HU211936A9 - Programmed release oral solid pharmaceutical dosage form - Google Patents
Programmed release oral solid pharmaceutical dosage form Download PDFInfo
- Publication number
- HU211936A9 HU211936A9 HU95P/P00435P HU9500435P HU211936A9 HU 211936 A9 HU211936 A9 HU 211936A9 HU 9500435 P HU9500435 P HU 9500435P HU 211936 A9 HU211936 A9 HU 211936A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- composition according
- core
- release
- active ingredient
- Prior art date
Links
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 title description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 title description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 87
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 75
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 65
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 42
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 37
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000001993 wax Substances 0.000 claims description 21
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 20
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 20
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 claims description 19
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 claims description 18
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims description 14
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims description 12
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims description 12
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims description 6
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 claims description 6
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 4
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 3
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 3
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 claims description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 3
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 claims description 2
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 claims description 2
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003350 kerosene Substances 0.000 claims description 2
- 239000004200 microcrystalline wax Substances 0.000 claims description 2
- 235000019808 microcrystalline wax Nutrition 0.000 claims description 2
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 claims description 2
- 239000003760 tallow Substances 0.000 claims description 2
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 claims 2
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 claims 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 85
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 85
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 63
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 42
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 37
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 36
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 36
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 36
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 23
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 21
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 20
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 15
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 15
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 14
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 13
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 11
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 10
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 10
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 description 9
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 9
- JILLNVBIEKMQLV-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromo-1,2-oxazol-5-yl)-2-(tert-butylamino)ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Br)=NO1 JILLNVBIEKMQLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 8
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 8
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 8
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 8
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 7
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 7
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 6
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 6
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 5
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 5
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 5
- -1 for example Substances 0.000 description 5
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 5
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 5
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 5
- LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2-Diphosphanylethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound PCC(P)N1CCCC1=O LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- ALIXRWKJZYLBJI-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(methylamino)ethyl]-2-(2-methylpropanoyloxy)phenyl] 2-methylpropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CNCCC1=CC=C(OC(=O)C(C)C)C(OC(=O)C(C)C)=C1 ALIXRWKJZYLBJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 4
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 4
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 4
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 4
- 229960001216 ibopamine hydrochloride Drugs 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920006318 anionic polymer Polymers 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000002747 voluntary effect Effects 0.000 description 3
- RWHRFHQRVDUPIK-UHFFFAOYSA-N 50867-57-7 Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CC(=C)C(O)=O RWHRFHQRVDUPIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 description 2
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 2
- RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N Hidralazin Chemical compound C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 description 2
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 2
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N albuterol sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940057282 albuterol sulfate Drugs 0.000 description 2
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 2
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- WDURTRGFUGAJHA-MMQBYREUSA-M cimetropium bromide Chemical compound [Br-].C[N+]1([C@@H]2CC(C[C@H]1[C@@H]1O[C@@H]12)OC(=O)[C@@H](CO)C=1C=CC=CC=1)CC1CC1 WDURTRGFUGAJHA-MMQBYREUSA-M 0.000 description 2
- 229960003705 cimetropium bromide Drugs 0.000 description 2
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 2
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 2
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 2
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001193 diclofenac sodium Drugs 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000038379 digestive enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108091007734 digestive enzymes Proteins 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- WDKXLLJDNUBYCY-UHFFFAOYSA-N ibopamine Chemical compound CNCCC1=CC=C(OC(=O)C(C)C)C(OC(=O)C(C)C)=C1 WDKXLLJDNUBYCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 2
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 2
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- FKTOIHSPIPYAPE-UHFFFAOYSA-N samarium(iii) oxide Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Sm+3].[Sm+3] FKTOIHSPIPYAPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2,6-dichloro-n-phenylaniline;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=CC=CC=C1 JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 2
- JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N triazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1Cl JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003386 triazolam Drugs 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- CEMAWMOMDPGJMB-UHFFFAOYSA-N (+-)-Oxprenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1OCC=C CEMAWMOMDPGJMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTVWPYVOOKLBCG-UHFFFAOYSA-N 3-(4-phenyl-1-piperazinyl)propane-1,2-diol Chemical compound C1CN(CC(O)CO)CCN1C1=CC=CC=C1 PTVWPYVOOKLBCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDOUZKKFHVEKRI-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n-[(prop-2-enoylamino)methyl]propanamide Chemical compound BrCCC(=O)NCNC(=O)C=C CDOUZKKFHVEKRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002310 Achlorhydria Diseases 0.000 description 1
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 241000819038 Chichester Species 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000019399 Colonic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N Corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 1
- 102000009025 Endorphins Human genes 0.000 description 1
- 108010049140 Endorphins Proteins 0.000 description 1
- 108010092674 Enkephalins Proteins 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400000921 Gastrin Human genes 0.000 description 1
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N Isosorbide Chemical compound O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920003085 Kollidon® CL Polymers 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N LSM-2525 Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N Minoxidil Chemical compound NC1=[N+]([O-])C(N)=CC(N2CCCCC2)=N1 ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 1
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004538 alprazolam Drugs 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAZJSJFMUHDSTF-UHFFFAOYSA-N alprenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1CC=C PAZJSJFMUHDSTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002213 alprenolol Drugs 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002456 anti-arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 238000005842 biochemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- JBRBWHCVRGURBA-UHFFFAOYSA-N broxaterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Br)=NO1 JBRBWHCVRGURBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008847 broxaterol Drugs 0.000 description 1
- 230000009172 bursting Effects 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N chembl421 Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N corticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 1
- PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C(OCC[NH+](C)C)C1=CC=CC=C1 PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004722 dropropizine Drugs 0.000 description 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012055 enteric layer Substances 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002474 hydralazine Drugs 0.000 description 1
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229960004370 ibopamine Drugs 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 229960002479 isosorbide Drugs 0.000 description 1
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 1
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007942 layered tablet Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229960003632 minoxidil Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 229940079480 naproxen 250 mg Drugs 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229960004535 oxazepam Drugs 0.000 description 1
- ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N oxazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(O)N=C1C1=CC=CC=C1 ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004570 oxprenolol Drugs 0.000 description 1
- 210000002990 parathyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 1
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 229940057847 polyethylene glycol 600 Drugs 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 229940075630 samarium oxide Drugs 0.000 description 1
- 229910001954 samarium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015067 sauces Nutrition 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 238000007921 solubility assay Methods 0.000 description 1
- 239000004173 sunset yellow FCF Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 229940102089 triazolam 0.125 mg Drugs 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 239000000273 veterinary drug Substances 0.000 description 1
- ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N zolpidem Chemical compound N1=C2C=CC(C)=CN2C(CC(=O)N(C)C)=C1C1=CC=C(C)C=C1 ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001475 zolpidem Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/282—Organic compounds, e.g. fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya orális adagolású szilárd gyógyszerkészítmény. A találmány olyan orálisan adagolható szilárd gyógyszerkészítmény adagolási formára vonatkozik, amelyből a hatóanyag leadása az adagolás után bizonyos előre meghatározott idő elteltével kezdődik meg. Az ilyen adagolási formákat találmányunkban programozott hatóanyagleadású készítménynek fogjuk nevezni, és ezen orálisan adagolható szilárd gyógyszerkészítmény adagolási formát értünk, amely a hatóanyagot az adagolás után egy meghatározott idő elteltével (a hatóanyag le nem adási idő elteltével) adja le, ellentétben az azonnali hatóanyagleadó adagolási formákkal, amelyek a hatóanyagot gyakorlatilag teljesen leadják az adagolás pillanatában, valamint ellentétben a szabályozott hatóanyagleadású adagolási formákkal, amelyek lassan és fokozatosan adják le a hatóanyagot az adagolás pillanatától kezdve.
A programozott hatóanyagleadású gyógyszerkészítmény különböző patológiás esetek kezelésére használható.
Ismeretes, hogy számos kóros eset kezelésénél szükség van arra, hogy a vérben nagy legyen a hatóanyagkoncentráció egy rövid ideig, és előnyösen egy meghatározott ideig. (Lásd Növel Drug Deliver and Its Therapeutic Application, kiadó: L. F. Prescott és W. S. Nimmo - John Wiley and Sons, Chichester, 1989).
Az ilyen kezelésekre példaként azokat említhetjük, amelyek olyan kóros állapotokra vonatkoznak, amelyek a 24 órás ritmust követő biológiai folyamatokkal kapcsolatosak [lásd Clinical Pharmacokinentics, 7,401, (1982)], ilyenek például a vérnyomás szabályozása, a hormontermelés és az asztma kronobiológiája. Ugyancsak példa erre az infarktus és egyéb szívbetegségek kezelése.
További példaként említhetjük a gyorsan metabolizáló hatóanyagokkal való kezelést, vagy olyan hatóanyagokkal, amelyek olyan receptorokra hatnak, amelyeket egy hosszú ideig tartó, a hatóanyaggal való kölcsönhatás inaktivál (tolerancia).
Az ilyen kezeléseknél a prompt hatóanyagleadású adagolási formáknak az a hátrányuk, hogy több napos adagolást igényelnek, míg a szabályozott hatóanyagleadású készítményekkel nem érjük el a terápiás koncentrációt.
Következésképpen a hatóanyagok programozott leadásával például a magas vérnyomás ellenes szereknél, a hormonoknál, a szívre ható készítményeknél, asztmaellenes szereknél, köhögés ellenes szereknél, lehetővé válik a hatóanyag jótékony hatásának optimalizálása, mellékhatásainak csökkentésével.
Ezen kívül egy megfelelő olyan intervallum, amely alatt hatóanyagleadás nem történik, lehetőséget adhat arra, hogy a hatóanyag leadása a gyomor-bélrendszer meghatározott területein belül helyspecifikusan történjék, például a vastagbélben.
Ez különösen hasznos bizonyos vastagbél betegségek kezelésénél, például helyi fertőzések, helyi görcsök, tumorok, fekélyes vastagbélgyulladás és a Chron-féle betegség kezelésénél.
A vastagbél ezen kívül a legjobb hely bizonyos szisztemikusan ható hatóanyagok leadásához is.
Ismeretes ugyanis, hogy bizonyos szisztemikusan ható hatóanyagok vastagbélben történő leadása egy előnyös megoldás olyan hatóanyagok szisztémikus felszívódásához, amelyek orálisan nem adagolhatók, mivel az emésztőenzimek hatására érzékenyek (lásd: Science, 233, 1081-84, 1986).
Azok közül a hatóanyagok közül, amelyek az emésztőenzimek hatására érzékenyek, példaként megemlítjük a peptideket, fehérjéket, például az inzulint, gasztrint, pentagasztrint, kalcitonint, glukagont, növekedési hormonokat, kortikotropint, enkefalint, oxitocint, a mellékpajzsmirigy hormont, a vazopresszint és hasonlókat.
Mindezideig csak kúpban adagolható gyógyszerkészítményeket fejlesztettek ki a vastagbélben történő hatóanyagleadáshoz. Az ilyen gyógyszerkészítmények azonban nem mindig képesek arra, hogy hatékony hatóanyagleadást biztosítsanak a vastagbélben [lásd Int. J. Pharm., 25, 191-197,(1985)].
A programozott hatóanyagleadású orálisan adagolható készítmények gyógyászati fontossága például a fentebb említett alkalmazási területeken számos kutatót arra késztetett a gyógyszeriparban is és az egyetemi kutatóintézetekben, hogy erőfeszítéseket tegyen az említett cél elérésére.
Legjobb tudomásunk szerint azonban a piacon nem található jelenleg programozott hatóanyagleadású, orálisan adagolható gyógyszerkészítmény.
A 040 590. számú európai szabadalmi bejelentés (Aktiebolaget Hassle) olyan orálisan adagolható gyógyszerkészítményt ismertet, amelynél a hatóanyagot tartalmazó magot egy anionos, 5,5 pH-nál nagyobb pH értéknél oldódó polimerrel és egy vízben oldhatatlan réteggel vonják be. Ez a gyógyszerészeti forma azonban nem képes biztosítani a vastagbélben a hatékony hatóanyagleadást, mivel a hatóanyag leadása, lévén pH-függő, csak egy-két órával az adagolás után kezdődhet el.
A WO 83/00435. sz. nemzetközi szabadalmi bejelentés (J. B. Tillot Ltd.) olyan szilárd, orálisan adagolható készítményt ismertet, ahol a bevonatot csak egy anionos polimer képezi, amely nem oldódik, mialatt a gyomor-bélrendszer felső részén keresztülhalad. Annak érdekében azonban, hogy ez a szilárd, orálisan adagolt készítmény egészen a vastagbélig sértetlen maradjon, nagy mennyiségű anionos polimert kell felhasználni. Ezen kívül ennek az adagolási fonnának a hatóanyagleadása is pH-függő.
A 366 621. sz. európai szabadalmi bejelentésben (Istituto De Angeli S. p. A.) egy több réteggel bevont tablettát ismertetnek, amelynél a hatóanyag leadása egy megfelelő időtartam eltelte után és különösen a vastagbélben történik. Ez a gyógyszerkészítmény egy magból és egy külső bevonatból áll. A bevonat egy belső anionos kopolimert tartalmazó rétegből áll, amely egy megfelelő lágyítószert is tartalmaz, valamint egy közbülső gélképző polimerből álló rétegből, végül egy külső rétegként egy gyomornak ellenálló polimerből áll.
Az ilyen tablettának is az a hátránya, hogy pH-függő. Mivel a gyomor-bélrendszer pH-értéke változó,
HU 211 936 A9 még ha fiziológiai határok között is, lásd például (Növel Drug Delivery and Its Therapeutic Application, fentebb idézett mű, 9. fejezet, 91-92. oldal), a pH-függő gyógyszerkészítmény adagolási formák nem mindig biztosítják a hatóanyag hatékony leadását programozott időpontban és helyen.
A fentebb ismertetett pH-függő készítményeken kívül egy másik megközelítés is megtalálható a szakirodalomban a hatóanyag délben történő leadásával kapcsolatban, mégpedig az, hogy olyan bevonóanyagot használnak, amely az enzimes bomlásra érzékeny (lásd például a 343 993. számú európai szabadalmi bejelentést, bejelentő: Agric. and Food Rés.); a WO 87/01588. számú nemzetközi szabadalmi bejelentést (bejelentő: Soc. Etud. Ile-de-France), vagy a 4 663 308. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentést (bejelentő: Medical College of Ohio).
Ebben az esetben is függ a hatóanyag leadása bizonyos olyan fiziológiai tényezőktől, amelyek egyénről egyénre változhatnak.
Az 1 346 609. sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás (Daiichi Seiyaku Company Limited) vagy 274 734. sz. európai szabadalmi bejelentés (Pharmaidea S. r. 1.) olyan többrétegű tablettákat ismertet, amelyek a hatóanyagot egy különleges szétesést elősegítő szerrel összekeverve tartalmazzák.
Minden egyes tabletta egy oldala kivételével teljesen be van vonva egy impermeábilis anyaggal, a szabad oldala pedig egy gélképző és/vagy permeábilis anyaggal. A víz, amely behatol a permeábilis rétegen keresztül, megduzzasztja a különleges szétesés elősegítő szert, így a permeábilis réteg felhasad, ezáltal lehetővé válik a hatóanyag leadása.
Szakember számára nem kétséges, hogy az ilyen gyógyszerkészítmények ipari megvalósítása mennyire nehéz, hiszen különös gondossággal kell ügyelni arra, hogy a tabletta valamennyi oldalát szelektíven bevonják egy kivételével az impermeábilis anyaggal, és ezután a szabad oldalt egy permeábilis anyaggal kell bevonni. Legjobb ismereteink szerint nincs olyan ipari berendezés jelenleg még, amellyel az ilyen szelektív felületbevonás megvalósítható.
A 4 871 549. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben (Fujisawa Pharm. K. K.) olyan gyógyszerkészítményt írnak le, amely inért magot, például cukormagot tartalmazó gömbökből áll, amelyek be vannak vonva hatóanyaggal, majd további bevonatként szétesést elősegítő szerrel vannak bevonva, és végül egy külső, vízben oldhatatlan és permeábilis anyagból készült bevonatot tartalmaznak. A gömbök, amelyek átmérője kb. 1 mm, egy bizonyos időtartam után adják le a hatóanyagot, amely függ a külső bevonat vastagságától, és a leadás a bevonat szétrobbanása révén történik, ami a szétesést elősegítő szer duzzadásának a következménye, amely szer a közbenső réteget alkotja. Az ilyen készítmények magja azonban nem mindig vonható be egy filmmel, és ezért ezek a gyógyszeradagolási formák nem mindig megfelelőek.
Ezen kívül technológiai szempontból rendkívül nehéz a gömbök külső, vízoldható rétegében homogén vastagságot elérni, mivel a gömbök igen kicsi átmérőjűek. Ismereteink szerint ennek a kifejlesztés alatt lévő adagolás formának az egyetlen gyakorlati megvalósítása abból áll, hogy különböző vastagságú, vízben oldhatatlan külső bevonattal ellátott kis gömböket összekevernek és így érik el a szabályozott hatóanyagleadást.
A találmány tárgya olyan orálisan adagolható, szilárd gyógyszerkészítmény adagolási forma, amely a hatóanyagot az adagolás után egy előre programozott időtartam elteltével adja le.
A találmány további célja olyan orálisan adagolható szilárd gyógyszerkészítmény előállítása, amely a hatóanyagot egy programozott időtartam után adja le, és amelyet ipari méretekben könnyen elő lehet állítani, szokásosan előforduló ipari gépekkel és a szokásos eljárásokkal.
A találmány további célja olyan orálisan adagolha; tó, szilárd gyógyszerkészítmény előállítása, amely a hatóanyagot egy programozott időtartam után adja le, és ez az időtartam nem függ a gyomor-bélrendszer pH-értékétől.
A találmány további célja olyan orálisan adagolható, szilárd gyógyszerkészítmény előállítása, amely a hatóanyagot egy programozott időtartam után adja le, amely időtartam a különböző egyének között csak minimálisan tér el egymástól.
A találmány további célja olyan orálisan adagolható, szilárd gyógyszerkészítmény előállítása, amely a hatóanyagot a vastagbélben adja le.
Ezeket és más célokat, amelyek szakember számára nyilvánvalóak, úgy érjük el, hogy előállítunk egy gyógyszerkészítményt, oly módon, hogy egy szokásos, orálisan adagolható szilárd gyógyszerkészítményt bevonunk egy hidrofób anyag és egy felületaktív anyag keverékéből álló réteggel, és adott esetben egy vízoldható filmképző anyaggal.
A találmány tárgya tehát közelebbről programozott hatóanyagleadású, orálisan adagolható szilárd gyógyszerkészítmény, amelyre jellemző, hogy egy hatóanyagot tartalmazó, orálisan adagolható magot tartalmaz, amely egy 50-90 C közötti olvadáspontú, hidrofób anyag és egy 10-16 közötti HLB értékkel rendelkező felületaktív anyag keverékéből álló réteggel be van vonva, ahol a felületaktív anyag mennyisége a hidrofób anyag 5-20 tömeg%-a, és amely adott esetben a hidrofób anyagra vonatkoztatva 5-30 tömeg% vízben oldható filmképző anyagot is tartalmaz.
Az egyszerűség kedvéért a továbbiakban azt a réteget, amely egy hidrofób anyag, egy felületaktív anyag és adott esetben egy vízoldható filmképző anyag keverékéből áll, a leírásunkban „hidrofób réteg”-nek fogjuk nevezni.
A találmány szerinti programozott hatóanyagleadású adagolható készítmény a hatóanyagot egy előre meghatározott időtartam után adja le, amely időtartam főként a hidrofób réteg vastagságától függ, független azonban a gyomor-bélrendszer pH-jától és motilitásától.
A meghatarázott időtartam eltelte után a hatóanyag leadása olyan kinetikával történik, amely kizárólag az adagolható készítmény magját alkotó gyógyszerkészítmények fajtájától függ.
HU 211 936 A9
Más szavakkal ez azt jelenti, hogy a programzott időtartam eltelte után a hatóanyag leadása gyorsan történik, amennyiben a mag egy prompt hatóanyagleadású készítmény, és lassan történik, hogyha a mag egy szabályozott hatóanyagleadású készítmény. Ez a második változat különösen olyankor előnyös, amikor kifejezetten a vastagbél kezelésére szolgáló hatóanyagokról van szó.
A találmány szerinti adagolható készítmény magja tehát bármely szilárd, orálisan adagolható gyógyszerkészítmény lehet, így prompt hatóanyagleadású vagy szabályozott hatóanyagleadású tabletta vagy kapszula. A hidrofób rétegből a hidrofób anyagot alkothatja zsír vagy más hidrofób anyag, amelynek olvadáspontja 50 és 90 ’C közötti. Az ilyen hidrofób anyagok közül példaként megemlítjük a hosszúszénláncú zsírsavak hosszúszénláncú alkoholokkal alkotott észtereit, a hosszúszénláncú alkoholokat, a hosszúszénláncú zsírsavakat, glicerin és hosszúszénláncú zsírsavak észtereit, hosszúszénlácú zsírsavak és polietilén-glikol észtereit, valamint kettő vagy több ilyen anyag keverékét. Az említett anyagokra a következő konkrét példákat adjuk: kamaubaviasz, méhviasz, cetil-alkohol, sztearil-alkohol, kemény paraffin, mikrokristályos viasz vagy petróleumviasz, sztearinsav, mirisztinsav, keményített ricinusolaj, faggyú és két vagy több ilyen anyag keveréke.
A hidrofób réteg felületaktív anyagát előnyösen a nemionos felületaktív anyagok közül választjuk. Megfelelő felületaktív anyagok például a polietoxi-zsírsavak szorbitánnal vagy etoxilezett zsíralkohokkal alkotott észterei. A felületaktív anyag mennyisége 5-20 tömeg% a hidrofób anyagra vonatkoztatva, előnyösen mintegy 10tömeg%.
A találmány értelmében a hidrofób réteghez felhasználhatók még az ún. „Gelucire” anyagok (ez a Gattefossé Company márkaneve), amelyek polietilén-glikol mono-, di- és trigliceridjei és diészterei keverékei.
A hidrofób rétegben a vízoldható filmképző anyag egy adott esetben alkalmazott komponens, mivel fő funkciója a hidrofób rétegnek a maghoz való tapadását biztosítani.
Amikor ilyen anyagot használunk, ezt legalább olyan mennyiségben kell használnunk, hogy a tapadást biztosítani tudja, ez a mennyiség a hidrofób anyag
5-30 tömeg%-a, előnyösen mintegy 15-20 tömeg%-a.
Gyakorlati okokból előnyös a vízoldható filmképző réteg alkalmazása. A vízoldható filmképző anyagok közül példaként megemlítjük a hidroxi-alkil-cellulózokat, a polimetakrilsavésztereket és apolivinil-pirrolidont. Érdemes megjegyezni, hogy a találmány szerint a hidrofób réteg valamennyi komponense jól ismert és gyógyászatilag alkalmazható anyag, legtöbbjük már szerepel jó néhány ország gyógyszerkönyvében is. Ez az egyik lényeges előnye a találmányunk szerinti készítménynek.
Ezzel kapcsolatban hangsúlyozni kívánjuk, hogy bár ezek az anyagok jól ismertek a gyógyszertechnológiában, ezeket ezidáig más arányokban és más célokra használták, mint a találmány szerint.
Ismeretes például hidrofób anyagok, például viaszok felhasználása felületaktív anyaggal vagy filmképző anyaggal összekeverve is, szabályozott hatóanyagleadásű adagolási formák előállítására (lásd például Sustained and Controlled Release Drug Deliveiy System, kiadó: Joseph R. Robinson - Marcel Dekker, Inc. - New York and Basel; J. C. Colbert - Controlled Action Drug Forms Noyes Data Corporation, 1974), bélben felszívódó bevonatok előállítására (lásd például a 195 476. sz. európai szabadalmi bejelentést (bejelentő: The Procter and Gamble Co.), vagy ízelfedő célokra (lásd például a 4 341 562. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást (bejelentő: Sankyo Co. Ltd.).
A találmány szerint előállított, egységnyi dózist tartalmazó gyógyszerkészítmények számos hatóanyag adagolására a legkülönbözőbb betegségek kezelésére alkalmazhatók.
A gyakorlatban felhasználhatunk minden olyan hatóanyagot, amelyet fizikokémiai jellemzői révén ki lehet szerelni szilárd gyógyszerkészítmény, így tabletta vagy kapszula formájában.
Az ilyen hatóanyagokra, amelyek a fent említett betegségek esetén gyógyászati szempontokból előnyösen adagolhatók instant formában, a következőket említjük példaként: magas vérnyomás ellenes, asztmaellenes szerek, nyákoldó, köhögés ellenes, allergiaellenes, gyulladásgátló, reumaellenes, artritis ellenes, szívre ható, görcsoldó, hipnotikus, nyugtató, daganatellenes, fájdalomcsillapító és baktériumellenes hatóanyagok, fehérjék és hormonok, valamint állatgyógyászatban használatos hatóanyagok.
A konkrét hatóanyagokra a következő példákat említjük: hidralazin, minoxidil, prazozin, enalapril, broxaterol (a neveket lásd; USAN and the USP Dictionary of Drug Names, 1991, United States Pharmacopoeial Convention Ins.), albuterol, dextromethorphan, kromolin, acetil-cisztein, dropropizin, ibuprofen, diclofenac, naproxen, aszpirin, ketorolak, mezalamin, indometacin, szulfazalazin, diltiazem, ibopamin, izoszorbidmono- és dinitrát, nitroglicerin, propranolol, oxprenolol, alprenolol, cimetropium-bromid, inzulin, gasztrinok, pentagasztrin, kalcitonin, glükagon, szomatotropin, ACTH, endorfinok, oxitocin, paratiroid hormon, vazopresszin, kortizon, kortikoszteron, alprazolam, triazolam, oxazepam vagy zolpidem. A hatóanyagokat használhatjuk gyógyszerészetileg alkalmas sókkal vagy bázisokkal alkotott sóik formájában, vagy amennyiben királisak, optikailag aktív formában is.
Ha másképpen nem jelezzük, akkor a fent említett hatóanyaglistához referenciaként lásd Merck Index, 11. kiadás, 1989, kiadja a Merck and Co. Inc.
A találmány szerinti egységnyi dózist tartalmazó készítmények előállítása szokásos eljárásokkal szokásos gépekben történik. A gyakorlatban egy hatóanyagot tartalmazó magot filmbevonóval bevonunk, egy a hidrofób anyagot, a felületaktív anyagot és adott esetben a vízoldható filmképző anyagot vízben vagy szerves oldószerben tartalmazó diszperzióval vagy oldattal.
A bevonást hagyományos filmbevonó eljárással végezzük.
A mag egy prompt leadású vagy szabályozott hatóanyagleadású gyógyszerkészítmény, amely a hatóanyag és megfelelő vivőanyagok keverékéből áll.
HU 211 936 A9
Kívánt esetben a magot egy vízoldható filmréteggel védhetjük, mielőtt a hidrofób réteggel bevonjuk.
A találmány szerinti egységnyi dózist tartalmazó gyógyszerkészítménynél a nem leadó időtartamot úgy programozhatjuk, hogy a hidrofób réteg vastagságát megfelelően szabályozzuk, illetve egyenlő vastagságok esetén a hidrofób anyag minőségével szabályozható ez az intervallum. Természetesen a hidrofób réteg vastagságát a tömegével lehet szabályozni. A jelzett olvadáspont intervallumon belül az alacsonyabb olvadáspontú hidrofób anyagok alkalmazása esetén hosszabb lesz az az időtartam, amely alatt a hatóanyagleadás megtörténik. Ezzel ellentétesen, a jelzett tömegintervallumon belül a felületaktív anyag mennyisége a hidrofób rétegen belül nem befolyásolja lényegesen azt az időtartamot, amely alatt hatóanyagleadás nem történik.
Ugyanilyen módon a hatóanyagleadás helye szintén programozható. A gyakorlati megvalósítás szempontjából a magból és a hidrofób rétegből álló kiszerelt formát előnyösen akkor alkalmazzuk, amikor a cél, hogy a hatóanyagleadás az adagolás után egy előre meghatározott idő eltelte után következzék be, függetlenül a helytől, amelyen a hatóanyagleadás történik.
Ebben az esetben a beadandó hatóanyag dózisától függően hasznos lehet a találmány szerinti programozott hatóanyagleadású készítményt egy prompt leadású készítménnyel egyesíteni, így egy adagolással különböző időtartamokban két hatóanyag dózis érhető el. Ez a megvalósítás olyankor is hasznos lehet, amikor két különböző hatóanyagot kívánunk egyidejűleg beadni, amelyek így egy adagolással két különböző időben hatnak.
Ezt az eredményt például úgy érhetjük el, hogy egyidejűleg adagolunk egy prompt hatóanyagleadású készítményt és a találmány szerinti programozott hatóanyagleadású készítményt, például egy olyan kapszulában, amely mindkettőt tartalmazza. Úgy is eljárhatunk és hasonló eredményt kapunk, ha a találmány szerinti programozott hatóanyagleadású készítményt egy további bevonattal látjuk el, amely külső bevonat ugyanazt vagy egy másik hatóanyagot egy prompt hatóanyagleadású rétegben tartalmazza.
Amikor a célunk az, hogy a hatóanyagleadás egy előre meghatározott helyen történjék, például a vastagbélben, akkor olyan megfelelő hidrofób réteget választunk, amellyel figyelembe vesszük azt az időt, amely a gyomron áthaladáshoz szükséges, valamint azt az időt, amely a vékonybélen történő áthaladáshoz szükséges.
Azonban az idő, amely a gyomron való áthaladáshoz szükséges, igen széles határok között változhat, néhány perctől néhány óráig, és ez annak a függvénye, hogy van-e a gyomorban jelen élelem. Ez a tény nem különösebben fontos, amikor a célunk az, hogy a hatóanyagleadás egy előre meghatározott idő eltelte után történjék meg. Fontossá válik azonban akkor, amikor a cél az, hogy a hatóanyag leadása a vastagbélben történjék.
Ezért ebben a második esetben a készítményt étkezések között vagy könnyű étkezés után kell adagolni. Úgy is eljárhatunk, hogy a készítményünket egy bélben oldódó bevonattal vonjuk be, vagyis egy gyomornak ellenálló bevonattal, és ilyenkor a megfelelő hidrofób réteget úgy választjuk meg, hogy csak a vékonybélen való áthaladás idejét vesszük figyelembe, mivel ennek a bélben oldódó bevonatnak a hatóanyag nem leadási időtartama független attól az időtől, amely alatt a készítmény a gyomron áthalad. A bélben oldódó filmbevonást hagyományos eljárásokkal, ismert bélben oldódó polimerekkel végezzük, szerves oldószerben vagy vizes oldószerben.
Az ilyen bélben oldódó bevonatokhoz megfelelő polimerek, például a cellulóz-acetát-ftalát, a metakrilsav-metakrilsavészter kopolimerek, a hidroxi-propilmetil-cellulóz-ftalát, a polivinil-acetát-ftalát, a hidroxietil-cellulóz-ftalát vagy a cellulóz-acetát-tetraftalát. A fent jelzett polimerekhez adott esetben adagolhatunk megfelelő lágyítószereket is, például polietilén-glikolt, dibutil-ftalátot, dietil-ftalátot, triacetint, ricinusolajat vagy citrátokat.
A termék végső jellemzőinek javítása érdekében a bélben oldódó filmhez adhatunk még talkumot vagy más kenőanyagokat, valamint adott esetben gyógyászatilag alkalmazható színezékeket is.
A találmány szerinti egységnyi dózist tartalmazó gyógyszerkészítmények gyakorlati megjelenési formái a következők lehetnek például:
- tabletta, amely egy prompt hatóanyagleadású magból áll, amely a hatóanyagot tartalmazza hidrofób réteggel bevonva;
- tabletta, amely egy hatóanyagot tartalmazó szabályozott hatóanyagleadású magból áll hidrofób réteggel bevonva;
- tabletta, amely egy hatóanyagot tartalmazó prompt hatóanyagleadású magból áll, amely hidrofób réteggel és ezen kívül egy külső, prompt hatóanyagleadású ugyanazt, vagy egy másik hatóanyagot tartalmazó réteggel van bevonva;
- kapszula, amely a hatóanyagot tartalmazza a hidrofób réteggel bevonva;
- kapszula, amely a hatóanyagot tartalmazza a hidrofób réteggel és egy további külső, bélben felszívódó réteggel bevonva;
- kapszula, amely egy prompt hatóanyagleadású tablettát és egy programozott hatóanyagleadású tablettát tartalmaz;
- tabletta, amely egy prompt hatóanyagleadású, a hatóanyagot tartalmazó magból áll, a hidrofób réteggel és egy külső bélben oldódó bevonattal bevonva;
- tabletta, amely egy hatóanyagot tartalmazó, szabályozott hatóanyagleadású magból áll, amely a hidrofób réteggel és egy külső bélben oldódó bevonattal van bevonva.
Az a mechanizmus, amellyel a találmány szerinti adagolható készítmény a hatóanyagot az adagolás után egy előre meghatározott időtartammal adja le, még nem teljesen tisztázott.
Mivel az eredmény nem függ a pH-tól és az adott gyomor-bélrendszertől (lásd majd a 2. példát), úgy tűnik, hogy a hatóanyagleadás nem függ kémiai vagy biokémiai reakcióktól.
A megfigyelt hatást talán azzal lehet magyarázni, hogy az adagolható készítmény és a testfolyadékok
HU 211 936 A9 között egy kölcsönhatás lép fel, amely azt eredményezi, hogy a hidrofób réteg lassan és egyenletesen diszpergálódik, mindaddig, amíg az érintetlen mag érintkezésbe kerül a testfolyadékokkal, és így a hatóanyagleadás megtörténik.
Tekintettel arra a tényre, hogy nem ismerjük azt a mechanizmust, amely miatt a hatóanyagleadás késleltetve következik be, nehéz lehet pontosan előre megjósolni annak az intervallumnak a hosszát, amely alatt nem történik leadás.
Mindazonáltal a kívánt hatóanyagleadás nélküli intervallum közvetlen függvénye a hidrofób réteg vastagságának (vagyis tömegének), amint azt a 19. példában majd bemutatjuk, és kisebb mértékben függvénye egyéb paramétereknek is, például a hidrofób anyag olvadáspontjának.
Az egyszerű és könnyen elvégezhető in vitro hatóanyagleadás-vizsgálat és a megfigyelt in vivő hatóanyagleadás között nagyon jó megfelelést találtunk.
Az in vitro vizsgálat, amelyet részletesen ismertetünk az 1. példában, bemutatja ezt a jó megfelelést az in vitro tapasztalt hatóanyagleadás nélküli intervallum és az embereknél mért átlagos hatóanyagleadás nélküli intervallum között (lásd a 2. és 3. példát).
Ennek megfelelően a bemutatott példák alapján szakember megfelelő útbaigazítást kap arra nézve, hogyan válassza ki azokat a paramétereket, amelyekkel a kívánt hatóanyagleadás nélküli intervallumot elérheti. Ezután egyszerű in vivő vizsgálattal igazolhatja a kívánt eredményt, vagy útmutatást kaphat arra, hogyan kell a kiválasztott paramétereket a találmány szerinti intervallumokon belül módosítani.
A találmány szerinti adagolható gyógyszerkészítmény előnyei az ismert készítményekkel szemben a következők:
Mindenekelőtt a hatóanyag programozott leadása révén a találmány szerinti gyógyszerkészítmény felhasználható különböző olyan betegségek gyógyítására való hatóanyagok kiszerelésére, amelyek a biológiai ritmus függvényei, és így a jótékony hatások optimálisan kifejthetők és egyidejűleg a mellékhatások csökkenthetők.
Azáltal, hogy a hatóanyag a gyomor-bélrendszer meghatározott helyén programozottan kerül leadásra itt különösen a vastagbélről van szó -, a találmány szerinti adagolható gyógyszerkészítmény nagyon jól használható bizonyos olyan hatóanyagok esetén, amelyeknél egy eltérő leadási hely csökkentett vagy kevésbé hatékony gyógyhatást eredményezne.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények előállítása egyszerű és gazdaságos, hagyományos eljárások és gépek felhasználásával történik.
A hatóanyagleadás nélküli időintervallum nem függ a gyomor-bélrendszer pH-jától vagy egyéb fiziológiai paraméterektől. Ez az előny, amely különösen nagy az ugyanilyen célra készült ismert készítményekkel szemben, lehetővé teszi, hogy a találmány szerinti készítményt olyan betegeknél lehessen például használni, akiknél a gyomor-bélrendszer pH-ja nem fiziológiás, például az achlorhydriában szenvedő betegeknél vagy azoknál, akik H2-antagonistákat vagy savellenes készítményeket szednek.
A találmányunkat a következőkben példákkal is illusztráljuk. Ezekkel a példákkal azonban nem kívánjuk a találmányunk oltalmi körét korlátozni, a példák kizárólag illusztráció céljára szolgálnak.
Mivel a találmányunk bizonyos módosításai szakember számára nyilvánvalók leírásunkból és a példákból, az ilyen esetleges módosítások is találmányunk körébe tartoznak.
1. példa
Általános eljárás
Előállítási eljárások
A magokat, amelyekre a hidrofób réteget felviszszük, szokásos vivőanyagokkal és hagyományos előállítási eljárásokkal készítettük. Az így kapott magokat ismert eljárásokkal filmbevonattal láttuk el (bevonóüstben vagy fluidágyban), a bevonást egy előzetesen elkészített diszperzióval végezzük, amely a hidrofób anyagot, a felületaktív anyagot és adott esetben a vízoldható filmképző anyagot tartalmazza.
Ezt a diszperziót úgy állítjuk elő, hogy megolvasztjuk a hidrofób anyagot a felületaktív anyaggal együtt 80-90 ’C közötti hőmérsékleten, majd keverés közben kis adagokban forró vizet adunk hozzá, végül az elegyet szobahőmérsékletre lehűtjük. Amikor vízoldható filmképző anyagot is használunk, akkor ennek vizes oldatát, amelyet úgy készítünk, hogy a vízoldható filmképző anyagot forró vízhez adjuk keverés közben, majd szobahőmérsékletre lehűtjük, szintén hozzáadjuk a diszperzióhoz. A kapott szuszpenziót leszűrjük (180 mesh), majd a magot filmbevonóval bevonjuk és levegőáramban szárítjuk.
A filmbevonás előtt a magokat vízoldható filmmel védhetjük is.
A kapott adagolható gyógyszerkészítményt egy további külső bevonóréteggel is elláthatjuk, amely bélben oldódó bevonat.
Ezt a bélben oldódó bevonatot például úgy állíthatjuk elő, hogy egy kereskedelmi forgalomban kapható vizes diszperziót felhígítunk, és ezt a találmány szerinti készítményre rögzítjük hagyományos filmbevonó eljárásokkal (bevonóüstben vagy fluidágyban).
Ha másként nem jelezzük, akkor a példákban az adagolható gyógyszerkészítmények előállításához felhasznált vivőanyagok a következők:
polivinil-piiTolidon: a BASF cég „Kollidon K 30” kereskedelmi nevű terméket használjuk;
krospovidon: térhálósított polivinil-pirrolidon, amelyet a BASF cég „Kollidon CL” néven hoz forgalomba;
kolloid szilícium-dioxid: a Degussa cég „Aerosil 200” kereskedelmi nevű termékét használjuk;
felületaktív anyag: az amerikai ICI Tween 80 néven forgalomba hozott poliszorbát 80 termékét használjuk (HLB 15 ±1);
bélben oldódó polimer: metakrilsav-metakrilsavészterkopolimer; amelyet a Rohm Pharm. Company hoz forgalomba „Eudragit L30D” néven ;
HU 211 936 A9
PEG 6000: poletilén-glikol 6000 (Merck Index, 11. kiadás, 7545, 1204. oldal);
hidroxi-propil-metil-cellulóz: vízoldható filmként 5 cP viszkozitású hidroxi-propil-metil-cellulózt használtunk;
hidrofób réteghez 15 cP viszkozitású hidroxipropilmetil-cellulózt használunk.
In vitro hatóanyagleadás meghatározása
A hatóanyag in vitro leadását oldódási teszttel határoztuk meg (2. és 3. készülék, USP ΧΧΠ, 1578— 183. oldal).
Az in vitro mérést a 2. készülékben 100 ford/percnél határozzuk meg.
A kapott eredményeket úgy igazoljuk, hogy ugyanezt a vizsgálatot elvégezzük 50 ford/percnél vízben, szimulált bélközegben, pH = 1,2 pufferban, pH = 5,5 pufferban, pH = 6,8 pufferban és a 3. készülékben lemezek nélkül. A kapott eredmények igazolták, hogy a hatóanyagleadás nélküli intervallum nem függ a pH-tól.
In vivő hatóanyagleadás meghatározása
A hatóanyag in vivő leadását gamma-szcintigráfiás eljárással határozzuk meg [lásd S. S. Davis, „Evaluation of the gastro-intestinal transit of pharmaceutical dosage form using the techniques of gamma scintigraphy”, S. Τ. P. Pharma, 2, 1015-1022, (1986)].
A hatóanyagleadás idejének és helyének meghatározásához a magban szamárium-oxidot használtunk hatóanyagként. A kiszerelt gyógyszerkészítményt besugároztuk és a kapott jelzett készítményt egészséges önkénteseknek adagoltuk. A gamma-sugárzást gammakamerával vettük fel.
Korreláció az in vivő és in vitro adatok között
Az in vivő és in vitro hatóanyagleadási adatok egyenes összefüggést mutatnak. Például 3,3 tömeg%os vizes nátriumklorid oldatban az in vitro vizsgálattal kapott hatóanyagleadás nélküli intervallum lényegében megegyezik az in vivő hatóanyagleadás nélküli intervallumra kapott értékekkel, a vízben végzett in vitro vizsgálatnál a hatóanyagleadás nélküli intervallum pedig fele annak, mint amelyet in vivő kaptunk.
2. példa
Jelzett tabletták előállítása az in vivő és in vitro hatóanyagleadás meghatározásához A magot hagyományos préseléses eljárással állítjuk
| elő a következő összetételből: | |
| El 10 festék | 3,0 mg |
| szamárium-oxid (152 Sm-ben feldúsítva) | 2,0 mg |
| laktóz | 77,5 mg |
| kukoricakeményítő | 13,5 mg |
| polivinil-pirrolidon | 3,0 mg |
| magnézium-sztearát | 1,0 mg |
| A kapott magot egy védő vízoldható filmmel von- | |
| juk be, amely a következő összetételű: | |
| hidroxi-propil-metil-cellulóz | 0,75 mg |
| PEG 6000 | 0,08 mg |
| Ezután a védett magot egy hidrofób réteggel vonjuk |
be, amelyet az 1. példa szerint állítunk elő és alkalmazunk, és amelynek összetétele a következő;
karnauba-viasz 32,3 mg méhviasz 13,8 mg felületaktív anyag 4,6 mg hidroxi-propil-metil-cellulóz 9,2 mg
In vitro hatóanyagleadás meghatározás
Az in vitro hatóanyagleadás meghatározást az oldódási teszttel végezzük az 1. példában leírtak szerint.
A vizsgálatot 500 ml 3,3 tömeg%-os vizes nátriumklorid oldattal végezzük 37 'C-on.
Meghatározott időintervallumokban mintát veszünk és azt spektrofotometriás eljárással elemezzük (482 nm-nél), ily módon meghatározzuk a mag által leadott festék (El 10) jelenlétét és mennyiségét.
A következő eredményeket kapjuk:
| idő (perc) | a leadás %-ban |
| 180 | 0 |
| 190 | 0 |
| 200 | 0 |
| 210 | 0 |
| 220 | 0 |
| 230 | 0 |
| 240 | 0 |
| 310 | 5,06 |
| 330 | 59,76 |
| 360 | 102,93 |
Az oldódási vizsgálatot elvégezzük 500 ml tiszta vízben is. A festék leadása fele annyi idő alatt történik.
In vivő hatóanyagleadás meghatározása
Az in vivő hatóanyagleadás meghatározását gamma-szcintigráfiás eljárással végezzük az 1. példában leírtak szerint.
A tablettákat 7 egészséges önkéntesnek adagoltuk könnyű étkezés után. A következő eredményeket kaptuk;
| Önkéntes | tabletta szétesés (perc) |
| ] | 300 |
| 2 | 299 |
| 3 | 376 |
| 4 | 331 |
| 5 | 393 |
| 6 | 315 |
| 7 | 314 |
| átlagos érték; | 332,6 |
| standard hibaátlag | 14,1 |
Valamennyi önkéntesnél a proximális kolonban történt a hatóanyagleadás.
HU 211 936 A9
Az in vivő hatóanyagleadási vizsgálatot elvégeztük úgy is, hogy ugyanezeket a tablettákat 6 különböző egészséges önkéntesnek nehéz étkezés után adagoltuk. A következő adatokat kaptuk:
| Önkéntes | tabletta szétesés (perc) |
| 1 | 287 |
| 2 | 417 |
| 3 | 304 |
| 4 | 380 |
| 5 | 304 |
| 6 | 379 |
| átlagos érték: | 345,2 |
| standard hibaátlag: | 21,8 |
A kapott adatok azt mutatják, hogy jó korreláció tapasztalható az in vivő és in vitro hatóanyagleadás között, és különösen ha az átlagos értéket tekintjük, a fogyasztott élelemnek nincs lényeges befolyása a hatóanyagleadás idejére.
Ezen kívül a standard hibaátlag azt mutatja, hogy a hatóanyag nem leadási intervallum csak minimálisan tér el a különböző egyéneknél.
Ezek az in vivő adatok igazolják továbbá azokat az in vitro eredményeket, amelyek szerint a hatóanyagleadásáig eltelt idő nem függ a gyomor-bélrendszer pH-jától.
3. példa
Jelzett tabletták előállítása in vivő és in vitro hatóanyagleadási vizsgálatokhoz A magot a 2. példában leírtak szerint készítjük el.
Az így kapott magokat védő, vízben oldható filmmel vonjuk be, amelynek összetétele a következő: hidroxi-propil-metil-cellulóz 0,57 mg
PEG 6000 0,06 mg
A védett magokat ezután hidrofób réteggel vonjuk be, amelyet az 1. példában leírtak szerint állítunk elő és viszünk fel, és amelynek összetétele a következő: kamaubaviasz 24,6 mg méhviasz 10,6 mg felületaktív anyag 3,5 mg hidroxi-propil-metil-cellulóz 7,1 mg
In vitro hatóanyagleadási vizsgálat
Az in vitro hatóanyagleadási vizsgálatot az oldhatósági teszttel végezzük el, az 1. példában leírtak szerint.
A vizsgálatot 3,3 tömeg%-os vizes nátrium-klorid oldattal végezzük 37 °C-on (500 ml oldattal).
Meghatározott időintervallumokban mintát veszünk és azt spektrofotometriás eljárással analizáljuk (482 nm-en).
A következő eredményeket kaptuk:
| Idő (perc) | leadás % -bán |
| 90 | 0 |
| 105 | 0 |
| 120 | 0 |
| 135 | 0 |
| 150 | 0 |
| 165 | 0 |
| 180 | 13,87 |
| 195 | 59,6 |
| 210 | 99,2 |
Az oldhatósági vizsgálatot 500 ml tiszta vízzel is elvégezzük. A festék leadása feleannyi idő alatt történik.
In vivő hatóanyagleadási vizsgálat
Az in vivő hatóanyagleadási vizsgálatot gammaszcintigráfiás eljárással végezzük az 1. példában leírtak szerint. A tablettákat hat egészséges önkéntesnek adagoljuk könnyű étkezés után. A következő eredményeket kaptuk:
| Önkéntes | tabletta szétesés (perc) |
| 1 | 206 |
| 2 | 189 |
| 3 | 188 |
| 4 | 189 |
| 5 | 225 |
| 6 | 225 |
| átlagos érték: | 203,7 |
| standard hibaátlag | 7,3 |
A kapott eredmények azt mutatják, hogy jó a korreláció az in vivő és az in vitro hatóanyagleadási eredmények között.
4. példa
Jelzett bélben oldódó bevonattal ellátott tabletták előállítása a hatóanyagleadás helyének in vivő megállapításához
A magokat a 2. példában leírtak szerint állítjuk elő. Az így kapott magokat egy védő, vízoldható filmmel vonjuk be, amelynek összetétele a következő: hidroxi-propil-metil-cellulóz 0,75 mg
PEG 6000 0,08 mg
A védett magokat ezután hidrofób réteggel vonjuk be, amelyet az 1. példában leírtak szerint állítunk elő és viszünk fel, és amelynek összetétele a következő: kamaubaviasz 30,0 mg méhviasz 13,0 mg felületaktív anyag 4,3 mg hidroxi-propil-metil-cellulóz 8,6 mg egy további, bélben oldódó bevonat, amelynek összetétele a következő:
bélben oldódó polimer 8,8 mg triacetin 0,8 mg
HU 211 936 A9
A hatóanyagleadás helyének in vivő meghatározása
A hatóanyagleadás helyének in vivő meghatározását gammaszcintigráfiás eljárással végezzük, az 1. példában leírtak szerint.
A tablettákat hat egészséges önkéntesnek adagoljuk könnyű étkezés után.
Valamennyi önkéntesnél a hatóanyagleadás a vastagbélben történt.
5. példa
Hatóanyagként ibopamin-hidrokloridot tartalmazó tabletták előállítása
A hatóanyagot tartalmazó magokat hagyományos préselési eljárással állítjuk eló, az egyes magok a következő összetételűek:
ibopamin-hidroklorid 55,95 mg polivinil-pirrolidon 1,48 mg kroszpovidon 45,83 mg kolloid szilícium-dioxid 0,42 mg sztearinsav 0,42 mg
Az így kapott magokat védő, vízoldható filmmel vonjuk be, amelynek összetétele a következő: hidroxi-propil-metil-cellulóz 0,20 mg
PEG 6000 0,02 mg
A védett magokat ezután hidrofób réteggel vonjuk be, amelyet az 1. példában leírtak szerint állítunk elő és viszünk fel, és amelynek összetétele a következő: kamaubaviasz 56,29 mg felületaktív anyag 5,63 mg hidroxi-propil-metil-cellulóz 11,26 mg
In vitro hatóanyagleadás meghatározás
Az in vitro hatóanyagleadás meghatásozást az oldódási teszttel végezzük az 1. példában leírtak szerint. A vizsgálatot 900 ml víz felhasználásával 37 ’C-on végezzük. Meghatározott időintervallumokban 10 ml-es mintákat veszünk, és ezeket spektrofotometriás eljárással analizáljuk (220 nm-nél).
A következő eredményeket kaptuk:
| Idő | hatóanyagleadás %-ban |
| 0 | 0 |
| 30 | 0 |
| 60 | 0 |
| 90 | 0 |
| 120 | 0 |
| 150 | 8,92 |
| 180 | 88,30 |
| 210 | 97,13 |
6. példa
Hatóanyagként ibopamin-hidrokloridot tartalmazó tabletták előállítása
A magokat hagyományos préseléses eljárással állítjuk elő és az egyes magok összetétele a következő:
| ibopamin-hidroklorid | 42,00 mg |
| polivinil-pirrolidon | 1,65 mg |
| mikrokristályos cellulóz | 6,55 mg |
| kolloid szilícium-dioxid | 0,40 mg |
| sztearinsav | 1,80 mg |
| laktóz | 33,70 mg |
A kapott magokat ezután védő, vízoldható filmmel vonjuk be, amelynek összetétele a következő: hidroxi-propil-metil-cellulóz 2,67 mg
PEG 6000 0,30 mg
A védett magokat ezután hidrofób réteggel vonjuk be, amelyet az 1. példában leírtak szerint készítünk el és viszünk fel, és amelynek összetétele a következő: kamaubaviasz 29,33 mg méhviasz 2,93 mg hidroxi-propil-metil-cellulóz 5,87 mg
In vitro hatóanyagleadási vizsgálat
Az in vitro hatóanyagleadás vizsgálatot az oldódási teszttel végezzük az 1. példában leírtak szerint.
A vizsgálatot 900 ml víz felhasználásával 37 ’C-on végezzük. Meghatározott időintervallumokban 10 mles mintákat veszünk és ezeket spektrofotometriás eljárással analizáljuk (220 nm-nél). A következő eredményeket kaptuk:
| idő | leadás %-ban |
| 0 | 0 |
| 30 | 0 |
| 60 | 0 |
| 90 | 35,11 |
| 120 | 101,43 |
7. példa
Hatóanyagként broxaterol-hidrokloridot tartalmazó tabletták előállítása
A hatóanyagot tartalmazó magokat hagyományos préselési eljárással készítjük, az egyes magok összetétele a következő:
broxaterol-hidroklorid 0,569 mg polivinil-pirrolidin 3,000 mg laktóz 39,531 mg keményítő 56,000 mg magnézium-sztearát 1,000 mg
Az így kapott magokat védó, vízoldható filmmel vonjuk be, amelynek összetétele a következő: hidroxi-propil-metil-cellulóz 0,90 mg
PEG 6000 0,10 mg
Ezután a védett magokat hidrofób réteggel vonjuk be, amelyet az 1. példában leírtak szerint készítünk és viszünk fel és amelynek összetétele a következő: kamaubaviasz 15,24 mg méhviasz 6,53 mg felületaktív anyag 2,18 mg hidroxi-propil-metil-cellulóz 4,35 mg
HU 211 936 A9
In vitro hatóanyagleadás meghatározása
Az in vitro hatóanyagleadás meghatározást az oldódási teszttel végezzük az 1. példában leírtak szerint. A vizsgálatot 500 ml víz felhasználásával 37 ’C-on végezzük. Meghatározott időintervallumokban mintát veszünk és ezt reverz fázisú, nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással (RP 8 kolonna, 7 pm) analizáljuk, eluensként foszfát puffer/acetonitril keveréket használunk, a detektálást UV detektorral 216 nm-en végezzük.
A következő eredményeket kaptuk;
| idő(perc) | hatóanyagleadás %-ban |
| 0 | 0 |
| 30 | 0 |
| 60 | 0 |
| 90 | 0 |
| 120 | 60 |
| 150 | 98 |
8. példa
Hatóanyagként broxaterol-hidrokloridot tartalmazó tabletták előállítása
A hatóanyagot tartalmazó magokat hagyományos préselési eljárással állítjuk elő, az egyes magok összetétele a következő:
broxaterol-hidroklorid 0,569 mg polivinil-pirrolidin 3,000 mg mikrokristályos cellulóz 95,531 mg magnézium-sztearát 1,000 mg
A kapott magokat védő, vízoldható filmmel vonjuk be. amelynek összetétele a következő: hidroxi-propil-metil-cellulóz 0,49 mg
PEG 6000 0,06 mg
Ezután a védett magokat hidrofób réteggel vonjuk be, amelyet az 1. példában leírtak szerint készítünk és viszünk fel, és amelynek összetétele a következő; kamaubaviasz 18,98 mg méhviasz 8,13 mg felületaktív anyag 2,70 mg hidroxi-propil-metil-cellulóz 5,42 mg
In vitro hatóanyagleadás vizsgálat
Az in vitro hatóanyagleadási vizsgálatot az oldhatósági teszttel végezzük az 1. példában leírtak szerint. A vizsgálatot 500 ml víz felhasználásával 37 C-on végezzük. Meghatározott időintervallumonként mintát veszünk, amelyet reverz fázisú, nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással analizálunk (RP 8 kolonnán, 7 pmnél), eluensként foszfát puffer/acetonitril keverékét használunk. A detektálást UV detektorral, 216 nm-nél végezzük. A következő eredményeket kaptuk:
| Idő (perc) | hatóanyagleadás %-ban |
| 0 | 0 |
| 30 | 0 |
| Idő (perc) | hatóanyagleadás %-ban |
| 60 | 0 |
| 90 | 0 |
| 120 | 47,3 |
| 150 | 77 |
| 180 | 100 |
9. példa
Hatóanyagként broxaterol-hidrokloridot tartalmazó tabletták előállítása
A magokat a 10. példában leírtak szerint állítjuk elő. Az így kapott magokat a következő összetételű, vízoldható védőfilmmel vonjuk be:
hidroxi-propil-metil-cellulóz 0,90 mg
PEG 6000 0,10 mg
A védett magokat ezután hidrofób réteggel vonjuk be, amelyet az 1. példában leírtak szerint készítünk és viszünk fel, és amelynek összetétele a következő: kamaubaviasz 38,47 mg méhviasz 16,47 mg felületaktív anyag 5,47 mg hidroxi-propil-metil-cellulóz 10,98 mg ín vitro hatóanyagleadás meghatározás
Az in vitro hatóanyagleadás meghatározását az oldhatósági teszttel végezzük az 1. példában leírtak szerint. A vizsgálatot 500 ml víz felhasználásával 37 ’C-on végezzük. Meghatározott időintervallumonként mintát veszünk és azt reverz fázisú, nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással analizáljuk RP 8 kolonnán, 7 pm-nél, eluensként foszfát puffer/acetonitril keveréket használunk. A detektáláshoz UV detektort használunk és azt 216 nm-nél végezzük. A következő eredményeket kaptuk;
| Idő (perc) | hatóanyagleadás %-ban |
| 0 | 0 |
| 30 | 0 |
| 60 | 0 |
| 90 | 0 |
| 120 | 0 |
| 150 | 0 |
| 180 | 0 |
| 210 | 0 |
| 240 | 0 |
| 270 | 33 |
| 300 | 67 |
| 330 | 102 |
10. példa
Hatóanyagként broxaterol-hidrokloridot tartalmazó tabletták előállítása
A magokat hagyományos préseléses eljárással készítjük és az egyes magok összetétele a következő:
HU 211 936 A9 broxaterol-hidroklorid 0,569 mg polivinil-pirrolidin 3,000 mg laktóz 77,431 mg keményítő 18,000 mg magnézium-sztearát 1 mg
Az így kapott magokat védő, vízoldható filmmel vonjuk be, amelynek összetétele a következő: hidroxi-propil-metil-cellulóz 7,41 mg
PEG 6000 0,82 mg
Az így védett magokat ezután hidrofób réteggel vonjuk be, amelyet az 1. példában leírtak szerint készítünk és viszünk fel, és amelynek összetétele a következő: kamaubaviasz 22,16 mg méhviasz 9,50 mg felületaktív anyag 3,17 mg hidroxi-propil-metil-cellulóz 6,33 mg
In vitro hatóanyagleadási vizsgálat
Az in vitro hatóanyagleadási vizsgálatot az oldhatósági teszttel végezzük az 1. példában leírtak szerint. A vizsgálathoz 500 ml vizet használunk és azt 37 °C-on végezzük. Meghatározott időintervallumonként mintát veszünk és azt reverz fázisú, nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással analizáljuk RP 8 kolonnán, 7 pm-nél, eluensként foszfát puffer/acetonitril keveréket használunk. A detektálást UV detektorral 216 nm-nél végezzük. A következő eredményeket kaptuk:
| Idő (perc) | hatóanyagleadás %-ban |
| 0 | 0 |
| 30 | 0 |
| 60 | 0 |
| 90 | 0 |
| 120 | 70 |
| 150 | 102 |
11. példa
Hatóanyagként broxaterol-hidrokloridot tartalmazó tabletták előállítása
A magokat a 10. példában leírtak szerint állítjuk elő. Az így kapott magokat hidrofób réteggel vonjuk be, amelyet az 1. példa szerint készítünk és viszünk fel, és amelynek összetétele a következő:
kamaubaviasz 18,96 mg méhviasz 8,13 mg felületaktív anyag 2,71 mg hidroxi-propil-metil-cellulóz 5,42 mg
In vitro hatóanyagleadási vizsgálat
Az in vitro hatóanyagleadási vizsgálatot az oldódási teszttel végezzük az 1. példában leírtak szerint. A vizsgálatot 500 ml víz felhasználásával 37 °C-on végezzük. Meghatározott időintervallumonként mintát veszünk és reverz fázisú nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással elemezzük RP 8 kolonnán, 7 pm-nél. Eluensként foszfát puffer/acetonitril keveréket használunk. A detektálást UV detektorral 216 nm-nél végezzük. A következő eredményeket kaptuk:
| Idő (perc) | Hatóanyagleadás %-ban |
| 0 | 0 |
| 30 | 0 |
| 60 | 0 |
| 90 | 7 |
| 120 | 78 |
| 150 | 100 |
12. példa
Hatóanyagként diclofenac-nátriumot tartalmazó tabletták előállítása
A magokat hagyományos préseléses eljárással ké-
| szítjük. Az egyes magok összetétele | a következő: |
| diclofenac-nátrium | 50,0 mg |
| mikrokristályos cellulóz | 10,0 mg |
| polivinil-pirrolidin | 3,0 mg |
| laktóz | 25,0 mg |
| kukoricakeményítő | 74,5 mg |
| magnézium-sztearát | 1,5 mg |
| kolloid szilícium-dioxid | 6,0 mg |
| nátrium-karboxi-metil-keményítő | 20,0 mg |
Az így kapott magokat egy következő összetételű vízoldható védőfilmmel látjuk el: hidroxi-propil-metil-cellulóz 3,6 mg
PEG 6000 0,4 mg
A végett magokat ezután hidrofób réteggel vonjuk be, amelyet az 1. példa szerint készítünk és viszünk fel, és amelynek összetétele a következő:
kamaubaviasz 62,0 mg méhviasz 26,5 mg felületaktív anyag 8,8 mg hidroxi-propil-metil-cellulóz 17,7 mg
In vitro hatóanyagleadás vizsgálat
Az in vitro hatóanyagleadási vizsgálatot az oldhatósági teszttel végezzük az 1. példában leírtak szerint. A vizsgálathoz 600 ml vizet használunk és azt 37 ’C-on végezzük. Meghatározott időintervallumonként mintát veszünk és azt spektrofotometriás eljárással analizáljuk (276 nm-nél). A következő eredményeket kaptuk:
| Idő(perc) | hatóanyagleadás %-ban |
| 270 | 0 |
| 300 | 12 |
| 330 | 87,5 |
| 360 | 99,2 |
13. példa
Hatóanyagként naproxent tartalmazó tabletták előállítása
A magokat hagyományos préselési eljárással készítjük. Az egyes magok összetétele a következő:
HU 211 936 A9 naproxen 250 mg polivinil-pirrolidin 15 mg kukoricakeményítő 44 mg magnézium-sztearát 5 mg
Az így kapott magokat a következő összetételű vizoldható védőfilmmel látjuk el: hidroxi-propil-metil-cellulóz 6,0 mg
PEG 6000 0,7 mg
A védett magokat ezután hidrofób réteggel vonjuk be, amelyet az 1. példában leírtak szerint készítünk és viszünk fel, és amelynek összetétele a következő: kamaubaviasz 104,8 mg méhviasz 44,8 mg felületaktív anyag 14,9 mg hidroxi-propil-metil-cellulóz 29,9 mg
In vitro hatóanyagleadás vizsgálat
Az in vitro hatóanyagleadási vizsgálatot az oldhatósági teszttel végezzük az 1. példában leírtak szerint. A vizsgálatot 900 ml foszfát puffer felhasználásával végezzük 37 °C-on. Meghatározott időintervallumokban mintát veszünk és azt spektrofotometriás eljárással analizáljuk (330 nm-nél). A következő eredményeket kaptuk:
| Idő (perc) | hatóanyagleadás %-ban |
| 360 | 0 |
| 390 | 16,9 |
| 420 | 73,7 |
| 450 | 104,3 |
14. példa
Hatóanyagként albuterol-szulfátot tartalmazó tabletták előállítása
A hatóanyagtartalmú magokat hagyományos préseléses eljárással készítjük és az egyes magok összetétele a következő:
albuterol-szulfát 2,4 mg laktóz 77,5 mg polivinil-pirrolidin 3,0 mg kukoricakeményítő 16,1 mg magnézium-sztearát 1,0 mg
Az így kapott magokat hidrofób réteggel bevonjuk, amelyet az 1. példában leírtak szerint készítünk és viszünk fel, és amelynek összetétele a következő: kamaubaviasz 32,3 mg méhviasz 13,8 mg felületaktív anyag 4,6 mg hidroxi-propil-metil-cellulóz 9,2 mg
In vitro hatóanyagleadás vizsgálat
Az in vitro hatóanyagleadás vizsgálatot az 1. példában ismertetett oldódási teszttel végezzük. A vizsgálathoz 500 ml vizet használunk 37 °C-on. Meghatározott időintervallumokban mintát veszünk és az reverz fázisú nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással analizáljuk RP 8 kolonnán, 7 gm-nél, eluensként foszfát puffer/acetonitril elegyet használunk. A detektálást
UV detektorral 276 nm-nél végezzük. A következő eredményeket kaptuk:
| Idő (perc) | hatóanyagleadás %-ban |
| 180 | 0 |
| 190 | 18,6 |
| 200 | 50,8 |
| 210 | 71,4 |
| 220 | 92 |
| 230 | 101,2 |
15. példa
Hatóanyagként triazolamot tartalmazó tabletták előállítása
A hatóanyagtartalmú magokat hagyományos préselési eljárással készítjük és az egyes magok összetétele a következő:
triazolam 0,125 mg laktóz 72,000 mg mikrokristályos cellulóz 18,000 mg kolloid szilícium-dioxid 0,300 mg dioktil-nátrium-szulfoszukcinát 0,850 mg nátrium-benzoát 0,150 mg kukoricakeményítő 4,750 mg magnézium-sztearát 1,000 mg
Az így kapott magokat a következő összetételű, vízoldható védőfilmmel vonjuk be: hidroxi-propil-metil-cellulóz 0,90 mg
PEG 6000 0,09 mg
Ezután a védett magokat hidrofób réteggel vonjuk be, amelyet az 1. példában leírtak szerint készítünk és viszünk fel, és amelynek összetétele a következő: kamaubaviasz 25,0 mg méhviasz 10,7 mg felületaktív anyag 3,6 mg hidroxi-propil-metil-cellulóz 7,2 mg
In vitro hatóanyagleadás vizsgálat
Az in vitro hatóanyagleadási vizsgálatot az 1. példa szerinti oldódási teszttel végezzük. A vizsgálathoz 500 ml vizet használunk fel és azt 37 *C-on végezzük. Meghatározott időintervallumokban mintát veszünk és azt reverz fázisú, nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással analizáljuk RP 8 kolonnán, 7 gm-nél, eluensként víz/acetonitril elegyet használunk és a detektálást UV detektorral végezzük 222 nm-nél.
A következő eredményeket kaptuk:
| Idő (perc) | hatóanyagleadás %-ban |
| 90 | 0 |
| 105 | 0 |
| 120 | 52,8 |
| 135 | 98,7 |
| 150 | 99,8 |
HU 211 936 A9
16. példa
Hatóanyagként mezalamint tartalmazó szabályozott hatóanyagleadású tabletták előállítása
A magokat hagyományos préselési eljárással készítjük, az egyes magok összetétele a következő: mezalamin 300,0 mg etil-cellulóz 76,4 mg kroszpovidon 18,3 mg magnézium-sztearát 6,2 mg talkum 10,4 mg
Az így kapott magokat egy a következő összetételű vízoldható védőfilmmel vonjuk be: hidroxi-propil-metil-cellulóz 23,4 mg
PEG 6000 2,4 mg
A védett magokat ezután hidrofób réteggel vonjuk be, amelyet az 1. példában leírtak szerint készítünk és viszünk fel, és amelynek összetétele a következő: kamaubaviasz 140 mg méhviasz 60 mg felületaktív anyag 20 mg hidroxi-propil-metil-cellulóz 40 mg
Ezután felviszünk egy további bélben oldódó bevonatot, amelynek összetétele a következő: bélben oldódó polimer 47,0 mg triacetin 1,3 mg kező összetételű vizes diszperzióból álló filmmel fluidizációs mártásos bevonással bevonjuk:
méhviasz 23,37 mg cetosztearil-alkohol 5,85 mg felületaktív anyag 2,93 mg hidroxi-propil-metil-cellulóz 5,85 mg
In vitro hatóanyagleadás meghatározás
Az in vitro hatóanyagleadás meghatározást az 1.
példa szerinti oldódási vizsgálattal végezzük. A vizsgálatot 500 ml vízzel 37 *C-on végezzük. Meghatározott időintervallumokban mintát veszünk és azt spektrofotometriás eljárással analizáljuk (482 nm-nél). A következő eredményeket kaptuk:
_
| Idő (perc) | hatóanyagleadás %-ban |
| 0 | 0 |
| 30 | 0 |
| 60 | 0 |
| 90 | 0 |
| 120 | 0 |
| 150 | 78 |
| 180 | 102 |
17. példa
Hatóanyagként cimetropium-bromidot tartalmazó, szabályozott hatóanyagleadású magot tartalmazó tabletták előállítása
A magokat hagyományos préselési eljárással állítjuk elő, az egyes magok összetétele a következő: cimetropium-bromid 50 mg laktóz 125 mg keményítő 73 mg magnézium-sztearát 2 mg
Az így kapott magokat a következő összetételű vízoldható védőfilmmel vonjuk be: hidroxi-propil-metil-cellulóz 1,20 mg
PEG 6000 0,12 mg
A védett magokat ezután hidrofób réteggel vonjuk be, amelyet az 1. példában leírtak szerint állítunk elő és viszünk fel, és amelynek összetétele a következő: kamaubaviasz 67,0 mg méhviasz 29,0 mg felületaktív anyag 9,6 mg hidroxi-propil-metil-cellulóz 19,0 mg
Ezután egy további bélben oldódó bevonatot viszünk fel, amelynek összetétele; bélben oldódó polimer 17,0 mg triacetin 0,5 mg
18. példa
Lágy zselatinkapszulák előállítása in vitro hatóanyagleadási vizsgálatokhoz Az egyes kapszulák összetétele:
El 10 festék 6 mg polietilén-glikol 600 194 mg
A kapszulákat 50 ”C alatti hőmérsékleten a követ19. példa
Összefüggés meghatározása a hidrofób réteg vastagsága és a hatóanyagleadás nélküli időtartam között
In vitro az 1. példában ismertetett oldódási teszttel meghatározzuk a 2. példa szerint előállított védett mag (vagyis a hidrofób réteg nélküli mag), valamint ugyanezen védett mag különböző növekvő vastagságú, az 1. példa szerint előállított és felvitt hidrofób réteggel bevont változatainak a hatóanyagleadását.
A hidrofób réteg kamaubaviasz, méhviasz, felületaktív anyag és hidroxi-propil-metil-cellulóz keveréke a
2. példában ismertetett tömegarányokban. A hidrofób réteg vastagságának növekedését részben a tabletta átmérő növekedéseként, másrészt a tabletta tömegének megfelelő növekedéseként fejezzük ki.
Az oldódási vizsgálatot 500 ml víz felhasználásával 37 C-on végezzük.
A hatóanyagleadás kezdetét spektrofotometriás eljárással mutattuk ki (482 nm-nél). A következő eredményeket kaptuk:
| átmérő (mm) | tömegnövekedés (%) | hatóanyagleadás nélküli időtartam (perc) |
| 5,50 | 0 | 0 |
| 6,10 | 28 | 75 |
| 6,50 | 48 | 135 |
| 6,75 | 60 | 155 |
HU 211 936 A9
| 7,00 | 73 | 180 |
Ugyanezt az oldódási vizsgálatot elvégezzük úgy is, hogy az 5. példa szerint előállított védett magot, vagyis hidrofób réteg nélküli magot vizsgálunk, és megvizsgáljuk ugyanezt különböző növekvő vastagságú hidrofób réteggel bevonva az 1. példában leírtak szerint.
A hidrofób réteg kamaubaviasz, felületaktív anyag és hidroxi-propil-metil-cellulóz keveréke az 5. példában ismertetett tömegarányokban.
A hatóanyagleadás kezdetét spektrofotometriás eljárással detektáljuk (220 nm-nél).
A következő eredményeket kaptuk:
| átmérő (mm) | tömegnövekedés (%) | hatóanyagleadás nélküli időtartam (perc) |
| 7,2 | 0 | 0 |
| 7,3 | 11 | 15 |
| 7,4 | 20 | 30 |
| 7,7 | 40 | 90 |
| 8,0 | 69 | 140 |
A kapott eredményekből kitűnik, hogy lineáris összefüggés van a hidrofób réteg vastagságának növekedése és a hatóanyagleadás nélküli intervallum növekedése között, valamint az, hogy az összefüggés nem függ a mag minőségétől.
Claims (16)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Programozott hatóanyagleadású, orálisan adagolható gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy egy hatóanyagot tartalmazó magot tartalmaz, amely egy 5090 ’C közötti olvadáspontú, hidrofób anyag és egy 10-16 közötti HLB értékkel rendelkező felületaktív anyag keverékéből álló réteggel be van vonva, ahol a felületaktív anyag mennyisége a hidrofób anyag 5-20 tömeg%-a,
- 2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amely hidrofób anyagként hosszúszénláncú zsírsavak hosszúszénláncú alkoholokkal alkotott észtereit, hosszúszénláncú alkoholokat, hosszúszénláncú zsírsavakat, hoszszúszénláncú zsírsavak glicerinésztereit, hosszúszénláncú zsírsavak polietilén-glikol-észtereit vagy kettő vagy több ilyen anyag keverékét tartalmazza.
- 3. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amely hidrofób anyagként karnaubaviaszt, méhviaszt, cetil-alkoholt, sztearilalkoholt, kemény paraffint, mikrokristályos viaszt vagy petróleum viaszt, sztearinsavat, mirisztinsavat, keményített ricinus olajat, faggyút vagy két vagy több felsorolt anyag keverékét tartalmazza.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amely felületaktív anyagként nemionos felületaktív anyagot tartalmaz.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amely felületaktív anyagként etoxilezett zsírsav szorbitánnal vagy etoxilezett zsíralkohollal alkotott észterét tartalmazza.
- 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amelyben a felületaktív anyag mennyisége a hidrofób anyagra vonatkoztatva kb. 10 tömeg%.
- 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a hidrofób réteg a hidrofób anyagra vonatkoztatva 5-30 tömeg% vízben oldható filmképző anyagot is tartalmaz.
- 8. A 7. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a vízben oldható filmképző anyag mennyisége a hidrofób anyagra vonatkoztatva kb. 15-20 tömegbe.
- 9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a mag tartalmazza a gyógyszerészeti hatóanyagot prompt hatóanyagleadású formában.
- 10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a mag tartalmazza a gyógyszerészeti hatóanyagot szabályozott hatóanyagleadású formában.
- 11. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a mag tabletta alakú.
- 12. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a mag vízoldható filmmel bevont tabletta alakú.
- 13. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a mag kapszula alakú.
- 14. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amely egy külső, bélben oldódó bevonatot is tartalmaz.
- 15. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amely egy olyan külső bevonattal is el van látva, amely a magban lévő gyógyszerészeti hatóanyaggal megegyező vagy attól eltérő gyógyszerészeti hatóanyagot tartalmaz.
- 16. Kapszula, amely egy az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti programozott hatóanyagleadású gyógyszerkészítményt és egy prompt hatóanyagleadású gyógyszerkészítményt tartalmaz, amelyben a prompt hatóanyagleadású gyógyszerkészítmény hatóanyaga azonos vagy különböző, mint a programozott hatóanyagleadású gyógyszerkészítmény magjában lévő gyógyszerhatóanyag.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT02084990A IT1244867B (it) | 1990-07-04 | 1990-07-04 | Forma farmaceutica a rilascio rapido ritardato |
| IT02244290A IT1244037B (it) | 1990-12-19 | 1990-12-19 | Forma farmaceutica a rilascio selettivo nel colon |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU211936A9 true HU211936A9 (en) | 1996-01-29 |
Family
ID=26327684
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU912266A HUT59591A (en) | 1990-07-04 | 1991-07-04 | Process for producing solide, oral retarde pharmaceutical compositions |
| HU95P/P00435P HU211936A9 (en) | 1990-07-04 | 1995-06-26 | Programmed release oral solid pharmaceutical dosage form |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU912266A HUT59591A (en) | 1990-07-04 | 1991-07-04 | Process for producing solide, oral retarde pharmaceutical compositions |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5310558A (hu) |
| JP (1) | JPH0624961A (hu) |
| AT (1) | AT400295B (hu) |
| AU (1) | AU638583B2 (hu) |
| BE (1) | BE1004882A3 (hu) |
| CA (1) | CA2044398C (hu) |
| CH (1) | CH683498A5 (hu) |
| DE (1) | DE4122039A1 (hu) |
| DK (1) | DK129591A (hu) |
| ES (1) | ES2036457B1 (hu) |
| FI (1) | FI109874B (hu) |
| FR (1) | FR2664163B1 (hu) |
| GB (1) | GB2245492B (hu) |
| GR (1) | GR1002564B (hu) |
| HU (2) | HUT59591A (hu) |
| IE (1) | IE61651B1 (hu) |
| IL (1) | IL98525A (hu) |
| LU (1) | LU87964A1 (hu) |
| NL (1) | NL9101161A (hu) |
| NO (1) | NO304579B1 (hu) |
| PT (1) | PT98188B (hu) |
| RU (1) | RU2012330C1 (hu) |
| SE (1) | SE512373C2 (hu) |
Families Citing this family (106)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5372823A (en) * | 1989-03-16 | 1994-12-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Direct compression cholestyramine tablet and solvent-free coating thereof |
| US6482516B1 (en) * | 1993-07-20 | 2002-11-19 | Banner Pharmacaps, Inc. | Enrobed tablet |
| IE61651B1 (en) * | 1990-07-04 | 1994-11-16 | Zambon Spa | Programmed release oral solid pharmaceutical dosage form |
| US5571533A (en) * | 1992-02-07 | 1996-11-05 | Recordati, S.A., Chemical And Pharmaceutical Company | Controlled-release mucoadhesive pharmaceutical composition for the oral administration of furosemide |
| AU3949093A (en) * | 1992-03-31 | 1993-11-08 | Benzon Pharma A/S | A pharmaceutical formulation |
| ZA933725B (en) * | 1992-05-28 | 1993-12-15 | Elan Corp Plc | Tablet formulation |
| US6210714B1 (en) | 1993-11-23 | 2001-04-03 | Euro-Celtique S.A. | Immediate release tablet cores of acetaminophen having sustained-release coating |
| US5500227A (en) * | 1993-11-23 | 1996-03-19 | Euro-Celtique, S.A. | Immediate release tablet cores of insoluble drugs having sustained-release coating |
| GB9325445D0 (en) | 1993-12-13 | 1994-02-16 | Cortecs Ltd | Pharmaceutical formulations |
| FR2717388B1 (fr) * | 1994-03-21 | 1996-11-22 | Synthelabo | Formes galéniques à libération prolongée du chlorhydrate d'alfuzosine. |
| FR2723536A1 (fr) * | 1994-08-11 | 1996-02-16 | Seth Pawan | Composition permettant une liberation selective d'un principe actif |
| EP0742008A1 (en) * | 1995-05-11 | 1996-11-13 | Euro-Celtique S.A. | Controlled release pharmaceutical formulations |
| US5773031A (en) * | 1996-02-27 | 1998-06-30 | L. Perrigo Company | Acetaminophen sustained-release formulation |
| US8071128B2 (en) | 1996-06-14 | 2011-12-06 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Intrabuccally rapidly disintegrating tablet and a production method of the tablets |
| ATE380235T1 (de) * | 1996-12-06 | 2007-12-15 | Procter & Gamble | Beschichtetes reinigungsmittel in tablettenform |
| WO1998026767A2 (en) * | 1996-12-17 | 1998-06-25 | Poli Industria Chimica S.P.A. | Site-specific controlled release dosage formulation for mesalamine |
| US5914134A (en) * | 1997-01-27 | 1999-06-22 | Wockhardt Europe Limited | Process for the pulsatile delivery of diltiazem HCL and product produced thereby |
| NL1005948C2 (nl) * | 1997-05-01 | 1998-11-09 | Inst Voor Agrotech Onderzoek | Omhulde stof met gecontroleerde afgifte. |
| NL1007696C1 (nl) * | 1997-05-01 | 1998-11-03 | Inst Voor Agrotech Onderzoek | Omhulde stof met gecontroleerde afgifte. |
| US20020035071A1 (en) * | 1997-07-08 | 2002-03-21 | Josef Pitha | Mimicking the metabolic effects of caloric restriction by administration of glucose antimetabolites |
| US20060116330A1 (en) * | 1997-07-08 | 2006-06-01 | The Iams Company | Methods of mimicking the metabolic effects of caloric restriction by administration of mannoheptulose |
| US8563522B2 (en) | 1997-07-08 | 2013-10-22 | The Iams Company | Method of maintaining and/or attenuating a decline in quality of life |
| NZ503086A (en) | 1997-08-29 | 2002-03-01 | Upjohn Co | An orally administrable pharmaceutical composition comprising an inner core and two outer layers, which render it substantially free of unpleasant tastes |
| ES2157731B1 (es) * | 1998-07-21 | 2002-05-01 | Liconsa Liberacion Controlada | Preparacion farmaceutica oral de un compuesto de actividad antifungica y procedimiento para su preparacion. |
| CN1163223C (zh) * | 1998-07-28 | 2004-08-25 | 田边制药株式会社 | 肠内目标部位释放型制剂 |
| US20090297597A1 (en) * | 1998-11-02 | 2009-12-03 | Gary Liversidge | Modified Release Ticlopidine Compositions |
| US20060240105A1 (en) * | 1998-11-02 | 2006-10-26 | Elan Corporation, Plc | Multiparticulate modified release composition |
| US20090149479A1 (en) * | 1998-11-02 | 2009-06-11 | Elan Pharma International Limited | Dosing regimen |
| JP4613275B2 (ja) * | 1998-11-02 | 2011-01-12 | エラン ファーマ インターナショナル，リミティド | 多粒子改質放出組成物 |
| US20070122481A1 (en) * | 1998-11-02 | 2007-05-31 | Elan Corporation Plc | Modified Release Compositions Comprising a Fluorocytidine Derivative for the Treatment of Cancer |
| EP1005863A1 (en) * | 1998-12-04 | 2000-06-07 | Synthelabo | Controlled-release dosage forms comprising a short acting hypnotic or a salt thereof |
| US6419960B1 (en) | 1998-12-17 | 2002-07-16 | Euro-Celtique S.A. | Controlled release formulations having rapid onset and rapid decline of effective plasma drug concentrations |
| US20030170181A1 (en) * | 1999-04-06 | 2003-09-11 | Midha Kamal K. | Method for preventing abuse of methylphenidate |
| WO2000059481A1 (en) | 1999-04-06 | 2000-10-12 | Pharmaquest Ltd. | PHARMACEUTICAL DOSAGE FORM FOR PULSATILE DELIVERY OF d-threo-METHYLPHENIDATE AND A SECOND CNS STIMULANT |
| ITMI991316A1 (it) * | 1999-06-14 | 2000-12-14 | Cip Ninety Two 92 S A | Composizioni farmaceutiche orali a rilascio modificato di mesalazina |
| EP1064937A1 (en) * | 1999-06-28 | 2001-01-03 | Sanofi-Synthelabo | Timed dual release dosage forms comprising a short acting hypnotic or a salt thereof |
| KR20130010512A (ko) | 1999-10-29 | 2013-01-28 | 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 | 서방성 하이드로코돈 제형 |
| US10179130B2 (en) | 1999-10-29 | 2019-01-15 | Purdue Pharma L.P. | Controlled release hydrocodone formulations |
| EP1252887A4 (en) * | 2000-01-27 | 2009-07-29 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | EXTENDED RELEASE PREPARATION AND METHOD FOR MANUFACTURING THE SAME |
| CA2401288A1 (en) * | 2000-02-28 | 2001-09-07 | Vectura Limited | Improvements in or relating to the delivery of oral drugs |
| WO2001064191A1 (de) * | 2000-02-28 | 2001-09-07 | Akzo Nobel N.V. | Körper für die kontrollierte abgabe von wirkstoffen |
| DE10012199A1 (de) * | 2000-03-13 | 2001-09-20 | Haarmann & Reimer Gmbh | Eingekapselte Substanzen mit kontrollierter Freisetzung |
| US6635277B2 (en) | 2000-04-12 | 2003-10-21 | Wockhardt Limited | Composition for pulsatile delivery of diltiazem and process of manufacture |
| ATE401095T1 (de) * | 2000-05-26 | 2008-08-15 | Frohwitter Bernhard | Mittel zum erhalten und/oder korrigieren der blutglukosekonzentration |
| ES2185452B2 (es) * | 2000-08-01 | 2004-03-16 | Cinfa S A Lab | Composicion farmaceutica de fluoxetina en comprimido dispersable recubierto y su proceso de fabricacion. |
| KR100960200B1 (ko) | 2000-10-30 | 2010-05-27 | 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 | 서방성 하이드로코돈 제형 |
| CA2440588C (en) * | 2001-03-13 | 2010-02-09 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Chronotherapeutic dosage forms |
| US8218183B2 (en) * | 2001-07-31 | 2012-07-10 | Transpacific Systems, Llc | Scanning speed control device and method |
| US7248387B2 (en) | 2001-07-31 | 2007-07-24 | Umax Data Systems, Inc. | Scanning speed control device and method |
| US9358214B2 (en) | 2001-10-04 | 2016-06-07 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Timed, sustained release systems for propranolol |
| US6500454B1 (en) * | 2001-10-04 | 2002-12-31 | Eurand Pharmaceuticals Ltd. | Timed, sustained release systems for propranolol |
| JP4031232B2 (ja) * | 2001-11-09 | 2008-01-09 | カプスゲル・ジャパン株式会社 | 新規カプセル |
| US9308220B2 (en) | 2001-12-11 | 2016-04-12 | Cosmo Technologies Limited | Pharmaceutical compositions for the oral administration of heparin or derivatives thereof |
| ITMI20012599A1 (it) | 2001-12-11 | 2003-06-11 | Cosmo Spa | Composizioni farmaceutiche per la somministrazione orale di eparina osuoi derivati, utili per la terapia di malattie infiammatorie dell'int |
| US6663888B2 (en) | 2001-12-14 | 2003-12-16 | Eurand Pharmaceuticals Ltd. | Pulsatile release histamine H2 antagonist dosage form |
| US20050025824A1 (en) * | 2001-12-14 | 2005-02-03 | Eurand Pharmaceuticals Ltd. | Pulsatile release histamine H2 antagonist dosage form |
| ES2294197T3 (es) * | 2001-12-21 | 2008-04-01 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Formulacion de capsula oral con estabilidad fisica aumentada. |
| US7125563B2 (en) * | 2002-04-12 | 2006-10-24 | Dava Pharmaceuticals, Inc. | Sustained release pharmaceutical preparations and methods for producing the same |
| US8168170B2 (en) * | 2002-10-03 | 2012-05-01 | The Procter And Gamble Company | Compositions having an inner core and at least three surrounding layers |
| US20080220074A1 (en) * | 2002-10-04 | 2008-09-11 | Elan Corporation Plc | Gamma radiation sterilized nanoparticulate docetaxel compositions and methods of making same |
| US8367111B2 (en) | 2002-12-31 | 2013-02-05 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Extended release dosage forms of propranolol hydrochloride |
| ATE512659T1 (de) | 2003-04-24 | 2011-07-15 | Jagotec Ag | Tablette mit verzögerter wirkstofffreigabe und bestimmter formgeometrie |
| AU2004273958A1 (en) * | 2003-09-19 | 2005-03-31 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Chronotherapeutic dosage forms |
| EP1670442A4 (en) * | 2003-09-19 | 2011-09-14 | Penwest Pharmaceuticals Co | DOSAGE FORMS WITH DELAYED RELEASE |
| US7785635B1 (en) | 2003-12-19 | 2010-08-31 | The Procter & Gamble Company | Methods of use of probiotic lactobacilli for companion animals |
| US8894991B2 (en) | 2003-12-19 | 2014-11-25 | The Iams Company | Canine probiotic Lactobacilli |
| US8877178B2 (en) | 2003-12-19 | 2014-11-04 | The Iams Company | Methods of use of probiotic bifidobacteria for companion animals |
| US20050158294A1 (en) * | 2003-12-19 | 2005-07-21 | The Procter & Gamble Company | Canine probiotic Bifidobacteria pseudolongum |
| US20050152884A1 (en) * | 2003-12-19 | 2005-07-14 | The Procter & Gamble Company | Canine probiotic Bifidobacteria globosum |
| ITMI20041295A1 (it) | 2004-06-25 | 2004-09-25 | Cosmo Spa | Composizioni farmaceutiche antimicrobiche orali |
| US8747895B2 (en) * | 2004-09-13 | 2014-06-10 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Orally disintegrating tablets of atomoxetine |
| US9884014B2 (en) * | 2004-10-12 | 2018-02-06 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Taste-masked pharmaceutical compositions |
| NZ589750A (en) | 2004-10-21 | 2012-07-27 | Aptalis Pharmatech Inc | Taste-masked pharmaceutical compositions with gastrosoluble pore-formers |
| US20060105038A1 (en) * | 2004-11-12 | 2006-05-18 | Eurand Pharmaceuticals Limited | Taste-masked pharmaceutical compositions prepared by coacervation |
| JP4916163B2 (ja) * | 2004-12-01 | 2012-04-11 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | カプセル用コーティング剤 |
| WO2006063078A2 (en) * | 2004-12-08 | 2006-06-15 | Elan Corporation, Plc | Topiramate pharmaceuticals composition |
| US20070298098A1 (en) * | 2005-02-16 | 2007-12-27 | Elan Pharma International Limited | Controlled Release Compositions Comprising Levetiracetam |
| MX2007012763A (es) * | 2005-04-12 | 2008-01-14 | Elan Pharma Int Ltd | Composiciones de liberacion controlada que comprenden una cefalosporina para el tratamiento de infeccion bacteriana. |
| US9161918B2 (en) | 2005-05-02 | 2015-10-20 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Timed, pulsatile release systems |
| CA2607272A1 (en) * | 2005-05-09 | 2006-11-16 | Azur Pharma Limited | Formulations of mast cell stabilizing agents for delivery to the colon |
| JP4938006B2 (ja) | 2005-05-31 | 2012-05-23 | ザ・アイムス・カンパニー | ネコ科動物プロバイオティク・ビフィドバクテリア |
| JP4938005B2 (ja) | 2005-05-31 | 2012-05-23 | ザ・アイムス・カンパニー | ネコ科動物プロバイオティックであるラクトバシラス |
| US20100136106A1 (en) * | 2005-06-08 | 2010-06-03 | Gary Liversidge | Modified Release Famciclovir Compositions |
| US20070020333A1 (en) * | 2005-07-20 | 2007-01-25 | Chin-Chih Chiang | Controlled release of hypnotic agents |
| US20090155357A1 (en) * | 2005-08-01 | 2009-06-18 | Alpharma Inc. | Alcohol Resistant Pharmaceutical Formulations |
| US20070036859A1 (en) * | 2005-08-11 | 2007-02-15 | Perry Ronald L | Sustained release antihistamine and decongestant composition |
| AU2006322314A1 (en) | 2005-11-18 | 2007-06-14 | Synthon B.V. | Zolpidem tablets |
| SI2049123T1 (sl) | 2006-08-03 | 2013-04-30 | Horizon Pharma Ag | Zdravljenje revmatoznih bolezni z zadržanim sproščanjem glukokortikoida |
| WO2008093303A2 (en) | 2007-02-01 | 2008-08-07 | The Iams Company | Method for decreasing inflammation and stress in a mammal using glucose antimetaboltes, avocado or avocado extracts |
| US8486452B2 (en) * | 2007-07-20 | 2013-07-16 | Mylan Pharmaceuticals Inc. | Stabilized tolterodine tartrate formulations |
| US8110226B2 (en) * | 2007-07-20 | 2012-02-07 | Mylan Pharmaceuticals Inc. | Drug formulations having inert sealed cores |
| US20090036414A1 (en) * | 2007-08-02 | 2009-02-05 | Mutual Pharmaceutical Company, Inc. | Mesalamine Formulations |
| FR2920337B1 (fr) | 2007-08-29 | 2010-03-12 | Essilor Int | Procede de preparation d'un article moule transparent a base d'un alliage de polymere thermoplastique et de polymere thermodurcissable |
| FR2920431B1 (fr) | 2007-08-29 | 2010-03-12 | Essilor Int | Procede de preparation d'un materiau transparent de type alliage de polymere thermodurcissable/polymere thermoplastique et son application dans l'optique pour la fabrication de verres organiques. |
| US9771199B2 (en) | 2008-07-07 | 2017-09-26 | Mars, Incorporated | Probiotic supplement, process for making, and packaging |
| US10104903B2 (en) | 2009-07-31 | 2018-10-23 | Mars, Incorporated | Animal food and its appearance |
| ES2668203T3 (es) | 2009-12-02 | 2018-05-17 | Adare Pharmaceuticals S.R.L. | Microcápsulas de fexofenadina y composiciones que las contienen |
| WO2013144176A1 (en) | 2012-03-30 | 2013-10-03 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Controlled release formulatin comprising mesalamine |
| CA2936746C (en) | 2014-10-31 | 2017-06-27 | Purdue Pharma | Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder |
| GB201420311D0 (en) * | 2014-11-14 | 2014-12-31 | Bio Images Drug Delivery Ltd | Pharmaceutical processing |
| GB201420306D0 (en) | 2014-11-14 | 2014-12-31 | Bio Images Drug Delivery Ltd | Compositions |
| GB201420300D0 (en) | 2014-11-14 | 2014-12-31 | Bio Images Drug Delivery Ltd | Tablet |
| EP3288556A4 (en) | 2015-04-29 | 2018-09-19 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Orally disintegrating compositions |
| US10076494B2 (en) | 2016-06-16 | 2018-09-18 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions |
| US10722473B2 (en) | 2018-11-19 | 2020-07-28 | Purdue Pharma L.P. | Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder |
| WO2024112807A1 (en) * | 2022-11-21 | 2024-05-30 | MORRISON Eric | Nanoparticle dispersions comprising therapeutic agents |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2373763A (en) * | 1941-11-24 | 1945-04-17 | State Of Iowa | Enteric coating |
| DE1482489A1 (de) * | 1965-01-13 | 1970-03-12 | Boehringer Mannheim Gmbh | Vollautomatisches Dragierverfahren |
| US3438797A (en) * | 1965-10-21 | 1969-04-15 | Jerry Allen Biddle Sr | Method of preparing pharmaceutical tablets |
| FR2284318A1 (fr) * | 1974-09-13 | 1976-04-09 | Rech Ind Therapeutiqu | Compositions d'antibiotiques du type virginiamycine pour administration orale |
| GB1594102A (en) * | 1977-09-26 | 1981-07-30 | Sankyo Co | Ingestible coating compositions |
| JPS54143518A (en) * | 1978-04-26 | 1979-11-08 | Shin Etsu Chem Co Ltd | Method for producing coating composition for solid preparation |
| US4341563A (en) * | 1978-11-17 | 1982-07-27 | Sankyo Company Limited | Protective coating compositions |
| FR2471186A1 (fr) * | 1979-12-10 | 1981-06-19 | Roussel Uclaf | Nouveaux comprimes a delitescence colique, ainsi que leur procede de preparation |
| JPS56140915A (en) * | 1980-04-07 | 1981-11-04 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Pharmaceutical preparation for solid drug |
| DE3024416C2 (de) * | 1980-06-28 | 1982-04-15 | Gödecke AG, 1000 Berlin | Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln mit retardierter Wirkstoff-Freisetzung |
| US4347237A (en) * | 1981-03-02 | 1982-08-31 | Evenstad Kenneth L | Lower fatty acid glyceride high-HLB lubricating suppository and method for making and using the same |
| US4609543A (en) * | 1983-11-14 | 1986-09-02 | Nabisco Brands, Inc. | Soft homogeneous antacid tablet |
| JPS60169416A (ja) * | 1984-02-14 | 1985-09-02 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 素錠の表面処理方法 |
| US4755387A (en) * | 1985-03-21 | 1988-07-05 | The Procter & Gamble Company | Therapeutic particles |
| US5023108A (en) * | 1986-01-13 | 1991-06-11 | Research Corporation | Aqueous dispersions of waxes and lipids for pharmaceutical coating |
| DE3838094A1 (de) * | 1988-11-10 | 1990-05-17 | Nordmark Arzneimittel Gmbh | Feste pharmazeutische retardform |
| IE61651B1 (en) * | 1990-07-04 | 1994-11-16 | Zambon Spa | Programmed release oral solid pharmaceutical dosage form |
-
1991
- 1991-06-11 IE IE197891A patent/IE61651B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-06-12 CA CA002044398A patent/CA2044398C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-17 IL IL9852591A patent/IL98525A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-06-25 CH CH1890/91A patent/CH683498A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1991-06-26 FR FR9107861A patent/FR2664163B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-26 LU LU87964A patent/LU87964A1/fr unknown
- 1991-06-27 GR GR910100283A patent/GR1002564B/el not_active IP Right Cessation
- 1991-07-01 AT AT0131091A patent/AT400295B/de not_active IP Right Cessation
- 1991-07-02 PT PT98188A patent/PT98188B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-07-03 ES ES9101560A patent/ES2036457B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-03 NL NL9101161A patent/NL9101161A/nl active Search and Examination
- 1991-07-03 RU SU915001025A patent/RU2012330C1/ru active
- 1991-07-03 DK DK129591A patent/DK129591A/da not_active Application Discontinuation
- 1991-07-03 BE BE9100633A patent/BE1004882A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1991-07-03 DE DE4122039A patent/DE4122039A1/de not_active Withdrawn
- 1991-07-03 SE SE9102072A patent/SE512373C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1991-07-03 GB GB9114363A patent/GB2245492B/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-03 NO NO912607A patent/NO304579B1/no not_active IP Right Cessation
- 1991-07-04 FI FI913248A patent/FI109874B/fi active
- 1991-07-04 AU AU80199/91A patent/AU638583B2/en not_active Ceased
- 1991-07-04 HU HU912266A patent/HUT59591A/hu unknown
- 1991-07-04 JP JP3261480A patent/JPH0624961A/ja active Pending
-
1993
- 1993-02-09 US US08/015,669 patent/US5310558A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-01-10 US US08/179,227 patent/US5445828A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-04-17 US US08/422,945 patent/US5629017A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-26 HU HU95P/P00435P patent/HU211936A9/hu unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU211936A9 (en) | Programmed release oral solid pharmaceutical dosage form | |
| JP2916978B2 (ja) | 放出開始制御型製剤 | |
| JP4072597B2 (ja) | 持続性製剤 | |
| CA3053254C (en) | Pharmaceutical formulations of phloroglucinol and trimethylphloroglucinol | |
| US20120039954A1 (en) | Method of treating insomnia | |
| US20090017110A1 (en) | Modified release formulations of anti-irritability drugs | |
| JP2002527468A (ja) | 脈動用量薬剤経口送達システム | |
| NO177038B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasöytisk doseringssystem | |
| KR20210147082A (ko) | 디메틸푸마레이트를 포함하는 일일 저용량 투여용 약제학적 조성물 | |
| WO2004012699A2 (en) | Modified release composition comprising coated micro matrix particles containing the high soluble active ingredient and a release controlling agent | |
| SK282000B6 (sk) | Trojfázová farmaceutická forma s konštantným a riadeným uvoľňovaním amorfnej účinnej zložky a spôsob jej prípravy | |
| WO2006130703A2 (en) | Modified release formulations of anti-irritability drugs | |
| MX2008014455A (es) | Sistema de suministro de farmaco de dosis controlada. | |
| US20150164920A1 (en) | Controlled release formulation comprising mesalamine | |
| TW575437B (en) | Delayed-release dosage forms of sertraline | |
| JPH0372417A (ja) | 腸内適所放出経口製剤 | |
| JPH09504779A (ja) | α−アドレノリセプタ遮断剤用薬剤移送組成物 | |
| JP2000103732A (ja) | 腸内適所放出型製剤 | |
| JP4840793B2 (ja) | 撥水性成分を配合することを特徴とする難水溶性薬物の腸溶顆粒製剤 | |
| US20140099378A1 (en) | Modified Release Formulations of Anti-Irritability Drugs |