PT98188B - Processo para a preparacao de uma forma de dosagem unitaria farmaceutica solida para administracao por via oral com libertacao programada - Google Patents

Description

_ ο _ presente invenção refere-sí ao processo para a paração de uma forna de dosagem unitária farmaceuticamente lida para administração por via oral con libertação programa da que compreende as seguintes operações;

- revestir um núcleo adiai ni strável por via oral e que contém o ingrediente activo cosi uma camada enterior formada por uma mistura dum material hidrofôbico de p.f. compreendido entre 50° e 90°3 e um agente tensioactivo de índice de equ líbrio hidrofílico-lipofílico (HLB) entre 10 e 16 sendo a quantidade do agente tensioactivo compreendido entre cerca de 5 θ 20% e opcionalmente com um material solúvel em a-.ua que forma loelícula.

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A presente invenção refere-se a uma forma de dosageia farmacêutica sólida para administração por via oral e, em particular, refere-se a uma forma de dosagem farmacêutica sólida para ser administrada por via oral, a partir da qual a libertação do medicamento ss inicia, após uu intervalo de οο nro&ramado a nartir da administração.

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u^stas formas de dosagem serão posteriormente menci nadas como formas de dosagem com libertação programada, refe rindo-se assim a uma forma de dosagem unitária farmacêutica para administração por via oral, o qual liberta um ingredien te activo, após um intervalo de tempo programado (intervalo de não libertação) a partir da administração, em contraposição às formas de dosagem coa libertação rápida que libertam completamente o ingrediente activo, praticamente até ao momento da administração e às formas de dosagem com libertação controlada, que lenta e gradualaente libertam o ingrediente activo, a partir do momento da administração. Uma forma de dosagem farmacêutica com libertação programada ó útil para o tratamento de várias patologias.

ú conhecido, de facto, cpue o tratamento de muitas patologias necessita de elevadas concentrações hemáticas de medicamento num tempo reduzido e, preferivelmente, também du rante um tempo estabelecido (hovel Drug Delivery and Its ffiie rapeutic Application - mditado por L.E. Prescott m 0. S. Uimmo - John hiley Sons - Oâichester 1989).

lixenplos destes tratamentos são os dirigidos a patologias que envolvem processos biológicos sujeitos a ritmos circadianos [oiinical Pnarmacokinetics, 7, 401, (1982)J tais como a regulação da pressão sanguínea, e libertação hormonal e a cronobiologia da asma. Um outro exemplo e o tratamento de enfarte do miocárdio e outras doenças cardíacas.

Outros exemplos, são os tratamentos que envolvem _ 4 medicamentos que se transformam rapi danente por metabolismo ou medicamentos que actuam nos receptores, os quais são inac tiv .dos por meio de uma interaeçao con o medicamento de longa duraçao (tolerância).

Iara estes tratamentos una forma de dosagem com li bertação rápida tem o inconveniente de necessitar de várias administrações diárias enquanto uma forma de dosagem com libertação contiOlada não chega a realizar uma concentração te rapêutica.

Oonsequentemente, os medicamentos com libertação programada, tais como, por exemplo os antihipertensores, hor monas, cardiotónicos, antiasmáticos, antitussicos permitem melhorar oe efeitos benéficos dos medicamentos, reduzindo os seus efeitos secundários.

Além disso, un adequado intervalo de não libertaçã pode representar um meio de assegurar a libertação no local específico, dentro de regiões particulares da área gastro-in testinal, por exemplo dentro do cólon.

Isto é particularnente útil para o tratamento de patologias do cólon tais como infecções locais, espasmos locais, tumores, colite ulcerosa e doença de Ohron.

O cólon, além disso, representa o melhor local, pa ra a libertação de certos medicamentos que actuam sistemáticanente.

fe facto,· é conhecido que a libertação de certos medicamentos que actuam sistematicamente dentro do cólon, re presenta ua.a solução valiosa para a absorção sistémica dos medicamentos, que não são administrados por via oral, por se rea susceptíveis à acção dos enzimas digestivos (Science, 255, 1081-64, 1936).

hxenplos específicos de medicamentos, que são sus-

ceptíveis à acção dos enzimas digestivos são as peptidas e proteínas, tais cotio insulina, gestrina, pentagostrina, calcitonina, glucagon, hormona de crescimento, corticotropina, encefalinas, oxitocina, hormona paratiróide, vasopressina e semelhantes.

Até agora só se desenvolveram formas farmacêuticas de supositórios para a libertação de medicamentos dentro do cólon. Contudo, estas formas farmacêuticas não conseguem sem pre assegurar uma libertação eficaz dentro do cólon [int. J. Pharm., £2, 191-197, (1985)J. A importância terapêutica de uma forma de dosagem administrada por via oral com libertação programada, por exemplo, nas aplicações anteriormente nen cionadas, levou muitos investigadores na Indústria parmacêut ca, assim como na Universidade, a dedicar relevantes esforço para atingir tal objectivo.

su.

Tanto quanto se sabe, contudo, nenhuma forma de do m para administração oral com libertação programada es

,.* dnda disuonível no ?cado. 0 pedido de Patente Lurou

TO

C4C590 (Aktiebolaget hassle) descreve uma forma farmacêutica para administração por via oral, na qual um núcleo que conte uma ingrediente activa é revestido com uu polímero aniónico, solúvel num Ph superior a 5>5 θ com uma camada insolúvel em :a

Contudo, esta forma farmacêutica nao a libertação efectiva dentro do cólon, uma ves que a liberta cão do ingrediente activo, ao depender do uh, pode iniciar-se sómente anos 1-2 horas, a partir da administração.

Pedido de Patente Internacional 10 83/004-35 (J. B. Tillot Ltd.) descreve uma forma sólida administrada por via oral, revestido sómente com um polímero aniónico, o qual não se dissolve, enquanto xjassa através da parte superi do da área gastro-intestinal.

pode g&rarvcxr or

A fia Ag garantir a integridade desta forra sólida para administração por via oral ais ao cólon, são necessárias conbudo, grandes quantidades de polímero aniónico.

Além disso, também a libertação desta forma de dosa gen, está dependente do pi.

lo Pedido de Patente Puropeia P2. $56621, em nome do Instituto de Angeli S.p.A·, descreve-se um comprimido com múltiplas camadas para a libertação de um medicamento, após um intervalo de tempo adequado e especialmente no cólon, neta forna de dosagem, farmacêutica consiste num núcleo e num revestimento exterior. 0 revestimento consiste numa camada isP-rior de um copolímero aniónieo, que contém um agente pia tificante, numa camada intermédia de um polímero de gel e, finalmente, numa camada exterior de um polímero gastro-resis tente.

„ste comorimido tem também o inconveniente de deue der ao

Uma ves que o valor de pi área gastro-intestinal é variável, também dentro das gamas fisiológicas (ver por exe^ pio Povel Drug Selivery e Its fherapeutic Application, citada anteriormente, capítulo 3, páginas 91-92) as formas de do sagem farmacêuticas dependentes do valor pi não garantem sem pre uma libertação efectiva do medicamento em intervalos de tempo programados e locais. Além das formas da dosagem depen dentes do valor pi descritas anteriormente, estudou-se uma outra forma para obter a libertação de um medicamento no intestino, por meio da utilização de um revestimento de um material susceptível relativamente à degradação ersinática.

(Ver por exemplo o Pedido de patente muropeia P2. 54399$ -Ag|ci and Pood Ices.} o pedido de Patente Internacional P'2. go S'7/ /01538- Soc. mtud. Ile-de-Prance; a Patente Porte-Àmericana PS. 4 65$ 503 - l„sdical Oollege of Chio).

Oom esta nova forna, também a libertação do medica mento depende do factor fisiológico, o qual pode variar· de indivíduo para indivíduo.

A latente Britânica £2. 1 346 609 em noae de £aiic|ui Seipaku Oompany Limited e o Pedido de Patente muropeia P2. 274,734 em nome da Pbarmaidea S.r.l. descrevem comprimidos com múltiplas camadas gue contém 0 ingrediente activo misturado com um superdesinte-grante.

Cada comprimido é completamente revestido, emcepto numa face, com uma substância impermeável, enquanto a face livre e revestida com uma camada de matéria1 permeável e/ou k água, que penetra através da cacada permeável, faz con qus 0 superdesintegrante incPe, de modo a separar a camada permeável e a permitir a libertação do medicamento.

L óbvio que para 0 perito na técnica, é muito difí cil a fabricação industrial destas fornas

Ufc dosagem f ara acéticas as quais necessitam de- cuidado, particular no revestine to selectivo de todas as superfícies do comprimido, uma, cor uma substância impermeável e depois no revestimento da face livre com um material permeável.

panto quanto se sabe, nenhuma maquinaria industriajL está contudo, disponível para realizar este revestimento se lectivo de suoerfície.

..«f.

;CegtO patente 17orte-Americana

Fujisarna Pnarm. Ε.ΣΣ. tica constituída por exemplo um núcleo de

871 549 em nome de de dosarem farmacêudescreve uma forma c esferas que contêm um núcleo 1X10 X¹ te, poj? açúcar, revestido com um medicamento e revestido, ainda, com um desintegrante e, finalmente, com um revestimento exterior de um material permeável e insolúvel ná 3. .na ·

As esferas, que têm um diâmetro de cerca de 1 mm, libertam o medicamento atos um certo intervalo ij Ό Ο O qual depende da espessura do revestimento exterior, por meio do aunento súbito deste revestimento devido ao aumento de vo lume do desintegrante, que constitui a camada intermédia.

Oontudo, alguns medicamentos não rodem ser revesti dos de película sobre o núcleo, o que faz com que esta forma de dosagem farmacêutica não seja sempre apropriada. Além li so, e j obter-;

;icula2

Lte aifrcil mo torro ϊηοϊδ .ico, uma espessura romomenea da camada exterior das esfe diâmetro ser muito peoueno.

insolúvel em água, devido ao seu de facto, a única forma de realização prática forma de dosagem, de acordo com o desenvolvimento, que se Gt-μ conhecimento, consiste numa iaistura de pequenas esferas, tendo a camada exterior insolúvel em água espessuras diferentes de modo a que se obtenha uma libertação controlada.

dm objecto da presente invenção consiste num grooe. so para a preparação de uma forma de dosagem unitária farmacêutica sólida, para administração por via oral, a qual libe, ta um comprimido após um intervalo ds tempo programado a par tir da administração a qual liberta o medicamento após um in tervalo de tempo programado, que apresenta variações mínimas entre os diferentes indivíduos.

dm outro objecto da presente invenção consiste num processo para a preparação de uma forna de dosagem farmacêut ca sólida, para administração por via oral, com libertação d um medicamento no cólon.

«.stes e outros objectivos que são óbvios para o pe a técnica realizar-se-ão mor meio de um forna de dosa171 Uí _oem xarmac<-utica preparada pura revesuir iuâ preparaçao normal farmacêutica sólida para administração p^or via oral, com uma camada que compreende uma mistura de um material hidrofó bico com um agente tensioactivo e opcronalnenve com um material que forma uma película solúvel em água. Por conseguinte o objecto da presente invenção consiste na preparação de uma forma de dosagem farmacêutica sólida para administração por via oral, com libertação programada que compreende ua núcleo para administração por via oral, o qual conten o ingredieni activo, revestido por una camada que consiste mtia mistura de ua material liidróf óbico que tem um ponto de fusão compreendido entre 50°d e 90°l e um agente tensioactivo que tem um valor de índice de equilíbrio hidrofílico/lipofílico (nlg) entre 10 & 16, senão a quantidade do agente tensioactivo cor preendida no intervalo entre cerca de 5 θ 20/ em peso relati vamente ao material hidrofóbico, e opcionalmente com un mate rial solúvel em água que forna película, nuna quantidade com _w íGIirL-LQ tsrial hidrofóbico.

Por uma questão de simplificar, indicar-se-á poste riormsnte, a camada que compreende uma mistura de um matéria uidrofóbico com um agente tensioactivo e opcionalmente com um material solúvel em água, que forma película, de acordo com a invenção, como a camada hidrofótica”.

A partir ca forma de dosagem com libertação progra nada, que constitui o objecto da invenção, o medicamento liberta-se após um intervalo de tempo previamente estabelecido o que depende, principalmente da espessura da camada hidrofó bica, visto que nao depende do valor de pd assim como da mo bilidade da área gastro-intestinal.

ho fim deste intervalo ds tempo, o medicamento li berta-se com uma cinética, o qual depende exclusivamente da espécie da preparação farmacêutica, que constitui o núcleo da forma de dosagem.

ror outras palavras, o medicamento durante o inter rxsfir-./Hda entre cerca de 5 θ 30/ em peso relativamente ao aa valo de tempo programado, liberta-se rapidamente se o núcleo for uma preparação com libertação rápida ou liberta-se lenta mente se o núcleo for uma preparação com libertação controla da. Esta segunda alternativa é particuiarmente útil, no que diz respeito aos medicamentos que se destinam ao tratamento específico do cólon.

Assim, o núcleo da forma de dosagem, que constitui o objecto da presente invenção, ê qualquer preparação farmacêutica sólida para administração por via oral e, em particu lar comprimidos e cápsulas com libertação controlada ou libertação rápida.

material hidrofóbico na camada hidrofóbica é con tituído por substâncias gordas ou outras substâncias hidrofó bicas com um ponto de fusão compreendido no intervalo entre cerca de 50°0 e 90°0.

Exemplos de materiais hidrofóbicos utilizáveis são os esteres derivados de ácidos gordos superiores e de álcoois superiores, álcoois superiores, ácidos gordos superiores, este, res derivados e glicerina e de ácidos gordos superiores, esteres derivados de ácidos gordos superiores e de polietilenoglicol e misturas de dois ou vários dos referidos compostos. Exemplos específicos são cera de carnaúba, cera de abelhas, álcool cetílico, álcool esteárílico, perafina dura, cera microcristalina ou cera de petróleo, ácido esteárico, ácido mi rístico, óleo de rícino hidrogenado, sebo e misturas de dois ou vários dos referidos compostos.

Preferivelmente, o tensioactivo na camada bica e escolhido entre os tensioactivos não iónicos tivas misturas.

hidrofóou respe «·» u

I MM

Os tensioactivos adequados sao os ésteres derivado de ácidos gordos polietoxilados e de sorbitano e álcoois gor dos e etoxilados.

A quantidade de tensioactivos está compreendida no intervalo entre cerca de 5 o 20% em peso relativamente ao ma terial hidrofóbico e preferivelrnente cerca de 10%.

Outros exemplos de substâncias utilizáveis como a camada hidrofóbica, de acordo com a invenção, são as substân cias conhecidas como Gelucire” (marca registada da Gattefos sé Oompany), que consiste nas misturas de mono, di e tri-gli ceridos e di-ésteres de polietilenoglicol.

material solúvel com água, que forma película na camada hidrofóbica, é uma opção, porque a sua principal função é a de garantir a adesão da camada hidrofóbica no núcleo.

Quando se cessa, utiliza-se uma quantidade mínima para garantir a adesão e esta quantidade está compreendida entre cerca de 5 θ 30% em peso relativamente ao material hidrofóbico, preferivelmente compreendido entre cerca de 15-20½.

Exclusivamente por razões práticas é preferível uti lizar-se o material solúvel em água, que forma a película.

Exemplos de materiais solúveis em água que formam película são as celuloses de hidroxialquilo, ésteres derivados de ácidos polimetacrílico e de polivinilpirroldina.

Oonvém frisar, que todos os componentes da camada hidrofóbica da invenção são bem conhecidos e são materiais farmacologicamente aceitáveis, tendo sido a maior parte deles já aprovada pela Pharmacopoeias de vários Países. Isto representa uma relevante vantagem desta forma de dosagem.

Nesta ligaçao, deve-se sublinhar que, mesmo se estes materiais são bem conhecidos na tecnologia farmacêutica, eles têm-se usado exclusivamente em diferentes proporções e para objectivos diferentes relativos à presente invenção.

por exemplo, conhece-se o uso de materiais hidrofó bicos, tal como as ceras, também misturadas com um agente ten /3

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sioactivo ou. com um material que forma película para a prepa ração de formas de dosagem com libertação controlada (Sustai ned and Gontrolled Release Drug Delivery System - Editado por Joseph R. Robinson - Harcel Dekker, Inc. - New lork e Basel; J. 0. Oolbert - Gontrolled Action Drug Rorms - Noyes Data Corporation 1974), para a preparaçao de revestimento entérico (Pedido de Patente Ruropeia RS. 195.576 - the Procter and Gamble Go.) ou com a finalidade de mascarar o paladar (Paten te Norte-Americana RS. 4 341 562 - Sahkyo Go., Ltd.). As for mas de dosagem farmacêuticas, que constituem 0 objecto da in venção são adequadas para a administração de muitos medicamentos, no tratamento de várias patologias. Na prática, podem -se usar todos os medicamentos que tenham características fi sico-químicas adequadas para a manufacturação de um preparado farmacêutico sólido, como os comprimidos e as cápsulas.

Exemplos de medicamentos que, no tratamento daspatologias acima mencionadas, têm uma vantagem terapêutica a partir das formas de dosagem imediata são os medicamentos, proteínas e hormonas anti-hipertensivos, antiasmáticos, muco líticos, antitússicos, anti-alérgicos, anti-inflamatórios, anti-reumáticos, anti-artriticos, cardiotónicos, antipasmódi cos, hipnóticos, ansiolíticos, antineoplasticos, analgésicos e também os medicamentos utilizados no campo veterinário.

Exemplos específicos são: hidralazina, minoxidilo, prazosina, enalapril, broxaterol (USAR and the USP Dictionar of Drug Rames 1991, United States Pharmacopoeial Gonvention Inc.), albuterol, dextrometorfan, cromolina; acetilcisteno, dropropizina, ibuprofen, cLiclof enac, naproxen, aspirina, que torolac, mesalamina, indometacina, sulfasalazina, diltiazem, ibopamina, mono e di-nitrato isossorbido, nitroglicerina, propranolol, oxprenolol, alprenolol, brometo de cimetrópio, insulina, gastrinas, pentagastrinas, calcitomina, glucagrona somatotropina, AGTH, endrofins, oxitocino, hormona de parati

ί⁷ , ί

- 13 róide, vasopressina, cortisona, corticosterona, alprazolam, triazolam, oxazepam e zolpidemo, opcionalmente como sais derivados de ácidos ou bases aceitáveis farmaceuticamente e, quando os medicamentos sao quiral também numa forma opticamente activa.

3e nao for especificado de outra forma, para uma referência compreensiva relativamente aos medicamentos mencilo nados anteriormente ver the Marck Index, elevanty edition, 1989, fabricado por Merck & Oo., INC..

A preparação da forma de dosagem da invenção reali za-se de acordo com os processos usuais e por meio de maquinarias padrão.

Na prática, uma dispersão ou solução na água ou no dissolvente orgânico do material hidrofóbico, o agente tensio activo e, opcionalmente o material solúvel em água que forma película é revestido de película sobre um núcleo que contêm um ingrediente activo.

revestimento realiza-se de acordo com os métodos convencionais de revestimento de película.

O núcleo é uma composição farmacêutica com liberta ção controlada ou com libertação imediata, que consiste num ingrediente activo misturado com excipientes adequados.

Se for necessário, o núcleo pode-se proteger com uma película solúvel em água, antes do revestimento com a ca mada hidrofobica.

Por meio da forma de dosagem farmacêutica, que con titui o objecto da invenção, o intervalo de não libertação pode-se programar, escolhendo a espessura apropriada da cama da hidrofobica e se a espessura for igual, escolhendo género de material hidrofobico. Obviamente, que a espessura da cama da hidrofobica se determina pelo seu peso. Dentro da gama do ponto de fusão indicada, os materiais hidrofóbicos com um pon to de fusão inferior originam um intervalo maior de não líber tação. Pelo contrário, dentro da gama de peso indicado, a quantidade de agente tensioactivo na camada hidrofôbioa não influencia significativamente o intervalo de não libertação.

Pa mesma maneira, o local da libertação pode-se prg gramar também. Para a realização prática, a forma de dosagem que consiste num núcleo e na camada cidrofóbica usa-se prefe rivelmente, quando o fim é a libertação do ingrediente activo, após um intervalo de tempo previamente estabelecido a par tir da administração, independentemente do local, no qual a libertação ocorre.

Neste caso, dependendo da posologia do medicamento a ser administrado, pode ser convenientemente associar uma forma de dosagem com libertação imediata à forma de dosagem com libertação programada da invenção, de modo a que se obte nham duas doses de ingrediente activo, em diferentes interva los de tempo, com uma administração.

Esta realização pode ser também utilizada a fim de se obter a administração contemporânea de dois ingredientes diferentes activos, de modo a actuar em diferentes intervalos de tempo, com uma administração. Estes resultados podem-se alcançar, administrando contemporâneamente uma forma de dosa gem com libertação imediata e uma forma de dosagem com liber taçao programada de acordo com a invenção, por exemplo numa cápsula que contenha ambas.

Em alternativa, pode-se alcançar o mesmo resultado, revestindo ainda uma forma de dosagem com libertação programa da de acordo com a invenção, com uma camada exterior de liber tação imediata, que contenha o mesmo ou outro ingrediente acui vo.

Quando a finalidade ê a libertação de um medicamen to numa área com um objectivo específico, por exemplo o colo a escolha da camada hidrofóbica adequada levará em conta o tempo necessário para a passagem através do estomago, assim como o tempo necessário para a passagem através do intestino delgado.

Oontudo, o tempo necessário para a passagem através do estomago pode variar dentro de uma larga gama, desde alguns minutos até várias horas, dependendo principalmente da presença ou não de alimento. Sste facto não relevante, quando o fim é a libertação de um medicamento apos um intervalo de tempo previamente estabelecido, contudo, torna-se importan te, quando o objectivo é a libertação de um medicamento no cólon.

Por conseguinte, neste segundo caso, a' forma de do sagem deverá ser administrada entre as refeições ou após uma refeição ligeira.

Em alternativa, ao revestir-se a forma de dosagem da invenção com um revestimento entérico, que é um revestimento gastro-resistente, a escolha da camada hidrofóbica apro priada levará em conta o tempo necessário para a passagem uni camente através do intestino delgado, sendo o intervalo de não libertação desta forma de dosagem com revestimento entérico, independente do tempo necessário para a passagem neces sário para a passagem através do estomago.

O revestimento entérico de película realiza-se com métodos convencionais, usando-se conhecidos polímeros entéri cos num dissolvente orgânico ou um dissolvente aquoso.

Os polímeros adequados para o revestimento entéric são, por exemplo, ftalato acetato de celulose, copolimeros do ácido metracrílico esteres do ácido metacrílico, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, ftalato acetato de polivinilo, ftatalato de hidroxietilcelulose, tetraftalato de acetato ce

lulose.

Relativamente aos polím&ros mencionados anteriormen te, podem-se adicionar opcionalmente, agentes plastificantes adequados, tais como, por exemplo polietilenoglicol, dibutil ftalato, dietilftalato, triacetina, óleo de ricino e citratos· Além disso, podem-se adicionar talco ou outros lubrican tes e opcionalmente agentes corantes para uso farmacêutico, à película entérica, a fim de memhlorar as características finais do produto.

Assim, as formas práticas de realização da forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção sao;

- um comprimido constituído por um núcleo com libertação ime diata, contendo um ingrediente activo, revestido com a camada hidrofóbica,

- um comprimido constituído por um núcleo com libertação con trolada, contendo o ingrediente activo, revestido com a ca mada hidrofóbica,

- um comprimido constituído por um núcleo com libertação ime diata, que contenha o ingrediente activo, revestido pela camada hidrofóbica e revestido ainda por uma camada exterior com libertação imediata que contenha o mesmo ou um outro ingrediente activo,

- uma cápsula, que contenha o ingrediente activo, revestida por camada hidrofóbica,

- uma cápsula, que contenha o ingrediente activo, revestida pela camada hidrofóbica e por um revestimento exterior entérico ,

- uma cápsula, que contenha um comprimido com libertação ime diata e um comprimido com libertação programada,

- um comprimido constituído por um núcleo com libertação ime

- 17 ι&.

/ / // diata, que contenha o ingrediente activo, revestido com um camada hidrofóbica e com um revestimento exterior entérico um comprimido constituído por um núcleo com libertação c.on tratada, que contenha o ingrediente activo, revestido com a camada hidrofóbica e com um revestimento exterior entéri co.

Hão é ainda claro, o mecanismo, pelo qual a forma de dosagem da invenção, proporciona a libertação do medicamento, após um intervalo de tempo previamente estabelecido a partir da administração.

Uma vez que este resultado nao depende do pH e da área específica gastro-intestinal (como foi mencionado no exemplo 2), parece que não depende de reacçoes químicas ou bioquímicas. A título experimental, o efeito observado pode-se explicar por meio de um interacção física da forma de do sagem com os fluídos do corpo, que originam uma dispersão uni forme e lenta da camada hidrofóbica, até que o núcleo intacto entra em contacto com os fluídos do corpo se o medicamento se liberta. Devido ao facto, de que o mecanismo, pelo qual a libertação se atrasa, , nao ser ainda conhecido, torna-se difícil prever à priori, precisamente a duração de tal inter valo de tempo.

Contudo, o intervalo desejado de nao libertação re sulta numa função directa com a espessura (isto ό, o peso) da camada hidrofóbica, como se descreve no Exemplo 19, e num sentido mais restrito, ó uma função de outros parâmetros, em particular do ponto de fusão do material hidrofobico.

Existe uma boa correlação entre uma simples e faci mente utilizável análise de libertação invitro e a libertação in vitro e a libertação observada in vivo. A análise in vitro, que ê apresentada em anexo pormenorizadamente no exem pio 1, mostra com o intervalo de não libertação invitro cor

responde ao intervalo médio de não libertação nos seres huma nos (ver exemplos 2 e 3) oorn uma óptima correlação. Consequela temente, os exemplos referidos na memória dão ao perito na técnica uma orientação suficiente para a escolha dos parâmetros que proporcionam o intervalo desejado de não libertação e a simples análise in vitro confirmam o resultado esperado ou dá orientação para modificar os parâmetros escolhidos den tro da gama apresentada pela invenção.

A forma de dosagem farmacêutica que constitui o obje to da invenção apresenta várias vantagens relativamente à té)o nica anterior.

Em primeiro lugar, a libertação programada do medi camento, faz com que a forma de dosagem farmacêutica que con titui o objecto da invenção, seja adequada para vários medicamentos que se usam em patologias sujeitos a ritmos biológi cos, favorecendo assim os efeitos benéficos e reduzindo os efeitos secundários.

A libertação programada do medicamento dentro de regiões particulares do aparelho gastro-intestinal, especialmente dentro do cólon, torna a forma de dosagem farmacêutica, que constitui o objecto da invenção, adequada para vários meii camentos, para os quais um local diferente de libertação ori gina um efeito terapêutico prejudicial ou menos vantajoso.

â possível preparar estas formas de dosagem farmacêuticas de uma maneira simples e económica, usando-se métodos e maquinarias convencionais. 0 intervalo de não libertação não depende do pB do aparelho gastro-intestinal ou de ou tros parâmetros fisiológicos. Esta vantagem, que é relevante relativamente para composições conhecidas com o mesmo objectL vo, estabelece a forma de dosagem da invenção adequada tambê:: por exemplo, para doentes que têm um pH gastro-intestinal nãí fisiológico, tal como os doentes que sofrem de acloridria ou a

tomam antiácidos ou antagonistas Hg.

As modificações da invenção, para além daquelas re presentadas e descritas aqui, formar-se-ão evidentes para o perito na técnica a partir da anterior descrição e a partir exemplos.

los do âmbito

Tais modificações consideram-se inseridas dentro da invenção.

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Processo Geral

Processos deJPreparação

A preparação dos núcleos, na qual se aplicou a camada hidrofôbioa, realizou-se, utilizando excipíentes usuais e técnicas de preparação convencionais. Por meio do revestimento com película, de acordo com os métodos conhecidos (peneira de revestimento ou leito fluidificado), os núcleos assim obtidos foram revestidos com uma dispersão preparada anteriormente, que continha o material hidrofóbico, o agente tensioactivo e opcionalmente, o material solúvel em água que forma película.

A preparação desta..invenção realizou-se, por meio da fundição do material hidrofóbico com o agente tensioactivo a uma temperatura compreendida entre cerca de 80° e 90°0 adicionando-se depois pequenas quantidades de água a ferver, agitando-se adequadamente e finalmente deixou-se arrefecer à temperatura ambiente. Quando se utiliza, adiciona-se à disper são uma solução aquosa do material solúvel em água que forma película, que se prepara adicionando do material solúvel em água que forma película àgua a ferver e agitando-se, deixando-se arrefecer à temperatura ambiente. A suspensão resultante foi filtrada (com rede 180), depois revestida com a película ο

nos núcleos e seca sob corrente de ar.

Antes do revestimento com a película, os núcleos podem-se proteger por meio de uma película solúvel em agua.

As formas finais de dosagem farmacêutica, podem-se ainda revestir com uma camada exterior do revestimento entérico.

A preparação do revestimento entérico pode-se realizar, por exemplo, diluindo uma dispersão aquosa disponível comercialmente e aplicando-se na forma de dosagem da invençã por meio de técnicas usuais de revestimento com película (pe neira de revestimento ou leito fluidificado). Se nao for de outro modo especificado, os excipientes usados para a preparação das formas de dosagem farmacêuticas descritas, nos seguintes exemplos são;

o,

Poliyinilpirrolldona- o material comercializado foi usado pe la BASP Company com a marca registada Eollidon E 30.

Crospovidona - Usou-se a polívinilpirrolidona reticulada comercializado pela BASE Company com a marca registada Eollidon CL.

Sílica Coloidal - Usou-se o material comercializado pela Degussa Company com a marca registada Aerosil 200.

Agente Tensioactivo - Usou-se o polissorbato 80 comercializa do pela ICI Américas Company com a marca registada Tween 80. (que tem um valor do índice de equilíbrio hidrofílico/lipofílico igual a 15 + 1).

P olíme r0 ente ri c 0 - Utilizou-se copolímero do ácido metacríll co/ésteres do ácido metacrílico comercializado pela RShm Phapm Company com a marca registada Endragit L30D.

ο

PBG 6000 - polietilenoglicol 6000 (Marck Index, XI ed., IJS. 7545, página 1204).

Hi dr oxipr o pi Imet i 1c elulo s e - Utilizou-se hidroxipropilmetilcelulose com uma viscosidade = 5 CP para a película solúvel em água.

Utilizou-se hidroxipropilmetilcelulose com uma vis cosidade = 15 CP para a camada hidrofóbica.

Classificação da libertação

In vitro

A libertação in vitro do ingrediente activo foi de terminada pela análise da dissolução (Apparatus 2 e 3» USP ΧΠΙ, página 1578-158$).

A classificação in vitro realizou-se no Aparelho 2 com 100 rotações por minuto. Os dados obtidos continuaram-se realizando a mesma análise com 50 rotações por minuto, em eg com um agente entérico simulado, num tampão de pH 1,2, num tampão de pH 5,5, num tampão de pH 6,8 e no Aparelho 3 sem discos. Os dados obtidos continuaram que o intervalo de não libertação é independente do valor de pH.

Classificação de libertação

IU VIVO

A libertação in vivo do ingrediente activo foi determinada por meio de cintografia por raios gama QS-S. Davis Pvaluation of the gastro-intestinal transit of pharmaceuticas dosage form Using the Tecniques of gamma Scitegraphy, ,5. Τ. P. Pharma, 2 1015-1022, (1986)J.

para a classificação do intervalo de tempo da libe tação assim como do local da libertação, usou-se o óxido samário como um componente do núcleo. Ás formas de dosagem far macêuticas foram submetidas a radiações e as restantes forma de dosagem registadas foram administradas a voluntários saudáveis.

A emissão de raios gama foi registada por uma cama ta gama.

Correlação entre os dados in vivo e in vitro

A comparação entre os dados de libertação in vitro e in vivo apresenta uma correlação linear, em particular, o intervalo de não libertação in vitro determinado pela anális in vitro, realizada numa solução aquosa de 3,3% de cloreto d sódio, apresenta substancialmente os mesmos valores do que o intervalo de não libertação observado in vivo, enquanto que o intervalo de não libertação in vitro determinado pela análise realizada na água, é metade do observado in vivo.

EXEMPLO 2

Preparação de çomprimidos,,,marcados radioactivamente para cia sificação de libertação in vitro ein vivo

Os núcleos foram preparados por processos convenci nais de compressão, tendo cada um a seguinte composição:

Corante E110	3,0 mg
óxido samário (enriquecido em 152Sm)	2,0 mg
Lactose	77,5 mg
Amido de cereais	13,5 mg
Polivinilpirroldina	3,0 mg
Estereato de magnésio	1,0 mg
Os núcleos assim obtidos	foram revestidos com uma

película de protecção solúvel em água constituída por:

hidroxipropilmetilcelulose Polietilenoglicol 6000

0,75 mg 0,78 mg

Sm seguida, os núcleos com a película protectora foram revestidos com uma camada hidrofóbica (preparada e apl|i cada como foi mencionado no exemplo 1) constituída por;

cera de carnaúba 32,3 mg cera de abelhas 13,8 mg agente tensioactivo 4,6 mg hidroxipropilmetilcelulose 9,2 mg

Classificação da libertação, in vitro

A classificação da libertação in vitro realizou-se por meio da análise de dissolução de acordo com o que foi descrito no Exemplo 1.

A análise realizou-se, usando uma (500 ml) solução aquosa com 3,3% cloreto de sódio a 37°0» com intervalos de tempo específicos, retirou-se uma amostra e foi analisada es pectrofotometricamente (482 nm) de modo a se detectar a presença e a quantidade do corante (E110) libertado pelo núcleo

Obtiveram-se os seguintes dados;

tempo (min.)	percentagem de :
180	0
190	0
200	0
210	0
220	0
230	0
240	0
310	5,06
330	59,76
360	102,93

ο

L £

r'-.

Á análise da dissolução realizou-se também, exclusivamente em água (500 ml) a libertação do corante observou-se em intervalos de tempo repartidos:

Qlassificação da libertação in vivo

A classificação da libertação invivo realizou-se por cintigrafia de raios gama de acordo com o que foi descri to no exemplo 1.

Os comprimidos foram administrados a sete voluntários saudáveis, após uma refeição ligeira.

Obtiveram-se os seguintes dados:

Voluntário Desintegração do comprimido (min.)

500

299

376

331

393

315

314

Valor médio 332,6 erro quadrático médio 14,1

Sm cada voluntário, o local de libertação foi o cé lon proximal. A classificação da libertação in vivo realizou -se também por meio da administração dos mesmos comprimidos a seis diferentes voluntários saudáveis após uma refeição pe sada.

Obtiveram-se os seguintes dados:

£)1 íti ο . Λ' ' // - - l!

Voluntários Desintegração do comprimido (min.)

287

417

304

380

304

379

Valor médio 343,2 erro médio normal 21,8

Os dados obtidos mostram que há uma boa correlação entre a libertação in vivo e in vitro e que, com particular referência dos valores médios, o alimento não teve substancialmente alguma referência sobre o tempo de libertação.

Além disso, o erro normal médio mostra como o inte valo de não libertação, tem uma variação mínima entre os diferentes indivíduos.

Estes dados in vivo continuaram ainda os dados in vitro respeitantes à independência do intervalo de não libei tação relativamente ao pH e área gastro-intestinal.

EXOLO.....3

Preparação de comprimidos marcados radioactivamente para a classificação da libertação in vitro e in vivo

Os núcleos foram preparados de uma maneira semelhante àquela descrita no exemplo 2.

Os núcleos assim obtidos, foram revestidos com uma película protectora solúvel em água constituída por; hidroxipropilmetilcelulose 0,57 mg

- 4b -

polietilenoglicol 6000 0,06 mg lim seguida, os núcleos com a película de protecção foram revestidos com uma camada hidrofóbica

(preparada e aplicada como foi descrito no exemplo 1),
tituída por;
cera de carnaúba	24,6	mg
cera de abelhas	10,6	mg
agente tensioactivo	3,5	mg
hidroxipropilmetilcelulose	7,1	mg

Classificação, da libertação in vitro

A classificação da libertação in vitro realizou-se por meio da análise da dissolução, de acordo com o que foi descrito no exemplo 1.

A análise realizou-se, utilizando (500 ml) de solu çao aquosa em 3,5% de cloreto de sódio a 37°0.

Oom intervalos de tempo específicos, a amostra foi retirada e avalisada espectrofotometricamente (482 mn).

Obtiveram-se os seguintes dados;

Tempo (min.)	Percentagem de libertação
90	0
105	0
120	0
135	0
150	0
165	0
180	13,87
195	59,6
210	99,2

β

A análise de dissolução realizou-se também, exclusi vamente em água (500 ml). A libertação do corante foi observada em intervalos de tempo repartidos.

Classificação da libertação in vivo

A classificação de libertação in vivo realizou-se por meio de cintigrafia de raios gama, de acordo com o que foi mencionado no exemplo 1.

Os comprimidos foram administrados a seis voluntários saudáveis após uma refeição ligeira.

Obtiveram-se os seguintes dados;

Voluntários Desintegração do comprimido

(min.)

206

189

188

189

225

225 —·Ι|Ι it.<l l|« iw¹ II < I il I m ι ! IHII l^WI HWll—«»ίΙιι·Ι>——R»I| II—> < '·»ι·ιι·1 ι·ιι i»H—III·............«Il Ί ι·ιωιι «μ».¹ iii w

Valor médio 203,7

Erro normal médio 7,3

Os dados obtidos mostram que há uma boa correlação entre a libertação in vivo e in vitro.

MIO 4

Preparação de comprimidos marcados radioactivamente com reH^|I — ».WH l»Tl|| lllltll II· ·ΙΙΙΙΙΙΙ»ι1Τ?ΜΙΙΙ1Ι|Μηί7^·ΙΙΐΒ·.»Ιίι'ΛΙίΙΙΙ||Ι|Ι|Ι»ΙΙΙ>·<ΙΙ»]Ι ^^^71(^,1^^^^11^^^.^1111-.111^11:111111111111^1^11111111^1111^^11111111111^111111 I ll 1111^1111111.-11 llliIltJIHIIWi vestimento entérico para a classificação in vivo dolocal de libertação.

Os núcleos foram preparados de uma maneira semelha te àquela descrita no exemplo 2.

Os núcleos assim obtidos, foram revestidos com uma película protectora solúvel em água, constituída por:

hidroxipropilmetilcelulose polietilenoglicol 6000

0,75 mg 0,08 mg

Em seguida, os núcleos protegidos com a película foram revestidos com uma camada hidrofobica (preparada e aplji cada como foi descrito no exemplo 1) constituída por:

cera de carnaúba 50,0 mg cera de abelhas 15,0 mg agente tensioactivo 4,5 mg hidroxipropilmetilcelulose 8,6 mg

Posteriormente um revestimento entérico constituído por;

polímero entérico 8,8 mg aplicou-se triacetina 0,8 mg

Classificação do local de libertação in vivo

 classificação do local de libertação in vivo rea lizou-se por meio de cintigrafia de raios gama, de acordo cojn o que foi descrito no exemplo 1.

Os comprimidos foram administrados a seis voluntários saudáveis apos uma refeição ligeira.

Em cada voluntário, o local de libertação foi o có lon.

EXEMPLO 5 de comprimidos contendo cloridrato de Ibopamina xlWOwfVjWt lll lltlHliHHHInIjEjl ,.·Α·Ί _lfcir Vl I I Τίΐ1ΙΐΙ·>|·· Ί··Β n IWW 11 ι IH · ί«Ι|Ι|ιιι—Ιι·ΐ»Ι 'ifllWlll II-l'HltlIW,'·ιΙ fil.-,Ι I ΙίΧ'Ί Ι·ΙΙΜΓΙΙ fi 1—lfcMf |IÍM < Hl 1111,1 r, i . ΙΓ,ιΙΓίΙ

corno ingrediente activo

Os núcleos foram preparados por métodos convencionais de compressão, tendo câda um a seguinte composição;

cloridrato de Ibopamina 55>95 mg polivinilpirrolidona 1,48 mg crospovidona 45,83 mg sílica coloidal 0,42 mg ácido esteárico 0,42 mg

Os núcleos assim obtidos, foram revestidos com uma película protectora solúvel em água, constituída por;

hidroxipropilmetilcelulose 0,20 mg polietilenoglicol 6000 0,02 mg

Em seguida, os núcleos protegidos com a película foram revestidos com uma camada hidrofôbioa (preparada e aplji cada como foi descrito no exemplo 1) constituído por;

cera de carnaúba agente tensioactivo hidromipropilmetilcelulo se

56,29 mg

4,63 mg

11,26 mg

A cla.ssificação da libertação in vitro

A classificação de libertação in vitro realizou-se por meio da análise de dissolução, de acordo com o que foi descrito no exemplo 1.

A análise realizou-se, usando (900 ml) de água à temperatura de 37°O·

Oom intervalos de tempo específicos, a amostra (10 ml) foi retirada e analisada espectrofotometricamente (220 n

n)

Obtiveram-se os seguintes dados;

·*·

- 30 Tempo (min.)

120

150

180

210

percentagem de libertação

8,92

88,30

97,13

EXEMPLO......6

Preparação de... comprimi dos contendo cloridrato de Ibopamina

Ί|Ι.ΙΙ?Α·ΐΐΙ'ΜΙΐ!θ·ι< IIKI ιιΜι.ΧΤιΜιΫιιΊιΙΠιιιγ. ·ιι...'··*1ι»»ι .'fW^ii.iiÍbriiini 2ΐ*ΓΤίΤ·*ΤΙ...'—‘-J. *r~ ΓιΙιΙί ΓΊΊμιι_ΓΤι iH) Wiiíijj-iW i ΙίιιΊ|·-ΐ.·' * ^Γι I '«HW»—»-*—‘MWft .·*“11Τ._ I n . **· . i “ nWl como ingrediente activo **~πγί· i.~. ·,υι^Ηΐ~'-ι......-“iii¹ ι.···*'ί

Os núcleos foram preparados por métodos convencio-

nais de compressão, tendo	cada um a seguinte composição
cloridrato de Ibopamina	42,00 mg
polivinilpirrolidina	1,65 mg
celulose microcristalina	6,55 mg
sílica coloidal	0,40 mg
ácido esteárico	1,80 mg
lactose	33,70 mg

Cs núcleos assim obtidos, foram revestidos com uma película protectora solúvel em água constituída por:

hidroxipropi1 metilcelulose 2,67 mg polietilenoglicol 6000 0,30 mg

Em seguida, os núcleos protegidos com a película foram revestidos com uma camada hidrofóbica (preparada e apl cada como foi descrito no exemplo 1), constituída por:

cera de carnaúba 29,33 mg agente tensioactivo 2,93 mg hidroxipropilmetilcelulose

5,87 mg

A classificação da libertaçãoin vitro

A classificação de libertação invitro realizou-se por meio da análise de dissolução de acordo com o que foi de crito no exemplo 1.

A análise realizou-se, usando (900 ml) de água à temperatura de 37°0· Oom intervalos de'tempo específicos, um amostra (10 ml) foi retirada e analisada espectrofotometrica mente (220 nm).

Obtiveram-se os seguintes dados:

Tempo (min.)

120

Percentagem de libertação

O

35,11

101,43

EXWLÇL7

Preparação de comprimidos contendo,cloridrato de Broxaterol como ingredienteactivo

Os núcleos foram preparados por processos convencionais de compressão, tendo cada um a seguinte composição:

cloridrato de Broxaterol	0,569	mg
polivinilpirrolidina	53,000	mg
lactose	39,531	mg
amido	56,000	mg
estearato de magnésio	1,000	mg

Os núcleos assim obtidos foram revestidos com uma ο

- 32 película protectora solúvel em água, constituída por:

hidroxipropilmetilcelulose 0,90 mg polietilenoglicol 6000 0,10 mg . Em seguida, os núcleos protegidos foram revestidos com uma camada hidrofóbica (preparada e aplicada como está descrito no exemplo 1), constituída por:

cera de carnaúba 15,24 mg cera de abelhas 6,53 mg agente tensioactivo 2,18 mg hidroxipropilmetilcelulose 4,35 mg

Classificação de libertação in vitro

A classificação de libertação in vitro, realizou-s3 através da análise de dissolução, de acordo com o que foi men cionado no exemplo 1.

A análise realizou-se, usando (500 ml) de água à temperatura de 37°0. Oom intervalos de tempo específicos,-uma. amostra foi retirada e analisada por meio de uma cromatografia em fase líquida de alto rendimento em fase inversa (colu na 8 EP, 7 ^m; acetonitrilo/tampão de fosfato eluente; detec tor UV com 216 nm).

Tempo (min.) percentagem de libertação

120

150

EXEMPLO 8 /3·

ί)

ΙΛ.

h'// η

EXEMPLO 8

Preparação......de. .qo^primidos. contendo cloridrato de Broxaterol como ingrediente activo

Os núcleos foram preparados por processos convencionais de compressão, tendo cada um a seguinte composição:

cloridrato de Broxaterol 0,569 mg polivinilpirrolidona 3,000 mg celulose microcristalina 95,531 mg estearato de magnésio 1,000 mg

Os núcleos assim obtidos, foram revestidos com uma película protectora solúvel em água constituída por:

hidroxipropil metilcelulose 0,49 mg polietilenoglicol 6000 0,06 mg

Em seguida, os núcleos protegidos com a película, foram revestidos com uma camada hidrofóbica (preparada e aplji cada como foi descrito no exemplo 1) constituída por;

cera de carnaúba cera de abelhas agente tensioactivo hidroxipropilmetilcelulo se

18,98 mg

8,13 mg 2,70 mg 5,42 mg

Olassificação da libertação in vitro por meio crito no

A classificação da libertação in vitro realizou~se da análise de dissolução de acordo com o que foi de exemplo 1.

A análise realizou-se, usando (500 ml) água à tem· peratura de 37°G.

Oom intervalos de tempo específicos, uma amostra foi retirada e analisada por cromatigrafia em fase líquida de alto rendimento, em fase inversa (coluna nitrilo/tampão de fosfato eluente; detector 216 nm).

8EP, 7 m, aceto ultra-violeta co

Obtiveram-se os seguintes dados;

Tempo (min.)

Percentagem de libertação

120

150

180

47,3

100

EXEMPLO 9

Preparação de comprimidos contendo cloridrato de Broxaterol como ingrediente activo

Os núcleos foram preparados de uma maneira semelhajn te àquela descrita no exemplo 10.

Os núcleos então obtidos, foram revestidos com uma película protectora solúvel em água, constituída por;

hidroxipropilmetilcelulose polietilenoglicol 6000

0,90 mg 0,10 mg

Em seguida os núcleos protegidos pela película, fo ram revestidos com uma camada hidrofóbica (preparada e aplicada como foi descrito no exemplo 1) constituída por;

cera de carnaúba 38,47 mg cera de abelhas 16,47 mg agente tensioactivo 5,47 mg hidroxipropilmetilcelulose 10*98 mg

Classificação de libertação in vitro

A classificação da libertação in vitro realizou-se por meio de análise de dissolução, de acordo com o que foi descrito no exemplo 1.

A análise realizou-se, usando (500 ml) água à temperatura de 57°C. Com intervalos de tempo específicos, uma amostra foi retirada e analisada por cromatografia em fase líquida de alto rendimento, em fase inversa (coluna 8 E,P, acetonitrilo/tampão de fosfato eluente; detector ultra -violeta com 215 nm).

Obtiveram-se os seguintes dados:

Tempo (min.)	Percentagem de
0	0
30	0
60	0
90	0
120	0
150	0
180	0
210	0
240	0
270	33
300	67
330	102

MaiPLO, 10

Preparaçao de comprimidos contendo cloridrato de Broxaterol como elemento activo

Os núcleos foram preparados por métodos convencionais de compressão, tendo cada um a seguinte composição:

(/ (SL,

Cloridrato de Broxaterol	0,569	mg
Polivinilpirrolidona	3,000	mg
Lactose	77,431	mg
Amido	18,000	mg
Estearato de magnésia	1	mg

Os núcleos assim obtidos foram revestidos com uma película de protecção solúvel em água, constituída por:

hidroxipropilmetilcelulose 7,41 mg polietilenoglicol 6000 0,82 mg

Em seguida, os núcleos protegidos pela película, foram revestidos com uma camada hidrofóbica (preparada e apljí cada como foi descrito no exemplo 1) constituída pori cera carnaúba cera de abelhas agente tensioactivo hidroxipropilmetilcelulose

22,16 mg

9,50 mg 3,17 mg 6,33 mg

Classificação da libertaçãoin vitro

A classificação da libertação in vitro realizou-se por meio da análise de dissolução, de acordo com o que foi mencionado no exemplo 1.

A análise realizou-se usando (500 ml) água à temp_e ratura de 37°0.

Oom intervalos de tempo específicos, uma amostra foi retirada e analisada por cromatografia em fase líquida de alto rendimento, em fase inversa (coluna 8, E,P, 7 m; aco tonitrilo/tampão de fosfato eluente; detector ultra-violeta com 216 nm).

Obtiveram-se os seguintes dados:

íBempo (min.)

J

Percentagem de libertação

120

150

102

Preparação de comprimidos contendo cloridrato de Broxaterol

-τ:~ r: - l** -·- 1: m· ιιιίΡ.-'ηΐιι ΐί1Τ·ιι|·:»ιΜίΓ<Ιι1ιΊΜ·ΐ·'·· Τι ι ι ' ·ί1. ι·ΛΙ1»ιι··<η>ιίί:ιιιΐι Μιϊγίίί;·|·:ι)·ιιπ r ··—.·· _Ί .-Π·;·; in ·_γ 1.............1— -[·ιι· 1 [· . I · . . -ΙΙΊΊΙ.· ..·· r como ingrediente activo

...... ρ iijiir.Ki—Μ'*<!. ih ΊΜί·Φίι||!ΐι·Β>ιΐ MM..............................................................

Os núcleos foram preparados de uma maneira semelha, te àquela descrita no exemplo 10.

Os núcleos assim obtidos, foram revestidos com uma camada hidrofóbica (preparada e aplicada como foi descrito no exemplo 1) constituída por:

cera carnaúba 18,96 Hg cera de abelhas 8,13 mg agente tensioactivo 2,71 mg hidroxipropilmetilcelulose 5,42 mg

Olassificaçao de libertação in vitro

A classificação de libertação in vitro realizou-se por meio da analise de dissolução, de acordo com o que foi descrito no exemplo 1.

A análise realizou-se, usando (500 ml) água à temperatura de 57°O.

Com intervalos de tempo específicos foi retirado e analisada uma amostra por cromatografia em fase líquida de alto rendimento, em fase inversa (coluna 8 EP, 7 /ca; acetoni (, ίί! : / /

- 38 trilo/tampão de fosfato eluente; detector ultra-violeta com 216 nm).

Obtiveram-se os seguintes dadosj Tempo (min.) Percentagem de libertação

120

150

100

EKEíãPLO 12

Preparação de comprimidos contendo sódio Diolofenac como inΐρι>11φ—(Γ1>Βι>—ί1—»—liJfclUli W»i' < ί In ^.ΜιΚίιΜ ιίιιΊΊ n tilll 11, Ί Ί»ί»ι·|Ιιϋι!Ί ui, ι - Iít ίπ«»ι-'.ι 11 Ίί ιι ·ι I - »11. , · *'·ιι·ι ι m » n Ί immi.’ h» ιι·ιιι,ί»ιιιιϋιιΐι n. WHiiln· gradiente activo

Os núcleos foram preparados por processos convenci^ nais de compressão tendo cada um a seguinte composição:

sódio Piclofenac 50,0 mg celulose microcristalina 10,0 mg polivinilpirrolidona 3,0 mg lactose 25,0 mg amido de cereais 74,5 mg estearato de magnésio 1,5 mg sílica coloidal 6,0 mg carboximetilamido de sódio 20,0 mg

Os núcleos assim obtidos, foram revestidos com uma película protectora solúvel em água, constituída por:

hidroxipropilmetilcelulose 3,6 mg polietilenoglicol 6000 0,4 mg

Em seguida, os núcleos protegidos foram revestidos com uma camada cidrofóbica (preparada e aplicada como foi des crito no exemplo 1) constituída por:

Ί

- 39 - - ^; cera carnaúba 62,0 mg cera de abelhas 26,5 mg agente tensioactivo 8,8 mg hidroxipropilmetilcelulose 17,7 mg

Olassificação da libertação in vitro

A classificação da libertação invitro realizou-se por meio da análise de dissolução, de acordo com o que foi descrito no exemplo 1.

A análise realizou-se, usando (600 ml) água à temperatura de 57°O.

Oom intervalos de tempo específicos, uma amostra foi retirada e analisada espectrofotometricamente (276 um).

Obtiveram-se os seguintes dados:

Tempo (min.)

Percentagem de libertação

270

300

330

360

87,5

99,2

MHjO 13

Preparação de comprimidos contendo Uaproxen como ingrediente

MWWíiTKWTTiT r.L- .· ---‘••ί ~liir V.i' ιϊ' “'irinTrirr .· ‘Hj*·-Ί’···.m nuír^rími—.Ύ·.ι·m--·i—r? ' ::1-1---.:,.-:.- . - . ........

activo

Os núcleos foram preparados por processos convenci nais de composição tendo cada um a seguinte composição:

Uaproxen 250 mg polivinilpirrolidona 15 mg amido de cereais 44 mg estearato de magnésio 5 mg

a

Os núoleos assim obtidos, foram revestidos com uma

película protectora solúvel em água,	constituída por:
hidroxipropilmetilcelulose	6,0 mg
polietilenoglicol 6000	0,7 mg
Em seguida, os núcleos protegidos foram revestidos
com uma camada hidrofóbica (preparada creve no exemplo 1) constituída por:	e aplicada como se des
cera carnaúba	104,8 mg
cera de abelhas	44,8 mg
agente tensioactivo	14,9 mg
hidroxipropilmetilcelulose	29,9 mg

Classificação de libertação in vitro

A classificação da libertação in vitro realizou-se por meio da análise de dissolução, de acordo com que se descreveu no exemplo 1.

A análise realizou-se, usando (900 ml) água à temperatura de 37°0.

Com intervalos de tempo específicos, retirou-se um amostra e analisou-se espectrofotometricamente (com 330 nm). Obtiveram-se os seguintes dados:

Tempo (min.) Percentagem de libertação

360

390

420

450

16,9

73,7

104,3

EXEMPLO 14

Preparação de comprimidos contendo sulfato de albuterol como || · »·.«* I | I . ΓΫ I ,l I. . I .l.miri·» II _ *............... 1^1 , · ι -111-11 lb.· 1/1111 J ........... I --. M 1 . ..

ingrediente activo

— 41 —

Os núcleos preparados por processos convencionais compressão, tendo cada um deles a seguinte composição;

de

Sulfato de albuterol	2,4 mg
Lactose	77<5 mg
polivinilpirrolidona	5,0 mg
amido de cereais	16,1 mg
estearato de magnésio	1,0 mg

Os nculeos assim obtidos, foram revestidos com uma camada hidrofóbica (preparada e aplicada como se descreveu no exemplo 1) constituída por;

cera de carnaúba 52,5 mg cera de abelhas 15,8 mg agente tensioactivo 4,6 mg hidroxipropilmetilcelulose 9,2 mg

Classificação delibertação in vitro

A classificação de libertação in vitro realizou-se por meio da análise de dissolução, de acordo com o que se des creveu no exemplo 1.

A análise realizou-se, usando (500 ml) água à temperatura de 57°C.

Oom intervalos de tempo específicos, retirou-se uma amostra e analisou-se por cromatografia em fase líquida de alto rendimento, em fase inversa (coluna 8 EP, 7^um; acetoni trilo/tampao de fosfato eluente; detector ultra-violeta com 276 nm).

Obtiveram-se os seguintes dados;

Tempo (min,)

180

190

Percentagem de libertação

18,6 ί

ί

- 42 Tempoi(min.)

200

210

220

230

Percentagem de libertação

50,8

71,4

101,2

EXEMPLO 3.5

Preparação de comprimidos contendo triazolam como insredienι.·.'·.ι'ι |>|||-Ι.».·|**ΓΙ iuim~lii|)iir-r:C7n Γι' ««'ínn .1-1-1-/-.- ιΐΊΐ.ι.ι»ιΙ|·|»ί<ιηι- «ι.τι .ιι'.'ιΐ'.ι .i ,;;Tr ιι·,-;·ι·»ιΚι· )- ΊΊΙ 'Ί ιιι·ί'σ.ΐι:·»·ι··|< »Τι fl ιυΤΓίΊ I iii.j-.HXi>” I ' ». Τ | iti ι ηί' τγιΊιι ίι ι ' ιϊ V ' m ' u-TtT:—U^-·:: 1'ι',τγ' ΌΓ-··|.-~ηΤ Ί-· ι-¹—πι -‘ff- τ* te activo

Os núcleos foram preparados por processos convenci

nais de compressão, tendo cada um s	a, seguinte composição
Triazolam	0,125 mg
Lactose	72,000 mg
Oelulose microcristalina	18,000 mg
Sílica coloidal	0,300 mg
Sulfosussinato de sódio dioctilo	0,850 mg
Benzoato de sódio	0,150 mg
Amido de cereais	4,750 mg
Estearato de magnésio	1,000 mg

Os núcleos assim obtidos foram revestidos com uma película protectora solúvel em água constituída porj bidroxipropilmetilcelulose 0,90 mg polietilenoglicol 6000 0,09 mg

Em seguida, os núcleos protegidos foram revestidos com uma camada hidrofóbica (preparada e aplicada como se des hreveu no exemplo 1) constituída por:

cera de carnaúba 25,0 mg cera de abelhas 10}7 mg agente tensioactivo 3,6 mg hidroxipropilmetilcelulose 7,2 mg

Classificaçãoda libertação in vitro

A classificação da libertação in vitro realizou-se por meio da análise de dissolução, cLe acordo com o que se de creveu no exemplo 1.

A análise realizou-se, usando (500 ml) água à temperatura de 37°0·

Oom intervalos específicos de tempo, uma amostra foi retirada e analisada, por cromatografia em fase líquida de alto rendimento, em fase inversa (coluna 8 EP, 7y?m; acetoni trilo/eluente água; detector ultra-violeta a 220 nm).

Obtiveram-se os seguintes dados:

Tempo (min.)

105

120

135

150

Percentagem de libertação

52,8

98.7

99.8

EXEMPLO 16

Preparação de comprimidos com núcleo de libertação controlado contendo mesalamina como ingrediente activo

Os núcleos foram preparados por meio de processos co vencionais de compressão, tendo cada um deles a seguinte com posição:

Mesalamina	300,0	mg
etilcelulose	76,4	mg
crospovidona	18,3	mg
estearato de magnésio	6,2	mg
talco	10,4	mg

Os núcleos assim obtidos, foram revestidos com uma película protectora solúvel em água, constituída por:

hidroxipropil metilcelulose 2p,4 mg polietilenoglicol 6000 2,4 mg

Em seguida, os núcleos protegidos foram revestidos com uma camada hidrofóbica (preparada e aplicada como se des creveu no exemplo 1), constituído por;

cera de carnaúba 140 mg cera de abelhas 60 mg agente tensioactivo 20 mg hidroxipropilmetilcelulose 40 mg

Um outro revestimento entérico constituído por:

polímero entérico 47,0 mg aplicou-se triacetina 1,3 mg

MH.0 17

Preparação de comprimidos com núcleodelibertagão controlada contendo brometo de Oimetropium como ingrediente activo

Os núcleos foram preparados por meio de processos

convencionais de compressão, tendo cada um deles a seguinte
composição:
brometo de Oimetropium	50	mg
lactose	125	mg
amido	73	mg
estearato de magnésio	2	mg

Os núcleos assim obtidos, foram revestidos com uma película protectora solúvel em água, constituída por:

1,20 mg 0,12 mg hidroxipropilmetilcelulose polietilenoglicol 6000

M seguida, os núcleos protegidos foram revestidos

com uma camada hidrofóbica (prep	arada e	aplicada	como se des
creveu no exemplo 1) constituído	por:
cera de carnaúba		67,0	mg
cera de abelhas		29,0	mg
agente tensioactivo		9,6	mg
hidroxipropilmetilcelulose		19,0	mg
Um outro revestimento	entérico	constituído por:
polímero entérico		17,0	mg
aplicou-se Triacetina		0,5	mg

BXBWLQ.......18

Preparação de cápsulas de gelatinamole para a.classificação da libertação in vitro cada cápsula contém:

corante $110 6 mg polietilenoglicol 600 194 mg

As cápsulas foram revestidas com película por meio de revestimento imerso em fluidificação a uma temperatura in ferior a 50°0, utilizando uma dispersão aquosa com a seguinte mistura:

cera de abelhas 23,37 mg álcool cetostearil 5,85 mg agente tensioactivo 2,93 mg hidroxipropilmetilcelulose 5,85 mg

Classificação da libertação in vitro

A classificação da libertação in vitro realizou-se por meio da análise de dissolução, de acordo oom o que se de creveu no exemplo 1.

Α análise realizou-se, utilizando (500 ml) água à temperatura de 37°0.

Com intervalos de tempo específicos, uma amostra foi retirada e analisada espectrofotometricamente (482 nm).

Obtiveram-se os seguintes dados;

Tempo (min.) Percentagem de libertação

0

0 ' 60 0

0

120 . 0

150 78

180 102

EOMPLO 19

Classificação da correlação entre a espessura da camada hidr fóbica e o intervalo de não libertação.

A libertação dos núcleos protegidos com a película in vitro, que é uma camada hidrofóbica, preparada como se des creveu no exemplo 2, e espessura com aumentos da camada hidro fóbica, preparada e aplicada como se descreveu no exemplo 1, foi classificada por meio da análise de dissolução, de acordo com o que se descreveu no exemplo 1.

Constituiu-se a camada hidrofóbica por meio de uma mistura de cera de carnaúba, cera de abelhas, agente tensioactivo e hidroxipropilmetilcelulose com as mesmas proporções de peso descritas no exemplo 2.

aumento da espessura da camada hidrofóbica mani festou-se tanto no aumento do diâmetro do comprimido como no aumento correspondente do peso do comprimido. A análise de

- 47 -Λ

dissolução realizou-se utilizando (500 ml) água à temperatura de 57°C.

início da libertação foi detectado espectrofotometricamente (482 nm).

Diâmetro	Obtiveram-se os seguintes dados:
(nm)	Aumento de peso (%)	Intervalo de não lib e rt aç ão (min.)
5,50		0	0
6,10		28	75
6,50		48	155
6,75		60	155
7,00		75	180

Realizou-se a mesma análise de dissolução, utilizando-se os núcleos protegidos com a película, que é sem a camada hidrofóbica, preparados como se descreveu no exemplo 5, e espessura com diferentes aumentos da camada hidrofóbica, preparada e aplicada como se descreveu no exemplo 1.

Constituiu-se a camada hidrofóbica por meio de uma mistura de cera de carnaúba, agente tensioactivo e hidroxipropilmetilcelulose com as mesmas proporções de peso descritas no exemplo 5· início da libertação foi detectado espectrofotometricamente (220 nm).

Cbtiveram-se os seguintes dados:

Diâmetro (nm) Aumento de Intervalo de não peso (%) libertação (mini) ιιιΐιιι\υ·τΓτ-τ·.:ι ::ir ,ι,.ι wni ιτ-ιιι.·,·.· ι-1 ί·ι;ιηττ:--ιτ'····.'.'.γ^:··.γτ*τ~~inn»>nnnrn-- rixr ;iiniiTryrí-:'.rt»iiwf iiÍ~r.'fr~rnViii'ir.ii—μι:>τ·'— ·—·~ -••••~rrj''iiiTiia'vri'iTi-''~'vri‘'ifr':^,;L^,,n:;· fi-ru.-vrirwirtiw^M^-.viiiwr ·.·'>

7,2 0 0

7,5 11 15

7,4 20 50

Diâmetro (min.)	Aumento de peso (%)	Intervalo de não libertação (min.)
7,7	40	90
8,0	69	140

Os dados obtidos provam que existe uma correlação linear entre o aumento da espessura da camada hidrofóbica e o aumento do intervalo de não libertação, e que esta correla ção não depende dos núcleos.

Exemplo A

Preparaçao de cápsulas de gelatina dura para a avaliaçao da libertação in vitro

Encheram-se cápsulas brancas (tamanho 1) com grânulos contendo o corante E 110 tendo cada capsula o peso final de 430 mg e contendo 22 mg de corante E 110.

Revestiram-se as capsulas assim obtidas com uma película de protecção solúvel em água constituída por hidroxipropilmetilcelulose 51,75 mg

PEG 6000 5,75 mg

Em seguida, revestiram-se as cápsulas assim obtidas com uma camada hidrofóbica (preparada e aplicada como se descreveu no Exemplo 1) consti. tuida por

cera de carnaúba	97,5 mg
cera de abelha	41,8 mg
agente tensoactivo	13,9 mg
hidroxipropilmeticelulose	27,8 mg
Avaliaçao da libertação	in vitro'

A avaliaçao da libertação in vitro realizou-se por meio do ensaio de dissolução no Aparelho 1 (Farmacopeia Norte-Americana XXII, páginas 1578-1583)-a 100 rotaçoes por minuto. 0 ensaio realizou-se usando água (500 mililitros) a 37^a C.

Em intervalos específicos de tempo, retirou-se uma amostra e analisou-se espectrofotometricamente (a 482 mm).

Obtiveram-se os seguintes resultados:

Tempo (minutos) 150 180 210

Percentagem.He libertação 0

100

Exemplo B

Preparaçao de comprimidos para a ava liaçao	da libertação in vitro
Prepararam-se os núcleos por métodos de compressão convencionais, tendo
cada um a seguinte composição:
Corante E 110	6,0 mg
Lactose	70,0 mg
Amido de milho	20,0 mg
Polivinilpirrólidona	3,0 mg
Estearato de magnésio	1,0 mg

Os núcleos assim obtidos foram revestidos com uma camada hidrofóbica (preparada e aplicada como se descreveu no Exemplo 1), constituída por:

Õleo de rícinêr hiurogenado 26,7 mg

Agente Lensoactivo a) 5,3 mg

Hidroxipropilmefilcelulose 8,0 mg

a) Empregou-se éster de polioxietileno com óleo de ricino hidrogenado comercializado por ICI Américas Company sob a mar_ ca comercial registada Arlatone 289 (índice hidrofílico -lipofílico 14,4).

Avaliaçao da libertação in vitro

A avaliaçao da libertação in vitro efectuou-se por meio de um ensaio de dissolução de acordo com o que se descreveu no Exemplo 1.

ensaio realizou-se utilizando água (500 ml) a 37⁹ C.

Em intervalos específicos de tempo, retirou-se uma amostra e analisou-se espectrofotometricamente (a 482 mm).

512

Obtiveram-se os seguintes valores

Tempo (minutos)

105

Percentagem de Libertação

100

Exemplo C

Preparaçao de comprimidos para a avaliagao da libertagao in vitro

Prepararaiih-se os núcleos procedendo de acordo com uma maneira de proceder semelhante à que se descreveu no Exemplo B.

Revestiram-se os núcleos assim obtidos com uma camada hidrofóbica (prepa rada e aplicada como se descreveu no Exemplo 1) constituída por:

Cera de carnaúba	12,65 mg
Cera de abelha	17,05 mg
Óleo de parafina	12,65 mg
Agente tensioactivo	4,23 mg
Hidroxipropilmetilcelulose	8,41 mg

Avaliagao da libertagao in vitro^!!

A avaliagao da libertagao ^l!in vitro realizou-se por meio de um ensaio de dissolução de acordo com o que se descreveu no Exemplo 1.

ensaio realizou-se utilizando água (500 mililitros) a 37² C.

Em intervalos específicos de tempo, retirou-se uma amostra e analisouse ·' espectrofotometricamente ( a 432 mm).

Obtiveram-se os seguintes resulLados:

Tempo (minutos)

Percentagem de libertação

165

195

210

225

240

29,9

73,5

98,3

104,0

Exemplo D

Preparaçao de comprimidos com revestimento entérico para a avaliaçao da libertação in vitro

Prepararam-se os núcleos procedendo de acordo com uma maneira de proceder que se descreveu no Exemplo B.

Os núcleos assim obtidos foram revestidos com uma (preparada e aplicada como se descreveu no Exemplo 1) camada hidrofóbica constituída por:

Cera de carnaúba	12,65 mg
Cera de abelha	17,05 mg
Óleo de parafina	12,65 mg
Agente tensoactivo	4,23 mg
Hidroxipropilmetilcelulose	8,41 mg

Aplicou-se depois um revestimento enterico constituído por:

Polímero entérico 6,0 mg Triacetina 0,6 mg Talco 1,4 mg

Avaliaçao da libertação in vitro

Realizou-se a avaliaçao da libertação in vitro pelo ensaio de dissolução no Aparelho 2 de acordo com o método preconizado pela Farmacopeia Norte-Americana XXII (páginas 1580-1581) alterando o PH do meio de

1,2 para 6,8 ao fim de 2 horas a partir do início do ensaio.

Em intervalos específicos de tempo, retirou-se uma amostra e analisou-§e espectrofotometricamente (a 482 mm).

Obtiveram-se os seguintes resultados:

Tempo (minutos) 120 300 390 405 420

Percentagem de libertação 0 0

38^2

86,7

99,9

Exemplo E

Preparaçao de comprimidos para a avaliaçao da libertação in vitro

Prepararam-se os núcleos procedendo de acordo com uma maneira de proceder semelhante à que se descreveu no Exemplo B.

Os núcleos assim obtidos foram revestidos com uma camada hidrofóbica (preparada e aplicada como se descreveu no Exemplo 1) constituída por:

Cera de carnaúba	9,4 mg
Cera de abelha	9,4 mg
Õleo de parafina	4,7 mg
Agente tensoactivo	4,7 mg
Hidroxipropilmetilcelulose	7,1 mg
Talco micronizado	4,7 mg

Avaliaçao da libertação in vitro

A avaliaçao da libertação in vitro realizou-se pelo ensaio da dissolução procedendo como se descreveu no Exemplo 1.

Efectuou-se o ensaio utilizando água (500 mililitros) a 37² C.

Em intervalos específicos de tempo, retirou-se uma amostra e analisou-se espectrofotometricamente (a 482 mm).

Obtiveram-se os seguintes resultados:

Tempo (minutos)

105

120

135

Percentagem de libertação

32,3

88,5

104,0

Exemplo F

Preparaçao de comprimidos para a avaliaçao de libertação in vitro”

Prepararam-se os núcleos procedendo de acordo com a maneira de proceder que se descreveu no Exemplo E.

Os núcleos assim obtidos foram revestidos com uma camada hidrofóbica (preparada e aplicada como se descreveu no Exemplo 1) constituída por:

Cera de carnaúba	16,5 mg
Cera de abelha	16,5 mg
óleo de parafina	8,2 mg
Agente tensoactivo	8,2 mg
Hidroxipropilmetilcelulose	12,4 mg
Talco micronizado	8,2 mg

Avaliaçao da libertação in vitro¹¹

A avaliaçao da libertação in vitro realizou-se por ensaio de dissolução procedendo de acordo com o modo operatorio que se descreveu no Exemplo 1.

ensaio efectuou-se usando água (500 ml) a 37^e C.

Em intervalos específicos de tempo, retirou-se uma amostra e analisou-se espectroftometricamente (a 482 mm).

Obtiveram-se os seguintes resultados:

Tempo (minutos)

150

195

210

225

Percentagem de libertação

42,0

95,0

104,0

Exemplo G

Preparaçao de comprimidos para a avaliaçao da libertação in vitro

Prepararam-se os núcleos procedendo de acordo com uma maneira de proceder semelhante à que se descreveu no Exemplo B.

Revestiram-se os núcleos assim obtidos com uma camada hidrofóbica (prepa. rada a uma temperatura inferior a 50^s C e aplicada como se descreveu no Exemplo 1) constituída por:

Estearato de magnésio	21,5 mg
Agente tensoactivo	2,1 mg
Hidroxipropilmetilcelulose	4,3 mg

Avaliaçao da libertação in vitro

A avaliaçao da libertação in vitro realizou-se por meio do ensaio de dissolução procedendo como se descreveu no Exemplo 1.

ensaio efectuou-se usando água (500 ml) a 37^s C.

Em intervalos especificos de tempo, retirou-se uma amostra e analisou-se espectrofotometricamente a (482 mm).

Obtiveram-se os seguintes resultados:

μΛ ⁵⁶

Tempo (minutos)

Percentagem de libertação

41,0

100,2

Claims (18)

1. REIVINDICAÇÕES:

   1 - Processo para a preparação de uma forma de dosagem unitária farmacêutica sólida para administração por via oral com libertação programada, caracterizado pelo facto de compreender as operações que consiste em se revestir um núcleo administrável por via oral e contendo o ingrediente activo com uma camada constituida por uma mistura de um material hidrofóbico com uma ponto de fusão compreendido entre 50° C e 90° C e um agente tensioactivo que tem um valor do índice de equilibrio hidrofílico/lipofilico (HLB) entre 10 e 16, sendo a quantidade do agente tensioactivo compreendida no intervalo entre cerca de 5 e 20% em peso relativamente ao material hidrofóbico, e opcionalmente com um material solúvel em água que forma película numa quantidade compreendida entre 5 e 30% em peso relativamente ao material hidrofóbico.
2. 2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a citada camada consistir numa mistura de um material hidrofóbico com um ponto de fusão compreendido entre 50°C e 90°C, e um agente tensioactivo, tendo um valor do índice de HLB compreendido entre 10 e 16, sendo a quantidade de agente tensioactivo compreendida entre 5 e 20% em peso em relação ao material hidrofóbico, com um material formador de película solúvel em água, numa quantidade compreendida entre 5 e 30% em peso relativamente ao material hidrofóbico.

   â
3. 3 - Processo de aoordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado pelo facto de a quantidade de agente tensioctivo ser igual a cerca de 10% em peso relativamente ao material hidrofóbico, â
4. 4 - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de a quantidade de material formador de pelicula solúvel em água estar compreendida entre 15 e 20% em peso em relação ao material hidrofóbico.
5. 5 - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo facto de se escolher o material hidrofóbico entre os ésteres derivados de ácidos gordos superiores e de álcoois superiores, álcoois superiores, ácidos gordos superiores, ésteres derivados de glicerina e de ácidos gordos superiores, ésteres derivados de ácidos gordos superiores e de polietilenoglicol e misturas de dois ou vários dos referidos compostos.
6. 6 - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo facto de se escolher o material hidrofóbico entre cerca de carnaúba, cera de abelhas, álccol cetílico, álcool estearílico, parafina dura, . cera microcristalina ou cera de petróleo, ácido esteárico, ácido miristico, óleo de ricino hidrogenado, sebo ,e misturas de dois ou vários dos referidos compostos.
7. 7^a - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo facto de o agente tensioactivo ser um composto tensioactivo não iónico escolhido entre os ésteres derivados de ácidos gordos polietoxilados e de sorbitano e álcoois gordos etoxilados.
8. 8^a - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o núcleo ser um comprimido ou uma cápsula para libertação imediata ou controlada do medicamento.
9. 9 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se aplicar um outro revestimento entérico sobre a camada que recobre o núcleo. 3
10. 10 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obter um comprimido constituido por um núcleo de libertação rápida contendo o ingrediente activo revestido com uma camada de acordo com a reivindicação 1.
11. 11^a - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obter um comprimido constituido por um núcleo de libertação controlada contendo o ingrediente activo revestido com uma camada de acordo com a reivindicação 1.
12. 12_q Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obter um comprimido constituido por um núcleo de libertação rápida contendo o ingrediente activo revestido com uma camada de acordo com a reivindicação 1 e ainda recoberto com uma camada exterior de libertação rápida, contendo o mesmo ou um outro ingrediente activo.
13. 13 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se preparar uma cápsula contendo o ingrediente activo e revestida com uma camada de acordo com a reivindicação 1.
14. 14 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obter uma cápsula contendo

    FI o ingrediente activo revestido com uma camada de acordo com a reivindicação 1 e com uma camada entérica exterior.
15. 15 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obter um comprimido constituido por um núcleo de libertação rápida contendo o ingrediente activo revestido com uma camada de acordo com a reivindicação 1 e um revestimento exterior entérico.
16. 16 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obter um comprimido constituido por um núcleo de libertação controlada contendo o ingrediente activo revestido com uma camada de acordo com a reivindicação 1 e um revestimento exterior entérico.
17. 17 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se revestir um comprimido ou uma cápsula de libertação rápida ou controlada com uma dispersão de material hidrofóbico, um agente tensioactivo e opcionalrnente um material que forma pelicula solúvel em água.
18. 18 - Processo de acordo com as reivindicações 15 ou 16, caracterizado pelo facto de se revestir um comprimido ou uma cápsula de libertação rápida ou controlada, com uma dispersão do material hidrofóbico, o agente tensioactivo e opcionalrnente um material que forma pelicula solúvel em água e depois se revestir uma camada exterior entérica.