JP3009467B2 - 放出持続性ジルチアゼム製剤 - Google Patents
放出持続性ジルチアゼム製剤Info
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- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
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Description
【発明の詳細な説明】 ジルチアゼム−シス−（＋）−３−（アセチルオキ
シ）−５−［２−（ジメチルアミノ）−エチル］−2,3
−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−1,5−ベ
ンゾチアゼピン−４（5H）−オン ヒドロクロライド
は、ベンゾチアジン誘導体である。
シ）−５−［２−（ジメチルアミノ）−エチル］−2,3
−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−1,5−ベ
ンゾチアゼピン−４（5H）−オン ヒドロクロライド
は、ベンゾチアジン誘導体である。
それはカルシウムイオン流入の阻害剤であり、すなわ
ちスローチャンネル阻害剤またはカルシウムの拮抗物質
である。それは、450.98の分子量を有し、白からオフホ
ワイトの色をした結晶質の粉状であって、水、メタノー
ル、およびクロロホルムに溶ける。
ちスローチャンネル阻害剤またはカルシウムの拮抗物質
である。それは、450.98の分子量を有し、白からオフホ
ワイトの色をした結晶質の粉状であって、水、メタノー
ル、およびクロロホルムに溶ける。
ジルチアゼム塩酸塩（Diltiazem hydrochloride）
は、慢性の心臓疾患の症状、中でも特に狭心症および心
筋虚血を和らげることに有用であることが明らかにされ
ている。その一方で、副作用の低発生率を示している。
は、慢性の心臓疾患の症状、中でも特に狭心症および心
筋虚血を和らげることに有用であることが明らかにされ
ている。その一方で、副作用の低発生率を示している。
慣例的には、経口で投与される。
ジルチアゼム（Diltiazem）は、大量に肝臓によって
代謝され、腎臓によって排出され、胆汁に含まれるもの
である。その抗狭心症作用の正確なメカニズムは模索さ
れ続けているが、ジルチアゼムは次に示す方法で作用す
ると考えられている。ジルチアゼムは運動に対する耐性
を増加させることが示されたが、おそらくは、それが有
する、心筋の酸素要求を減少させる効力のためである。
このことは、極限に近い、もしくは極限の運動負荷を加
えたときの心拍数や全身的な血圧の減少によって示され
た。
代謝され、腎臓によって排出され、胆汁に含まれるもの
である。その抗狭心症作用の正確なメカニズムは模索さ
れ続けているが、ジルチアゼムは次に示す方法で作用す
ると考えられている。ジルチアゼムは運動に対する耐性
を増加させることが示されたが、おそらくは、それが有
する、心筋の酸素要求を減少させる効力のためである。
このことは、極限に近い、もしくは極限の運動負荷を加
えたときの心拍数や全身的な血圧の減少によって示され
た。
動物をモデルにした場合には、ジルチアゼムは、興奮
しやすい組織における遅い内部への（脱分極する）流入
の邪魔となる。さまざまな心筋の組織において、活動電
位の形状を変えずに、興奮と収縮を切り離してしまう。
しやすい組織における遅い内部への（脱分極する）流入
の邪魔となる。さまざまな心筋の組織において、活動電
位の形状を変えずに、興奮と収縮を切り離してしまう。
ジルチアゼムは、筋変力作用陰性の効果を、ほとん
ど、あるいは全く引き起こさない程度の薬物量で、環状
血管の平滑筋を緩和させ、太い環状動脈と細い環状動脈
の両方を拡大する。環状の血液流（噴門上部や心内膜下
の）の結果的な増加が、虚血性のモデルとそうではない
モデルとに見られ、これに依存して全身的血圧の減少お
よび末梢での抵抗の減少が伴って起こる。
ど、あるいは全く引き起こさない程度の薬物量で、環状
血管の平滑筋を緩和させ、太い環状動脈と細い環状動脈
の両方を拡大する。環状の血液流（噴門上部や心内膜下
の）の結果的な増加が、虚血性のモデルとそうではない
モデルとに見られ、これに依存して全身的血圧の減少お
よび末梢での抵抗の減少が伴って起こる。
他のカルシウム拮抗剤のように、ジルチアゼムは、単
離された組織において洞房や房室の伝達を減少させ、単
離された標品において筋変力作用陰性の効果を持つ。完
全な動物では、AH周期の延長が、多く服用した場合に観
察された。
離された組織において洞房や房室の伝達を減少させ、単
離された標品において筋変力作用陰性の効果を持つ。完
全な動物では、AH周期の延長が、多く服用した場合に観
察された。
ヒトの場合には、ジルチアゼムが、自発的に起きる、
またはエルゴノビンが引き起こす環状動脈の狭窄を防
ぐ。それは、末梢の血管の抵抗を減少させ、血圧をわず
かに低下させる；虚血性の心臓疾患を有する患者での運
動耐久性の研究では、与えられた負荷がどのようなもの
であれ、心臓のレベルにおける二つの積（心拍数ｘ血
圧）を減らす。
またはエルゴノビンが引き起こす環状動脈の狭窄を防
ぐ。それは、末梢の血管の抵抗を減少させ、血圧をわず
かに低下させる；虚血性の心臓疾患を有する患者での運
動耐久性の研究では、与えられた負荷がどのようなもの
であれ、心臓のレベルにおける二つの積（心拍数ｘ血
圧）を減らす。
ジルチアゼムは、錠剤の製剤から対照標準カプセルの
80％近くにまで吸収され、広いファースト−パス効果
（first−pass effect）に従属し、（静脈内への投与と
比べて）約40％の絶対的な生理学的効果を与える。
80％近くにまで吸収され、広いファースト−パス効果
（first−pass effect）に従属し、（静脈内への投与と
比べて）約40％の絶対的な生理学的効果を与える。
さまざまな種類の放出持続性ジルチアゼム製剤が、文
献（“ジルチアゼム塩酸塩の心血管の疾患での効果",Mc
AuleyとSchroeder,Pharmacotherapy,Vol.2,No.3,p.121,
May/June1982）や、次に示す米国特許に記載されてい
る。米国特許第5,002,776号、米国特許第4,960,596号、
米国特許第4,917,899号、米国特許第4,894,240号、米国
特許第4,891,230号及び米国特許第4,721,619号である。
しかしながら、これらの特許の中の一つ、すなわち米国
特許第4,960,596号を除いたすべては、刺激する効果を
持つとされる有機酸の使用に関わるものである。
献（“ジルチアゼム塩酸塩の心血管の疾患での効果",Mc
AuleyとSchroeder,Pharmacotherapy,Vol.2,No.3,p.121,
May/June1982）や、次に示す米国特許に記載されてい
る。米国特許第5,002,776号、米国特許第4,960,596号、
米国特許第4,917,899号、米国特許第4,894,240号、米国
特許第4,891,230号及び米国特許第4,721,619号である。
しかしながら、これらの特許の中の一つ、すなわち米国
特許第4,960,596号を除いたすべては、刺激する効果を
持つとされる有機酸の使用に関わるものである。
本発明の目的は、とりわけ、先の人工製剤の弱点をも
はや表さない製剤に基づく放出持続性ジルチアゼムを提
供することであり、すなわち一日に二度の投与とするた
めであり、これらの製剤による刺激の効果を持たず、十
分な溶解速度もしくは溶解パターンを持つものである。
はや表さない製剤に基づく放出持続性ジルチアゼムを提
供することであり、すなわち一日に二度の投与とするた
めであり、これらの製剤による刺激の効果を持たず、十
分な溶解速度もしくは溶解パターンを持つものである。
それはまた、次に示すものでなければならない。
−安い製造コストで簡単に製造できる。
−一日に二度の投与、もしくは一日に一度の投与に適合
している。
している。
−既知のジルチアゼム経口剤の生理学的効果と同等の、
相対的な生理学的効果をもたらすものである。
相対的な生理学的効果をもたらすものである。
本発明の、経口投与する放出持続性ジルチアゼム製剤
は、糖または糖／澱粉でできた球体から第一に構成され
ている微顆粒（microgranule）またはペレットを含んで
いる。コアを形成するための球体を囲んでいる可変的な
第一および第二の層が複数ある。第一の選択的な層は、
水溶性であり、製薬上好ましい重合物で構成され、第二
の選択的な層は、ジルチアゼムまたは製薬上好ましい塩
で構成され、そのことからコアを形成している。そのコ
アでは、二つの膜層が適用され、第一の、またはコアか
ら最も内部の膜層は、第一の難水溶性の層から成ってお
り、製薬上許容し得る重合物材料、例えばタルクまたは
他の滑剤が添加されたエチルセルロースがある。第二
の、またはコアから最も外部の膜層は、難水溶性の製薬
上許容し得る重合物材料を覆う、相対的に厚い単一の膜
である。例えば商標EUDRAGIT S100として知られるもの
があり、これに可塑剤、例えばジエチルフタレート、タ
ルク又は他の滑剤が加えられたものがある。
は、糖または糖／澱粉でできた球体から第一に構成され
ている微顆粒（microgranule）またはペレットを含んで
いる。コアを形成するための球体を囲んでいる可変的な
第一および第二の層が複数ある。第一の選択的な層は、
水溶性であり、製薬上好ましい重合物で構成され、第二
の選択的な層は、ジルチアゼムまたは製薬上好ましい塩
で構成され、そのことからコアを形成している。そのコ
アでは、二つの膜層が適用され、第一の、またはコアか
ら最も内部の膜層は、第一の難水溶性の層から成ってお
り、製薬上許容し得る重合物材料、例えばタルクまたは
他の滑剤が添加されたエチルセルロースがある。第二
の、またはコアから最も外部の膜層は、難水溶性の製薬
上許容し得る重合物材料を覆う、相対的に厚い単一の膜
である。例えば商標EUDRAGIT S100として知られるもの
があり、これに可塑剤、例えばジエチルフタレート、タ
ルク又は他の滑剤が加えられたものがある。
内側の膜と外側の膜が多数あるため、ジルチアゼムの
コアからの放出は、制御された吸収速度で起こり、その
ことから経口投与後、８時間、12時間、または20時間以
上の時間で起こる。吸収速度は、ペレットの溶解速度と
してインビトロで測定されたものである。米国薬局方XX
II（United States Pharmacopeia XXII）に基づいて、
パドル状の器具を用いて水の媒質で、測定した場合、事
実上、次の溶解のパターンに対応した：全体のジルチア
ゼムの15〜40％が、測定後４時間で放出；全体のジルチ
アゼムの40〜70％が、測定後８時間で放出；全体のジル
チアゼムの50〜85％が測定後12時間で放出し、全体のジ
ルチアゼムの70〜100％が、測定後24時間で放出した。
コアからの放出は、制御された吸収速度で起こり、その
ことから経口投与後、８時間、12時間、または20時間以
上の時間で起こる。吸収速度は、ペレットの溶解速度と
してインビトロで測定されたものである。米国薬局方XX
II（United States Pharmacopeia XXII）に基づいて、
パドル状の器具を用いて水の媒質で、測定した場合、事
実上、次の溶解のパターンに対応した：全体のジルチア
ゼムの15〜40％が、測定後４時間で放出；全体のジルチ
アゼムの40〜70％が、測定後８時間で放出；全体のジル
チアゼムの50〜85％が測定後12時間で放出し、全体のジ
ルチアゼムの70〜100％が、測定後24時間で放出した。
本発明は、次に示す詳細な説明を参照し、添付の図面
と関連して考えると、より理解されるであろう。この図
面において、単一の図形は、放出持続性ジルチアゼム製
剤の溶解速度のグラフであり、放出された活性物質のパ
ーセント（％）と時間ｔ（時間）との対応が示されたも
のである。米国薬局方XXIIに基づいて、100rpmでパドル
器具を用いて、900mlの水の媒質に、120mgのカプセルサ
ンプルを溶かして得られた、個々の価値を示す＋Sx（異
なるタイプ）の平均としてグラフ化したものである。
と関連して考えると、より理解されるであろう。この図
面において、単一の図形は、放出持続性ジルチアゼム製
剤の溶解速度のグラフであり、放出された活性物質のパ
ーセント（％）と時間ｔ（時間）との対応が示されたも
のである。米国薬局方XXIIに基づいて、100rpmでパドル
器具を用いて、900mlの水の媒質に、120mgのカプセルサ
ンプルを溶かして得られた、個々の価値を示す＋Sx（異
なるタイプ）の平均としてグラフ化したものである。
本発明の放出持続性ジルチアゼム製剤は、微顆粒、ま
たは非−パレイル（non−pareil）種子、または平均直
径が0.4から0.7mmの範囲にあり、糖類または糖類／澱粉
のような中性佐薬からなる球体からなる。本発明に従っ
て製造された微顆粒は、およそ20から37重量％の中性の
芯を有しているのが好ましい。
たは非−パレイル（non−pareil）種子、または平均直
径が0.4から0.7mmの範囲にあり、糖類または糖類／澱粉
のような中性佐薬からなる球体からなる。本発明に従っ
て製造された微顆粒は、およそ20から37重量％の中性の
芯を有しているのが好ましい。
芯に塗布されるのは、ジルチアゼムまたは塩酸塩のよ
うな製薬上許容し得るその塩の複数の交互の層と、PVP
K30という名称で知られているもののような、ポリビ
ニルピロリドン（PVP）などの水溶性で製薬上許容され
る高分子材料とであり、前記ジルチアゼムまたはその塩
は、活性物質を粉体状で噴射することによって塗布され
ている。
うな製薬上許容し得るその塩の複数の交互の層と、PVP
K30という名称で知られているもののような、ポリビ
ニルピロリドン（PVP）などの水溶性で製薬上許容され
る高分子材料とであり、前記ジルチアゼムまたはその塩
は、活性物質を粉体状で噴射することによって塗布され
ている。
他の好ましい水溶性高分子は、ポリエチレングリコー
ル、またはポリビニルアルコール、またはPVPと前述の
生成品のいずれかとの混合物である。
ル、またはポリビニルアルコール、またはPVPと前述の
生成品のいずれかとの混合物である。
この多層配置は、従来の被覆用パン（pan）の中で、
成分をスプレーして、活性成分と高分子の複数の連続し
た層を形成するといった従来の方法を用いて達成するこ
とができる。
成分をスプレーして、活性成分と高分子の複数の連続し
た層を形成するといった従来の方法を用いて達成するこ
とができる。
ジルチアゼム塩酸塩またはPVPまたは他の高分子とと
もに、有機酸やタルクのような他の生成品を全く使用し
ないのは強調すべきことである。
もに、有機酸やタルクのような他の生成品を全く使用し
ないのは強調すべきことである。
水または（エチルアルコール、アセトン、イソプロパ
ノール、水またはそれらの混合物のような）可溶な有機
溶媒中でPVP溶液を調整し、中心の芯をそのPVP溶液で濡
らす。
ノール、水またはそれらの混合物のような）可溶な有機
溶媒中でPVP溶液を調整し、中心の芯をそのPVP溶液で濡
らす。
所定の量のジルチアゼムを、その濡れた芯に噴射し、
またはふりかけて、次に短時間の乾燥工程を施す。所定
の投与量に相当する量のジルチアゼムが得られるまで、
PVPとジルチアゼム層の交互の塗布を繰り返す。
またはふりかけて、次に短時間の乾燥工程を施す。所定
の投与量に相当する量のジルチアゼムが得られるまで、
PVPとジルチアゼム層の交互の塗布を繰り返す。
その溶液中の高分子材料の濃度は、最終的な溶液の粘
度によって決定する。不活性な芯のジルチアゼムに対す
る比率は、1:1と1:10の間である。活性な芯が、一定数
のサイクルを伴う工程を通して得られる。各サイクル
は、芯の表面に付加的な層を導くのではなく、むしろ芯
の拡大を導く。
度によって決定する。不活性な芯のジルチアゼムに対す
る比率は、1:1と1:10の間である。活性な芯が、一定数
のサイクルを伴う工程を通して得られる。各サイクル
は、芯の表面に付加的な層を導くのではなく、むしろ芯
の拡大を導く。
さらに、最終的な顆粒を試験すると、活性な芯内の層
を区別することはできないが、膜内には実際の層を明瞭
に見ることができる。ある有利な実施態様では、好まし
いサイクル数は70と140の間である。
を区別することはできないが、膜内には実際の層を明瞭
に見ることができる。ある有利な実施態様では、好まし
いサイクル数は70と140の間である。
その後、生成品は熱空気中で空気乾燥するか、乾燥封
入を通過させてもよい。その微顆粒は、ふるいわけし、
湿度と粒寸法をチェックする。
入を通過させてもよい。その微顆粒は、ふるいわけし、
湿度と粒寸法をチェックする。
本発明の内膜及び外膜の形成には、本発明の分野にあ
る多くの種類の被覆法が用いられる。本発明によって見
られるような異なる被覆法は、米国特許第4,721,619号
に開示されたような従来技術の生成品と、少なくとも生
物学的に同等の生成品の達成を可能にする。
る多くの種類の被覆法が用いられる。本発明によって見
られるような異なる被覆法は、米国特許第4,721,619号
に開示されたような従来技術の生成品と、少なくとも生
物学的に同等の生成品の達成を可能にする。
内膜層は、エチルセルロース、及びタルクのような滑
剤からなるのが好ましい。他の許容し得る滑剤は、ステ
アリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、またはステア
リン酸マグネシウムである。いくつかの場合、内膜層は
EUDRAGITRSという商標で知られているような高分子であ
ってもよい。
剤からなるのが好ましい。他の許容し得る滑剤は、ステ
アリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、またはステア
リン酸マグネシウムである。いくつかの場合、内膜層は
EUDRAGITRSという商標で知られているような高分子であ
ってもよい。
外膜被覆は、水溶性で製薬上許容される高分子材料で
あり、その材料が適当な溶媒に溶かして塗布される。さ
らに、その膜は、フタル酸ジエチルのような可塑剤、及
びタルクや上で述べた他の滑剤のような滑剤のいずれか
あるいは両方を含んでいてもよい。
あり、その材料が適当な溶媒に溶かして塗布される。さ
らに、その膜は、フタル酸ジエチルのような可塑剤、及
びタルクや上で述べた他の滑剤のような滑剤のいずれか
あるいは両方を含んでいてもよい。
本発明の有利な実施態様によれば、外膜被覆の水不溶
性高分子材料はEUDRAGIT S100である。他の適当な可塑
剤は、ポリエチレングリコール、フタル酸ジブチル、ま
たはトリアセチン（またはグリセリントリアセテート）
である。外膜被覆は、単層または５層までまたはそれ以
上の層からなっていてもよい。
性高分子材料はEUDRAGIT S100である。他の適当な可塑
剤は、ポリエチレングリコール、フタル酸ジブチル、ま
たはトリアセチン（またはグリセリントリアセテート）
である。外膜被覆は、単層または５層までまたはそれ以
上の層からなっていてもよい。
EUDRAGIT Ｓという商標で市販されている高分子は、
ジルチアゼム及び水に、わずかに浸透できる。
ジルチアゼム及び水に、わずかに浸透できる。
EUDRAGITという商標の高分子固体は、アクリル及び／
またはメタクリル酸エステルに基づく高分子ラッカー物
質である。これらの製品は、EUDRAGITのパンフレットの
ファーム・ローム・ファーマ・GmbH（Firm Rohm Pharma
GmbH）（1985及びそれ以後）に記載されている。他の
好ましい水不溶性高分子は、フタル酸酢酸セルロースか
らなるグループのもの、EURGRAGIT Ｌ、EUDRAGIT R
S、及びAQUACOATという商標で市販されているものであ
る。
またはメタクリル酸エステルに基づく高分子ラッカー物
質である。これらの製品は、EUDRAGITのパンフレットの
ファーム・ローム・ファーマ・GmbH（Firm Rohm Pharma
GmbH）（1985及びそれ以後）に記載されている。他の
好ましい水不溶性高分子は、フタル酸酢酸セルロースか
らなるグループのもの、EURGRAGIT Ｌ、EUDRAGIT R
S、及びAQUACOATという商標で市販されているものであ
る。
本発明では、内膜層用に、溶媒を用いてエチルセルロ
ース溶液を調整した。これらの成分は、被覆用パンに投
入した滑剤とともに従来のパン被覆をするといった従来
の方法によって塗布してもよい。その溶液は、同時にタ
ルクを噴射しながら塗布してもよい。乾燥は、熱空気中
で行ってもよく、その後すぐに、微顆粒はふるいにかけ
られ、湿度と粒寸法がチェックされる。好ましくは、内
膜の数は１から20である。
ース溶液を調整した。これらの成分は、被覆用パンに投
入した滑剤とともに従来のパン被覆をするといった従来
の方法によって塗布してもよい。その溶液は、同時にタ
ルクを噴射しながら塗布してもよい。乾燥は、熱空気中
で行ってもよく、その後すぐに、微顆粒はふるいにかけ
られ、湿度と粒寸法がチェックされる。好ましくは、内
膜の数は１から20である。
外膜被覆は、ビュルスター（Wurster）カラムを備え
た、流動するエアーベッド（air−bed）を用いて、連続
プロセスで塗布するのが好ましい。この装置では、適当
な外膜が、エチルセルロース被覆された芯にスプレーさ
れる。外膜を形成する溶液は、例えばタルクのような潤
滑剤や、フタル酸ジエチルのような可塑剤といった他の
添加剤の存在下で、エタノール、アセトン、またはイソ
プロパノール、あるいはそれらの混合物等の適当な溶媒
に溶解した１またはそれ以上の水不溶性高分子を含んで
いてもよい。得られた被覆は、非常に均一で一定であ
る。この外膜被覆は、１から５層あるいはそれ以上から
なっていてもよい。乾燥は熱空気中で行われ、その後で
微顆粒は、湿度と粒寸法のチェックに先だってふるいに
かけられる。その後、生成品はカプセルまたは錠剤とさ
れる。
た、流動するエアーベッド（air−bed）を用いて、連続
プロセスで塗布するのが好ましい。この装置では、適当
な外膜が、エチルセルロース被覆された芯にスプレーさ
れる。外膜を形成する溶液は、例えばタルクのような潤
滑剤や、フタル酸ジエチルのような可塑剤といった他の
添加剤の存在下で、エタノール、アセトン、またはイソ
プロパノール、あるいはそれらの混合物等の適当な溶媒
に溶解した１またはそれ以上の水不溶性高分子を含んで
いてもよい。得られた被覆は、非常に均一で一定であ
る。この外膜被覆は、１から５層あるいはそれ以上から
なっていてもよい。乾燥は熱空気中で行われ、その後で
微顆粒は、湿度と粒寸法のチェックに先だってふるいに
かけられる。その後、生成品はカプセルまたは錠剤とさ
れる。
いずれの膜においても、シェラックが使用されるとき
はない。シェラックは、生成品のシェルフ・ライフ（sh
elf life）の短縮を含むいくつかの理由で満足できるも
のではない。
はない。シェラックは、生成品のシェルフ・ライフ（sh
elf life）の短縮を含むいくつかの理由で満足できるも
のではない。
この方法で得られた生成品の、水不溶性の内膜及び外
膜の特性は、ジルチアゼム塩酸塩が、米国薬局方XXIIに
よるパドル（paddle）装置を用いて測定された以下の時
間間隔に従って水性媒体中に放出されることを可能にし
なければならない： （ａ）全ジルチアゼムの15から40％が、測定の４時間後
に放出されること； （ｂ）全ジルチアゼムの40から70％が、測定の８時間後
に放出されること； （ｃ）全ジルチアゼムの50から85％が、測定の12時間後
に放出されること； （ｄ）全ジルチアゼムの70から100％が、測定の24時間
後に放出されること。
膜の特性は、ジルチアゼム塩酸塩が、米国薬局方XXIIに
よるパドル（paddle）装置を用いて測定された以下の時
間間隔に従って水性媒体中に放出されることを可能にし
なければならない： （ａ）全ジルチアゼムの15から40％が、測定の４時間後
に放出されること； （ｂ）全ジルチアゼムの40から70％が、測定の８時間後
に放出されること； （ｃ）全ジルチアゼムの50から85％が、測定の12時間後
に放出されること； （ｄ）全ジルチアゼムの70から100％が、測定の24時間
後に放出されること。
以上から、本発明の好ましい膜は、２またはそれ以上
の水不溶性高分子の組み合わせを含み、そのうちの一つ
は、中性から弱アルカリ性媒体に可溶なものであること
がわかる。これらの高分子の一つであるエチルセルロー
スは、水不溶性であり、中性から弱アルカリ性媒体にも
不溶である。これらの高分子の他のもの、即ちEUDRAGIT
S100という商標で市販されているものは、水不溶性で
あるが、中性から弱アルカリ性媒体には可溶である。
の水不溶性高分子の組み合わせを含み、そのうちの一つ
は、中性から弱アルカリ性媒体に可溶なものであること
がわかる。これらの高分子の一つであるエチルセルロー
スは、水不溶性であり、中性から弱アルカリ性媒体にも
不溶である。これらの高分子の他のもの、即ちEUDRAGIT
S100という商標で市販されているものは、水不溶性で
あるが、中性から弱アルカリ性媒体には可溶である。
好ましい実施態様にあっては、およそ10％のメタクリ
ル酸コポリマー、0.6％のエチルセルロースN7、1.25％
の可塑剤、及び6.5％のタルクがある。これらの割合
は、これまで述べたすべての割合と同様に重量パーセン
トである。
ル酸コポリマー、0.6％のエチルセルロースN7、1.25％
の可塑剤、及び6.5％のタルクがある。これらの割合
は、これまで述べたすべての割合と同様に重量パーセン
トである。
EUDRAGIT S100という商標で市販されているののよう
な、水不溶性、pH依存性高分子のジルチアゼムに対する
重量比は、0.15:1から0.24:1の範囲内である。
な、水不溶性、pH依存性高分子のジルチアゼムに対する
重量比は、0.15:1から0.24:1の範囲内である。
エチルセルロースのような、水溶性、pH非依存性高分
子の比率は、重量比で0.009:1から0.014:1の範囲内であ
る。
子の比率は、重量比で0.009:1から0.014:1の範囲内であ
る。
滑剤のジルチアゼムに対する比率は、重量比で0.1:1
から0.15:1の範囲内である。
から0.15:1の範囲内である。
可塑剤のジルチアゼムに対する比率は、重量比で0.0
2:1から0.03:1の範囲内である。
2:1から0.03:1の範囲内である。
製造実施例Ｉ ジルチアゼム塩酸塩6.0kgを1.25mmのスクリーンを通
してふるった。この粉末は澱粉／等の微顆粒（直径0.4m
m〜0.7mm）として得られ、その3.6kgを20％PVP K30を
アルコール中で結合溶液としたものを用いて被覆皿に収
めた。
してふるった。この粉末は澱粉／等の微顆粒（直径0.4m
m〜0.7mm）として得られ、その3.6kgを20％PVP K30を
アルコール中で結合溶液としたものを用いて被覆皿に収
めた。
この微粒子には測定量の結合溶液を以て被覆を行な
い、続いて測定量の粉末を振りかけた。この被覆微顆粒
を静置乾燥させ、このような層形成の操作を粉末が全て
利用されるまで反復した。
い、続いて測定量の粉末を振りかけた。この被覆微顆粒
を静置乾燥させ、このような層形成の操作を粉末が全て
利用されるまで反復した。
このようにして被覆した微顆粒は、およそ25℃におい
て一晩乾燥させた。
て一晩乾燥させた。
ところでこの微顆粒は、被覆に先立って制御試験を受
けたものである。
けたものである。
一旦調整された活性核は第一の膜あるいは内部膜によ
って包囲されるがこれは、商標EUDRAGIT RSとしてアセ
トン／イソプロパノール溶液として市販されている製品
を10％含有する溶液による12の層を、被覆皿内にて被覆
したものである。この操作の間、被覆皿中にはタルクが
振りかけられた。商標EUDRAGIT RSとして市販されてい
る製品は、アクリル酸エステル及びメタクリル酸エステ
ルからアニオン重合合成されたものであり、低含有率で
第四級のアンモニウム基を含むものである。このアンモ
ニウム基は塩として与えられ、ラッカーフィルムに透水
性を生じさせるものである。すなわち不溶性であるが、
透水性のフィルム被覆を提供する。
って包囲されるがこれは、商標EUDRAGIT RSとしてアセ
トン／イソプロパノール溶液として市販されている製品
を10％含有する溶液による12の層を、被覆皿内にて被覆
したものである。この操作の間、被覆皿中にはタルクが
振りかけられた。商標EUDRAGIT RSとして市販されてい
る製品は、アクリル酸エステル及びメタクリル酸エステ
ルからアニオン重合合成されたものであり、低含有率で
第四級のアンモニウム基を含むものである。このアンモ
ニウム基は塩として与えられ、ラッカーフィルムに透水
性を生じさせるものである。すなわち不溶性であるが、
透水性のフィルム被覆を提供する。
こうして得られた微顆粒を、ビュルスターカラムを備
えた空気流動床に導入した。この装置内において、高分
子溶液にフタル酸ジエチルとタルクとを混合してなる溶
液を微粒子に噴き付け、外部膜あるいは第二の膜を構成
したものである。この高分子溶液は、7.5％EUDRAGIT
Ｓのアセトン／イソプロパノール溶液70％（重量比）
と、7.5％EUDRAGIT Ｌのアセトン／イソプロパノール
溶液30％（重量比）とよりなるものである。
えた空気流動床に導入した。この装置内において、高分
子溶液にフタル酸ジエチルとタルクとを混合してなる溶
液を微粒子に噴き付け、外部膜あるいは第二の膜を構成
したものである。この高分子溶液は、7.5％EUDRAGIT
Ｓのアセトン／イソプロパノール溶液70％（重量比）
と、7.5％EUDRAGIT Ｌのアセトン／イソプロパノール
溶液30％（重量比）とよりなるものである。
製造実施例II 第二の膜に関して用いた高分子溶液については、7.5
％EUDRAGIT Ｌのアセトン／イソプロパノール溶液25％
（重量比）と、7.5％EUDRAGIT Ｓのアセトン／イソプ
ロパノール溶液75％（重量比）とよりなるものを用いる
こと以外は実施例１を反復した。
％EUDRAGIT Ｌのアセトン／イソプロパノール溶液25％
（重量比）と、7.5％EUDRAGIT Ｓのアセトン／イソプ
ロパノール溶液75％（重量比）とよりなるものを用いる
こと以外は実施例１を反復した。
製造実施例III（望ましい実施態様） 第一の膜に関して用いた高分子溶液を、商標EUDRAGIT
RSとして市販されている製品の代りにエチルセルロー
スを用い、また、外部膜を設ける際に用いる高分子溶液
は商標EUDRAGIT Ｓとして市販の製品単独からなるもの
とする以外は実施例１を反復した。
RSとして市販されている製品の代りにエチルセルロー
スを用い、また、外部膜を設ける際に用いる高分子溶液
は商標EUDRAGIT Ｓとして市販の製品単独からなるもの
とする以外は実施例１を反復した。
溶解に関して収拾したデータ 実施例IIIによる製品を人の臨床試験に用いた。
こうして得られた結果は工業製品に関連したものであ
り、以下に示すようなものとなっている： pH＝6.5（USP XXII） 時間 平均（６試験） 標準偏差 CV （ｈ） ％ ％ １ 2.14 0.39 18.42 ２ 6.06 0.53 8.79 ３ 11.65 0.69 5.89 ４ 18.18 0.74 4.06 ５ 25.15 0.90 3.57 ６ 32.24 0.95 2.94 ７ 39.39 0.80 2.02 ８ 45.66 0.94 2.06 pH＝7.4（USP XXII） 時間 平均（６試験） 標準偏差 CV （ｈ） ％ ％ １ 31.00 3.82 12.32 ２ 87.13 2.22 2.54 ３ 98.43 1.40 1.43 ４ 101.88 1.17 1.15 pH＝8.5（USP XXII） 時間 平均（６試験） 標準偏差 CV （ｈ） ％ ％ １ 99.66 2.06 2.06 ２ 98.81 1.16 1.17 ３ 94.45 0.84 0.89 水 時間 平均（６試験） 標準偏差 CV （ｈ） ％ ％ 4 16.68 1.77 10.58 8 43.96 0.96 2.19 12 62.47 0.78 1.25 24 86.46 1.95 2.26 溶解試験の結果／第一の製造実施例 水 時間 平均（６試験） （ｈ） ％ 4 32.83 8 62.66 12 77.81 24 94.92 溶解試験の結果／第二の製造実施例 水 時間 平均（６試験） （ｈ） ％ 4 37.71 8 66.89 12 80.15 24 95.60 溶解試験の結果／第三の製造実施例（実験的なバッチに
関して） 水 時間 平均（試験例各６） 標準偏差 CV （ｈ） ％ ％ 4 26.09 1.76 6.76 8 43.96 1.28 2.91 12 57.16 1.08 1.90 24 78.43 0.99 1.26 カプセルの実施例 以下に示したのは、60mgジルチアゼム塩酸塩の放出持
続性カプセルの一例である。
り、以下に示すようなものとなっている： pH＝6.5（USP XXII） 時間 平均（６試験） 標準偏差 CV （ｈ） ％ ％ １ 2.14 0.39 18.42 ２ 6.06 0.53 8.79 ３ 11.65 0.69 5.89 ４ 18.18 0.74 4.06 ５ 25.15 0.90 3.57 ６ 32.24 0.95 2.94 ７ 39.39 0.80 2.02 ８ 45.66 0.94 2.06 pH＝7.4（USP XXII） 時間 平均（６試験） 標準偏差 CV （ｈ） ％ ％ １ 31.00 3.82 12.32 ２ 87.13 2.22 2.54 ３ 98.43 1.40 1.43 ４ 101.88 1.17 1.15 pH＝8.5（USP XXII） 時間 平均（６試験） 標準偏差 CV （ｈ） ％ ％ １ 99.66 2.06 2.06 ２ 98.81 1.16 1.17 ３ 94.45 0.84 0.89 水 時間 平均（６試験） 標準偏差 CV （ｈ） ％ ％ 4 16.68 1.77 10.58 8 43.96 0.96 2.19 12 62.47 0.78 1.25 24 86.46 1.95 2.26 溶解試験の結果／第一の製造実施例 水 時間 平均（６試験） （ｈ） ％ 4 32.83 8 62.66 12 77.81 24 94.92 溶解試験の結果／第二の製造実施例 水 時間 平均（６試験） （ｈ） ％ 4 37.71 8 66.89 12 80.15 24 95.60 溶解試験の結果／第三の製造実施例（実験的なバッチに
関して） 水 時間 平均（試験例各６） 標準偏差 CV （ｈ） ％ ％ 4 26.09 1.76 6.76 8 43.96 1.28 2.91 12 57.16 1.08 1.90 24 78.43 0.99 1.26 カプセルの実施例 以下に示したのは、60mgジルチアゼム塩酸塩の放出持
続性カプセルの一例である。
ジルチアゼム塩酸塩,USP 60 mg 球状糖,NF 33.3mg ポビドン,USP 3.9mg メタクリル酸共重合体,NF 11.9mg エチルセルロース,NF 0.7mg フタル酸ジエチル,NF 1.5mg タルク,USP 7.5mg イソプロピルアルコール,USP 残留なし アセトン 残留なし アルコール 残留なし 総計 118.8mg ゼラチンカプセル♯３、着色剤 赤色酸化鉄、二酸化
チタン。
チタン。
以下に示す例は、90mgジルチアゼム塩酸塩の放出持続
性カプセルに関するものである。
性カプセルに関するものである。
ジルチアゼム塩酸塩,USP 90 mg 球状糖,NF 50 mg ポビドン,USP 5.9mg メタクリル酸共重合体,NF 17.8mg エチルセルロース,NF 1 mg フタル酸ジエチル,NF 2.2mg タルク,USP 11.2mg イソプロピルアルコール,USP 残留なし アセトン 残留なし アルコール 残留なし 総計 178.1mg ゼラチンカプセル♯２、着色剤 赤色酸化鉄、黄色酸
化鉄、二酸化チタン。
化鉄、二酸化チタン。
以下に示す例は、120mgジルチアゼム塩酸塩の放出持
続性カプセルに関するものである。
続性カプセルに関するものである。
ジルチアゼム塩酸塩,USP 120 mg 球状糖,NF 66.6mg ポビドン,USP 7.8mg メタクリル酸共重合体,NF 23.8mg エチルセルロース,NF 1.4mg フタル酸ジエチル,NF 3 mg タルク,USP 15 mg イソプロピルアルコール,USP 残留なし アセトン 残留なし アルコール 残留なし 総計 237.6mg ゼラチンカプセル♯１、着色材 赤色酸化鉄、黄色酸
化鉄、二酸化チタン。
化鉄、二酸化チタン。
上記の三例によれば、カプセル毎におけるジルチアゼ
ム塩酸塩を正確なグラム数放出するために必要とされる
微粒子の量に基づいて、カプセル中の活性成分の総量が
一例ごとに変化することは、技術を有する者にとっては
明白である。賦形剤の量は±20％にわたって変化するも
のである。
ム塩酸塩を正確なグラム数放出するために必要とされる
微粒子の量に基づいて、カプセル中の活性成分の総量が
一例ごとに変化することは、技術を有する者にとっては
明白である。賦形剤の量は±20％にわたって変化するも
のである。
カプセル中の微粒子の量は、カプセルの充填材より
も、ジルチアゼム塩酸塩の放出持続性微粒子の一例にお
けるジルチアゼム塩酸塩含有量によって変化する結果を
用いて決定されるものである。
も、ジルチアゼム塩酸塩の放出持続性微粒子の一例にお
けるジルチアゼム塩酸塩含有量によって変化する結果を
用いて決定されるものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 クゼン，ジェラール フランス国 28320 ガラルドン エン パース ドゥ ラ マネ ４ (72)発明者 ブルナ，エチエンヌ フランス国 28000 シャントレ レジ ダン デ カルノ プラス ジャン ム ーレン ９ (56)参考文献 特開 平１−168617（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−202（ＪＰ，Ａ) 井口 定男 編「新製剤開発システム 総合技術−基剤・添加物篇」（1985）Ｒ ＆Ｄプランニング Ｐ．436，440 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/55 A61K 9/20 A61K 47/32 A61K 47/38 ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (6)
- 【請求項１】経口投与のための放出持続性ジルチアゼム
製剤において、刺激的作用を有する有機酸が実質上無い
ペレットを備え、該ペレットは、 （ａ）中心の不活性な粒子、 （ｂ）該球状粒子の周囲を複数の交互になった第１と第
２の層で囲んでコアが形成され、該第１の層は、水溶性
の、製薬上許容される重合体材料を備え、かつ該第２の
層はジルチアゼム又は製薬上許容されるそれらの塩類を
備え、および、 （ｃ）該コアに設けられた第１の内部膜層、該第１の内
部膜層は、総計１から20に達し、第１の製薬上許容され
る不溶性の重合体を備え、および 該第１の内部膜層の周囲に相対的に厚く且つ均質な層と
して形成され、かつ該第１の製薬上許容される不溶性の
重合体と別の第２の製薬上許容される不溶性の重合体材
料を備える単一の外部膜を備えた外部被覆； とを備え、 該第１の内部膜層と該単一の外部膜の数は、経口投与の
後24時間にわたりそれの制御された吸収を与える速度で
該ペレットからジルチアゼムの放出を許すために有効と
されるように選択され、該速度は、米国薬局方XXIIに実
質上一致する以下の溶解パターン： （ａ）全ジルチアゼムの15から40％までが測定の４時間
後に放出される； （ｂ）全ジルチアゼムの40から70％までが測定の８時間
後に放出される； （ｃ）全ジルチアゼムの50から85％までが測定の12時間
後に放出される； （ｄ）全ジルチアゼムの70から100％までが測定の24時
間後に放出される； に従ったタイプ２の溶解装置において測定される時の該
ペレットの溶解速度としてインビトロで測定されるもの
である、上記の製剤。 - 【請求項２】該水溶性の製薬上許容される重合体材料
が、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、
ポリビニルアルコールおよびそれらの混合物より成る群
から選択されることを特徴とする請求項１記載の製剤。 - 【請求項３】該第２の製剤上許容される不溶性の重合体
材料がエチルセルロースであり、且つ第１の製薬上許容
される不溶性の重合体材料が、アクリルおよびメタクリ
ル酸エステルのコポリマーおよび酢酸セルロースフタレ
ートより成る群から選択されるものであることを特徴と
する請求項１記載の製剤。 - 【請求項４】該第１の膜層中と該単一の外部膜中に滑剤
を含み、該滑剤はタルク、ステアリル酸カルシウム、ス
テアリン酸亜鉛、ステアリン酸マグネシウムより成る群
から選択されたものであることを特徴とする請求項１記
載の製剤。 - 【請求項５】該単一の外部膜中に可塑剤を含むことを特
徴とする請求項１記載の製剤。 - 【請求項６】該可塑剤が、フタル酸ジエチル、ポリエチ
レングリコール、フタル酸ジブチルおよびトリアセチン
より成る群から選択されたものであることを特徴とする
請求項５記載の製剤。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US797,496 | 1991-11-22 | ||
| US07/797,496 US5229135A (en) | 1991-11-22 | 1991-11-22 | Sustained release diltiazem formulation |
| PCT/FR1992/001083 WO1993009767A1 (fr) | 1991-11-22 | 1992-11-23 | Formulation a base de diltiazem a liberation prolongee |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07505126A JPH07505126A (ja) | 1995-06-08 |
| JP3009467B2 true JP3009467B2 (ja) | 2000-02-14 |
Family
ID=25170994
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5509045A Expired - Lifetime JP3009467B2 (ja) | 1991-11-22 | 1992-11-23 | 放出持続性ジルチアゼム製剤 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5229135A (ja) |
| EP (1) | EP0613370B1 (ja) |
| JP (1) | JP3009467B2 (ja) |
| CA (1) | CA2124012C (ja) |
| DE (1) | DE69203242T2 (ja) |
| ES (1) | ES2074387T3 (ja) |
| WO (1) | WO1993009767A1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| US5645858A (en) * | 1994-10-06 | 1997-07-08 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Multilayered controlled release pharmaceutical dosage form |
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Non-Patent Citations (1)
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| 井口 定男 編「新製剤開発システム総合技術−基剤・添加物篇」（１９８５）Ｒ＆Ｄプランニング Ｐ．４３６，４４０ |
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