias formas, tais como na forma sólida (EUDRAGIT® L100/S100/L-100-55, EUDRAGIT® E PO, EUDRAGIT® RL PO, Eudragit RS PO), grânulos (EUDRAGIT® E100, EUDRAGIT®RL 100/RS 100), dispersões (L 30 D-55/FS 30D 30%, EUDRAGIT® NE 30 D/40 D conteúdo de polímero 30%/40%, EUDRAGIT®RL 30D RS 30 D 30%) e soluções orgânicas (EUDRAGIT® L 12,5, EUDRAGIT® E12,5, EUDRAGIT® RL 12,5/RS 12,5-12,5% de solução orgânica).

Quando pelo menos dois polímeros processados fundidos são empregados, um é 25 preferivelmente um derivado de celulose, e opcionalmente hidroxipropilmetilcelulose, e inde- pendentemente, o outro polímero é preferivelmente um polímero de (met)acrilato (tal como qualquer polímero de Eudragit adequado). Dentre os polímeros de (met)acrilato preferidos no contexto da invenção estão o Eudragit Leo Eudragit RS. Um polímero mais preferido no contexto da invenção é o Eudragit RL. Os polímeros de Eudragit podem ser usados em 30 combinações, com misturas de Eudragit RS e RL sendo preferidas.

Pessoas que (apesar de inadvertidamente) bebem quantidades substanciais de be- bidas alcoólicas ao tomar medicações prescritas pelo médico podem alterar substancialmen- te a composição dos sucos gástricos contidos no estômago, e em casos extremos esses sucos gástricos podem compreender até 40% de álcool. Vantajosamente, modalidades da 35 formulação desestimulante de abuso opcionalmente compreende uma mistura processada fundida de pelo menos um fármaco relevante para abuso, de pelo menos um éter de celulo- se ou éster de celulose, e pelo menos um polímero (met)acrílico, em que a quantidade do fármaco que é extraída da formulação por etanol 20% aquoso, ou etanol 40% aquoso ou ambos, em uma hora a 37 0C é menor do que ou igual a 1,5 vezes a quantidade do fármaco que é extraída por ácido clorídrico 0,01 N em uma hora a 37 0C1 ou a 25 0C ou ambos. A resistência à extração por etanol 40% é vantajosa naquelas situações nas quais um indiví- 5 duo tenta propositalmente extrair um fármaco relevante para abuso de um medicamento contendo um fármaco relevante para abuso.

Os protocolos para extração por etanol aquoso 20% ou 40% ou ácido clorídrico 0,01 N respectivamente são dados na seção experimental que se segue. Em modalidades mais preferidas, a quantidade do fármaco que é extraída da formulação por etanol aquoso 10 20% ou 40% é menor do que ou igual a 1,5 vezes a quantidade do fármaco que é extraída por ácido clorídrico 0,01 N em uma hora. Em modalidades ainda mais preferidas, a quanti- dade do fármaco que é extraída da formulação por etanol aquoso 20% ou 40% é menor do que ou igual à quantidade do fármaco que é extraída por ácido clorídrico 0,01 N em uma hora. Em modalidades ainda mais preferidas, a quantidade do fármaco que é extraída da 15 formulação por etanol aquoso 20% ou 40% é menor do que ou igual a 0,9 vezes a quantida- de do fármaco que é extraída por ácido clorídrico 0,01 N em uma hora.

A presente invenção também fornece uma formulação de liberação sustentada de pelo menos um fármaco relevante para abuso que impede a extração do fármaco da formu- lação quando a extração é extração por solvente com solventes de extração domésticos tais 20 como álcool isopropílico, alcoóis destilados exemplificados por vodka, vinagre branco, água e etanol aquoso (por exemplo, 20% de etanol). Considerando que a formulação é muito"resis- tente a extração por solvente, ela ainda proporciona a liberação de fármaco adequada em solu- ções aquosas, tais como fluidos gástricos. Esta formulação quando quebrada ou moída propor- ciona liberação de fármaco adequada em soluções aquosas, tais como fluidos gástricos.

Felizmente, em certas modalidades preferidas da invenção, a quantidade de fárma-

co de abuso relevante liberada do momento da colocação em 3 oz. de um, dois, três sou mais do que três dos solventes domésticos listados acima (isto é, 0 horas) até 1 hora se espera que não seja de mais do que 15% maior do que a quantidade liberada durante o mesmo tempo que quando engolido por um ser humano comum, ou mais de 1 hora até cer- 30 ca de 4 horas não é mais do que 15% maior do que a quantidade liberada durante o mesmo tempo que quando engolido por um ser humano comum, ou ambos.

Composições preferidas exemplares da invenção compreendem éteres de celulose e ésteres de celulose, os quais podem ser usados sozinhos ou em combinação na invenção e têm um peso molecular preferível na faixa de 50.000 a 1.250.000 Daltons. Os éteres de 35 celulose são preferivelmente selecionados dentre alquilceluloses, hidroxialquilceluloses, hi- droxialquilalquilceluloses ou suas misturas, tais como etilcelulose, metilcelulose, hidroxipro- pilcelulose (NF), hidroxietilcelulose (NF) e hidroxipropilmetilcelulose (USP), ou combinações desses. Ésteres de celulose úteis são, sem limitação, acetato de celulose (NF), acetato buti- rato de celulose, acetato propionato de celulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, acetato ftalato de hidroxipropilmetilcelulose e suas misturas. Mais preferivelmente, polímeros não- iônicos, tais como hidroxipropilmetilcelulose podem ser usados.

A quantidade de grupos substituintes das unidades de celulose pode ser designada

pelo número médio de grupos substituintes ligados ao anel, um conceito conhecido pelos químicos de celulose como “grau de substituição” (D.S.). Se todas as três posições disponí- veis em cada unidade forem substituídas, o D.S. é designado como 3, se uma média de dois e cada anel reagirem, o D.S. é designado como 2, etc.

Em modalidades preferidas, o éter de celulose tem um grau de alquilação de substi-

tuição de 1,3 a 2,0 e substituição hidroxialquil molar de até 0,85.

Em modalidades preferidas, a substituição alquil é metil. Adicionalmente, a substitu- ição hidroxialquil preferida é hidroxipropil. Esses tipos de polímeros com diferentes graus de substituição de substituições metóxi e hidroxipropóxi são resumidas e listas em farmacopéi- as, por exemplo, USP com o nome “Hipromelose”.

Metilcelulose é disponível com o nome comercial METHOCEL A. METHOCEL A tem um D.S. de metil (ou metoximetil) de 1,64 a 1,92. Esses tipos de polímeros estão lista- dos em farmacopéias, por exemplo, USP, com o nome “metilcelulose”.

Um éter de celulose particularmente preferido é a hidroxipropilmetilcelulose. Hidro- 20 xipropilmetilcelulose é disponível com o nome comercial METHOCEL E (D.S. metil de cerca de 1,9, substituição molar de hidroxipropil de cerca de 0,23), METHOCEL F (D.S. metil de cerca de 1,8, substituição molar de hidroxipropil de cerca de 0,13) e METHOCEL K (D.S. metil de cerca de 1,4, substituição molar de hidroxipropil de cerca de 0,21). METHOCEL F e METHOCEL K são hidroxipropilmetilceluloses preferidas para uso na presente invenção.

O polímero acrílico adequadamente inclui homopolímeros e copolímeros (cujo ter-

mo inclui polímeros com mais de duas unidades de repetição diferentes) compreendendo monômeros do ácido acrílico e/ou do ácido alcacrílico e/ou (alc)acrilato de alquila. Conforme aqui utilizado, o termo “(alc)acrilato de alquila” se refere ao éster de alcacrilato ou acrilato, os quais são geralmente formados a partir dos ácidos alcacrílico ou acrílico, respectivamen- 30 te. Em outras palavras, o termo “(alc)acrilato de alquila” se refere ou ao acrilato de alquila ou alcacrilato de alquila.

Preferivelmente, o (alc)acrilato de alquila é um (alc)acrilato (C1-C10) de alquila (C1- C22). Exemplos de grupos alquil C1-C22 dos (alc)acrilatos de alquila incluem metil, etil, n- propil, n-butil, isobutil, terc-butil, isopropil, pentil, hexil, cicloexil, 2-etilexil, heptil, octil, nonil, 35 decil, isodecil, undecil, dodecil, tridecil, tetradecil, pentadecil, hexadecil, heptadecil, octade- cil, nonadecil, eicosil, beenil e seus isômeros. O grupo alquil pode ser de cadeia linear ou ramificada. Preferivelmente, o grupo alquil (C1-C22) representa um grupo alquil (C1-C6) con- forme definido acima, mais preferivelmente um grupo alquil (C1-C4) conforme definido acima. Exemplos de grupos alc C1--I0 do (alc)acrilato de alquila incluem metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil, terc-butil, pentil, hexil, cicloexil, 2-etilexil, heptil, octil, nonil, decil e seus ísô- meros. Os grupos alc podem ser de cadeia linear ou ramificada. Preferivelmente, o grupo alc 5 (C1-C10) representa um grupo alc (C1-C6) conforme definido acima, mais preferivelmente um grupo alc (C1-C4) conforme definido acima.

Preferivelmente, o (alc)acrilato de alquila é um (alc)acrilato (C1-C4) de alquila (C1- C4), mais preferivelmente um (met)acrilato de alquila (C1-C4). Será percebido que o termo (met)acrilato de alquila (C1-C4) se refere ou a acrilato de alquila (C1-C4) ou metacrilato de 10 alquila (C1-C4). Exemplos de (met)acrilato de alquila (C1-C4) incluem metacrilato de metila (MMA), metacrilato de etila (EMA), metacrilato de n-propila (PMA), metacrilato de isopropila (IPMA), metacrilato de n-butila (BMA), metacrilato de isobutila (IBMA), metacrilato de terc- butila (TBMA); acrilato de metila (MA), acrilato de etila (EA), acrilato de n-propila (PA), acrila-' to de n-butila (BA), acrilato de isopropila (IPA), acrilato de isobutila (IBA) e suas combina- 15 ções.

Preferivelmente, o monômero do ácido alcacrílico é um ácido alcacrílico (C1-C10). Exemplos de ácidos alcacrílico (C1-C10) incluem ácido metacrílico, ácido etacrílico, ácido n- propacrílico, ácido isopropacrílico, ácido n-butarílico, ácido isobutacrílico, ácido terc- butacrílico, ácido pentacrílico, ácido hexacrílico, ácido heptacrílico e seus isômeros. Preferi- 20 velmente o ácido alcacrílico (C1-C10) é um ácido alcacrílico (C1-C4), mais preferivelmente ácido metacrílico.

Em certas modalidades, os grupos alquil podem ser substituídos por grupos aril. Conforme aqui utilizado, grupo “alquil” se refere a uma cadeia linear, ramificada ou cíclica, hidrocarbonetos alifáticos saturados ou insaturados. O grupo alquil tem de 1 a 16 carbonos, e pode ser não-substituído ou substituído por um ou mais grupos selecionados de halogê- nio, hidróxi, alcoxicarbonil, amido, alquilamido, dialquilamido, nitro, amino, alquilamino, dial- quilamino, carboxil, tio e tioalquil A. Um grupo “hidróxi” se refere a um grupo OH. Um grupo “alcóxi” se refere a um grupo -O-alquil, em que alquil é conforme definido acima. Um grupo “tio” se refere a um grupo -SH. Um grupo “tioalquil” se refere a um grupo -SR, em que R é alquil conforme definido acima. Um grupo “amino” se refere a um grupo -NH2. Um grupo “al- quilamino” se refere a um grupo -NHR, em que R é alquil conforme definido acima. Um gru- po “dialquilamino” se refere a um grupo -NRR’, em que ReR1 são todos conforme definido acima. Um grupo amido se refere a um -CONH2. Um grupo “alquilamido” se refere a um grupo -CONHR em que R é alquil e é conforme definido acima. Um grupo “dialquilamido” se refere a um grupo -CONRR’, em que ReR' são alquil conforme definido acima. Um grupo “nitro" se refere a um grupo NO2. Um grupo “carboxil” se refere a um grupo COOH.

Em certas modalidades,os grupos alquil podem ser substituídos por grupo aril. Con- forme aqui utilizado, “aril” inclui anéis tanto aromáticos heterocíclicos quanto carbocíclicos, ambos monocíclicos e policíclicos fundidos, onde os anéis aromáticos podem ser anéis de 5 ou 6 membros Grupos aril monocíclicos representativos incluem, porém não estão limitados, a fenil, furanil, pirrolil, tienil, piridinil, pirimidinil, oxazolil, isoxazolil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, isotiazolil e semelhantes. Grupos aril policíclicos fundidos são aqueles grupos aromáticos que incluem um anel aromático ou heteroaromático de 5 ou 6 membros como um ou mais anéis em um sistema de anel fundido. Grupos aril policíclicos fundidos representativos inclu- em naftaleno, antraceno, indolizina, indol, isoindol, benzofurano, benzotiofeno, indazol, ben- zimidazol, benztiazol, purina, quinolina, isoquinolina, cinolina, ftalazina, quinazolina, quinoxa- lina, 1,8-naftiridina, pteridina, carbazol, acridina, fenazina, fenotiazina, fenoxazina e azuleno. Também como aqui utilizado, grupo aril também inclui um grupo aritalquil. Além disso, con-"’ forme aqui utilizado, “arilalquil” se refere às porções, tais como benzil, em que um aromático está ligado a um grupo alquil.

Preferivelmente, o polímero acrílico é um copolímero acrílico. Preferivelmente, o copolímero acrílico compreende monômeros derivados de (alc)acrilato de alquila, e/ou ácido acrílico e/ou ácido alcacrílico conforme definido aqui anteriormente. Mais preferivelmente, o copolímero acrílico compreende monômeros derivados de (alc)acrilato de alquila, isto é, a- crilato de alquila copolimerisável e monômeros de alcacrilato de alquila conforme definido aqui anteriormente. Copolímeros acrílicos especialmente preferidos incluem um monômero de acrilato de alquila (C1C4) e um comonômero de alcacrilato (C1-C4) de alquila (C1-C4), par- ticularmente copolímeros formado a partir de metacrilato de metila e um comonômero copo- limerizável de acrilato de metila e/ou acrilato de etila e/ou acrilato de n-butila.

Preferivelmente, o polímero (met)acrílico é um polímero (met)acrílico iônico, particu- larmente um polímero (met)acrílico catiônico. Polímeros (met)acrílico iônicos são produzido pela copolimerização dos monômeros (met)acrílicos carregando grupos iônicos com monô- meros (met)acrílicos neutros. Os grupos iônicos são preferivelmente grupos de amônio qua- ternário.

Os polímeros (met)acrílicos são geralmente insolúveis em água, mas são incháveis - e permeáveis em soluções aquosas e fluidos digestivos. A proporção molar dos grupos cati- ônicos em relação aos ésteres (met)acrílicos neutros permitem um controle da permeabili- dade à água da formulação. Em modalidades preferidas, o polímero (met)acrílico é um co- polímero ou mistura de copolímeros, em que a proporção molar dos grupos catiônicos em relação aos ésteres(met)acrílicos neutros está na faixa de cerca de 1:20 a 1:35 em média. A proporção pode ser ajustada pela seleção de um polímero (met)acrílico catiônico comerci- almente disponível ou pela mistura de um polímero (met)acrílico catiônico com uma quanti- dade adequada de um polímero (met)acrílico neutro.

Polímeros (met)acrílicos neutros adequados são comercialmente disponíveis da Rohm Pharda com o nome comercial Eudragit, preferivelmente Eudragit RL e Eudragit RS. Eudragit RL e Eudragit RS são copolímero dos ésteres acrílico e metacrílico com um baixo conteúdo de grupos de amônio quaternários, a proporção molar dos grupos amônio em rela- ção aos ésteres (met)acrílicos neutros remanescentes sendo de 1:20 no Eudragit RL e de 1:40 no Eudragit RS. O peso molecular médio é de cerca de 150.000. Além dos polímeros (met)acrílicos, outros polímeros farmaceuticamente aceitáveis podem ser incorporados nas formulações da invenção para ajustar as propriedades da formulação e/ou melhorar a facili- dade de sua produção. Esses polímeros podem ser selecionados do grupo compreendendo: homopolímeros de N-vinil-lactamas, especialmente polivinilpirrolidona (PVP), copolímeros de uma N-vinil-lactama e um ou mais comonômeros copolimerizáveis com isso, os como- nômeros sendo selecionados de monômeros contendo nitrogênio e monômeros contender· oxigênio; especialmente um copolímero de N-vinilpirrolidona e um carboxilato de vinila, e- xemplos preferidos sendo um copolímero de N-vinilpirrolidona e acetato dê vinila ou um co- polímero de N-viilpirrolidona e propionato de vinila; copolímeros de álcool polivinílico- polietilenoglicol-enxerto (disponíveis como, por exemplo, Kollicoat® IR da BASF AG, Lud- wigshafen, Alemanha); óxidos de polialquileno de alto peso molecular, tal como óxido de polietileno e óxido de polipropileno e copolímeros de óxido de etileno e óxido de propileno; poliacrilamidas; polímeros de acetato de vinila tais como copolímeros de acetato de vinila e ácido crotônico, acetato de polivinila parcialmente hidrolisado (também referido como “álcool polivinílico” parcialmente saponificado); álcool polivinílico; (poli)hidroxiácidos, tais como áci- do (poli)lático, ácido (poli)glicólico, (poli)3-hidroxibutirato e (poli)3-hidroxibutirato-co-3- hidroxivalerato); ou misturas de um ou mais desses. PVP gera N-óxido de hidrocodona du- rante a extrusão, consequentemente o uso de polímeros e copolímeros PVP não é sempre preferido. Entretanto, quando uma pequena quantidade (0,2 - 0,6% p/p da formulação total) de antioxidante é usada, então o PVP pode ser preferivelmente usado.

“Drogas relevantes para abuso” é tencionado a significar qualquer ingrediente bio- logicamente eficaz, a distribuição do qual sendo submetida às restrições regulatórias. Dro- gas de abuso que podem ser utilmente formuladas no contexto da invenção incluemT sem limitação, pseudoefedrina, antidepressivos, estimulantes fortes, fármacos de dieta, esterói- 30 des e agentes antiinflamatórios não-esteroidais. Na categoria dos estimulantes fortes, me- tanfetamina é um fármaco que recebeu recentemente atenção popular como um fármaco de abuso. Também existe certa preocupação no presente momento acerca do potencial abuso da atropina, hiosciamina, fenobarbital, escopolamina e semelhantes. Outra classe principal de fármacos relevantes para abuso são os analgésicos, especialmente os opióides.

Pelo termo “opióide” se entende uma substância, quer seja agonista, antagonista ou

agonista-antagonista misturada, a qual reage com um ou mais sítios receptores ligados por peptídeos opióides endógenos tais como as encefalinas, endorfinas e as dinorfinas Opióides incluem, sem limitação, alfentanil, alquilprodina, alfapodina, anileridina, benzilmorfina, dezi- tramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeína, ciclazocina, desomorfina, dextromo- ramida, dezocina, diampromide, diidrocodeína, diidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetila, dipipanona, heptazocina, etoeptazina, etilmetilti- 5 ambuteno, etilmorfina, etonitazeno, fentanil, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipe- tidina, isometadona, cetobemidona, levalorfano, levofenacilmorfano, levorfanol, lofentanil, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, nalbulfina, nar- ceína, nicomorfina, norpipanona, ópio, oxicodona, oximorfona, papvretum, pentazocina, fe- nadoxona, fenazocina, fenomorfano, fenoperidina, piminodina, propiram, propoxifeno, sufen- 10 tanila, tilidina e tramadol, e sais e misturas suas. —

Em algumas modalidades preferidas, a formulação da invenção Tnclui pêiõ menos um fármaco terapêutico adicional. Em modalidades ainda mais preferidas, o fármaco tera- pêutico adicional pode ser, sem limitação, selecionado do grupo consistindo de analgésicos não-esteroidais não-opióides, e é opcionalmente ainda selecionado do grupo consistindo de 15 acetaminofeno, aspirina, fentainl, ibuprofeno, indometacina, cetorolac, naproxeno, fenaceti- na, piroxicam, sufentanil, sunlindac e interferon alfa. São particularmente preferidas aquelas combinações de fármacos atualmente vendidas como combinações de doe fixa ao público sob a autoridade de uma agência regulatória nacional ou regional adequada, tal como (a título de exemplo) a Food and Drug Administration americana. Tais fármacos incluem sem 20 limitação uma combinação (dose fixa) de hidrocodona e acetaminofeno, ou uma combinação (dose fixa) de hidrocodona e ibuprofeno:

O(s) fármaco(s) relevantes para abuso são preferivelmente dispersos uniformemen- te por toda a matriz que é preferivelmente formada por um éter de celulose ou éster de celu- lose, e um polímero acrílico ou metacrílico, assim como outros ingredientes opcionais da 25 formulação. Esta descrição é tencionada a também englobar sistemas com partículas pe- quenas, tipicamente menores do que 1 μίτι de diâmetro, de fármaco na fase de matriz. Es- ses sistemas preferivelmente não contêm quantidades significativas dos ingredientes opiói- des ativos nos seus estados cristalino ou microcristalino, conforme é evidenciado pela análi- se térmica (DSC) ou análise de difração de raio-X (WAXS). Pelo menos 98% (em peso) da 30 quantidade total do fármaco está preferivelmente presente em um estado amorfo. Se subs- tâncias ativas de fármaco relevantes que não são de abuso adicionais tipo, por exemplo, acetaminofeno são adicionalmente presentes em uma formulação de acordo com a presente invenção, este(s) ativo(s) de fármaco adicional/adicionais podem estar em um estado crista- lino embebido na formulação.

Quando a dispersão dos componentes é tal que o sistema é quimicamente e fisi-

camente uniforme ou substancialmente totalmente homogêneo ou consiste de uma fase termodinâmica, tal dispersão é chamada de uma “solução sólida”. Soluções sólidas de ati- vos relevantes para abusp são preferidas. A formulação também pode compreender um ou mais aditivos selecionados de alcoóis de açúcar ou seus derivados, maltodextrinas; tensoa- tivos farmaceuticamente aceitáveis, reguladores de fluxo, desintegrantes, agentes de carga e lubrificantes. Alcoóis de açúcar úteis são exemplificados por manitol, sorbitol, xilitol; deri- 5 vados de álcool de açúcar úteis incluem sem limitação isomalte, palatinose condensada hi- drogenada e outros que são tanto semelhantes quanto diferentes.

Tensoativos farmaceuticamente aceitáveis são preferivelmente tensoativos não- iônicos farmaceuticamente aceitáveis. A incorporação de tensoativos é especialmente prefe- rida para matrizes contendo ingredientes ativos fracamente solúveis em água e/ou para me- 10 Ihorar a capacidade de hidratação da formulação. O tensoativo pode efetuar-uma emulsifi- cação instantânea do ingrediente ativo liberado da forma de dosagem e prèvenir a precipita- ção do ingrediente ativo nos fluidos aquosos do trato gastrintestinal.

Alguns aditivos incluem alquiléteres de polioxietileno, por exemplo, lauriléter de po- lioxietileno (3), cetiléter de polioxietileno (5), esteariléter de polioxietileno (2), esteariléter de polioxietileno (5); alquilariléteres de polioxietiloeno, por exemplo, nonilfeniléter de polioxieti- leno (2), nonilfeniléter de polioxietileno (3), nonilfeniléter de polioxietileno (4) ou octilfeniléter de polioxietileno (3); ésteres do ácido graxo de polietilenoglicol, por exemplo, monolaurato de PEG-200, dilaurato de PEG-200, dilaurato de PEG-300, dilaurato de PEG-400, diesteara- to de PEG-300 ou dioleato de PEG-300/ monoésteres de ácido graxo de alquilenoglicol, por exemplo, mono e dilaurato de propilenoglicol (Lauroglicol®); ésteres de ácido graxo de saca- rose, por exemplo, monoestearato de sacarose, diestearato de sacarose, monolaurato de sacarose ou dilaurato de sacarose; mono e diésteres de ácido graxo de sorbitan, tais como monolaurato sorbitan (Span® 20), monoleato de sorbitan, monopalmitato de sorbitan (Span® 40) ou estearato de sorbitan, derivados de óleo de castóreo de polioxietileno, por exemplo, trirricinoleato de polioxietilenoglicerol ou óleo de castóreo de polioil 35 (Cremo- phor® EL; BASF Corp.) ou oxiestearato de polioxietilenoglicerol, tal como óleo de castóreo de polietilenoglicol 40 hidrogenado (Cremophor® RH40) ou óleo de castóreo de polietileno- glicol 60 hidrogenado (Cremophor® RH60); ou copolímeros em bloco de óxido de etileno e óxido de propileno, também conhecidos como copolímeros em bloco de polioxietileno polio- xipropileno ou polioietileno polipropilenoglicol, tal como Pluronic® F68, Pluronic® F127, Po- loxamer® 124, Poloxamer® 188, Poloxamer® 237, Poloxamer® 388 ou Poloxamer® 407 (BASF Wyandotte Corp.); ou ésteres de monoácido graxo de polioxietileno (20) sorbitan, por exemplo, monoleato de polioxietileno (20) sorbitan (Tween® 80), monoestearato de polioxie- tileno (20) sorbitan (Tween® 60), monopalmitato de polioxietileno (20) sorbitan (Tween® 40), monolaurato de polioxietileno (20) sorbitan (Tween® 20) e semelhantes, assim como mistu- ras de dois, três, quatro, cinco ou seis seus.

Vários outros aditivos podem ser incluídos no fundido, por exemplo, reguladores de fluxo tais como sílica coloidal; lubrificantes, enchimentos, desintegrantes, plastificantes, es- tabilizantes tais com antioxidantes, fotoestabilizadores, seqüestradores de radicais o estabi- Iizantes contra o ataque microbiano. Além disso, uma vez que a camada de revestimento contendo acetaminofeno tem um sabor amargo derivado do próprio acetaminofeno, adoçan- 5 tes e/ou flavorizantes, etc. podem ser usados como aditivos para reduzir o seu sabor amar- go. Uma forma preferida de reduzir o sabor amargo é um revestimento sem conter acetami- nofeno adicional fina.

As formulações da invenção podem ser obtidas através de qualquer processo de fundição adequado, tal como pelo uso de uma prensa aquecida, e são preferivelmente pre- parados por extrusão de fundido. Para obter uma distribuição homogênea e um grau sufici- ente de dispersão do fármaco, o fundido contendo o fáTmaco pode ser mantido no barril a- quecido de um extrusor de fundido durante um tempo de residência suficiente.

A fundição ocorre na transição de estado líquido para semelhante à borracha, na qual é possível para um componente ser homogeneamente embebido no outro. A fundição geralmente envolve o aquecimento acima do ponto de amaciamento dos excipientes fundí- veis da formulação, por exemplo, um éter/éster de celulose, álcool de açúcar e/ou polímero (met)acrílico). A preparação do fundido pode ocorrer de várias formas.

Geralmente, a temperatura do fundido está na faixa de 70 a 250 0C, preferivelmente 80 a 180 0C, mais preferivelmente de 100 a 140 0C.

Quando o processo de fundição compreende extrusão por fusão, o fundido e/ou a

mistura pode ocorrer em um aparelho habitualmente usado para este propósito. São particu- larmente adequados os extrusores ou misturadores. Extrusores adequados incluem extuso- res de uma hélice, extrusores de hélice interentrelaçadas e extrusores com várias hélices, preferivelmente extrusores de dupla hélice, os quais podem ser co-rotatórios ou contrarrota- 25 tóios e são opcionalmente equipados com discos de amassadores. Será percebido que as temperaturas de trabalho também serão determinadas pelo tipo de extrusor ou pelo tipo de configuração no extrusor que é usado. Parte da energia necessária para fundir, misturar e dissolver os componentes no extrusor pode ser fornecida por elementos de aquecimento. Entretanto a fricção e cisalhamento do material no extrusor também pode proporcionar a 30 mistura com uma quantidade substancial de energia e ajuda na formação de um fundido homogêneo dos componentes.

Em outra modalidade, a invenção fornece uma forma de dosagem de liberação sus- tentada oral, caracterizada pelo fato de ter pelo menos duas das seguintes características (a) o fármaco relevante para abuso que é extraído da formulação por solvente etanólico, por 35 exemplo, etanol aquoso 40% ou 20% ou ambos em uma hora a 37 0C, com ou sem agita- ção, é menor do que ou igual a 1,5 vezes a quantidade do fármaco relevante para abuso que é extraída por ácido clorídrico 0,01 N em uma hora a 37 0C, (b) a forma de dosagem é resistente a adulterações e não quebra sob uma força de 150 Newtons, preferivelmente 300 Newtons, mais preferivelmente 450 Newtons, ainda mais preferivelmente 500 Newtons con- forme medido pelo testador de dureza “Pharma Test PTB 501”, e (c) a forma de dosagem libera pelo menos 15%, mais preferivelmente 18% e opcionalmente 24% do fármaco, porém 5 não mais do que 45%, mais preferivelmente 38% e opcionalmente 34% do fármaco durante os 30 minutos, primeira hora ou primeiras duas horas no teste de dissolução in vitro e opcio- nalmente também in vivo (isto é, no trato digestivo de um animal ou ser humano). Embora não se deseja estar ligado por qualquer teoria particular, acredita-se que uma alta taxa de liberação inicial do acetaminofeno da formulação é conseguida fornecendo uma alta carga 10 de fármaco na formulação, especialmente na região não-nuclear. A carga de fármaco para um ingrediente ativo único, tal como acetaminofeno errralgumas modalidades da formulação da invenção pode ser maior do que cerca de 60%, 70%, 75%, 80%, 85% em peso. A carga de fármaco do acetaminofeno pode ser limitada a 80%.

Uma modalidade preferida desta forma de dosagem é uma forma monolítica ou uma solução sólida. O termo “monolítico” é derivado da origem “uma” e “pedra". Uma forma monolítica ou um sólido preferivelmente tem pelo menos uma dimensão que é maior do que mm. Em modalidades monolíticas da invenção, o fármaco relevante para abuso está pre- ferivelmente contido em um sólido único, ou em um elemento de solução sólido único. A solução sólido ou sólido monolítico pode ser opcionalmente coberto ou combinado com ou- tros materiais. Esses outros materiais preferivelmente não contêm uma quantidade substan- cial do fármaco relevante de abuso e esses materiais preferivelmente não afetam substanci- almente a taxa de dissolução ou dispersão do fármaco relevante de abuso in vivo ou in vitro. As taxas de liberação in vitro e/ou in vivo do fármaco relevante de abuso ou fármacos rele- vantes de abuso depois do de aproximadamente a primeira hora são substancialmente constantes por pelo menos cerca de 6, 8, 10, 12 ou 16 horas. Deste modo, as modalidades da invenção fornecem uma formulação de fármaco de fase única que pode ser adaptada para proporcionar uma rajada do(s) fármaco(s) relevantes para abuso para permitir níveis terapêuticos do fármaco para serem rapidamente obtido no sangue de um paciente ou ani- mal, e para serem mantidos para fornecer quantidades terapêuticas por pelo menos cerca de 8, 12 ou 24 horas. Adicionalmente, a formulação de fármaco é preferivelmente adequada para a administração repetida a um ser humano ou animal uma vez, duas vezes ou três ve- zes por dia.

Vantajosamente, modalidades preferida da forma de dosagem da invenção liberam substancialmente a quantidade total do fármaco relevante de abuso incorporada na forma de dosagem. Por exemplo, a forma de dosagem da invenção pode ser adaptada para distri- buir mais do que 90%, e preferivelmente 95% do fármaco no teste de dissolução in vitro dentro de cerca de 16, e opcionalmente 12 ou 9 horas. A concentração de sangue cumulati- va, ou AUC1 pode não ser diretamente conhecida do momento no qual 90% do fármaco é liberado da formulação, entretanto, em geral AUCs mais altas por mg do fármaco relevante para abuso podem ser obtidas quando a formulação do fármaco libera substancialmente todo, ou todo o fármaco relevante para abuso nas porções do trato digestivo capazes de absorver o fármaco no sistema sanguíneo do paciente (ou dos animais).

Em ainda outra modalidade preferida, a invenção fornece um processo para a pro- dução de uma formulação de dosagem de fármaco resistente para abuso compreendendo a extrusão por fusão de uma formulação compreendendo pelo menos um fármaco terapêutico compreendendo ainda a moldagem direta do extrusado em uma forma de dosagem sem um passo de moagem (intermediário). O extrudato per fusão compreende preferivelmente um derivado de celulose, e preferivelmente tambem compreende um polímero de Eudragit. Po- límeros de Eudragit preferidos incluem Eudragit L ou Eudragit RS ou ambos, e é particular- mente preferido o Eudragit RL ou uma combinação de Eudragit RL e Eudragit RS.

O fundido pode variar de pastoso a viscoso. Antes de deixar o fundido solidificar, o fundido pode ser opcionalmente moldado em virtualmente qualquer forma desejada. Conve- nientemente, a moldagem do extrudato pode ser opcionalmente efetuada por calandragem, preferivelmente com dois cilindros contra-rotatórios com depressões mutuamente pareadas nas suas superfícies. Uma ampla faixa de formas de comprimido podem ser obtidas pelo uso de cilindros com diferentes formas de depressões. Alternativamente, o extrudato pode ser cortado em pedaços, seja antes (“corte a quente”) ou depois da solidificação (“corte a frio”) ou usado no processo de injeção por molde. Processos de fusão envolvendo prensas aquecidas também podem ser opcionalmente calandrados. O fundido formado podem ser opcionalmente coberto com materiais que não contêm uma quantidade substancial do fár- maco com potencial para abuso. Por exemplo, a forma de dosagem monolítica contendo o fármaco de abuso pode ser coberta com um revestimento colorido, um adjuvante de inchaço ou outra camada de materiais farmaceuticamente aceitáveis. Os materiais em camada sobre a forma monolítica preferivelmente não alteram materialmente a taxa de liberação do ingre- diente ativo a partir da forma de dosagem.

Para facilitar a ingestão de tal forma de dosagem por um mamífero, é vantajoso proporcionar à forma de dosagem um formato apropriado. Comprimidos grandes que podem ser confortavelmente engolidos são, portanto preferivelmente alongados ao invés de terem formato redondo.

Um revestimento de filme na forma de dosagem ainda contribui para a facilidade com a qual ele pode ser engolido. Um revestimento de filme também melhora o sabor e pro- porciona uma aparência elegante. Caso desejado, o revestimento de filme pode ser um re- vestimento entérico. O revestimento de filme geralmente inclui um material formador de filme polimérico tal como hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose e copolímeros de acrilato ou metacrilato. Além de um polímero formador de filme, o revestimento de filme pode ainda compreender um plastificante, por exemplo, polietilenoglicol, um tensoativo, por exemplo, tipo Tween®, e opcionalmente um pigmento, por exemplo, dióxido de titânio, óxidos de ferro e/ou adoçantes ou fIavorizantes. O revestimento e filme pode também compreender talco 5 como um antiadesivo. O revestimento de filme geralmente é responsável por menos do que cerca de 5% em peso da forma de dosagem.

MODALIDADES EXEMPLARES DA INVENÇÃO

Certas modalidades exemplares da presente invenção fornecem formulações de dosagem monolíticas com perfil de liberação bifásico para fármacos prontamente solúveis 10 em água com um comprimido contendo polímero produzido por extrusão e calandragem. As formulações preferivelmentélêm a isômbinação de formulações de liberação imediata e de liberação controlada de composições de hidrocodona e acetaminofeno. Essas formulações de dosagem monolíticas, especialmente com fármacos narcóticos podem ter perfis desesti- mulantes de abuso de modo que a dissolução do fármaco das formas de dosagem tenha 15 dose mínima/reduzida descarregando em solução de etanol aquosa 40%. Ainda mais prefe- rivelmente, essas formulações podem proporcionar processos de produção reproduzíveis oferecendo opções para a rápida transferência em escala de produção.

A dissolução do fármaco bifásica desejada de acetaminofeno pode ser conseguida enquanto retendo uma forma de dosagem monolítica pela imersão do ingrediente ativo (ace- taminofeno) em duas formulações com diferentes taxas de liberação as quais são, a seguir, combinadas para produzir um comprimido com duas camadas ou com várias camadas. Pro- cessos adequados para este propósito incluem métodos de co-extrusão para a produção de comprimidos com múltiplas camadas conforme descrito em EP 0857062 especificamente para formas de dosagem do extrudato. Uma desvantagem desta técnica é que dois extruso- res têm que ser operados simultaneamente e seus fluxos de volume e massa têm que ser coordenados com grade exatidão. Especialmente ao modelar o comprimido na calandra, as duas fusões têm que ser combinadas entre si em uma proporção que é mantida de modo muito exato para assegurar a conformidade com o ensaio e requerimentos de uniformidade de conteúdo dos comprimidos, conforme especificado nas farmacopéias (por exemplo, US, Farmacopéia Européia). Isto requer um alto nível de esforço.

Também é possível produzir a porção de acetaminofeno de liberação rápida em um comprimido separado, o qual é a seguir incorporado no fundido de plástico still da porção do fármaco de liberação lenta durante a calandragem. Depois do esfriamento, um comprimido extrusado calandrado é obtido, o qual contém um componente de liberação rápida separa- 35 damente embebido. Formas de dosagem deste tipo são descritas em US 6.001.391, especi- almente para as formas de dosagem extrusadas. Uma desvantagem dessa abordagem é que o comprimido de acetaminofeno de liberação rápida tem que ser introduzido de maneira muito precisa nas cavidades da calandra individuais para prevenir que seja completamente envelopado pelo fundido. Somente este componente de acetaminofeno de ligação rápida que está localizado diretamente na superfície do comprimido pode iniciar a dissolução do fármaco a partir dessa porção de comprimido separado de modo rápido o suficiente no con- tato com meio aquoso.

Também é possível obter um componente de acetaminofeno de liberação rápida no comprimido pela aplicação de um revestimento de filme contendo acetaminofeno. A produ- ção de formas de dosagem extrusadas revestidas com filme é descrita em vários pedidos de patente. Entretanto, esses pedidos de patente não descrevem um revestimento e filme con- tendo fármaco projetado especificamente para alcançar a dissolução de fármaco bifásica.

Os resultados do Estudo clínico com uma forma de dosagem extrusada produzida de acordo com os pedidos de patente 11/625.705 e PCT/US07/60864 revelaram que cerca de 20% do acetaminofeno contido no comprimido tem que ser convertido em uma formula- ção de liberação rápida para obter a dissolução do fármaco bifásica desejada (por exemplo, 15 > do que cerca de 30% depois de 1 h, > do que cerca de 80% depois de 8 h). Com um con- teúdo de acetaminofeno total de cerca de 500 mg por comprimido, significa que cerca de 100 mg de acetaminofeno tem que ser rapidamente liberado. A aplicação de cerca de 100 mg de um ingrediente ativo em uma forma de liberação rápida em um comprimido é difícil e somente possível se certas exigências forem satisfeitas:

O conteúdo de fármaco da formulação de revestimento do filme deve ser muito alto

de modo que as camadas não se tornem muito espessas.

A solução ou dispersão contendo o fármaco usada para revestir o filme deve ter uma concentração alta para evitar longos tempos de processo, os quais poderiam, de outra forma, tornar o processo caro.

A camada de revestimento de filme deve também oferecer estabilidade mecânica

suficiente mesmo com uma grande espessura de camada, não deve ser pegajosa, etc. e deve ter flexibilidade o suficiente para que não ocorram quebras mesmo com camadas es- pessas. A boa adesão na superfície dos núcleos extrusados deve também ser garantida.

A dissolução do fármaco da camada de revestimento de filme deve também ser rá- pida ao usar camadas espessas (cerca de no máximo 1 h em uma modalidade preferida).

As propriedades organolépticas da camada de revestimento de filme também de- vem ser muito alteradas com grandes espessuras de camadas e durante o armazenamento por períodos prolongados de tempo em temperatura elevada, umidade relativa alta ou muito baixa ou uma combinação desses (isto é, sem quebra, adesão, raspagem do revestimento, etc.).

Surpreendentemente, foi agora descoberto que os requerimentos acima podem ser cumpridos se acetaminofeno finamente moída for usada para as camadas de revestimento de filme, juntamente com quantidades relativamente pequenas de um polímero dilatável em água ou solúvel em água. Foi descoberto que as formulações desse tipo com altos conteú- dos de ingrediente ativo poderiam ser obtidas, e que a viscosidade das soluções de spray foi visivelmente baixa mesmo com conteúdos de sólidos totais muito altos de mais do que 30% 5 em peso, e que até camadas de revestimento de filme espessas (200 micrômetros e mais) poderiam ser aplicadas em um tempo relativamente curto, deste modo tornando o processo econômico. A dissolução de fármaco também foi suficientemente rápida nas camadas con- tendo mais de 100 mg de acetaminofeno.

Foi consequentemente possível controlar de modo muito preciso a quantidade de acetaminofeno pulverizadas em e também deste modo também o perfil de dissolução de fármaco (isío é, liberação durante a primeira hora) através da espessura do revestimento de filme.

Outra descoberta surpreendente foi que as formulações de revestimento de filme de acordo com a invenção foram capazes de alisar de modo muito eficiente as superfícies ás- 15 peras dos comprimidos extrusados, isto é, o revestimento do filme vedou as denteações na superfície dos comprimidos de modo muito eficiente. Isto foi surpreendentemente conside- rando que quase todos os revestimentos de filme comercialmente disponíveis e os polímero usados para produzi-los de fato não possuem e não são tencionados a possuir esta impor- tante propriedade.

Polímeros conhecidos e formulações de revestimento de filme são projetadas para

reproduzir detalhadamente os elementos encerrados (logos, etc.) e linhas de quebra em detalhes. Em outras palavras, “preenchimento” dos recessos presentes particularmente em comprimidos convencionalmente produzidos não é desejável e é absolutamente evitado (ver WO 2006/002808; é feita referência particular a este fato em todas as amostras, ver Exem- pio 4, página 18: “O relevo foi bem produzido, sem efeitos de mancha e ligação”).

Polímero adequados para a produção de formulações de revestimento de filme são solúveis em água e polímeros farmaceuticamente aceitáveis expansíveis em água, os quais foram usados até o momento para o preparo de revestimentos com filmes. O requerimento básico é que soluções ou suspensões aquosas preferivelmente puras e pulverizáveis são 30 produzias, as quais têm conteúdo de sólidos totais (= soma de todos os constituintes dissol- vidos ou suspensos, incluindo o ingrediente ativo) de pelo menos 20% em peso (preferivel- mente 25%, particularmente preferivelmente 30% ou mais). O conteúdo de sólidos totais da solução ou dispersão também deve ter um conteúdo de ingrediente ativo de pelo menos 50% (preferivelmente 60% particularmente preferivelmente 70% ou mais). Soluções ou sus- 35 pensões não-aquosas também são possíveis se não forem tóxicas, solventes farmaceutica- mente aceitáveis tais como etanol são usados. Misturas desses solventes orgânicos com água também são possíveis. Entretanto, em geral, soluções ou suspensões puramente a- quosas são preferidas.

São particularmente preferidos os polímero os quais formam soluções de viscosi- dade comparativamente baixa em solução aquosa mesmo em altas concentrações para manter a viscosidade da solução de pulverização na faixa na qual o comportamento de s- 5 pray aceitável da solução ou suspensão é ainda assegurada mesmo durante o uso dos con- teúdos de sólidos totais mencionados acima. Polímeros adequados incluem: polímeros de celulose não-iônicos tais como hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilce- lulose; polimetacrilatos catiônicos tais como Eudragit® E, Eudragit® NE30D, Eudragit® RL, Eudragit® RS; álcool polivinílico, óxido de polietileno (polietilenoglicóis de alto peso molecu- 10 Iar com um-peso molecular (PM)> 100.000); copolímero de enxerto de álcool poliviníli- co/óxido“Tie polietileno (Kollicoat® IR). Preferivelmente, polímeros adequados são selecio- nados de hidroxipropilmetilcelulose, Eudragit® NE30D e álcool polivinílico, ou suas combi- nações. Mais preferivelmente, polímeros adequados são copolímero de enxerto de álcool polivinílico/óxido de polietileno (por exemplo, Kollicoat® IR, BASF).

O ingrediente ativo (preferido: acetaminofeno) deve ser solúvel nas concentrações

altas anteriormente mencionadas em solventes ou aquosos/orgânicos ou puramente orgâni- cos. Se (assim como acetaminofeno) a solubilidade aquosa não for suficiente, preferivel- mente suspensões ou dispersões de fármaco também podem ser usadas. Entretanto, neste caso, o fator decisivo é que a distribuição do tamanho de partícula do ingrediente ativo deve 20 ser suficientemente fina uma vez que uma vez que é indesejável e outro modo, isto é, sedi- mentação muito rápida do ingrediente ativo na solução do spray ocorre e/ou os bicos do spray do filme de revestimento ficam bloqueados. Os tamanhos de partículas preferidos são: no máximo 10% dos tamanhos de partícula com mais de 0,25 mm (particularmente preferi- do: no máximo 5%), no máximo 20% (particularmente preferido no máximo 10%) das partí- 25 cuias com mais de 0,1 mm, e no máximo 35% (particularmente preferido no máximo 20%) das partículas com mais de 0,063 mm. Para obter este tamanho de partícula fino, os fárma- cos podem ser cominuídos em processos de moagem (moagem a seco e úmida são ade- quadas).

Surpreendentemente, foi descoberto que as camadas de revestimento de filme de acordo com a invenção não somente se aderem extremamente bem aos comprimidos, mas também se tornam quebradiças ou grudentas e não apresentam mesmo durante o armaze- namento em temperaturas elevadas de até 60 0C. Não houve destacamento da camada de revestimento do núcleo do comprimido.

Várias modalidades exemplares estão demonstradas abaixo. Esses exemplos estão sendo fornecidos para fins ilustrativos e eles não devem ser considerados como limitadores do escopo da invenção.

Exemplo 1: Produção dos comprimidos para revestimento com filme Uma mistura em pó homogênea consistindo de 61,8% em peso de acetaminofeno, 12,6% em peso de Eudragit® RL, 12,6% em peso de xilitol, 6% em peso de hidroxipropilme- tilcelulose (Methocel® K100), 6% em peso de hidroxipropilmetilcelulose (Methocel® K100M) e 1,0% em peso de Aerosil® 200 foi medida em uma taxa de 20 Kg/h em um extrusor de dupla hélice co-rotatório (ZSK-40) e extrusado em uma temperatura de cerca de 140°C para produzir uma fita fundida branca homogênea. Enquanto ainda no estado plástico, esta fita fundida foi introduzida na fenda do cilindro de uma calandra Iaminadora formadora de con- tra-rotação, os cilindros da qual tendo recessos nas suas superfícies nos quais comprimidos poderiam se formar diretamente da fita fundida. Os comprimidos resultantes tinham um peso médio de 720 mg depois de esfriados e removidos. A superfície dos comprimidos estava “áspera e desnivelada nos locais.

Exemplo 2:

Acetaminofeno com um tamanho de partícula de 13% maior do que 0,25 e 68% maior do que 0,063 mm foi suspenso em água por agitação. O ingrediente ativo se deposi- 15 tou de modo muito rápido depois do desligamento do agitador. Essa suspensão foi cominuí- da e homogeneizada passando a mesma através de um moinho coloidal^ Depois da moa- gem, um polímero em pó sólido (Kollicoat® IR, BASF) foi adicionado a essa suspensão (proporção em massa de acetaminofeno/KoIlicoat® IR = 75:25) para produzir uma concen- tração de sólidos totais de 30% em peso. Mesmo após a adição do polímero, o acetamino- 20 feno ainda apresentou uma tendência acentuada à sedimentação. Durante a agitação cons- tante, essa suspensão foi a seguir pulverizada nos comprimidos descritos no Exemplo 1 (6 Kg) em um revestidor de filme (Driam). As amostras dos comprimidos foram tiradas depois de 30, 50, 70 e 90 mg de acetaminofeno terem sido aplicados no revestimento de filme. Em todos os casos, observou-se que o revestimento aderiu muito bem aos comprimidos, embo- 25 ra a superfície dos comprimidos revestidos com filme brancos puros ainda estivesse leve- mente áspera devido às partículas de acetaminofeno ainda relativamente grandes. A perda por secagem dos comprimidos foi de 1% em peso antes e depois do revestimento com filme para todas as formas.

Parâmetros do processo de revestimento de filme:

6 Kg de núcleos de comprimido

Velocidade do tambor: 12 rpm Ar da entrada: 1200 m3/h Temperatura do ar de entrada: 65 0C Taxa de pulverização: 40 - 45 g/min Pressão da pulverização: 4,5 bar

Exemplo 3:

Acetaminofeno com um tamanho de partícula de 1% maior do que 0,25 mm, 5% maior do que 0,1 mm e 16% maior do que 0,063 mm foi suspenso em água por agitação. O ingrediente ativo apresentou uma tendência reduzida de depositar depois do desligamento do agitador em comparação com o material o qual foi usado no Exemplo 2. O polímero em pó sólido (Kollicoat® IR, BASF) foi a seguir adicionado a essa suspensão (proporção em massa de acetaminofeno/KoIlicoat IR® = 75:25) para produzir uma concentração de sólidos totais de 30% em peso. Depois da adição do polímero, o acetaminofeno dificilmente apre- sentou qualquer tendência a se depositar. Essa suspensão foi a seguir pulverizada nos comprimidos )6 Kg) a qual foi produzida conforme descrito no Exemplo 1, porém com uma geometria do comprimido levemente modificada, em um revestidor de filme (Driam) (parâ- metros do processo como no Exemplo 2). Os comprimidos foram amostrados depois de 30, 50, 70, 90 e 120 mg de acetaminofeno terem sido aplicados ao revestimento de filme. Uma adesão muito boa do revestimento nos comprimidos foi observada em todos os casos. A superfície dos comprimidos revestidos com filme brancos puros era lisa e uniforme.

Exemplo 4: Dissolução do fármaco dos comprimidos

A dissolução do fármaco dos comprimidos, de acordo com o Exemplo 1, foi deter- minada em um aparelho de acordo com a Farmacopéia Americana (Aparelho de Dissolução USP Il (Pá), USP XXV; 37 °C, HCI 0,01 M, 50 rpm). A quantidade do ingrediente ativo libera- da dos comprimidos no meio HCI aquoso foi determinada por HPLC em diferentes intervalos. Comprimidos sem aplicação de revestimento de filme Dissolução do fármaco medida depois de 30 minutos: 7%

Dissolução do fármaco medida depois de 60 minutos: 11%

Dissolução do fármaco medida depois de 120 minutos: 17%

Dissolução do fármaco medida depois de 240 minutos: 27%

Exemplo 5: Dissolução do fármaco dos comprimidos revestidos com filme A dissolução dos comprimidos de acordo com o Exemplo 2 foi determinada em um aparelho de acordo com a Farmacopéia Americana (Aparelho de Dissolução USP Il (Pá), USP XXV; 37 0C, HCI 0,01 M, 50 rpm). A quantidade do ingrediente ativo liberada dos com- primidos no meio HCI aquoso foi determinada por HPLC em diferentes intervalos.

Comprimido filme revestido com 90 mg de acetaminofeno no revestimento do filme: Dissolução do fármaco medida depois de 30 minutos: 16%

Dissolução do fármaco medida depois de 60 minutos: 20%

Dissolução do fármaco medida depois de 120 minutos: 27%

Dissolução do fármaco medida depois de 240 minutos: 36%

As taxas de dissolução do fármaco aumentaram em cerca de 10% em cada interva- lo de teste devido à liberação inicialmente rápida do ingrediente ativo presente no revesti- mento do filme.

Exemplo 6: Dissolução do fármaco dos comprimidos de filme revestido A dissolução dos comprimidos de acordo com o Exemplo 3 foi determinada em um aparelho de acordo com a Farmacopéia Americana (método da pá, USP XXV; 37 0C1 HCI 0,01 M, 50 rpm). A quantidade do ingrediente ativo liberada dos comprimidos no meio HCI aquoso foi determinada por HPLC em diferentes intervalos.

Comprimido sem aplicação de revestimento de filme:

Dissolução do fármaco medida depois de 30 minutos: 7%

Dissolução do fármaco medida depois de 60 minutos: 12%

Dissolução do fármaco medida depois de 120 minutos: 19%

Dissolução do fármaco medida depois de 240 minutos: 29%

Dissolução do fármaco medida depois de 360 minutos: 37%

Dissolução do fármaco medida depois de 480 minutos: 43%

Comprimido de filme revestido com 120 mg de acetaminofeno no revestimento de

filme:

Dissolução do fármaco medida depois de 30 minutos: 28%

Dissolução do fármaco medida depois de 60 minutos: 35%

Dissolução do fármaco medida depois de 120 minutos: 43%

Dissolução do fármaco medida depois de 240 minutos: 53%

Dissolução do fármaco medida depois de 360 minutos: 62%

Dissolução do fármaco medida depois de 480 minutos: 69%

As taxas de dissolução de fármaco aumentaram em cerca de 25% em cada interva-

lo de teste devido à rápida liberação inicial do ingrediente ativo presente no revestimento de filme.

Exemplo 7:

O teste foi efetuado como para o Exemplo 3, mas ao invés de Kollicoat® IR uma tri- 25 turação de sólido a base de hidroxipropilmetilcelulose foi usada, a qual continha uma pe- quena porção de pigmentos coloridos de óxido de ferro. Devido à viscosidade acentuada- mente maior da suspensão aquosa, a concentração de sólidos totais não pode ser ajustada para 20% em peso como resultado do que os tempos de pulverização aumentara, enquanto que os outros parâmetros do processo permaneceram inalterados. Uma adesão muito boa 30 do revestimento nos comprimidos foi observada. A superfície dos comprimidos file revesti- dos avermelhados/amarronzados estava lisa e uniforme.

Exemplo 8

O teste foi efetuado como para o Exemplo 3, mas ao invés de Kollicoat® IR, uma trituração de sólido a base de álcool polivinílico foi usada, a qual continha uma pequena por- ção de pigmentos de dióxido de titânio. Devido á viscosidade levemente mais elevada da suspensão aquosa, a concentração de sólidos totais pode somente ser ajustada para 25% em peso, como resultado do que os tempos de pulverização aumentaram enquanto que os outros parâmetros do processo permaneceram inalterados. Uma adesão muito boa do re- vestimento nos comprimidos foi observada. A superfície dos comprimidos filme revestidos brancos era lisa e uniforme.

Exemplo 9:

Comprimidos com filme produzidos de acordo com os Exemplos 3, 7 e 8 foram ar- mazenados em garrafas de vidro fechadas em temperaturas de 40 0C e 60 0C. Depois de 1 mês, nenhuma rachadura era visível nos comprimidos e nenhuma pegajosidade foi obser- vada. Durante a dissolução medida pelo método descrito para o Exemplo 4, nenhuma alte- ração foi revelada em comparação com os valores registrados no início da armazenagem. Exemplo 10:

Um comprimido filme revestido produzido de acordo com o Exemplo 3 (90 mg de acetaminofeno na camada de revestimento de filme) foi amostrado e um seção fina foi to- mada na direção transversal do comprimido com o auxílio de um micrótomo e examinada com um microscópio. A camada de revestimento do filme foi facilmente distinta do núcleo do comprimido nas imagens. A camada de revestimento do filme foi determinada como sendo de 300 micrômetros nas imagens O efeito de alisamento da suspensão de revestimento nas superfícies do comprimento ásperas foi particularmente evidente, conforme também visto nas Figuras 1, 3 e 4.

Exemplo 11: Dissolução em HCI e em Etanol Aquoso

A seguir consta uma descrição da metodologia exemplar para estudar a taxa de dissolução de certas composições em HCI e etanol aquoso 20%. A metodologia similar pode ser usada para estudar a taxa de dissolução em etanol aquoso 40%.Os seguintes aparelhos e procedimentos foram usados para a dissolução em ácido clorídrico 0,01 N e etanol aquoso 20/40%:

(!) Dissolução em HCI 0.01 N

Aparelho: Aparelho Il de Dissolução USP (Pá)

Velocidade de rotação: 50 rpm Meio: HCI 0,01 N Volume médio: 900 mL Temperatura: 37 0C

Tempo de amostragem para o teste de liberação de 30 h: 30 / 60 / 120 /180 / 240 / 360 / 420 / 480 / 600 / 720 /840/ 1080 /1320 /1560 / 1800 minutos Volume de amostra: 10 mL (sem reposição de volume)

Preparação da amostra: usada como tal

Acabamento analítico: detecção por UV, comprimento de onda de 280 nm (II) Dissolução em etanol aquoso de 20 a 40%

Aparelho: Aparelho Il de Dissolução USP (Pá) Velocidade de rotação: 50 rpm Meio: Etanol aquoso 20 ou 40%

Volume do meio: 500 mL Temperatura: 37 0C

Tempo de amostragem para o teste de liberação de 30 h: 30 / 60 / 120 /180 / 240 /

360 / 420 / 480 / 600 / 720 /840/1080 /1320 / 1560 / 1800 minutos Volume de amostra: 10 mL (sem reposição de volume)

Preparação da amostra: usada como tal

Acabamento analítico: detecção por UV1 comprimento de onda de 280 nm IN. Testagem da dissolução de comprimidos intactos em HCI 0.01 N a 37 0C

a.) Formulação de liberação rápida (em relação ao acetaminofeno) em HCI 0,01 N a 37 0C é demonstrada na Tabela X. A Tabela IX demonstra a composição do núcleo e o re-

vestimento da Formulação 5.

Tabela IX: Formulação 5:

Núcleo Revestimento 65,42% de acetaminofeno 150 mg de acetaminofeno 9,29% de Eudragit RL-PO 48 mg de Kollicoat IR 9,29% de Hipromelose Farmacopéia Eu¬ ropéia USP 2208 Tipo V 100 (Methocel K100) 9,29% de hidroxipropilcelulose Farmaco¬ péia Européia Tipo EF 2,99% de poloxâmero 188 Farmacopéia Européia/NF 2,8% de hidrocodona 1% de Aerosil 200 Peso do núcleo total: 535 mg Peso total do comprimido revestido: 733 mg Tabela X demonstra dados de dissolução para a hidrocodona (X(a)) e acetaminol no (X(b)).

Tabela X(a)

Liberação do fármaco hidrocodona em HCI 0,01 N Ponto de tempo de teste (min) média em % 0 0 14 60 27 120 43 180 57 240 67 300 76 360 84 420 JO 480 94 600 98 720 98 840 98 1080 99 1320 99 1560 99 1800 100 Tabela X(b)

Liberação do fármaco acetaminofeno em HCI 0,01 N Ponto de tempo de teste (mio) média em % 0 0 33 60 39 120 46 180 56 240 64 300 71 360 78 420 85 480 90 600 98 720 100 840 101 1080 100 1320 100 1560 100 1800 100 b.) Formulação de liberação lenta (em relação ao acetaminofeno) em HCI 0,01 N a 37 0C é demonstrada na Tabela XII. A Tabela Xl demonstra a composição do núcleo e do revestimento da Formulação 6. Tabela XI: Formulação 6:

Núcleo Revestimento 55,88% de acetaminofeno 120 mg de acetaminofeno 13,50% de Eudragit RL-PO 38,4 mg de Kollicoat IR 11,0% de Hipromelose Farmacopéia Eu¬ ropéia USP 2208 Tipo V 100 (Methocel K100) 3,01% de Hipromelos Farmacopéia Euro¬ péia 2208 Tipo V 20000 (Methocel K100M) 13,40% de Xilitol Farmacopéia Européi¬ a/N F Typ Xylisorb 90 2,21% de hidrocodona 1% de Aerosil 200 Farmacopéia Européi- a/NF Peso total do núcleo: 680 mg Peso total do comprimido revestido: 838,4 mg Dados de dissolução para a hidrocodona (Xll(a)) e o acetaminofeno (Xll(b)).

Tabela Xll(a):

Liberação do fármaco hidrocodona em HCI 0,01 N Ponto de tempo de teste (min) média em % 0 0 17 60 31 120 46 180 57 240 67 300 75 360 82 420 88 480 91 600 96 720 97 840 98 1080 99 1320 99 1560 99 1800 100 Tabela Xl I (b)

Liberação do fármaco acetaminofeno em HCI 0,01 N Ponto de tempo de teste_(min) média em % 0 0 34 60 41 120 47 180 51 240 56 300 60 360 65 420 68 480 - 71 600 76 720 80 840 84 1080 89 1320 100 1560 100 1800 100 IV. Teste de dissolução dos comprimidos intactos em etanol aquoso 40% a 37 0C a.) Formulação de liberação rápida (em relação ao acetaminofeno) em etanol aquo-

so 40% a 37 0C é demonstrada na Tabela XIV. A Tabela Xlll demonstra a composição do Núcleo e o Revestimento da Formulação 5.

Tabela XIII: Formulação 5:

Núcleo Revestimento 65,42% de acetaminofeno 150 mg de acetaminofeno 9,29% de Eudragit RL-PO 48 mg de Kollicoat IR 9,29% de Hipromelose Farmacopéia Eu¬ ropéia US 2208 Tipo V 100 (Methocel K100) 9,29% de hidroxipropilcelulose Farmaco¬ péia Européia Tipo EF 2,99% de poloxâmero 188 Farmacopéia Européia/NF 2,8% de hidrocodona 1 % de Aerosil 200 Peso total do núcleo: 535 mg Peso total do comprimido revestido: 733 mg Tabela XIV demonstra os dados de dissolução para a hidrocodona (XIV(a)) e ace- taminofeno (XIV(b)).

Tabela XIV(a):

Liberação do fármaco hidrocodona em EtOH 40% Ponto de tempo de teste (min) média em % 0 0 15 60 33 120 56 180 77 240 90 300 97 360 97 420 97 480 98 600 98 720 99 840 100 1080 98 1320 99 1560 99 1800 100 Tabela XIV(b)

Liberação do fármaco acetaminofeno em EtOH 40% Ponto de tempo de teste (min) média em % 0 0 31 60 51 120 67 180 82 240 93 300 98 360 99 420 101 480 _ 101 600 101 720 101 840 101 1080 101 1320 101 1560 101 1800 102 a.) Formulação de liberação lenta (em relação ao acetaminofeno) em etanol aquoso 40% a 37 0C é demonstrada na Tabela XVI. A Tabela XV demonstra a composição do Nú- cleo e o Revestimento da Formulação 8.

Núcleo Revestimento 55,88% de acetaminofeno 120 mg de acetaminofeno 13,50% de Eudragit RL-PO 38,4 mg de Kollicoat IR 11,0% de Hipromelose Farmacopéia Eu¬ ropéia US 2208 Tipo V 100 (Methocel K100) 3,01% de Hipromelose Farmacopéia Eu¬ ropéia 2208 Tipo V 20000 (Methocel K100M) 13,40% de Xilitol Farmacopéia Farmaco- péia/NF Typ Xylisorb 90 Européia/NF 2,21% de hidrocodona 1 % de Aerosil 200 Farmacopéia Européi¬ a/NF Peso total do núcleo: 680 mg Peso total do comprimido revestido: 838,4 mg Tabela XVI demonstra os dados de dissolução para a hidrocodona (XVI(a)) e ace- taminofeno (XVI(b)).

Tabela XVI(a): Liberação do fármaco hidrocodona em EtOH 40% Ponto de tempo de teste (min) média em % 0 0 12 60 24 120 38 180 51 240 62 300 72 360 80 420 85 480 91 600 96 720 99 840 100 1080 100 1320 102 1560 101 1800 100 Tabela XVI(b)

Liberação do fármaco acetaminofeno em EtOH 40% Ponto de tempo de teste (min) média em % 0 0 23 60 38 120 47 180 57 240 65 300 73 360 80 420 84 480 90 600 94 720 98 840 100 1080 100 1320 101 1560 101 1800 102 V. Teste de dissolução de comDrimid os triturados (60 s em moedor de café) em e- tanol aquoso 40% a 37 0C

Em um moedor de café doméstico 3 comprimidos extrusados foram moídos durante 60 s a ~ 20.000 - 50.000 rpm. O pó foi coletado e a quantidade equivalente de comprimido foi transferida para um frasco de dissolução para teste de liberação.

Para determinar a análise do tamanho de partícula da amostra, o pó foi coletado e peneirado por uma peneira com um tamanho de malha de 355 μΐη. O material que passou pela peneira foi peneirado novamente através defuma peneira com um tamanho de malha de 63 μΐη. As seguintes frações foram obtidas:

Fração 1: tamanho de partícula > 355 μηη (~ 20% da quantidade total de pó)

Fração 2: tamanho de partícula > 63 μηη e < 355 μηη (~ 66% da quantidade total de pó) Fração 3: tamanho de partícula < 63 μητι (~ 14% da quantidade total de pó) a.) Formulação de liberação rápida (em relação ao acetaminofeno) em etanol aquo- so 40% a 37 0C é demonstrada na Tabela XVII. Os dados de dissolução para a hidrocodona (XVII(a)) e acetaminofeno (XVII(b)) são demonstrados abaixo:

Tabela XVII(a):

Liberação do fármaco hidrocodona em EtOH 40% Ponto de tempo de teste (min) média em % 0 0 56 60 75 120 92 180 99 240 101 300 101 360 100 420 101 480 100 Tabela XVII(b):

Liberação do fármaco acetaminofeno em EtOH 40% Ponto de tempo de teste (min) média em % 0 0 51 60 69 120 87 180 94 240 97 300 97 360 97 420 97 480 97 b. Formulação de liberação rápida (em relação ao acetaminofeno) em etanol aquo- so 40% a 37 0C é demonstrada na Tabela XVIII. Os dados de dissolução para a hidrocodona (XVIII(a)) e acetaminofeno (XVIII(b)) são demonstrados abaixo:

Tabela XVIII(a):

Liberação do fármaco hidrocodona em EtOH 40% Ponto de tempo de teste (min) média em % 0 0 42 60 56 120 74 180 84 240 91 300 96 360 98 420 100 480 100 Tabela XVIII(b):

Liberação do fármaco acetaminofeno em EtOH 40% Ponto de tempo de teste (min) média em % 0 0 33 60 45 120 62 180 73 240 80 300 84 360 87 420 88 480

89

VI. Teste de dissolução de comprimidos intactos em HCI 0.01 N a 4 0C a.) Formulação de liberação rápida (em relação ao acetaminofeno) em HCI 0,01 N a

4 0C é demonstrada na Tabela XIX. Os dados de dissolução para a hidrocodona (XIX(a)) e acetaminofeno (XIX(b)) são demonstrados abaixo:

Tabela XIX(a):

Liberação do fármaco hidrocodona em HCI 0,01 N Ponto de tempo de teste (min) média em % 0 0 0 60 5 120 15 180 24 240 30 300 36 360 42 420 45 480 49 Tabela XIX(b):

Liberação do fármaco acetaminofeno em HCI 0,01 N Ponto de tempo de teste (min) média em % 0 0 16 60 23 120 30 180 34 240 36 300 39 360 41 420 43 480 44 b.) Formulação de liberação lenta (em relação ao acetaminofeno) em HCI 0,01 N 4 0C é demonstrada na Tabela XX. Os dados de dissolução para a hidrocodona (XX(a)) e

acetaminofeno (XX(b)) são demonstrados abaixo: Tabela XX(a):

Liberação do fármaco hidrocodona

em HCI 0,01 N Ponto de tempo de teste (min) média em % 0 0 2 60 8 120 17 180 23 240 28 300 32 360 37 420 41 480 44 Tabela XX(b):

Liberação do fármaco acetaminofeno em HCI 0,01 N Ponto de tempo de teste (min) média em % 0 0 13 60 17 120 21 180 24 240 26 300 28 360 30 420 31 480 33 VIII. Aspereza da superfície

O revestimento dos comprimidos extrusados resultou em um alisamento significati- vo da superfície do comprimido conforme pode ser observado na Figura 1:

Para determinar a alteração na aspereza da superfície, comprimidos revestidos e

não-revestidos foram cortados ao meio ao longo do eixo menor. A superfície dessa seção cruzada foi moída para obter uma superfície plana e lisa. Micrografias óticas da seção cru- zada foram usadas para determinar a aspereza da superfície média. Para análise, a abor- dagem da Média da Linha Central (CLA) foi usada conforme demonstrado na Figura 2, na 10 qual a altura média por unidade do comprimento para longe da linha central é determinada. A linha central foi colocada na micrografia, de modo que a área acima e abaixo da linha são aproximadamente iguais.

A CLA é calculada pelo uso de amostras em posições igualmente espaçadas de acordo com a seguinte equação: O comprimento total 1 foi de 4,69 mm, a distância entre os incrementos foi de 68 μιτι. Para a formulação não-revestida, CLA = 0,56, quando (N = 69), conforme mostrado na Figura 3. Considerando que para uma formulação revestida CLA = 0,15, quando (N = 69), conforme mostrado na Figura 4.

IX. Teste de dissolução de comprimidos intactos em HCI 0.01 Na 37 0C para dife- rentes espessuras de revestimento

a.) Formulação de liberação lenta (em relação ao acetaminofeno) em HCI 0,01 N a 37 °C é demonstrada para várias Formulações 9-12 nas Tabelas XXII e XXIII. AS compo- sições das Formulações estão demonstradas na Tabela XXI.

Tabela XXI: Formulação Formulação 9 Formulação 10 Formulação 11 Formulação 12 Composição 60% de ace¬ 60% de ace¬ 60% de ace¬ 60% de ace¬ taminofeno taminofeno taminofeno taminofeno 12,6% de Eu¬ 12,6% de Eu¬ 12,6% de Eu¬ 12,6% de Eu¬ dragit RL-PO dragit RL-PO dragit RL-PO dragit RL-PO 6,0% 6,0% 6,0% 6,0% 6,0% de Hi- 6,0% de Hi- 6,0% de Hi- 6,0% de Hi- promelose promelose promelose promelose Farmacopéia Farmacopéia Farmacopéia Farmacopéia Européia USP Européia USP Européia USP Européia USP 2208 Tipo V 2208 Tipo V 2208 Tipo V 2208 Tipo V 100 (Methocel 100 (Methocel 100 (Methocel 100 (Methocel K100) K100) K100) K100) 6,0% de Hi- 6,0% de Hi- 6,0% de Hi- 6,0% de Hi- promelose promelose promelose promelose Farmacopéia Farmacopéia Farmacopéia Farmacopéia Européia 2208 Européia 2208 Européia 2208 Européia 2208 Tipo V 20000 Tipo V 20000 Tipo V 20000 Tipo V 20000 (Methocel (Methocel (Methocel (Methocel K100M) K100M) K100M) K100M) 12,6% de Xilitol 12,6% de Xilitol 12,6% de Xilitol 12,6% de Xilitol Farmacopéia Farmacopéia Farmacopéia Farmacopéia Européia/NF Européia/NF Européia/NF Européia/NF Typ Xylisorb 90 Typ Xylisorb 90 Typ Xylisorb 90 Typ Xylisorb 90 1,8% de Hidro¬ 1,8% de Hidro¬ 1,8% de Hidro¬ 1,8% de Hidro¬ codona codona codona codona 1% de Aerosil 1% de Aerosil 1% de Aerosil 1% de Aerosil 200 Farmaco¬ 200 Farmaco¬ 200 Farmaco¬ 200 Farmaco¬ péia Européi¬ péia Européi¬ péia Européi¬ péia Européi¬ a/NF a/NF a/NF a/NF Revestimento 50,0 mg de 85,0 mg de 120,0 mg de acetaminofeno acetaminofeno acetaminofeno --- 16,0 mg de 27,2 mg de 38,39 mg de Kollicoat IR Kollicoat IR Kollicoat IR ^eso alvo 833 mg 899 mg 945,2 mg 991,39 mg Tabela XXII: Liberação do Formulação 9 Formulação 10 Formulação 11 Formulação 12 Fármaco Hi¬ drocodona Ponto de Teste Média em % Média em % Média em % Média em % (min) O 0 0 0 0 21 20 19 16 60 30 30 30 28 120 42 43 44 43 180 51 53 54 53 240 58 60 62 61 300 64 67 68 67 360 69 72 74 73 420 74 77 79 78 480 78 81 83 82 Tabela XXIII: Liberação do Formulação 9 Formulação 10 Formulação 11 Formulação 12 Fármaco Ace¬ taminofeno Ponto de Teste Média em % Média em % Média em % Média em % (min) 0 0 0 0 0 7 15 19 22 60 11 19 23 26 120 17 25 29 32 180 22 29 33 36 240 26 33 37 40 300 30 36 40 43 360 33 39 42 45 420 36 42 45 48 480 39 45 48 51 X. Teste de dissolução de comprimidos intactos sem revestimento em HCI 0.01 N a

37 0C

a.) Formulação de liberação rápida (em relação ao acetaminofeno) em HCI 0,01 N a 37 0C é demonstrada na Tabela XXV. A Tabela XXIV demonstra a composição do Núcleo da Formulação 13.

Tabela XXV: Formulação 13

Núcleo Sem revestimento 65,42% de acetaminofeno 9,29% de Eudragit RL-PO 9,29% de Hipromelose Farmacopéia Eu¬ ropéia USP 2208 Tipo V 100 (Methocel K100) 9,29% de Hidroxipropilcelulose Farmaco¬ péia Européia Tipo EF 2,99% de Poloxâmero 188 Farmacopéia Européia/NF 2,8% de hidrocodona 1 % de Aerosil 200 Peso total: 535 mg Os dados de dissolução para hidrocodona (XXV(a)) e acetaminofeno (XXVB(b)) es- tão demonstrados abaixo:

Tabela XXV(a):

Liberação do fármaco hidrocodona em HCI 0,01 N Ponto de tempo de testagem (min) Média em % 0 0 28 60 38 120 50 180 62 240 72 300 80 360 88 420 95 480 98 600 100 _ 720 98 840 97 1080 97 1320 97 1560 97 1800 98 Tabela XXV(b):

Liberação do fármaco acetaminofeno em HCI 0,01 N Ponto de tempo de testagem (min) Média em % 0 0 13 60 19 120 27 180 41 240 54 300 66 360 79 420 88 480 95 600 105 720 106 840 104 1080 104 1320 104 1560 104 1800 104 b.) Formulação de liberação lenta (em relação ao acetaminofeno) em HCI 0,01 N 37 0C é demonstrada na Tabela XXVII. Tabela XXVI demonstra a composição do Núcleo da Formulação 13.

Tabela XXVI: Formulação 14 Núcleo Sem revestimento 55,88% de acetaminofeno 13,50% de Eudragit RL-PO 11,0% de Hipromelose Farmacopéia Eu¬ ropéia USP 2208 Tipo V 100 (Methocel K100) 3,01% de Hipromelose Farmacopéia Eu¬ ropéia 2208 Tipo V 20000 (Methocel K100M) 13,40% de Xilitol Farmacopéia Européi¬ a/NF Typ Xylisorb 90 2,21% de hidrocodona 1% de Aerosil 200 Farmacopéia Européi¬ a/NF Peso total: 680 mg Dados de dissolução para a hidrocod ona-(XXVII(a)) e acetaminofeno (XXVII(b)) e o demonstrados abaixo: Tabela XXVII(a): Liberação do fármaco hidrocodona em HCI 0,01 N Ponto de tempo de testagem (min) Média em % 0 0 30 60 42 120 54 180 65 240 72 300 79 360 88 420 94 480 96 600 99 720 101 840 100 1080 100 1320 100 1560 100 1800

100

Tabela XXVII(a):

10

15

Liberação do fármaco acetaminofeno em HCI 0,01 N Ponto de tempo de testagem (min) Média em % 0 0 11 _ 60 17 120 25 180 31 240 36 300 42 360 48 420 53 480 56 600 63 720 69 840 74 1080 91 1320 99 1560 104 1800 103 Exemplo 12: Comparação da Biodisponibilidade das Formulações de Teste Contra o Controle

O objetivo do estudo foi comparar a biodisponibilidade de duas formulações de tes- te 15 e 16 com aquela da Tabela de controle de referência. O projeto do estudo incluiu um estudo de passagem de três períodos de dose única, jejum e fase aberta em 21 indivíduos. O Regime A incluiu um comprimido da Formulação 15; o Regime B incluiu um comprimido da Formulação 16; o Regime C incluiu um comprimido de Controle 1. As amostras de san- gue foram coletadas a 0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 36 e 48 horas depois da dose no Dia de Estudo 1. A Tabela XXVIII a seguir ilustra composições das Formulações de Teste 15, 16 e Controle 1. Ver também as Figuras 5 e 6 para concentrações de hidroco- dona e acetaminofeno médias para as Formulações 15, 16 e Controle 1.

As formulações 5, 7 e 15 são substancialmente idênticas ente si, entretanto, elas fo- ram numeradas diferentemente baseando-se na numeração diferente dos testes e experi- mentos. Semelhantemente, as formulações 6, 8 e 16 são substancialmente idênticas entre si, entretanto elas foram numeradas diferentemente baseando-se na numeração diferente dos testes e experimentos. Também semelhantemente os Controles 1 e 2 são substancial- mente idênticos entre si, entretanto elas foram numeradas diferentemente baseando-se na numeração diferente dos testes e experimentos.

Em uma modalidade da invenção, uma forma de dosagem preferida é a Formula- ção 15, uma vez que a Formulação 15 fornece melhores propriedades de mistura do que a

Formulação 16, ambas para mistura do bitartarato de hidrocodona pentaemiidratado e HPMC e a mistura de todos os componentes. Além disso, a Formulação 15 fornece melho- res propriedades de fluxo do que a Formulação 16 no extrusor. Também a Formulação 15 fornece melhor propriedade de modelagem direta do que a Formulação 16, uma vez que a Formulação 15 é menos grudenta do que a Formulação 16. Além disso, espera-se que a 10 Formulação 15 tenha melhor desestimulação para abuso do que a Formulação 16.

TabelaXXVIII

Componente Formulações de teste Controle 1 Formulação 15 Formulação 16 Núcleo do comprimi¬ do Bitartarato de hidro¬ 15 15 10 codona Acetaminofeno 380 350 330 Revestimento do - Comprimido Bitartarato de Hidro¬ 5 codona Acetaminofeno 120 150 170 Parâmetros farmacocinéticos preliminares para as Formulações 15, 16 e Controle 1 são demonstrados abaixo na Tabela XXIX:

Tabela XXIX:

Regime Parâmetros farmacocinéticos Hidrocodona (N = 20) Tmax Cmax AUCt AUCinf t-l/2 (h) CL/F (h) (ng/mL) (ng*h/mL) (ng*h/ml_) (L/h) Formulação 4,4 14,0 205 209 6,22 44,7 (33%) (17%) (19%) (18%) (18%) (19%) Formulação 4,4 13,0 204 209 5,93 45,0 16 (32%) (19%) (20%) (20%) (22%) (18%) Controle 1 4,8 12,6 211 214 5,68 43,5 (63%) (20%) (18%) (18%) (19%) (16%) Acetaminofeno (N = 20) Tmax Cmax AUCt AUCinf tl/2 (h) CL/F (h) (ng/mL) (ng*h/mL) (ng*h/ml_) (L/h) Formulação 0,74 2,06 21,2 22,9 9,85 24,0 (66%) (25%) (29%) (30%) (46%) (33%) Formulação 0,82 2,41 22,1 22,3 5,59 23,7 16 (82%) (32%) (24%) (25%) (21%) (24%) Controle 1 0,83 2,23 22,1 22,4 6,47 23,7 (22%) (24%) (26%) (26%) (24%) (24%) N = 18 Biodisponibilidade relativa preliminar das Formulações 15 e 16 versus Controle 1 é mostrada abaixo na Tabela XXX:

Tabela XXX:

Biodisponi- bilidade Relativa Regimes de Parâmetro Valor Central* Estimativa Intervalo de Teste Referência Hidrocodona Formulação Cmax 13950 12626 1,105 1,040 vs. Con¬ 1,173 trole I Formulação Cmax 13240 12626 1,049 0985 16 vs. Con¬ 1,116 trole I Formulação AUC1 199.636 206.338 0,968 0,919 vs. Con¬ 1,019 trole I Formulação AUC1 203.905 206.338 0,988 0,937 16 vs. Con¬ 1,042 trole I Formulação AUC- 204.492 210.187 0,973 0,926 vs. Con¬ 1,022 trole I Formulação AUC- 208.867 210.187 0,994 0,944 16 vs. Con- 1,046 trole I Acetaminofeno Formulação Cmax 2.014 2.193 0,918 0,858 vs. Con¬ 0,983 trole I Formulação Cmax _2·395 2.193 1,092 1,018 16 vs. Con¬ 1,172 trole I Formulação AUC1 20.580 21.732 0,947 0,899 vs. Con¬ 0,998 trole I Formulação AUC1 22.363 21,732 1,029 0,975 16 vs. Con¬ 1,086 trole I Formulação AUC- 22.171 21.987 1,008 0,944 vs. Coxi- 1,077 trole I Formulação AUC- 22.492 21.987 1,023 0,956 16 vs. Con¬ 1,095 trole I *Antilogaritmo da média dos mínimos quadrados para logaritmos

+Antilogaritmo da diferença (teste menos referência) da média dos mínimos qua- drados para os logaritmos

Baseando-se em dados preliminares, as duas Formulações de Teste 15 e 16 são bioequivalentes ao Controle I em relação tanto a Cmax quanto a AUC00. A taxa inicial da ab- sorção de hidrocodona é levemente mais baixa para as formulações de teste 15 e 16 em comparação com o Controle 1.

Exemplo 13: Perfis de Liberação de Fármacos in vitro:

As seguintes Formulações 17 e 18, conforme mostrado abaixo na Tabela XXXI, fo- ram estudadas para os perfis de liberação de fármaco in vitro e esse perfil foi comparado com o núcleo não-revestido VM-1 e Controle 2, conforme mostrado nas Figuras 7(a) e (b).

Tabela XXXI:

Componente Padrão e Quali¬ Função Formula¬ Formula¬ dade ção 17 ção 18 (650 mg) (500 mg) Comprimido Quantidade (mg)/Comprimido Bitartarato de Hidroco- USP Substância 15,0 15,0 dona Fármaco (2,2%) (2,8%) Acetaminofeno USP Substância 380,0 350,0 Fármaco (55,9%) (65,4%) Eudragit® RL-PO NF/Farmacopéia Polímero 91,8 49,7 Européia carreador e (13,5%) (9,3%) polímero de liberação controlada Hipromelose 2208, tipo USP/Farmacopéia Polímero 74,8 49,7 ~ V 100 Européia carreador e (11,0%Γ (973%) polímero de liberação controlada Hipromelose 2208, tipo USP/Farmacopéia Polímero 20,5 V 20000 Européia carreador e (3,0%) polímero de liberação controlada Hidroxipropilcelulose, Farmacopéia Eu¬ Polímero 49,2 tipo EF ropéia carreador e (9,2%) polímero de liberação controlada Xilitol NF/ Farmacopéia Modificador 91,1 Européia de liberação (13,4%) Poloxâmero 188 NF/ Farmacopéia Modificador -- 16,0 Européia de liberação (3,0%) Dióxido de silício coloi- NF/ Farmacopéia Deslizante 6,8 5,4 dal Européia (1,0%) (1,0%) Revestimento do fil¬ 680 mg 535 mg me/peso de comprimido Acetaminofeno USP Substância 120,0 150,0 fármaco Kollicoat® IR Interno Formador de 38,4 48,0 filme Agua purificada USP/Farmacopéia Solvente N/A N/A Européia para reves¬ timento de filme Peso do comprimido revestido 838,4 733,0 Exemplo 4: Produção de Comprimidos por Extrusão por Fusão. Remocao de Re- barbas e Revestimento com Filme:

Para cada um dos Exemplos de acordo com a Tabela XXXII, uma mistura de pó homogênea foi preparada contendo todos os ingredientes. No caso dos Exemplos 14A a 5 16A, uma mistura de dois passos foi efetuada para assegurar uma distribuição homogênea do componente API de baixa dose (bitartarato de hidrocodona 2,5 hidratado) na mistura fi- nal. O processo de mistura é descrito na Tabela XXXIII. No caso dos Exemplos 14A - 16A, uma quantidade total de 5 amostras de pó de cada mistura de pó final antes da extrusão foi analisada em relação à uniformidade de conteúdo do bitartarato de hidrocodona 2,5 hidrata- 10 do.

A Tabela XXXII demonstra a composição de misturas de pó antes da extrusão e o comprimido extrusado final (depois da extrusão por fusão e moldagem direta). Todos os in- gredientes foram testados e liberados conforme especificado de acordo com a Farmacopéia Americana (USP, NF) e/ou com a Farmacopéia Européia (Ph. Eur.).

Tabela XXXII:

No. Ingrediente Exemplo Exemplo Exemplo Exemplo 14A 15A 16A 17A 1 Paracetamol 55,9 65,4 60,0 61,8 Ph. Eur./USP (acetamino- feno) 2 Bitartarato 2,2 2,8 1,8 de hidroco¬ dona 2,5 hidratado 3 Hipromelose 11,0 9,3 6,0 6,0 Ph. Eur./USP 2208, Tipo V100 (Tipo: Methocel® K100) 4 Hipromelose 3,0 6,0 6,0 Ph. Eur./USP 2208, Tipo V20000 (Tipo: Me- thocel® K100M) Copolimero 13,5 9,3 12,8 12,6 de metacri- Iato de a- mônio (Typ A) Ph. Eur./NF (Tipo: Eu- dragit RL PO) 6 Hidroxipro- 9,2 pilcelulose Ph. Eur. (Tipo: Klu- cel® EF) 7 Xilitol Ph. 13,4 12,6 12,6 Eur./NF (Tipo Xyli- sob® 90) 8 Poloxâmero 3,0 188 Ph. Eur./NF (Tipo: Lu- trol® F68) 9 Sílica coloi- 1,0 1,0 1,0 1,0 dal P. Eur./NF (Tipo: Aero- sil® 200) Tabela XXXIII: Processo de Mistura para os Exemplos 14 a 17 Passo Exemplo 14B Exemplo 15B Exemplo 16B Exemplo 17B 1 Mistura de #2, Mistura de #2, Mistura de #2, Mistura de to¬ #3, #4, #9 (de #3, #6, #9 (de #3, #4 (de a- dos os ingredi¬ acordo com a acordo com a cordo com a entes em uma Tabela XXXII) Tabela XXXII) Tabela XXXII) etapa de acor¬ 2 Adição de #1, Adição de #1, Adição de #1, #5, #7 (de a- #5, #8 (de a- #5, #7 , #9 (de cordo com a cordo com a acordo com a Tabela XXXII) Tabela XXXII) Tabela XXXII) à mistura do à mistura do à--- mistura do Passo 1. PassoT. Passo 1. 3 Mistura de to¬ Mistura de to¬ Mistura de to¬ da a composi¬ da a composi¬ da a composi¬ ção ção ção Tamanho do 12 Kg 12 Kg 3 Kg 50 Kg lote total A mistura final dos Exemplos 14B - 7B foi dosada em um extrusor de dupla hélice co-rotatório em uma taxa de alimentação constante. O fundido contendo fármaco branco homogêneo saindo do bico do extrusor foi diretamente moldado em comprimidos alongados através da calandragem entre dois cilindros contra-rotatório com depressões em suas super- 5 fícies de acordo com as dimensões listadas na Tabela XXXIV. Os ajustes dos parâmetros do processo de extrusão por fusão e calandragem estão listados na Tabela XXXIV.

A Tabela XXXIV demonstra a extrusão por fusão e o processo e modelagem direta (calandragem):

Tabela XXXIV.

Ajuste do pa¬ Exemplo 14C Exemplo 15C Exemplo 16C Exemplo 17C râmetro do processo Extrusor (diâ¬ 18 mm 18 mm 18 mm 40 mm metro da héli¬ ce) Dimensão do 19,0/6,9/3,0 20,0/5,9/2,5 17,5/7,97/7,6 19,0/6,9/3,0 comprimido mm mm mm mm (dimensão da depressão do cilindro da ca- landra) (com- primen- to/largura/altur a) Temperatura 129 0C 124 0C 140 0C 140 0C de extrusão (temperatura de fusão) Temperatura 11 0C 20 0C 11 0C 11 0C da calandra Produção da 1,5 Kg/h 1,5 Kg/h - 1,5 Kg/h 25 Kg/h extrusão Tamanho do 12 Kg 12 Kg 3 Kg 50 Kg lote 10

15

Comprimido de acordo com os Exemplos 14C, 15C e 17C foram transferidos em um revestidor de filme Driam 600. Em um primeiro passo, os comprimidos foram rolados no revestidor em velocidade de rotação máxima para polir os comprimidos e para remover as rebarbas ao redor dos comprimidos as quais derivam do processo de modelagem por calan- dragem. Este material o qual foi removido dos comprimidos, foi removido do tambor de re- vestimento juntamente com o ar de exaustão. Depois desse passo de “remoção de rebar- bas”, o revestimento com filme dos comprimidos foi diretamente iniciado no mesmo revesti- dõr. No caso do Exemplo 16, os comprimidos foram colocados em um recipiente de aço ino- xidável fechado e rolados por 10 minutos uma vez que a remoção dos cantos e arestas foi completa. Os comprimidos foram então desempoeirados em uma peneira e transferidos pa- ra o mesmo revestidor de filme Driam como no caso dos outros exemplos. A composição da camada de revestimento de filme e os ajustes do parâmetro de processo do passo de remo- ção de rebarbas e do subsequente revestimento com filme estão listados na Tabela XXXV. A Tabela XXXV demonstra a remoção de rebarbas dos comprimidos depois da calandra- gem.

Tabela XXXV:

Ajustes de parâ¬ Exemplo 14D Exemplo 15D Exemplo 16D Exemplo 17D metros do pro¬ cesso Tempo de remo¬ 20 min. 94 min. 60 min. ção de rebarbas no revestidor de filme Driam Tempo de remo- - - 10 min. - ção de rebarbas no tambor de aço inoxidável Temperatura do 25 0C 25 0C 25 0C 25 0C tambor Peso do compri¬ 684,3 mg 536,4 mg 840,7 716 mg mido (médio) depois da remo¬ ção de rebarbas Conteúdo do 382,5 mg -350,8 mg 500,4 mg 442,5 mg fármaco aceta¬ minofeno por comprimido (cal¬ culado de acordo com a composi¬ ção e peso mé¬ dio do comprimi¬ do) Conteúdo do 15,0 mg 15,0 mg 15,1 mg fármaco bitarta¬ rato de hidroco¬ dona 2,5 hidrata¬ do por comprimi¬ do (calculado de acordo com a composição e peso médio do comprimido) Tamanho do lote 4,9 Kg 6,5 Kg 1 Kg 7,8 Kg A produção da suspensão revestida com filme para os Exemplos 14E - 16E foi pre- parada de modo geral pelos seguintes passos? Primeiramente, acetaminofeno foi disperso em água em temperatura ambiente durante a agitação. A essa suspensão o polímero (Kolli- coat® IR) foi adicionado e a agitação continuou até se formar uma suspensão homogênea.

Essa suspensão foi diretamente usada para o revestimento com filme.

A agitação continuou durante todo o processo de revestimento com filme. Para os Exemplos 14E - 17E, um pó pronto para uso de acetaminofeno foi usado (Rhodia, acetami- nofeno “pó fino”). Nenhuma peneiração ou micronização foi efetuada. As composições das suspensões de revestimento de filme estão resumidas na Tabela XXXVI.

Tabela XXXVI demonstra a composição de suspensão de revestimento de filme Tabela XXXVI:

Exemplo 14E Exemplo 15E Exemplo 16E Exemplo 17E Quantidade rei. de 22,73 % acetaminofeno Tamanho de partí¬ 1% > 0,25 mm cula de acetamino¬ 5% > 0,1 mm feno (Rhodia ”pó 16% > 0,063 mm fino”) Quantidade rei. de 7,27% polímero (Tipo: Kollicoat® IR) Quantidade Rei. 70,0% de água (purifica¬ da) O revestimento com filme dos comprimidos com rebarbas removidas foi efetuado

em um revestidor de filme Driam 600. AS condições do processo, ajustes de parâmetros e dados dos comprimidos revestidos com filme finais estão listados na Tabela XXXVII. No ca- so de todos os exemplos 14F - 17F, as amostras foram tomadas em diferentes pontos de tempo durante a fase principal do revestimento com filme. Isto foi feito para estudar a influ- ência de diferentes valores da espessura da camada de revestimento na liberação de fár- 10 macos tanto no acetaminofeno quanto no bitartarato de hidrocodona dos comprimidos re- vestidos com filme. A taxa de pulverização durante a fase principal do revestimento com filme foi na taxa máxima da bomba peristáltica dosando a suspensão de acetaminofe- no/Kollicoat® IR. Taxas de pulverização mais altas deveriam ser possíveis.

Tabela XXXVII demonstra as condições de processo de revestimento de filme Tabela XXXVII:

Ajuste do pa¬ Exemplo 14F Exemplo 15F Exemplo 16F Exemplo 17F râmetro do processo Fase de pré-aquecimento Temperatura 65 0C do ar de entra¬ da Taxa de pulve¬ rização Tempo IOmin Fase de início 1 Temperatura 65 0C do ar de entra¬ da Taxa de pulve¬ 16 g/min 15 g/min 10 g/min rização Tempo 5 min 6 min 9 min Fase de início 2 Temperatura '65 0C do ar de entra¬ da Taxa de pulve¬ 21 g/min 20 g/min 25 g/min rização Tempo 10 min 10 min 8 min Fase principal Temperatura 65 0C do ar de entra¬ da Taxa de pulve¬ 31 - 42 g/min 28 - 47 g/min 20 - 44 g/min 30 - 48 g/min rização Tempo 131 min 230 min 193 min 159 min Fase de secagem/esfriamento Temperatura 25 - 30 0C do ar de entra¬ da Taxa de pulve¬ rização Tempo 5 min 5 min 5 min 5 min Tamanho do 4,4 Kg 6,1 Kg 1 Kg 7 Kg lote Dimensão dos 19,46 mm 20,63 mm 19,45 mm 19,53 mm comprimidos 7,82 mm 7,32 mm 10,66 mm 7,62 mm revestidos com 7,07 mm 6,41 mm 7,71 mm 7,23 mm filme (média) {comprimen- to/largura/altur a) Peso dos 848,2 mg 744,8 mg 1018,4 mg 872 mg comprimidos de filme reves¬ tido (média) Peso da ca¬ 157,9 mg 208,4 mg 177,7 mg 156 mg mada de re¬ vestimento por comprimido (calculado) Corifèúdo do 119,6 mg 157,9 mg 134,6 mg 118,2 mg fármaco ace¬ taminofeno por comprimido de filme revestido na camada de revestimento de filme (calcu¬ lado) Conteúdo do 502,1 mg 508,7 mg 635 mg 560,7 mg fármaco ace¬ taminofeno total por com¬ primido de fil¬ me revestido Conteúdo do 15,0 mg 15,0 mg 15,1 mg fármaco bitar¬ tarato de hi¬ drocodona 2.5 hidratado total por comprimi¬ do de filme revestido (cal¬ culado) De modo geral, certas modalidades preferidas da presente invenção fornecem for- mas de dosagem e métodos para a distribuição de fármacos, particularmente de fármaco de abuso, caracterizados pela resistência à extração com solvente; adulteração, quebra ou tri- turação, e fornecendo uma rajada inicial de liberação do fármaco seguido por um período prolongado de liberação de fármaco controlada.

Depois disso, conforme mostrado abaixo na Tabela XXXVIII, em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica com uma camada 5 nuclear e uma outra não-nuclear, compreendendo: (a) hidrocodona, um sal farmaceutica- mente aceitável ou hidrato seu, e (b) acetaminofeno ou ibuprofeno. Nesta modalidade, pelo menos 75% de toda a hidrocodona, sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato seu está no núcleo, e o acetaminofeno ou ibuprofeno é a camada não-nuclear. Além disso, esta compo- sição é adaptada para ser útil para administração oral a um humano 3, 2 ou 1 vez por dia.

Preferivelmente, mais do que 90% da hidrocodona, sal farmaceuticamente aceitável ou hi- drato seu está no núcleo. Mais preferivelmente, substancialmente toda a hidrocodona, sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato seu está no núcleo. Em outra modalidade, o núcleo compreende ainda acetaminofeno ou ibuprofeno. Mais preferivelmente, o núcleo ainda com- preende acetaminofeno.

Tabela XXXVIII

Parâme¬ Unidade AnaGto Re¬ N Média SD Min Max Méda Méda Méda Méda tro PK gime rfericr SLpacr -SD +SD 95%a 95%a AUOOJ h*ugfrnL APAP 848A 21 1,38 0,38 0,90 2,20 1,21 1,56 1,01 1,76 848B 19 1,72 0,70 0,81 3,34 1,38 2,05 1,02 2,42 851A 16 0,32 0,13 0,14 0,65 0,25 0,39 0,19 0,45 h*ng/mL HC 848A 21 2,37 1,37 0,82 6,68 1,75 3,00 1,01 3,74 848B 19 1,94 1,41 0,37 5,01 1,26 2,61 0,53 3,34 851A 16 2,71 1,19 1,35 5,93 2,08 3,35 1,52 3,90 AUC0_2 h*ugAnL APAP 848A 21 3,06 0,68 2,20 4,61 2,75 3,37 2,38 3,74 848B 19 3,70 1,26 2,18 6,57 3,09 4,30 2,44 4,95 851A 16 1,00 0,32 0,53 1,73 0,83 1,17 0,68 1,32 h*ng/hiL HC 84SA 21 11,4 3,8 6,9 21,8 9,7 13,2 7,62 15,25 848B 19 9,9 4,1 5,5 18,3 7,9 11,9 5,79 14,03 851A 16 11,3 2,9 7,6 18,2 9,8 12,9 8,43 14,20 AUC0J3 h*üg/friL APAP 848A 21 4,51 1,00 2,97 6,76 4,06 4,96 3,51 5,51 848B 19 5,43 1,75 3,25 9,10 4,58 6,27 3,68 7,18 851A 16 1,75 0,53 1,02 2,89 1,47 2,04 1,22 2,28 h*ng/mL HC 848A 21 23,5 6,0 15,6 38,2 20,8 26,2 17,5 29,5 848B 19 21,2 7,0 12,0 36,3 17,8 24,6 14,2 28,2 851A 16 22,1 4,7 16,2 32,2 19,6 24,6 17,4 26,8 AUCXM h*ug/hiL APAP 848A 21 5,77 1,31 3,59 8,60 5,17 6,37 4,46 7,08 848B 19 6,90 2,17 4,04 11,58 5,86 7,95 4,74 9,07 851A 16 2,52 0,73 1,48 3,97 2,14 2,91 1,80 3,25 h*hg/hiL HC 848A 21 36,7 8,2 25,9 54,8 32,9 40,4 28,5 44,8 848B 19 33,3 9,4 19,4 51,1 28,8 37,8 23,9 42,7 851A 16 33,7 6,6 24,1 45,5 30,2 37,3 27,1 40,3 AUCif h*ug/mL APAP 84SA 21 23,2 6,9 11,0 35,9 20,1 26,3 16,3 30,1 848B 19 22,8 5,7 14,7 34,1 20,0 25,5 17,1 28,4 851A 16 25,3 12,0 12,0 49,3 18,9 31,7 13,2 37,3 h*ng/mL HC 848A 21 208 38 129 306 191 225 170 245 848B 19 208 41 157 319 188 228 167 249 851A 16 229 48 135 322 203 255 181 277 Cl ug/mL APAP 84SA 21 1,80 0,42 1,17 2,75 1,60 1,99 1,38 2,22 848B 19 2,10 0,68 1,34 3,62 1,78 2,43 1,42 2,78 851A 16 0,61 0,19 0,29 0,93 0,51 0,72 0,42 0,81 APAP/ 848A 21 292 109 152 574 242 341 182 401 HC 848B 19 462 247 221 1181 343 581 215 709 851A 16 90 24 58 134 77 103 66 115 ugArnL APAP S48A 21 1,80 0,42 1,18 2,76 1,61 2,00 1,38 2,23 + HC 848B 19 2,11 0,68 1,34 3,63 -1,78 2,44 1,43 2,79 851A 16 0,62 0,19 0,29 0,94 0,52 0,72 0,43 0,81 ng/hriL HC Q48A 21 6,86 2,80 2,95 13,70 5,58 8,13 4,06 9,65 848B 19 5,41 2,68 1,66 11,80 4,11 6,70 2,72 8,09 851A 16 6,96 1,90 3,93 10,10 5,95 7,97 5,06 8,86 C12 ugfrnL APAP 848A 21 0,44 0,14 0,22 0,71 0,37 0,50 0,30 0,58 848B 19 0,54 0,18 0,34 0,89 0,45 0,63 0,36 0,72 851A 16 0,45 0,12 0,25 0,68 0,39 0,52 0,33 0,57 APAP/ 848Λ 21 59,7 20,2 32,7 106 50,5 68,8 39,5 79,8 HC 848B 19 74,0 22,0 45,2 138 63,4 84,6 52,0 96,0 851A 16 58,5 22,5 30,9 118 46,5 70,5 36,0 81,0 ugM. APAP 848A 21 0,45 0,14 0,23 0,72 0,38 0,51 0,30 0,59 + HC 848B 19 0,55 0,18 0,34 0,91 0,46 0,63 0,36 0,73 851A 16 0,46 0,12 0,26 0,69 0,40 0,52 0,34 0,58 ng/hiL HC 84SA 21 7,54 1,65 4,62 11,6 6,79 8,29 5,89 9,19 848B 19 7,38 1,80 4,87 13,3 6,52 8,25 5,58 9,19 851A 16 8,19 1,96 4,39 11,7 7,15 9,24 6,23 10,16 C6 ug/mL APAP 848A 21 0,85 0,29 0,43 1,44 0,72 0,98 056 1,14 848B 19 0,97 0,34 0,40 1,82 0,80 1,14 0,63 1,31 851A 16 0,71 0,20 0,44 1,02 0,60 0,81 0,51 0,91 APAP/ 848A 21 66,1 16,7 38,4 98,6 58,5 73,7 49,4 82,8 HC 848B 19 82,7 22,9 54,5 126 71,7 93,8 59,8 105,6 851A 16 57 17 35 91 48 66 39,7 73,4 ug/hnL APAP 84SA 21 0,86 0,29 0,45 1,45 0,73 1,00 0,57 1,16 848B 19 0,98 0,35 0,41 1,83 0,82 1,15 0,64 1,33 851A 16 0,72 0,20 0,45 1,04 0,61 0,83 0,52 0,92 ng/mL HC 848A 21 12,8 2,2 8,2 16,0 11,8 13,8 10,6 14,9 848B 19 11,7 2,2 7,4 15,0 10,6 12,7 9,49 13,8 851A 16 12,8 3,0 8,7 19,3 11,2 14,4 9,83 15,8 Cmax ugAriL APAP 848A 21 2,7 0,50 1,28 3,39 1,84 2,29 1,57 2,56 848B 19 2,46 0,79 1,58 4,40 2,08 2,84 1,67 3,24 851A 16 0,83 0,23 0,49 1,23 0,71 0,96 0,60 1,07 ngAnL HC 848A 21 14,2 2,4 9,4 17,6 13,1 15,3 11,7 16,6 848B 19 13,4 3,1 8,7 21,1 11,9 14,9 10,4 16,5 851A 16 13,4 3,0 8,8 19,3 11,8 15,0 10,4 16,3 Cmax/ 1/h APAP 84SA 21 0,093 0,023 0,059 0,144 0,083 0104 0,07 0,12 848B 19 0,107 0,015 0,081 0,129 0,1 0,115 0,09 0,12 851A 16 0,038 0,014 0,016 0,067 0,03 0,045 0,02 0,05 1/h HC 848A 21 0,069 0,012 0,052' 0,098 0,064 0,075 0,06 0,08 848B 19 0,065 0,014 0,044 0,109 0,059 0,072 0,05 0,08 851A 16 0,059 0,009 0,048 0,076 0,054 0,064 0,05 0,07 Cmax/ APAP 848A 21 5,0 1,4 2,7 8,9 4,4 5,7 3,60 6,42 848B 19 4,9 1,92 2,1 10,5 4,0 5,8 2,98 6,82 851A 16 1,9 0,60 1,2 3,2 1,6 2,2 1,30 2,50 HP 848A 21 1,9 0,5 1,2 2,9 1,7 2,2 1,47 2,42 848B 19 1,9 0,7 1,0 4,1 1,6 2,2 1,24 2,56 851A 16 1,7 0,4 1,1 2,9 1,5 1,9 1,25 2,13 Largura h APAP 84SA 21 4,51 1,57 2,16 7,66 3,79 5,22 2,94 6,08 848B 19 4,38 1,44 2,49 7,27 3,69 5,07 2,94 5,82 851A 16 20,5 11,2 7,2 44,4 14,6 26,5 9,34 31,74 h HC 848A 21 12,4 3,2 7,5 18,0 10,9 13,8 9,15 15,57 848B 19 13,7 4,0 6,8 21,8 11,7 15,6 9,64 17,72 851A 16 14,6 3,4 9,5 19,8 12,8 16,4 11,2 18,0 Tmax h APAP 84SA 21 0,75 0,47 0,25 2,00 0,53 0,97 0,28 1,22 848B 19 0,93 0,82 0,25 3,00 0,54 1,33 0,11 1,75 851A 16 3,38 1,26 2,00 6,00 2,70 4,05 2,12 4,63 h HC 848A 21 4,38 1,43 2,00 8,00 3,73 5,03 2,95 5,81 848B 19 4,37 1,42 2,00 6,00 3,68 5,05 2,95 5,79 851A 16 4,75 1,57 2,00 6,00 3,91 5,59 3,18 6,32 *Estimado como tempo total acima de 50% do valor de Cmax

Parâme¬ Unidade AnaIito Re¬ N Média SD Min Max Méda Méda Méda Méda tro PK gime nfencr sipaicr -SD +SD 95%a 95%a AUCOJ h*ngAnl_/ APAP 848A 21 2,77 0,76 1,81 4,41 2,42 3,11 2,01 3,52 848B 19 3,43 1,40 1,62 6,69 2,76 4,11 2,03 4,83 851A 16 0,65 0,26 0,29 1,29 0,51 0,78 0,39 0,91 h*ng/VnLV HC 848A 21 0,261 0,151 0,090 0735 0,193 0,330 0,111 0,412 848B 19 0,213 0,155 0,040 0,552 0,139 0,288 0,058 0,368 851A 16 0,298 0,131 0,149 0,653 0,229 0,369 0,167 0,430 AUCQJi h*ngAnL7 APAP 848A 21 6,12 1,36 4,40 9,22 5,50 6,74 4,76 7,48 848B 19 7,39 2,51 4,35 13,15 6,18 8,61 4,88 9,91 851A 16 2,00 0,65 1,05 3,45 1,66 2,35 1,36 2,65 h*ngAnl_/ HC 848A 21 1,26 0,42 0,76 2,40 1,07 1,45 0,84 1,68 848B 19 1,09 0,45 0,60 2,02 0,87 1,31 0,64 1,55 851A 16 1,25 0,32 0,84 2,01 1,08 1,42 0,93 1,56 AUC0_ h*ng/m APAP 848A 21 9,02 "2,00 5,94 13,53 8,11 9,93 7,02 11,02 848B 19 10,85 3,50 6,50 18,21 9,17 12,54 7,36 14,35 851A 16 3,51 1,06 2,04 5,77 2,94 4,07 2,44 4,57 h*ng/m HC 848A 21 2,59 0,66 1,72 4,21 2,29 2,89 1,93 3,25 848B 19 2,33 0,77 1,32 4,00 1,96 2,71 1,56 3,11 851A 16 2,44 0,52 1,79 3,54 2,16 2,71 1,92 2,96 AUC0_ h*ng/m APAP 848A 21 11,54 2,62 7,19 17,21 10,35 12,74 8,92 14,17 848B 19 13,81 4,33 8,07 23,15 11,72 15,90 9,47 18,14 851A 16 5,04 1,45 2,95 7,94 4,27 5,82 3,59 6,49 h*ng/m HC 848A 21 4,04 0,90 2,85 6,04 3,63 4,45 3,14 4,93 848B 19 3,66 1,03 2,14 5,63 3,17 4,16 2,63 4,70 851A 16 3,72 0,73 2,65 5,01 3,33 4,10 2,99 4,44 AUC- h*ug/m APAP 848A 21 46,4 13,7 22,1 71,8 40,1 52,6 32,6 60,1 848B 19 45,5 11,3 29,4 68,2 40,0 51,0 34,2 56,9 851A 16 50,6 24,1 24,0 98,7 37,7 63,4 26,5 74,6 h*ng/m HC 848A 21 22,9 4,1 14,2 33,7 21,0 24,7 18,7 27,0 848B 19 22,9 4,5 17,3 35,1 20,7 25,1 18,4 27,4 851A 16 25,2 5,3 14,9 35,4 22,4 28,0 19,9 30,5 ng/mL/ APAP 848A 21 3,59 0,84 2,34 5,50 3,21 3,98 2,75 4,43 848B 19 4,21 1,36 2,68 7,24 3,55 4,86 2,85 5,57 851A 16 1,23 0,39 0,57 1,87 1,02 1,43 0,84 1,61 ng/mL/ HC 848A 21 0,75 0,31 0,32 1,51 061 0,90 0,45 1,06 mg 848B 19 0,60 0,31 0,18 1,30 0,45 0,74 0,30 0,89 851A 16 0,77 0,21 0,43 1,11 0,66 0,88 0,56 0,98 C120oee ng/mL/ APAP 848A 21 0,88 0,29 0,44 1,43 0,75 1,01 0,59 1,17 848B 16 1,08 0,36 0,67 1,78 0,90 1,25 0,72 1,44 851A 19 0,90 0,24 0,50 1,35 0,78 1,03 0,66 1,14 ng/mL/ HC 848A 21 0,83 0,18 0,51 1,28 0,75 0,91 0,65 1,01 848B 19 0,81 0,20 0,54 1,46 0,72 0,91 0,61 1,01 851A 16 0,90 0,22 0,48 1,29 0,79 1,02 0,69 1,12 CZtiose ng/mL/ APAP 848A 21 3,12 0,79 1,69 4,64 2,76 3,48 2,32 3,91 848B 19 3,71 1,21 2,08 6,40 3,13 4,30 2,50 4,92 851A 16 1,49 0,47 0,94 2,46 1,24 1,73 1,02 1,95 ng/mL/ HC 848A 21 1,24 0,30 0,78 1,82 1,10 1,38 0,94 1,54 848B 19 1,16 0,41 0,63 2,20 0,96 1,36 0,75 1,57- 851A 16 1,13 0,22 0,82 1,60 1,01 1,25 0,91 1,35 CSktose ng/mL/ APAP 848A 21 2,68 0,74 1,38 3,98 2,34 3,01 1,94 3,41 848B 19 3,21 1,13 1,67 6,58 2,66 3,75 2,08 4,34 851A 16 1,52 0,43 0,83 2,18 1,29 1,75 1,09 1,95 ng/mL/ HC 848A 21 1,41 0,31 0,95 1,87 1,27 1,55 1,11 1,72 848B 19 1,33 0,35 0,81 2,32 1,16 1,49 0,98 1,67 851A 16 1,26 029 0,77 1,83 1,10 1,41 0,96 1,55 GMiee ng/mL/ APAP 848A 21 2,37 0,72 1,13 3,82 2,04 2,70 1,65 3,09 848B 19 2,69 0,84 1,47 4,92 2,29 3,10 1,85 3,54 851A 16 1,56 0,45 0,91 2,18 1,32 1,80 1,10 2,01 ng/mL/ HC 848A 21 1,49 0,29 1,03 1,94 1,35 1,62 1,20 1,77 848B 19 1,34 0,26 0,83 1,91 1,21 1,46 1,07 1,60 851A 16 1,30 0,24 0,96 1,81 1,17 1,43 1,06 1,54 CStiose ng/mL/ APAP 848A 21 1,70 0,58 0,87 2,88 1,44 1,97 1,12 2,29 848B 19 1,94 0,69 0,81 3,64 1,61 2,27 1,25 2,63 851A 16 1,41 0,40 0,87 2,04 1,20 1,63 1,02 1,81 ng/mL/ HC 848A 21 1,40 0,24 0,90 1,76 1,30 1,51 1,16 1,65 848B 19 1,28 0,24 0,81 1,65 1,17 1,40 1,04 1,52 851A 16 1,41 0,33 0,96 2,13 1,24 1,58 1,08 1,74 Cmax/ ng/ml_/ APAP 848A 21 4,13 1,00 2,56 6,78 3,68 4,59 3,14 5,13 848B 19 4,91 1,57 3,16 8,80 4,16 5,67 3,34 6,49 851A 16 1,66 0,47 0,97 2,46 1,41 1,91 1,19 2,13 ng/mL/ HC 848A 21 1,56 0,27 1,03 1,94 1,44 1,68 1,29 1,83 848B 19 1,48 0,34 0,96 2,32 1,31 1,64 1,14 1,81 851A 16 1,47 0,33 0,97 2,13 1,30 1,65 1,15 1,80 Em certas modalidades, o seguinte perfil farmacocinético é preferivelmente exibido quando a dose única compreende cerca de 15 mg de bitartarato de hidrocodona pentaemii- dratada e cerca de 500 mg de acetaminofeno, administrado ao paciente em jejum. Preferi- velmente quando administrada a um paciente humano, a composição farmacêutica produz 5 um perfil plasmático caracterizado por uma Cmax para hidrocodona de cerca de 0,6 ng/mL/mg até cerca de 1,4 ng/mL/mg e uma Cmax para acetaminofeno de cerca de 2,8 ng/mL/mg e 7,9 ng/mL/mg depois de uma dose única. Em outra modalidade, a composição farmacêutica produz um perfil plasmático caracterizado por uma Cmax para hidrocodona de cerca de 0,4 ng/mL/mg até cerca de 1,9 ng/mL/mg e uma Cmax para acetominofeno de cer- 10 ca de 2,0 ng/mL/mg até cerca de 10,4 ng/mL/mg depois de uma dose única. Em ainda outra modalidade, a composição farmacêutica produz um perfil plasmático caracterizado por uma Cmax para hidrocodona de cerca de 0,6 ng/mL/mg até cerca de 1,0 ng/mL/mg e uma Cmax para acetaminofeno de cerca de 3,0 ng/mL/mg até cerca de 5,2 ng/mL/mg depois dè uma dose única. Outras modalidades da forma de dosagem incluem cerca de 5 a 20 mg de bitar- 15 tarato de hidrocodona pentaemiídratado e cerca de 400 a 600 mg de acetaminofeno. Ainda outra modalidade da forma de dosagem inclui de 10 a 15 mg de bitartarato de hidrocodona pentaemiidratado e cerca de 500 a 600 mg de acetaminofeno.

Em certas modalidades, o seguinte perfil farmacocinético é preferivelmente exibido quando a dose única compreende cerca de 15 mg de bitartarato de hidrocodona pentaemii- 20 dratado e cerca de 500 mg de acetaminofeno, administrados a um paciente em jejum. Quando administrado ao paciente humano, a forma de dosagem produz uma AUC de hidro- codona de cerca de 9,1 ng*hr/ml_/mg até cerca de 19,9 ng*hr/mL/mg e uma AUC para ace- taminofeno de cerca de 28,6 ng*hr/mL/mg até cerca de 59,1 ng*hr/mL/mg. Em outra modali- dade, a forma de dosagem produz uma AUC para hidrocodona de cerca de 7,0 ng*hr/mL/mg 25 até cerca de 26,2 ng*hr/mL/mg e uma AUC para acetaminofeno de cerca de 18,4 ng*hr/ml_/mg até cerca de 79,9 ng*hr/mL/mg. Em ainda outra modalidade, a forma de dosa- gem produz uma AUC para hidrocodona de cerca de 11,3 ng*hr/mL/mg até cerca de 18,7 ng*hr/ml_/mg e uma AUC para acetaminofeno de cerca de 28,7 ng*hr/mL/mg até cerca de

53,5 ng*hr/mL/mg. Preferivelmente nesta modalidade, a taxa in vitro de liberação da compo- sição farmacêutica tem um perfil de liberação bifásico, e em que para cada fase da taxa in vitro de liberação é de ordem zero ou de primeira ordem para acetaminofeno e de ordem zero ou de primeira ordem para o bitartarato de hidrocodona pentaemiidratado.

Em certas modalidades, o seguinte perfil farmacocinético é preferivelmente exibido quando a dose única compreende cerca de 15 mg de bitartarato de hidrocodona pentaemii- dratado e cerca de 500 mg de acetaminofeno administrados ao paciente em jejum. Preferi- velmente quando administrado a um paciente humano, a composição farmacêutica produz uma concentração plasmática em 1 hora (C1) para a hidrocodona de cerca de 0,18 ng/mL/mg até cerca de 1,51 ng/mL/mg, e uma concentração plasmática em 1 hora C1 para o acetaminofeno de cerca de 2,34 ng/mL/mg até cerca de 7,24 ng/mL/mg. Em modalidades preferidas, tal como a Formulação 15, a forma de dosagem produz uma C1 para a hidroco- dona de cerca de 0,32 ng/mL/mg até cerca de 1,51 ng/mL/mg, e uma C1 para o acetamino- feno de cerca de 2,34 ng/mL/mg até cerca de 5,50 ng/mL/mg.

Em certas outras modalidades, o seguinte perfil farmacocinético é preferivelmente exibido quando a dose única compreende cerca de 15 mg de bitartarato de hidrocodona pentaemiidratado e cerca de 500 mg de acetaminofeno administrados ao paciente em jejum. Preferivelmente quando administrado a um paciente humano, a composição farmacêutica 10 produz uma concentração plasmática em 1 hora (C1) para a hidrocodona de cerca de 0,30 ng/mL/mg até cerca de 1,06 ng/mL/mg, e uma C1 para o acetaminofeno de cerca de 2,75 ng/mL/mg até cerca de 5,57 ng/mL/mg. Em modalidades preferidas, a forma de dosagem produz uma C1 para a hidrocodona de cerca de 0,45 ng/mL/mg até cerca de 1,06 ng/mL/mg, e uma C1 para o acetaminofeno de cerca de 2,75 ng/mL/mg até cerca de 4,43 ng/mL/mg.

Em outras modalidades, a forma de dosagem produz uma C1 combinada para hi-

drocodona e acetaminofeno de cerca de 1,18 μg/mL até cerca de 3,63 μg/mL, depois de uma dose única de 15 mg de bitartarato de hidrocodona pentaemiidratado e 500 mg de ace- taminofeno. Em modalidades preferidas, a forma de dosagem produz uma C1 combinada para hidrocodona e acetaminofeno de cerca de 1,18 μg/mL até cerca de 2,76 μg/mL, depois 20 de uma dose única de 15 mg de bitartarato de hidrocodona pentaemiidratado e 500 mg de acetaminofeno.

Em certas modalidades, a forma de dosagem produz uma C1 combinada para hi- drocodona e acetaminofeno de cerca de 1,38 μg/mL até cerca de 2,79 μg/mL, depois de uma dose única de 15 mg de bitartarato de hidrocodona pentaemiidratado e 500 mg de ace- 25 taminofeno. Em modalidades preferidas, a forma de dosagem produz uma C1 combinada para hidrocodona e acetaminofeno de cerca de 1,38 μg/mL até cerca de 2,23 μg/mL, depois de uma dose única de 15 mg de bitartarato de hidrocodona pentaemiidratado e 500 mg de acetaminofeno.

Em modalidades preferidas, a forma de dosagem produz uma C1 combinada para 30 hidrocodona e acetaminofeno de 1,80 ± 0,42 μg/mL com o intervalo de confiança de 95% para o valor médio estando entre cerca de 1,61 μg/ml até cerca de 2,00 μg/mL, depois de uma dose única de 15 mg de bitartarato de hidrocodona pentaemiidratado e 500 mg de ace- taminofeno. O intervalo de confiança de 95% de C1 combinada para hidrocodona e aceta- minofeno para as modalidades preferidas e o controle se sobrepuseram. O intervalo de con- 35 fiança de 95% para o valor médio de C1 combinada para hidrocodona e acetaminofeno para o controle variou de cerca de 1,46 a 1,96 μg/mL, depois de administrada como uma dose única de 15 mg de hidrocodona e 500 mg de acetaminofeno ao paciente humano. O controle proporciona níveis plasmáticos suficientes de analgésico opióide e não-opióide para propor- cionar uma redução na intensidade da dor em cerca de 1 hora após a administração.

Quando administrada a uma população de norte-americanos ou europeus ociden- tais, particularmente quando a formulação é adaptada para uso para, ou tencionada para a 5 administração a um ser humano a cada 12 horas conforme necessário, cerca de 20 - 45% da hidrocodona é liberada in vitro das composições farmacêuticas em cerca de 1 hora e cer- ca de 20 - 45% do acetaminofeno é liberado in vitro das composições farmacêuticas em cerca de 1 hora em HCI 0,01 N a 50 rpm a 37 0C. Em outra modalidade, cerca de 25 - 35% da hidrocodona é liberada in vitro das composições farmacêuticas em cerca de 1 hora e cer- 10 ca de 25 - 35% do acetaminofeno é liberado in vitro das composições farmacêuticas em cerca de 1 hora em HCI 0,01 N a 50 rpm a 37 0C.

Além disso, em outra modalidade, pelo menos 90% da hidrocodona é liberada da composição farmacêutica em cerca de 8 horas até cerca de 12 horãs e pelo menos 60% até cerca de 99% do acetaminofeno é liberado in vitro das composições farmacêuticas em cerca de 6 horas até cerca de 8,5 horas. Em outra modalidade, pelo menos 90% da hidrocodona é liberada da composição farmacêutica em cerca de 8 horas até cerca de 11 horas e pelo me- nos 90% do acetaminofeno é liberado in vitro das composições farmacêuticas em cerca de 8 horas até cerca de 11 horas. Em outra modalidade, pelo menos 95% da hidrocodona é libe- rada da composição farmacêutica em cerca de 9 horas até cerca de 12 horas e pelo menos 95% do acetaminofeno é liberado in vitro das composições farmacêuticas em cerca de 9 horas até cerca de 12 horas. Ainda em outra modalidade, pelo menos 95% da hidrocodona é liberada da composição farmacêutica em cerca de 10 horas até cerca de 12 horas e pelo menos 95% do acetaminofeno é liberado in vitro das composições farmacêuticas em cerca de 10 horas até cerca de 12 horas. Em outra modalidade, pelo menos 99% da hidrocodona é liberada da composição farmacêutica em cerca de 11 horas até cerca de 12 horas e pelo menos 99% do acetaminofeno é liberado in vitro das composições farmacêuticas em cerca de 11 horas até cerca de 12 horas. Em ainda outra modalidade, pelo menos 99% da hidro- codona é liberada da composição farmacêutica em menos do que cerca de 13-horas e pelo menos 99% do acetaminofeno é liberado in vitro das composições farmacêuticas em menos do que cerca de 13 horas.

Entretanto, quando a versão de liberação lenta da formulação é adaptada para uso para, ou tencionada para a administração a um humano, duas vezes por dia, conforme ne- cessário, então pelo menos 90% da hidrocodona é liberada da composição farmacêutica em cerca de 18 horas até cerca de 23 horas e pelo menos 90% do acetaminofeno é liberado in 35 vitro das composições farmacêuticas em cerca de 18 horas até cerca de 23 horas. Em outra modalidade da formulação de liberação lenta, pelo menos 95% da hidrocodona é liberada da composição farmacêutica em cerca de 20 horas até cerca de 25 horas e pelo menos 95% do acetaminofeno é liberado in vitro das composições farmacêuticas em cerca de 20 horas até cerca de 25 horas. Em outra modalidade da formulação de liberação lenta, pelo menos 95% da hidrocodona é liberada da composição farmacêutica em cerca de 21 horas até cerca de 22 horas e pelo menos 95% do acetaminofeno é liberado in vitro das composições farma- 5 cêuticas em cerca de 21 horas até cerca de 22 horas. Em outra modalidade dessa formula- ção de liberação lenta, pelo menos 99% da hidrocodona é liberada da composição farma- cêutica em cerca de 22 horas até cerca de 26 horas e pelo menos 99% do acetaminofeno é liberado in vitro das composições farmacêuticas em cerca de 22 horas até cerca de 26 ho- ras. Em ainda outra modalidade da formulação de liberação lenta, pelo menos 99% da hi- 10 drocodona é liberada da composição farmacêutica em menos do que cerca de-27 horas e pelo menos 99% do acetaminofeno é liberado in vitro das composições farmacêuticas em menos do que cerca de 27 horas.

Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece uma composição onde a camada do núcleo compreende um excipiente ou uma mistura de excipientes capaz de controlar a liberação de fármacos e a camada que não é núcleo compreende um excipiente capaz de liberar instantaneamente o fármaco. Além disso, em uma modalidade preferida, a camada central é produzida por extrusão por fusão seguido por modelagem direta do fundi- do contendo fármaco e a camada que não é núcleo é revestida por pulverização sobre a camada central. Mais preferivelmente, a composição compreende cerca de 500 mg de ace- taminofeno e cerca de 15 mg de bitartarato de hidrocodona pentaemiidratado. Em outra mo- dalidade, a camada que não é núcleo, ou a formação de camadas do comprimido pode ser preparada por outra metodologia. Nesta metodologia, a camada de revestimento de filme é produzida separadamente por extrusão e o extrudato é modelado em uma lâmina. A lâmina é introduzida na calandra durante a produção dos núcleos. Este método é especialmente adequado para camadas espessas (economizando muito tempo de revestimento por pulve- rização) e é um processo sem solvente. Essa tecnologia é também conhecida como tecno- logia Xellex.

Em outra modalidade exemplar, a presente invenção fornece uma composição far- macêutica com uma camada nuclear e uma outra não-nuclear, compreendendo: (a) um fár- 30 maco relevante para abuso, um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato seu e um fárma- co não-relevante de abuso ou um sal farmaceuticamente aceitável seu na camada nuclear, e (b) um fármaco não-relevante para abuso, um sal farmaceuticamente aceitável ou um hi- drato seu na camada não-nuclear. Preferivelmente, esta composição é caracterizada por pelo menos uma das seguintes características:

i) a quantidade de fármaco relevante para abuso que é extraída da composição por

etanol 40% aquoso em uma hora a 37 0C in vitro é menor do que ou igual a 1,5 vezes a quantidade do fármaco relevante para abuso que é extraído por ácido clorídrico 0,01 N em uma hora a 37 0C1

ii) a composição não quebra sob uma força de 150 Newtons, preferivelmente 300 Newtons1 mais preferivelmente 450 Newtons, ainda mais preferivelmente 500 Newtons con- forme medido pelo testador de dureza “Pharma Test PTB 501”,

iii) a composição libera pelo menos 20% do fármaco relevante para abuso e não

mais dcMque 45% do fármaco relevante para abuso durante a primeira hora do teste de dis- solução in vitro e preferivelmente também durante a primeira hora do teste in vivo,

v) a composição libera uma dose terapeuticamente eficaz do fármaco não-relevante

para abuso e/ou o fármaco relevante para abuso em 1 hora e efiT'12 horas depois de uma dose única,

vi) na composição, liberação do fármaco relevante para abuso na trituração aumen- ta por menos de 2 a 3 vezes, em comparação com um comprimido intacto, quando a com-

posição é moída por 1 minuto por um moedor de café a 20.000 - 50.000 rpm, em 40% de etanol aquoso por 1 hora a 37 °C,

vii) a composição quando triturada compreende um tamanho de particulado de cer- ca de 2 cm até cerca de 355 micrômetros para cerca de 20% da fração, mais do que cerca de 63 mícrons e menos do que cerca de 355 mícrons para cerca de 66% da fração e menos

do que cerca de 63 mícrons para cerca de 14% da fração, conforme medido pelo teste de peneiração, ou

viii) a composição é substancialmente lisa, em que a Média da Linha Central (CLA) é de cerca de 0,1 até cerca de 0,6, preferivelmente de cerca de 0,1 até cerca de 0,4, e mais preferivelmente de cerca de 0,1 até cerca de 0,2.

Nessa composição, a quantidade de fármaco relevante para abuso que é extraída

da formulação por etanol 40% aquoso em uma hora a 37 0C é de cerca de 70% até cerca de 130% da quantidade do fármaco que é extraída por ácido clorídrico 0,01 N em uma hora a 37 0C. Em outra modalidade, a quantidade de fármaco relevante para abuso que é extraída da formulação por etanol 40% aquoso em uma hora a 37 0C é de cerca de 70% até cerca de 30 90% da quantidade do fármaco que é extraída por ácido clorídrico 0,01 N em uma hora a 37 0C. Em ainda outra modalidade, o fármaco relevante para abuso que é extraído da formula- ção por etanol 40% aquoso em uma hora a 37 0C é de cerca de 75% até cerca de 90% da quantidade do fármaco que é extraída por ácido clorídrico 0,01 N em uma hora a 37 0C.

Outra modalidade da presente invenção fornece uma composição farmacêutica com uma camada nuclear e uma camada não-nuclear. Nesta composição, a camada nucle- ar compreende uma mistura de: (a) pelo menos um opióide; e (b) pelo menos um polímero farmaceuticamente alterador de taxa, copolímero ou uma combinação desses. A camada não-nuclear compreende pelo menos um analgésico não-opóide. Além disso, essas compo- sições são adaptadas de modo a serem úteis para administração oral a um ser humano 3, 2 ou 1 vez por dia. Preferivelmente, a camada nuclear compreende ainda pelo menos um a- nalgésico não-opióide. Em uma modalidade preferida, a composição é caracterizada por pelo menos uma das seguintes características:

i) a quantidade de fármaco relevante para abuso que é extraída da composição por etanol 40% aquoso em uma hora a 37 0C in vitro é menor do que ou igual a 1,5 vezes a quantidade do fármaco relevante para abuso que é extraído por ácido clorídrico 0,01 N em uma hora a 37 0C,

ii) a composição não quebra sob uma força de 150-Newtons, preferivelmente 300 Newtons, mais preferivelmente 450 Newtons, ainda mafê-preferivelmente 500 Newtons con- forme medido pelo testador de dureza “Pharma Test PTB 501”,

vi) na composição, liberação do fármaco relevante para abuso na trituração aumen- ta por menos de 2 a 3 vezes, em comparação com um comprimido intacto, quando a com- posição é moída por 1 minuto por um moedor de café a 20.000 - 50.000 rpm, em 40% de etanol aquoso por 1 hora a 37 0C,

vii) a composição quando triturada compreende um tamanho de particulado de cer- ca de 2 cm até cerca de 355 micrômetros para cerca de 20% da fração, mais do que cerca de 63 mícrons e menos do que cerca de 355 mícrons para cerca de 66% da fração e menos do que cerca de 63 mícrons para cerca de 14% da fração, conforme medido pelo teste de peneiração, ou

Em uma modalidade, o opióide é selecionado do grupo consistindo de alfentanil, a- lilprodina, alfaprodina, anileridina, benzilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, cloni- tazeno, codeína, ciclazocina, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diidro- codeína, diidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, dioxafetil butirato, dipipanona, eptazocina, ethoeptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, fentanil, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona, levalorfan, levofenacilmorfan, levorfanol, lofentanil, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, nalbulfina, narceina, nicomorfina, norpipanona, ópio, oxicodona, oximorfona, papvretum, pentazocina, fenadoxona, fenazocina, fenomorfan, fenoperidina, 5 piminodina, propiram, propoxifeno, sufentanil, tilidina e tramadol, e sais, hidratos e misturas suas. Além disso, o analgésico não-opióide é selecionado do grupo consistindo de acetami- nofeno, aspirina, fentainl, ibuprofeno, indometacina, cetorolac, naproxeno, fenacetina, piroxi- cam, sufentanil, sunlindac, interferon alfa e sais, hidratos e misturas suas. Preferivelmente, o opióide é hidrocodona e o analgésico não-opióide é acetaminofeno ou ibuprofeno. Mais pre- 10 ferivelmente, o analgésico opióide é hidrocodona e o analgésico não-opióide é acetaminofeno.

Em certas modalidades, o seguinte perfil farmacocinético é preferivelmente exibido quando a dose única compreende cerca de 15 mg de bitartarato de hidrocodona pentaemii- dratado e cerca de 500 mg de acetaminofeno, administrados a um paciente em jejum. Prefe- rivelmente quando administrado a um paciente humano, a composição farmacêutica produz 15 uma concentração plasmática em 1 hora (C1) para a hidrocodona de cerca de 0,18 ng/mL/mg até cerca de 1,51 ng/mL/mg, e uma concentração plasmática em 1 hora C1 para o acetaminofeno de cerca de 2,34 ng/mL/mg até cerca de 7,24 ng/mL/mg. Em modalidades preferidas, tal como a formulação 15, a forma de dosagem produz uma C1 para a hidroco- dona de cerca de 0,32 ng/mL/mg até cerca de 1,51 ng/mL/mg, e uma C1 para o acetamino- 20 feno de cerca de 2,34 ng/mL/mg até cerca de 5,50 ng/mL/mg.

Em certas outras modalidades, o seguinte perfil farmacocinético é preferivelmente exibido quando a dose única compreende cerca de 15 mg de bitartarato de hidrocodona pentaemiidratado e cerca de 500 mg de acetaminofeno administrados ao paciente em jejum. Preferivelmente quando administrada a um paciente humano, a composição farmacêutica 25 produz uma concentração plasmática em 1 hora (C1) para a hidrocodona de cerca de 0,30 ng/mL/mg até cerca de 1,06 ng/mL/mg, e uma C1 para o acetaminofeno de cerca de 2,75 ng/mL/mg até cerca de 5,57 ng/mL/mg. Em modalidades preferidas, a forma de dosagem produz uma C1 para a hidrocodona de cerca de 0,45 ng/mL/mg até cerca de 1,06 ng/mL/mg, e uma C1 para o acetaminofeno de cerca de 2,75 ng/mL/mg até cerca de 4,43 ng/mL/mg.

Em outras modalidades, a forma de dosagem produz uma C1 combinada para hi-

drocodona e acetaminofeno de cerca de 1,18 μg/mL até cerca de 3,63 μg/mL, depois de uma dose única de 15 mg de bitartarato de hidrocodona pentaemiidratado e 500 mg de ace- taminofeno. Em modalidades preferidas, a forma de dosagem produz uma C1 combinada para hidrocodona e acetaminofeno de cerca de 1,18 μg/mL até cerca de 2,76 μg/mL, depois 35 de uma dose única de 15 mg de bitartarato de hidrocodona pentaemiidratado e 500 mg de acetaminofeno.

Em outras modalidades, a forma de dosagem produz uma C1 combinada para hi- drocodona e acetaminofeno de cerca de 1,38 μ9/ηιΙ_ até cerca de 2,79 μ9/ιηΙ_, depois de uma dose única de 15 mg de bitartarato de hidrocodona pentaemiidratado e 500 mg de ace- taminofeno. Em modalidades preferidas, a forma de dosagem produz uma C1 combinada para hidrocodona e acetaminofeno de cerca de 1,38 μg/mL até cerca de 2,23 μg/mL, depois 5 de uma dose única de 15 mg de bitartarato de hidrocodona pentaemiidratado e 500 mg de acetaminofeno.

Em modalidades preferidas, a forma de dosagem produz uma C1 combinada para hidrocodona e acetaminofeno de 1,80 ± 0,42 μg/mL com o intervalo de confiança de 95% para o valor médio estando entre cerca de 1,61 μg/ml até cerca de 2,00 μg/mL, depois de 10 uma dose única de 15 mg de bitartarato dé~hidrocodona pentaemiidratado e 500 mg de ace- taminofeno. O intervalo de confiança de 95% de C1 combinada para hidrocodona e aceta- minofeno para as modalidades preferidas e o controle se sobrepuseram. O intervalo de con- fiança de 95% para o valor médiode C1 combinada para hidrocodona e acetaminofeno para o controle variou de cerca de 1,46 a 1,96 μ9/ηηΙ_, depois de administrada como uma dose 15 única de 15 mg de bitartarato de hidrocodona pentaemiidratado e 500 mg de acetaminofeno ao paciente humano. O controle proporciona níveis plasmáticos suficientes de analgésico opióide e não-opióide para proporcionar uma redução na intensidade da dor em cerca de 1 hora após a administração.

Em certas modalidades, o seguinte perfil farmacocinético é preferivelmente exibido quando a dose única compreende cerca de 15 mg de bitartarato de hidrocodona pentaemii- dratado e cerca de 500 mg de acetaminofeno, administrado ao paciente, em jejum. Preferi- velmente quando administrada a um paciente humano, a composição farmacêutica produz um perfil plasmático caracterizado por uma Cmax de hidrocodona de cerca de 0,6 ng/mL/mg até cerca de 1,4 ng/mL/mg e uma Cmax para acetaminofeno de cerca de 2,8 ng/mL/mg e 7,9 ng/mL/mg depois de uma dose única. Em outra modalidade, a composição farmacêutica produz um perfil plasmático caracterizado por uma Cmax de hidrocodona de cerca de 0,4 ng/mL/mg até cerca de 1,9 ng/mL/mg e uma Cmax para acetaminofeno de cerca de 2,0 ng/mL/mg até cerca de 10,4 ng/mL/mg depois de uma dose única. Em ainda outra modalida- de, a composição farmacêutica produz um perfil plasmático caracterizado por uma Cmax de hidrocodona de cerca de 0,6 ng/mL/mg até cerca de 1,0 ng/mL/mg e uma Cmax para aceta- minofeno de cerca de 3,0 ng/mL/mg até cerca de 5,2 ng/mL/mg depois de uma dose única.

Em certas modalidades, o seguinte perfil farmacocinético é preferivelmente exibido quando a dose única compreende cerca de 15 mg de bitartarato de hidrocodona pentaemii- dratado e cerca de 500 mg de acetaminofeno, administrados a um paciente em jejum. 35 Quando administrado ao paciente humano, a forma de dosagem produz uma AUC de hidro- codona de cerca de 9,1 ng*hr/ml_/mg até cerca de 19,9 ng*hr/mL/mg e uma AUC para ace- taminofeno de cerca de 28,6 ng*hr/ml_/mg até cerca de 59,1 ng*hr/mL/mg. Em outra modali- dade, a forma de dosagem produz uma AUC para hidrocodona de cerca de 7,0 ng*hr/mL/mg até cerca de 26,2 ng*hr/mL/mg e uma AUC para acetaminofeno de cerca de 18,4 ng*hr/ml_/mg até cerca de 79,9 ng*hr/mL/mg. Em ainda outra modalidade, a forma de dosa- gem produz uma AUC para hidrocodona de cerca de 11,3 ng*hr/mL/mg até cerca de 18,7 ng*hr/ml_/mg e uma AUC para acetaminofeno de cerca de 28,7 ng*hr/ml_/mg até cerca de

Quando administrada a uma população de norte-americanos ou europeus ociden-

tais saudáveis, particularmefitê quando a formulação é adaptada para ser adequada para, ou tencionada para a administração a um ser humano a cada 12 horas conforme necessá- rio, cerca de 20 - 45% da hidrocodona é liberada in vitro das composições farmacêuticas em cerca de 1 hora e cerca de 20 - 45% do acetaminofeno é liberado in vitro das composi- 15 ções farmacêuticas em cerca de 1 hora em HCI 0,01 N a 50 rpm a 37 0C. Em outra modali- dade, cerca de 25 - 35% da hidrocodona é liberada in vitro das composições farmacêuticas em cerca de 1 hora e cerca de 25 - 35% do acetaminofeno é liberado in vitro das composi- ções farmacêuticas em cerca de 1 hora em HCI 0,01 N a 50 rpm a 37 0C.

Além disso, em oütra modalidade, pelo menos 90% da hidrocodona é liberada da

composição farmacêutica em cerca de 8 horas até cerca de 12 horas e pelo menos 60% até cerca de 99% do acetaminofeno é liberado in vitro das composições farmacêuticas em cerca de 6 horas até cerca de 8,5 horas. Em outra modalidade, pelo menos 90% da hidrocodona é liberada da composição farmacêutica em cerca de 8 horas até cerca de 11 horas e pelo me- nos 90% do acetaminofeno é liberado in vitro das composições farmacêuticas em cerca de 8 25 horas até cerca de 11 horas. Em outra modalidade, pelo menos 95% da hidrocodona é libe- rada da composição farmacêutica em cerca de 9 horas até cerca de 12 horas e pelo menos 95% do acetaminofeno é liberado in vitro das composições farmacêuticas em cerca de 9 horas até cerca de 12 horas. Ainda em outra modalidade, pelo menos 95% da hidrocodona é liberada da composição farmacêutica em cerca de 10 horas até cerca de 12 horas e pelo 30 menos 95% do acetaminofeno é liberado in vitro das composições farmacêuticas em cerca de 10 horas até cerca de 12 horas. Em outra modalidade, pelo menos 99% da hidrocodona é liberada da composição farmacêutica em cerca de 11 horas até cerca de 12 horas e pelo menos 99% do acetaminofeno é liberado in vitro das composições farmacêuticas em cerca de 11 horas até cerca de 12 horas. Em ainda outra modalidade, pelo menos 99% da hidro- 35 codona é liberada da composição farmacêutica em menos do que cerca de 13 horas e pelo menos 99% do acetaminofeno é liberado in vitro das composições farmacêuticas em menos do que cerca de 13 horas. Entretanto, quando a versão de liberação lenta da formulação é adaptada para ser adequada para, ou tencionada para a administração a um humano, duas vezes por dia, con- forme necessário, então pelo menos 90% da hidrocodona é liberada da composição farma- cêutica em cerca de 18 horas até cerca de 23 horas e pelo menos 90% do acetaminofeno é 5 liberado in vitro das composições farmacêuticas em cerca de 18 horas até cerca de 23 ho- ras. Em outra modalidade da formulação de liberação lenta, pelo menos 95% da hidrocodo- na é liberada da composição farmacêutica em cerca de 20 horas até cerca de 25 horas e pelo menos 95% do acetaminofeno é liberado in vitro das composições farmacêuticas em cerca de 20 horas até cerca de 25 horas. Em outra modalidade da formulação de liberação 10 lenta, pelo menos 95% da hidrocodona é liberada da composição farmacêutica em cerca de

21 horas ate’cercaüe 22 horas e pelo menos 95% do acetaminofeno é liberado in vitro das composições farmacêuticas em cerca de 21 horas até cerca de 22 horas. Em outra modali- dade dessa formulação de liberação lenta, pelo menos 99% da hidrocodona é liberada da composição farmacêutica em cerca de 22 horas até cerca de 26 horas e pelo menos 99% do 15 acetaminofeno é liberado in vitro das composições farmacêuticas em cerca de 22 horas até cerca de 26 horas. Em ainda outra modalidade da formulação de liberação lenta, pelo me- nos 99% da hidrocodona é liberada da composição farmacêutica em menos do que cerca de 27 horas e pelo menos 99% do acetaminofeno é liberado in vitro das composições farma- cêuticas em menos do que cerca de 27 horas.

a camada do núcleo compreende um excipiente capaz de controlar a liberação de fármacos e a camada que não é núcleo compreende um excipiente capaz de liberar instantaneamente

o fármaco. Além disso, em uma modalidade preferida, a camada central é produzida por extrusão por fusão seguido por modelagem direta do fundido contendo fármaco e a camada que não é núcleo é revestida por pulverização sobre a camada central. Mais preferivelmen- te, a composição compreende cerca de 500 mg de acetaminofeno e cerca de 15 mg de bi- tartarato de hidrocodona pentaemiidratado.

Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica com uma camada nuclear e uma camada não-nuclear. Nessa composição, a camada nucle- 30 ar compreende uma mistura de (a) pelo menos um opióide e pelo menos um primeiro anal- gésico não-opióide; (b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável alterador da taxa, copolímero ou uma combinação desses. A camada não-nuclear compreende pelo me- nos um segundo analgésico não-opióide. Além disso, a composição é adaptada de modo a ser útil para administração oral a um humano 3, 2 ou 1 vez por dia. Nessa modalidade, pre- 35 ferivelmente, o opióide compreende hidrocodona e o primeiro e o segundo analgésico não- opióide compreende acetaminofeno ou ibuprofeno. Mais preferivelmente, o opióide compre- ende hidrocodona e o primeiro e o segundo analgésico não-opióide compreende acetamino- feno. Além disso, nessa modalidade, a camada não-nuclear compreende: (a) acetaminofe- no; e (b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável alterador da taxa, copolíme- ro ou uma combinação desses. Preferivelmente, o polímero ou copolímero é selecionado do grupo consistindo de: hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose;

polimetacrilato, álcool polivinílico, óxido de polietileno e suas combinações. Mais preferivel- mente, o polímero ou copolímero é selecionado do grupo consistindo de: hidroxiproilmetilce- Iulose e álcool polivinílico, ou combinações desses. Ainda mais preferivelmente, o polímero ou copolímero é selecionado do grupo consistindo de: álcool polivinílico e copolímeros de enxerto de óxido de polietileno. Além disso, nessa modalidade, a proporção de acetamino- 10 feno em relação ao polímero controlador de taxa ou copolímero ou combinação desses é de cerca de t:1 até cerca de 10:1. Mais preferivelmente, a proporção de acetaminofeno para o polímero controlador de taxa ou copolímero ou combinação desses é de cerca de 3:1 até 5:1. Conforme fornecido na presente invenção, em uma modalidade preferida, a camada não-nuclear tem pelo menos uma das seguintes características:

(a) substancialmente não quebra depois de 3 meses a 40 0C, 75% de umidade rela-

tiva em garrafas HDPE lacradas por indução;

(b) substancialmente seca (não úmida);

proporciona dissolução rápida em HCI 0,01 N a 37 0C para expor a camada nuclear e liberar pelo menos 80% do acetaminofeno na camada não-nuclear em 20 minutos de ad- ministração a um paciente humano; ou

(e) proporciona uma pigmentação branca para a formulação sem pigmentos adicionais. Em certas modalidades, o seguinte perfil farmacocinético é preferivelmente exibido quando a dose única compreende cerca de 15 mg de bitartarato de hidrocodona pentaemii- dratado e cerca de 500 mg de acetaminofeno, administrado ao paciente, em jejum. Preferi- 25 velmente quando administrada a um paciente humano, a composição farmacêutica produz uma concentração de plasma em 1 hora (C1) para hidrocodona de cerca de 0,18 ng/mL/mg até cerca de 1,51 ng/mL/mg, e uma concentração plasmática em 1 hora C1 para o acetami- nofeno de cerca de 2,34 ng/mL/mg até cerca de 7,24 ng/mL/mg.

Em modalidades preferidas, tal como a formulação 15, a forma de dosagem produz uma C1 para a hidrocodona de cerca de 0,32 ng/mL/mg até cerca de 1,51 ng/mL/mg, e uma C1 para o acetaminofeno de cerca de 2,34 ng/mL/mg até cerca de 5,50 ng/mL/mg.

Em certas outras modalidades, o seguinte perfil farmacocinético é preferivelmente exibido quando a dose única compreende cerca de 15 mg de bitartarato de hidrocodona pentaemiidratado e cerca de 500 mg de acetaminofeno administrados ao paciente em jejum. 35 Preferivelmente quando administrada a um paciente humano, a composição farmacêutica produz uma concentração plasmática em 1 hora (C1) para a hidrocodona de cerca de 0,30 ng/mL/mg até cerca de 1,06 ng/mL/mg, e uma C1 para o acetaminofeno de cerca de 2,75 ng/mL/mg até cerca de 5,57 ng/mL/mg. Em modalidades preferidas, a forma de dosagem produz uma C1 para a hidrocodona de cerca de 0,45 ng/mL/mg até cerca de 1,06 ng/mL/mg, e uma C1 para o acetaminofeno de cerca de 2,75 ng/mL/mg até cerca de 4,43 ng/mL/mg.

Em certas modalidades, a forma de dosagem produz uma C1 combinada para hi- 5 drocodona e acetaminofeno de cerca de 1,18 μg/mL até cerca de 3,63 μg/mL, depois de uma dose única de 15 mg de bitartarato de hidrocodona pentaemiidratado e 500 mg de ace- taminofeno. Em modalidades preferidas, a forma de dosagem produz uma C1 combinada para hidrocodona e acetaminofeno de cerca de 1,18 μg/mL até cerca de 2,76 μg/mL, depois de uma dose única de 15 mg de bitartarato de hidrocodona pentaemiidratado e 500 mg de 10 acetaminofeno.

Em certas modalidades, a forma de dosagem produz uma C1 combinada para hi- drocodona e acetaminofeno de cerca de 1,38 μg/mL até cerca de 2,79 μg/mL, depois de uma dose única de 15 mg de bitartarato de hidrocodona pentaemiidratado e 500 mg de ace- taminofeno. Em modalidades preferidas, a forma de dosagem produz uma C1 combinada 15 para hidrocodona e acetaminofeno de cerca de 1,38 μg/mL até cerca de 2,23 μg/mL, depois de uma dose única de 15 mg de bitartarato de hidrocodona pentaemiidratado e 500 mg de acetaminofeno.

Em modalidades preferidas, a forma de dosagem produz uma C1 combinada para hidrocodona e acetaminofeno de 1,80 ± 0,42 μg/mL com o intervalo de confiança de 95% 20 para o valor médio estando entre cerca de 1,61 μ9/πιΙ até cerca de 2,00 μg/mL, depois de uma dose única de 15 mg de bitartarato de hidrocodona pentaemiidratado e 500 mg de ace- taminofeno. O intervalo de confiança de 95% de C1 combinada para hidrocodona e aceta- minofeno para as modalidades preferidas e o controle se sobrepuseram. O intervalo de con- fiança de 95% para o valor médio de C1 combinada para hidrocodona e acetaminofeno para 25 o controle variou de cerca de 1,46 a 1,96 μ9/ητιί, depois de administrada como uma dose única de 15 mg de bitartarato de hidrocodona pentaemiidratado e 500 mg de acetaminofeno ao paciente humano. O controle proporciona níveis plasmáticos suficientes de analgésico opióide e não-opióide para proporcionar uma redução na intensidade da dor em cerca de 1 hora após a administração.

quando a dose única compreende cerca de 15 mg de bitartarato de hidrocodona pentaemii- dratado e cerca de 500 mg de acetaminofeno, administrado ao paciente, em jejum. Preferi- velmente quando administrada a um paciente humano, a composição farmacêutica produz um perfil plasmático caracterizado por uma Cmax para hidrocodona de cerca de 0,6 35 ng/mL/mg até cerca de 1,4 ng/mL/mg e uma Cmax para acetaminofeno de cerca de 2,8 ng/mL/mg e 7,9 ng/mL/mg depois de uma dose única. Em outra modalidade, a composição farmacêutica produz um perfil plasmático caracterizado por uma Cmax de hidrocodona de cerca de 0,4 ng/mL/mg até cerca de 1,9 ng/mL/mg e uma Cmax para acetaminofeno de cer- ca de 2,0 ng/mL/mg até cerca de 10,4 ng/mL/mg depois de uma dose única. Em ainda outra modalidade, a composição farmacêutica produz um perfil plasmático caracterizado por uma Cmax de hidrocodona de cerca de 0,6 ng/mL/mg até cerca de 1,0 ng/mL/mg e uma Cmax 5 para acetaminofeno de cerca de 3,0 ng/mL/mg até cerca de 5,2 ng/mL/mg depois de uma dose única.

Em certas modalidades, o seguinte perfil farmacocinético é preferivelmente exibido quando a dose única compreende cerca de 15 mg de bitartarato de hidrocodona pentaemii- dratado e cerca de 500 mg de acetaminofeno, administrados a um paciente em jejum. 10- Quando administrado ao paciente humano, a forma de dosagem produz uma AUC de hidro- codona de cerca de 9,1 ng*hr/mL/mg até cerca de 19,9 ng*hr/mL/mg e uma AUC para ace- taminofeno de cerca de 28,6 ng*hr/ml_/mg até cerca de 59,1 ng*hr/mL/mg. Em outra modali- dade, a forma de dosagem produz uma AUC para hidrocodona de cerca de 7,0 ng*hr/ml_/mg até cerca de 26,2 ng*hr/mL/mg e uma AUC para acetaminofeno de cerca de 18,4 15 ng*hr/ml_/mg até cerca de 79,9 ng*hr/mL/mg. Em ainda outra modalidade, a forma de dosa- gem produz uma AUC para hidrocodona de cerca de 11,3 ng*hr/mL/mg até cerca de 18,7 ng*hr/ml_/mg e uma AUC para acetaminofeno de cerca de 28,7 ng*hr/mL/mg até cerca de

Quando administrada a uma população de norte-americanos ou europeus ociden- tais saudáveis, particularmente quando a formulação é adaptada para ser adequada para, ou tencionada para a administração a um ser humano a cada 12 horas conforme necessá- 25 rio, cerca de 20 - 45% da hidrocodona é liberada in vitro das composições farmacêuticas em cerca de 1 hora e cerca de 20 - 45% do acetaminofeno é liberado in vitro das composi- ções farmacêuticas em cerca de 1 hora em HCI 0,01 N a 50 rpm a 37 0C. Em outra modali- dade, cerca de 25 - 35% da hidrocodona é liberada in vitro das composições farmacêuticas em cerca de 1 hora e cerca de 25 - 35% do acetaminofeno é liberado in vitro das composi- 30 ções farmacêuticas em cerca de 1 hora em HCI 0,01 N a 50 rpm a 37 0C.

Além disso, em outra modalidade, pelo menos 90% da hidrocodona é liberada da composição farmacêutica em cerca de 8 horas até cerca de 12 horas e pelo menos 60% até cerca de 99% do acetaminofeno é liberado in vitro das composições farmacêuticas em cerca de 6 horas até cerca de 8,5 horas. Em outra modalidade, pelo menos 90% da hidrocodona é 35 liberada da composição farmacêutica em cerca de 8 horas até cerca de 11 horas e pelo me- nos 90% do acetaminofeno é liberado in vitro das composições farmacêuticas em cerca de 8 horas até cerca de 11 horas. Em outra modalidade, pelo menos 95% da hidrocodona é Iibe- rada da composição farmacêutica em cerca de 9 horas até cerca de 12 horas e pelo menos 95% do acetaminofeno é liberado in vitro das composições farmacêuticas em cerca de 9 horas até cerca de 12 horas. Ainda em outra modalidade, pelo menos 95% da hidrocodona é liberada da composição farmacêutica em cerca de 10 horas até cerca de 12 horas e pelo 5 menos 95% do acetaminofeno é liberado in vitro das composições farmacêuticas em cerca de 10 horas até cerca de 12 horas. Em outra modalidade, pelo menos 99% da hidrocodona é liberada da composição farmacêutica em cerca de 11 horas até cerca de 12 horas e pelo menos 99% do acetaminofeno é liberado in vitro das composições farmacêuticas em cerca de 11 horas até cerca de 12 horas. Em ainda outra modalidade, pelo menos 99% da hidro- 10 codona é liberada da composição farmacêutica em menos do que cerca de 13 horas e pelo menos 99% do acetaminofeno é liberado in vitro das composições farmacêuticas em menos do que cerca de 13 horas.

Entretanto, quando a versão de liberação lenta da formulação é adaptada para uso para, ou tencionada para a administração a um humano, duas vezes por dia, conforme ne- 15 cessário, então pelo menos 90% da hidrocodona é liberada da composição farmacêutica em cerca de 18 horas até cerca de 23 horas e pelo menos 90% do acetaminofeno é liberado in vitro das composições farmacêuticas em cerca de 18 horas até cerca de 23 horas. Em outra modalidade da formulação de liberação lenta, pelo menos 95% da hidrocodona é liberada da composição farmacêutica em cerca de 20 horas até cerca de 25 horas e pelo menos 95% do 20 acetaminofeno é liberado in vitro das composições farmacêuticas em cerca de 20 horas até cerca de 25 horas. Em outra modalidade da formulação de liberação lenta, pelo menos 95%' da hidrocodona é liberada da composição farmacêutica em cerca de 21 horas até cerca de

22 horas e pelo menos 95% do acetaminofeno é liberado in vitro das composições farma- cêuticas em cerca de 21 horas até cerca de 22 horas. Em outra modalidade dessa formula- 25 ção de liberação lenta, pelo menos 99% da hidrocodona é liberada da composição farma- cêutica em cerca de 22 horas até cerca de 26 horas e pelo menos 99% do acetaminofeno é liberado in vitro das composições farmacêuticas em cerca de 22 horas até cerca de 26 ho- ras. Em ainda outra modalidade da formulação de liberação lenta, pelo menos 99% da hi- drocodona é liberada da composição farmacêutica em menos do que cerca de 27 horas e 30 pelo menos 99% do acetaminofeno é liberado in vitro das composições farmacêuticas em menos do que cerca de 27 horas.

Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece uma composição onde a camada do núcleo compreende um excipiente capaz de controlar a liberação de fármacos e a camada que não é núcleo compreende um excipiente capaz de liberar instantaneamente 35 o fármaco. Além disso, em uma modalidade preferida, a camada central é produzida por extrusão por fundição seguido por modelagem direta do fundido contendo fármaco e a ca- mada que não é núcleo é revestida por pulverização sobre a camada central. Mais preferi- velmente, a composição compreende cerca de 500 mg de acetaminofeno e cerca de 15 mg de bitartarato de hidrocodona pentaemiidratado.

Em uma modalidade preferida, a composição é caracterizada por pelo menos uma das seguintes características:

etanol 40% aquoso em uma hora a 37 0C in vitro é menor do que ou igual a 1,5 vezes a quantidade da hidrocodona que é extraída por ácido clorídrico 0,01 N em uma hora a 37 °C,

forme medido pelo testador de dureza “Pharma Test PTB 501”,

iii) a composição libera pelo menos 20% da hidrocodona e não mais do que 45% da hidrocodona durante a primeira hora do teste de dissolução in vitro e preferivelmente tam- bém durante a primeira hora do teste in vivo,

iv) a composição libera uma dose terapeuticamente eficaz do acetaminofeno em 1 a

2 horas depois de uma única dose,

v) a composição libera uma dose terapeuticamente eficaz do acetaminofeno e/ou o fármaco relevante para abuso em 1 hora e em 12 horas depois de uma dose única,

vi) na composição, liberação da hidrocodona na trituração aumenta por menos de 2 a 3 vezes, em comparação com um comprimido intacto, quando a composição é moída por

1 minuto por um moedor de café a 20.000 - 50.000 rpm, em 40% de etanol aquoso por 1 hora a 37 0C,

A descrição detalhada precedente e os exemplos associados são meramente ilus-

trativos e não são tencionados como limitações no escopo da invenção, a qual é definida somente pelas reivindicações associadas e suas equivalentes. Várias alterações e modifica- ções às modalidades reveladas serão evidentes para as pessoas versadas na técnica e são parte da presente invenção. Tais alterações e modificações, incluindo sem limitação aquelas

relacionadas com as estruturas químicas, substituintes, derivados, intermediários, síntese, formulações e/ou métodos de uso da invenção podem ser feitos sem sair do seu espírito e escopo.

Claims

1. Composição farmacêutica com uma camada nuclear e uma camada não-nuclear, CARACTERIZADA pelo fato de compreender: (a) hidrocodona, um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato seu, e (b) acetaminofeno ou ibuprofeno, em que pelo menos 75% de toda a hidrocodona, sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato seu está no núcleo, em que o acetaminofeno ou ibuprofeno está na camada não-nuclear, e em que a composição é adaptada de modo a ser útil para administração oral a um ser humano 3, 2 ou 1 vez por dia.

2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que mais de 90% da hidrocodona, sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato seu está no núcleo.

3. Composição, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que substancialmente toda a hidrocodona, sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato seu está no núcleo.

4. Composição, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA ainda pelo fa- to de que o núcleo compreende ainda acetaminofeno.

5. Composição, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA ainda pelo fa- to de que o núcleo compreende ainda acetaminofeno ou ibuprofeno.

6. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADA pelo fato de que quando administrada paciente humano, a composição farmacêutica produz um perfil plasmático caracterizado por uma Cmax para hidrocodona de cerca de 0,6 ng/mL/mg até cerca de 1,4 ng/mL/mg e uma Cmax para acetaminofeno de cer- ca de 2,8 ng/mL/mg e 7,9 ng/mL/mg depois de uma dose única.

7. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADA pelo fato de que quando administrada a um paciente humano, a compo- sição farmacêutica produz um perfil plasmático caracterizado por uma Cmax para hidroco- dona de cerca de 0,4 ng/mL/mg até cerca de 1,9 ng/mL/mg e uma Cmax para acetaminofe- no de cerca de 2,0 ng/mL/mg até cerca de 10,4 ng/mL/mg depois de uma dose única.

8. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADA pelo fato de que quando administrada a um paciente humano, a compo- sição farmacêutica produz um perfil plasmático caracterizado por uma Cmax para hidroco- dona de cerca de 0,6 ng/mL/mg até cerca de 1,0 ng/mL/mg e uma Cmax para acetaminofe- no de cerca de 3,0 ng/mL/mg até cerca de 5,2 ng/mL/mg depois de uma dose única.

9. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADA pelo fato de que quando administrada a um paciente humano, a forma de dosagem produz uma AUC para hidrocodona de cerca de 9,1 ng*hr/ml_/mg até cerca de19,9 ng*hr/ml_/mg e uma AUC para acetaminofeno de cerca de 28,6 ng*hr/ml_/mg até cerca de 59,1 ng*hr/ml_/mg.

10. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADA pelo fato de que quando administrada a um paciente humano, a forma de dosagem produz uma AUC para hidrocodona de cerca de 7,0 ng*hr/ml_/mg até cerca de26,2 ng*hr/mL/mg e uma AUC para acetaminofeno de cerca de 18,4 ng*hr/ml_/mg até cerca de 79,9 ng*hr/mL/mg.

11. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADA pelo fato de que quando administrada a um paciente humano, a forma de dosagem produz uma AUC para hidrocodona de cerca de 11,3 ng*hr/ml_/mg até cerca de18,7 ng*hr/ml_/mg e uma AUC para acetaminofeno de cerca de 28,7 ng*hr/mL/mg até cerca de 53,5 ng*hr/ml_/mg.

12. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADA pelo fato de que a taxa in vitro de liberação da composição farmacêutica tem um perfil de liberação bifásico, e em que para cada fase da taxa in vitro de liberação é de ordem zero ou de primeira ordem para acetaminofeno e de ordem zero ou de primeira ordem para a hidrocodona.

13. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADA pelo fato de que cerca de 20 a 45% da hidrocodona é liberada in vitro das composições farmacêuticas em cerca de 1 hora e cerca de 20 a 45% do acetaminofeno é liberado in vitro das composições farmacêuticas em cerca de 1 hora em HCI 0,01 N a 50 rpm a 37 °C.

14. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADA pelo fato de que cerca de 25 a 35% da hidrocodona é liberada in vitro das composições farmacêuticas em cerca de 1 hora e cerca de 25 a 35% do acetaminofeno é liberado in vitro das composições farmacêuticas em cerca de 1 hora em HCI 0,01 N a 50 rpm a 37 °C.

15. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADA pelo fato de que pelo menos 90% da hidrocodona é liberada da compo- sição farmacêutica em cerca de 8 horas até cerca de 12 horas e pelo menos 60% até cerca de 99% do acetaminofeno é liberado in vitro das composições farmacêuticas em cerca de 6 horas até cerca de 8,5 horas.

16. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADA pelo fato de que pelo menos 90% da hidrocodona é liberada da compo- sição farmacêutica em cerca de 18 horas até cerca de 23 horas e pelo menos 90% do ace- taminofeno é liberado in vitro das composições farmacêuticas em cerca de 18 horas até cer- ca de 23 horas.

17. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADA pelo fato de que pelo menos 90% da hidrocodona é liberada da compo- sição farmacêutica em cerca de 8 horas até cerca de 11 horas e pelo menos 90% do aceta- minofeno é liberado in vitro das composições farmacêuticas em cerca de 8 horas até cerca de 11 horas.

18. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADA pelo fato de que pelo menos 95% da hidrocodona é liberada da compo- sição farmacêutica em cerca de 9 horas até cerca de 12 horas e pelo menos 95% do aceta- minofeno é liberado in vitro das composições farmacêuticas em cerca de 9 horas até cerca de 12 horas.

19. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADA pelo fato de que pelo menos 95% da hidrocodona é liberada da compo- sição farmacêutica em cerca de 10 horas até cerca de 12 horas e pelo menos 95% do ace- taminofeno é liberado in vitro das composições farmacêuticas em cerca de 10 horas até cer- ca de 12 horas.

20. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADA pelo fato de que pelo menos 95% da hidrocodona é liberada da compo- sição farmacêutica em cerca de 20 horas até cerca de 25 horas e pelo menos 95% do ace- taminofeno é liberado in vitro das composições farmacêuticas em cerca de 20 horas até cer- ca de 25 horas.

21. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADA pelo fato de que pelo menos 95% da hidrocodona é liberada da compo- sição farmacêutica em cerca de 21 horas até cerca de 22 horas e pelo menos 95% do ace- taminofeno é liberado in vitro das composições farmacêuticas em cerca de 21 horas até cer- ca de 22 horas.

22. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADA pelo fato de que pelo menos 99% da hidrocodona é liberada da compo- sição farmacêutica em cerca de 11 horas até cerca de 12 horas e pelo menos 99% do ace- taminofeno é liberado in vitro das composições farmacêuticas em cerca de 11 horas até cer- ca de 12 horas.

23. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADA pelo fato de que pelo menos 99% da hidrocodona é liberada da compo- sição farmacêutica em menos do que cerca de 13 horas e pelo menos 99% do acetaminofe- no é liberado in vitro das composições farmacêuticas em menos do que cerca de 13 horas.

24. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADA pelo fato de que pelo menos 99% da hidrocodona é liberada da compo- sição farmacêutica em cerca de 22 horas até cerca de 26 horas e pelo menos 99% do ace- taminofeno é liberado in vitro das composições farmacêuticas em cerca de 22 horas até cer- ca de 26 horas.

25. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADA pelo fato de que pelo menos 99% da hidrocodona é liberada da compo- sição farmacêutica em menos do que cerca de 27 horas e pelo menos 99% do acetaminofe- no é liberado in vitro das composições farmacêuticas em menos que cerca de 27 horas.

26. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADA pelo fato de que a camada central compreende um excipiente capaz de controlar a liberação do fármaco e a camada não-nuclear compreende um excipiente capaz - de liberar instantaneamente o fármaco.

27. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADA pelo fato de que a camada central é produzida por extrusão do fundido seguido por modelagem direta do fundido contendo fármaco e a camada não-nuclear é re- vestida por pulverização sobre a camada nuclear.

28. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 27, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição compreende cerca de 500 mg de aceta- minofeno e cerca de 15 mg de bitartarato de hidrocodona pentaemidrato.

29. Composição farmacêutica com uma camada nuclear e uma camada não- nuclear, CARACTERIZADA pelo fato de compreender: (a) um fármaco relevante para abuso-, um sal farmaceuticamente aceitável ou hidra- to seu e um fármaco não-relevante de abuso ou um sal farmaceuticamente aceitável seu na camada nuclear, e (b) um fármaco não-relevante para abuso, um sal farmaceuticamente aceitável ou um hidrato seu na camada não-nuclear, em que a composição é adaptada de modo a ser útil para administração oral a um humano 3, 2 ou 1 vez por dia; e em que a composição é caracterizada por pelo menos uma das seguintes caracte- rísticas: i) a quantidade de fármaco relevante para abuso que é extraída da composição por etanol 40% aquoso em uma hora a 37 0C in vitro é menor do que ou igual a 1,5 vezes a quantidade do fármaco relevante para abuso que é extraído por ácido clorídrico 0,01 N em uma hora a 37 0C, ii) a composição não quebra sob uma força de 150 Newtons, preferivelmente 300 Newtons, mais preferivelmente 450 Newtons, ainda mais preferivelmente 500 Newtons con- forme medido pelo testador de dureza “Pharma Test PTB 501”, iii) a composição libera pelo menos 20% do fármaco relevante para abuso e não mais do que 45% do fármaco relevante para abuso durante a primeira hora do teste de dis- solução in vitro e preferivelmente também durante a primeira hora do teste in vivo, iv) a composição libera uma dose terapeuticamente eficaz do fármaco não- relevante para abuso em 1 a 2 horas depois de uma única dose, v) a composição libera uma dose terapeuticamente eficaz do fármaco não-relevante para abuso e/ou do fármaco relevante para abuso em 1 hora e em 12 horas depois de uma dose única, vi) na composição, a liberação do fármaco relevante para abuso na trituração au- menta por menos de 2 a 3 vezes, em comparação com um comprimido intacto, quando a composição é moída por 1 minuto por um moedor de café a 20.000 - 50.000 rpm, em 40% de etanol aquoso por 1 hora a 37 0C, - vii) a composição quando triturada compreende um tamanho de partiCUlado de cer- ca de 2 cm até cerca de 355 micrômetros por cerca de 20% da fração, mais do que cerca de 63 mícrons e menos do que cerca de 355 mícrons por cerca de 66% da fração e menos do que cerca de 63 mícrons por cerca de 14% da fração, conforme medido pelo teste de penei- ração, ou viii) a composição é substancialmente lisa, em que a Média da Linha Central (CLA) é de cerca de 0,1 até cerca de 0,6, preferivelmente de cerca de 0,1 até cerca de 0,4, e mais preferivelmente de cerca de 0,1 até cerca de 0,2.

30. Composição, de acordo com a reivindicação 29, CARACTERIZADO pelo fato de que a quantidade de fármaco relevante para abuso que é extraída da formulação por etanol 40% aquoso em uma hora a 37 0C é de cerca de 70% até cerca de 90% da quantida- de do fármaco que é extraída por ácido clorídrico 0,01 N em uma hora a 37 °C.

31. Composição, de acordo com a reivindicação 29, CARACTERIZADO pelo fato de que a quantidade de fármaco relevante para abuso que é extraída da formulação por etanol 40% aquoso em uma hora a 37 0C é de cerca de 70% até cerca de 130% da quanti- dade do fármaco que é extraída por ácido clorídrico 0,01 N em uma hora a 37 °C.

32. Composição, de acordo com a reivindicação 29, CARACTERIZADO pelo fato de que a quantidade de fármaco relevante para abuso que é extraída-da formulação por etanol 40% aquoso em uma hora a 37 0C é de cerca de 75% até cerca de 90% da quantida- de do fármaco que é extraída por ácido clorídrico 0,01 N em uma hora a 37 °C.

33. Composição farmacêutica com uma camada nuclear e uma camada não- nuclear, (A) CARACTERIZADA pelo fato de que a camada nuclear compreende uma mistu- ra de: (a) pelo menos um opióide; (b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável alterador da taxa, copolí- mero ou uma combinação desses; (B) em que a camada não-nuclear compreende pelo menos um analgésico não- opióide; e (C) em que a composição é adaptada de modo a ser útil para administração oral a um humano 3, 2 ou 1 vez por dia.

34. Composição, de acordo com a reivindicação 33, CARACTERIZADA pelo fato de que a camada nuclear compreende ainda pelo menos um analgésico não-opióide.

35. Composição, de acordo com a reivindicação 33, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição é caracterizada por pelo menos uma das seguintes características: i) a quantidade de fármaco relevante para abuso que é extraída da composição por etanol 40% aquoso em uma hora a 37 0C in vitro é menor do que ou igual a 1,5 vezes a quantidade do fármaco relevante para abuso que é extraído por ácido clorídrico 0,01 N em uma hora a 37 0C, ii) a composição não quebra sob uma força de 150 Newtons, preferivelmente 300 Newtons, mais preferivelmente 450 Newtons, ainda mais preferivelmente 500 Newtons con- forme medido pelo testador de dureza “Pharma Test PTB 501”, iii) a composição libera pelo menos 20% do fármaco relevante para abuso e não mais do que 45% do fármaco relevante para abuso durante a primeira hora do teste de dis- solução in vitro e preferivelmente também durante a primeira hora do teste in vivo, iv) a composição libera uma dose terapeuticamente eficaz do fármaco não- relevante para abuso em 1 a 2 horas depois de uma única dose, v) a composição libera uma dose terapeuticamente eficaz do fármaco não-relevante para abuso e/ou o fármaco relevante para abuso em 1 hora e em 12 horas depois de uma dose única, vi) na composição, liberação do fármaco relevante para abuso na trituração aumen- ta por menos de 2 a 3 vezes, em comparação com um comprimido intacto, quando a com- posição é moída por 1 minuto por um moedor de café a 20.000 - 50.000 rpm, em 40% de etanol aquoso por 1 hora a 37 0C, vii) a composição quando triturada compreende um tamanho de particulado de cer- ca de 2 cm até cerca de 355 micrômetros por cerca de 20% da fração, mais do que cerca de63 mícrons e menos do que cerca de 355 mícrons por cerca de 66% da fração e menos do que cerca de 63 mícrons por cerca de 14% da fração, conforme medido pelo teste de penei- ração, ou viii) a composição é substancialmente lisa, em que a Média da Linha Central (CLA) é de cerca de 0,1 até cerca de 0,6, preferivelmente de cerca de 0,1 até cerca de 0,4, e mais preferivelmente de cerca de 0,1 até cerca de 0,2.

36. Composição, de acordo com a reivindicação 33, CARACTERIZADO pelo fato de que o opióide é selecionado do grupo consistindo de alfentanil, alilprodina, alfaprodina, anileridina, benzilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeína, cicla- zocina, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diidrocodeína, diidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, dioxafetil butirato, dipipanona, eptazocina, ethoeptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, fentanil, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona, levalorfan, levofenacilmorfan, levorfanol, lofentanil, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, nalbulfina, narceina, nicomorfina, norpipanona, ópio, oxicodona, oximorfona, pap- vretum, pentazocina, fenadoxona, fenazocina, fenomorfan, fenoperidina, piminodina, propi- ram, propoxifeno, sufentanil, tilidina e tramadol, e sais, hidratos e misturas suas, e o analgé- sico não-opióide é selecionado do grupo consistindo de acetaminofeno, aspirina, fentainl, ibuprofeno, indometacina, cetorolac, naproxeno, fenacetina, piroxieam, sufentanil, sunlindac, interferon alfa e sais, hidratos e misturas suas.

37. Composição, de acordo com a reivindicação 33, CARACTERIZADA pelo fato de que o analgésico opióide é hidrocodona e o analgésico não-opióide é acetaminofeno ou ibuprofeno.

38. Composição, de acordo com a reivindicação 33, CARACTERIZADA pelo fato de que o analgésico opióide é hidrocodona e o analgésico não-opióide é acetaminofeno.

39. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 33 a 38, CARACTERIZADA pelo fato de que quando administrada a um paciente humano, a compo- sição farmacêutica produz um perfil plasmático caracterizado por uma Cmax para hidroco- dona de cerca de 0,6 ng/mL/mg até cerca de 1,4 ng/mL/mg e uma Cmax para acetaminofe- no de cerca de 2,8 ng/mL/mg e 7,9 ng/mL/mg depois de uma dose única.

40. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 33 a 38, CARACTERIZADA pelo fato de que quando administrada a um paciente humano, a compo- sição farmacêutica produz um perfil plasmático caracterizado por uma Cmax para hidroco- dona de cerca de 0,4 ng/mL/mg até cerca de 1,9 ng/mL/mg e uma Cmax para acetaminofe- no de cerca de 2,0 ng/mL/mg até cerca de 10,4 ng/mL/mg depois de uma dose única.

41. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 33 a 38, CARACTERIZADA pelo fato de que quando administrada a um paciente humano, a compo- sição farmacêutica produz um perfil plasmático caracterizado por uma Cmax para hidroco- dona de cerca de 0,6 ng/mL/mg até cerca de 1,0 ng/mL/mg e uma Cmax para acetaminofe- no de cerca de 3,0 ng/mL/mg até cerca de 5,2 ng/mL/mg depois de uma dose única.

42. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 33 a 38, CARACTERIZADA pelo fato de que quando administrada a um paciente humano, a forma de dosagem produz uma AUC para hidrocodona de cerca de 9,1 ng*hr/mL/mg até cerca de19,9 ng*hr/mL/mg e uma AUC para acetaminofeno de cerca de 28,6 ng*hr/mL/mg até cerca de 59,1 ng*hr/mL/mg.

43. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 33 a 38, CARACTERIZADA pelo fato de que quando administrada a um paciente humano, a forma de dosagem produz uma AUC para hidrocodona de cerca de 7,0 ng*hr/ml_/mg até cerca de26,2 ng*hr/ml_/mg e uma AUC para acetaminofeno de cerca de 18,4 ng*hr/ml_/mg até cerca de 79,9 ng*hr/mL/mg.

44. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 33 a 38, CARACTERIZADA pelo fato de que quando administrada a um paciente humano, a forma de dosagem produz uma AUC para hidrocodona de cerca de 11,3 ng*hr/ml_/mg até cerca de18,7 ng*hr/ml_/mg e uma AUC para acetaminofeno de cerca de 28,7 ng*hr/ml_/mg até cerca de 53,5 ng*hr/mL/mg.

45. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 33 a 38, CARACTERIZADA pelo fato de que a taxaih vitro dè liberação da composição farmacêutica tem um perfil de liberação bifásico, e em que para cada fase da taxa in vitro de liberação é de ordem zero ou de primeira ordem para acetaminofeno e de ordem zero ou de primeira ordem para a hidrocodona.

46. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 33 a 38, CARACTERIZADA pelo fato de que cerca de 20 a 45% da hidrocodona é liberada in vitro das composições farmacêuticas em cerca de 1 hora e cerca de 20 a 45% do acetaminofeno é liberado in vitro das composições farmacêuticas em cerca de 1 hora em HCI 0,01 N a 50 rpm a 37 °C.

47. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 33 a 38, CARACTERIZADA pelo fato de que cerca de 90% da hidrocodona é liberada da composi- ção farmacêutica em cerca de 8 horas até cerca de 12 horas e pelo menos 60% até cerca de 99% do acetaminofeno é liberado in vitro das composições farmacêuticas em cerca de 6 horas até cerca de 8,5 horas.

48.de reivindicação desaparecida.

49. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 33 a 38, CARACTERIZADA pelo fato de que cerca de 90% da hidrocodona é liberada da composi- ção farmacêutica em cerca de 18 horas até cerca de 23 horas e cerca de 90% do acetami- nofeno é liberado in vitro das composições faFmacêuticas em cerca de 18 horas até cerca de23 horas.

50. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 33 a 38, CARACTERIZADA pelo fato de que cerca de 90% da hidrocodona é liberada da composi- ção farmacêutica em cerca de 8 horas até cerca de 11 horas e cerca de 90% do acetamino- feno é liberado in vitro das composições farmacêuticas em cerca de 8 horas até cerca de 11 horas.

51. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 33 a 38, CARACTERIZADA pelo fato de que cerca de 95% da hidrocodona é liberada da composi- ção farmacêutica em cerca de 9 horas até cerca de 12 horas e cerca de 95% do acetamino- feno é liberado in vitro das composições farmacêuticas em cerca de 9 horas até cerca de 12 horas.

52. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 33 a 38, CARACTERIZADA pelo fato de que cerca de 95% da hidrocodona é liberada da composi- ção farmacêutica em cerca de 10 horas até cerca de 12 horas e cerca de 95% do acetami- nofeno é liberado in vitro das composições farmacêuticas em cerca de 10 horas até cerca de 12 horas.

53. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 33 a 38, CARACTERIZADA pelo fato de que cerca de 95% da hidrocodona é liberada da composi- ção farmacêutica em cerca de 20 horas até cerca de 25 horas e cerca de 95% do acetami- nofeno é liberado in vitro das compòsições~farmacêuticas em cerca de 20 horas até cerca de 25horas.

54. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 33 a 38, CARACTERIZADA pelo fato de que cerca de 95% da hidrocodona é liberada da composi- ção farmacêutica em cerca de 21 horas até cerca de 22 horas e cerca de 95% do acetami- nofeno é liberado in vitro das composições farmacêuticas em cerca de 21 horas até cerca de 22 horas.

55. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 33 a 38, CARACTERIZADA pelo fato de que cerca de 99% da hidrocodona é liberada da composi- ção farmacêutica em cerca de 11 horas até cerca de 12 horas e cerca de 99% do acetami- nofeno é liberado in vitro das composições farmacêuticas em cerca de 11 horas até cerca de 12 horas.

56. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 33 a 38, CARACTERIZADA pelo fato de que cerca de 99% da hidrocodona é liberada da composi- ção farmacêutica em menos do que cerca de 13 horas e cerca de 99% do acetaminofeno é liberado in vitro das composições farmacêuticas em menos do que cerca de 13 horas.

57. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 33 a 38, CARACTERIZADA pelo fato de que cerca de 99% da hidrocodona é liberada da composi- ção farmacêutica em cerca de 22 horas até cerca de 26 horas e cerca de 99% do acetami- nofeno é liberado in vitro das composições farmacêuticas em cerca de 22 horas até cerca de 26 horas.

58. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 33 a 38, CARACTERIZADA pelo fato de que cerca de 99% da hidrocodona é liberada da composi- ção farmacêutica em menos do que cerca de 27 horas e cerca de 99% do acetaminofeno é liberado in vitro das composições farmacêuticas em menos que cerca de TI horas.

59. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 33 a 38, CARACTERIZADA pelo fato de que a camada nuclear compreende um excipiente capaz de controlar a liberação de fármaco e a camada não-nuclear compreende um excipiente capaz de liberar instantaneamente o fármaco.

60. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 33 a 38, CARACTERIZADA pelo fato de que a camada nuclear é produzida por extrusão por fusão a quente seguido por modelagem direta do fundido contendo o fármaco e a camada não- nuclear é revestida por pulverização sobre a camada nuclear.

61. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de ter uma camada nu- clear e uma camada não-nuclear, (A) em que a camada nuclear compreende uma mistura de (a) pelo menos um opióide e-pelo menos um primeiro analgésico não-opióide; (b) pelo menos um políHTèro farmaceuticamente aceitável alterador da taxa, copolí- mero ou uma combinação desses; (B) em que a camada não-nuclear compreende pelo menos um segundo analgésico não-opióide; e (C) em que a composição é adaptada de modo a ser útil para administração oral a um humano 3, 2 ou 1 vez por dia.

62. Composição, de acordo com a reivindicação 61, CARACTERIZADA pelo fato de que o opióide compreende hidrocodona e o segundo analgésico não-opióide compreende acetaminofeno ou ibuprofeno.

63. Composição, de acordo com a Reivindicação 61, CARACTERIZADA pelo fato de que o opióide compreende hidrocodona e o primeiro e o segundo analgésico não-opióide compreende acetaminofeno.

64. Composição, de acordo com a reivindicação 61, CARACTERIZADA pelo fato de que a camada não-nuclear compreende: acetaminofeno; e pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável alterador de taxa, copolímero ou uma combinação desses.

65. Composição, de acordo com a reivindicação 64, CARACTERIZADA pelo fato de que o polímero ou copolímero é selecionado do grupo consistindo de: hidroxipropilcelulo- se, hidroxipropílmetilcelulose, hidroxietilcelulose; polimetacrilato, álcool polivinílico, óxido de polietileno, e suas combinações.

66. Composição, de acordo com a reivindicação 64, CARACTERIZADA pelo fato de que o polímero ou copolímero é selecionado do grupo consistindo de: hidroxipropilmetil- celulose e álcool polivinílico, ou combinações desses.

67. Composição, de acordo com a reivindicação 64, CARACTERIZADA pelo fato de que o polímero ou copolímero é selecionado do grupo consistindo de: álcool polivinílico e copolímeros de enxerto de óxido de polietileno.

68. Composição, de acordo com a reivindicação 64, CARACTERIZADA pelo fato de que a proporção de acetaminofeno em relação ao polímero controlador de taxa ou copo- límero ou combinação desses é de cerca de 1:1 até cerca de 10:1.

69. Composição, de acordo com a reivindicação 64, CARACTERIZADA pelo fato de que a proporção de acetaminofeno em relação ao polímero controlador de taxa ou copo- límero ou combinação desses é de cerca de 3:1 até cerca de 5:1.

70. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 61 a 69, CARACTERIZADA pelo fato de que a camada não-nuclear tem pelo menos uma das se- guintes características: (a) substancialmente não quebra depois de 3 meses a 40 0C, 75% de umidade rela- tiva em garrafaFHDPETãcradas por indução; (b) substancialmente seca (não úmida); proporciona dissolução rápida em HCI 0,01 N a 37 0C para expor a camada nuclear e liberar pelo menos 80% do acetaminofeno na camada não-nuclear em 20 minutos de ad- ministração a um paciente humano; ou (e) proporciona uma pigmentação branca para a formulação sem pigmentos adicio- nais.

71. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 61 a 70, CARACTERIZADA pelo fato de que quando administrada a um paciente humano, a compo- sição farmacêutica produz um perfil plasmático caracterizado por uma Cmax para hidroco- dona de cerca de 0,6 ng/mL/mg até cerca de 1,4 ng/mL/mg e uma Cmax para acetaminofe- no de cerca de 2,8 ng/mL/mg e 7,9 ng/mL/mg depois de uma dose única.

72. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 61 a 70, CARACTERIZADA pelo fato de que quando administrada a um paciente humano, a compo- sição farmacêutica produz um perfil plasmático caracterizado por uma Cmax para hidroco- dona de cerca de 0,4 ng/mL/mg até cerca de 1,9 ng/mL/mg e uma Cmax para acetaminofe- no de cerca de 2,0 ng/mL/mg até cerca de 10,4 ng/mL/mg depois de uma dose única.

73. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 61 a 70, CARACTERIZADA pelo fato de que quando administrada a um paciente humano, a compo- sição farmacêutica produz um perfil plasmático caracterizado por uma Cmax para hidroco- dona de cerca de 0,6 ng/mL/mg até cerca de 1,0 ng/mL/mg e uma Cmax para acetaminofe- no de cerca de 3,0 ng/mL/mg até cerca de 5,2 ng/mL/mg depois de uma dose única.

74. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 61 a 70, CARACTERIZADA pelo fato de que quando administrada a um paciente humano, a forma de dosagem produz uma AUC para hidrocodona de cerca de 9,1 ng*hr/mL/mg até cerca de19,9 ng*hr/mL/mg e uma AUC para acetaminofeno de cerca de 28,6 ng*hr/mL/mg até cerca de 59,1 ng*hr/mL/mg.

75. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 61 a 70, CARACTERIZADA pelo fato de que quando administrada a um paciente humano, a forma de dosagem produz uma AUC para hidrocodona de cerca de 7,0 ng*hr/ml_/mg até cerca de26,2 ng*hr/mL/mg e uma AUC para acetaminofeno de cerca de 18,4 ng*hr/mL/mg até cerca de 79,9 ng*hr/mL/mg.

76. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 61 a 70, CARACTERIZADA pelo fato de que quando administrada a um paciente humano, a forma de dosagem produz uma AUC para hidrocodona de cerca de 11,3 ng*hr/mL/mg até cerca de18,7 ng*hr/mL/mg e uma AUC para acetaminofeno de cerca de 28,7 ng*hr/ml_/mg até cerca de 53,5 ng*hr/ml_/mg.

77. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 61 a 70, CARACTERIZADA pelo fato de que a proporção in vitro de liberação da composição farma- cêutica tem um perfil de liberação bifásico, e em que para cada fase da proporção in vitro de liberação é de ordem zero ou primeira ordem para o acetaminofeno e de primeira ordem para a hidrocodona.

78. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 61 a 70, CARACTERIZADA pelo fato de que cerca de 20 a 45% da hidrocodona é liberada in vitro das composições farmacêuticas em cerca de 1 hora e cerca de 20 a 45% do acetaminofeno é liberado in vitro das composições farmacêuticas em cerca de 1 hora em HCI 0,01 N a 50 rpm a 37 °C.

79. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 61 a 70, CARACTERIZADA pelo fato de que cerca de 25 a 35% da hidrocodona é liberada in vitro das composições farmacêuticas em cerca de 1 hora e cerca de 25 a 35% do acetaminofeno é liberado in vitro das composições farmacêuticas em cerca de 1 hora em HCI 0,01 N a 50 rpm a 37 °C.

80. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 61 a 70, CARACTERIZADA pelo fato de que cerca de 90% da hidrocodona é liberada da composi- ção farmacêutica em cerca de 8 horas até cerca de 12 horas e pelo menos 60% até cerca de 99% do acetaminofeno é liberado in vitro das composições farmacêuticas em cerca de 6 horas até cerca de 8,5 horas.

81.Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 61 a 70, CARACTERIZADA pelo fato de que cerca de 90% da hidrocodona é liberada da composi- ção farmacêutica em cerca de 18 horas até cerca de 23 horas e cerca de 90% do acetami- nofeno é liberado in vitro das composições farmacêuticas em cerca de 18 horas até cerca de 23 horas.

82. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 61 a 70, CARACTERIZADA pelo fato de que cerca de 90% da hidrocodona é liberada da composi- ção farmacêutica em cerca de 8 horas até cerca de 11 horas e cerca de 90% do acetamino- feno é liberado in vitro das composições farmacêuticas em cerca de 8 horas até cerca de 11 horas.

83. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 61 a 70, CARACTERIZADA pelo fato de que cerca de 95% da hidrocodona é liberada da composi- ção farmacêutica em cerca de 9 horas até cerca de 12 horas e cerca de 95% do acetamino- feno é liberado in vitro das composições farmacêuticas em cerca de 9 horas até cerca de 12 horas.

84. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 61 a 70, CARACTERIZADA pelo fato de que cerca de 95% da hidrocodona é liberada da composi- ção farmacêutica em cerca de 10 horas até cerca de 12 horas e cerca de 95% do acetami- nofeno é liberado in vitro das composições farmacêuticas em cerca de 10 horas até cerca de12 horas.

85. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 61 a 70, CARACTERIZADA pelo fato de que cerca de 95% da hidrocodona é liberada da composi- ção farmacêutica em cerca de 20 horas até cerca de 25 horas e cerca de 95% do acetami- nofeno é liberado in vitro das composições farmacêuticas em cerca de 20 horas até cerca de25 horas.

86. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 61 a 70, CARACTERIZADA pelo fato de que cerca de 95% da hidrocodona é liberada da composi- ção farmacêutica em cerca de 21 horas até cerca de 22 horas e cerca de 95% do acetami- nofeno é liberado in vitro das composições farmacêuticas em cerca de 21 horas até cerca de22 horas.

87. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 61 a 70, CARACTERIZADA pelo fato de que cerca de 99% da hidrocodona é liberada da composi- ção farmacêutica em cerca de 11 horas até cerca de 12 horas e cerca de 99% do acetami- nofeno é liberado in vitro das composições farmacêuticas em cerca de 11 horas até cerca de -12 horas.

88. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 61 a 70, CARACTERIZADA pelo fato de que cerca de 99% da hidrocodona é liberada da composi- ção farmacêutica em menos do que cerca de 13 horas e cerca de 99% do acetaminofeno é liberado in vitro das composições farmacêuticas em menos do que cerca de 13 horas.

89. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 61 a 70, CARACTERIZADA pelo fato de que cerca de 99% da hidrocodona é liberada da composi- ção farmacêutica em cerca de 22 horas até cerca de 26 horas e cerca de 99% do acetami- nofeno é liberado in vitro das composições farmacêuticas em cerca de 22 horas até cerca de 26 horas.

90. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 61 a 70, CARACTERIZADA pelo fato de que cerca de 99% da hidrocodona é liberada da composi- ção farmacêutica em menos do que cerca de 27 horas e cerca de 99% do acetaminofeno é liberado in vitro das composições farmacêuticas em menos do que cerca de 27 horas.

91. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 61 a 70, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição é caracterizada por pelo menos uma das seguintes características: i) a quantidade de hidrocodona que é extraída da composição por etanol 40% a- quoso em uma hora a 37 0C in vitro é menor do que ou igual a 1,5 vezes a quantidade de hidrocodona que é extraída por ácido clorídrico 0,01 N em uma hora a 37 0C1 ii) a composição não quebra sob uma força de 150 Newtons, preferivelmente 300 Newtons, mais preferivelmente 450 Newtons, ainda mais preferivelmente 500 Newtons con- forme medido pelo testador de dureza “Pharma Test PTB 501”, iii) a composição libera pelo menos 20% da hidrocodona e não mais do que 45% da hidrocodona durante a primeira hora do teste de dissolução in vitro e preferivelmente tam- bém durante a primeira hora do teste in vivo, iv) a composição libera uma dose terapeuticamente eficaz de acetaminofeno em 1 a2 horas depois de uma única dose, v) a composição libera uma dose terapeuticamente eficaz de acetaminofeno e/ou do fármaco relevante para abuso em 1 hora e em 12 horas depois de uma dose única, vi) na composição, liberação da hidrocodona na trituração aumenta por menos de 2 a 3 vezes, em comparação com um comprimido intacto, quando a composição é moída por1 minuto por um moedor de café a 20.000 - 50.000 rpm, em 40% de etanol aquoso por 1 hora a 37 0C, vii) a composição quando triturada compreende um tamanho de particulado de cer- ca de 2 cm até cerca de 355 micrômetros por cerca de 20% da fração, mais do que cerca de 63 mícrons e menos do que cerca de 355 mícrons por cerca de 66% da fração e menos do que cerca de 63 mícrons por cerca de 14% da fração, conforme medido pelo teste de penei- ração, ou viii) a composição é substancialmente lisa, em que a Média da Linha Central (CLA) é de cerca de 0,1 até cerca de 0,6, preferivelmente de cerca de 0,1 até cerca de 0,4, e mais preferivelmente de cerca de 0,1 até cerca de 0,2.

92. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 61 a 70, CARACTERIZADA pelo fato de que a camada nuclear é produzida por extrusão de fundido seguido pela modelagem direta do fundido contendo fármaco e a camada não-nuclear é revestida por pulverização na camada nuclear.