DE4122039A1 - Orale feste pharmazeutische dosierungsform mit programmierter freisetzung - Google Patents
Orale feste pharmazeutische dosierungsform mit programmierter freisetzungInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft eine orale feste pharma
zeutische Dosierungsform und insbesondere eine oral verabreich
bare feste pharmazeutische Dosierungsform, aus der die Freiset
zung des Arzneimittels nach einem programmierten Zeitintervall
ab der Verabreichung beginnt.
Derartige Dosierungsformen werden im folgenden als Dosie
rungsformen mit programmierter Freisetzung bezeichnet, und sie
beziehen sich daher auf eine orale feste pharmazeutische Dosie
rungsform, die den aktiven Bestandteil nach einem programmierten
Zeitintervall (Intervall ohne Freisetzung) ab Verabreichung
freisetzt, im Gegensatz zu Dosierungsformen mit sofortiger Frei
setzung, die den aktiven Bestandteil zum Zeitpunkt der Verab
reichung praktisch vollständig freisetzen, und im Gegensatz zu
Dosierungsformen mit geregelter Freisetzung, die den aktiven Be
standteil, beginnend vom Zeitpunkt der Verabreichung, langsam
und allmählich freisetzen.
Eine pharmazeutische Dosierungsform mit programmierter
Freisetzung eignet sich zur Behandlung verschiedener Erkran
kungen.
Es ist nämlich bekannt, daß die Behandlung vieler Krank
heiten hohe Arzneimittelkonzentrationen im Blut in einer be
grenzten Zeit und vorzugsweise auch zu einer festgelegten Zeit
erfordert (Novel Drug Delivery and Its Therpeutic Application;
herausgegeben von L. F. Prescott & W. S. Nimmo; John Wiley & Sons,
Chichster, 1989).
Beispiele derartiger Behandlungen richten sich auf Erkran
kungen, deren biologische Prozesse Tagesrhythmen unterworfen
sind [Clinical Pharmacokinetis, 7, 401, (1982)], wie die Regu
lierung des Blutdruckes, die Hormonfreisetzung und die Chrono
biologie des Asthmas. Ein weiteres Beispiel ist die Behandlung
des Myokardinfarktes und anderer Herzerkrankungen.
Weitere Beispiele sind die Behandlungen unter Einsatz
schnell metabolisierter Arzneimittel oder auf Rezeptoren wirken
der Arzneimittel, die durch eine lang andauernde Wechselwirkung
mit dem Arzneimittel inaktiviert werden (Toleranz).
Für derartige Behandlungen hat eine Dosierungsform mit so
fortiger Freisetzung den Nachteil, daß sie mehrere tägliche Ver
abreichungen erfordert, während eine Dosierungsform mit geregel
ter Freisetzung keine therapeutische Konzentration erreichen
kann. Daher erlaubt die programmierte Freisetzung von Arznei
mitteln, wie Antihypertensiva, Hormone, Herzstärkungsmittel,
Antiasthmatika, Antitussiva, die Optimierung der günstigen Wir
kungen der Arzneimittel durch Reduzierung ihrer Nebenwirkungen.
Ferner kann ein geeignetes Intervall ohne Freisetzung ein
Mittel sein um sicherzustellen, daß die Freisetzung ortsspezi
fisch innerhalb besonderer Region des gastrointestinalen Trak
tes, z. B. im Kolon, stattfindet.
Dies ist besonders zweckmäßig für die Behandlung von Kolon
erkrankungen, wie lokale Infektionen, lokale Spasmen, Tumore,
Colitis ulcerosa und Morbus Chron.
Das Kolon ist ferner der beste Ort für die Freisetzung be
stimmter systemisch wirkender Arzneimittel.
Es ist nämlich bekannt, daß die Freisetzung bestimmter sy
stemisch wirkender Arzneimittel im Kolon eine sehr zweckmäßige
Möglichkeit der systemischen Absorption von Arzneimitteln ist,
die oral nicht verabreicht werden können, weil sie gegenüber der
Einwirkung der Verdauungsenzyme empfindlich sind (Science, 233,
1081-84, 1986).
Spezielle Beispiele von Arzneimitteln, die gegen die Wir
kung der Verdauungsenzyme anfällig sind, sind Peptide und Prote
ine, wie Insulin, Gastrin, Pentagastrin, Calcitonin, Glucagon,
Wachstumshormon, Corticotropin, Encephaline, Oxytocin, Para
thryroidhormon, Vasopressin u. dgl.
Bisher sind zur Freisetzung von Arzneimitteln im Kolon nur
Suppositorien als pharmazeutische Formen entwickelt worden. Die
se pharmazeutischen Formen können jedoch nicht immer eine wirk
same Freisetzung im Kolon sicherstellen [Int. J. Pharm., 25,
191-197, (1985)].
Die therapeutische Bedeutung einer oral verabreichbaren Do
sierungsform mit programmierter Freisetzung, z. B. bei den oben
erläuterten Anwendungsgebieten, hat viele Forscher in der pharma
zeutischen Industrie und an den Universitäten zu erheblichen An
strengungen veranlaßt, um dieses Ziel zu erreichen.
Nach unserem besten Wissen ist jedoch derzeit keine oral
verabreichbare Dosierungsform mit programmierter Freisetzung auf
dem Markt erhältlich.
Die europäische Patentanmeldung 0 40 590 (Aktiebolaget Hass
le) beschreibt eine orale pharmazeutische Form, inder ein den
aktiven Bestandteil enthaltender Kern mit einem anionischen,
bei einem pH-Wert über 5,5 löslichen Polymer und mit einer was
serunlöslichen Schicht überzogen ist.
Diese pharmazeutische Form kann jedoch keine wirksame Frei
setzung im Kolon gewährleisten, da die vom pH-Wert abhängige
Freisetzung des aktiven Bestandteils schon nach 1 bis 2 h ab
Verabreichung einsetzen kann.
Die internationale Patentanmeldung WO 83/00 435 (J. B. Tillot
Ltd.) beschreibt eine feste orale Form, die nur mit einem anioni
schen Polymer beschichtet ist, das sich während des Durchganges
durch den oberen gastrointestinalen Trakt nicht auflöst. Um die
Unversehrtheit dieser festen oralen Form bis zum Kolon sicherzu
stellen, sind jedoch große Mengen des anionischen Polymers er
forderlich.
Aber auch die Freisetzung aus dieser Dosierungsform ist
vom pH-Wert abhängig.
In der europäischen Patentanmeldung 3 66 621 (Istituto De
Angeli S. p. A.) wird eine Mehrschichten-Tablette zur Freisetzung
eines Arzneimittels nach einem geeigneten Zeitintervall und ins
besondere im Kolon beschrieben. Eine solche pharmazeutische Do
sierungsform besteht aus einem Kern und einem äußeren Überzug.
Der äußere Überzug besteht aus einer inneren Schicht eines
anionischen einen geeigneten Weichmacher enthaltenden Copoly
mers, aus einer Zwischenschicht aus einem gelierenden Polymer
und schließlich aus einer äußeren Schicht eines magenresistenten
Polymers.
Auch eine solche Tablette hat den Nachteil, vom pH-Wert ab
hängig zu sein.
Da der pH-Wert des gastrointestinalen Traktes - auch inner
halb physiologischer Bereiche - variabel ist (vgl. z. B. Novel
Drug Delivery and Its Therapeutic Application, loc. cit, Kapitel
9, Seiten 91-92) garantieren vom pH-Wert abhängige pharmazeuti
sche Dosierungsformen nicht immer eine wirksame Freisetzung des
Arzneimittels zu den programmierten Zeiten und an den entspre
chenden Orten.
Neben den oben beschriebenen vom pH-Wert abhängigen Dosie
rungsformen wird bei einem anderen Weg, der mit dem Ziel der
Freisetzung eines Arzneimittels im Darm untersucht wurde, ein
Überzug aus einem Material verwendet, das gegen einen enzyma
tischen Abbau anfällig ist (vgl. z. B. die europäische Patent
anmeldung 3 43 993, Agric, and Food Res., die internationale Pa
tentanmeldung WO 87/01 588, Soc. Etud. Ile-de-France; die US-PS
46 63 308, Medical College of Ohio).
Auch bei diesem Weg hängt die Freisetzung des Arzneimittels
von physiologischen Faktoren ab, die von Individuum zu Individu
um variieren können.
Die GB-PS 13 46 609 (Daiichi Seiyaki Comp. Ltd.) und die
europäische Patentanmeldung 2 74 734 (Pharmaidea S. r. l.) be
schreiben Mehrschichten-Tabletten, die den aktiven Bestandteil
in Mischung mit einem Superdesintegrierungsmittel enthalten.
Jede Tablette ist, mit Ausnahme einer Seite, vollständig mit
einer undurchlässigen Substanz überzogen, während die freie
Fläche mit einer Schicht eines gelierenden und/oder durchlässi
gen Materials überzogen ist.
Wasser, das durch die durchlässige Schicht dringt, läßt das
Superdesintegrierungsmittel quellen, wodurch die durchlässige
Schicht abgesprengt und die Freisetzung des Arzneimittels mög
lich wird.
Dem Fachmann ist die äußerst schwierige industrielle
Herstellung derartiger pharmazeutischer Dosierungsformen klar,
die besondere Sorgfalt beim selektiven Beschichten aller
Tablettenoberflächen mit Ausnahme von einer Fläche mit einer
undurchlässigen Substanz und das anschließende Beschichten der
freien Fläche mit einem durchlässigen Material erfordert.
Nach unserem besten Wissen sind derzeit keine Industriema
schinen für eine derartige selektive Oberflächenbeschichtung
verfügbar.
Eine pharmazeutische Dosierungsform aus Kügelchen, die
einen inerten Kern, z. B. einen Zuckerkern, aufweisen, der mit
einem Arzneimittel und weiter mit einem Desintegrierungsmittel
und schließlich mit einem äußeren Überzug aus einem wasserunlös
lichen und durchlässigen Material beschichtet ist, ist in US-PS
48 71 549 (Fujisawa Phar. K. K.) beschrieben worden.
Die Kügelchen mit einem Durchmesser von etwa 1 mm setzen das
Arzneimittel nach einer bestimmten Zeit frei, die von der Dicke
der äußeren Beschichtung abhängt, und zwar durch Sprengen dieser
Beschichtung aufgrund des Quellens des die Zwischenschicht bil
denden Desintegrierungsmittels.
Manche Arzneimittel können jedoch nicht auf den Kern film
beschichtet werden, was diese pharmazeutische Dosierungsform
teilweise ungeeignet macht.
Ferner ist es vom technischen Standpunkt aus besonders
schwierig, wegen des sehr kleinen Durchmessers der Kügelchen
eine homogene Dicke der wasserunlöslichen Außenschichten der
Kügelchen zu erhalten.
Die einzige praktische Realisierung dieser in der Entwick
lung befindlichen Dosierungsform besteht nach unserem Wissen aus
einer Mischung kleiner Kügelchen, die eine unterschiedliche Dicke
der wasserunlöslichen Außenschicht aufweisen, um so eine ge
regelte Freisetzung zu erreichen.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung
einer oral verabreichbaren festen pharmazeutischen Dosierungs
form, die das Arzneimittel nach einem programmierten Zeitinter
vall ab der Verabreichung freisetzt.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Be
reitstellung der pharmazeutichen Dosierungsform, die in indu
striellem Maßstab leicht durch die normalerweise verfügbaren
Industriemaschinen und Standardverfahren hergestellt werden
kann.
Eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Be
reitstellung der pharmazeutischen Dosierungsform, bei der das
programmierte Zeitintervall nicht vom pH-Wert des gastrointe
stinalen Traktes abhängt.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Be
reitstellung der pharmazeutischen Dosierungsform, bei der das
programmierte Zeitintervall bei verschiedenen Individuen ein
Minimum an Variation zeigt.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Be
reitstellung der pharmazeutischen Dosierungsform, die zur
Freigabe eines Arzneimittels im Kolon geeignet ist.
Diese und für den Fachmann offensichtliche weitere Aufgaben
erreicht man durch eine pharmazeutische Dosierungsform, die her
gestellt ist, indem ein übliches oral verabreichares festes
pharmazeutische Präparat mit einer Schicht, die eine Mischung
aus einem hydrophoben Material mit einem oberflächenaktiven
Mittel und wahlweise einem wasserlösliche, filmbildenden Mate
rial umfaßt, überzogen wird.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher eine orale
feste pharmazeutische Dosierungsform mit programmierter Freiset
zung, die einen oral verabreichbaren, den aktiven Bestandteil
enthaltenden Kern umfaßt, der mit einer Schicht überzogen ist,
die eine Mischung aus einem hydrophoben Material mit einem
Schmelzpunkt zwischen 50 und 90°C und einem oberflächenaktiven
Mittel mit einem HLB-Wert zwischen 10 und 16, wobei die Menge
des oberflächenaktiven Mittels 5 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das
hydrophobe Material, beträgt, und wahlweise einem wasserlösli
chen, filmbildenden Material in einer Menge von 5 bis 30 Gew.-%,
bezogen auf das hydrophobe Material, umfaßt.
Der Einfachheit halber wird im folgenden die Schicht, die
eine Mischung aus einem hydrophoben Material mit einem oberflä
chenaktiven Mittel und wahlweise einem wasserlöslichen, filmbil
denden Material umfaßt, erfindungsgemäß als "hydrophobe
Schicht" bezeichnet.
Aus der erfindungsgemäßen Dosierungsform mit programmierter
Freisetzung wird das Arzneimittel nach einem vorherbestimmten
Zeitintervall freigesetzt, das hauptsächlich von der Dicke der
hydrophoben Schicht abhängt, während es vom pH-Wert sowie von
der Motilität des gastrointestinalen Traktes unabhängig ist.
Am Ende dieses Zeitintervalls wird das Arzneimittel mit
einer Kinetik freigesetzt, die allein von der Art des pharma
zeutischen Präparates abhängt, das den Kern der Dosierungsform
ausmacht.
Mit anderen Worten: nach dem programmierten Zeitintervall
wird das Arzneimittel schnell freigesetzt, wenn der Kern
ein Präparat mit sofortiger Freisetzung ist, oder es wird lang
sam freigesetzt, wenn der Kern eine Formulierung mit geregelter
Freisetzung ist. Diese zweite Alternative eignet sich insbeson
dere für Arzneimittel für die spezielle Behandlung des Kolons.
Daher ist der Kern der erfindungsgemäßen Dosierungsform
irgendein festes oral verabreichbares pharmazeutisches Präparat,
insbesondere eine Tablette und Kapsel mit sofortiger oder gere
gelter Freisetzung.
Das hydrophobe Material in der hydrophoben Schicht wird
durch Fette oder andere hydrophobe Substanzen mit einem Schmelz
punkt zwischen 50 und 90°C gebildet.
Beispiele geeigneter hydrophober Materialien sind Ester von
höheren Fettsäuren mit höheren Alkoholen, höhere Alkohole, höhe
re Fettsäure, Ester von Glycerin mit höheren Fettsäuren, Ester
höherer Fettsäuren mit Polyethylenglykol und Mischungen aus zwei
oder mehreren dieser Verbindungen.
Besondere Beispiele sind Carnauba-Wachs, Bienenwachs,
Cetylalkohol, Stearylalkohol, Hartparaffin, mikrokristallines
Wachs oder Petroleumwachs, Stearinsäure, Myristinsäure, hydrier
tes Rizinusöl, Talg und Mischungen aus zwei oder mehreren dieser
Verbindungen.
Das oberflächenaktive Mittel in der hydrophoben Schicht
wird vorzugsweise aus nicht-ionischen oberflächenaktiven Mittel
oder deren Mischungen ausgewählt. Geeignete oberflächenaktive
Mittel sind Ester polyethoxylierter Fettsäuren mit Sorbitan und
ethoxylierte Fettalkohole.
Die Menge des oberflächenaktiven Mittels liegt zwischen 5
und 20 Gew.-%, bezogen auf das hydrophobe Material; sie beträgt
vorzugsweise etwa 10%.
Weitere Beispiele von Substanzen, die als hydrophobe
Schicht erfindungsgemäß geeignet sind, sind die als "Gelucire"
(Handelsname der Gattefoss´ Comp.) bekannten Substanzen, d. h.
Mischungen aus Mono-, Di- und Triglyceriden und Diester von
Polyethylenglykol.
Das wasserlösliche, filmbildende Material in der hydrophoben
Schicht ist fakulativ, da seine Hauptfunktion darin besteht,
die Haftung der hydrophoben Schicht am Kern zu gewährleisten.
Falls eingesetzt, wird es in der zur Sicherstellung der
Haftung geeigneten Mindestmenge verwendet, und diese Menge liegt
zwischen 5 und 30 Gew.-%, bezogen auf das hydrophobe Material,
vorzugsweise bei etwa 15 bis 20%.
Ausschließlich aus praktischen Gründen wird die Verwendung
des wasserlöslichen, filmbildenden Materials bevorzugt.
Beispiele wasserlöslicher, filmbildender Materialien sind
Hydroxyalkylcellulosen, Polymethacrylsäureester und Polyvinyl
pyrrolidon. Es sei festgestellt, daß alle Komponenten der er
findungsgemäß hydrophoben Schicht bekannte und pharmazeutisch
annehmbare Materialien sind, von denen die meisten bereits in
der Pharmakopoe verschiedener Länder anerkannt sind. Dies ist
ein entscheidender Vorteil der erfindungsgemäßen Dosierungsform.
In diesem Zusammenhang sollte unterstrichen, werden, daß diese
Materialien zwar in der pharmazeutischen Technologie bekannt
sind, daß sie jedoch, im Hinblick auf die vorliegende Erfindung,
nur in anderen Verhältnissen und für andere Zwecke eingesetzt
worden sind.
So ist z. B. die Verwendung hydrophober Materialien, wie
Wachse, auch in Mischung mit einem oberflächenaktiven Mittel
oder mit einem filmbildenden Material zur Herstellung von Dosie
rungsformen mit geregelter Freisetzung (Sustained and Controlled
Release Drug Delivery System, herausgegeben von Josph R. Robin
son, Marcel Dekker Inc., New York und Basel; J. C. Colbert:
Controlled Action Drug Form; Noyes Data Corporation (1974)), zur
Herstellung einer magenresistenten Schutzhülle (EP-Anmeldung 1 95 475,
The Procter and Gamble Co.) oder für geschmacksmaskierende
Zwecke (US-PS 43 41 562; Sankyo Co. Ltd.) bekannt.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Dosierungsformen
eignen sich zur Verabreichung vieler Arzneimittel bei der Be
handlung verschiedener Erkrankungen.
In der Praxis können alle Arzneimittel mit physikalisch-
chemischen Eigenschaften, die zur Herstellung eines festen phar
mazeutischen Präparates, wie Tabletten und Kapseln, geeignet
sind, verwendet werden.
Beispiele von Arzneimitteln, für die man bei der Behandlung
der oben angegebenen Erkrankungen einen therapeutischen Vorteil
aus den erfindungsgemäßen Dosierungsformen erzielt, sind: Anti
hypertensiva, Antiasthmatika, Mukolytika, Antitussiva, Anti
allergika, entzündungshemmende Mittel, Antirheumatika, Anti
arthritika, Herzstärkungsmittel, Spasmolytika, Hypnotika, angst
lösende Mittel, Antineoplastika, analgetische und antibakteriel
le Arzneimittel, Proteine und Hormone sowie auch auf dem Veteri
närgebiet geeignete Arzneimittel.
Spezielle Beispiele sind: Hydralazin, Minoxidil, Prazosin,
Enalapril, Broxaterol (USAN und USP Dictionary of Drug Names,
1991, United States Pharmacopoeial Convention Inc.). Albuterol,
Dextromethorphan, Cromolyn, Acetylcystein, Dropropizin, Ibupro
fen, Diclofenac, Naproxen, Aspirin, Ketorolac, Mesalamin, Indo
methacin, Sulfasalazin, Diltiazem, Ibopamin, Isosorbid-Mono- und
-Dinitrat, Nitroglycerin, Propranolol, Oxprenolol, Alprenolol,
Cimetropium-Bromid, Insulin, Gastrine, Pentagastrin, Calcitonin,
Glucagon, Somatotropin, ACTH, Endorphine, Oxytocin, Parathyroid
hormon, Vasopressin, Cortison, Corticosteron, Alprazolam, Tria
zolam, Oxazepam und Zolpidem, gegebenenfalls als Salze mit phar
mazeutisch annehmbaren Säuren oder Basen und, wenn die Arznei
mittel chiral sind, auch in optisch aktiver Form.
Falls nicht anders angegeben, wird als umfassendes Nach
schlagewerk der oben aufgeführten Arzneimittel auf The Merck
Index, 11. Aufl., 1989, erschienen bei Merck & Co., Inc., ver
wiesen.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Dosierungsform er
folgt nach üblichen Verfahren und mittel Standardvorrichtungen.
In der Praxis wird eine Dispersion oder Lösung aus dem hy
drophoben Material, dem oberflächenaktiven Mittel und wahlweise
dem wasserlöslichen, filmbildenden Material in Wasser oder einem
organischen Lösungsmittel auf einen den aktiven Bestandteil ent
haltenden Kern filmbeschichtet.
Das Beschichten erfolgt nach üblichen Filmbeschichtungsver
fahren.
Der Kern ist eine pharmazeutische Zusammensetzung mit so
fortiger oder geregelter Freisetzung und besteht aus dem aktiven
Bestandteil in Mischung mit geeigneten Arzneimittelträgern.
Falls nötig, kann der Kern vor dem Beschichten mit der
hydrophoben Schicht durch einen wasserlöslichen Film geschützt
werden.
Durch die erfindungsgemäße pharmazeutischen Dosierungsform
kann das Intervall ohne Freisetzung programmiert werden, indem
man die geeignete Dicke der hydrophoben Schicht wählt, und - bei
gleicher Dicke - indem man die Art des hydrophoben Materials
auswählt. Natürlich wird die Dicke der hydrophoben Schicht durch
ihr Gewicht bestimmt.
Innerhalb des angegebenen Schmelzpunktsbereiches führen
niedriger schmelzende hydrophobe Materialien zu einem längeren
Intervall ohne Freisetzung.
Im Gegensatz dazu beeinflußt innerhalb des angegebenen Ge
wichtsbereich die Menge an oberflächenaktivem Mittel in der
hydrophoben Schicht das Intervall ohne Freisetzung nicht signi
fikant.
In der gleichen Weise kann auch der Ort der Freisetzung
programmiert werden. Für die praktische Herstellung wird vor
zugsweise eine aus dem Kern und der hydrophoben Schicht beste
hende Dosierungsform verwendet, wenn es das Ziel ist, den akti
ven Bestandteil nach einem vorherbestimmten Zeitintervall ab der
Verabreichung freizusetzen, ungeachtet des Ortes, an dem die
Freisetzung erfolgt.
In Abhängigkeit von der Posologie des zu verabreichenden
Arzneimittels kann es zweckmäßig sein, eine Dosierungsform mit
sofortiger Freisetzung mit der erfindungsgemäßen Dosierungsform
mit programmierter Freisetzung zu verbinden, um so mit nur einer
Verabreichung zwei Dosen des aktiven Bestandteils zu unter
schiedlichen Zeiten zu erreichen.
Dieser Weg ist auch zweckmäßig, um mit nur eine Verabrei
chung die gleichzeitige Gabe von zwei unterschiedlichen aktiven
Bestandteilen zu erreichen, die zu unterschiedlichen Zeiten
wirken.
Diese Ergebnisse kann man durch gleichzeitige Verabreichung
einer Dosierungsform mit sofortiger Freisetzung und einer
erfindungsgemäßen Dosierungsform mit programmierter Freisetzung,
z. B. in einer beide Formen enthaltende Kapsel, erzielen.
Als Alternative kann das gleiche Ergebnis erzielt werden,
indem man eine erfindungsgemäße Dosierungsform mit programmier
ter Freisetzung mit einer Außenschicht mit sofortiger Freiset
zung, die den gleichen oder einen anderen aktiven Bestandteil
enthält, beschichtet.
Wenn die Freisetzung eines Arzneimittels an einem speziel
len Zielort, z. B. dem Kolon, beabsichtigt ist, wird die Wahl der
geeigneten hydrophoben Schicht die für den Durchgang durch den
Magen notwendige Zeit sowie die für den Durchgang durch den
Dünndarm notwendige Zeit berücksichtigt.
Die für die Magenpassage notwendige Zeit kann jedoch inner
halb eines weiten Bereiches von einigen Minuten bis zu mehreren
Stunden variieren, was hauptsächlich davon abgängt, ob Nahrung
vorliegt oder nicht.
Dieses Faktum ist nicht relevant, wenn die Freisetzung
eines Arzneimittels nach einem vorherbestimmten Zeitintervall
beabsichtigt ist, während es wichtig wird, wenn die Arzneimit
telfreisetzung im Kolon vorgesehen ist.
In diesem zweiten Fall sollte die Dosierungsform daher
zwischen den Mahlzeiten oder nach einer leichten Mahlzeit ver
abreicht werden
Alternativ wird beim Beschichten der erfindungsgemäßen Do
sierungsform mit einer magenresistenten Beschichtung, bei der
die Resorption erst im Darm erfolgen kann, bei der Wahl der ge
eigneten hydrophoben Schicht nur die Zeit berücksichtigt, die
für die Dünndarmpassage notwendig ist, weil das Intervall ohne
Freisetzung dieser magenresistenten Dosierungsform
von der für die Magenpassage notwendigen Zeit unabhängig ist.
Die Beschichtung mit dem magenresistenten Film erfolgt nach
üblichen Methoden unter Verwendung bekannter magenresistenter
Polymere in einem organischen oder wäßrigen Lösungsmittel.
Geeignete Polymere für die magenresistente Beschichtung sind
z. B. Celluloseacetat-phthalat, Methacrylsäure-Methacrylsäure
ester-Copolymere, Hydroxypropylmethylcellulose-phthalat, Poly
vinylacetat-phthalat, Hydroxyethylcellulose-phthalat, Cellulose
acetat-tetraphthalat.
Den oben genannten Polymeren können nach Wunsch geeignete
Weichmacher, wie z. B. Polyethylenglykol, Dibutylphthalat, Di
ethylphthalat, Triacetin, Rizinusöl, Citrate zugeben werden.
Ferner können dem magenresistenten Film Talkum oder andere
Gleitmittel und nach Wunsch Färbemittel für die pharmazeutische
Verwendung zugesetzt werden, um die Endeigeschaften des Produk
tes zu verbessern.
Somit sind praktische Ausführungsformen der erfindungsgemäßen
pharmazeutischen Dosierungsform:
- - eine Tablette, bestehend aus einem den aktiven Bestandteil enthaltenden Kern mit sofortiger Freisetzung, beschichtet mit der hydrophoben Schicht;
- - eine Tablette, bestehend aus einem den aktiven Bestandteil enthaltenden Kern mit geregelter Freisetzung, beschichtet mit der hydrophoben Schicht;
- - eine Tablette, bestehend aus einem den aktiven Bestandteil enthaltenden Kern mit sofortiger Freisetzung, beschichtet mit der hydrophoben Schicht und weiter beschichtet mit einer Außenschicht mit sofortiger Freisetzung, die den gleichen oder einen anderen aktiven Bestandteil enthält;
- - eine den aktiven Bestandteil enthaltende Kapsel, beschichtet mit der hydrophoben Schicht;
- - eine den aktiven Bestandteil enthaltende Kapsel, beschichtet mit der hydrophoben Schicht und einem äußeren magenresistenten Überzug;
- - eine Kapsel, die eine Tablette mit sofortiger Freisetzung und eine Tablette mit programmierter Freisetzung enthält;
- - eine Tablette, bestehend aus einem den aktiven Bestandteil enthaltenden Kern mit sofortiger Freisetzung, beschichtet mit der hydrophoben Schicht und einem äußeren magenresistenten Überzug;
- - eine Tablette, bestehend aus einem den aktiven Bestandteil enthaltenden Kern mit geregelter Freisetzung, beschichtet mit der hydrophoben Schicht und einem äußeren magenresistenten Überzug.
Der Mechanismus, nach welchem die erfindungsgemäße Dosie
rungsform die Freisetzung des Arzneimittels nach einem vorher
bestimmten Zeitintervall ab Verabreichung bewerkstelligt, ist
bisher nicht klar.
Da das Ergebnis weder vom pH-Wert noch vom speziellen ga
strointestinalen Trakt abhängt (wie in Beispiel 2 nachgewie
sen), scheint es von keinen chemischen oder biochemischen Reak
tionen abzuhängen.
Möglicherweise kann der festgestellte Effekt durch eine
physikalische Wechselwirkung der Dosierungsform mit den Körper
flüssigkeiten erklärt werden, die zu einer langsamen und
gleichmäßigen Dispergierung der hydrophoben Schicht führt, bis
der intakte Kern mit den Körperflüssigkeiten in Kontakt kommt
und das Arzneimittel freigesetzt wird.
Im Hinblick auf die Tatsache, daß der Mechanismus, durch
den die Freisetzung verzögert wird, bisher nicht bekannt ist,
könnte es schwierig sein, die genaue Dauer dieses Intervalls a
priori genau vorherzusagen.
Das gewünschte Intervall ohne Freisetzung ist jedoch eine
direkte Funktion der Dicke (d. h. des Gewichtes) der hydrophoben
Schicht, wie in Beispiel 19 nachgewiesen, und zum geringeren
Grad ist es eine Funktion der anderen Parameter, insbesondere
des Schmelzpunktes des hydrophoben Materials.
Es gibt eine sehr gute Korrelation zwischen einem einfa
chen und leicht zugänglichen Freisetzungstest in vitro und der
in vivo beobachteten Freisetzung.
Der "in vitro"-Test, der hiermit im einzelnen in Beispiel
1 bereitgestellt wird, zeigt, wie das Intervall ohne Freiset
zung in vitro mit sehr guter Korrelation dem durchschnittlichen
Intervall ohne Freisetzung beim Menschen entspricht (vgl. die
Beispiele 2 und 3)
Die in der Beschreibung angegebenen Beispiele vermitteln
dem Fachmann genügend Anleitung zur Wahl der Parameter, die zum
gewünschten Intervall ohne Freisetzung führen, und der einfache
"in vitro"-Test bestätigt das erwartete Ergebnis oder gibt An
leitung zur Modifizierung der gewählten Parameter innerhalb des
durch die Erfindung bereitgestellten Bereiches.
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Dosierungsform zeigt
im Vergleich zum Stand der Technik verschiedene Vorteile.
Erstens macht die programmierte Freisetzung des Arznei
mittels die pharmazeutische Dosierungsform für verschiedene
Arzneimittel geeignet , die bei Erkrankung verwendet werden,
die biologischen Rhythmen unterworfen sind, wodurch die günsti
gen Wirkungen optimiert und die Nebenwirkungen verringert wer
den.
Die programmierte Arzneimittelfreisetzung innerhalb be
stimmter Regionen des gastrointestinalen Traktes, insbesondere
im Kolon, macht die erfindungsgemäße pharmazeutische Dosie
rungsform für verschiedene Arzneimittel geeignet, bei denen ein
anderer Freisetzungsort eine schädliche oder weniger geeignete
therapeutische Wirkung verursacht.
Es ist möglich, solche pharmazeutische Dosierungsformen in
einfacher und wirtschaftlicher Weise durch Einsatz üblicher
Methoden und Vorrichtungen herzustellen.
Das Intervall ohne Freisetzung hängt nicht vom pH-Wert des
gastrointestinalen Traktes oder von anderen physiologischen Pa
rametern ab. Dieser im Vergleich zu bekannten Zusammensetzungen
mit dem gleichen Zweck relevante Vorteil macht die erfindungs
gemäße Dosierungsform z. B. auch für Patienten mit nicht-physio
logischem gastrointestinalem pH-Wert geeignet, z. B. Patienten,
die an einer Achlorhydrie leiden oder H₂-Antagonisten oder
Antazide einnehmen.
Die folgenden Beispiele dienen der besseren Veranschauli
chung der vorliegenden Erfindung. Diese soll durch die folgen
den Beispiele, die als bloße Erläuterung der Erfindung beab
sichtigt sind, nicht in ihrem Umfang beschränkt werden.
Modifikationen zusätzlich zu den hier gezeigten und be
schriebenen gehen für den Fachmann aus der obigen Beschreibung
und den Beispielen hervor. Diese Modifikationen sollen unter
den Umfang der Erfindung fallen.
Die Herstellung der Kerne, auf denen die hydrophobe
Schicht fixiert wird, erfolgte unter Verwendung üblicher Arz
neimittelträger und nach üblichen Herstellungstechniken.
Durch Filmbeschichtung nach bekannten Methoden (Beschich
tungspfanne oder Wirbelbett) wurden die so erhaltenen Kerne mit
einer vorher hergestellten Dispersion beschichtet, die das hy
drophobe Material, das oberflächenaktive Mittel und wahlweise
das wasserlösliche, filmbildene Material enthielt.
Die Herstellung dieser Dispersion erfolgte durch Schmelzen
des hydrophoben Materials mit dem oberflächenaktiven Mittel bei
einer Temperatur zwischen 80 und 90°C und anschließende Zugabe
kleiner Mengen siedenden Wassers unter geeignetem Rühren und
schließlich durch Abkühlen auf Raumtemperatur.
Gegebenenfalls wurde der Dispersion eine wäßrige Lösung
des wasserlöslichen, filmbildenden Materials, hergestellt durch
Zugabe desselben zu siedendem Wasser unter Rühren und Abkühlen
auf Raumtemperatur, zugefügt. Die erhaltene Suspension wurde
filtriert (180 mesh), dann auf die Kerne filmbeschichtet und
unter einem Luftstrom getrocknet.
Vor der Filmbeschichtung können die Kerne durch einen
wasserlöslichen Film geschützt werden.
Die fertigen pharmazeutischen Dosierungsformen können
ferner mit einer äußeren Schicht einer magenresistenten
Beschichtung überzogen werden.
Die Herstellung der magenresistenten Beschichtung kann
z. B. erfolgen, indem man eine kommerziell verfügbare wäßrige
Dispersion verdünnt und auf der erfindungsgemäßen Dosierungs
form nach üblichen Filmbeschichtungsverfahren (Beschichtungs
pfanne oder Wirbelbett) fixiert.
Falls nicht anders angegeben, werden in den folgenden Bei
spielen zur Herstellung der pharmazeutischen Dosierungsformen
als Arzneimittelträger verwendet:
Polyvinylpyrrolidon: verwendet wurde das Material, das als "Kollidon K 30"® von der BASF im Handel ist.
Crospovidon: vernetztes Polyvinylpyrrolidon, das als "Kollidon CL" (BASF) im Handel ist, wurde verwendet.
Kolloidales Siliciumdioxid: verwendet wurde das als "Aerosil 200"® von der Degussa gehandelte Material.
Oberflächenaktives Mittel: verwendet wurde Polysorbat 80, das als "Tween 80"® von der ICI Americas gehandelt wird (HLB 51±1)
Magenresistentes Polymer: verwendet wurde Methacrylsäure-Meth acrylsäureester-Copolymer, das als "Eudragit L 30D"® von der Röhm Pharm. gehandelt wird.
PEG 6000: Polyethylenglykol 6000 (Merck Index, XI. Aufl., Nr. 7545, Seite 1204).
Hydroxypropylmethylcellulose: Hydroxypropylmethylcellulose mit einer Viskosität von 5 cP wurde für den wasserlöslichen Film verwendet. Hydroxypropylmethylcellulose mit einer Viskosität von 15 cP wurde für die hydrophobe Schicht verwendet.
Polyvinylpyrrolidon: verwendet wurde das Material, das als "Kollidon K 30"® von der BASF im Handel ist.
Crospovidon: vernetztes Polyvinylpyrrolidon, das als "Kollidon CL" (BASF) im Handel ist, wurde verwendet.
Kolloidales Siliciumdioxid: verwendet wurde das als "Aerosil 200"® von der Degussa gehandelte Material.
Oberflächenaktives Mittel: verwendet wurde Polysorbat 80, das als "Tween 80"® von der ICI Americas gehandelt wird (HLB 51±1)
Magenresistentes Polymer: verwendet wurde Methacrylsäure-Meth acrylsäureester-Copolymer, das als "Eudragit L 30D"® von der Röhm Pharm. gehandelt wird.
PEG 6000: Polyethylenglykol 6000 (Merck Index, XI. Aufl., Nr. 7545, Seite 1204).
Hydroxypropylmethylcellulose: Hydroxypropylmethylcellulose mit einer Viskosität von 5 cP wurde für den wasserlöslichen Film verwendet. Hydroxypropylmethylcellulose mit einer Viskosität von 15 cP wurde für die hydrophobe Schicht verwendet.
Die Freisetzung des aktiven Bestandteiles in vitro wurde
durch den Auflösungstest (Apparatur 2 und 3, USP XXII, Seite
1578-1583) bestimmt.
Die Bestimmung in vitro erfolgte in Apparatur 2 bei 100
U/min. Die erhaltenen Daten wurden bestätigt, indem man den
gleichen Test bei 50 U/min in Wasser, in simuliertem Magen
medium, in pH 1,2-Puffer, in pH 5,5-Puffer, in pH 6,8-Puffer
und in Apparatur 3 ohne Scheiben durchgeführt. Die erhaltenen
Daten bestätigen, daß das Intervall ohne Freisetzung pH-unab
hängig ist.
Die Freisetzung des aktiven Bestandteils in vivo wurde
durch gamma-Szintigraphie [S. S. Davis, "Evaluation of the
gastro-intestinal transit of pharmaceutical dosage form using
the techniques of gamma scintigraphy", S. T. P. Pharma, 2, 1015-
1022 (1986)] bestimmt.
Zur Bestimmung der Zeit ohne Freisetzung sowie des Frei
setzungsortes wurde Samariumoxid als Komponente des Kernes ver
wendet.
Die pharmazeutischen Dosierungsformen wurde bestrahlt,
und die erhaltenen markierten Dosierungsformen wurden gesunden
Freiwilligen verabreicht. Die gamma-Strahlung wurde durch eine
gamma-Kamera aufgezeichnet.
Der Vergleich zwischen den Freisetzungsdaten in vivo und
in vitro zeigt eine lineare Korrelation.
Insbesondere das Intervall ohne Freisetzung in vitro, be
stimmt durch den in einer wäßrigen 3,3-%igen Natriumchloridlö
sung durchgeführten "in vitro"-Test, ergibt praktisch die glei
chen Werte, wie sie als Intervall ohne Freisetzung in vivo be
obachtet werden, während das beobachtete Intervall ohne Frei
setzung in vitro, bestimmt nach einem in Wasser durchgeführten
Test, die Hälfte des in vivo beobachteten Wertes beträgt.
Nach üblichen Preßtechniken wurden Kerne jeweils mit der
folgenden Zusammensetzung hergestellt:
E 110 Farbstoff|3,0 mg | |
Samariumoxid (mit ¹⁵²Sm angereichert) | 2,0 mg |
Lactose | 77,5 mg |
Maisstärke | 13,5 mg |
Polyvinylpyrrolidon | 3,0 mg |
Magnesiumstearat | 1,0 mg |
Die so erhaltenen Kerne wurden mit einem wasserlöslichen
Schutzfilm beschichtet, der aus
Hydroxypropylmethylcellulose|0,75 mg | |
PEG 6000 | 0,08 mg |
bestand. Dann wurden die geschützten Kerne mit einer hydropho
ben Schicht (hergestellt und aufgebracht wie in Beispiel 1 be
schrieben) beschichtet, die aus
Carnauba-Wachs|32,3 mg | |
Bienenwachs | 13,8 mg |
oberflächenaktivem Mittel | 4,6 mg |
Hydroxypropylmethylcellulose | 9,2 mg |
bestand.
Dioe Freisetzungsbestimmung in vitro erfolgte nach dem in
Beispiel 1 beschriebenen Auflösungstest. Dieser erfolgte unter
Verwendung einer wäßrigen 3,3-%igen Natriumchloridlösung (500 ml)
bei 37°C.
Zu speziellen Zeitintervallen wurde eine Probe entnommen
und spektrophotometrisch analysiert (482 nm), um das Vorliegen
und die Menge des durch den Kern freisetzenden Farbstoffes (E 110)
festzustellen.
Man erhielt die folgenden Daten
Zeit; min | |
% Freisetzung | |
180 | |
0 | |
190 | 0 |
200 | 0 |
210 | 0 |
220 | 0 |
230 | 0 |
240 | 0 |
310 | 5,06 |
330 | 59,76 |
360 | 102,93 |
Der Auflösungstest erfolgte auch in reinem Wasser (500 ml).
Die Farbstofffreisetzung wurde zu den halben
Zeitintervallen beobachtet.
Die Freisetzungsbestimmung in vivo erfolgte durch die in
Beispiel 1 beschriebene gamma-Szintigraphie. Die Tabletten wur
den sieben gesunden Freiwilligen nach einer leichten Mahlzeit
verabreicht. Man erhielt die folgenden Daten:
Freiwilliger | |
Tablettendesintegration (min) | |
1 | |
300 | |
2 | 299 |
3 | 376 |
4 | 331 |
5 | 393 |
6 | 315 |
7 | 314 |
Durchschnittswert | 332,6 |
mittlerer Standardfehler | 14,1 |
Bei jedem Freiwilligen war das proximale Kolon der
Freisetzungsort.
Die Freisetzungsbestimmung in vivo erfolgte auch, indem
man die gleichen Tabletten sechs anderen gesunden Freiwilligen
nach einer schweren Mahlzeit verabreichte. Man erhielt die fol
genden Daten:
Freiwilliger | |
Tablettendesintegration (min) | |
1 | |
287 | |
2 | 417 |
3 | 304 |
4 | 380 |
5 | 304 |
6 | 379 |
Durchschnittswert | 345,2 |
mittlerer Standardfehler | 21,8 |
Die erhaltenen Daten zeigen, daß es eine gute Korrelation
zwischen der Freisetzung in vivo und in vitro gibt und daß bei
besonderer Berücksichtigung der Durchschnittswerte die Nahrung
praktisch keinen Einfluß auf die Freisetzungszeit hat.
Ferner zeigt der mittlere Standardfehler daß das Intervall
ohne Freisetzung innerhalb der unterschiedlichen Individuen nur
eine minimale Variation hat.
Diese Daten in vivo betätigten ferner die Daten in vitro
bezüglich der Unabhängigkeit des Intervalls ohne Freisetzung vom
pH-Wert des gastrointestinalen Traktes.
Die Kerne wurden in ähnlicher Weise hergestellt, wie dies
in Beispiel 2 beschrieben wurde. Die so erhaltenen Kerne wurden
mit einem wasserlöslichen Schutzfilm überzogen, bestehend aus
Hydroxypropylmethylcellulose|0,57 mg | |
PEG 6000 | 0,06 mg |
Dann wurden die geschützten Kerne mit einer hydrophoben
Schicht (hergestellt und aufgebracht wie in Beispiel 1 be
schrieben) beschichtet, bestehend aus:
Carnauba-Wachs|24,6 mg | |
Bienenwachs | 10,6 mg |
oberflächenaktives Mittel | 3,5 mg |
Hydroxypropylmethylcellulose | 7,1 mg |
Die Freisetzungsbestimmung in vitro erfolgt nach dem in
Beispiel 1 beschriebenen Auflösungstest. Der Test erfolgte
unter Verwendung einer wäßrigen 3,3-%igen Natriumchloridlösung
(500 ml) bei 37°C.
Zu speziellen Zeitintervallen wurde eine Probe entnommen
und spektrophotometrisch analysiert (482 nm). Man erhielt die
folgenden Daten:
Zeit (min) | |
% Freisetzung | |
90 | |
0 | |
105 | 0 |
120 | 0 |
135 | 0 |
150 | 0 |
165 | 0 |
180 | 13,87 |
195 | 59,6 |
210 | 99,2 |
Der Auflösungstest erfolgte auch in reinem Wasser (500 ml).
Die Farbstofffreisetzung wurde bei den halben Zeitinter
vallen beobachtet.
Die Freisetzungsbestimmung in vivo erfolgte durch die in
Beispiel 1 beschriebene gamma-Szintigraphie. Die Tabletten wur
den sechs gesunden Freiwiligen nach einer leichten Mahlzeit
verabreicht. Man erhielt die folgenden Daten:
Freiwilliger | |||||||||||||
Tablettendesintegration (min) | |||||||||||||
1 | |||||||||||||
206 | |||||||||||||
2 | 189 @ | 3 | 188 @ | 4 | 189 @ | 5 | 225 @ | 6 | 225 @ | Durchschnittswert | 203,7 @ | mittlerer Standardfehler | 7,3 |
Die erhaltenen Daten zeigen, daß es eine gute Korrelation
zwischen der Freisetzung in vivo und in vitro gibt.
Die Kerne wurden in ähnlicher Weise hergestellt, wie sie
in Beispiel 2 beschrieben wird. Die so erhaltenen Kerne wurden
mit einem wasserlöslichen Schutzfilm beschichtet, bestehend
aus:
Hydroxylpropylmethylcellulose |
0,75 mg |
PEG 6000 |
0,08 mg |
Dann wurden die geschützten Kerne mit einer hydrophoben
Schicht (hergestellt und aufgebracht wie in Beispiel 1) be
schichtet, bestehend aus:
Carnauba-Wachs | |||
30,0 mg | |||
Bienenwachs | |||
13,0 mg | |||
oberflächenaktivem Mittel | 4,3 mg @ | Hydroxypropylmethylcellulose | 8,6 mg |
Es wurde eine weitere magenresistente Beschichtung aufge
bracht, bestehend aus:
magenresistentem Polymer |
8,8 mg |
Triacetin |
0,8 mg |
Die Bestimmung des Freisetzungsortes in vivo erfolgte
durch die in Beispiel 1 beschriebene gamma-Szintigraphie. Die
Tabletten wurden sechs gesunden Freiwilligen nach einer leich
ten Mahlzeit verabreicht. Bei jedem Freiwilligen war das Kolon
der Freisetzungsort.
Die Kerne mit jeweils der folgenden Zusammensetzung wurden
durch übliche Preßverfahren hergestellt:
Ibopamin-Hydrochlorid | |||||
55,95 mg | |||||
Polyvinylpyrrolidon | |||||
1,48 mg | |||||
Crospovidon | 45,83 mg @ | kolloidales Siliciumdioxid | 0,42 mg @ | Stearinsäure | 0,42 mg |
Die so erhaltenen Kerne wurden mit einem wasserlöslichen
Schutzfilm beschichtet, bestehend aus:
Hydroxypropylmethylcellulose |
0,20 mg |
PEG 6000 |
0,02 mg |
Dann wurden die geschützten Kerne mit einer hyxdrophoben
Schicht (hergestellt und aufgebracht wie in Beispiel 1 be
schrieben) beschichtet, bestehend aus:
Carwauba-Wachs | |
56,29 mg | |
oberflächenaktivem Mittel | |
5,63 mg | |
Hydroxypropylmethylcellulose | 11,26 mg |
Die Freisetzungsbestimmung in vitro erfolgte nach dem in
Beispiel 1 beschriebenen Auflösungstest. Der Test erfolgte
unter Verwendung von Wasser (900 ml) bei 37°C.
Zu speziellen Zeitintervallen wurde ein Probe (10 ml)
entnommen und spektrophotometrisch analysiert (220 nm). Man
erhielt die folgenden Daten:
Zeit (min) | |
% Freisetzung | |
0 | |
0 | |
30 | 0 |
60 | 0 |
90 | 0 |
120 | 0 |
150 | 8,92 |
180 | 88,30 |
210 | 97,13 |
Die Kerne jeweils mit der folgenden Zusamensetzung wurden
nach üblichen Preßverfahren hergestellt:
Ibopamin-Hydrochlorid|42,00 mg | |
Polyvinylpyrrolidon | 1,65 mg |
mikrokristalline Cellulose | 6,55 mg |
kolloidales Siliciumdioxid | 0,40 mg |
Stearinsäure | 1,80 mg |
Lactose | 33,70 mg |
Die so erhaltenen Kerne wurden mit einem wasserlöslichen
Schutzfilm beschichtet, bestehend aus:
Hydroxylpropylmethylcellulose|2,67 mg | |
PEG 6000 | 0,30 mg |
Dann wurden die geschützten Kerne mit einer hydrophoben
Schicht (hergestellt und aufgebracht wie in Beispiel 1 be
schrieben) beschichtet, bestehend aus:
Carnauba-Wachs|29,33 mg | |
oberflächenaktivem Mittel | 2,93 mg |
Hydroxypropylmethylcellulose | 5,87 mg |
Die Freisetzbestimmung in vitro erfolgte nach dem in
Beispiel 1 beschriebenen Auflösungstest. Der Test erfolgte
unter Verwendung von Wasser (900 ml) bei 37°C.
Zu speziellen Zeitintervallen wurde eine Probe (10 ml)
entnommen und spektrophotometrisch analysiert (220 nm). Man
erhielt die folgenden Daten:
Zeit (min) | |
% Freisetzung | |
0 | |
0 | |
30 | 0 |
60 | 0 |
90 | 35,11 |
120 | 101,43 |
Die Kerne mit jeweils der folgenden Zusammensetzung wurden
durch übliche Preßverfahren hergestellt:
Broxaterol-Hydrochlorid|0,569 mg | |
Polyvinylpyrrolidon | 3,000 mg |
Lactone | 39,531 mg |
Stärke | 56,000 mg |
Magnesiumstearat | 1,000 mg |
Die so erhaltenen Kerne wurden mit einem wasserlöslichen
Schutzfilm beschichtet, bestehend aus:
Hydroxypropylmethylcellulose|0,90 mg | |
PEG 6000 | 0,10 mg |
Dann wurden die geschützten Kerne mit einer hydrophoben
Schicht (hergestellt und aufgebracht wie in Beispiel 1 be
schrieben) beschichtet, bestehend aus:
Carnauba-Wachs|15,24 mg | |
Bienenwachs | 6,53 |
oberflächenaktivem Mittel | 2,18 mg |
Hydroxypropylmethylcellulose | 4,35 mg |
Die Freisetzungsbestimmung in vitro erfolgte durch den in
Beispiel 1 beschriebenen Auflösungstest. Der Test erfolgte
unter Verwendung von Wasser (500 ml) bei 37°C.
Zu speziellen Zeitintervallen wurde eine Probe entnommen
und durch Umkehrphasen-HPLC-Chromatographie (RP 8 Säule, 7 µm,
Eluierungsmittel: Phosphatpuffer/Acetonitril; UV-Detektor bei
216 nm) analysiert. Man erhielt die folgenden Daten:
Zeit (min) | |
% Freisetzung | |
0 | |
0 | |
30 | 0 |
60 | 0 |
90 | 0 |
120 | 60 |
150 | 98 |
Die Kerne jeweils mit der folgenden Zusammensetzung wurden
nach üblichen Preßverfahren hergestellt:
Broxaterol-Hydrochlorid|0,569 mg | |
Polyvinylpyrrolidon | 3,000 mg |
mikrokristalline Cellulose | 95,531 mg |
Magnesiumstearat | 1,000 mg |
Die so erhaltenen Kerne wurden mit einem wasserlöslichen
Schutzfilm beschichtet, bestehend aus:
Hydroxypropylmethylcellulose|0,49 mg | |
PEG 6000 | 0,06 mg |
Dann wurden die geschützten Kerne mit einer hydrophoben
Schicht (hergestellt und aufgebracht wie in Beispiel 1 be
schrieben) beschichtet, bestehend aus:
Carnauba-Wachs|18,98 mg | |
Bienenwachs | 8,13 mg |
oberflächenaktivem Mittel | 2,70 mg |
Hydroxypropylmethylcellulose | 5,42 mg |
Die Freisetzungsbestimmung in vitro erfolgte nach dem in
Beispiel 1 beschriebenen Auflösungstest. Der Test erfolgte
unter Verwendung von Wasser (500 ml) bei 37°C.
Zu speziellen Zeitintervallen wurde eine Probe entnommen
und durch Umkehrphasen-HPLC-Chromatographie (RP 8 Säule, 7 µm;
Eluierungsmittel: Phosphatpuffer/Acetonitril; UV-Detektor bei
216 nm) analysiert. Man erhielt die folgenden Daten:
Zeit (min) | |
% Freisetzung | |
0 | |
0 | |
30 | 0 |
60 | 0 |
90 | 0 |
120 | 47,3 |
150 | 77 |
180 | 100 |
Die Kerne wurden in ähnlicher Weise hergestellt, wie dies
in Beispiel 10 beschrieben wird. Die so hergestellten Kerne
wurden mit einem wasserlöslichen Schutzfilm beschichtet, be
stehend aus:
Hydroxypropylmethylcellulose|0,90 mg | |
PEG 6000 | 0,10 mg |
Die geschützten Kerne wurden dann mit einer hydrophoben
Schicht (hergestellt und aufgebracht wie in Beispiel 1 be
schrieben) beschichtet, bestehend aus:
Carnauba-Wachs|38,47 mg | |
Bienenwachs | 16,47 mg |
oberflächenaktivem Mittel | 5,47 mg |
Hydroxypropylmethylcellulose | 10,98 mg |
Die Freisetzungsbestimmung in vitro erfolgte nach dem in
Beispiel 1 beschriebenen Auflösungstest. Der Test erfolgte
unter Verwendung von Wasser (500 ml) bei 37°C.
Zu speziellen Zeitintervallen wurde eine Probe entnommen
und durch Umkehrphasen-HPLC-Chromatographie (RP 8 Säule, 7 µm;
Eluierungsmittel: Phosphatpuffer/Acetonitril; UV-Detektor bei
216 nm) analysiert. Man erhielt die folgenden Daten:
Zeit (min) | |
% Freisetzung | |
0 | |
0 | |
30 | 0 |
60 | 0 |
90 | 0 |
120 | 0 |
150 | 0 |
180 | 0 |
210 | 0 |
240 | 0 |
270 | 33 |
300 | 67 |
330 | 102 |
Die Kerne mit jeweils der folgenden Zusammensetzung wurden
durch übliche Preßverfahren hergestellt:
Broxaterol-Hydrochlorid|0,569 mg | |
Polyvinylpyrrolidon | 3,000 mg |
Lactose | 77,431 mg |
Stärke | 18,000 mg |
Magnesiumstearat | 1 mg |
Die so erhaltenen Kerne wurden mit einem wasserlöslichen
Schutzfilm beschichtet, bestehend aus:
Hydroxypropylmethylcellulose|7,41 mg | |
PEG 6000 | 0,82 |
Dann wurden die gschützten Kerne mit einer hydrophoben
Schicht (hergestellt und aufgebracht wie in Beispiel 1 be
schrieben) beschichtet, bestehend aus:
Carnauba-Wachs|22,16 mg | |
Bienenwachs | 9,50 mg |
obeflächenaktivem Mittel | 3,17 mg |
Hydroxypropylmethylcellulose | 6,33 mg |
Die Freisetzungsbestimmung in vitro erfolgte durch den in
Beispiel 1 beschriebenen Auflösungstest. Der Test erfolgte
unter Verwendung von Wasser (500 ml) bei 37°C.
Zu speziellen Zeitintervallen wurde eine Probe entnommen
und durch Umkehrphasen-HPLC-Chromatographie (RP 8 Säule, 7 µm;
Eluierungsmittel: Phosphatpuffer/Acetonitril; UV-Detektor bei
216 nm) analysiert. Man erhielt die folgenden Daten:
Zeit (min) | |
% Freisetzung | |
0 | |
0 | |
30 | 0 |
60 | 0 |
90 | 0 |
120 | 70 |
150 | 102 |
Die Kerne wurden in ähnlicher Weise hergestellt wie dies
in Beispiel 10 beschrieben wird. Die so erhaltenen Kerne wurden
mit einer hydrophoben Schicht (hergestellt und aufgebracht wie
in Beispiel 1 beschrieben) beschichtet, bestehend aus:
Carnauba-Wachs|18,96 mg | |
Bienenwachs | 8,13 mg |
oberflächenaktivem Mittel | 2,71 mg |
Hydroxypropylmethylcellulose | 5,42 mg |
Die Freisetzungsbestimmung in vitro erfolgte durch den in
Beispiel 1 beschriebenen Auflösungstest. Der Test erfolgte
unter Verwendung von Wasser (500 ml) bei 37°C.
Zu speziellen Zeitintervallen wurde eine Probe entnommen
und durch Umkehrphasen-HPLC-Chromatographie (RP 8 Säule, 7 µm;
Eluierungsmittel: Phosphatpuffer/Acetonitril; UV-Detektor bei
216 nm) analysiert. Man erhielt die folgenden Daten:
Zeit (min) | |
% Freisetzung | |
0 | |
0 | |
30 | 0 |
60 | 0 |
90 | 7 |
120 | 78 |
150 | 100 |
Die Kerne mit jeweils der folgenden Zusammensetzung wurden
durch übliche Preßverfahren hergestellt:
Diclofenac-Natrium|50,0 mg | |
mikrokristalline Cellulose | 10,0 mg |
Polyvinylpyrrolidon | 3,0 mg |
Lactose | 25,0 mg |
Maisstärke | 74,5 mg |
Magnesiumstearat | 1,5 mg |
Natriumcarboxymethylstärke | 20,0 mg |
Die so erhaltenen Kerne wurden mit einem wasserlöslichen
Schutzfilm beschichtet, bestehend aus:
Hydroxypropylmethylcellulose|3,6 mg | |
PEG 6000 | 0,4 mg |
Dann wurden die geschützten Kerne mit einer hydrophoben
Schicht (hergestellt und aufgebracht wie in Beispiel 1 be
schrieben) beschichtet, bestehend aus:
Carnauba-Wachs|62,0 mg | |
Bienenwachs | 26,5 mg |
oberflächenaktivem Mittel | 8,8 mg |
Hydroxypropylmethylcellulose | 17,7 mg |
Die Freisetzungsbestimmung in vitro erfolgte durch den in
Beispiel 1 beschriebenen Auflösungstest. Der Test erfolgte
unter Verwendung von Wasser (600 ml) bei 37°C.
Zu speziellen Zeitintervallen wurde eine Probe entnommen
und spektrophotometrisch analysiert (276 nm). Man erhielt die
folgenden Daten:
Zeit (min) | |
% Freisetzung | |
270 | |
0 | |
300 | 12 |
330 | 87,5 |
360 | 99,2 |
Die Kerne jeweils mit der folgenden Zusammensetzung wurden
nach üblichen Preßverfahren hergestellt:
Naproxen|250 mg | |
Polyvinylpyrrolidon | 15 mg |
Maisstärke | 44 mg |
Magnesiumstearat | 5 mg |
Die so erhaltenen Kerne wurden mit einem wasserlöslichen
Schutzfilm beschichtet, bestehend aus:
Hydroxypropylmethylcellulose|6,0 mg | |
PEG 6000 | 0,7 mg |
Dann wurden die so geschützten Kerne mit einer hydrophoben
Schicht (hergestellt und aufgebracht wie in Beispiel 1 be
schrieben) beschichtet, bestehend aus:
Carnauba-Wachs|104,8 mg | |
Bienenwachs | 44,8 mg |
oberflächenaktives Mittel | 14,9 mg |
Hydroxypropylmethylcellulose | 29,9 mg |
Die Freisetzungsbestimmung in vitro erfolgt nach dem in
Beispiel 1 beschriebenen Auflösungstest. Der Test erfolgte
unter Verwendung von Phosphatpuffer (900 ml) bei 37°C.
Zu speziellen Zeitintervallen wurde eine Probe entnommen
und spektrophotometrisch analysiert (330 nm). Man erhielt die
folgenden Daten:
Zeit (min) | |
% Freisetzung | |
360 | |
0 | |
390 | 16,9 |
420 | 73,7 |
450 | 104,5 |
Die Kerne jeweils mit der folgenden Zusammensetzung wurden
nach üblichen Preßverfahren hergestellt:
Albuterol-Sulfat|2,4 mg | |
Lactose | 77,5 mg |
Polyvinylpyrrolidon | 3,0 mg |
Maisstärke | 16,1 mg |
Magnesiumstearat | 1,0 mg |
Die so erhaltenen Kerne wurden mit einer hydrophoben
Schicht (hergestellt und aufgebracht wie in Beispiel 1 be
schrieben) beschichtet, bestehend aus:
Carnauba-Wachs|32,3 mg | |
Bienenwachs | 13,8 mg |
oberflächenaktivem Mittel | 4,6 mg |
Hydroxypropylmethylcellulose | 9,2 mg |
Die Freisetzungsbestimmung in vitro erfolgte nach dem in
Beipiel 1 beschriebenen Auflösungstest. Der Test erfolgte
unter Verwendung von Wasser (500 ml) bei 37°C.
Zu speziellen Zeitintervallen wurde eine Probe entnommen
und durch Umkehrphasen-HPLC-Chromatographie (RP 8 Säule, 7 µm;
Eluierungsmittel, Phosphatpuffer/Acetonitril; UV-Detektor bei
276 nm) analysiert. Man erhielt die folgenden Daten:
Zeit (min) | |
% Freisetzung | |
180 | |
0 | |
190 | 18,6 |
200 | 50,8 |
210 | 71,4 |
220 | 92 |
230 | 101,2 |
Die Kerne mit jeweils der folgenden Zusammensetzung wurden
nach üblichen Preßverfahren hergestellt:
Triazolam|0,125 mg | |
Lactose | 72,000 mg |
mikrokristalline Cellulose | 18,000 mg |
kolloidales Siliciumdioxid | 0,300 mg |
Dioctylnatriumsulfosuccinat | 0,850 mg |
Natriumbenzoat | 0,150 mg |
Maisstärke | 4,750 mg |
Magnesiumstearat | 1,000 mg |
Die so erhaltenen Kerne wurden mit einem wasserlöslichen
Schutzfilm beschichtet, bestehend aus:
Hydroxypropylmethylcellulose|0,90 mg | |
PEG 6000 | 0,09 mg |
Dann wurden die geschützten Kerne mit einer hydrophoben
Schicht (hergestellt und aufgebracht wie in Beispiel 1 be
schrieben) beschichtet, bestehend aus:
Carnauba-Wachs|25,0 mg | |
Bienenwachs | 10,7 mg |
oberflächenaktivem Mittel | 3,6 mg |
Hydroxypropylmethylcellulose | 7,2 |
Die Freisetzungsbestimmung in vitro erfolgte durch den in
Beispiel 1 beschriebenen Auflösungstest. Der Test erfolgte
unter Verwendung von Wasser (500 ml) bei 37°C.
Zu speziellen Zeitintervallen wurde eine Probe entnommen
und durch Umkehrphasen-HPLC-Chromatographie (RP 8 Säule, 7 µm;
Eluierungsmittel: Wasser/Acetonitril; UV-Detektor bei 222 nm)
analysiert. Man erhielt die folgenden Daten:
Zeit (min) | |
% Freisetzung | |
90 | |
0 | |
105 | 0 |
120 | 52,8 |
135 | 98,7 |
150 | 99,8 |
Die Kerne mit jeweils der folgenden Zusammensetzung wurden
nach üblichen Preßverfahren hergestellt:
Mesalamin|300,0 mg | |
Ethylcellulose | 76,4 mg |
Crospovidon | 18,3 mg |
Magnesiumstearat | 6,2 mg |
Talkum | 10,4 mg |
Die so erhaltenen Kerne wurden mit einem wasserlöslichen
Schutzfilm beschichtet, bestehend aus:
Hyxdroxypropylmethylcellulose|23,4 mg | |
PEG 6000 | 2,4 mg |
Dann wurden die geschützten Kerne mit einer hydrophoben
Schicht (hergestellt und aufgebracht wie in Beispiel 1 be
schrieben) beschichtet, bestehend aus:
Carnauba-Wachs|140 mg | |
Bienenwachs | 60 mg |
oberflächenaktivem Mittel | 20 mg |
Hydroxypropylmethylcellulose | 40 mg |
Eine weitere magenresistente Beschichtung, bestehend aus:
magenresistentem Polymer|47,0 mg | |
Triacetin | 1,3 mg |
wurde aufgebracht.
Die Kerne mit jeweils der folgenden Zusammensetzung wurden
nach üblichen Preßverfahren hergestellt:
Cimetropium-Bromid|50 mg | |
Lactose | 125 mg |
Stärke | 73 mg |
Magnesiumstearat | 2 mg |
Die so erhaltenen Kerne wurden mit einem wasserlöslichen
Schutzfilm beschichtet, bestehend aus:
Hydroxypropylmethylcellulose|1,20 mg | |
PEG 6000 | 0,12 mg |
Dann wurden die geschützten Kerne mit einer hydrophoben
Schicht (hergestellt und aufgebraucht wie in Beispiel 1 be
schrieben) beschichtet, bestehend aus:
Carnauba-Wachs|67,0 mg | |
Bienenwachs | 29,0 mg |
oberflächenaktives Mittel | 9,6 mg |
Hydroxypropylmethylcellulose | 19,5 mg |
Eine weitere magenresistente Beschichtung, bestehend aus:
magenresistentem Polymer|17,0 mg | |
Triacetin | 0,5 mg |
wurde aufgebracht.
Jede Kapsel enthielt:
E 110 Farbstoff|6 mg | |
Polyethylenglykol 600 | 194 mg |
Die Kapseln wurden durch Wirbelbett-Tauchbeschichtung bei
einer Temperatur unter 50°C unter Verwendung einer wäßrigen
Dispersion der folgenden Zusammensetzung beschichtet:
Bienenwachs|23,37 mg | |
Cetostearylalkohol | 5,85 mg |
oberflächenaktives Mittel | 2,93 mg |
Hydroxypropylmethylcellulose | 5,85 mg |
Die Freisetzungsbestimmung in vitro erfolgte nach dem in
Beispiel 1 beschriebenen Auflösungstest. Der Test erfolgte
unter Verwendung von Wasser (500 ml) bei 37°C.
Zu speziellen Zeitintervallen wurde eine Probe entnommen
und spektrophotometrisch analysiert (482 nm). Man erhielt die
folgenden Daten:
Zeit (min) | |
% Freisetzung | |
0 | |
0 | |
30 | 0 |
60 | 0 |
90 | 0 |
120 | 0 |
150 | 78 |
180 | 102 |
Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Auflösungstest wurde
die Freisetzung der geschützten Kerne in vitro, d. h. ohne die
gemäß Beispiel 2 hergestellte hydrophobe Schicht und mit unter
schiedlichen ansteigenden Dicken der hydrophoben wie in Bei
spiel 1 hergestellten und aufgebrachten Schicht bestimmt.
Die hydrophobe Schicht bestand aus einer Mischung aus Car
nauba-Wachs, Bienenwachs, oberflächenaktivem Mittel und Hydro
xypropylmethylcellulose in den Beispiel 2 beschriebenen
Gewichtsverhältnissen.
Die ansteigende Dicke der hydrophoben Schicht wird als Er
höhung des Tablettendurchmessers und als entsprechende Erhöhung
des Tablettengewichtes ausgedrückt.
Der Auflösungstest erfolgt unter Verwendung von Wasser
(500 ml) bei 37°C. Der Beginn der Freisetzung wurde spektro
photometrisch (482 nm) festgestellt. Man erhielt die folgenden
Daten:
Der gleiche Auflösungstest wurde unter Verwendung der ge
schützten Kerne, d. h. ohne die gemäß Beispiel 5 hergestellte
hydrophobe Schicht und mit unterschiedlichen ansteigenden
Dicken der gemäß Beispiel 1 hergestellten und aufgerachten
hydrophoben Schicht, durchgeführt.
Die hydrophobe Schicht bestand aus einer Mischung aus Car
nauba-Wachs, oberflächenaktivem Mittel und Hydroxypropylmethyl
cellulose in den in Beispiel 5 beschriebenen Gewichtsverhält
nissen.
Der Beginn der Freisetzung wurde spektrophotometrisch (220
nm) festgestellt. Man erhielt die folgenden Daten:
Die erhaltenen Daten zeigen, daß es eine lineare Korrela
tion zwischen der Erhöhung der Dicke der hydrophoben Schicht
und der Erhöhung des Intervalls ohne Freisetzung gibt und daß
diese Korrelation nicht von den Kernen abhängt.
Claims (17)
1. Orale feste pharmazeutische Dosierungsform mit program
mierter Freisetzung, die einen oral verabreichbaren, den akti
ven Bestandteil enthaltenden Kern umfaßt, der mit einer Schicht
beschichtet ist, dadurch gekennzeichnet, daß die Schicht eine
Mischung aus einem hydrophoben Material mit einem Schmelzpunkt
zwischen 50 und 90°C und einem oberflächenaktiven Mittel mit
einem HLB-Wert zwischen 10 und 16, wobei die Menge des oberfä
chenaktiven Mittels 5 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das hydrophobe
Material, beträgt, und wahlweise einem wasserlöslichen, filmbil
denden Material in einer Menge von 5 bis 30 Gew.-%, bezogen auf
das hydrophobe Material, umfaßt.
2. Pharmazeutische Dosierungsform gemäß Anspruch 1, da
durch gekennzeichnet, daß die Schicht aus einer Mischung eines
hydrophoben Materials mit einem Schmelzpunkt zwischen 50 und
90°C und einem oberflächenaktiven Mittel mit einem HLB-Wert
zwischen 10 und 16, wobei die Menge des oberflächenaktiven
Mittels 5 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das hydrophobe Material,
beträgt, und einem wasserlöslichen, filmbildenden Material in
einer Menge von 5 bis 30 Gew.-%, bezogen auf das hydrophobe
Material, besteht.
3. Pharmazeutische Dosierungsform gemäß einem oder beiden
der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge
des oberflächenaktiven Materials etwa 10 Gew.-%, bezogen auf
das hydrophobe Material, beträgt.
4. Pharmazeutische Dosierungsform gemäß mindestens einem
der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge
des wasserlöslichen, filmbildenden Materials etwa 15 bis 20
Gew.-%, bezogen auf das hydrophobe Material, beträgt.
5. Pharmazeutische Dosierungsform gemäß einem oder mehre
ren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß
das hydrophobe Material aus Estern höherer Fettsäuren mit
höheren Alkoholen, höheren Alkoholen, höheren Fettsäuren,
Estern von Glycerin mit höheren Fettsäuren, Estern höherer
Fettsäuren mit Polyethylenglykol und Mischungen aus zwei oder
mehreren dieser Verbindungen ausgewählt ist.
6. Pharmazeutische Dosierungsform gemäß einem oder mehre
ren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das
hydrophobe Material aus Carnauba-Wachs, Bienenwachs, Cetylalko
hol, Stearylalkohol, Hartparaffin, mikrokristallinem Wachs oder
Petroleumwachs, Stearinsäure, Myristinsäure, hydriertem Rizi
nusöl, Talg und Mischungen aus zwei oder mehreren dieser Ver
bindungen ausgewählt ist.
7. Pharmazeutische Dosierungsform gemäß einem oder mehre
ren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß
das oberflächenaktive Mittel ein nichtionisches oberflächen
aktives Mittel, ausgewählt aus Estern polyethoxylierter Fett
säuren mit Sorbitan und ethoxylierten Fettalkoholen, ist.
8. Pharmazeutische Dosierungsform gemäß einem oder mehre
ren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß
der Kern eine Tablette oder Kapsel mit sofortiger oder geregel
ter Freisetzung ist.
9. Pharmazeutische Dosierungsform gemäß einem oder mehre
ren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß
sie ferner eine magenresistente Beschichtung aufweist, die auf
der den Kern überziehenden Schicht fixiert ist.
10. Pharmazeutische Dosierungsform gemäß einem oder mehre
ren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß
der mit der Schicht beschichtete Kern mit sofortiger Freiset
zung weiter mit einer äußeren Schicht mit sofortiger Freiset
zung beschichtet ist, die den gleichen oder einen anderen
aktiven Bestandteil enthält.
11. Pharmazeutische Dosierungsform gemäß einem oder mehre
ren der vorhergehenden Anspüche, dadurch gekennzeichnet, daß
sie in Form einer den aktiven Bestandteil enthaltenden und mit
der Schicht gemäß Ansprüch 1 beschichteten Kapsel vorliegt.
12. Pharmazeutische Dosierungsform gemäß Anspruch 11, da
durch gekennzeichnet, daß sie ferner mit einer äußeren magenre
sistenten Beschichtung beschichtet ist.
13. Kapsel, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Tablette
mit sofortiger Freisetzung und eine Tablette mit programmierter
Freisetzung gemäß einem oder mehreren der vorhergehenden An
sprüche enthält.
14. Pharmazeutische Dosierungsform gemäß einem oder mehre
ren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß
sie in Form einer Tablette aus dem den aktiven Bestandteil ent
haltenden und mit der Schicht gemäß Anspruch 1 und mit einer
äußeren magenresistenten Beschichtung beschichteten Kern mit
sofortiger Freisetzung vorliegt.
15. Pharmazeutische Dosierungsform gemäß einem oder mehre
ren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß
sie in Form einer Tablette aus dem den aktiven Bestandteil ent
haltenden und mit der Schicht gemäß Anspruch 1 und mit einer
äußeren magenresistenten Beschichtung beschichteten Kern mit
geregelter Freisetzung vorliegt.
16. Verfahren zur Herstellung einer oralen festen pharma
zeutischen Dosierungsform mit programmierter Freisetzung gemäß
einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch ge
kennzeichnet, daß man eine Tablette oder Kapsel mit sofortiger
oder geregelter Freisetzung mit einer Dispersion aus dem hydro
phoben Material, dem oberflächenaktiven Mittel und wahlweise
dem wasserlöslichen, filmbildenden Material beschichtet.
17. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Do
sierungsform gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß zu
sätzlich eine äußere Schicht aus einer magenrestistenten Be
schichtung aufgebracht wird.
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