SE512373C2 - Oral, fast, farmaceutisk doseringsform med programmerad frisättning - Google Patents

Description

15 20 25 30 35 512 375 * 2 Ytterligare exempel är de behandlingar som inbegriper snabbt metaboliserade läkemedel eller läkemedel som verkar på receptorer, vilka inaktiveras av långvarig interaktion med läkemedlet (tolerans).

För sådana behandlingar har en doseringsform med omedelbar frisättning nackdelen att kräva flera dagliga administrationer, medan en doseringsform med reglerad fri- sättning inte kan åstadkomma en terapeutisk koncentration.

Följaktligen medger den programmerade frisättningen av läkemedel, såsom antihypertensiva medel, hormoner, kardiotoniska medel, antiastmatiska medel, antihostmedel, optimering av de gynnsamma effekterna av läkemedlen genom att reducera deras bieffekter.

Dessutom kan ett lämpligt intervall utan frisättning representera ett sätt att säkerställa den platsspecifika frisättningen inom särskilda regioner av mag-tarmkanalen, t ex inom kolon.

Det är särskilt användbart för behandling av kolon- sásom lokala infektioner, sjukdomar, lokala spasmer, tumö- rer, ulcerös colit och Chrons sjukdom.

Kolon representerar vidare det bästa stället för fri- sättningen av vissa systemiskt verkande läkemedel.

I själva verket är det känt att frisättningen av vissa systemiskt verkande läkemedel inom kolon represen- terar en värdefull lösning för systemisk absorption av läkemedel som inte kan administreras oralt eftersom de är mottagliga för inverkan av matsmältningsenzymerna 233, 1081-1084, 1986).

Specifika exempel på läkemedel som är mottagliga för (Science, inverkan av matsmältningsenzymerna är peptider och protei- ner, såsom insulin, gastrin, pentagastrin, kalcitonin, glukagon, tillväxthormon, kortikotropin, enkefaliner, oxi- tocin, paratyroidhormon, vasopressin och liknande.

Hittills har man utvecklat farmaceutiska supposito- rieformer för frisättningen av läkemedel inuti kolon.

Emellertid kan sådana farmaceutiska former inte alltid säkerställa en effektiv frisättning inuti kolon [Int. J. 10 15 20 25 30 35 512 375 i 3 Pharm., 25, 191-197, (1985)].

Den terapeutiska betydelsen av en oralt administrer- bar doseringsform med programmerad frisättning, t ex i ovan visade applikationer, driver många forskare inom den farmaceutiska industrin såväl som på universitet att ägna relevanta ansträngningar till att uppnå ett sådant mål.

Såvitt är känt är emellertid ingen oralt administrer- bar doseringsform med programmerad frisättning ännu till- gänglig på marknaden.

EP-patentansökan O 040 590 (Aktiebolaget Hässle) be- skriver en oral farmaceutisk form, i vilken en kärna inne- hållande den aktiva beståndsdelen är belagd med en anjo- nisk polymer, löslig vid ett pH-värde över 5,5, och av ett vattenolösligt skikt.

Emellertid kan denna farmaceutiska form inte säker- ställa den effektiva frisättningen inuti kolon, eftersom frisättningen av den aktiva beståndsdelen, som är pH- beroende, kan börja efter endast 1-2 h från administra- tionen.

Den internationella patentansökan WO 83/00435 (J.B.

Tillot Ltd.) beskriver en fast oral form belagd enbart med en anjonisk polymer som inte löses medan den passerar genom den övre mag-tarmkanalen. För att säkerställa det orubbade tillståndet hos denna fasta orala form fram till kolon är emellertid stora mängder av den anjoniska poly- merenflnödvändiga.

Vidare är även frisättningen av denna doseringsform pH-beroende.

I EP-patentansökan 366 621 i namnet Istituto De Angeli S.p.A. beskrivs en flerskiktad tablett för frisätt- ning av ett läkemedel efter ett lämpligt tidsintervall och särskilt i kolon. En sådan farmaceutisk doseringsform be- står av en kärna och av en yttre beläggning.

Beläggningen består av ett inre skikt av en anjonisk sampolymer innehållande ett lämpligt mjukningsmedel, av ett mellanskikt av en gelande polymer och slutligen av ett yttre skikt av en magbeständig polymer. 10 15 20 25 30 35 '512 375 4 En sådan tablett har också nackdelen med att vara pH- beroende. _ Eftersom pH-värdet i mag-tarmkanalen är variabelt, även inom fysiologiska gränser (se t ex Novel Drug Delivery and Its Therapeutic Application, nämnd ovan, kapitel 9, doseringsformer inte alltid en effektiv frisättning av sid 91-92) garanterar pH-beroende farmaceutiska läkemedlet vid de programmerade tiderna och platserna.

Förutom ovan beskrivna pH-beroende doseringsformer är ett annat tillvägagångssätt, som studerats för erhållande av frisättningen av ett läkemedel i tarmen, det med an- vändning av en beläggning av ett material som är mottag- ligt för enzymatisk spjälkning (se t ex EP-patentansökan 343 993 - Agric. and Food Res.; internationella patent- ansökan WO 87/01588 - Soc. Etud. Ile-de-France; US-patent- skriften 4 663 308 - Medical College of Ohio). Även med detta tillvägagångssätt beror frisättningen av läkemedlet på fysiologiska faktorer som kan variera från individ till individ.

GB-patentskriften 1 346 609 i namnet Daiichi Seiyaku Company Limited och EP-patentansökan 274 734 i namnet Pharmaidea S.r.l. beskriver flerskiktade tabletter inne- hållande den aktiva bestàndsdelen blandad med ett super- sprängmedel.

Varje tablett är fullständigt belagd, utom på en yta, med ett ogenomträngligt ämne, medan den fria ytan är be- lagd med ett skikt av gelande och/eller permeabelt mate- rial.

Vattnet som tränger igenom det permeabla skiktet sväller supersprängmedlet, varigenom det permeabla skiktet spjälkas av och medger frisättning av läkemedlet.

För fackmannen på området framstår det klart att det är mycket svårt att industriellt realisera sådana farma- ceutiska doseringsformer vilka kräver särskild omsorg genom selektiv beläggning av alla ytorna av tabletten med undantag av en med ett ogenomträngligt ämne och därefter beläggning av den fria ytan med ett permeabelt material. 10 15 20 25 30 35 512575 i 5 Såvitt är känt är u\inqån\å::pstriell utrustning tillgänglig för uppnående av en så «eelektiyjytbelägg_ En farmaceutisk doseringsform som utgöres av sfärer ning. innehållande en inert kärna, t ex en sockerkärna, belagd med ett läkemedel och vidare belagd med ett sprängmedel och slutligen med en yttre beläggning av ett vattenolös- ligt och permeabelt material har beskrivits i US-patent- skriften 4 871 549 i namnet Fujisawa Pharm. K.K.

Sfärerna som har en diameter av ca l mm frisätter läkemedlet efter en viss period som beror på den yttre be- läggningens tjocklek, med hjälp av explosionen av denna beläggning beroende på svällningen av sprängmedlet, vilket utgör mellanskiktet. Emellertid kan vissa läkemedel inte filmbeläggas på kärnan, vilket gör att denna farmaceutiska doseringsform inte alltid är lämplig.

Vidare är det särskilt svårt ur teknisk synpunkt att erhålla en homogen tjocklek på det vattenolösliga yttre skiktet av sfärerna p g a deras mycket små diametrar.

I själva verket består, såvitt är känt, det enda praktiska realiserandet av denna doseringsform under ut- veckling i en blandning av små sfärer som har olika tjock- lek på det vattenolösliga yttre skiktet för erhållande av en reglerad frisättning.

Ett ändamål med föreliggande uppfinning är att åstad- komma en oralt administrerbar, fast, farmaceutisk dose- ringsform som frisätter läkemedlet efter ett programmerat tidsintervall från administrationen.

Ett annat ändamål med föreliggande uppfinning är att åstadkomma en oralt administrerbar, fast, farmaceutisk doseringsform som frisätter läkemedlet efter ett program- merat tidsintervall och som lätt kan framställas i indu- striell skala med hjälp av normalt tillgänglig industriell utrustning och standardförfaranden.

Ett annat ändamål med föreliggande uppfinning är att åstadkomma en oralt administrerbar, fast, farmaceutisk doseringsform som frisätter läkemedlet efter ett program- 10 15 20 25 30 35 512 573 _ 6 merat tidsintervgll som inte beror på mag-tarmkanalens pH- värde. _ Ytterligare ett annat ändamål med föreliggande upp- finning är att åstadkomma en oralt administrerbar, fast, farmaceutisk doseringsform som frisätter läkemedlet efter ett programmerat tidsintervall som uppvisar minimala variationer bland olika individer.

Ett ytterligare ändamål med föreliggande uppfinning är att åstadkomma en oralt administrerbar, fast, farmaceu- tisk doseringsform som är lämplig för avgivning av ett läkemedel i kolon.

Dessa och andra ändamål som kommer att framgå för fackmannen på området uppnås genom en farmaceutisk dose- ringsform framställd genom beläggning av en normal, oralt administrerbar, fast, farmaceutisk beredning med ett skikt omfattande en blandning av ett hydrofobt material och ett ytaktivt medel och eventuellt ett vattenlösligt filmbil- dande material.

Därför är ändamålet med föreliggande uppfinning en oral, fast, farmaceutisk doseringsform med programmerad frisättning omfattande en oralt administrerbar kärna, belagd med ett skikt omfattande en blandning av ett hydrofobt material innehållande den aktiva beståndsdelen, som har en smältpunkt av mellan 50 och 90°C och ett yt- aktivt medel som har ett HLB-värde mellan 10 och 16, var- vid mängden ytaktivt medel är från 5 till 20 vikt% i för- hållande till det hydrofoba materialet, och eventuellt ett vattenlösligt, filmbildande material i en mängd av från 5 till 30 vikt% i förhållande till det hydrofoba materialet.

För enkelhetens skull betecknar vi hädanefter det skikt som omfattar en blandning av ett hydrofobt material och ett ytaktivt medel och eventuellt ett vattenlösligt, filmbildande material, enligt uppfinningen, med "det hydrofoba skiktet".

Från läkemedelsformen med programmerad frisättning, frisättes läkemedlet efter ett i förväg fastställt tidsintervall som beror som är föremål för uppfinningen, 10 15 20 25 30 35 512 373 ~ 7 huvudsakligen pà det hydrofoba skiktets tjocklek medan det är oberoende av pH-värdet såväl som av mag-tarmkanalens motilitet.

I slutet av detta tidsintervall frisättes läkemedlet med en kinetik som enbart beror på typen av farmaceutisk beredning som utgör kärnan av doseringsformen.

Med andra ord frisättes läkemedlet snabbt efter det programmerade tidsintervallet om kärnan är en beredning med omedelbar frisättning eller frisättes långsamt om kärnan är en beredning med reglerad frisättning. Detta andra alternativ är särskilt användbart beträffande läke- medel för den specifika behandlingen av kolon.

Sålunda är kärnan i doseringsformen som är föremål för föreliggande uppfinning vilken fast oralt administrer- bar farmaceutisk beredning som helst och i synnerhet tab- letter och kapslar med omedelbar frisättning eller regle- rad frisättning.

Det hydrofoba materialet i det hydrofoba skiktet ut- göres av fetter eller andra hydrofoba ämnen som har en smältpunkt mellan 50 och 90°C.

Exempel på användbara hydrofoba material är estrar av högre fettsyror med högre alkoholer, högre alkoholer, högre fettsyror, estrar av glycerin med högre fettsyror, estrar av högre fettsyror med polyetylenglykol och bland- ningar av två eller flera av dessa.

Specifika exempel är karnaubavax, bivax, cetylalko- hol, stearylalkohol, hård paraffin, mikrokristallint vax eller petroleumvax, stearinsyra, myristinsyra, hydrerad ricinolja, talg och blandningar av två eller flera av dessa.

Företrädesvis är det ytaktiva medlet i det hydrofoba skiktet valt bland nonjoniska ytaktiva medel eller bland- ningar därav.

Lämpliga ytaktiva medel är estrar av polyetoxylerade fettsyror med sorbitan och etoxylerade fettalkoholer. 10 15 20 25 30 35 512 375 '“ 8 Mängden ytaktivt medel är mellan 5 och 20 vikt% med avseende på det hydrofoba materialet och företrädesvis ca 10%.

Ytterligare exempel pà ämnen som är användbara som det hydrofoba skiktet enligt uppfinningen är de ämnen som är kända som (varumärke tillhörigt Gattefossé Company), dvs blandningar av mono-, di- och triglycerider "Gelucire" och diestrar av polyetylenglykol.

Det vattenlösliga filmbildande materialet i det hydrofoba skiktet är valfritt närvarande eftersom dess huvudfunktion är att säkerställa vidhäftningen av det hydrofoba skiktet pà kärnan.

När det användes, användes det i den minsta möjliga mängd som är användbar för att säkerställa vidhäftningen, och denna mängd är mellan 5 och 30 vikt% med avseende på företrädesvis ca 15-20%.

Uteslutande av praktiska skäl föredrages det att det hydrofoba materialet, använda det vattenlösliga filmbildande materialet.

Exempel på vattenlösliga filmbildande material är hydroxialkylcellulosor, polymetakrylsyraestrar och poly- vinylpyrrolidon.

Det är värt att notera att alla komponenterna i det hydrofoba skiktet enligt uppfinningen är välkända och farmaceutiskt acceptabla material av vilka de flesta redan är godkända av farmakopeerna i flera länder. Detta utgör en relevant fördel med föreliggande doseringsform.

I detta sammanhang vill vi understryka att även om dessa material är välkända inom farmaceutisk teknologi har de endast använts i andra förhållanden och för andra ända- mål i förhållande till föreliggande uppfinning.

T ex är det känt att använda hydrofoba material, så- som vaxer, även i blandning med ett ytaktivt medel eller med ett filmbildande material för framställning av dose- ringsformer med reglerad frisättning (Sustained and Controlled Release Drug Delivery System - förlagd av - New York och Joseph R. Robinson - Marcel Dekker, Inc.

Basel; J.C. Colbert - Controlled Action Drug Forms - Noyes 10 15 20 25 30 35 512 373 9 Data Corporation 1974) för framställning av magsaftre- sistent överdragning (EP-patentansökan 195 476 - The Procter and Gamble Co.) eller för smakmaskerande ändamål (US-patentskriften 4 341 562 - Sankyo Co. Ltd.).

De farmaceutiska doseringsformer som är föremål för uppfinningen är lämpliga för administration av många läke- medel vid behandling av olika sjukdomar.

I praktiken kan alla läkemedel som har fysikalisk- kemiska egenskaper som är lämpliga för framställning av en fast farmaceutisk beredning, såsom tabletter och kapslar, användas.

Exempel på läkemedel vilka, vid behandling av ovan angivna sjukdomar, erhåller en terapeutisk fördel från föreliggande doseringsformer är: antihypertensiva medel, antiastmatiska medel, mukolytiska medel, antihostmedel, antiallergiska medel, anti-inflammatoriska medel, anti- reumatiska medel, antiartritiska medel, kardiotoniska medel, antispasmodiska medel, hypnotiska medel, anxioly- tiska medel, bakteriella läkemedel, proteiner och hormoner och även antineoplastiska medel, analgetika och anti- läkemedel användbara inom veterinärområdet.

Specifika exempel är: hydralazin, minoxidil, prazo- sin, enalapril, broxaterol (USAN och USP Dictionary of Drug Names, 1991, United States Pharmacopoeial Convention Inc.), albuterol, dextrometorfan, kromolyn, acetylcystein, dropropizin, ibuprofen, diklofenak, naproxen, aspirin, ketorolak, mesalamin, indometacin, sulfasalazin, diltia- zem, ibopamin, isosorbidmono- och dinitrat, nitroglycerin, propranolol, oxprenolol, alprenolol, cimetropiumbromid, insulin, gastriner, pentagastrin, kalcitonin, glukagon, somatotropin, ACTH, endorfiner, oxitocin, paratyroidhor- mon, vasopressin, kortison, kortikosteron, alprazolam, triazolam, oxazepam och zolpidem, eventuellt som salter med farmaceutiskt acceptabla syror eller baser och, när läkemedlen är kirala, även i en optiskt aktiv form. 10 15 20 25 30 35 512 375 10 Om inte annat anges se The Merck Index, l1:e upp- lagan, 1989, publicerad av Merck & Co., Inc. för en ut- tömmande referens avseende ovan uppräknade läkemedel.

Framställningen av läkemedelsformen enligt uppfin- ningen genomföres enligt vanliga förfaranden och med hjälp av standardutrustningar. I praktiken filmbelägges en dis- persion eller lösning i vatten eller i organiskt lösnings- medel av det hydrofoba materialet, det ytaktiva medlet och, eventuellt, det vattenlösliga filmbildande materialet på en kärna innehållande den aktiva bestàndsdelen.

Beläggningen genomföres enligt konventionella film- beläggningsmetoder.

Kärnan är en farmaceutisk komposition med omedelbar frisättning eller reglerad frisättning bestående av den aktiva bestàndsdelen i blandning med lämpliga konstituen- ser.

Om nödvändigt kan kärnan skyddas av en vattenlöslig film före beläggningen med det hydrofoba skiktet.

Med hjälp av den farmaceutiska doseringsformen som är föremål för uppfinningen kan intervallet utan frisättning programmeras genom att välja lämplig tjocklek pà det hydrofoba skiktet och, när tjockleken är lika stor, genom att välja typen av hydrofobt material.

Uppenbarligen bestäms det hydrofoba skiktets tjocklek av dess vikt.

Inom det angivna smältpunktsområdet resulterar làg- smältande hydrofoba material i ett längre intervall utan frisättning.

Tvärt om påverkar, inom det angivna viktområdet, mängden ytaktivt medel i det hydrofoba skiktet inte signi- fikant intervallet utan frisättning.

På samma sätt kan även platsen för frisättningen pro- grammeras.

För praktiskt genomförande användes doseringsformen bestående av kärnan och det hydrofoba skiktet företrädes- vis när màlet är frisättningen av den aktiva bestàndsdelen efter ett i förväg fastställt tidsintervall fràn admi- lO 15 20 25 30 35 512 373 ll nistrationen, oberoende av platsen på vilken frisättningen inträffar. g I detta fallet kan det, beroende på posologin för läkemedlet som skall administreras, vara användbart att förbinda en läkemedelsform för omedelbar frisättning med doseringsformen med programmerad frisättning enligt upp- finningen, varigenom man erhåller två doser av aktiv be- ståndsdel vid olika tidpunkter med en administration.

Detta utförande kan vara användbart även för att er- hålla samtidig administration av två olika beståndsdelar, sålunda verkande vid olika tidpunkter, med en administra- tion.

Dessa resultat kan uppnås genom samtidig administra- tion av en doseringsform med omedelbar frisättning och en doseringsform med programmerad frisättning enligt uppfin- ningen, t ex i en kapsel innehållande båda dessa.

Alternativt kan samma resultat uppnås genom att vidare belägga en doseringsform med programmerad frisätt- ning enligt uppfinningen med ett yttre skikt med omedelbar frisättning innehållande samma eller en annan aktiv be- ståndsdel.

När målet är frisättningen av ett läkemedel på ett specifikt málställe, t ex kolon, skall man vid valet av det lämpliga hydrofoba skiktet ta med i beräkningen den tid som är nödvändig för passagen genom magen såväl som den tid som är nödvändig för passagen genom tunntarmen.

Emellertid kan den tid som är nödvändig för passagen genom magen variera inom ett vidsträckt område, från några minuter till flera timmar, beroende huvudsakligen på när- varon eller frånvaron av mat.

Detta faktum är inte relevant när målet är frisätt- ningen av ett läkemedel efter ett i förväg fastställt tidsintervall, medan det blir viktigt när målet är fri- sättningen av ett läkemedel i kolon.

I detta andra fall bör därför doseringsformen admi- nistreras mellan måltiderna eller efter en lätt måltid. 10 15 20 25 30 35 512 375 12 Genom att alternativt belägga doseringsformen enligt uppfinningen med en magsaftresistent överdragning, dvs en magbeständig beläggning, kommer valet av det lämpliga hydrofoba skiktet att ta i beaktande den tid som är nöd- vändig för genomgången genom enbart tunntarmen, varvid intervallet utan frisättning för denna doseringsform med magsaftresistent överdragning är oberoende av den tid som är nödvändig för passagen genom magen.

Den magsaftresistenta filmöverdragningen genomföras med konventionella metoder med användning av kända mag- saftresistenta polymerer i ett organiskt lösningsmedel eller i vattenhaltigt lösningsmedel.

Lämpliga polymerer för den magsaftresistenta över- dragningen är t ex cellulosaacetatftalat, metakrylsyra- metakrylsyraestersampolymerer, hydroxipropylmetylcellu- losaftalat, polyvinylacetatftalat, hydroxietylcellulosa- ftalat, cellulosaacetattetraftalat.

Till de ovan angivna polymererna kan man eventuellt sätta lämpliga mjukningsmedel, såsom polyetylenglykol, di- butylftalat, dietylftalat, triacetin, ricinolja, citrat.

Vidare kan talk eller andra smörjmedel och eventuellt färgande medel för farmaceutisk användning tillsättas till den magsaftresistenta filmen för att förbättra produktens slutliga egenskaper.

Sålunda är praktiska utföringsformer av den farma- ceutiska doseringsformen enligt uppfinningen följande: - en tablett som utgöres av en kärna med omedelbar frisättning, innehållande den aktiva bestándsdelen, belagd med det hydrofoba skiktet - en tablett som utgöres av en kärna med reglerad frisättning, innehållande den aktiva bestándsdelen, belagd med det hydrofoba siktet - en tablett som utgöres av en kärna med omedelbar frisättning, aktiva bestándsdelen, belagd med det hydrofoba skiktet och vidare belagd med ett yttre skikt med omedelbar frisättning innehållande samma eller innehållande den en annan aktiv beståndsdel 10 15 20 25 30 35 512 573 13 innehållande den aktiva bestàndsdelen, med det hydrofoba skiktet - en kapsel, belagd - en kapsel, innehållande den aktiva beståndsdelen, belagd resistent beläggning - en kapsel innehållande med det hydrofoba skiktet och med en yttre magsaft- en tablett med omedelbar frisättning och en tablett med programmerad frisättning - en tablett som utgöres frisättning, innehållande den med det hydrofoba skiktet och tent beläggning - en tablett som utgöres frisättning, innehållande den med det hydrofoba skiktet och av en kärna med omedelbar aktiva beståndsdelen, belagd med en yttre magsaftresis- av en kärna med reglerad aktiva bestándsdelen, belagd med en yttre magsaftresis- tent beläggning.

Den mekanism med vilken doseringsformen enligt upp- finningen ger frisättningen av läkemedlet efter ett i för- väg fastställt tidsintervall från administrationen är ännu inte klarlagd.

Eftersom detta resultat inte beror på pH-värdet och på den specifika mag-tarmkanalen (såsom visas i exempel 2) framgår det att den inte beror på kemiska eller biokemiska reaktioner.

Experimentellt kan den iakttagna effekten förklaras av en fysikalisk interaktion mellan doseringsformen och kroppsvätskorna, vilken resulterar i en långsam och homo- gen dispersion av det hydrofoba skiktet tills den intakta kärnan kommer i kontakt med kroppsvätskorna och läkemedlet frisättes.

Vid betraktande av det faktum att mekanismen, med vilken frisättningen fördröjs, ännu inte är känd, kan det vara svårt att exakt förutse varaktigheten av ett sådant intervall a priori.

Emellertid resulterar det önskade intervallet utan frisättning i att vara en direkt funktion av tjockleken (dvs vikten) på det hydrofoba skiktet, exempel 19, och i mindre utsträckning är det en funktion såsom visas i 10 15 20 25 30 35 512-573 14 av de andra parametrarna, särskilt smältpunkten för det hydrofoba materialet. _ En mycket god korrelation föreligger mellan ett enkelt och lättillgängligt in vitro frisättningstest och den iakttagna in vivo frisättningen.

In vitro testet, vilket härmed ges i detalj i exempel l, visar hur intervallet utan frisättning in vitro mot- svarar medelintervallet utan frisättning hos människor (se exempel 2 och 3) med en mycket god korrelation.

Följaktligen ger de i beskrivningen rapporterade exemplen fackmannen pà omrâdet en tillräcklig ledning för att kunna välja parametrarna som ger det önskade inter- vallet utan frisättning och det enkla in vitro testet be- kräftar det förväntade resultatet eller ger ledning för modifiering av de valda parametrarna inom det område som ges av uppfinningen.

Den farmaceutiska doseringsformen som är föremål för uppfinningen visar flera fördelar i förhållande till den kända tekniken.

Först av allt gör den programmerade frisättningen av läkemedlet den farmaceutiska doseringsformen, som är före- màl för uppfinningen, lämplig för olika läkemedel som an- vänds i sjukdomar utsatta för biologiska rytmer, varigenom de gynnsamma effekterna optimeras och deras bieffekter minskar.

Den programmerade frisättningen av läkemedlet inom särskilda regioner av mag-tarmkanalen, särskilt inom kolon, gör den farmaceutiska doseringsformen, som är före- mål för uppfinningen, lämplig för flera läkemedel för vilka ett annat frisättningsställe förorsakar skadlig eller mindre nyttig terapeutisk effekt.

Det är möjligt att framställa sådana farmaceutiska doseringsformer pà ett enkelt och ekonomiskt sätt genom att använda konventionella metoder och utrustningar.

Intervallet utan frisättning beror inte pà mag-tarm- kanalens pH-värde eller på andra fysiologiska parametrar.

Denna fördel, som är relevant med hänsyn till kända kompo- 10 15 20 25 30 35 512-375 15 sitioner som har samma ändamål, gör doseringsformen enligt uppfinningen lämplig även exempelvis för patienter som inte har ett fysiologiskt mag-tarmkanals-pH, såsom patien- ter som lider av aklorhydri eller som tar H2-antagonister eller antisyror.

Med avsikt att bättre illustrera föreliggande uppfin- ning ges följande exempel.

Föreliggande uppfinning är inte avsedd att begränsas i omfång av följande exempel, eftersom vart och ett endast är avsett som illustration av uppfinningen.

Modifieringar av uppfinningen förutom de som visas och beskrivs här kommer att framgå för fackmannen på om- rådet genom ovanstående beskrivning och av exemplen.

Sådana modifieringar är avsedda att falla inom upp- finningens omfång.

EXEMPEL l Generellt förfarande Preparativa metoder Framställningen av kärnorna, på vilka det hydrofoba skiktet är fäst, genomfördes med användning av vanliga konstituenser och konventionella preparativa metoder.

Genom filmbeläggning enligt kända metoder (belägg- ningskärl eller fluidiserad bädd) belades de sålunda er- hållna kärnorna med en i förväg framställd dispersion innehållande det hydrofoba materialet, det ytaktiva medlet och eventuellt det vattenlösliga filmbildande materialet.

Framställningen av denna dispersion genomfördes genom att smälta det hydrofoba materialet med det ytaktiva med- let vid en temperatur mellan 80 och 90°C, därefter genom tillsats av efterföljande små portioner av kokande vatten och lämplig omröring och slutligen genom kylning till rumstemperatur.

När en vattenlösning av det vattenlösliga filmbildan- de materialet, framställt genom tillsats av det vattenlös- liga filmbildande materialet till kokande vatten under om- röring och genom kylning till rumstemperatur, användes, tillsattes den till dispersionen. Den resulterande suspen- 10 15 20 25 30 35 512 573 16 sionen filtrerades (180 mesh), filmbelades därefter på kärnorna och torkades under luftflöde.

Före filmbeläggningen kan kärnorna skyddas med en Vattenlöslig film.

De slutliga farmaceutiska doseringsformerna kan be- läggas ytterligare med ett yttre skikt av magsaftresistent beläggning.

Framställningen av den magsaftresistenta beläggningen kan t ex genomföras genom att späda en kommersiellt till- gänglig vattenhaltig dispersion och genom att fästa den på doseringsformen enligt uppfinningen medelst vanliga film- beläggningsmetoder (beläggningskärl eller fluidiserad bädd).

Om inte annat anges är de konstituenser som används för framställningen av de farmaceutiska doseringsformerna som beskrivs i följande exempel, följande: Polyvinylpyrrolidon: Det material som säljs av BASF Company med varumärket "Kollidon K 30" användes.

Crospovidon: Tvärbunden polyvinylpyrrolidon sàld av BASF Company med varumärket "Kollidon CL" användes.

Kolloidal kiseldioxid: Det material som säljs av Degussa Company med varumärket "Aerosil 200" användes.

Ytaktivt medel: Polysorbat 80 sålt av ICI American (HLB 1511).

Magsaftresistent polymer: Metakrylsyra-metakrylsyra- Company med varumärket "Tween 80" användes. estersampolymer sàld av Röhm Pharm. Company med varumärket "Eudragit L30D" användes.

PEG 6000: Polyetylenglykol 6000 (Merck Index, XI upp- sid 1204).

Hydroxipropylmetylcellulosa: Hydroxipropylmetylcellu- lagan, nr 7545, losa som har viskositeten 5 cP användes för den vatten- lösliga filmen. Hydroxipropylmetylcellulosa som har visko- siteten 15 cP användes för det hydrofoba skiktet.

In vitro-frisättningsutvärdering In vitro-frisättningen av den aktiva bestàndsdelen bestämdes medelst upplösningstest (apparat 2 och 3, USP XXII, sid 1578-1583). 10 15 20 25 30 35 512 573 17 In vitro-utvärderingen genomfördes i apparat 2 vid 100 rpm. Erhållna data bekräftades genom att genomföra samma test vid 50 rpm, i vatten, i simulerat magsaft- resistent medium, i en buffert med pH 1,2, med pH 5,5, i en buffert med pH 6,8 och i apparat 3 utan i en buffert skivor.

De erhållna data bekräftade att intervallet utan fri- sättning är oberoende av pH-värdet.

In vivo-frisättningsutvärdering In vivo-frisättningen av den aktiva beståndsdelen bestämdes med gammascintigrafi [S.S. Davis, "Evaluation of the gastro-intestinal transit of pharmaceutical dosage form using the techniques of gamma scintigraphy", S.T.P.

Pharma, 2, 1015-1022, (l986)].

För utvärdering av tiden för frisättningen såväl som av platsen för frisättningen användes samariumoxid som en komponent i kärnan. De farmaceutiska doseringsformerna bestrålades och de resulterande märkta doseringsformerna administrerades till friska frivilliga. Gammabestràlningen registrerades med gammakamera. och in vitro-data Jämförelsen mellan in vivo- och in vitro-frisätt- ningsdata visar ett linjärt samband.

I synnerhet ger intervallet utan frisättning in vitro Korrelation mellan in vivo- bestämt med in vitro-testet genomfört i en 3,3% vatten- haltig natriumkloridlösning huvudsakligen samma värden som det iakttagna intervallet utan frisättning in vivo, medan intervallet utan frisättning in vitro bestämt med ett test som genomföras i vatten är hälften av det som iakttas in vivo.

EXEMPEL 2 Framställning av märkta tabletter för in vivo- och in vitro-frisättningsutvärdering Kärnorna framställdes genom konventionella kompri- meringsmetoder, var och en med följande sammansättning: 10 15 20 25 30 35 512 373 18 E11O färgämne 3,0 mg samariumoxid (anrikad med 152Sm) 2,0 mg laktos 77,5 mg majsstärkelse 13,5 mg polyvinylpyrrolidon 3,0 mg magnesiumstearat 1,0 mg De sålunda erhållna kärnorna belades med en skyddande vattenlöslig film som utgjordes av: hydroxipropylmetyl- cellulosa 0,75 mg PEG 6000 0,08 mg Därefter belades de skyddade kärnorna med ett hydro- fobt skikt (framställt och anbringat såsom beskrivs i exempel 1) som utgjordes av: karnaubavax 32,3 mg bivax 13,8 mg ytaktivt medel 4,6 mg hydroxipropylmetyl- cellulosa 9,2 mg In vitro-frisättningsutvärdering In vitro-frisättningsutvärderingen genomfördes genom upplösningstestet enligt vad som beskrivs i exempel 1.

Testet genomfördes genom att använda en 3,3% vatten- haltig natriumkloridlösning (500 ml) vid 37°C.

Vid specifika tidsintervaller uttogs ett prov och analyserades spektrofotometriskt (482 nm) för att påvisa närvaron och mängden av färgämnet (E110) som frisatts av kärnan.

Följande data erhölls: 10 15 20 25 30 35 51.2 375 19 tid (min) procentuell frisättning 180 0 190 0 200 0 210 0 220 0 230 0 240 0 310 5,06 330 59,76 360 102,93 Upplösningstestet genomfördes även i enbart vatten (500 ml). Frisättningen av färgämnet iakttogs vid halve- rade tidsintervaller.

In vivo-frisättningsutvärdering In vivo-frisättningsutvärderingen genomfördes med gammascintigrafi enligt vad som beskrivs i exempel 1.

Tabletterna administrerades till sju friska fri- villiga efter en lätt måltid.

Följande data erhölls. frivillig tablettsönderfall (min) 1 300 2 299 3 376 4 331 5 393 6 315 7 314 medelvärde 332,6 medelstandardfel 14,1 Hos varje frivillig var den proximala kolon frisätt- ningsplatsen.

In vivo-frisättningsutvärderingen genomfördes även genom administration av samma tabletter till sex andra friska frivilliga efter en tung måltid. 10 15 20 25 30 35 512 373 20 Följande data erhölls: frivillig tablettsönderfall (min) 1 287 2 417 3 304 4 380 5 304 6 379 medelvärde 345,2 medelstandardfel 21,8 Erhàllna data visar att det är en bra korrelation mellan ip vivo- och in vitro-frisättning och att, med sär- skild referens till medelvärdena, födan har i huvudsak ingen inverkan på frisättningstiden.

Vidare Visar medelstandardvärdena hur intervallet utan frisättning har en minimal variation bland olika individer.

Dessa in vivo-data bekräftar vidare de in vitro-data som avser oberoendet hos intervallet utan frisättning av pH-värdet i mag-tarmkanalen.

EXEMPEL 3 Framställnigg av märkta tabletter för in vivo- och in vitro-frisättningsutvärdering Kärnorna framställdes pà ett sätt som liknar det som beskrivs i exempel 2.

De sålunda erhållna kärnorna belades med en skyddande vattenlöslig film som utgjordes av: hydroxipropylmetyl- cellulosa 0,57 mg PEG 6000 0,06 mg Därefter belades de skyddade kärnorna med ett hydro- fobt skikt (framställt och anbringat såsom beskrivs i exempel 1) som utgjordes av: karnaubavax 24,6 mg bivax 10,6 mg ytaktivt medel 3,5 mg hydroxipropylmetyl- cellulosa 7,1 mg 10 15 20 25 30 35 512 373 21 In vitro-frisättningsutvärdering In vitro-frisättningsutvärderingen genomfördes genom upplösningstestet i enlighet med vad som beskrivs i exempel 1.

Testet genomfördes genom att använda en 3,3% vatten- lösning av natriumklorid (500 ml) vid 37°C.

Vid specifika tidsintervaller uttogs ett prov och analyserades spektrofotometriskt (482 nm).

Följande data erhölls: tid (min) procentuell frisättning 90 0 105 0 120 O 135 O 150 0 165 0 180 13,87 195 59,6 210 99,2 Upplösningstestet genomfördes även i vatten enbart (500 ml). Frisättningen av färgämnet iakttogs vid halve- rade tidsintervaller.

In vivo-frisättningsutvärdering In vivo-frisättningsutvärderingen genomfördes med gammascintigrafi enligt vad som beskrivs i exempel 1.

Tabletterna administrerades till sex friska frivil- liga efter en lätt måltid.

Följande data erhölls: frivillig tablettsönderfall (min) 1 206 2 189 3 188 4 189 5 225 6 225 medelvärde 203,7 medelstandardfel 7,3 10 15 20 25 30 35 512 373 22 Erhàllna data visar att det är en god korrelation mellan in vivo- och in vitro-frisättning._ EXEMPEL 4 Framställning av märkta magsaftresistenta beläggningsl tabletter för in vivo-utvärdering_av frisättningsstället Kärnorna framställdes pà ett sätt som liknar det som beskrivs i exempel 2.

De sålunda erhållna kärnorna belades med en skyddande vattenlöslig film bestående av: hydroxipropylmetyl- cellulosa 0,75 mg PEG 6000 0,08 mg Därefter belades de skyddade kärnorna med ett hydro- fobt skikt (framställt och anbringat såsom beskrivs i exempel 1) bestående av: karnaubavax 30,0 mg bivax 13,0 mg ytaktivt medel 4,3 mg hydroxipropylmetyl- cellulosa 8,6 mg En ytterligare magsaftresistent beläggning som bestod av: magsaftresistent polymer 8,8 mg triacetin 0,8 mg pàfördes.

In vivo-utvärdering av frisättningsstället In vivo-utvärderingen av frisättningsstället genom- fördes med gammascintigrafi enligt vad som beskrivs i exempel 1.

Tabletterna administrerades till sex friska frivil- liga efter en lätt måltid.

Hos varje frivillig var kolon frisättningsstället. 10 15 20 25 30 35 5'!2 573 23 EXEMPEL 5 Framställning av tabletter innehållande ibopaminhydro- klorid som aktiv beståndsdel Kärnorna framställdes genom konventionella kompri- meringsmetoder, varvid var och en hade följande samman- sättning: ibopaminhydroklorid 55,95 mg polyvinylpyrrolidon 1,48 mg crospovidon 45,83 mg kolloidal kiseldioxid 0,42 mg stearinsyra 0,42 mg De så erhållna kärnorna belades med en skyddande vattenlöslig film bestående av: hydroxipropylmetyl- cellulosa 0,20 mg PEG 6000 0,02 mg Därefter belades de skyddade kärnorna med ett hydro- fobt skikt (framställt och anbringat såsom beskrivs i exempel 1) bestående av: karnaubavax 56,29 mg ytaktivt medel 5,63 mg hydroxipropylmetyl- cellulosa 11,26 mg In vitro-frisättningsutvärdering In vitro-frisättningsutvärderingen genomfördes med upplösningstestet enligt vad som beskrivs i exempel 1.

Testet genomfördes genom användning av vatten (900 ml) vid 37°C.

Vid specifika tidsintervaller uttogs ett prov (10 ml) och analyserades spektrofotometriskt (220 nm).

Följande data erhölls: 10 15 20 25 30 35 512 573 24 tid (min) procentuell frisättning 0 0 30 0 60 0 90 O 120 O 150 8,92 180 88,30 210 97,13 EXEMPEL 6 Framställning av tabletter innehållande ibopaminhydro- klorid som aktiv beståndsdel Kärnorna framställdes genom konventionella kompri- meringsmetoder, varvid var och en hade följande samman- sättning: ibupaminhydroklorid 42,00 mg polyvinylpyrrolidon 1,65 mg mikrokristallin cellulosa 6,55 mg kolloidal kiseldioxid 0,40 mg stearinsyra 1,80 mg laktos 33,70 mg De sålunda erhållna kärnorna belades med en skyddande vattenlöslig film bestående av: hydroxipropylmetyl- cellulosa 2,67 mg PEG 6000 0,30 mg Därefter belades de skyddade kärnorna med ett hydro- fobt skikt (framställt och anbringat såsom beskrivs i exempel 1) bestående av: karnaubavax 29,33 mg ytaktivt medel 2,93 mg hydroxipropylmetyl- cellulosa 5,87 mg In vitro-frisättningsutvärdering In vitro-frisättningsutvärderingen genomfördes med upplösningstestet enligt vad som beskrivs i exempel l. 10 15 20 25 30 35 5'!2 575 25 Testet genomfördes med användning av vatten (900 ml) vid 37°C.

Vid specifika tidsintervaller uttogs ett prov (10 ml) och analyserades spektrofotometriskt (220 nm).

Följande data erhölls: tid (min) procentuell frisättning 0 0 30 0 60 0 90 35,11 120 101,43 EXEMPEL 7 Framställning av tabletter innehållande broxaterolhydro- klorid som aktiv beståndsdel Kärnorna framställdes genom konventionella komprime- ringsmetoder, varvid var och en hade följande sammansätt- ning: broxaterolhydroklorid 0,569 mg polyvinylpyrrolidon 3,000 mg laktos 39,531 mg stärkelse 56,000 mg magnesiumstearat 1,000 mg De sålunda erhållna kärnorna belades med en skyddande vattenlöslig film bestående av: hydroxipropylmetyl- cellulosa 0,90 mg PEG 6000 0,10 mg Därefter belades de skyddade kärnorna med ett hydro- fobt skikt (framställt och påfört såsom beskrivs i exempel 1) bestående av: karnaubavax 15,24 mg bivax 6,53 mg ytaktivt medel 2,18 mg hydroxipropylmetyl- cellulosa 4,35 mg 10 15 20 25 30 35 512 573 26 In vitro-frisättningsutvärdering In vitro-frisättningsutvärderingen genomfördes med upplösningstestet enligt vad som beskrivits i exempel 1.

Testet genomfördes med användning av vatten (500 ml) vid 37°C.

Vid specifika tidsintervaller uttogs ett prov och analyserades med omvänd-fas HPLC-kromatografi (RP 8 kolonn, 7 um; elueringsmedel fosfatbuffert/acetonitril; UV-detektor vid 216 nm).

Följande data erhölls: tid (min) 0 30 60 90 120 60 150 98 EgayPEL 8 Framställning av tabletter innehållande broxaterolhydro- klorid som aktiv beståndsdel Kärnorna framställdes med konventionella komprime- procentuell frisättning OOOO ringsmetoder, varvid var och en hade följande samman- sättning: broxaterolhydroklorid 0,569 mg polyvinylpyrrolidon 3,000 mg mikrokristallin cellulosa 95,531 mg magnesiumstearat 1,000 mg De sålunda erhållna kärnorna belades med en skyddande vattenlöslig film bestående av: hydroxipropylmetyl- cellulosa 0,49 mg PEG 6000 0,06 mg Därefter belades de skyddade kärnorna med ett hydro- fobt skikt (framställt och anbringat såsom beskrivs i exempel 1) bestående av: 10 15 20 25 30 35 512 375 27 karnaubavax 18,98 mg bivax 8,13 mg ytaktivt medel 2,70 mg hydroxipropylmetyl- cellulosa 5,42 mg In vitro-frisättningsutvärdering In vitro-frisättningsutvärderingen genomfördes genom upplösningstestet enligt vad som beskrivs i exempel 1.

Testet genomfördes med användning av vatten (500 ml) vid 37°C.

Vid specifika tidsintervaller uttogs ett prov och analyserades med omvänd-fas HPLC-kromatografi (RP 8 kolonn, 7 pm; elueringsmedel fosfatbuffert/acetonitri1; UV-detektor vid 216 nm).

Följande data erhölls: tid (min) procentuell frisättning 0 0 30 0 60 0 90 0 120 47,3 150 77 180 100 EXEMPEL 9 Framställning av tabletter innehållande broxaterolhydro- klorid som aktiv beståndsdel Kärnorna framställdes på ett sätt som liknar det som beskrivs i exempel 10.

De sålunda erhållna kärnorna belades med en skyddande vattenlöslig film bestående av: hydroxipropylmetyl- cellulosa 0,90 mg PEG 6000 0,10 mg Därefter belades de skyddade kärnorna med ett hydro- fobt skikt (framställt och anbringat såsom beskrivs i exempel 1) bestående av: 10 15 20 25 30 35 512 373 28 karnaubavax 38,47 mg bivax 16,47 mg ytaktivt medel 5,47 mg hydroxipropylmetyl- cellulosa 10,98 mg In vitro-frisättningsutvärdering In vitro-frisättningsutvärderingen genomfördes med upplösningstestet enligt vad som beskrivs i exempel 1.

Testet genomfördes med användning av vatten (500 ml) vid 37°C.

Vid specifika tidsintervaller uttogs ett prov och analyserades med omvänd-fas HPLC-kromatografi (RP 8 kolonn, 7 pm; elueringsmedel fosfatbuffert/acetonitril; UV-detektor vid 216 nm).

Följande data erhölls: tid (min) 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 EXEMPEL 10 Framställning av tabletter innehållande broxaterolhydro- klorid som aktiv beståndsdel Kärnorna framställdes genom konventionella komprime- procentuell frisättning 0.) OJOOOOOOOOO ON \1 102 ringsmetoder, varvid var och en hade följande sammansätt- ning: 10 15 20 25 30 35 512 373 29 broxaterolhydroklorid 0,569 mg polyvinylpyrrolidon 3,000 mg laktos 77,431 mg stärkelse 18,000 mg magnesiumstearat l mg De sålunda erhållna kärnorna belades med en skyddande vattenlöslig film bestående av: hydroxipropylmetyl- cellulosa 7,41 mg PEG 6000 0,82 mg Därefter belades de skyddade kärnorna med ett hydro- fobt skikt (framställt och anbringat såsom beskrivs i exempel 1) bestående av: karnaubavax 22,16 mg bivax 9,50 mg ytaktivt medel 3,17 mg hydroxipropylmetyl- cellulosa 6,33 mg In vitro-frisättningsutvärdering In vitro-frisättningsutvärderingen genomfördes med upplösningstestet enligt vad som beskrivs i exempel 1.

Testet genomfördes med användning av vatten (500 ml) vid 37°C.

Vid specifika tidsintervaller uttogs ett prov och analyserades med omvänd-fas HPLC-kromatografi (RP 8 kolonn, 7 pm; elueringsmedel fosfatbuffert/acetonitril; UV-detektor vid 216 nm).

Följande data erhölls: tid (min) procentuell frisättning O 0 30 0 60 0 90 0 120 70 150 102 10 15 20 25 30 35 30 EXEMPEL ll Framställning av tabletter innehållande broxaterolhydro- klorid som aktiv beståndsdel _ _ Kärnorna framställdes på ett sätt som liknar det som beskrivs i exempel 10.

De sålunda erhållna kärnorna belades med ett hydro- fobt skikt (framställt och anbringat såsom beskrivs i exempel 1) bestående av: karnaubavax 18,96 mg bivax 8,13 mg ytaktivt medel 2,71 mg hydroxipropylmetyl- cellulosa 5,42 mg In vitro-frisättningsutvärdering In vitro-frisättningsutvärderingen genomfördes med upplösningstestet enligt vad som beskrivs i exempel l.

Testet genomfördes med användning av vatten (500 ml) vid 37°C.

Vid specifika tidsintervaller uttogs ett prov och analyserades med omvänd-fas HPLC-kromatografi (RP 8 kolonn, 7 pm; elueringsmedel fosfatbuffert/acetonitril; UV-detektor vid 216 nm).

Följande data erhölls: tid (min) 0 30 60 90 120 78 150 100 EXEMPEL 12 Framställning_av tabletter innehållande diklofenaknatrium procentuell frisättning OOOO som aktiv beståndsdel Kärnorna framställdes genom konventionella komprime- ringsmetoder, varvid var och en hade följande sammansätt- ning: 10 15 20 25 30 35 512 375 uixiorenaknatrium mikrokristallin cellulosa 10, ~mg\ polyvinylpyrrolidon 3,0 mg 1:š_ñ___~__\\\'_“\ laktos 25,0 mg majsstärkelse 74,5 mg magnesiumstearat 1,5 mg kolloidal kiseldioxid 6,0 mg natriumkarboximetyl- stärkelse 20,0 mg De sàlunda erhållna kärnorna belades med en skyddande vattenlöslig film bestående av: hydroxipropylmetyl- cellulosa 3,6 mg PEG 6000 0,4 mg Därefter belades de skyddade kärnorna med ett hydro- fobt skikt (framställt och anbringat såsom beskrivs i exempel 1) bestående av: karnaubavax 62,0 mg bivax 26,5 mg ytaktivt medel 8,8 mg hydroxipropylmetyl- cellulosa 17,7 mg In vitro-frisättningsutvärdering In vitro-frisättningsutvärderingen genomfördes med upplösningstestet enligt vad som beskrivs i exempel 1.

Testet genomfördes med användning av vatten (600 ml) vid 37°C.

Vid specifika tidsintervaller uttogs ett prov och analyserades spektrofotometriskt (276 nm).

Följande data erhölls: tid (min) procentuell frisättning 270 0 300 12 330 87,5 360 99,2 10 15 20 25 30 35 51.2 573 32 EXEMPEL 13 "“_-----~ Framställning av tab;5;fer innehållande naproxen som aktiv beståndsdel Kärnorna framgåälldes genom konventionella komprime- ringsmetoder, varvid vaï“och en hade följande sammansätt- ning: naproxen 250 mg polyvinylpyrrolidon 15 mg majsstärkelse 44 mg magnesiumstearat 5 mg De sålunda erhållna kärnorna belades med en skyddande vattenlöslig film bestående av: hydroxipropylmetyl- cellulosa 6,0 mg PEG 6000 0,7 mg Därefter belades de skyddade kärnorna med ett hydro- fobt skikt (framställt och anbringat såsom beskrivs i exempel 1) bestående av: karnaubavax 104,8 mg bivax 44,8 mg ytaktivt medel 14,9 mg hydroxipropylmetyl- cellulosa 29,9 mg In vitro-frisättningsutvärdering In vitro-frisättningsutvärderingen genomfördes med upplösningstestet enligt vad som beskrivs i exempel l.

Testet genomfördes med användning av fosfatbuffert (900 ml) vid 37°C.

Vid specifika tidsintervaller uttogs ett prov och analyserades spektrofotometriskt (330 nm).

Följande data erhölls: tid (min) procentuell frisättning 360 O 390 16,9 420 73,7 450 104,3 10 15 20 25 30 35 512 373 33 EXEMPEL 14 Framställning av tabletter innehållande albuterolsulfat som aktiv beståndsdel Kärnorna framställdes genom konventionella komprime- ringsmetoder, varvid var och en hade följande sammansätt- ning: albuterolsulfat 2,4 mg laktos 77,5 mg polyvinylpyrrolidon 3,0 mg majsstärkelse 16,1 mg magnesiumstearat 1,0 mg De sålunda erhållna kärnorna belades med ett hydro- fobt skikt (framställt och anbringat såsom beskrivs i exempel l) bestående av: karnaubavax 32,3 mg bivax 13,8 mg ytaktivt medel 4,6 mg hydroxipropylmetyl- cellulosa 9,2 mg In vitro-frisättningsutvärdering In vitro-frisättningsutvärderingen genomfördes med upplösningstestet enligt vad som beskrivs i exempel l.

Testet genomfördes med användning av vatten (500 ml) vid 37°C.

Vid specifika tidsintervaller uttogs ett prov och analyserades med omvänd-fas HPLC-kromatografi (RP 8 kolonn, 7 pm; elueringsmedel fosfatbuffert/acetonitril; UV-detektor vid 276 nm).

Följande data erhölls: tid (min) procentuell frisättning 180 O 190 18,6 200 50,8 210 71,4 220 92 230 101,2 10 15 20 25 30 35 51.2 573 34 ExEMP5L 15 Framställnigg av tabletter innehållande triazolam som aktiv beståndsdel Kärnorna framställdes genom konventionella komprime- ringsmetoder, varvid var och en hade följande sammansätt- ning: triazolam 0,125 mg laktos 72,000 mg mikrokristallin cellulosa 18,000 mg kolloidal kiseldioxid 0,300 mg dioktylnatriumsulfo- succinat 0,850 mg natriumbensoat 0,150 mg majsstärkelse 4,750 mg magnesiumstearat 1,000 mg De sålunda erhållna kärnorna belades med en skyddande vattenlöslig film bestående av: hydroxipropylmetyl- cellulosa 0,90 mg PEG 6000 0,09 mg Därefter belades de skyddade kärnorna med ett hydro- fobt skikt (framställt och anbringat såsom beskrivs i exempel 1) bestående av: karnaubavax 25,0 mg bivax 10,7 mg ytaktivt medel 3,6 mg hydroxipropylmetyl- cellulosa 7,2 mg In vitro-frisättningsutvärdering In vitro-frisättningsutvärderingen genomfördes med upplösningstestet enligt vad som beskrivs i exempel 1.

Testet genomfördes med användning av vatten (500 ml) vid 37°C.

Vid specifika tidsintervaller uttogs ett prov och analyserades med omvänd-fas HPLC-kromatografi (RP 8 kolonn, 7 pm; elueringsmedel fosfatbuffert/acetonitril; 10 15 20 25 30 35 512 373 35 UV-detektor vid 222 nm).

Följande data erhölls: _ procentuell frisättning tid (min) 90 0 105 0 120 52,8 135 98,7 150 99,8 EXEMPEL 16 Framställning av tabletter med kärnor med reglerad fri- sättning innehållande mesalamin som aktiv beståndsdel Kärnorna framställdes genom konventionella komprime- ringsmetoder, varvid var och en hade följande sammansätt- ning: mesalamin 300,0 mg etylcellulosa 76,4 mg krospovidon 18,3 mg magnesiumstearat 6,2 mg talk 10,4 mg De sålunda erhállna kärnorna belades med en skyddande vattenlöslig film bestående av: hydroxipropylmetyl- cellulosa 23,4 mg PEG 6000 2,4 mg Därefter belades de skyddade kärnorna med ett hydro- fobt skikt (framställd och anbringad såsom beskrivs i exempel 1) bestående av: karnaubavax 140 mg bivax 60 mg ytaktivt medel 20 mg hydroxipropylmetyl- cellulosa 40 mg En ytterligare magsaftresistent beläggning anbringa- des, bestående av: magsaftresistent polymer 47,0 mg triacetin 1,3 mg 10 15 20 25 30 35 512 375 36 EXEMPEL 17 Framställning av tabletter med kärna med reglerad frisätt- ning_innehàllande cimetropiumbromid som aktiv beståndsdel Kärnorna framställdes genom konventionella komprime- ringsmetoder, varvid var och en hade följande sammansätt- ning: cimetropiumbromid 50 mg laktos 125 mg stärkelse 73 mg magnesiumstearat 2 mg De sålunda erhållna kärnorna belades med en skyddande vattenlöslig film bestående av: hydroxipropylmetyl- cellulosa 1,20 mg PEG 6000 0,12 mg Därefter belades de skyddade kärnorna med ett hydro- fobt skikt (framställt och anbringat såsom beskrivs i exempel 1) bestående av: karnaubavax 67,0 mg bivax 29,0 mg ytaktivt medel 9,6 mg hydroxipropylmetyl- cellulosa 19,0 mg En ytterligare magsaftresistent beläggning anbringa- des, bestående av: magsaftresistent polymer 17,0 mg triacetin 0,5 mg EXEMPEL 18 Framställning_av mjuka gelatinkapslar för in vitro-fri- sättningsutvärdering Varje kapsel innehöll: E1l0 färgämne 6 mg polyetylenglykol 600 194 mg Kapslarna filmbelades genom fluidiseringsdoppbelägg- ning vid en temperatur under 50°C med användning av en vattenhaltig dispersion av följande blandning: Ü çlw 1! 10 15 20 25 30 35 512 375 37 bivax 23,37 mg cetostearylalkohol 5,85 mg ytaktivt medel 2,93 mg hydroxipropylmetyl- cellulosa 5,85 mg In vitro-frisättningsutvärdering In vitro-frisättningsutvärderingen genomfördes med upplösningstestet enligt vad som beskrivs i exempel l.

Testet genomfördes med användning av vatten (500 ml) vid 37°C.

Vid specifika tidsintervaller uttogs ett prov och analyserades spektrofotometriskt (482 nm).

Följande data erhölls: tid (min) 0 30 60 90 120 150 78 180 102 EXEMPEL 19 Utvärdering av sambandet mellan tjockleken på det hydro- procentuell frisättning OOOOO foba skiktet och intervallet utan frisättning In vitro-frisättningen av de skyddade kärnorna, dvs utan det hydrofoba skiktet, framställda såsom beskrivs i exempel 2, och med olika ökande tjocklek pà det hydrofoba skiktet, framställt och anbringat såsom beskrivs i exempel 1, utvärderades med upplösningstestet enligt vad som be- skrivs i exempel 1.

Det hydrofoba skiktet utgjordes av en blandning av karnaubavax, bivax, ytaktivt medel och hydroxipropylmetyl- cellulosa i samma viktförhàllanden som beskrivs i exempel 2. Ökningen av tjockleken pà det hydrofoba skiktet ut- trycktes som ökning av tablettdiametern och som motsva- rande ökning av tablettvikten. 10 15 20 25 30 35 512 375 38 Upplösningstestet genomfördes med användning av vatten (500 ml) vid 37°C. _ Början av frisättningen påvisades spektrofotometriskt (482 nm).

Följande data erhölls: intervall utan viktökning (%) diameter (mm) frisättning (min) 5,50 0 0 6,10 28 75 6,50 48 135 6,75 60 155 7,00 73 180 Samma upplösningstest genomfördes med användning av dvs utan det hydrofoba skiktet, och med olika framställt och de skyddade kärnorna, framställda såsom beskrivs i exempel 5, ökande tjocklek på det hydrofoba skiktet, anbringat såsom beskrivs i exempel l.

Det hydrofoba skiktet utgjordes av en blandning av karnaubavax, ytaktivt medel och hydroxipropylmetylcellu- losa i samma viktförhållanden som beskrivs i exempel 5.

Början av frisättningen påvisades spektrofotometriskt (220 nm).

Följande data erhölls: intervall utan frisättning (min) diameter (mm) viktökning (%) 7,2 0 0 7,3 ll 15 7,4 20 30 7,7 40 90 8,0 69 140 Erhållna data visar att det föreligger ett linjärt samband mellan ökningen av tjockleken på det hydrofoba skiktet och ökningen av intervallet utan frisättning och att detta samband inte beror pá kärnorna.

Claims (19)

10 15 20 25 30 35 512 5.75 39 PATENTKRAV

1. l. Oral fast farmaceutisk doseringsform med program- merad frisättning omfattande en oralt administrerbar kär- na, innehàllande den aktiva bestàndsdelen, belagd med ett skikt omfattande en blandning av ett hydrofobt material ett yt- och 16, till 20 och even- som har en smältpunkt av mellan 50 och 90°C och aktivt medel som har ett HLB-värde av mellan 10 varvid mängden av det ytaktiva medlet är från 5 vikt% med avseende pà det hydrofoba materialet, tuellt ett vattenlösligt filmbildande material i en mängd av fràn 5 till 30 vikt% med avseende på det hydrofoba materialet.

2. Oral fast farmaceutisk doseringsform med program- merad frisättning enligt krav 1, vari skiktet består av en blandning av ett hydrofobt material som har en smältpunkt av mellan 50 och 90°C och ett ytaktivt medel som har ett HLB-värde av mellan 10 och 16, varvid mängden av det yt- aktiva medlet är från 5 till 20 vikt% med avseende pà det hydrofoba materialet, och ett vattenlösligt filmbildande material i en mängd av från 5 till 30 vikt% med avseende på det hydrofoba materialet.

3. Oral fast farmaceutisk doseringsform med program- merad frisättning enligt krav 1 eller 2, vari mängden av det ytaktiva medlet är ca 10 vikt% med avseende på det hydrofoba materialet.

4. Oral fast farmaceutisk doseringsform med program- merad frisättning enligt krav 2, vari mängden av det vat- tenlösliga filmbildande materialet är ca 15-20 vikt% med avseende på det hydrofoba materialet.

5. Oral fast farmaceutisk doseringsform med program- merad frisättning enligt krav l eller 2, vari det hydro- foba materialet är valt bland estrar av högre fettsyror med högre alkoholer, högre alkoholer, högre fettsyror, estrar av glycerin med högre fettsyror, estrar av högre fettsyror med polyetylenglykol och blandningar av två eller flera av dessa. 10 15 20 25 30 35 40

6. Oral fast farmaceutisk doseringsform med program- merad frisättning enligt krav 1 eller 2, vari det hydro- foba materialet är valt bland karnaubavax, alkohol, vax eller petroleumvax, bivax, cetyl- stearylalkohol, hårt paraffin, mikrokristallint stearinsyra, myristinsyra, hydre- rad ricinolja, talg och blandningar av två eller flera av dessa. 1

7. Oral fast farmaceutisk doseringsform med program- merad frisättning enligt krav 1 eller 2, vari det ytaktiva medlet är ett nonjoniskt ytaktivt medel valt bland estrar av polyetoxylerade fettsyror med sorbitan och etoxylerade fettalkoholer.

8. Oral fast farmaceutisk doseringsform med program- merad frisättning enligt krav 1, vari kärnan är en tablett eller kapsel med omedelbar frisättning eller reglerad fri- sättning.

9. Oral fast farmaceutisk doseringsform med program- merad frisättning enligt krav 1, vari en ytterligare mag- saftresistent beläggning är fäst pà det skikt som täcker kärnan.

10. Oral fast farmaceutisk doseringsform med program- merad frisättning enligt krav 1, i form av en tablett be- stående av en kärna med omedelbar frisättning, innehållan- de den aktiva beståndsdelen, belagd med ett skikt enligt krav 1.

11. merad frisättning enligt krav 1, Oral fast farmaceutisk doseringsform med program- i form av en tablett be- stående av en kärna med reglerad frisättning, innehållande den aktiva beståndsdelen, belagd med ett skikt enligt krav 1.

12. Oral fast farmaceutisk doseringsform med program- merad frisättning enligt krav 1, i form av en tablett be- stående av en kärna med omedelbar frisättning, innehållan- de den aktiva beståndsdelen, belagd med ett skikt enligt krav 1 och vidare belagd med ett yttre skikt med omedelbar frisättning innehållande samma eller en annan aktiv be- ståndsdel. 10 15 20 25 30 35 512 573 41

13. Oral fast farmaceutisk doseringsform med program- kapsel, med ett merad frisättning enligt krav 1, i form av_en innehållande den aktiva bestàndsdelen, belagd skikt enligt krav 1.

14. Oral fast farmaceutisk doseringsform med program- i form av en kapsel, innehållande den aktiva bestàndsdelen, belagd med ett skikt enligt krav 1 och med en yttre magsaftresistent be- merad frisättning enligt krav 1, läggning.

15. Kapsel innehållande en tablett med omedelbar frisättning och en tablett med programmerad frisättning enligt krav 1.

16. Oral fast farmaceutisk doseringsform med program- merad frisättning enligt krav 1, i form av en tablett be- stående av en kärna med omedelbar frisättning, innehål- lande den aktiva bestàndsdelen, belagd med ett skikt en- ligt krav 1 och med en yttre magsaftresistent beläggning.

17. Oral fast farmaceutisk doseringsform med program- merad frisättning enligt krav 1, i form av en tablett be- stående av en kärna med reglerad frisättning, innehållande den aktiva bestàndsdelen, belagd med ett skikt enligt krav 1 och med en yttre magsaftresistent beläggning.

18. Förfarande för framställning av en oral fast farmaceutisk doseringsform med programmerad frisättning enligt krav 1, varvid en tablett eller kapsel med omedel- bar frisättning eller reglerad frisättning belägges med en dispersion av det hydrofoba materialet, det ytaktiva med- let och eventuellt det vattenlösliga filmbildande mate- rialet.

19. Förfarande för framställning av en oral fast farmaceutisk doseringsform med programmerad frisättning enligt krav 16 eller 17, varvid en tablett eller kapsel med omedelbar frisättning eller reglerad frisättning be- lägges med en dispersion av det hydrofoba materialet, det ytaktiva medlet och eventuellt det vattenlösliga film- bildande materialet och därefter belägges med ett yttre skikt av magsaftresistent beläggning.