NO304579B1

NO304579B1 - FremgangsmÕte for fremstilling av en fast, oral, farmas°ytisk doseringsform med programmert frigj°ring

Info

Publication number: NO304579B1
Application number: NO912607A
Authority: NO
Inventors: Franco Pozzi; Pia Furlani
Original assignee: Zambon Spa
Priority date: 1990-07-04
Filing date: 1991-07-03
Publication date: 1999-01-18
Also published as: DK129591A; IL98525A; HU211936A9; ATA131091A; IE911978A1; JPH0624961A; ES2036457B1; GR910100283A; AU8019991A; FI109874B; FI913248A0; DE4122039A1; CA2044398C; CA2044398A1; NL9101161A; RU2012330C1; DK129591D0; SE9102072L; GR1002564B; CH683498A5

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av en fast, oral, farmasøytisk doseringsform med programmert frigjøring.

Slike doseringsformer vil heretter bli angitt som programmerte frigjøringsdoseringsformer som således refererer til en fast, oral, farmasøytisk doseringsform som frigjør den aktive ingrediens etter et programmert tidsintervall (ikke-frigjøringsintervall) fra administrasjonen, i motsetning til øyeblikkelige frigjøringsdoseringsformer som frigjør den aktive ingrediens praktisk talt fullstendig i administrasjonsøyeblikket og til regulerte frigjøringsdoseringsformer som frigjør den aktive ingrediens langsomt og gradvis med start fra administra-sjonsøyeblikket.

En farmasøytisk doseringsform med programmert fri-gjøring er anvendbar for behandling av forskjellige patologier.

Det er faktisk kjent at behandlingen av mange patologier krever høye hematiske konsentrasjoner av legemiddel i løpet av en begrenset tid og fortrinnsvis også til en fastsatt tid (Novel Drug Delivery and Its Therapeutic Application - utgitt av L.F. Prescott & W.S. Nimmo - John Wiley & Sons - Chichester 1989).

Eksempler på slike behandlinger er de som er rettet mot patologier omfattende biologiske prosesser underkastet "cirkadiske" rytmer [Clinical Pharmacokinetics, 7, 401 (1982)] som for eksempel reguleringen av blodtrykket, hormonfrigjørin-gen og astmas kronobiologi. Et annet eksempel er behandlingen av hjerteinfarkt og andre hjertesykdommer.

Andre eksempler er de behandlinger som omfatter raskt metaboliserte legemidler eller legemidler som virker på resep-torer som inaktiveres ved langvarig samvirkning med legemidlet (toleranse).

For slike behandlinger har en doseringsform med øyeblikkelig frigjøring den ulempe at det kreves flere daglige administrasjoner, mens en regulert frigjøringsform ikke gir en terapeutisk konsentrasjon. Den programmerte frigjøring av legemidler som for eksempel antihypertensiver; hormoner, ciardiotonika, antiastmatika og midler mot hoste gjør det derfor mulig å optimere de nyttige effekter av legemidlene ved å redu-sere deres bivirkninger.

I tillegg kan et passende ikke-frigjøringsintervall representere et middel til å sikre steds-spesifikk frigjøring for spesielle områder av mave-tarmtrakten, for eksempel i tykktarmen .

Dette er spesielt nyttig ved behandling av patologier i tykktarmen, som for eksempel lokale infeksjoner, lokale kram-per, tumorer, ulcerøs kolitt og Chron's sykdom.

Tykktarmen representerer dessuten det beste sted for frigjøringen av visse systemisk virkende legemidler.

Det er faktisk kjent at frigjøringen av visse systemisk virkende legemidler i tykktarmen representerer en verdifull løsning for den systemiske absorpsjon av legemidler som ikke kan administreres oralt, fordi de er følsomme for innvirkningien av fordøyelsesenzymene (Science, 233, 1081-84, 1986).

Spesifikke eksempler på legemidler som er følsomme for innvirkningen av fordøyelsesenzymene, er peptider og proteiner, som for eksempel insulin, gastrin, pentagastrin, calcitonin, glucagon, veksthormon, corticotropin, enkefaliner, oxytocin, parathyroidhormon, vasopressin og lignende.

Inntil nå er det bare utviklet farmasøytiske suppo-sitoriumformer for frigjøring av legemidler i tykktarmen.

Slike farmasøytiske former er imidlertid ikke alltid i stand til å sikre en effektiv frigjøring i tykktarmen [Int. J.Pharm., 25, 191-197 (1985)].

Den terapeutiske betydning av en oralt administrerbar doseringsform med programmert frigjøring, f.eks. i de ovenfor illustrerte anvendelser, fikk mange forskere i den farmasøytiske industri såvel som på universitetene til å anstrenge seg meget for å oppnå et slikt mål.

Såvidt søkerne vet, er imidlertid ingen oralt administrerbar doseringsform med programmert frigjøring ennu tilgjengelig på markedet.

EP patentsøknad med publikasjonsnummer 040590 (Aktiebolaget Hassle) beskriver en oral, farmasøytisk form i hvilken en kjerne inneholdende den aktive ingrediens, er belagt med en anionisk polymer, som er løselig ved en pH høyere enn 5,5, og med et vann-løselig sjikt.

Denne farmasøytiske form kan imidlertid ikke sikre den effektive frigjøring i tykktarmen, siden frigjøringen av den aktive ingrediens, da den er pH-avhengig, kan først begynne etter 1-2 timer fra administrasjonen.

International patentsøknad nr. WO 83/00435 (J.B. Tillot Ltd.) beskriver en fast, oral form som er belagt bare med en anionisk polymer som ikke oppløses når den går gjennom den øvre mave-tarmtrakt. For å sikre integriteten av denne faste, orale form frem til tykktarmen, kreves det imidlertid store mengder av den anioniske polymer.

Dessuten er også frigjøringen av denne doseringsform pH-avhengig. I EP patentsøknad med publikasjonsnummer 366621 til Istituto De Angeli S.p.A., er det beskrevet en flersjikts tablett for frigjøringen av et legemiddel etter et passende tidsintervall og spesielt i tykktarmen. En slik farmasøytisk doseringsform består av en kjerne og av et ytre belegg.

Belegget består av et indre sjikt av en anionisk kopolymer, inneholdende en passende mykner, av et mellomliggende sjikt av en gelerende polymer og til slutt av et ytre sjikt av en mave-resistent polymer.

En slik tablett har også den ulempe at den er pH-avhengig.

Siden pH-verdien i mave-tarmtrakten er variabel, også innenfor fysiologiske områder (se for eksempel Novel Drug Delivery and Its Therapeutic Application, sitert ovenfor, kapittel 9, sider 91 - 92) gir pH-avhengige, farmasøytiske doseringsformer ikke alltid effektiv frigjøring av legemidlet . til de programmerte tider og steder. Ved siden av de ovenfor beskrevne, pH-avhengige doseringsformer, er en annen fremgangsmåte som er undersøkt for å oppnå frigjøring av et legemiddel i tarmen, å anvende et belegg av et materiale som er følsomt overfor enzymatisk nedbrytning (se for eksempel EP patentsøknad med publiakasjonsnummer 343 993, Agric. and Food Res.; international patentsøknad med publikasjonsnummer WO 87/01588 - Soc. Etud. Ile-de-France; US-patent nr. 4 663 308 - Medical College of Ohio).

Også i denne metode avhenger frigjøringen av legemidlet av fysiologiske faktorer som kan variere fra individ til individ. GB patent nr. 1 346 609 og EP patentsøknad med publikasjonsnummer 274 734 beskriver flersjiktstabletter som inneholder den aktive ingrediens blandet med et super-de s integrer i ngsmidde1..

Hver tablett er fullstendig belagt, bortsett fra én side, med en gjennomtrengelig substans, mens den frie side er belagt med et sjikt av gelerende og/eller gjennomtrengelig materiale.

Det vann som trenger gjennom det gjennomtrengelige sjikt, får super-desintegreringsmidlet til å svelle og således sprenge det gjennomtrengelige sjikt og muliggjøre frigjøring av legemidlet.

Det er klart for fagmannen at det er meget vanskelig

å fremstille slike farmasøytiske doseringsmidler industrielt, som krever spesiell omsorg ved selektivt å belegge alle tablet-tens overflater bortsett fra én, med en ugjennomtrengelig substans og så å belegge den frie side med et gjennomtrengelig materiale.

Såvidt søkerne vet, er ennå intet industrielt maski-neri tilgjengelig for å oppnå en slik selektiv overflatebeleg-ning.

En farmasøytisk doseringsform som består av kuler inneholdende en inert kjerne, fore'k'sémpe|;.-- en sukkerkjerne, belagt med et legemiddel og ytterligere belagt med et desintegreringsmiddel. og til slutt med et ytterbelegg av et vann-uløselig og gjennomtrengelig materiale, er beskrevet i US patent 4 871 549.

Kulene, som har en diameter på ca. 1 mm, frigjør legemidlet etter en viss periode som avhenger av tykkelsen av ytter-belegget, ved hjelp av eksplosjonen av et slikt belegg på grunn av svelling av desintegreringsmidlet, som utgjør mellomsjiktet. Noen legemidler kan imidlertid ikke filmbelegges på kjernen, hvilket gjør at denne farmasøytiske doseringsform ikke alltid er egnet.

Det er dessuten spesielt vanskelig fra et teknologisk synspunkt å oppnå en homogen tykkelse på det vann-uløselige yttersjikt på kulene på grunn av at deres diameter er meget liten.

Den eneste praktiske fremstilling av denne doseringsform under utvikling består faktisk såvidt søkerne vet, av en blanding av små kuler med forskjellige tykkelser på det vann-uløselige, ytre sjikt og således oppnå en regulert frigjøring.

Et formål med en metode for fremstilling av beleg-ningsmaterialer ved blanding av en løsning eller dispersjon av et cellulosederivat med en løsning eller dispersjon av et voks i et overflateaktivt middel eller i polyetylenglykol, er beskrevet i JP 54/143518 (Shin Etsu Chem.). Det resulterende materiale, hovedsakelig sammensatt av cellulosederivatet som varierer fra 2% til 20%, er et fuktighetssikkert belegnings-materiale som er kjennetegnet ved fuktighetsbarriereegen-skaper, fuktighetsresistens og glans. Dette materiale tilveie-bringer ingen bestemt frigivelsesprofil til den belagte, faste kj erne.

Bagaria et al. i US patentskrift 5 023 108 beskriver en fremgangsmåte for sprøytebelegning av medikamenter eller mat, som omfatter sprøyting på overflaten av medikamentet av en vandig dispersjon av et pulver som, i sin tur, kan frem-stilles ved sprøytetørking av en emulsjon bestående av et voks eller et lipid eller en blanding derav, et emulgeringsmiddel og vann. Målet med oppfinnelsen er en stabil, hendig og "klar for bruk" forløper for en belegningsemulsjon som lett kan sus-penderes i vann ved brukstidspunktet og hvor problemet med lagring av emulsjonen i stabil form unngås. Denne oppfinnelse vedrører ikke noen form for programmerte frigivelsesegen-skaper.

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av en fast, oral, farmasøytisk doseringsform med programmert frigjøring, hvilken fremgangsmåte er kjennetegnet ved at en oralt administrerbar kjerne, inneholdende den aktive ingrediens, i form av en tablett eller kapsel med rask fri-gjøring eller regulert frigjøring belegges med et lag omfattende en blanding av et hydrofobt materiale med et smeltepunkt mellom 50 og 90 °C, hvori det hydrofobe materiale er valgt blant estere av høyere fettsyrer med høyere alkoholer, høyere alkoholer, høyere fettsyrer, estere av glycerol med høyere fettsyrer, estere av høyere fettsyrer med polyethylenglykol og blandinger av to eller flere derav, og et overflateaktivt middel med en HLB-verdi mellom 10 og 16, idet mengden av overflateaktivt middel er fra 5 til 20 vekt% beregnet på det hydrofobe materiale, og eventuelt et vannløselig, filmdannende materiale i en mengde på fra 5 til 30 vekt% beregnet på det hydrofobe materiale.

For enkelhets skyld betegnes heretter det sjikt som omfatter en blanding av et hydrofobt materiale og et overflateaktivt middel og eventuelt et vann-løselig, filmdannende materiale ifølge oppfinnelsen, som "det hydrofobe sjikt".

Fra gjenstanden som består av

en doseringsform med programmert frigjøring, frigjøres legemidlet etter et forhåndsfastslått tidsintervall som i hoved-

sak avhenger av tykkelsen på det hydrofobe sjikt, mens det er uavhengig av pH-verdien såvel som av bevegeligheten i mave-tarmtrakten.

Ved slutten av dette tidsintervall frigjøres legemidlet med en kinetikk som bare avhenger av den type farmasøy-tisk preparat som utgjør kjernen av doseringsformen.

Etter det programmerte tidsintervall frigjøres med andre ord legemidlet raskt dersom kjernen er et preparat med øyeblikkelig frigjøring eller frigjøres langsomt dersom kjernen er et preparat med regulert frigj'øring. Det andre alternativ er spesielt anvendbart for så vidt som det gjelder legemidler for spesifikk behandling av tykktarmen.

Kjernen i doseringsformgjenstanden

er således et hvilket som helst fast, oralt administrerbart, farmasøytisk preparat og, spesielt tabletter og kapsler med øyeblikkelig frigjøring eller regulert frigjø-ring.

Det hydrofobe materiale i det hydrofobe sjikt består av fett eller andre hydrofobe substanser med et smeltepunkt mellom 50 og 90° C.

Eksempler på anvendbare, hydrofobe materialer er estere av høyere fettsyrer med høyere alkoholer, høyere alkoholer, høyere fettsyrer, estere av glycerol med høyere fettsyrer, estere av høyere fettsyrer med polyethylenglykol og blandinger av to eller flere derav.

Spesifikke eksempler er carnaubavoks, bivoks, cetylalkohol, stearylalkohol, hård parafin,, mikrokrystallinsk voks eller petroleumvoks, stearinsyre, myristinsyre, hydrogenert ricinusolje, talg og blandinger av to eller flere derav.

Det overflateaktive middel i det hydrofobe sjikt velges fortrinnsvis blant ikke-ioniske, overflateaktive midler eller blandinger derav.

Egnede overflateaktive midler er estere av polyethoxylerte fettsyrer med sorbitan og ethoxylerte fettalkoholer.

Mengden overflateaktivt middel er mellom 5 og 20 vekt% beregnet på det hydrofobe materiale, og fortrinnsvis ca. 10 %.

Ytterligere eksempler på substanser som er anvendbare som det hydrofobe sjikt, er de substanser som er kjent som "Gelucire" (varemerke for Gattefossé Company), som er blandinger av mono-, di- og tri-glycerider og di-estere av polyethylenglykol.

Det vann-løselige, filmdannende materiale i det hydrofobe sjikt er et valgfritt materiale, fordi dets hovedfunksjon er å sikre adhesjon av det hydrofobe sjikt til kjernen.

Når det anvendes, anvendes det i en minste mengde

som er nyttig for å sikre adhesjonen, og denne mengde er mellom 5 og 30 vekt% beregnet på det hydrofobe materiale, fortrinnsvis ca. 15 - 20 %.

Utelukkende av praktiske grunner foretrekkes det å anvende det vann-løselige, filmdannende materiale.

Eksempler på vann-løselige, filmdannende materialer ér hydroxyalkyieellulose, polymethakrylsyreestere og polyvinylpyrrolidon. Det er verdt å merke seg at alle bestanddeler i det hydrofobe sjikt er velkjente og farmasøytisk akseptable materialer, av hvilke de fleste alle-rede er kjent av farmakopeene i mange land. Dette representerer en relevant fordel for søkernes doseringsform.

I denne forbindelse skal det understrekes at selv

om disse materialer er kjent i farmasøytisk teknologi, er de bare anvendt i forskjellige forhold og for forskjellige mål.

For eksempel er bruken av hydrofobe materialer, som for eksempel voks, kjent også i blanding med et overflateaktivt middel eller med et film-dannende materiale for fremstillingen av doseringsformer med regulert frigjøring (Sustained and Controlled Release Drug Delivery System - utgitt av Joseph R. Robinson - Marcel Dekker, Inc. - New York and Basel; J.C. Colbert - Controlled Action Drug Forms - Noyes Data Corporation 1974) , for fremstilling av tarmbelegg (EP patentsøknad med publikasjonsnummer 195 476) eller for smaksmaskerende formål

(US patent 4 341 562).

De farmasøytiske doseringsformgjenstander

er egnet for administrasjon av mange legemidler ved behandlingen av forskjellige patologier.

I praksis kan alle legemidler som har fysisk-kjemiske egenskaper egnet for fremstilling av et fast, farmasøytisk preparat, som for eksempel tabletter og kapsler, anvendes.

Eksempler på legemidler som har en terapeutisk fordel ved hjelp av foreliggende doseringsformer ved behandlingen av de ovenfor rapporterte patologier er: antihypertensive, anti-astmatiske, mucolyttiske, hostemotvirkende, antiallergiske, anti-inflammatoriske, antireumatiske, antiarthritiske, cardio-toniske, antispasmodiske, hypnotiske, anxiolyttiske, antineo-plastiske, analgetiske og antibakterielle legemidler, proteiner og hormoner og også legemidler som er anvendbare på veterinær-området.

Spesifikke eksempler er: hydralazin, minoxidil, prazosin, enalapril, broxaterol (USAN and the USP Dictionary of Drug Names, 1991, United States Pharmacopoeial Convention Inc.), albuterol, dextromethorfan,. cromolyn, acetylcystein, dropropizin, ibuprofen, diclofenac, naproxen, aspirin, keto-rolac, mesalamin, indomethacin, sulfasalazin, diltiazem, ibopamin, isosorbid, mono- og di-nitrat, nitroglycerin, propanolol, oxprenolol, alprenolol, cimetropium-bromid, insulin, gastriner, pentagastrin, calcitonin, glucagon, somatotropin, ACTH, endorfiner, oxytocin, parathyroid-hormon, vaspressin, cortison, corticosteron, alprazolam, triazolam, oxazepam og zolpidem, eventuelt som salter med farmasøytisk -akseptable syrer eller baser og, når legemidlene er chirale, også i en

optisk aktiv form.

Om ikke spesifisert på annen måte, vises det for en omfattende referanse til de ovenfor oppførte legemidler til The Merck Index, ellevte utgave, 1989, publisert av Merck & Co., Inc.

Fremstillingen av doseringsformen utføres ved hjelp av standard maskinerier. I praksis filmbelegges en dispersjon eller oppløsning i vann eller i et organisk løsningsmiddel av det hydrofobe materiale, det overflateaktive middel eller eventuelt det vannløselige, filmdannende materiale på en kjerne inneholdende den aktive ingrediens.

Belegningen utføres ved hjelp av konvensjonelle film-belegningsfremgangsmåter.

Kjernen er et farmasøytisk preparat . med øyeblikkelig eller regulert frigjøring bestående av den aktive ingrediens i blanding med egnede bindemidler.

Om nødvendig kan kjernen beskyttes ved hjelp av en vann-løselig film før belegging med det hydrofobe sjikt.

Ved hjelp av den farmasøytiske doseringsformgjenstand kan ikke-avgivelsesinnholdet programmeres ved å velge passende tykkelse på det hydrofobe sjikt og når tykkelsen er lik, ved å velge typen av hydrofobt materiale.

Tykkelsen av det hydrofobe sjikt bestemmes naturlig-vis av dets vekt.

Innenfor det angitte smeltepunktområde resulterer lavere smeltende hydrofobe materialer i et lengre ikke-frigjøringsintervall.

Innenfor det angitte vektområde innvirker derimot ikke mengden av overflateaktivt middel i det hydrofobe sjikt signifikant på ikke-frigjøringsintervallet.

Stedet for frigjøringen kan på samme måte også programmeres .

For den praktiske fremstilling anvendes doseringsformen bestående av kjernen og det hydrofobe sjikt fortrinnsvis når målet er frigjøring av den aktive ingrediens etter et på forhånd fastslått tidsintervall fra administrasjonen, uavhengig av det sted på hvilket frigjøringen foregår.

Avhengig av doseringsforholdene av det legemiddel som skal administreres, kan det i dette tilfelle være nyttig å forbinde en doseringsform med øyeblikkelig frigjøring med doseringsformen med programmert frigjøring/

og således oppnå to doser av aktiv ingrediens til forskjellige tidspunkter med én administrasjon.

Denne fremstillingform kan være nyttig også for å oppnå den samtidige administrasjon på to forskjellige aktive ingredienser, som så virker til forskjellige tider, med én administrasjon. Disse resultater kan oppnås ved samtidig administrering av en doseringsform med øyeblikkelig frigjøring og en doseringsform med programmert frigjøring,

for eksempel i en kapsel inneholdende dem begge.

Som alternativ kan det samme resultat oppnås ved ytterligere

å belegge en doseringsform med programmert frigjøring

med et ytre sjikt med øyeblikkelig frigjøring inneholdende den samme eller en annen aktiv ingrediens.

Når målet er frigjøring av et legemiddel på et spesielt målsted, for eksempel tykktarmen, vil valget av et passende hydrofobt sjikt ta i betraktning den tid som er nød-vendig for gjennomgang gjennom maven såvel som den tid som er nødvendig for gjennomgangen gjennom tynntarmen.

Den tid som er nødvendig for gjennomgang gjennom maven, kan imidlertid variere innenfor et stort område, fra noen minutter til flere timer, i hovedsak avhengig av nærvær av næringsmiddel eller ikke.

Dette faktum er ikke relevant når målet er frigjøring av et legemiddel etter et på forhånd fastslått tidsintervall, mens det blir viktig når målet er frigjøringen av et legemiddel i tykktarmen.

I dette andre tilfelle skal derfor doseringsformen administreres mellom måltider eller etter et lett måltid.

Ved belegning av doseringsformen

med et enterisk belegg, som er et mave-resistent belegg, vil som alternativ valget av et passende hydrofobt sjikt bare ta i betraktning den tid som er nødvendig for gjennomgangen gjennom tynntarmen, idet ikke-frigjøringsintervallet for denne enterisk belagte doseringsform er uavhengig av den tid som er

nødvendig for gjennomgang gjennom maven. Den enteriske filmbelegning utføres med konvensjonelle metoder ved bruk av kjente enteriske polymerer i et organisk løsningsmiddel eller i et vandig løsningsmiddel.

Egnede polymerer for det enteriske belegg er for eksempel celluloseacetatfthalat, methakrylsyre-methakrylsyre-esterkopolymerer, hydroxypropylmethylcellulosefthalat, poly-vinylacetatfthalat, hydroxyethylcellulosefthalat og cellulose-acetattetrafthalat.

Til de ovenfor angitte polymerer kan eventuelt tilsettes egnede myknere, som for eksempel polyethylenglykol, dibutylfthalat, diethylfthalat, triacetin, ricinusolje og sitrater.

Videre kan talkum eller andre smøremidler og eventuelt farvestoffer for farmasøytisk bruk tilsettes til den enteriske film for å forbedre produktets sluttegenskaper.

Således er praktiske utførelsesformer av den farma-søytiske doseringsform*

en tablett bestående av en kjerne med rask levering, inneholdende den aktive ingrediens, belagt med det hydrofobe

sjikt,

- en tablett bestående av en kjerne med regulert frigjøring, inneholdende den aktive ingrediens, belagt med det hydrofobe sjikt,

en tablett bestående av en kjerne med rask frigjøring,

inneholdende den aktive ingrediens, belagt med det hydrofobe sjikt og ytterligere belagt med et ytre sjikt med rask fri-gjøring inneholdende den samme eller en annen aktiv ingrediens ,

en kapsel, inneholdende den aktive ingrediens, belagt med

det hydrofobe sjikt,

en kapsel, inneholdende den aktive ingrediens, belagt med

det hydrofobe sjikt og med et ytre enterisk belegg,

en kapsel inneholdende en tablett med rask frigjøring og en

tablett med programmert frigjøring,

en tablett bestående av en kjerne med rask frigjøring, inneholdende den aktive ingrediens, belagt med det hydrofobe sjikt med et ytre enterisk belegg og

en tablett bestående av en kjerne med regulert frigjøring,

inneholdende deji aktive ingrediens, belagt med det hydrofobe sjikt og et ytre, enterisk belegg.

Det er ennå ikke klart ved hjelp av hvilken mekanisme doseringsformen forårsaker frigjøringen av legemidlet etter et forhåndsbestemt tidsintervall av administrasjonen.

Siden dette resultat ikke avhenger av pH-verdien og av den spesielle mave-tarmtrakt (som vist i eksempel 2), synes det som om den ikke avhenger av kjemiske eller biokjemiske reaksjoner.

Forsøksvis kan den observerte effekt forklares ved en fysisk samvirkning mellom doseringsformen og kroppsvæskene, hvilket resulterer i en langsom og jevn dispergering av det hydrofobe sjikt inntil den intakte kjerne kommer i kontakt med kroppsvæskene og legemidlet frigjøres.

I betraktning av det faktum at den mekanisme ved hjelp av hvilken frigjøringen forsinkes ikke ennå er kjent, kan det være vanskelig nøyaktig å forutsi varigheten av et slikt intervall a priori.

Det ønskede ikke-frigjøringsintervall synes imidlertid å være en direkte funksjon av tykkelsen (dvs. vekten) av det hydrofobe sjikt, som vist i eksempel 19, og i en mindre grad er en funksjon av de andre parametere, spesielt smeltepunktet for det hydrofobe materiale.

Det foreligger en meget god korrelasjon mellom en enkel og lett tilgjengelig in vitro-frigjøringstest og den observerte in vivo-frigjøring.

In vitro-testen, som angis detaljert i eksempel 1, viser hvordan in vitro-ikke-frigjøringsintervallet tilsvarer det gjennomsnittlige ikke-frigjøringsintervall hos mennesker (se eksempel 2 og 3) med en meget god korrelasjon.

De eksempler som rapporteres i beskrivelsen, gir derfor fagmannen en tilstrekkelig veiledning for valg av de parametre som gir det ønskede ikke-frigjøringsintervall, og den enkle in vitro-test bekrefter de ventede resultater eller gir veiledning for modifisering av de valgte parametre innenfor det område som tilveiebringes.

Den farmasøytiske doseringsform

viser mange fordeler i forhold til téknikkens stand.

For det første gjør den programmerte frigjøring av legemidlet den farmasøytiske doseringsform

egnet for forskjellige legemidler som anvendes i patologier som er underkastet biologiske rytmer og således optimerer de for-delaktige effekter og minsker deres bivirkninger.

Den programmerte frigjøring av legemidlet innenfor spesielle områder i mave-tarmtrakten, spesielt i tykktarmen, gjør den farmasøytiske doseringsformen

egnet for mange legemidler for hvilke et annet frigjøringssted forårsaker en skadelig eller mindre nyttig terapeutisk effekt.

Det er mulig å fremstille slike farmasøytiske doseringsformer på en enkel og økonomisk måte ved å anvende konvensjonelle metoder og maskinerier.

Ikke-frigjøringsintervallet avhenger ikke av pH i tarmtrakten eller av andre fysiologiske parametre. Denne fordel, som er relevant i forhold til kjente preparater med det samme formål, gjør doseringsformen egnet

også f.eks. for pasienter med en ikke fysioloisk pH-verdi i mave-tarmtrakten, som for eksempel pasienter som lider av achlorhydri eller som tar H2~antagonister eller antisyremidler.

Eksempel 1

Generell fremgangsmåte

Preparative metoder

Fremstillingen av de kjerner som det hydrofobe sjikt er festet til, ble utført ved bruk av vanlige bindemidler og konvensjonelle, preparative teknikker.

Ved hjelp av filmbelegning ifølge kjente metoder (belegningskjele eller fluidisert sjikt) ble de således oppnådde kjerner belagt med en på forhånd fremstilt dispersjon inneholdende det hydrofobe materiale, det overflateaktive middel og eventuelt det vann-løselige, filmdannende materiale.

Fremstillingen av denne dispersjon ble utført ved

å smelte det hydrofobe materiale med det overflateaktive middel ved en temperatur mellom 80 og 90° C, så ved deretter å til-sette små porsjoner av kokende vann under passende omrøring og til slutt ved å avkjøle til romtemperatur.

Når den anvendes, ble en vandig løsning av det vann-løselige, filmdannende materiale, fremstilt ved tilsetning av det vann-løselige, filmdannende materiale til kokende vann under omrøring og ved avkjøling til romtemperatur, tilsatt til dispersjonen. Den resulterende suspensjon ble filtrert (180 mesh), så filmbelagt på kjernene og tørket under en luftstrøm.

Før filmbelegningen kan kjernene beskyttes med en vann-løselig film.

De ferdige, farmasøytiske doseringsformer kan belegges ytterligere med et ytre sjikt av enterisk belegg.

Fremstillingen av det enteriske belegg kan for eksempel utføres ved å fortynne en kommersielt tilgjengelig, vandig dispersjon og ved å påføre den på doseringsformen ifølge oppfinnelsen ved hjelp av vanlige filmbelegningsteknikker (belegningskjele eller fluidisert sjikt).

Hvis ikke annet er angitt, er de bindemidler som anvendes for fremstillingen av de farmasøytiske doseringsformende som er beskrevet i de følgende eksempler.

Polyvinylpyrrolidon: det materiale som markedsføres av BASF

Company med varemerket "Kollidon K 30", ble brukt.

Crpspovidon: tverrbundet polyvinylpyrrolidon som markedsføres av BASF Company med varemerket "Kollidon CL", ble brukt.

Kolloidalt siliciumdioxyd: det materiale som markedsføres av Degussa Company med varemerket "Aerosil 200", ble brukt.

Overflateaktivt middel: polysorbat 80 markedsført av ICI

Americas Company med varemerket "Tween 80'^ ble brukt. (HLB 15 + 1)

Enterisk polymer: methakrylsyre-methakrylsyreester-kopolymer markedsført av Rohm Pharm. Company med varemerket "Eudragit L30D", ble brukt.

PEG. 6000: polyethylenglykol 6000 (Merck Index, XI Utg., nr.

7545, s. 1204)

Hydroxypropylmethylcellulose: hydroxypropylmethylcellulose med viskositet = 5 cP ble brukt til den vann-løselige film. Hydroxypropylmethylcellulose med viskositet = 15 cP ble brukt for det hydrofobe sjikt.

Bestemmelse av frigjøring in vitro

In vitro-frigjøringen av den aktive ingrediens ble bestemt ved oppløsningstest (apparat 2 og 3, USP XXII, side 1578 - 1583) .

In vitro-vurderingen ble utført i apparat 2 ved 100 omdr.pr.min.. De oppnådde data ble bekreftet ved å utføre en samme test ved 50 omdr.pr.min., i vann, i simulert enterisk medium, i buffer med pH 1,2, i buffer med pH 5,5, i buffer med pH 6,8 og i apparat 3 uten skiver. De oppnådde data bekreftet at ikke-frigjøringsintervallet er uavhengig av pH.

In vivo- frigjøringsvurdering

In vivo-frigjøringen av den aktive ingrediens ble

bestemt ved gamma-scintigrafi [S.S. Davis, "Evaluation of the gastro-intestinal transit of pharmaceutical dosage form using the techniques of gamma scintigraphy", S.T.P. Pharma, 2, 1015-1022 (1986)].

For bestemmelsen av tiden for frigjøringen såvel

som for stedet for frigjøringen, ble samariumoxyd anvendt som en andel i kjernen. De hydrofobe sjikts doseringsformer ble bestrålt, og de resulterende, merkede doseringsformer ble administrert til friske, frivillige forsøkspersoner.

Gamma-strålingen ble nedtegnet ved hgélp av gamma-kamera .

Korrelasjon . mellom i vivo- og in vitro- data

Sammenligningen mellom in vivo- og in vitro-frigjøringsdata viser en lineær korrelasjon.

Spesielt gir ikke-frigjøringsintervallet in vitro bestemt ved hjelp av den in vitro-test som er utført i en 3,3 %-ig., vandig natriumkloridløsning, i det vesentlige de samme verdier som det observerte ikke-frigjøringsintervall in vivo, mens ikke-frigjøringsintervallet in vitro bestemt ved hjelp av en test utført i vann, er halvparten av det som obser-veres in vivo.

Eksempel 2

Fremstilling av merkede tabletter for bestemmelse av frigjøring in vivo og in vitro

Kjernene ble fremstilt ved konvensjonelle kompresjonsmetoder, og hver hadde følgende sammensetning:

De således oppnådde kjerner ble belagt med en beskyttende, vann-løselig film bestående av:

De beskyttede kjerner ble så belagt med et hydrofobt sjikt (fremstilt og anvendt som beskrevet i eksempel 1) bestående av:

Bestemmelse av frigjøring in vitro

Bestemmelsen av frigjøringen in vitro ble utført ved oppløsningstest ifølge det som er beskrevet i eksempel 1.

Testen ble utført ved bruk av en 3,3 %'ig, vandig natriumkloridløsning (500 ml) ved 37° C.

Ved spesifikke tidsintervaller ble det tatt ut en prøve og den ble analysert spektrofotometrisk (482 nm) for å påvise nærvær og mengde av farvestoff (E110) som frigjøres fra kjernen.

De følgende data ble oppnådd:

Oppløsningstesten ble også utført i bare vann (500 ml). Frigjøringen av farvestoffet ble observert ved halverte tidsintervaller.'

Bestemmelse av frigjøring in vivo

Bestemmelse av frigjøringen in vivo ble utført ved hjelp av gamma-scintigrafi ifølge det som er beskrevet i eksempel 1.

Tablettene ble administrert til syv friske, frivillige forsøkspersoner etter et lett måltid.

De følgende data ble oppnådd.

Hos hver frivillig var den proksimale tykktarm fri-gjøringsstedet.

Bestemmelse av frigjøringen in vivo ble også utført ved å administrere de samme tabletter til seks forskjellige friske, frivillige etter et tungt måltid.

De følgende data ble oppnådd.

De oppnådde data viser at det er en god korrelasjon mellom in-rvivø- og in vitro-frigjøring og at næringsmidlet med spesiell henvisning til gjennomsnittsver-diene, i det vesentlige ikke har noen påvirkning på frigjø-ringstiden.

Den gjennomsnittlige standardfeil viser dessuten hvordan ikke-frigjøringsintervallet har en minimal variasjon mellom forskjellige individer.

Disse in vivo-data bekrefter ytterligere de in vitro-data som gjelder uavhengigheten for ikke-frigjøringsintervallet når det gjelder pH i mave-tarmtrakten.

Eksempel 3

Fremstilling av merkede tabletter for evaluering av frigjøring in vivo og in vitro

Kjernene ble fremstilt på lignende måte som dem som er beskrevet i eksempel 2.

De således oppnådde kjerner ble belagt med en beskyttende, vann-løselig film bestående av: hydroxypropylmethylcellulose 0,57 mg PEG 6000 0,06 mg

Så ble de beskyttede kjerner belagt med et hydrofobt sjikt (fremstilt og påført som beskrevet i eksempel 1) bestående av:

Evaluering av frigjøring in vitro

Evaluering av frigjøringen in vitro ble utført ved hjelp av oppløsningstesten ifølge det som er beskrevet i eksempel 1.

Testen ble utført ved å anvende en 3,3 %'ig, vandig natriumkloridløsning (500 ml) ved 37° C.

Ved spesifikke tidsintervaller ble en prøve tatt ut og analysert spektrofotometrisk (482 nm).

De følgende data ble oppnådd:

Denne oppløsningstest ble utført også i bare vann (500 ml). Frigjøringen av farvestoffet ble observert ved halverte tidsintervaller.

Evaluering av frigjøring in vivo

Evaluering av frigjøringen in vivo ble utført ved hjelp av gamma-scintigrafi ifølge det som er beskrevet i eksempel 1.

Tablettene ble administrert til seks friske frivillige etter et lett måltid.

De.følgende data ble oppnådd:

De oppnådde data viser at det er en god korrelasjon mellom frigjøring in vivo og in vitro.

Eksempel 4

Fremstilling av merkede, enterisk belagte tabletter for in vivo-evaluering av frigjørings- stedet

Kjernene ble fremstilt på samme måte som dem som er beskrevet i eksempel 2.

De således oppnådde kjerner ble belagt med en beskyttende, vann-løselig film bestående av: hydroxypropylmethylcellulose 0,75 mg PEG 6000 0,08 mg

De beskyttede kjerner ble så belagt med et hydrofobt sjikt (fremstilt og påført som beskrevet i eksempel 1) bestående av:

Det ble så ytterligere påført et enterisk belegg bestående av:

In vivo- evaluering av frigjørings- stedet

In vivo-evalueringen av frigjøringsstedet ble utført ved hjelp av gainma-scintigrafi ifølge det som er beskrevet i eksempel 1.

Tablettene ble administrert til seks friske frivillige etter et lett måltid.

I hver frivillig var tykktarmen frigjøringsstedet.

Eksempel 5

Fremstilling av tabletter inneholdende Ibopamin- hydroklorid som aktiv ingrediens

Kjernene ble fremstilt ved konvensjonelle kompresjonsmetoder, idet hver hadde følgende sammensetning:

De således oppnådde kjerner ble belagt med en beskyttende, vannløselig film bestående av:

Evaluering av frigjøring in vitro

Evaluering av frigjøringen in vitro ble utført ved i oppløsningstest ifølge det som er beskrevet i eksempel 1.

Testen ble utført ved å anvende vann (900 ml) ved 37° C.

Ved spesifikke tidsintervaller ble en prøve (10 ml) tatt ut og analysert spektrofotometrisk (220 nm).

De følgende data ble oppnådd:

Eksempel 6

Kjernene ble fremstilt ved hjelp av konvensjonelle kompresjonsmetoder, idet hver hadde følgende sammensetning:

Evaluering av frigjøring in vitro

Evaluering av frigjøringen in vitro ble utført ved oppløsningstesten ifølge det som er beskrevet i eksempel 1.

Testen ble utført ved å anvende vann (900 ml) ved 37° C.

Følgende data ble oppnådd:

Eksempel 7

Fremstilling av tabletter inneholdende Broxaterol- hydroklorid som aktiv ingrediens

Evaluering av frigjøring in vitro

Testen ble utført ved å anvende vann (500 ml) ved 37° C.

Ved spesifikke tidsintervaller ble prøven tatt ut og analysert ved hjelp av HPLC-kromatografi i motsatt fase (RP 8 kolonne, 7 nm, elueringsmiddel fosfatbuffer/acetonitril, UV-detektor ved 216 nm).

Følgende data ble oppnådd:

Eksempel 8

Kjernene ble fremstilt ved konvensjonelle kompresjonsmetoder, idet hver kjerne hadde følgende sammensetning:

Evaluering av frigjøring in vitro

Evaluering av frigjøringen in vitro ble utført ved oppløsning stes ten ifølge det som er beskrevet i eksempel 1.

Testen ble utført ved anvendelse av vann (500 ml) ved 37° C.

Ved spesifikke tidsintervaller ble en prøve tatt ut og analysert ved hjelp av HPLC-kromatografi i motsatt fase (RP 8-kolonne, 7 pm, elueringsmiddel fosfatbuffer/acetonitril, UV-detektor ved 216 nm).

De følgende data ble oppnådd:

E- ksempel 9

Frems- txllinq av tabletter inneholdende Broxaterol- hydroklorid som aktiv ingrediens

Kjernene ble fremstilt på samme måte som beskrevet i eksempel 10.

Evaluering av frigjøring in vitro

Testen ble utført ved anvendelse av vann (500 ml) ved 37° C.

Ved spesifikke tidsintervaller ble en prøve tatt ut og analysert ved hjelp av HPLC-kromatografi i motsatt fase (RP 8-kolonne, 7 nm, elueringsmiddel fosfatbuffer/acetonitril, QV-detektor ved 216 nm).

Følgende data ble oppnådd:

Eksempel 10

Kjernene ble fremstilt ved hjelp av konvensjonelle kompresjonsmetoder, idet hver kjerne hadde følgende sammensetning :

Evaluering av frigjøring in vitro

Evaluering av frigjøringen in vitro ble utført ved oppløsningstest ifølge det som er beskrevet i eksempel 1.

Testen ble utført ved bruk av vann (500 ml) ved 37°C.

Ved spesifikke tidsintervaller ble en prøve tatt ut og analysert ved hjelp av HPLC-kromatografi i motsatt fase (RP 8-kolonne, 7 nm, elueringsmiddel fosfatbuffer/acetonitril, UV-detektor ved 216 nm).

De følgende data ble oppnådd:

Eksempel 11

Kjernen ble fremstilt på samme måte som beskrevet i eksempel 10.

De således oppnådde kjerner ble belagt med et hydrofobt sjikt (fremstilt og påført som beskrevet i eksempel 1) bestående av:

Evaluering av frigjøring in vitro

Testen ble utført ved bruk av vann (500 ml) ved 37°C.

Ved spesifikke tidsintervaller ble en prøve tatt ut og analysert ved hjelp av HPLC-kromatografi i motsatt fase (RP 8-kolonne, 7 um, elueringsmiddel fosfatbuffer/acetonitril, UV-detektor ved 216 nm).

De følgende data ble oppnådd:

Eksempel 12

Fremstilling av tabletter inneholdende Diclofenac- natrium som aktiv ingrediens

De beskyttede kjerner ble belagt med et hydrofobt sjikt (fremstilt og påført som beskrevet i eksempel 1) bestående av:

Evaluering av frigjøring in vitro

Testen ble utført ved bruk av vann (600 ml) ved 37°C. Ved spesifikke tidsintervaller ble en prøve tatt ut

og analysert spektrofotometrisk (276 nm).

Følgende data ble oppnådd:

Eksmpel 13

Fremstilling av tabletter inneholdende Naproxen som aktiv ingrediens

Kjernene ble fremstilt ved konvensjonelle kompresjonsmetoder, idet hver kjerne hadde følgende sammensetning!

De således oppnådde kjerner ble belagt med en beskyt-teirde, vann-løselig film bestående av:

De beskyttede kjerner ble så belagt med et hydrofobt sjikt (fremstilt og påført som beskrevet i eksempel 11) i bestående av:

Evaluering av frigjøring in vitro

Testen ble utført ved bruk av fosfatbuffer (900 ml) ved 37° C.

Ved spesifikke tidsintervaller ble en prøve tatt ut og analysert spektrofotometrisk (330 nm).

Følgende data ble oppnådd:

Eksempel 14

Fremstilling av tabletter inneholdende Albuterol- sulfat som aktiv ingrediens

Evaluering av frigjøring in vitro

Testen ble utført ved bruk av vann (500 ml) ved 37°C.

Ved spesifikke tidsintervaller ble en prøve tatt ut og analysert ved hjelp av HPLC-kromatografi i motsatt fase (RP 8-kolonne, 7 nm, elueringsmiddel fosfatbuffer/acetonitril, UV-detektor ved 276 nm).

Følgende data ble oppnådd:

Eksempel 15

Fremstilling av tabletter inneholdende Triazolam som aktiv ingrediens

Evaluering av frigjøring in vitro

Testen ble utført ved bruk av vann (500 ml) ved 37°C.

Ved spesifikke tidsintervaller ble en prøve tatt ut og analysert ved hjelp av HPLC-kromatografi i motsatt fase (RP 8-kolonne, 7 pm, elueringsmiddel vann/acetonitril, UV-detektor ved 222 nm).

Følgende data ble oppnådd:

Eksempel 16

Fremstilling av tabletter med en kjerne med en regulert frigjøring inneholdende Mesalamin som aktiv ingrediens

Det ble så påført ytterligere et enterisk sjikt bestående av:

Eksempel 17

Fremstilling av tabletter med kjerne med regulert frigjøring inneholdende Cimetropium- bromid som aktiv ingrediens

Det ble så påført et ytterligere enterisk belegg bestående av:

Eksempel 18

Fremstilling av myke gelatinkapsler for evaluering av fri-gjøringen in vitro

Hver kapsel inneholdt:

Kapslene ble filmbelagt ved fluidiseringsdyppe-belegning ved en temperatur under 50° C ved bruk av en vandig dispersjon av den følgende blanding:

Evaluering av frigivelsen in vitro

Testen ble utført ved bruk av vann (500 ml) ved 37°C.

Følgende data ble oppnådd:

Eksempel 19

Evaluering av korrelasjonen mellom tykkelsen av det hydrofobe sjikt og ikke- frigjøringsintervallet

In vitro-frigjøringen av de beskyttede kjerner, dvs. uten det hydrofobe sjikt, fremstilt som beskrevet i eksempel 2, og med forskjellig økende tykkelse av det hydrofobe sjikt, fremstilt og påført som beskrevet i eksempel 1, ble evaluert ved oppløsningstest ifølge det som er beskrevet i eksempel 1.

Det hydrofobe sjikt besto av en blanding av carnaubavoks, bivoks, overflateaktivt middel og hydroxypropylmethylcellulose i det samme vektforhold som er beskrevet i eksempel 2.

Økningen i tykkelse av det hydrofobe sjikt ble ut-trykt ved økning av tablettdiameteren og som den tilsvarende økning av tablettvekten.

Oppløsningstesten ble utført ved bruk av vann (500 ml) ved 37° C.

Begynnelsen av frigjøringen ble påvist spektrofotometrisk (482 nm).

Følgende data ble oppnådd:

Den samme oppløsningstest ble utført ved bruk av de beskyttede kjerner, dvs. uten det hydrofobe sjikt, fremstilt som beskrevet i eksempel 5, og med forskjellig økende tykkelse av det hydrofobe sjikt, fremstilt og påført som beskrevet i eksempel 1.

Det hydrofobe sjikt besto av en blanding av carnaubavoks, overflateaktivt middel og hydroxypropylmethylcellulose i de samme vektforhold som er beskrevet i eksempel 5.

Begynnelsen av frigjøringen ble påvist spektrofotometrisk (220 nm).

Følgende data ble oppnådd:

De oppnådde data viste at det er en lineær korrelasjon mellom økningen av tykkelsen av det hydrofobe sjikt og økningen av ikke-frigjøringsintervallet og at denne korrelasjon ikke avhenger av kjernene.

Eksempel A

Fremstilling av hard gelatinkapsler for in vitro frigivelses-vurderinq

Hvite kapsler (størrelse nr. 1) ble fylt med et granulat inneholdende El10-fargestoff, idet hver kapsel har en sluttvekt på 430 mg og inneholder 22 mg av E110-fargestoff.

De således erholdte kapsler ble belagt med en beskyttende vannløselig film sammensatt av: hydroxypropylmethylcellulose 51,75 mg PEG 600 5,75 mg

Deretter ble de beskyttede kapsler belagt med et hydrofobt lag (fremstilt og påført som beskrevet i eksempel 1), sammensatt av:

In vitro- friqivelsesvurderinq

Den in vitro-friqivelsesvurderinq ble utført ved opp-løsningstest i apparatur 1 (USP XXII, side 1578-1583) ved 100 omdreininger pr. min.

Testen ble utført ved anvendelse av vann (500 ml) ved 37 °C. Ved spesifikke tidsintervaller ble en prøve tatt ut og analysert spektrofotometrisk (482 nm).

Følgende data ble erholdt:

Eksempel B

Fremstilling av tabletter for in vitro- friqivelsesvurderinq

Kjernene ble fremstilt ved konvensjonelle sammenpres-ningsmetoder, idet hver hadde følgende sammensetning:

magnesiumstearat 1,0 mg

De således erholdte kjerner ble belagt med et hydrofobt lag (fremstilt og påført som beskrevet i eksempel 1), sammensatt av:

<a>) Ester av polyoxyethylen med hydrogenert castorolje markeds-ført av ICI Americas Company med varemerke "Arlaton 289"

ble anvendt (HLB 14,4).

In vitro- friqivelsesvurderinq

In vitro-friqivelsesvurderin<q>ble utført ved oppløs-ningstesten i henhold til det som er beskrevet i eksempel 1.

Føloende data ble erholdt:

Eksempel C

Fremstilling av tabletter for in vitro- friqivelsesvurderinq

Kjernene ble fremstilt på lignende måte som det som er beskrevet i eksempel B.

In vitro- friqivelsesvurderinq

In vitro-fri<q>ivelsesvurderin<q>ble utført ved oppløs-ningstest i henhold til det som er beskrevet i eksempel 1.

Testen ble utført ved anvendelse av vann (500 ml) ved 37 °C. Ved spesifikke tidsintervaller ble prøve tatt ut og analysert spektrofotometrisk (482 nm).

Følgende data ble erholdt:

Eksempel D

Fremstilling av enterisk belagte tabletter for in vitro- friqivelsesvurderinq

Kjernene ble fremstilt på lignende måte med hva som er beskrevet i eksempel B.

De således erholdte kjerner ble belagt med hydrofobt lagt (fremstilt og påført som beskrevet i eksempel 1), sammensatt av:

Et ytterligere enterisk belegg sammensatt av:

In vitro- frigivelsesvurdering

In vitro-frigivelsesvurderin<g>ble utført ved oppløs-ningstesten i apparatur 2 i henhold til metoden beskrevet i USP XXII (side 1580-1581) ved forandring av pH på mediet fra 1,2 til 6,8 etter 2 timer fra begynnelsen av testen.

Følgende data ble erholdt:

Eksempel E

Fremstilling av tabletter for in vitro- friqivelsesvurderinq

In vitro- friqivelsesvurderinq

In vitro-friqivelsesvurderinq ble utført ved oppløs-ningstesten i henhold til hva som er beskrevet i eksempel 1.

Testen ble utført ved anvendelse av vann (500 ml) ved 37 °C. Ved spesifikke tidsintervaller ble en prøve tatt og

analysert spektrofotometrisk (482 nm).

Følgende data ble erholdt:

Eksempel F

Fremstilling av tabletter for in vitro- friqivelsesvurderinq

Kjernene ble fremstilt på lignende måte med hva som er beskrevet i eksempel E.

De således erholdte kjerner ble belagt med et hydrofobt lag (fremstilt og påført som beskrevet i eksempel 1), sammensatt av :

In vitro- frigivelsesvurdering

In vitro-frigivelsesvurdering ble utført ved oppløs-ningstesten i henhold til det som er beskrevet i eksempel 1.

Følgende data ble erholdt:

Eksempel G

Fremstilling av tabletter for in vitro- frigivelsesvurdering

De således erholdte kjerner ble belagt med et hydrofobt lag (fremstilt ved en temperatur under 50 °C og påført som beskrevet i eksempel 1), sammensatt av:

In vitro- friqivelsesvurderinq

In vitro-friqivelsesvurderinq ble utført ved oppløs-ningstesten i henhold til det som er beskrevet i eksempel 1.

Følgende data ble erholdt:

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en fast, oral, farmasøytisk doseringsform med programmert frigjøring,karakterisert vedat en oralt administrerbar kjerne, inneholdende den aktive ingrediens, i form av en tablett eller kapsel med rask frigjøring eller regulert fri-gjøring belegges med et lag omfattende en blanding av et hydrofobt materiale med et smeltepunkt mellom 50 og 90 °C, hvori det hydrofobe materiale er valgt blant estere av høyere fettsyrer med høyere alkoholer, høyere alkoholer, høyere fettsyrer, estere av glycerol med høyere fettsyrer, estere av høyere fettsyrer med polyethylenglykol og blandinger av to eller flere derav, og et overflateaktivt middel med en HLB-verdi mellom 10 og 16, idet mengden av overflateaktivt middel er fra 5 til 20 vekt% beregnet på det hydrofobe materiale, og eventuelt et vannløselig, filmdannende materiale i en mengde på fra 5 til 30 vekt% beregnet på det hydrofobe materiale.

2. Fremgangsmåte for fremstilling av en doseringsform ifølge krav 1, karakterisert vedat en tablett eller kapsel med rask frigjøring eller regulert frigjøring belegges med et lag av det hydrofobe materiale, det overflateaktive middel og eventuelt det vannløselige, filmdannende materiale og så belegges med et ytre sjikt av enterisk belegg.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1-2,karakterisert vedat mengden overflateaktivt middel er ca. 10 vekt% beregnet på det hydrofobe materiale.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat mengden av det vann-løselige, filmdannende materiale er fra 15 til 20 vekt% beregnet på det hydrofobe materiale.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1-2,karakterisert vedat det hydrofobe materiale er valgt blant carnaubavoks, bivoks, cetylalkohol, stearylalkohol, hard parafin, mikrokrystallinsk voks eller petroleumvoks, stearinsyre, myristinsyre, hydrogenert ricinusolje, talg og blandinger av to eller flere derav.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1-2,karakterisert vedat det overflateaktive middel er et ikke-ionisk, overflateaktivt middel valgt blant estere av polyethoxylerte fettsyrer med sorbitan og ethoxylerte fettalkoholer.