DE69203242T2 - Arzneimittel bestehend aus diltiazem in retardformen. - Google Patents

Arzneimittel bestehend aus diltiazem in retardformen.

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DE69203242T2
DE69203242T2 DE69203242T DE69203242T DE69203242T2 DE 69203242 T2 DE69203242 T2 DE 69203242T2 DE 69203242 T DE69203242 T DE 69203242T DE 69203242 T DE69203242 T DE 69203242T DE 69203242 T2 DE69203242 T2 DE 69203242T2
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Description

  • Diltiazem-cis-(+)-3-(acetyloxy)-5-[2-(dimethylamino)-ethyl-2,3- dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on Hydrochlorid ist ein Benzothiazinderivat.
  • Es ist ein Hemmer des Calciumioneneinflusses, d.h. ein Blocker der langsamen oder antagonistischen Calciumkanäle. Es hat ein Molekulargewicht von 450,98 und kommt in der Form eines kristallinen Pulvers von weißer bis gebrochen weißer Farbe vor und ist löslich in Wasser, Methanol und Chloroform.
  • Es wurde gezeigt, daß Diltiazem Hydrochlorid die Symptome chronischer Herzkrankheiten, insbesondere von Angina pectoris und von Myokardischämie lindert, wobei lediglich schwache Nebenwirkungen hervorgerufen werden.
  • Üblicherweise wird es oral verabreicht.
  • Diltiazem wird vorwiegend von der Leber metabolisiert und von den Nieren und in der Galle ausgeschieden. Obwohl der genaue Mechanismus seiner antianginösen Wirkung noch nicht vollständig aufgeklärt ist, nimmt man an, daß Diltiazem wie folgt wirkt. Es wurde gezeigt, daß Diltiazein Erhöhungen hinsichtlich der Belastungstolerenz hervorruft, vermutlich aufgrund seiner Fähigkeit den myokardialen Sauerstoffbedarf zu vermindern. Dies äußert sich durch eine Verminderung des Herzrythmus und des systemischen Blutdrucks bei submaximalen und maximalen Belastungen. Im Tier beeinflußt Diltiazem den langsamen inneren (depolarisierenden) Stromfluß in erregbaren Geweben. Es ruft eine Entkopplung von Erregung-Kontraktion in verschiedenen Myokardgeweben hervor ohne die Struktur des Aktionspotentials zu verändern.
  • Diltiazem erzeugt eine Relaxierung der glatten Herzgefäßfasern sowie eine gleichzeitige Erweiterung der großen und kleinen koronaren Arterien bei Wirkstoffkonzentrationen, die lediglich einen schwachen negativ inotropen Effekt, falls überhaupt, bewirken. Die Zunahme des koronaren Blutflusses (epicardial und subendocardial), die in den ischämischen und nicht-ischämischen Modellen daraus folgt, wird von Abnahmen des systemischen Blutdrucks und des peripheren Widerstands, in Abhängigkeit von der verabreichten Dosis, begleitet.
  • Wie andere Calciumantagonisten vermindert Diltiazem die sinoaurikuläre und atrioventrikuläre Reizleitung in isolierten Geweben und erzeugt in isolierten Präparationen einen negativ inotropen Effekt. Im intakten Tier kann man bei höheren Dosierungen eine Verlängerung des Intervalls AH beobachten.
  • Im Menschen verhindert Dialtiazem spontane oder durch Ergonovin ausgelöste Koronararterienspasmen. Es ruft eine Verminderung des peripheren Gefäßwiderstands und ein leichtes Sinken des Blutdrucks hervor; in Belastungstoleranzstudien, welche an Patienten die an einer ischämischen Herzkranheit leiden durchgeführt wurden, verringert es das doppelte Produkt (Belastung x Blutdruck) auf Herzniveau für jede Arbeitsbelastung.
  • Als Tablette formuliert wird Diltiazem zu etwa 80 % bezogen auf eine Referenzkapsel absorbiert und es ist einem bedeutenden Primärausscheidungseffekt unterworfen, was zu einer absoluten Bioverfügbarkeit (verglichen mit intravenöser Verabreichnung) von etwa 40 % führt.
  • Verschiedene Formulierungsarten von Diltiazem mit retardierter Freisetzung wurden im Stand der Technik ("The Use of Diltiazem Hydrochloride in Cardiovascular Disorders", Mc Auley und Schroeder, Pharmacotherapy Vol. 2, Nr. 3, Seite 121. Mai/Juni 1982) beschrieben, und in den folgenden US-Patenten: US-A- 5,002,776, US-A-4,960,596, US-A-4,917,899, US-A-4,894,240, US-A- 4,891,230 und US-A-4,721,619. Alle diese Patente mit einer Ausnahme, nämlich das Patent US-A-4,960,596, implizieren jedoch die Verwendung einer organischen Säure, die eine Reizwirkung hervorrufen kann.
  • Ziel der Erfindung ist es vor allem eine Formulierung auf Basis von Diltiazem mit Langzeitwirkung bereitzustellen, die die Unannehmlichkeiten der Formulierungen aus dem bekannten Stand der Technik, insbesondere für eine zweimalige tägliche Verabreichung, nicht aufweist, die die Reizwirkung dieser Formulierungen nicht aufweist, wobei die Geschwindigkeit oder das Profil der Auflösung zufriedenstellend sind.
  • Sie muß auch
  • - auf einfache Weise mit einem annehmbaren Selbstkostenpreis herzustellen sein,
  • - an eine zweimalige oder einmalige tägliche Verabreichung angepaßt sein,
  • - eine Bioverfügbarkeit aufweisen, die der der bekannten Formulierungen weitgehend entspricht.
  • Die erfindungsgemäße Formulierung auf Basis von Diltiazem mit retardierter Freisetzung zur oralen Verabreichung umfaßt ein Mikrokörnchen, welches zunächst ein rundliches Teilchen aus Zucker oder aus Zucker/Stärke umfaßt, mehrere erste und zweite Schichten, die abwechselnd das rundliche Teilchen umgeben um einen Kern zu bilden, wobei die erste alternative Schicht ein pharmazeutisch verträgliches, wasserlösliches Polymermaterial umfaßt und die zweite alternative Schicht Diltiazem oder eines seiner pharmazeutisch verträglichen Salze umfaßt, wobei das Ganze einen Kern bildet auf den zwei Membranen aufgebracht werden, von denen die erste vom Kern aus aus einer Schicht eines ersten pharmazeutisch verträglichen, wasserunlöslichen Polymermaterials wie etwa Ethylzellulose, dem Talk oder ein anderes Gleitmittel zugegeben wurden, besteht und von denen die zweite vom Kern aus eine Umhüllung aus einer einzigen relativ dicken Schicht bildet, aus einem pharmazeutisch verträglichen und wasserunlöslichen Polymermaterial, wie etwa dem unter der Markenbezeichnung EUDRAGIT S 100 bekannten, dem ein Plastifizierungsmittel wie etwa Ethylphthalat, Talk oder ein anderes Gleitmittel zugegeben wurden.
  • Die Anzahl der Hüllschichten der inneren Membran und der äußeren Membran ist derart, daß die Freisetzung von Diltiazem vom Kern mit einer Geschwindigkeit bewirkt wird, die eine kontrollierte Absorption des letzteren in einem Zeitraum von acht, zwölf oder zwanzig Stunden nach oraler Verabreichung erlaubt, wobei diese Geschwindigkeit, die in vitro als Lösungsgeschwindigkeit des Mikrokörnchens gemessen wird, im wesentlichen dem folgenden Lösungsschema entspricht, wenn sie in einem wässrigen Milieu unter Verwendung einer Drehpalettenvorrichtung gemäß United States Pharmakopoe XXII gemessen wird: von 15 bis 40 % des gesamten Diltiazem sind nach Ablauf von 4 Stunden Meßzeit freigesetzt, von 40 bis 70 % des gesamten Diltiazem sind nach Ablauf von 8 Stunden Meßzeit freigesetzt, von 50 bis 85 % des gesamten Diltiazem sind nach Ablauf von 12 Stunden Meßzeit freigesetzt und von 70 bis 100 % des gesamten Diltiazem sind nach Ablauf von 24 Stunden Meßzeit freigesetzt.
  • Die Erfindung wird besser verstanden werden können mit Hilfe der folgenden Beschreibung und mit Hilfe der Zeichnung, worin die einzige Figur eine graphische Darstellung der Lösungsgeschwindigkeit von Diltiazem Hydrochlorid mit retardierter Freisetzung darstellt, ausgedrückt als Prozent (%) freigesetzte Wirksubstanz als Funktion der Zeit t (in Stunden) und dargestellt als Durchschnitt der Einzelwerte + Sx (Abweichungstyp), erhalten beim Auflösen der Probekapsel von 120 mg in 900 ml Wasser in einer Drehpalettenvorrichtung bei einer Geschwindigkeit von 100 Umdrehungen/Minute gemäß United States Pharmakopoe XXII.
  • Die Formulierung auf Basis von Diltiazem mit retardierter Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung umfaßt "ungleiche" Mikrokörnchen oder Kugeln mit einem durchschnittlichen Durchmesser der im Bereich von 0,4 bis 0,7 mm liegt und neutrale Grundstoffe wie Zucker oder Zucker/Stärke umfaßt. Gemäß der Erfindung hergestellte Mikrokörnchen enthalten bevorzugt etwa 20 bis 37 Gew.-% des neutralen Kerns.
  • Auf den neutralen Kern werden mehrere abwechselnde Schichten von Diltiazem oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon, wie etwa dem Hydrochlorid, und eines wasserlöslichen und pharmazeutisch verträglichen Polymermaterials, wie etwa von Polyvinylpyrrolidon (PVP) wie das unter der Bezeichnung PVP K 30 bekannte, aufgebracht, wobei das Diltiazem oder sein Salz durch Sprühen der Wirksubstanz in Pulverform aufgebracht werden.
  • Andere wasserlösliche und verwendbare Polymermaterialien umfassen Polyethylenglykol oder Polyvinylalkohol oder Gemische von PVP und den vorstehenden Stoffen.
  • Diese Mehrschichtanordnung wird erhalten in einer herkömmlichen Turbine unter Verwendung herkömmlicher Verfahren wie etwa der Sprühen der Inhaltsstoffe im Hinblick auf das Bilden mehrerer aufeinanderfolgender Schichten von Wirkstoff und Polymer.
  • Es sollte hervorgehoben werden, daß kein anderer Stoff wie etwa eine organische Säure oder Talk zusammen mit dem Diltiazem Hydrochlorid oder dem PVP oder einem anderen Polymer verwendet wird.
  • Man stellt eine PVP-Lösung in Wasser oder in einem solubilisierenden organischen Lösungsmittel (wie etwa Ethanol, Aceton, Isopropanol, Wasser oder Gemischen dieser Stoffe) her und der zentrale Kern wird mittels der PVP-Lösung befeuchtet.
  • Eine geeignete Menge Diltiazem wird durch Sprühen in Staubform auf den angefeuchteten Kern aufgesprüht oder aufgebracht, wonach man diesen einem kurzen Trocknungszeitraum aussetzt. Das abwechselnde Aufbringen von PVP- und Diltiazemschichten wird fortgesetzt bis eine der gewünschten Dosis entsprechende Diltiazem-Menge erhalten wird.
  • Die Konzentration von Polymermaterial in der Lösung wird durch die Viskosität der endgültigen Lösung bestimmt. Das Verhältnis von inertem Kern zu Diltiazem liegt zwischen 1:1 und 1:10. Der aktive Kern wird erhalten durch Durchführen eines Verfahrens das eine bestimmte Anzahl von Zyklen umfaßt. Nicht jeder dieser Zyklen führt zu einer zusätzlichen Schicht auf der Oberfläche des Kerns sondern vielmehr zu einer Vergrößerung oder einem Anwachsen dieses Kerns.
  • Weiterhin ist es bei der Untersuchung der endgültigen Mikrokörnchen nicht möglich Schichten im aktiven Kern zu unterscheiden, während in der Membran Wirkschichten unterscheidbar gesehen werden können. In einer vorteilhaften Ausführungsform beträgt die bevorzugte Anzahl der Zyklen zwischen 70 und 140.
  • Das Produkt kann anschließend in warmer Luft getrocknet oder einer Durchleitung durch eine Trocknungsanlage zugeführt werden. Die Mikrokörnchen können dann einer Siebung unterworfen werden, womit sie hinsichtlich ihrer Feuchtigkeit und ihrem Kornaufbau kontrolliert werden können.
  • Zahlreiche Arten von Umhüllungen, welche von der Erfindung umfaßt werden, können verwendet werden um die inneren und äußeren Membranen herzustellen und dies gemäß der Erfindung. Diese verschiedenen Umhüllungen, wie sie von der vorliegenden Erfindung vorgesehen sind, erlauben es Produkte zu erhalten, die zu den Produkten aus dem bekannten Stand der Technik mindestens biologisch gleichwertig sind, wie etwa den im U.S.Patent Nr. 4,721,619 beschriebenen.
  • Die innere membranartige Schicht umfaßt bevorzugt Ethylcellulose und ein Gleitmittel wie etwa Talk. Andere geeignete Gleitmittel umfassen Calciumstearat, Zink- oder Magnesiumstearat. In bestimmten Fällen kann die innere Schicht aus einem Polymer bestehen, wie dem das unter der Markenbezeichnung EUDRAGIT RS bekannt ist.
  • Die äußere membranartige Umhüllung umfaßt ein wasserunlösliches und pharmazeutisch verträgliches Polymermaterial, das durch Auflösen des Materials in einem geeigneten Lösungsmittel aufgebracht wird. Weiterhin kann die Membran ein Plastifizierungsmittel wie etwa Diethylphthalat und gegebenenfalls ein Gleitmittel wie etwa Talk oder die anderen vorstehend angegebenen Gleitmittel enthalten.
  • Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform der Erfindung ist das wasserunlösliche Polymermaterial das die äußere Membran ausmacht EUDRAGIT S 100. Andere geeignete Plastifizierungsmittel umfassen Polyethylenglykole, Dibutylphthalat oder Triacetin (oder Glycerintriacetat). Die äußere Membran kann aus einer einzigen Schicht oder bis zu fünf oder mehr Schichten gebildet sein.
  • Das unter der Markenbezeichnung EUDRAGIT S vertriebene Polymer ist für Diltiazem und Wasser geringfügig permeabel.
  • Die unter der Markenbezeichnung EUDRAGIT verkauften Polymere umfassen polymere Substanzen vom Firnistyp auf Basis von Acryl und/oder Methacrylsäureestern. Diese Produkte sind beschrieben in den Broschüren mit den Titel EUDRAGIT und die von der Gesellschaft Röhm Pharma GmbH (1985 und folgende) stammen. Andere geeignete wasserunlösliche Polymermaterialien umfassen diejenigen der Gruppe umfassend Celluloseacetatphthalat, die unter den Markenbezeichnungen EUDRAGIT L, EUDRAGIT RS und AQUACOAT vertriebenen.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird die für die innere Membran verwendete Ethylcellulose-Lösung unter Verwendung eines Lösungsmittels hergestellt. Diese Bestandteile können mittels herkömmlicher Verfahren aufgebracht werden wie beispielsweise durch Umhüllung in einer herkömmlichen Turbine mit Hilfe eines in die Turbine gegossenen Gleitmittels. Die Lösung kann gleichzeitig zum Sprühen von Talk aufgebracht werden. Das Trocknen kann in heißer Luft durchgeführt werden, kurz wonach die Mikrokörnchen einem Sieben unterworfen werden, wobei anschließend Feuchtigkeit und Kornaufbau kontrolliert werden. Bevorzugt beträgt die Anzahl der Schichten der inneren Membran zwischen 1 und 20.
  • Die äußere membranartige Umhüllung wird bevorzugt durch ein herkömmliches Verfahren aufgebracht, unter Verwendung eines mit einer Würsterkolonne ausgestatteten Fließbetts, im Rahmen einer Verfahrensfortsetzung. In dieser Vorrichtung wird die geeignete äußere Membran auf die mit Ethylcellulose umhüllten Kerne aufgesprüht. Die Ausgangslösung, aus der die äußere Membran hergestellt wird, kann ein oder mehrere wasserunlösliche Polymere enthalten, die in einem geeigneten Lösungsmittel wie etwa Ethanol, Aceton oder Isopropanol oder einem Gemisch dieser Stoffe aufgelöst sind, in Gegenwart anderer Zusatzstoffe wie etwa ein Gleitmittel, z.B. Talk und ein Plastifizierungsmittel wie etwa Diethylphthalat. Die erhaltene Umhüllung ist sehr homogen und gleichmäßig. Die äußere membranartige Umhüllung kann von einer bis fünf oder mehr Schichten umfassen. Das Trocknen kann in warmer Luft durchgeführt werden, wonach die Mikrokörnchen, vor einer Kontrolle der Feuchtigkeit und des Kornaufbaus, einem Sieben unterzogen werden. Danach kann das Produkt in Kapseln oder Tabletten eingebracht werden.
  • Zu keinem Zeitpunkt wird in der einen oder anderen Membran Gummilack verwendet. Gummilack ist aus verschiedenen Gründen, darunter der Verringerung der Haltbarkeitsdauer des Produkts, nicht zufriedenstellend.
  • Die Eigenschaften der inneren und äußeren wasserunlöslichen Membranen des derart erhaltenen Produkts werden darin gesehen, daß sie die Freisetzung von Diltiazem Hydrochlorid in einem wässrigen Milieu gemäß den nachstehend angegebenen Zeiträumen ermöglichen, gemessen unter Verwendung einer Drehpalettenvorrichtung gemäß der Pharmakopoe XXII der Vereinigten Staaten von Amerika:
  • (a) von 15 bis 40 % des gesamten Diltiazem sind nach Ablauf von 4 Stunden Meßzeit freigesetzt,
  • (b) von 40 bis 70 % des gesamten Diltiazem sind nach Ablauf von 8 Stunden Meßzeit freigesetzt,
  • (c) von 50 bis 85 % des gesamten Diltiazem sind nach Ablauf von 12 Stunden Meßzeit freigesetzt und
  • (d) von 70 bis 100 % des gesamten Diltiazem sind nach Ablauf von 24 Stunden Meßzeit freigesetzt.
  • Aus dem vorstehenden folgt, daß die bevorzugte Membran gemäß der vorliegenden Erfindung eine Kombination von zwei oder mehreren wasserunlöslichen Polymeren , wovon eines in neutralen oder leicht alkalischen Milieus löslich ist, enthält. Das eine dieser Polymere, die Ethylcellulose, ist in Wasser unlöslich und in neutralen oder leicht alkalischen Milieus unlöslich. Ein anderes dieser Polymere, nämlich das unter der Markenbezeichnung EUDRAGIT S 100 vertriebene, ist in Wasser unlöslich aber in neutralen oder leicht alkalischen Milieus löslich.
  • In geeigneten Ausführungsformen liegen annähernd 10 % Methacrylsäurecopolymer, 0,6 % Ethylcellulose N7, 1,25 % Plastifizierungsmittel und 6,5 % Talk vor. Diese Prozentangaben, sowie alle anderen vorstehend angeführten Prozentangaben sind Gewichtsprozentangaben.
  • Das Gewichtsverhältnis von wasserunlöslichem und pH-abhängigem Polymer, wie etwa das unter der Markenbezeichnung EUDRAGIT S 100 vertriebene, im Verhältnis zu Diltiazem liegt im Bereich von 0,15:1 bis 0,24:1.
  • Das Verhältnis von wasserunlöslichem und pH-unabhängigem Polymer, wie etwa Ethylcellulose, liegt im Bereich von 0,009:1 bis 0,014:1 als Gewicbtsverhältnis.
  • Das Verhältnis von Gleitmittel zu Diltiazem liegt im Bereich von 0,1:1 bis 0,15:1 als Gewichtsverhältnis.
  • Das Verhältnis von Plastifizierungsmittel zu Diltiazem liegt im Bereich von 0,02:1 bis 0,03:1 als Gewichtsverhältnis.
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 1
  • Durch Sieben wird eine Menge von 6,0 kg Diltiazem Hydrochlorid durch einen Rost von 1,25 mm durchgeführt. Das Pulver wird auf Mikrokörnchen aus Stärke/Zucker (Durchmesser von 0,4 mm bis 0,7 mm) aufgebracht, wovon eine Menge von 3,6 kg in eine Turbine eingebracht wird, unter Verwendung einer Bindemittellösung von 20 % PVP K 30 in Alkohol.
  • Die Mikrokörnchen werden mit einem abgemessenen Volumen Bindemittellösung umhüllt, gefolgt von Aufbringen einer abgemessenen Menge Pulver durch Pulverauftrag. Die umhüllten Mikrokörnchen werden trocknen gelassen und dieser Schichtbildungsvorgang wird wiederholt, bis das gesamte Pulver aufgebracht worden ist.
  • Die umhüllten Mikrokörnchen werden anschließend über Nacht bei etwa 25ºC getrocknet.
  • Vor Aufbringung der Umhüllung werden die Mikrokörnchen anschließend einer Kontrolluntersuchung unterzogen.
  • Die aktiven Kerne werden, sobald hergestellt, mit einer ersten Membran oder inneren Membran überzogen, indem im Inneren einer Turbine 12 Schichten einer Lösung aufgebracht werden, welche 10 % des unter der Markenbezeichnung EUDRAGIT RS vertriebenen Produkts in einer Aceton/Isopropanol Lösung umfaßt. Durch Pulverauftrag wird während dieses Vorgangs im Inneren einer Turbine Talk aufgebracht. Das unter der Markenbezeichnung EUDRAGIT RS vertriebene Produkt ist ein anionisches Polymer, das ausgehend von Acryl- und Methacrylsäureestern synthetisiert ist und einen niedrigen Gehalt an quaternären Ammoniumgruppen aufweist. Die Ammoniumgruppen liegen als Salze vor und verleihen dem Firnisfilm Permeabilität.Sie stellen wasserunlösliche aber permeable Umhüllungen in Form eines Films bereit.
  • Die derart erhaltenen Mikrokörnchen werden anschließend in ein mit einer Würsterkolonne ausgestattetes Fließbett eingebracht. In dieser Vorrichtung wird eine mit Diethylphthalat und Talk vermischte Polymerlösung, welche eine äußere oder zweite Membran ausmacht, mittels Sprühauftrag auf die Mikrokörnchen aufgebracht. Die Polymerlösung umfaßt 70 % (Gewicht/Gewicht) einer Lösung von 7,5 % EUDRAGIT S in Aceton/Isopropanol und 30 % (Gewicht/Gewicht) einer Lösung von 7,5 % EUDRAGIT L in Aceton/Isopropanol.
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL II
  • Beispiel I wird wiederholt mit der Ausnahme, daß die für die zweite Membran verwendete Lösung zu 25 % (Gewicht/Gewicht) eine Lösung von 7,5 % EUDRAGIT L in Aceton/Isopropanol und zu 75 % (Gewicht/Gewicht) eine Lösung von 7,5 % EUDRAGIT S in Aceton/Isopropanol umfaßt.
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL III (bevorzugte Ausführungsform)
  • Beispiel I wird wiederholt mit der Ausnahme, daß die für die erste Membran verwendete Polymerlösung Ethylcellulose war anstelle des unter der Markenbezeichnung EUDRAGIT RS vertriebenen Produkts, und daß die für die äußere Membran verwendete Polymerlösung ausschließlich das unter der Markenbezeichnung EUDRAGIT S vertriebene Produkt umfaßt.
    • Gesamtergebnisse bezüglich der Auflösung
  • Das Produkt gemäß Beispiel III wurde in klinischen Untersuchungen, die am Menschen durchgeführt wurden, verwendet.
  • Die erhaltenen Ergebnisse, relativ zum industriellen Produkt, sind wie folgt: pH = 6,5 (USP XXII) Zeit Durchschnitt (6 Tests) Standardabweichung Variationskoeffizient pH = 7,4 (USP XXII) Zeit Durchschnitt (6 Tests) Standardabweichung Variationskoeffizient pH = 8,5 (USP XXII) Zeit Durchschnitt (6 Tests) Standardabweichung Variationskoeffizient
  • Wasser Zeit Durchschnitt (6 Tests) Standardabweichung Variationskoeffizient
  • Ergebnisse des Lösungstests / erstes Herstellungsbeispiel
  • Wasser
  • Zeit Durchschnitt
  • (h) (3 Tests)
  • %
  • 4 32,83
  • 8 62,66
  • 16 77,81
  • 24 94,92
  • Ergebnisse des Lösungstests / zweites Herstellungsbeispiel
  • Wasser
  • Zeit Durchschnitt
  • (h) (3 Tests)
  • %
  • 4 37,71
  • 8 66,89
  • 16 80,15
  • 24 95,60
  • Ergebnisse des Lösungstests / drittes Herstellungsbeispiel (betreffend eine Laborcharge)
  • Wasser Zeit Durchschnitt (6 Tests) Standardabweichung Variationskoeffizient Beispiel von Kapseln Nachstehend wird ein Beispiel einer Kapsel mit retardierter Freisetzung, welche 60 mg Diltiazem Hydrochlorid enthält, angegeben: Diltiazem Hydrochlorid Zuckerkugeln Povidone Methacrylsäurecopolymer Ethylcellulose Diethylphthalat Talk Isopropylalkohol, USP kein Rückstand Aceton Alkohol Gesamt
  • Kapsel in Gelatine #3, Farbstoffe sind rotes Eisenoxid und Titandioxid. Nachstehend wird ein Beispiel einer Kapsel mit retardierter Freisetzung, welche 90 mg Diltiazem Hydrochlorid enthält, angegeben: Diltiazem Hydrochlorid Zuckerkugeln Povidone Methacrylsäurecopolymer Ethylcellulose Diethylphthalat Tal Isopropylalkohol, USP kein Rückstand Aceton kein Rückstand Alkohol Gesamt
  • Kapsel in Gelatine #2, Farbstoffe sind rotes Eisenoxid, gelbes Eisenoxid und Titandioxid. Nachstehend wird ein Beispiel einer Kapsel mit retardierter Freisetzung, welche 120 mg Diltiazem Hydrochlorid enthält, angegeben: Diltiazem Hydrochlorid Zuckerkugeln Povidone Methacrylsäurecopolymer Ethylcellulose Diethylphthalat Talk Isopropylalkohol, USP kein Rückstand Aceton Alkohol Gesamt
  • Kapsel in Gelatine #1, Farbstoffe sind rotes Eisenoxid, gelbes Eisenoxid und Titandioxid.
  • Aus den drei obengenannten Beispielen von Kapseln wird es für den Fachmann offensichtlich, daß die Gesamtheit der Menge der Wirkstoffe pro Kapsel von einer Charge zur anderen variieren kann, in Bezug auf die Menge der für die Freisetzung geeigneten Mikrokörnchen zur genauen Milligrammenge Diltiazem Hydrochlorid pro Kapsel. Die Menge der Grundstoffe kann bis zu ± 20 % varriieren.
  • Die Menge von Mikrokörnchen pro Kapsel kann vor dem Füllen der Kapseln mit Hilfe des Ergebnisses des Diltiazem Hydrochlorid Gehalts der Diltiazem Hydrochlorid Mikrokörnchen Charge bestimmt werden.

Claims (6)

1. Formulierung auf Basis von Diltiazem mit retardierter Freisetzung zur oralen Verabreichung, umfassend ein Mikrokörnchen welches frei ist von organischer Säure die eine Reizwirkung hervorrufen kann, wobei das Mikrokörnchen umfaßt:
(a) ein rundliches inaktives zentrales Teilchen,
(b) mehrere erste und zweite Schichten, die abwechselnd das rundliche Teilchen umgeben um einen Kern zu bilden, wobei die erste Schicht ein pharmazeutisch verträgliches, wasserlösliches Polymermaterial umfaßt und die zweite Schicht das Diltiazem oder eines seiner pharmazeutisch verträglichen Salze umfaßt, und
(c) eine äußere Umhüllung, umfassend
erste innere membranartige Schichten, welche auf dem Kern aufgebracht sind, wobei die inneren membranartigen Schichten, die in einer Zahl von 1 bis 20 vorhanden sind, ein erstes pharmazeutisch verträgliches, wasserunlösliches Polymermaterial umfassen, und
eine einzige äußere Membran, die eine relativ dicke und homogene, die inneren Membranen umgebende Schicht bildet, und ein zweites pharmazeutisch verträgliches, wasserunlösliches Polymermaterial, das vom ersten pharmazeutisch verträglichen, wasserunlöslichen Polymermaterial unterschiedlich ist, umfaßt.
2. Formulierung nach Anspruch 1, wobei das erste pharmazeutisch verträgliche, wasserlösliche Polymermaterial ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglykol, Polyvinylalkohol und Gemische davon.
3. Formulierung nach Anspruch 1, wobei das erste pharmazeutisch verträgliche, wasserunlösliche Polymermaterial Ethylcellulose ist und das zweite pharmazeutisch verträgliche, wasserunlösliche Polymermaterial ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend ein Copolymer von Acryl- und/oder Methacrylsäureestern, Celluloseacetatphthalat und die unter den Markenbezeichnungen EUDRAGIT L, EUDRAGIT RS und AQUACOAT vertriebenen.
4. Formulierung nach Anspruch 1, umfassend ein Gleitmittel in den ersten membranartigen Schichten und in der einzigen äußeren Membran, wobei das Gleitmittel ausgewählt wird aus der Gruppe umfassend Talk, Calciumstearat, Zinkstearat und Magnesiumstearat.
5. Formulierung nach Anspruch 1, umfassend ein Plastifizierungsmittel in der einzigen äußeren Membran.
6. Formulierung nach Anspruch 5, wobei das Plastifizierungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Diethylphthalat, Polyethylenglykole, Dibutylphthalat und Triacetin.
DE69203242T 1991-11-22 1992-11-23 Arzneimittel bestehend aus diltiazem in retardformen. Expired - Lifetime DE69203242T2 (de)

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DE69203242D1 DE69203242D1 (de) 1995-08-03
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