FI109874B - Päällyste aktiivisen aineen ohjelmoituun vapauttamiseen oraalisesta kiinteästä farmaseuttisesta annostusmuodosta - Google Patents

Päällyste aktiivisen aineen ohjelmoituun vapauttamiseen oraalisesta kiinteästä farmaseuttisesta annostusmuodosta Download PDF

Info

Publication number
FI109874B
FI109874B FI913248A FI913248A FI109874B FI 109874 B FI109874 B FI 109874B FI 913248 A FI913248 A FI 913248A FI 913248 A FI913248 A FI 913248A FI 109874 B FI109874 B FI 109874B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
release
coating
coated
dosage form
core
Prior art date
Application number
FI913248A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI913248A0 (fi
FI913248A (fi
Inventor
Franco Pozzi
Pia Furlani
Original Assignee
Zambon Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from IT02084990A external-priority patent/IT1244867B/it
Priority claimed from IT02244290A external-priority patent/IT1244037B/it
Application filed by Zambon Spa filed Critical Zambon Spa
Publication of FI913248A0 publication Critical patent/FI913248A0/fi
Publication of FI913248A publication Critical patent/FI913248A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI109874B publication Critical patent/FI109874B/fi

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806Coating materials
    • A61K9/282Organic compounds, e.g. fats
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4891Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

, 109874 Päällyste aktiivisen aineen ohjelmoituun vapauttamiseen oraalisesta kiinteästä farmaseuttisesta annostusmuodosta
Keksintö koskee patenttivaatimuksissa määriteltyä 5 päällystettä, joka on tarkoitettu käytettäväksi aktiivisen aineen ohjelmoituun vapauttamiseen oraalisesta kiinteästä farmaseuttisesta annostusmuodosta, joka sisältää kyseisellä päällysteellä päällystetyn, oraalisesti annettavan ytimen, joka sisältää aktiivisen aineen. Annostusmuotoja, joista 10 lääkkeen vapautuminen alkaa ohjelmoidun ajanjakson jälkeen annosta, kutsutaan tämän jälkeen ohjelmoidusti vapauttaviksi annostusmuodoiksi, viitaten siten oraaliseen kiinteään farmaseuttiseen annostusmuotoon, joka vapauttaa aktiivisen aineen ohjelmoidun ajanjakson jälkeen (ei-vapauttavien 15 ajanjaksojen jälkeen) annosta, vastakohtana heti vapauttaville annostusmuodoille, jotka vapauttavat aktiivisen aineen käytännöllisesti katsoen välittömästi antohetkellä, ja kontrolloidusti vapauttaville annostusmuodoille, jotka vapauttavat aktiivisen aineen hitaasti ja vähitellen anto-20 ajankohdasta lähtien.
Ohjelmoidusti vapauttava farmaseuttinen annostus-.· · muoto on käyttökelpoinen erilaisten sairaustilojen hoitoon.
Itse asiassa tiedetään, että useiden sairaustilojen .*·.· hoito vaatii lääkkeen suuria verikonsentraatioita rajalli-I*·’; 25 sena aikana, ja edullisesti myös tunnettuna ajankohtana: ....: Novel Drug Delivery and Its Therapeutic Application; toi- mittajat L.F. Prescott & W.S. Nimmo - John Wiley & Sons 1*1
Chichester 1989.
. , Esimerkkejä ovat hoidot, jotka kohdistuvat sairaus- • « « ’· '♦ 30 tiloihin, joihin liittyy biologisia prosesseja, jotka ovat * ♦ vuorokausirytmien alaisia [Clinical Pharmacokinetics 7 (1982) 401], kuten verenpaineen säätely, hormonien vapautu-.··*. minen ja astman kronobiologia. Toinen esimerkki on sydänin-·_ farktin ja muiden sydänsairausten hoitaminen.
’···* 35 Muita esimerkkejä ovat hoidot, jotka liittyvät no- • * peasti metaboloituviin lääkkeisiin tai lääkkeisiin, jotka 2 109874 vaikuttavat reseptoreihin, jotka inaktivoituvat pitkäaikaisella vuorovaikutuksella lääkkeen kanssa (toleranssi).
Heti vapauttavalla annostusmuodolla on tällaista hoitoa varten haitta, että se vaatii useita päivittäisiä 5 antoja, kun taas kontrolloidusti vapauttavalla annostus-muodolla ei saavuteta terapeuttista konsentraatiota. Niinpä lääkkeiden, kuten esimerkiksi verenpainetta alentavien lääkkeiden, hormonien, sydänlääkkeiden, astmalääkkeiden ja yskänlääkkeiden ohjelmoitu vapauttaminen sallii lääkkeiden 10 edullisten vaikutusten optimoinnin niiden sivuvaikutuksia vähentäen.
Lisäksi sopiva ei-vapauttava ajanjakso voi olla keino varmistaa kohtaspesifisen vapautumisen ruoansulatuskanavan erityisten alueiden sisällä, esimerkiksi paksusuo-15 lessa. Tämä on erityisen käyttökelpoista hoidettaessa paksusuolen sairaustiloja, kuten paikallisia tulehduksia, paikallisia kouristuksia, kasvaimia, haavaista paksusuolen tulehdusta ja Chronin tautia.
Sitä paitsi paksusuoli on paras kohta määrättyjen 20 systeemisesti vaikuttavien lääkkeiden vapauttamista varten.
·.·. Itse asiassa tiedetään, että määrättyjen systeemi- • · * sesti vaikuttavien lääkkeiden vapauttaminen paksusuolessa on merkittävä ratkaisu systeemiseen absorptioon lääkkeil-25 lä, joita ei voida antaa oraalisesti johtuen herkkyydestä : ·* ruoansulatusentsyymien vaikutukselle: Science 233 (1986) 1081 - 84.
·.· · Erityisiä esimerkkejä lääkkeistä, jotka ovat alt tiita ruoansulatisentsyymien vaikutukselle, ovat peptidit : ·.: 30 ja proteiinit, kuten insuliini, gastriini, pentagastriini, kalsitoniini, glukagoni, kasvuhormoni, kortikotropiini, enkefaliinit, oksitosiini, lisäkilpirauhashormoni, vaso-pressiini ja vastaavat.
’·;·* Tähän mennessä on kehitetty vain farmaseuttisia : 35 peräpuikkomuotoja vapauttamaan lääkkeitä paksusuolessa.
3 109874 Tällaiset farmaseuttiset muodot eivät kuitenkaan voi aina varmistaa tehokasta vapautumista paksusuolessa: Int. J.
Pharm. 25 (1985) 191 - 197.
Ohjelmoidusti vapauttavan, oraalisesti annettavan 5 annostusmuodon terapeuttinen tärkeys, esimerkiksi edellä kuvatuissa sovellutuksissa, kannusti useita tutkijoita farmaseuttisessa teollisuudessa samoin kuin yliopistoissa panostamaan merkittävästi tällaisen päämäärän saavuttamiseksi .
10 Parhaan tietämyksen mukaan kaupallisesti ei kuiten kaan vielä ole saatavissa ohjelmoidusti vapauttavaa oraalisesti annettavaa annostusmuotoa.
EP-patenttihakemuksessa 040 590 (Aktiebolaget Hassle) kuvataan oraalinen farmaseuttinen muoto, jossa aktiivi-15 sen valmistusaineen sisältävä ydin on päällystetty anioni-sella polymeerillä, joka on liukoinen pH-arvossa yli 5,5, ja veteen liukenemattomalla kerroksella.
Tämä farmaseuttinen muoto ei kuitenkaan voi varmistaa tehokasta vapauttamista paksusuolessa, koska aktiivisen 20 valmistusaineen vapautuminen, joka on pH-arvosta riippuvaa, voi alkaa vasta 1-2 tunnin kuluttua annosta.
• · .·' ·' Kansainvälisessä PCT-patenttihakemuksessa WO 83/ t<·:* 00 435 (J.B. Tillot Ltd.) kuvataan kiinteä oraalinen muoto, .*·.· joka on päällystetty ainoastaan anionisella polymeerillä, • · ·'··. 25 joka ei liukene mahalaukun läpi kulkiessaan. Tämän kiinteä oraalisen muodon eheyden varmistamiseksi paksusuoleen asti t · tarvitaan kuitenkin suuria määriä anionista polymeeriä.
> · ·
Lisäksi myös tämän annostusmuodon vapauttaminen on pH-arvosta riippuvaa. EP-patenttihakemuksessa 366 621 (Is-*· ’· 30 tituto De Angeli S.p.A.) kuvataan monikerrostabletti lääk- ·’ keen vapauttamiseksi sopivan ajanjakson jälkeen ja erityi- sesti paksusuolessa. Tällainen farmaseuttinen annostusmuoto .···. koostuu ytimestä ja ulommasta päällyksestä.
·_ Päällys koostuu anionisesta kopolymeeristä olevasta 'h* 35 sisäkerroksesta, joka sisältää geeliytyvästä polymeeristä i · 4 109874 olevaa sopivaa keskikerroksen pehmitintä, ja lopuksi ulko-päällyksestä, joka on mahalaukussa kestävää polymeeriä.
Myös tällaisella tabletilla on haittana riippuvuus pH-arvosta.
5 Koska ruoansulatuskanavan pH-arvo vaihtelee myös fysiologisten alueiden sisällä (katso esimerkiksi edellä mainittua teosta Novel Drug Delivery and Its Therapetic Application, luku 9, s. 91 - 92), eivät pH-arvosta riippuvat farmaseuttiset annostusmuodot aina takaa lääkkeen va-10 pautumista ohjelmoiduilla ajanhetkillä ja ohjelmoiduissa kohdissa.
Edellä kuvattujen pH-arvosta riippuvien annostus-muotojen ohella toinen lääkkeen suolessa vapautumisen saavuttamiseksi tutkittu lähestymistapa on entsymaattiselle 15 hajoamiselle alttiin päällysmateriaalin käyttäminen, katso esimerkiksi: EP-patenttihakemus 343 993 (Agric. and Food Res.); PCT-patenttihakemus W0 87/01 588 (Soc. Etud. Ilede-France); ja US-patenttijulkaisu 4 663 308 (Medical College of Ohio).
20 Myös tällä lähestymistavalla lääkkeen vapautuminen riippuu fysiologisesta tekijästä, joka voi vaihdella yk-silön mukaan.
• · GB-patenttijulkaisussa 1 346 609 (Daiichi Seiyaku ·. : Company Limited) ja EP-patenttihakemuksessa 274 734 (Phar- 25 maidea S.r.l.) kuvataan monikerrostabletit, jotka sisältävät aktiivisen valmistusaineen sekoitettuna hajoamista te hokkaasti edistävän aineen (superdisintegrant) kanssa.
*·’ Jokainen tabletti yhtä pintaa lukuun ottamatta on täysin päällystetty läpäisemättömällä aineella, kun taas •."·i 30 vapaa pinta on päällystetty kerroksella geeliytyvää ja/tai ‘i#>: läpäisevää materiaalia.
Vesi, joka tunkeutuu läpäisevän kerroksen läpi, turvottaa hajoamista tehokkaasti edistävän aineen halkais-ten siten läpäisevän kerroksen pois ja sallien lääkkeen 35 vapautumisen.
• t s 109874 ί s ! !
Ammattimiehelle on selvää, että teollisesti on hyvin vaikeaa toteuttaa tällaisia farmaseuttisia annostus-muotoja, jotka vaativat erityistä huolellisuutta päällystettäessä tabletin kaikki pinnat yhtä lukuun ottamatta se-5 lektiivisesti läpäisemättömällä aineella ja päällystettäessä sitten vapaa pinta läpäisevällä materiaalilla.
Parhaan tietämyksen mukaan ei vielä ole kaupallisesti saatavissa teollista laitteistoa tällaisen selektiivisen pintapäällystyksen suorittamiseksi. US-patentti-10 julkaisussa 4 871 549 (Fusisawa Pharm. K.K.A) on kuvattu farmaseuttinen annostusmuoto, joka koostuu palloista, jotka sisältävät inertin ytimen, esimerkiksi sokerista, joka on päällystetty lääkkeellä, ja joka on edelleen päällystetty hajoamista edistävällä aineella, ja lopuksi ulko-15 päällyksellä veteen liukenemattomasta ja vettä läpäisevästä materiaalista.
Pallot, joiden halkaisija on noin 1 mm, vapauttavat lääkkeen määrätyn, ulkopäällysteen paksuudesta riippuvan ajanjakson jälkeen tällaisen päällyksen räjähtämisen avul-20 la, joka johtuu välikerroksen muodostavan, hajoamista edistävän aineen turpoamisesta. Joitain lääkkeitä ei kui- V. tenkaan voida kalvopäällystää ytimelle, mistä johtuen tämä farmaseuttinen annostusmuoto ei aina ole sopiva.
• *. Lisäksi tekniseltä kannalta on pallojen hyvin pie- 25 nen halkaisijan vuoksi erityisen vaikeaa saavuttaa näiden • · * *t veteeniiukenemattoman ulkopäällyksen homogeneenistä pak suutta. Itse asiassa tämän annostusmuodon ainoa kehitteli- • · · '. * lä oleva käytännön sovellutus, sikäli kuin tiedetään, koostuu seoksesta pieniä palloja, joilla on veteeniiukene- • · : 30 mattoman ulkopäällyksen erilaiset paksuudet, jolloin saa- ·*": vutetaan kontrolloitu vapautuminen.
» · · Tämän keksinnön kohde on aikaansaada oraalisesti » · · annettava kiinteä farmaseuttinen annostusmuoto, joka va-pauttaa lääkkeen ohjelmoidun ajanjakson jälkeen antamises- : 35 ta.
» · 6 109874
Keksinnön toinen kohde on aikaansaada oraalisesti annettava kiinteä farmaseuttinen annostusmuoto, joka vapauttaa lääkkeen ohjelmoidun ajanjakson jälkeen, ja jota voidaan helposti valmistaa teollisessa mittakaavassa normaa-5 listi käytettävissä olevien teollisten laitteistojen ja va-kiomenetelmien avulla.
Edelleen keksinnön kohde on aikaansaada oraalisesti annettava kiinteä farmaseuttinen annostusmuoto, joka vapauttaa lääkkeen ohjelmoidun ajanjakson jälkeen, joka ei ole 10 ruoansulatuskanavan pH-arvosta riippuvainen.
Keksinnön edelleen eräs kohde on aikaansaada oraalisesti annettava kiinteä farmaseuttinen annostusmuoto, joka vapauttaa lääkkeen ohjelmoidun ajanjakson jälkeen, jolla on minimaaliset vaihtelut eri yksilöiden kohdalla.
15 Lisäksi keksinnön kohde on aikaansaada oraalisesti annettava kiinteä farmaseuttinen annostusmuoto, joka sopii kuljettamiseen vapauttamiseen paksusuoleen.
Nämä ja muut kohteet, jotka ovat ammattimiehelle selviä, saavutetaan farmaseuttisella annostusmuodolla, joka 20 valmistetaan päällystämällä normaali oraalisesti annettava kiinteä farmaseuttinen valmiste kerroksella, joka koostuu • · • · ' hydrofobisen materiaalin, pinta-aktiivisen aineen ja vesi- ...‘i* liukoisen, kalvoa muodostavan materiaalin seoksesta.
• · .*.j Siksi keksinnön kohde on päällyste ohj elmoidusti 25 vapauttavaan oraaliseen kiinteään farmaseuttiseen annostus- • k ·;·>· muotoon, joka sisältää oraalisesti annettavaa ydintä, joka sisältää aktiivisen aineen päällystettynä kerroksella ky- • < · seistä päällystettä, joka koostuu seoksesta, jossa on hyd- . . rofobista materiaalia, jonka sulamispiste on välillä 50 ja • · · 30 90 °C, ja pinta-aktiivista ainetta, jonka HLB-arvo on vä- ( · ;*’ Iillä 10 ja 16, pinta-aktiivisen aineen määrän ollessa :Y: 5-20 paino-% hydrofobisesta materiaalista laskettuna, ja vesiliukoista, kalvoa muodostavaa materiaalia, jota on 5 -30 paino-% hydrofobisesta materiaalista laskettuna.
»kk 35 7 109874
Yksinkertaisuuden vuoksi kutsutaan keksinnön mukaisesti tämän jälkeen kerrosta, joka sisältää hydrofobisen materiaalin, pinta-aktiivisen aineen ja vesiliukoisen, kalvoa muodostavan materiaalin seosta, nimellä "hydrofobinen 5 kerros".
Lääke vapautuu keksinnön kohteena olevasta ohjel-moidusti vapauttavasta annostusmuodosta ennalta määrätyn ajanjakson jälkeen, joka riippuu pääasiassa hydrofobisen kerroksen paksuudesta, kun se taas on pH-arvosta ja ruoan-10 sulatuskanavan motiliteetista riippumatonta.
Tämän ajanjakson jälkeen lääke vapautuu kinetiikalla, joka riippuu vain annostusmuodon ytimen muodostavan farmaseuttisen valmisteen tyypistä.
Toisin sanoen lääke vapautuu ohjelmoidun ajanjakson 15 jälkeen nopeasti, jos ydin on heti vapauttavaa valmistetta, tai se vapautuu hitaasti, jos ydin on kontrolloidusti vapauttavaa valmistetta. Tämä toinen vaihtoehto on erityisen käyttökelpoinen, mikäli kyseessä ovat paksusuolen spesifiseen hoitoon tarkoitetut lääkkeet.
20 Siten keksinnön kohteena olevan annostusmuoto on mitä hyvänsä kiinteää, oraalisesti annettavaa farmaseuttis-’ ta valmistetta, ja erityisesti heti vapauttavia tai kont-rolloidusti vapauttavia tabletteja ja kapseleita.
Hydrofobinen kerros hydrofobisessa materiaalissa 25 koostuu rasvoista tai muista hydrofobisista aineista, joi-·;·: den sulamispiste on välillä 50 ja 90 °C.
=vv Esimerkkejä käyttökelpoisista hydrofobisista mate riaaleista ovat korkeampien rasvahappojen esterit korkeam-. . pien alkoholien kanssa, korkeammat alkoholit, korkeammat 30 rasvahapot, glyseriinin esterit korkeampien rasvahappojen ·;·' kanssa, korkeampien rasvahappojen esterit polyetyleenigly- :Y: kolin kanssa ja 2 tai useamman näiden seokset.
• I
Erityisiä esimerkkejä ovat karnaubavaha, mehiläis-*. vaha, setyylialkoholi, stearyylialkoholi, kova parafiini,
I I I
35 mikrokiteinen vaha tai vaseliini, steariinihappo, myris- 8 109874 tiinihappo, hydrogenoitu risiiniöljy, tali ja 2 tai useamman näiden seokset.
Hydrofobisessa kerroksessa oleva pinta-aktiivinen aine valitaan edullisesti ei-ionisista pinta-aktiivisista 5 aineista tai näiden seoksista.
Sopivia pinta-aktiivisia aineita ovat polyetoksy-loitujen rasvahappojen esterit sorbitaanin ja etoksyloitu-jen rasva-alkoholien kanssa.
Pinta-aktiivisen aineen määrä on välillä 5 ja 20 10 paino-% hydrofobisesta materiaalista, ja edullisesti noin 10 %.
Muita esimerkkejä aineista, jotka ovat keksinnön mukaisesti käyttökelpoisia hydrofobisena kerroksena, ovat aineet, jotka tunnetaan nimellä "Gelucire" (yhtiön Gatte-15 fosse Company tavaramerkki), ts. mono-, di- ja triglyseri-dien ja polyetyleeniglykolin diesterien seokset.
Hydrofobisen kerroksen vesiliukoisen, kalvoa muodostavan materiaalin päätehtävä on varmistaa hydrofobisen kerroksen tarttuminen ytimeen.
20 Sitä käytetään pienin määrä, joka on käyttökelpoi nen tarttumisen varmistamiseen, ja tämä määrä on välillä 5 ·' ‘ ja 30 paino-% hydrofobisesta materiaalista, edullisesti noin 15 - 20 %. Vesiliukoista, kalvoa muodostavaa materiaa- • · ·,’·· lia on edullista käyttää yksinomaan käytännöllisistä syistä : · : 2 5 johtuen.
;··; Esimerkkejä vesiliukoisista, kalvoa muodostavista = materiaaleista ovat hydroksialkyyliselluloosat, polymeta- t kryylihappoesterit ja polyvinyylipyrrolidoni. On huomautta- . misen arvoista, että kaikki keksinnön mukaisen hydrofobisen • * · I,.* 30 kerroksen komponentit ovat hyvin tunnettuja ja farmaseutti- ·;’ sesti hyväksyttäviä materiaaleja, joista useimmat jo on hy- » · : ί: väksytty useiden maiden farmakopeioihin. Tämä on annostus- muodon tärkeä etu.
Tässä yhteydessä halutaan korostaa, että vaikka ♦ » # au • > » ”*, 35 nämä materiaalit ovat farmaseuttisen teknologian alalla I I I » I » « 9 109874 hyvin tunnettuja, niitä on käytetty tämän keksinnön kannalta vain eri asteisesti ja eri tarkoituksiin.
On esimerkiksi tunnettua käyttää hydrofobisia materiaaleja, kuten vahoja, myös seoksena pinta-aktiivisen 5 aineen tai kalvoa muodostavan materiaalin kanssa kontrolloidusti vapauttavien annostusmuotojen valmistamiseksi (Sustained and Controlled Release Drug Delivery System, toimittaja Joseph R. Robinson - Marcel Dekker, Inc. - New York ja Basel; J. C. Colbert - Controlled Action Drug 10 Forms - Noyes Data Corporation 1974), suolessa liukenevan päällysteen valmistamiseksi (EP-patenttihakemus 195 476, The Procter and Gamble Co.), tai maunpeittämistarkoituk-siin (US-patenttijulkaisu 4 341 562, Sankyo Co. Ltd.). Keksinnön kohteena olevat farmaseuttiset annostusmuodot 15 ovat sopivia useiden lääkkeiden antoon erilaisten sairauksien hoidossa.
Käytännössä voidaan käyttää kaikkia lääkkeitä, joilla on kiinteän farmaseuttisen valmisteen, kuten tablettien ja kapseleiden valmistamiseen sopivat fysiko-ke-20 mialliset ominaisuudet.
Esimerkkejä lääkkeistä, joiden kohdalla keksinnön V: mukaisista annostusmuodoista edellä mainittujen sairausten ·). hoidossa on terapeuttista etua, ovat: verenpaine-, ast-
IMI
\ : ma-, limaa irrottavat-, yskän-, allergia-, tulehduksen » » · < i ;v. 25 vastaiset-, reuma-, niveltulehdus-, sydän-, kouristus-, • · [ \ hypnoottiset-, tuskaa laukaisevat-, antineoplastiset-, * · analgeettiset ja antibakteriaaliset lääkkeet, proteiinit *·’ ja hormonit ja myös eläinlääketieteessä käyttökelpoiset lääkkeet.
• · 30 Erityisiä esimerkkejä ovat: hydralatsiini, minok- * · · ’,,.ί sidiili, pratsosiini, enalapriili, broksateroli (USAN ja USP Dictionary of Drug Names, 1991, United States Pharma- » · ♦ copoeial Convention Inc.), albuteroli, dekstrometorfaani,
I I
‘1’ kromolyni, asetyylikysteiini, dropropitsiini, ibuprofeeni, 35 diklofenaakki, naprokseeni, aspiriini, ketorolaakki, me- » 10 109874 saaliamiini, indometasiini, sulfasalatsiini, diltiatseemi, ibopamiini, isosorbidimono- ja -di-nitraatti, nitroglyseriini, propranololi, oksprenololi, alprenololi, simetro-piumbromidi, insuliini, gastriinit, pentagastriini, kalsi-5 toniini, glukagoni, somatotropiini, ACTH, endorfiinit, ok-sitosiini, lisäkilpirauhashormoni, vasopressiini, kortisoni, kortikosteroni, alpratsolaami, triatsolaami, oksatse-paami ja tsolpideemi, mahdollisesti suoloina farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen tai emästen kanssa, ja kun 10 lääkkeet ovat kiraalisia, myös optisesti aktiivisessa muodossa. Ellei toisin ole määritelty, katso edellä olevan lääkeluettelon laajaa viitettä varten luetteloa The Merck Index, 11. painos, 1989, julkaisija Merck & Co., Inc.
Annostusmuodon valmistaminen suoritetaan tavan-15 omaisilla menetelmillä ja vakiolaitteistojen avulla. Käytännössä hydrofobisen materiaalin, pinta-aktiivisen aineen ja vesiliukoisen, kalvoa muodostavan materiaalin dispersiota tai liuosta vedessä tai orgaanisessa liuottimessa kalvo-päällystetään aktiivista valmistusainetta sisältävälle yti-20 melle.
. . Päällystäminen suoritetaan tavanomaisilla kalvo- ·’ ’ päällystysmenetelmillä.
* · · ··: Ydin on heti vapauttavaa tai kontrolloidusti vapa- uttavaa farmaseuttista koostumusta, joka koostuu aktiivi- • * · • ',·* 25 sesta valmistusaineesta seoksena sopivien täyteaineiden kanssa.
Mikäli välttämätöntä, ydin voidaan suojata vesiliukoisella kalvolla ennen hydrofobisella kerroksella pääl- .·. : lystämistä.
30 Keksinnön avulla farmaseuttiseen annostusmuotoon • · » voidaan ohjelmoida ei-vapauttava ajanjakso valitsemalla so- » · ·.·.* piva hydrofobisen kerroksen paksuus, ja kerroksen ollessa yhtä suuri, valitsemalla hydrofobisen materiaalin tyyppi.
< I I
( · · < « • · n 109874
Selvästi hydrofobisen kerroksen paksuus määritetään sen painolla.
Ilmaistun sulamispistealueen sisällä alhaisemmassa lämpötilassa sulavat hydrofobiset materiaalit tuottavat 5 ei-vapauttavan ajanjakson. Vastakohtana hydrofobisessa kerroksessa olevan pinta-aktiivisen aineen määrä ei merkittävästi vaikuta ei-vapauttavaan ajanjaksoon.
Samalla tavalla voidaan ohjelmoida myös vapautumis-kohta. Käytännön toteutusta varten annostusmuotoa, joka 10 koostuu ytimestä ja hydrofobisesta kerroksesta, käytetään edullisesti, kun päämääränä on aktiivisen valmistusaineen vapautuminen ennalta määrätyn ajanjakson jälkeen annosta, riippumatta kohdasta, jossa vapautuminen tapahtuu.
Tässä tapauksessa voi annettavan lääkkeen posolo-15 giasta riippuen olla käyttökelpoista yhdistää keksinnön mukaiseen, ohjelmoidusti vapauttavaan annostusmuotoon heti vapauttavaa annostusmuotoa, jolloin yhdellä annolla saadaan eri aikoina 2 annosta aktiivista valmistusainetta.
Tämä toteutus voi olla käyttökelpoinen myös 2 eri-20 laisen aktiivisen valmistusaineen samanaikaisen annon saavuttamiseksi, vaikuttaen näin eri aikoina yhdellä annolla.
• : Nämä tulokset voidaan saavuttaa myös heti vapaut- ··· tavan annostusmuodon ja keksinnön mukaisen, ohjelmoidusti .\j vapauttavan annostusmuodon samanaikaisella annolla esimer- :*.·. 25 kiksi kapselissa, joka sisältää näitä molempia.
• ·
Vaihtoehtoisesti sama tulos voidaan saavuttaa pääl-lystämällä keksinnön mukaista ohjelmoidusti vapauttavaa
• t I
annostusmuotoa heti vapauttavalla ulkopäällyksellä, joka sisältää samaa tai toista aktiivista valmistusainetta.
• · ’· 30 Kun tavoitteena on lääkkeen vapauttaminen erityi- • · ...* sessä kohdepaikassa, esimerkiksi paksusuolessa, sopivan hydrofobisen kerroksen valinta ottaa huomioon ajan, joka .*··. on välttämätön mahalaukun läpi kuljettamiseen, samoin kuin ajan, joka on välttämätön ohutsuolen läpi kuljettamiseen.
• · · 12 109874
Mahalaukun läpi kuljettamiseen välttämätön aika voi kuitenkin vaihdella laajalla alueella, muutamasta minuutista useisiin tunteihin riippuen pääasiassa ruoan läsnäolosta tai puuttumisesta. Tämä seikka ei ole merkityksel-5 linen, kun päämääränä on vapauttaa lääkettä ennalta määrätyn ajanjakson jälkeen, kun se taas tulee tärkeäksi, kun päämääränä on vapauttaa lääkettä paksusuolessa. Siksi tässä toisessa tapauksessa annostusmuoto pitäisi antaa aterioiden välillä tai keveän aterian jälkeen.
10 Vaihtoehdossa keksinnön mukaisen annostusmuodon päällystäminen suolistossa liukenevalla päällysteellä, ts. mahalaukussa kestävällä päällysteellä, sopivan hydrofobisen kerroksen valinta ottaa huomioon vain ajan, joka on välttämätön ohutsuolen läpi kuljettamiseen, tämän suolis-15 tossa liukenevasti päällystetyn annostusmuodon ei-vapaut-tavan ajanjakson ollessa riippumaton ajasta, joka on välttämätön mahalaukun läpi kuljettamiseen. Päällystäminen suolistossa liukenevalla kalvolla suoritetaan tavanomaisilla menetelmillä käyttämällä tunnettuja suolistossa liu-20 kenevia polymeerejä orgaanisessa liuottimessa tai vesipohjaisessa liuottimessa.
: Sopivia polymeerejä suolistossa liukenevaan pääl- ;:* lykseen ovat esimerkiksi selluloosa-asetaattiftalaatti, metakryylihappo/metakryylihappoesteri-kopolymeerit, hyd- :v; 25 roksipropyylimetyyliselluloosaftalaatti, polyvinyyliase- • · taattiftalaatti, hydroksietyyliselluloosaftalaatti, sel-luloosa-asetaattitetraftalaatti.
» * »
Edellä mainittuihin polymeereihin voidaan mahdol- . , lisesti lisätä sopivia pehmittimiä, kuten esimerkiksi po- • · · ';]· 30 lyetyleeniglykolia, dibutyyliftalaattia, dietyyliftalaat- • t ···* tia, triasetiinia, risiiniöljyä tai sitraatteja.
Lisäksi suolistossa liukenevaan kalvoon voidaan lisätä talkkia tai muita farmaseuttiseen käyttöön tarkoitettuja voiteluaineita ja mahdollisesti väriaineita tuot-’···’ 35 teen lopullisten ominaisuuksien parantamiseksi.
13 109874 i j
Siten keksinnön mukaisen farmaseuttisen annostus-muodon käytännöllisiä suoritusmuotoja ovat: - tabletti, jonka muodostaa heti vapauttava ydin, joka sisältää aktiivista valmistusainetta, joka ydin on 5 päällystetty hydrofobisella kerroksella - tabletti, jonka muodostaa kontrolloidusti vapauttava ydin, joka sisältää aktiivista valmistusainetta, joka ydin on päällystetty hydrofobisella kerroksella - tabletti, jonka muodostaa heti vapauttava ydin, 10 joka sisältää aktiivista valmistusainetta, joka ydin on päällystetty hydrofobisella kerroksella ja päällystetty edelleen heti vapauttavalla ulkopäällyksellä, joka sisältää samaa tai toista aktiivista valmistusainetta - kapseli, joka sisältää aktiivista valmistusainet-15 ta, joka kapseli on päällystetty hydrofobisella kerroksella - kapseli, joka sisältää aktiivista valmistusainetta, joka kapseli on päällystetty hydrofobisella kerroksella ja suolistossa liukenevalla ulkopäällyksellä 20 - kapseli, joka sisältää heti vapauttavaa tablettia ja ohjelmoidusti vapauttavaa tablettia • · .·’ · - tabletti, jonka muodostaa heti vapauttava ydin, joka sisältää aktiivista valmistusainetta, joka ydin on päällystetty hydrofobisella kerroksella ja suolistossa 25 liukenevalla ulkopäällyksellä - tabletti, jonka muodostaa kontrolloidusti vapaut-tava ydin, joka sisältää aktiivista valmistusainetta, joka ydin on päällystetty hydrofobisella kerroksella ja suo- . . listossa liukenevalla ulkopäällyksellä.
30 Vielä ei ole selvitetty mekanismia, jolla keksinnön ·;·’ mukainen annostusmuoto tuottaa lääkkeen vapautumisen en- :Y: naita määrätyn ajanjakson jälkeen antamisesta.
Koska tämä tulos ei riipu pH-arvosta eikä spesifisestä ruoansulatuskanavasta (kuten esimerkissä 2 esite- i4 109874 tään), on ilmeistä, ettei se riipu kemiallisista tai biokemiallisista reaktioista.
Havaittu vaikutus voidaan kokeeksi selittää annos-tusmuodon fysikaalisella vuorovaikutuksella kehonesteiden 5 kanssa, mikä aikaansaa hydrofobisen kerroksen hitaan ja tasaisen dispergoitumisen kunnes ehjä ydin joutuu kontaktiin kehonesteiden kanssa, ja lääke vapautuu.
Sen tosiseikan valossa, ettei vapautumismekanismia vielä tunneta, tällaisen ajanjakson keston ennustaminen 10 voi olla vaikeaa edeltä käsin.
Toivottu ei-vapauttava ajanjakso on kuitenkin suora funktio hydrofobisen kerroksen paksuudesta (ts. painosta), kuten esimerkissä 19 osoitetaan, ja se on vähäisemmässä määrin funktio muista parametreistä, erityisesti hydrofo-15 bisen materiaalin sulamispisteestä.
Yksinkertaisen ja helposti käytettävissä olevan in vitro -vapautumistestin ja in vivo havaitun vapautumisen välillä esiintyy erittäin hyvä korrelaatio.
In vitro -testi, joka esitetään tässä yksityiskoh-20 taisesti esimerkissä 1, esittää erittäin hyvällä korrelaa tiolla, kuinka ei-vapautumisen ajanjakso in vitro vastaa .·' : keskimääräistä ei-vapautumisa jän jaksoa ihmisillä (katso esimerkit 2 ja 3).
Niinpä julkaisussa esitetyt esimerkit antavat am- • · 25 mattimiehelle riittävästi viitteitä halutun ei-vapauttavan ajanjakson tuottavien parametrien valitsemiseen, ja yksin- kertainen in vitro -testi varmistaa odotetut tulokset tai antaa viitteitä valittujen parametrien modifioimiseksi , . keksinnön aikaansaamalla alueella.
• · · 30 Keksinnön kohteena olevalla farmaseuttisella annos- ···' tusmuodolla on tekniikan tasoon verrattuna useita etuja.
Ennen kaikkea lääkkeen ohjelmoitu vapauttaminen tekee keksinnön kohteena olevan farmaseuttisen annostus-muodon sopivaksi erilaisiin lääkkeisiin, joita käytetään ’·*·* 35 sairauksissa, jotka ovat biologisten rytmien alaisia, op- 109874 15 timoiden siten edulliset vaikutukset ja vähentäen niiden sivuvaikutuksia.
Lääkkeen ohjelmoitu vapauttaminen ruoansulatuskanavan erityisillä alueilla, erityisesti paksusuolessa, tekee 5 keksinnön kohteena olevan farmaseuttisen annostusmuodon sopivaksi useille lääkkeille, joille eri vapautumiskohta aiheuttaa haitallisen tai vähemmän käyttökelpoisen terapeuttisen vaikutuksen.
Tällaisia farmaseuttisia annostusmuotoja on mahdol-10 lista valmistaa yksinkertaisesti ja taloudellisesti tavanomaisia menetelmiä ja laitteistoja käyttäen.
Ei-vapauttava ajanjakso ei riipu ruoansulatuskanavan pH-arvosta tai muista fysiologisista parametreistä. Tämä etu, joka on merkittävä samaan tarkoitukseen oleviin 15 tunnettuihin koostumuksiin verrattuna, tekee keksinnön mukaisen annostusmuodon sopivaksi myös esimerkiksi potilaille, joiden ruoansulatuskanavan pH-arvo ei ole fysiologisella alueella, kuten potilaille, jotka kärsivät suolahapotto-muudesta tai saavat ^-antagonisteja tai antasideja.
20 Seuraavat esimerkit esitetään nyt tämän keksinnön ·,·. paremmin kuvaamiseksi.
• ·
Seuraavia esimerkkejä ei tarkoiteta keksinnön suo- • · · *”*. ja-alaa rajoittaviksi, koska esimerkeistä kaikki on tarkoi- *· '· tettu ainoastaan keksintöä kuvaaviksi.
• * · » · · : .* 25 Ammattimiehelle käy ilmeiseksi edellä olevasta ku- vauksesta ja esimerkeistä tässä esitettyjen ja kuvattujen t t « V · modifikaatioiden lisäksi muitakin modifikaatioita, jotka on tarkoitettu keksinnön suoja-alaan kuuluviksi.
Esimerkki 1 .***. 30 Yleinen menetelmä »
Valmistusmenetelmät < * · V·* Ytimet, joille hydrofobinen kerros lisätään, val- mistettiin tavallisia täyteaineita ja tavanomaisia valmis- : tustekniίkkoja käyttämällä.
35 16 109874
Tunnetuilla menmetelmillä tapahtuvassa kalvopääl-lystyksessä (päällystyspannu tai leijupeti) näin saadut ytimet päällystettiin aikaisemmin valmistetulla dispersiolla, joka sisälsi hydrofobista materiaalia, pinta-ak-5 tiivistä ainetta, ja mahdollisesti kalvoa muodostavaa vesiliukoista materiaalia.
Tämän dispersion valmistus suoritettiin sulattamalla hydrofobista materiaalia pinta-aktiivisen aineen kanssa lämpötilassa välillä 80 ja 90 °C, ja lisäämällä sitten 10 seuraavaksi sopivasti sekoittaen pieniä eriä kiehuvaa vettä, ja jäähdyttämällä lopuksi huoneenlämpötilaan.
Kun käytettiin kalvoa muodostavan vesiliukoisen materiaalin vesiliuosta, joka valmistettiin lisäämällä kalvoa muodostavaa vesiliukoista materiaalia sekoittaen kie-15 huvaan veteen ja jäähdyttämällä huoneenlämpötilaan, tämä vesiliuos lisättiin dispersioon. Tulokseksi saatu suspensio suodatettiin (180 mesh), kalvopäällystettiin sitten ytimille ja kuivattiin ilmavirrassa.
Ytimet voidaan päällystää vesiliukoisella kalvolla 20 ennen kalvopäällystämistä.
Lopulliset farmaseuttiset annostusmuodot voidaan * lisäksi päällystää suolessa liukenevalla ulkopäällyksellä.
Suolessa liukenevan päällysteen valmistaminen voi- • · •/.j daan suorittaa esimerkiksi laimentamalla kaupallisesti 25 saatavaa vesipohjaista dispersiota ja lisäämällä se kek- ·;··· sinnön mukaiselle annostusmuodolle tavallisia kalvopääl- lystystekniikkoja käyttämällä (päällystyspannu tai leijupeti ).
. Ellei toisin ole määritelty, seuraavissa esimer-
I I I
30 keissä kuvattuihin farmaseuttisten annostusmuotojen vai- • · ;· mistukessa käytetyt täyteaineet ovat:
Polyvinyylipyrrolidoni: käytettiin materiaalia, jota yhtiö BASF Company myy tavaramerkillä "Kollidon K 30".
» * » * » 17 109874
Krospovidoni: käytettiin ristiliitettyä polyvinyy-lipyrrolidonia, jota yhtiö BASF Company myy tavaramerkillä "Kollidon CL".
Kolloidinen piidioksidi; käytettiin materiaalia, 5 jota yhtiö Degussa Company myy tavaramerkillä "Aerosil 200".
Pinta-aktiivinen aine: käytettiin polysorbaatti 80:tä, jota yhtiö ICI Americas Company myy tavaramerkillä "Tween 80".
10 (HLB 15 ± 1)
Suolistossa liukeneva polymeeri: käytettiin metak-ryylihappo/metakryylihappoesteri-kopolymeeriä, jota yhtiö Röhm Pharm. Company myy tavaramerkillä "Eudragit L30D".
PEG 6000: polyetyleeniglykoli 6000 (Merck Index, XI 15 painos, nro 7545, s. 1204)
Hydroksipropyylimetyyliselluloosa: vesiliukoiseen kalvoon käytettiin hydroksipropyylimetyyliselluloosaa, jonka viskositeetti on 5 cP. Hydrofobiseen kerrokseen käytettiin hydroksipropyylimetyyliselluloosaa, jonka viskosi-20 teetti on 15 cP.
In vitro -vapautumisen arviointi ·* * Aktiivisen valmistusaineen vapautuminen määritet- tiin liuotustestillä (laite 2 ja 3, USP XXII, s. 1578 -·,'·* 1583). In vitro -arviointi suoritettiin laitteessa 2 no- : ’ : 25 peudella 100 r/min. Saadut arvot varmistettiin suoritta- *: ·; maila sama testi nopeudella 50 r/min vedessä, simuloidussa
suolistoväliaineessa, puskurissa pH 1,2, puskurissa pH
5,5, puskurissa pH 6,8, ja laitteessa 3 ilman kiekkoja.
. . Saadut tulokset varmistivat, että ei-vapautumisajanjakso 30 riippuu pH-arvosta.
In vivo -vapautumisen arviointi
Aktiivisen valmistusaineen vapautuminen in vivo : määritettiin gamma-tuikeilmaisinmenetelmällä: B.S. Oavis, "Evaluation of the gastro-intestinal transit of pharmaceu- is 109874 tical dosage form using the techniques of gamma scintigraphy"; S.T.P. Pharma 2 (1986) 1015 - 1022.
Vapautumisajan samoin kuin vapautumiskohdan arvioimiseksi ytimen komponenttina käytettiin samariumoksidia.
5 Farmaseuttisia annostusmuotoja säteilytettiin, ja tulokseksi saatuja leimattuja annostusmuodoja annettiin terveille vapaaehtoisille. Gammasäteily rekisteröitiin gam-makameralla.
In vivo- ja in vitro -tulosten korrelaatio 10 Vertaili in vivo- ja in vitro -vapautumistulosten välillä osoittaa lineaarisen korrelaation.
Erityisesti ei-vapautumisajanjakso in vitro -määritettynä in vitro -testillä, joka suoritettiin 3,3-%risen | natriumkloridin vesiliuksessa, tuottaa olennaisesti samat 15 arvot, kuin in vivo havaitut ei-vapautumisajanjakso, kun taas ei-vapautusajänjakso in vitro määritettynä testillä, joka suoritettiin vedessä, oli puolet in vivo havaitusta.
Esimerkki 2
Leimattujen tablettien valmistaminen in vivo- ja in 20 vitro -vapautumisen arviointia varten
Tavanomaisilla puristustekniikoilla valmistetuissa ·* ' ytimissä oli kaikissa seuraavaa koostumusta:
EllO-väri 3,0 mg • · samariumoksidi (152Sm:n suhteen rikastettua) 2,0 mg j ’· 25 laktoosi 77,5 mg maissitärkkelys 13,5 mg polyvinyylipyrrolidoni 3,0 mg magnesiumstearaatti 1,0 mg ; Näin saadut ytimet päällystettiin suo jäävällä vesi- t t · 30 liukoisella kalvolla, jossa oli: hydroksipropyylimetyyliselluloosa 0,75 mg :,V PEG 6000 0,08 mg : _ ί Sitten suojatut ytimet päällystettiin hydrofobisel- ,·, la kerroksella (valmistettiin ja lisättiin esimerkissä 1 ’ 35 kuvatulla tavalla), jossa oli: 19 109874 karnaubavaha 32,3 mg mehiläisvaha 13,8 mg pinta-aktiivinen aine 4,6 mg hydroksipropyylimetyyliselluloosa 9,2 mg 5 In vitro -vapautumisen arviointi
In vitro -vapautumisen arviointi suoritettiin esimerkissä 1 kuvatulla liuotusmenetelmällä.
Testi suoritettiin käyttämällä 3,3-%:ista natrium-kloridin vesiliuosta (500 ml) 37 °C:ssa.
10 Tarkoin määrätyillä aikaväleillä otettiin näyte ja analysoitiin spektrofotometrisesti (482 nm) ytimen vapauttaman väriaineen (E110) läsnäolon ja määrän havaitsemiseksi. Saatiin seuraavat tulokset: 15 aika (min)_vapautumis - % 180 0 190 0 200 0 210 0 20 220 0 230 0 • : : 240 0 310 5,06 ·/·! 330 59,76 25 360 102,93
Liukenemistesti suoritettiin myös pelkässä vedessä (500 ml). Väriaineen vapautuminen havaittiin puoliintu- t«t ; neilla ajanjaksoilla.
• · » !..* 30 In vivo -vapautumisen arviointi ”* In vivo -vapautumisen arviointi suoritettiin esi- V,· merkissä 1 kuvatulla tavalla gamma-tuikeilmaisimella. Tab- : : letit annettiin 7 terveelle vapaaehtoiselle keveän aterian jälkeen, jolloin saatiin seuraavat tulokset.
• * t » » 20 109874 vapaaehtoinen_tabletin hajoaminen (min) 1 300 2 299 3 376 5 4 331 5 393 6 315 7 _314_ keskiarvo 332,6 10 neliöllinen keskipoikkeama 14,1 i
Jokaisella vapaaehtoisella vapautumispaikka oli paksusuolen alkuosa. In vivo -vapautumisen arviointi suoritettiin myös antamalla samoja tabletteja 6 terveelle va-15 paaehtoiselle tukevan aterian jälkeen, jolloin saatiin seuraavat tulokset.
vapaaehtoinen_tabletin hajoaminen (min) 1 287 20 2 417 3 304 • * : 4 380 ...T 5 304 ·/'! 6_379_ : * : 25 keskiarvo 345,2 • # ' neliöllinen keskipoikkeama 21,8 t · · * * · * · · £
Saadut tulokset osoittavat, että in vivo- ja in ; vitro -vapautumisen välillä on hyvä korrelaatio, ja että • < * 30 erityisesti keskiarvoihin nojaten ruoalla ei ole käytän-nöllisesti katsoen lainkaan vaikutusta vapautumisaikaan.
Lisäksi neliöllinen keskipoikkeama osoittaa, että ίιΐ(ϊ ei-vapautumisajaksolla on minimaalinen vaihtelu eri yksi- , ,·, löiden välillä. Edelleen nämä in vivo -tulokset varmista- I I t t I · 1**1» • · 2i 109874 vat in vitro -tulokset, jotka koskivat ei-vapautusajanjak-son riippuvuutta ruoansulatuskanavan pH-arvosta.
Esimerkki 3
Leimattujen tablettien valmistaminen in vivo- ja in 5 vitro -vapautumisen arviointia varten
Ytimet valmistettiin esimerkissä 2 kuvatulla tavalla. Näin saadut ytimet päällystettiin suojäävällä vesiliukoisella kalvolla, jossa oli: hydroksipropyylimetyyliselluloosa 0,57 mg 10 PEG 6000 0,06 mg
Sitten suojatut ytimet päällystettiin hydrofibisel-la kerroksella (valmistettiin ja lisättiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla), jossa oli: karnaubavaha 24,6 mg 15 mehiläisvaha 10,6 mg pinta-aktiivinen aine 3,5 mg hydroksipropyylimetyyliselluloosa 7,1 mg
In vitro -vapautumisen arviointi
In vitro -vapautumisen arviointi suoritettiin 20 esimerkissä 1 kuvatulla liuotustestillä. Testi suoritettiin käyttämällä 3,3-%:ista natriumkloridin vesiliuosta • : : (500 ml) 37 °C:ssa.
.Tarkoin määrätyillä aikaväleillä otettiin näyte ja « · ·,’· analysoitiin spektrofotometrisesti (482 nm), jolloin saa- te t : * .* 25 tiin seuraavat tulokset: • « mu • · aika (min)_vapautumis - % 90 0 ,·, ; 105 0 30 120 0 i · :·’ 135 o 0!: 150 0 165 0 i t » . !·. 180 13,87 35 195 59,6 i t t I · 210 99,2 22 1 0 9 8 7 4
Liukenemistesti suoritettiin myös pelkässä vedessä (500 ml). Väriaineen vapautuminen havaittiin puolittuneilla aikaväleillä.
In vivo -vapautumisen arviointi 5 In vivo -vapautumisen arviointi suoritettiin gamma- tuikeilmaisimella esimerkissä 1 kuvatulla tavalla.
Tabletteja annettiin 6 terveelle vapaaehtoiselle keveän aterian jälkeen, jolloin saatiin seuraavat tulokset: 10 vapaaehtoinen_tabletin hajoaminen (min) 1 206 2 189 3 188 15 4 189 5 225 6 225 keskiarvo 203,7 neliöllinen keskipoikkeama 7,3 20
Saadut tulokset osoittavat, että in vivo- ja in • · .· · vitro -vapautumisen välillä on hyvä korrelaatio.
"1 Esimerkki 4 * · « · _
Leimattujen, suolistossa liukenevien tablettien 25 valmistaminen vapautumiskohdan in vivo -arviontia • · varten • « —
Ytimet valmistettiin esimerkissä 2 kuvatulla tavalla. Näin saadut ytimet päällystettiin suojaavalla vesiliu- . . koisella kalvolla, jossa oli: • · · 30 hydroksipropyylimetyyliselluloosa 0,75 mg PEG 6000 0,08 mg : : : Sitten suojatut ytimet päällystettiin hydrofobisel- la kerroksella (valmistettiin ja lisättiin esimerkissä 1 • 1 · kuvatulla tavalla), jossa oli: » · · · i 23 109874 karnaubavaha 30,0 mg mehiläisvaha 13,0 mg pinta-aktiivinen aine 4,3 mg hydroksipropyylimetyyliselluloosa 8,6 mg 5 Lisättiin suolistossa liukenevaa lisäpäällystettä, jossa oli: suolistossa liukeneva polymeeri 8,8 mg triasetiini 0,8 mg
Vapautumiskohdan in vivo -arviointi 10 Vapautumiskohdan in vivo -arviointi suoritettiin gamma-tuikelaskurilla esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä. Tabletteja annettiin 6 terveelle vapaaehtoiselle keveän aterian jälkeen. Vapautumiskohta oli jokaisessa vapaaehtoisessa paksusuoli.
15 Esimerkki 5
Ibopamiinihydrokloridia aktiivisena valmistusaineena sisältävien tablettien valmistaminen Valmistettiin tavanomaisilla puristusmenetelmillä ytimiä, joilla kaikilla oli seuraava koostumus: 20 ibopamiinihydrokloridi 55,95 mg polyvinyylipyrrolidoni 1,48 mg .* · krospovidoni 45,83 mg • · /y kolloidinen piidioksidi 0,42 mg steariinihappo 0,42 mg 25 Näin saadut ytimet peitettiin vesiliukoisella kal- volla, jossa oli: hydroksipropyylimetyyliselluloosa 0,20 mg PEG 6000 0,02 mg . . Sitten suojatut ytimet päällystettiin hydrofobisel- 30 la kerroksella (valmistettiin ja lisättiin esimerkissä 1 ·;·’ kuvatulla tavalla), jossa oli: :Y: karnaubavaha 56,29 mg pinta-aktiivinen aine 5,63 mg * · · *, hydroksipropyylimetyyliselluloosa 11,26 mg 24 109874
In vitro -vapautumisen arviointi ! In vitro -vapautumisen arviointi suoritettiin esi merkissä 1 kuvatulla liukenemistestillä. Testi suoritettiin käyttämällä vettä (900 ml) 37 °C:ssa. Otettiin näyte 5 (10 ml) tarkoin määrätyillä aikaväleillä ja analysoitiin spektrofotometrisesti (220 nm), jolloin saatiin seuraavat tulokset: aika (min)_vapautumis-% 10 0 0 30 0 60 0 90 0 120 0 15 150 8,92 180 88,30 210 97,13
Esimerkki 6 20 Ibopamiinihydrokloridia aktiivisena valmistusainee na sisältävien tablettien valmistaminen .· : Valmistettiin tavanomaisilla puristusmenetelmillä ytimiä, joilla kaikilla oli seuraava koostumus: . ibopamiinihydrokloridi 42,00 mg 25 polyvinyylipyrrolidoni 1,65 mg mikrokiteinen selluloosa 6,55 mg kolloidinen piidioksidi 0,40 mg » · · steariinihappo 1,80 mg . . laktoosi 33,70 mg 30 Näin saadut ytimet peitettiin suo jäävällä vesiliu- ·;·’ koisella kalvolla, jossa oli: ; hydroksipropyylimetyyliselluloosa 2,67 mg PEG 6000 0,30 mg
Sitten suojatut ytimet päällystettiin hydrofobisel-35 la kerroksella (valmistettiin ja lisättiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla), jossa oli: 25 1 0 9 8 7 4 karnaubavaha 29,33 mg pinta-aktiivinen aine 2,93 mg hydroksipropyylimetyyliselluloosa 5,87 mg
In vitro -vapautumisen arviointi 5 In vitro -vapautumisen arviointi suoritettiin esi merkissä 1 kuvatulla liuotustestillä. Testi suoritettiin käyttämällä vettä (900 ml) 37 °C:ssa. Otettiin näyte (10 ml) tarkkaan määrätyillä aikaväleillä ja analysoitiin spektrofotometrisesti (220 nm), jolloin saatiin seuraavat 10 tulokset: aika (min)_vapautumis-% 0 0 30 0 15 60 0 90 35,11 120 101,43
Esimerkki 7 20 Broksaterolihydrokloridia aktiivisena valmistusai neena sisältävien tablettien valmistaminen · Valmistettiin tavanomaisilla puristusmenetelmillä ytimiä, joilla kaikilla oli seuraava koostumus: •/.j broksaterolihydrokloridi 0,569 mg 25 polyvinyylipyrrolidoni 3,000 mg ·;··· laktoosi 39,531 mg tärkkelys 56,000 mg magnesiumstearaatti 1,000 mg ^ . Näin saadut ytimet peitettiin suojaavalla vesiliu- • · · !..* 30 koisella kalvolla, jossa oli: "* hydroksipropyylimetyyliselluloosa 0,90 mg :V: PEG 6000 0,10 mg : Sitten valmistetut ytimet päällystettiin hydrofobi- sella kerroksella (valmistettiin ja lisättiin esimerkissä '*'.35 1 kuvatulla tavalla), jossa oli: 26 109874 karnaubavaha 15,24 mg mehiläisvaha 6,53 mg pinta-aktiivinen aine 2,18 mg hydroksipropyylimetyyliselluloosa 4,35 mg 5 In vitro -vapautumisen arviointi
In vitro -vapautumisen arviointi suoritettiin esimerkissä 1 kuvatulla liukenemismenetelmällä. Testi suoritettiin käyttämällä vettä (500 ml) 37 °C:ssa. Otettiin näyte tarkkaan määrätyillä aikaväleillä ja analysoitiin 10 käänteisfaasi-HPLC-kromatografiällä (RP 8-kolonni, 7 pm; eluentti fosfaattipuskuri/asetonitriili; UV-detektori 216 nmrssä), jolloin saatiin seuraavat tulokset: aika (min)_vapautumis - % 15 0 0 30 0 60 0 90 0 120 60 20 150 98 ' Esimerkki 8
Broksaterollhydrokloridia aktiivisena valmistusai-. ·.: neena sisältävien tablettien valmistaminen 25 Valmistettiin tavanomaisilla puristusmenetelmillä • • ;..j ytimiä, joilla kaikilla oli seuraava koostumus: broksaterolihydrokloridi 0,569 mg polyvinyylipyrrolidoni 3,000 mg . . mikrokiteinen selluloosa 95,531 mg I.,* 30 magnesiumstearaatti 1,000 mg • a ·;' Näin saadut ytimet peitettiin suojaavalla vesiliu- :Y: koisella kalvolla, jossa oli: :***: hydroksipropyylimetyyliselluloosa 0,49 mg PEG 6000 0,06 mg „ 109874 27
Sitten valmistetut ytimet päällystettiin hydrofobisella kerroksella (valmistettiin ja lisättiin esimerkissä j 1 kuvatulla tavalla), jossa oli: j karnaubavaha 18,98 mg 5 mehiläisvaha 8,13 mg pinta-aktiivinen aine 2,70 mg hydroksipropyylimetyyliselluloosa 5,42 mg
In vitro -vapautumisen arviointi
In vitro -vapautumisen arviointi suoritettiin esi-10 merkissä 1 kuvatulla liukenemismenetelmällä. Testi suoritettiin käyttämällä vettä (500 ml) 37 °C:ssa. Otettiin näyte tarkkaan määrätyillä aikaväleillä ja analysoitiin käänteisfaasi-HPLC-kromatografiällä (RP 8-kolonni, 7 pm; eluentti fosfaattipuskuri/asetonitriili; UV-detektori 216 15 nm:ssä), jolloin saatiin seuraavat tulokset: aika (min)_vapau t umi s - % 0 0 30 0 20 60 0 90 0 120 47,3 iso 77 180 100 ί V 25 ··.·: Esimerkki 9 • « ------
Broksaterolihydrokloridia aktiivisena valmistusai- i neena sisältävien tablettien valmistaminen . . Ytimet valmistettiin esimerkissä 10 kuvatulla ta- • » · *..* 30 valla. Näin saadut ytimet peitettiin suojäävällä vesiliu- • · ·;·* koisella kalvolla, jossa oli: : : : hydroksipropyylimetyyliselluloosa 0,90 mg PEG 6000 0,10 mg
Sitten valmistetut ytimet päällystettiin hydrofobi-35 sella kerroksella (valmistettiin ja lisättiin esimerkissä » » *» · 1 kuvatulla tavalla), jossa oli: 109874 28 karnaubavaha 38,47 mg mehiläisvaha 16,47 mg pinta-aktiivinen aine 5,47 mg hydroksipropyylimetyyliselluloosa 10,98 mg 5 In vitro -vapautumisen arviointi
In vitro -vapautumisen arviointi suoritettiin esimerkissä 1 kuvatulla liukenemismenetelmällä. Testi suoritettiin käyttämällä vettä (500 ml) 37 °C:ssa. Otettiin näyte tarkkaan määrätyillä aikaväleillä ja analysoitiin 10 käänteisfaasi-HPLC-kromatografiällä (RP 8-kolonni, 7 pm: eluentti fosfaattipuskuri/asetonitriili; UV-detektori 216 nm:ssä), jolloin saatiin seuraavat tulokset: aika (min)_vapautumis-% 15 0 0 30 0 60 0 90 0 120 0 20 150 0 180 0 • · ** 210 0 240 0 •/•j 270 33 25 300 67 ·:·: 330 102 • t · • · · • · »
Esimerkki 10 : Broksaterolihydrokloridia aktiivisena valmistusai- • I · '···' 30 neena sisältävien tablettien valmistaminen *** Valmistettiin tavanomaisilla puristusmenetelmillä V.· ytimiä, joilla kaikilla oli seuraava koostumus:
» I
29 109874 broksaterolihydrokloridi 0,569 mg polyvinyylipyrrolidoni 3,000 mg laktoosi 77,431 mg tärkkelys 18,000 mg 5 magnesiumstearaatti 1 mg Näin saadut ytimet peitettiin suojäävällä vesiliukoisella kalvolla, jossa oli: hydroksipropyylimetyyliselluloosa 7,41 mg PEG 6000 0,82 mg 10 Sitten valmistetut ytimet päällystettiin hydrofobi sella kerroksella (valmistettiin ja lisättiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla), jossa oli: karnaubavaha 22,16 mg mehiläisvaha 9,50 mg 15 pinta-aktiivinen aine 3,17 mg hydroksipropyylimetyyliselluloosa 6,33 mg
In vitro -vapautumisen arviointi
In vitro -vapautumisen arviointi suoritettiin esimerkissä 1 kuvatulla liukenemismenetelmällä. Testi suori-20 tettiin käyttämällä vettä (500 ml) 37 °C:ssa. Otettiin näyte tarkkaan määrätyillä aikaväleillä ja analysoitiin • · * käänteisfaasi-HPLC-kromatografialla (RP 8-kolonni, 7 pm: » eluentti fosfaattipuskuri/asetonitriili: UV-detektori 216 • · ·,’· nm:ssä), jolloin saatiin seuraavat tulokset: i V 25 ·:>·· aika (min)_vapautumis-% 0 0 30 0 .·, : 60 0 30 90 0 ·;· 120 70 150 102 I » j 30 109874
Esimerkki 11
Broksaterolihydrokloridia aktiivisena valmistusaineena sisältävien tablettien valmistaminen Ytimet valmistettiin esimerkissä 10 kuvatulla ta-5 valla. Näin saadut ytimet peitettiin suojaavalla vesiliukoisella kerroksella (valmistettiin ja lisättiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla), jossa oli: karnaubavaha 18,96 mg mehiläisvaha 8,13 mg 10 pinta-aktiivinen aine 2,71 mg hydroksipropyylimetyyliselluloosa 5,42 mg
In vitro -vapautumisen arviointi
In vitro -vapautumisen arviointi suoritettiin esimerkissä 1 kuvatulla liukenemismenetelmällä. Testi suori-15 tettiin käyttämällä vettä (500 ml) 37 °C:ssa. Otettiin näyte tarkkaan määrätyillä aikaväleillä ja analysoitiin käänteisfaasi-HPLC-kromatografialla (RP 8-kolonni, 7 pm; eluentti fosfaattipuskuri/asetonitriili; UV-detektori 216 nm:ssä), jolloin saatiin seuraavat tulokset: 20 aika (min) vapautumis-% • · .·' : 0 0 30 0 /*.: 60 0 25 90 7 • · 120 78 • i 150 100 » · » . . Esimerkki 12 • I t 30 Diklofenaakkinatriumia aktiivisena valmistusaineena I » " ·'·’ sisältävien tablettien valmistaminen • — :Y: Valmistettiin tavanomaisilla puristusmenetelmillä ytimiä, joilla kaikilla oli seuraava koostumus: • » » » » ♦ ♦ » * 109874 31 diklofenaakkinatrium 50,0 mg mikrokiteinen selluloosa 10,0 mg polyvinyylipyrrolidoni 3,0 mg laktoosi 25,0 mg 5 maissitärkkelys 74,5 mg magnesiumstearaatti 1,5 mg kolloidinen piidioksidi 6,0 mg natriumkarboksimetyylitärkkelys 20,0 mg Näin saadut ytimet päällystettiin suojaavalla vesi-10 liukoisella kalvolla, jossa oli: hydroksipropyylimetyyliselluloosa 3,6 mg PEG 6000 0,4 mg
Sitten valmistetut ytimet päällystettiin hydrofobisella kerroksella (valmistettiin ja lisättiin esimerkissä 15 1 kuvatulla tavalla), jossa oli: karnaubavaha 62,0 mg mehiläisvaha 26,5 mg pinta-aktiivinen aine 8,8 mg hydroksipropyylimetyyliselluloosa 17,7 mg 20 In vitro -vapautumisen arviointi
In vitro -vapautumisen arviointi suoritettiin esi- • · · merkissä 1 kuvatulla liukenemismenetelmällä. Testi suori- „7 tettiin käyttämällä vettä (600 ml) 37 °C:ssa. Otettiin . \: näyte tarkkaan määrätyillä aikaväleillä ja analysoitiin 25 spektrofotometrisesti (276 nm), jolloin saatiin seuraavat • · tulokset: • « • » · ♦ i » « » · aika (min)_vapautumis-% . . 270 0 • * » ‘l,/ 30 300 12 330 87,5 * * :Y: 360 99,2 % % » · I | « t 32 10987 4
Esimerkki 13
Naprokseenia aktiivisena valmistusaineena sisältävien tablettien valmistaminen
Valmistettiin tavanomaisilla puristusmenetelmillä 5 ytimiä, joilla kaikilla oli seuraava koostumus: naprokseeni 250 mg polyvinyylipyrrolidoni 15 mg maissitärkkelys 44 mg magnesiumstearaatti 5 mg 10 Näin saadut ytimet päällystettiin suojäävällä vesi liukoisella kalvolla, jossa oli: hydroksipropyylimetyyliselluloosa 6,0 mg PEG 6000 0,7 mg
Sitten valmistetut ytimet päällystettiin hydrofobi-15 sella kerroksella (valmistettiin ja lisättiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla), jossa oli: karnaubavaha 104,8 mg mehiläisvaha 44,8 mg pinta-aktiivinen aine 14,9 mg 20 hydroksipropyylimetyyliselluloosa 29,9 mg
In vitro -vapautumisen arviointi • · .1 1 In vitro -vapautumisen arviointi suoritettiin esi- merkissä 1 kuvatulla liukenemismenetelmällä. Testi suori- • 1 ·,1·· tettiin käyttämällä fosfaattipuskuria (900 ml) 37 °C:ssa.
.1 1 : 25 Otettiin näyte tarkkaan määrätyillä aikaväleillä ja analy-;··· soitiin spektrofotometrisesti (330 nm), jolloin saatiin .‘j“; seuraavat tulokset: j aika (min)_vapautumis - % 30 360 0 *;·’ 390 16,9 :V: 420 73,7 450 104,3 • · > • 1 » * 1 1 · r 33 109874
Esimerkki 14
Albuterolisulfaattia aktiivisena valmistusaineena sisältävien tablettien valmistaminen Valmistettiin tavanomaisilla puristusmenetelmillä 5 ytimiä, joilla kaikilla oli seuraava koostumus: albuterolisulfaatti 2,4 mg laktoosi 77,5 mg polyvinyylipyrrolidoni 3,0 mg maissitärkkelys 16,1 mg 10 magnesiumstearaatti 1,0 mg Näin saadut ytimet päällystettiin hydrofobisella kerroksella (valmistettiin ja lisättiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla), jossa oli: karnaubavaha 32,3 mg 15 mehiläisvaha 13,8 mg pinta-aktiivinen aine 4,6 mg hydroksipropyylimetyyliselluloosa 9,2 mg
In vitro -vapautumisen arviointi
In vitro -vapautumisen arviointi suoritettiin esi-20 merkissä 1 kuvatulla liukenemismenetelmällä. Testi suoritettiin käyttämällä vettä (500 ml) 37 °C:ssa. Otettiin • · ' näyte tarkkaan määrätyillä aikaväleillä ja analysoitiin käänteisfaasi-HPLC-kromatografiällä (RP 8-kolonni, 7 pm: • t *,1·· eluentti fosfaattipuskuri/asetonitriili: UV-detektori 276 iv; 25 nm:ssä), jolloin saatiin seuraavat tulokset: • « • * · 1 · t i · .'j'; aika (min)_vapautumis-% 180 0 . . 190 18,6 » · 1 ' 30 200 50,8 * 1 ;·' 210 71,4 :Y: 220 92 i 1 230 101,2
• 1 I
• I 1 l i i illtf > · I 109874 34
Esimerkki 15
Triatsolaamia aktiivisena valmistusaineena sisältävien tablettien valmistaminen
Valmistettiin tavanomaisilla puristusmenetelmillä 5 ytimiä, joilla kaikilla oli seuraava koostumus: triatsolaami 0,125 mg laktoosi 72,000 mg mikrokiteinen selluloosa 18,000 mg kolloidinen piidioksidi 0,300 mg 10 dioktyylinatriumsulfosukkinaatti 0,850 mg natriumbentsoaatti 0,150 mg maissitärkkelys 4,750 mg magnesiumstearaatti 1,000 mg Näin saadut ytimet päällystettiin suojaavalla vesi-15 liukoisella kalvolla, jossa oli: hydroksipropyylimetyyliselluloosa 0,90 mg PEG 6000 0,09 mg
Sitten valmistetut ytimet päällystettiin hydrofobisella kerroksella (valmistettiin ja lisättiin esimerkissä 20 1 kuvatulla tavalla), jossa oli: karnaubavaha 25,0 mg • c .* * mehiläisvaha 10,7 mg pinta-aktiivinen aine 3,6 mg hydroksipropyylimetyyliselluloosa 7,2 mg l***,· 25 In vitro -vapautumisen arviointi t » ....j In vitro -vapautumisen arviointi suoritettiin esi- merkissä 1 kuvatulla liukenemismenetelmällä. Testi suori- i i t tettiin käyttämällä vettä (500 ml) 37 °C:ssa. Otettiin , , näyte tarkkaan määrätyillä aikaväleillä ja analysoitiin f f i 30 käänteisfaasi-HPLC-kromatografiällä (RP 8-kolonni, 7 pm; • » ;·* eluentti vesi/asetonitriili: UV-detektori 222 nm:ssä), jolloin saatiin seuraavat tulokset: • · I 1 ( t 9 t 9 11» * * 1 » • * · f * 1 t I I 1 I » 109874 35 aika (min)_vapautumis-%
90 O
105 O
120 52,8 5 135 98,7 150 99,8
Esimerkki 16
Tablettien valmistaminen mesalamiinia aktiivisena 10 valmistusaineena sisältävillä kontrolloidusti va pauttavilla ytimillä
Valmistettiin tavanomaisilla puristusmenetelmillä ytimiä, joilla kaikilla oli seuraava koostumus: mesalamiini 300,0 mg 15 etyyliselluloosa 76,4 mg krospovidoni 18,3 mg magnesiumstearaatti 6,2 mg talkki 10,4 mg Näin saadut ytimet päällystettiin suojäävällä vesi-20 liukoisella kalvolla, jossa oli: . . hydroksipropyylimetyyliselluloosa 23,4 mg PEG 6000 2,4 mg • · · • Sitten valmistetut ytimet päällystettiin hydrofobi-• · ·.**: sella kerroksella (valmistettiin ja lisättiin esimerkissä • *,·' 25 1 kuvatulla tavalla), jossa oli: karnaubavaha 140 mg mehiläisvaha 60 mg pinta-aktiivinen aine 20 mg : hydroksipropyylimetyyliselluloosa 40 mg ,···. 30 Lisättiin suolistossa liukenevaa lisäpäällystettä, '·* jossa oli: suolistossa liukeneva polymeeri 47,0 mg triasetiini 1,3 mg 36 1 0 9 8 7 4
Esimerkki 17
Tablettien valmistaminen simetropiumbromidia aktiivisena valmistusaineena sisältävillä kontrolloidusti vapauttavilla ytimillä 5 Valmistettiin tavanomaisilla puristusmenetelmillä ytimiä, joilla kaikilla oli seuraava koostumus: simetropiumbromidi 50 mg laktoosi 126 mg tärkkelys 73 mg 10 magnesiumstearaatti 2 mg Näin saadut ytimet päällystettiin suojaavalla vesiliukoisella kalvolla, jossa oli: hydroksipropyylimetyyliselluloosa 1,20 mg PEG 6000 0,12 mg 15 Sitten valmistetut ytimet päällystettiin hydrofobi sella kerroksella (valmistettiin ja lisättiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla), jossa oli: karnaubavaha 67,0 mg mehiläisvaha 29,0 mg 20 pinta-aktiivinen aine 9,6 mg . . hydroksipropyylimetyyliselluloosa 19,0 mg • « ·** Lisättiin suolistossa liukenevaa lisäpäällystettä, < · · jossa oli: ·.**: suolistossa liukeneva polymeeri 17,0 mg • 25 triasetiini 0,5 mg
Esimerkki 18
Pehmeiden gelatiinikapseleiden valmistaminen in vitro -vapautumisen arviointia varten ,·. : Jokainen kapseli sisälsi: .···. 30 EllO-väriaine 6 mg polyetyleeniglykoli 600 194 mg ·.·,· Kapselit kalvopäällystettiin leijupetikastopäällys- tyksellä lämpötilassa alle 50 °C käyttämällä vesidisper- % . siota, jolla oli seuraava koostumus: » 37 109874 mehiläisvaha 23,37 mg setostearyylialkoholi 5,85 mg pinta-aktiivinen aine 2,93 mg hydroksipropyylimetyyliselluloosa 5,85 mg 5 In vitro -vapautumisen arviointi
In vitro -vapautumisen arviointi suoritettiin esimerkissä 1 kuvatulla liukenemismenetelmällä. Testi suoritettiin käyttämällä vettä (500 ml) 37 °C:ssa. Otettiin näyte tarkkaan määrätyillä aikaväleillä ja analysoitiin 10 spektrofotometrisesti (482 nm), jolloin saatiin seuraavat tulokset: aika (min)_vapautumis-% 0 0 15 30 0 60 0 90 0 120 0 150 78 20 180 102 t * • » ·’ * Esimerkki 19 ··.: Hydrofobisen kerroksen paksuuden ja ei-vapautus- ·.*·· ajanjakson välisen korrelaation arviointi • V 25 In vitro -vapauttamista esimerkissä 2 kuvatulla ta- *:·*: valla valmistetuilla, ts. ilman hydrofobista kerrosta ole- villa ytimillä, ja erilaisilla kasvavia, esimerkissä 1 kuvatulla tavalla valmistettuja ja lisättyjä hydrofobisia : kerrospaksuuksia sisältävillä ytimillä arvioitiin esimer- 30 kissä 1 kuvatulla liukenemistestillä. Hydrofobinen kerros *!’ koostui karnaubavahan, mehiläisvahan, pinta-aktiivisen ai- ν'. · neen ja hydroksipropyylimetyyliselluloosan seoksesta sa- : : moilla painosuhteilla kuin esimerkissä 2. Hydrofobisen ’•t kerroksen paksuuden kasvu ilmaistiin tabletin halkaisijan 35 kasvuna ja tabletin painon vastaavana kasvuna. Liukenemis- se 109874 testi suoritettiin käyttämällä vettä (500 ml) 37 °C:ssa. Vapautumisen alku havainnoitiin spektrofotometrisesti (482 nm). Saatiin seuraavat tulokset: 5 halkaisija painonlisäys ei-vapauttava (mm) _(_%)_ ajanjakso (min) 5.50 0 0 6,10 28 75 6.50 48 135 10 6,75 60 155 7,00 73 180
Sama liukenemistesti suoritettiin käyttämällä esimerkissä 5 kuvatulla tavalla valmistettuja suojattuja yti-15 miä, ts. ilman hydrofobista kerrosta, ja erilaisia kasvavia, esimerkissä 1 kuvatulla tavalla valmistettuja ja lisättyjä hydrofobisia kerrospaksuuksia sisältävillä ytimil-lä. Hydrofobinen kerros koostui karnaubavahan, pinta-ak-tiivisen aineen ja hydroksipropyylimetyyliselluloosan 20 seoksesta samoissa painosuhteissa kuin esimerkissä 5. Vapauttamisen alkaminen havainnoitiin spektrofotometrisesti ·' (220 nm). Saatiin seuraavat tulokset: • · ·.*·· halkaisija painonlisäys ei-vapauttava | 25 (mm) _(%)_ ajanjakso (min) :··: 7,2 0 0 7.3 11 15 7.4 20 30 7,7 40 90 30 8,0 69 140 v.: Saadut tulokset osoittavat, että hydrofobisen ker- roksen paksuuden kasvun ja ei-vapautumisa jän jakson kasvamisen välillä on lineaarinen korrelaatio, ja että tämä 35 korrelaatio ei ole ytimistä riippuvaa.
39 109874
Esimerkki 20
Kovien gelatiinikapseleiden valmistaminen in vitro -vapautumisen arviointia varten Valkeat kapselit (koko 1) täytettiin rakeilla, jot-5 ka sisälsivät EllO-väriainetta. Jokaisen kapselin loppu-paino oli 430 mg ja se sisälsi 22 mg EllO-väriainetta.
Näin saadut kapselit päällystettiin suojäävällä vesiliukoisella kalvolla, jossa oli: hydroksipropyylimetyyliselluloosa 51,75 mg 10 PEG 6000 5,75 mg
Sitten suojatut kapselit päällystettiin hydrofobisella kerroksella (valmistettiin ja lisättiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla), jossa oli: karnaubavaha 97,5 mg 15 mehiläisvaha 41,8 mg pinta-aktiivinen aine 13,9 mg hydroksipropyylimetyyliselluloosa 27,8 mg
In vitro -vapautumisen arviointi
In vitro -vapautumisen arviointi suoritettiin liu- 20 kenemismenetelmällä laitteessa 1 (USP XXII, s. 1578 - , . 1583) nopeudella 100 r/min. Testi suoritettiin käyttämällä ·’1 vettä (500 ml) 37 °C:ssa. Otettiin näyte tarkkaan määrä- • 1 · tyillä aikaväleillä ja analysoitiin spektrofotometrisesti ·.**: (482 nm), jolloin saatiin seuraavat tulokset: ί V 25 aika (min)_vapautumis-% :T: 150 0 180 53 : 210 100 30 ’·" Esimerkki 21
Tablettien valmistaminen in vitro -vapautumisen *...· arviointia varten . .·. Valmistettiin tavanomaisilla puristusmenetelmillä 35 ytimiä, joilla kaikilla oli seuraava koostumus: • · 109874 40 ! j
EllO-väriaine 6,0 mg laktoosi 70,0 mg maissitärkkelys 20,0 mg polyvinyylipyrrolidoni 3,0 mg 5 magnesiumstearaatti 1,0 mg Näin saadut ytimet päällystettiin hydrofobisella kerroksella (valmistettiin ja lisättiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla), jossa oli: hydrattu risiiniöljy 26,7 mg 10 pinta-aktiivinen ainea) 5,3 mg hydroksipropyylimetyyliselluloosa 8,0 mg a) polyoksietyleenin ja hydratun risiiniöljyn muodostama esteri, jota yhtiö ICI Americas Company myy tavaramerkillä "Arlatone 289"; HLB 14,4 15 In vitro -vapautumisen arviointi
In vitro -vapautumisen arviointi suoritettiin esimerkissä 1 kuvatulla liukenemismenetelmällä. Testi suoritettiin käyttämällä vettä (500 ml) 37 °C:ssa. Otettiin näyte tarkkaan määrätyillä aikaväleillä ja analysoitiin 20 spektrofotometrisesti (482 nm), jolloin saatiin seuraavat I , . tulokset: 1 V aika (min)_vapautumis-% 75 0 ;'·> 25 90 32 ·:··: 105 100 * · · t I ·
Il · I
Esimerkki 22 ,·. : Tablettien valmistaminen in vitro -vapautumisen ,···, 30 arviointia varten '·' Ytimet valmistettiin esimerkissä 21 kuvatulla ta- ν’, ’ valla.
Näin saadut ytimet päällystettiin hydrofobisella . kerroksella (valmistettiin ja lisättiin esimerkissä 1 ku- 35 vatulla tavalla), jossa oli: 109874 41 karnaubavaha 12,65 rag mehiläisvaha 17,05 mg parafiiniöljy 12,65 mg pinta-aktiivinen aine 4,23 mg 5 hydroksipropyylimetyyliselluloosa 8,41 mg
In vitro -vapautumisen arviointi
In vitro -vapautumisen arviointi suoritettiin esimerkissä 1 kuvatulla liukenemismenetelmällä. Testi suoritettiin käyttämällä vettä (500 ml) 37 °C:ssa. Otettiin 10 näyte tarkkaan määrätyillä aikaväleillä ja analysoitiin spektrofotometrisesti (482 nm), jolloin saatiin seuraavat tulokset: aika (min)_vapautumis - % 15 165 0 195 29,9 210 73,5 225 98,3 240 104,0 20
Esimerkki 23 ·’ Suolistossa liukenevien tablettien valmistaminen in « · · ...: vitro -vapautumisen arviointia varten * * ·.’·· Ytimet valmistettiin esimerkissä 21 kuvatulla ta- | 25 valla.
•: * *: Näin saadut ytimet päällystettiin hydrofobisella kerroksella (valmistettiin ja lisättiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla), jossa oli: : karnaubavaha 12,65 mg * * · 30 mehiläisvaha 17,05 mg * parafiiniöljy 12,65 mg v.: pinta-aktiivinen aine 4,23 mg hydroksipropyylimetyyliselluloosa 8,41 mg . .·. Lisättiin suolistossa liukenevaa lisäpäällystettä, 35 jossa oli: 109874 42 suolistossa liukeneva polymeeri 6,0 mg triasetiini 0,6 mg talkki 1,4 mg
In vitro -vapautumisen arviointi 5 In vitro -vapautumisen arviointi suoritettiin liu- kenemismenetelmällä laitteessa 2 (USP XXII, s. 1580 -1581) muuttamalla väliaineen pH arvosta 1,2 arvoon 6,8 kahden tunnin kuluttua kokeen alkamisesta. Otettiin näyte tarkkaan määrätyillä aikaväleillä ja analysoitiin spektro-10 fotometrisesti (482 nm), jolloin saatiin seuraavat tulokset: aika (min)_vapautumis - % 120 0 15 300 0 390 38,2 405 86,7 420 99,9 20 Esimerkki 24 . . Tablettien valmistaminen in vitro -vapautumisen » · ·* * arviointia varten * * *
Ytimet valmistettiin esimerkissä 21 kuvatulla ta- ·.**: valla.
| V 25 Näin saadut ytimet päällystettiin hydrofobisella ;·*: kerroksella (valmistettiin ja lisättiin esimerkissä 1 ku- vatulla tavalla), jossa oli: karnaubavaha 9,4 mg : mehiläisvaha 9,4 mg • « * ··, 30 parafiiniöljy 4,7 mg pinta-aktiivinen aine 4,7 mg V.· hydroksipropyylimetyyliselluloosa 7,1 mg :. t,: hienonnettu talkki 4,7 mg 35 109874 43
In vitro -vapautumisen arviointi
In vitro -vapautumisen arviointi suoritettiin esimerkissä 1 kuvatulla liukenemismenetelmällä. Testi suoritettiin käyttämällä vettä (500 ml) 37 °C:ssa. Otettiin 5 näyte tarkkaan määrätyillä aikaväleillä ja analysoitiin spektrofotometrisesti (482 nm), jolloin saatiin seuraavat tulokset: aika (min)_vapautumis - % 10 90 0 105 32,3 120 88,5 135 104,0 15 Esimerkki 25
Tablettien valmistaminen in vitro -vapautumisen arviointia varten
Ytimet valmistettiin esimerkissä 24 kuvatulla tavalla.
20 Näin saadut ytimet päällystettiin hydrofobisella kerroksella (valmistettiin ja lisättiin esimerkissä 1 ku- » · ·* ‘ vatulla tavalla), jossa oli: karnaubavaha 16,5 mg mehiläisvaha 16,5 mg : ' : 25 parafiiniöljy 8,2 mg ·;·*: pinta-aktiivinen aine 8,2 mg hydroksipropyylimetyyliselluloosa 12,4 mg hienonnettu talkki 8,2 mg ; In vitro -vapautumisen arviointi • > t 30 In vitro -vapautumisen arviointi suoritettiin esi- T merkissä 1 kuvatulla liukenemismenetelmällä. Testi suoriva tettiin käyttämällä vettä (500 ml) 37 °C:ssa. Otettiin : : näyte tarkkaan määrätyillä aikaväleillä ja analysoitiin spektrofotometrisesti (482 nm), jolloin saatiin seuraavat 35 tulokset: il*»* 109874 44 aika (min) vapaut umi s - %
150 O
195 42,0 210 95,0 5 225 104,0
Esimerkki 26
Tablettien valmistaminen in vitro -vapautumisen arviointia varten 10 Ytimet valmistettiin esimerkissä 21 kuvatulla ta valla.
Näin saadut ytimet päällystettiin hydrofobisella kerroksella (valmistettiin lämpötilassa, joka oli alle 50 °C, ja lisättiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla), jos-15 sa oli: magnesiumstearaatti 21,5 mg pinta-aktiivinen aine 2,1 mg hydroksipropyylimetyyliselluloosa 4,3 mg
In vitro -vapautumisen arviointi 20 In vitro -vapautumisen arviointi suoritettiin esi merkissä 1 kuvatulla liukenemismenetelmällä. Testi suori- • · • ‘ ' tettiin käyttämällä vettä (500 ml) 37 °C:ssa. Otettiin näyte tarkkaan määrätyillä aikaväleillä ja analysoitiin ·.'·· spektrofotometrisesti (482 nm), jolloin saatiin seuraavat | 25 tulokset: aika (min)_vapautumis-% 60 0 .·, : 75 41,0 30 90 100,2

Claims (16)

109874
1. Päällyste, joka on tarkoitettu käytettäväksi aktiivisen aineen ohjelmoituun vapauttamiseen oraalisesta 5 kiinteästä farmaseuttisesta annostusmuodosta, joka sisältää j kyseisellä päällysteellä päällystetyn, oraalisesti annetta van ytimen, joka sisältää aktiivisen aineen, tunnettu siitä, että päällyste on kerros, joka koostuu seoksesta, jossa on hydrofobista materiaalia, jonka sula-10 mispiste on välillä 50 - 90 °C, ja pinta-aktiivista ainetta, jonka HLB-arvo on välillä 10 - 16, jonka pinta- aktiivisen aineen määrä on 5 - 20 paino-% hydrofobisesta materiaalista, ja vesiliukoista, kalvoa muodostavaa materiaalia, jonka määrä on 5 - 30 paino-% hydrofobisesta materi-; 15 aalista.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen päällyste, tunnettu siitä, että pinta-aktiivisen aineen määrä on noin 10 paino-% hydrofobisesta materiaalista.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen päällys-20 te, tunnettu siitä, että vesiliukoisen, kalvoa ·.*. muodostavan materiaalin määrä on noin 15 - 20 paino-% hyd- • · • rofobisesta materiaalista. • · *
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen päällyste, • i » * * tunnettu siitä, että hydrofobinen materiaali on I · * • 25 joukosta, johon kuuluvat korkeampien rasvahappojen esterit ‘ * korkeampien alkoholien kanssa, korkeammat alkoholit, korke- * i · V · ämmät rasvahapot, glyseriinin esterit korkeampien rasvahap pojen kanssa, korkeampien rasvahappojen esterit polyety-leeniglykolin kanssa ja kahden tai useamman edellämainitun * · • 30 seokset.
.·. 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen päällyste, i » » • * ’; ’ tunnettu siitä, että hydrofobinen materiaali on t k *···* joukosta, johon kuuluvat karnaubavaha, mehiläisvaha, setyy- ; lialkoholi, stearyylialkoholi, kova parafiini, mikrokitei- 35 nen vaha tai vaseliini, steariinihappo, myristiinihappo, 109874 hydrogenoitu risiiniöljy, tali, ja kahden tai useamman edellämainitun seokset.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen päällyste, tunnettu siitä, että pinta-aktiivinen aine on ei- 5 ionista pinta-aktiivista ainetta joukosta, johon kuuluvat polyetoksyloitujen rasvahappojen esterit sorbitaanin ja etoksyloitujen rasva-alkoholien kanssa.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen päällyste, tunnettu siitä, että ydin on heti vapauttava tai 10 kontrolloidusti vapauttava tabletti tai kapseli.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen päällyste, : tunnettu siitä, että sille on lisätty suolistossa liukeneva lisäpäällyste.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen päällyste, 15 tunnettu siitä, että oraalinen kiinteä farmaseutti- I nen annostusmuoto on tabletin muodossa, joka koostuu heti ! vapauttavasta ytimestä, joka sisältää aktiivisen aineen, joka ydin on päällystetty patenttivaatimuksen 1 mukaisella päällystekerroksella.
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen päällyste, *.·. tunnettu siitä, että oraalinen kiinteä farmaseutti- • » nen annostusmuoto on tabletin muodossa, joka koostuu kont-rolloidusti vapauttavasta ytimestä, joka sisältää aktiivi- • i i ,* ,* sen aineen, joka ydin on päällystetty patenttivaatimuksen 1 # * · • *’ 25 mukaisella kerroksella.
’ ' 11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen päällyste, » t » tunnettu siitä, että oraalinen kiinteä farmaseuttinen annostusmuoto on tabletin muodossa, joka koostuu heti vapauttavasta ytimestä, joka sisältää aktiivisen aineen, 30 joka ydin on päällystetty patenttivaatimuksen 1 mukaisella kerroksella ja edelleen heti vapauttavalla ulkopäällyksel-lä, joka sisältää samaa tai toista aktiivista ainetta.
12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen päällyste, : tunnettu siitä, että oraalinen kiinteä farmaseutti- 35 nen annostusmuoto on kapselin muodossa, joka sisältää ak- 109874 j j tiivisen aineen, joka kapseli on päällystetty patenttivaa- i timuksen 1 mukaisella kerroksella.
13. Patenttivaatimuksen 1 mukainen päällyste, tunnettu siitä, että oraalinen kiinteä farmaseutti- 5 nen annostusmuoto on kapselin muodossa, joka sisältää aktiivisen aineen, päällystettynä patenttivaatimuksen 1 mukaisella kerroksella ja suolistossa liukenevalla ulkopääl-lyksellä.
14. Patenttivaatimuksen 1 mukainen päällyste, 10 tunnettu siitä, että oraalinen kiinteä farmaseuttinen annostusmuoto on kapselin muodossa, joka sisältää heti vapauttavaa tablettia ja patenttivaatimuksen 1 mukaisella kerroksella päällystettyä, ohjelmoidusti vapauttavaa tablettia.
15. Patenttivaatimuksen 1 mukainen päällyste, tunnettu siitä, että oraalinen kiinteä farmaseuttinen annostusmuoto on tabletin muodossa, joka koostuu heti vapauttavasta ytimestä, joka sisältää aktiivisen aineen, joka ydin on päällystetty patenttivaatimuksen 1 mukaisella 20 kerroksella ja suolistossa liukenevalla ulkopäällyksellä.
16. Patenttivaatimuksen 1 mukainen päällyste, tunnettu siitä, että oraalinen kiinteä farmaseutti- *!". nen annostusmuoto on tabletin muodossa, joka koostuu kont- • > · rolloidusti vapauttavasta ytimestä, joka sisältää aktiivi- • 25 sen aineen, joka ydin on päällystetty patenttivaatimuksen 1 mukaisella kerroksella ja suolistossa liukenevalla ulko-V * päällyksellä. t · t i i t I I » * f » I I 109874 \ i
FI913248A 1990-07-04 1991-07-04 Päällyste aktiivisen aineen ohjelmoituun vapauttamiseen oraalisesta kiinteästä farmaseuttisesta annostusmuodosta FI109874B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT2084990 1990-07-04
IT02084990A IT1244867B (it) 1990-07-04 1990-07-04 Forma farmaceutica a rilascio rapido ritardato
IT02244290A IT1244037B (it) 1990-12-19 1990-12-19 Forma farmaceutica a rilascio selettivo nel colon
IT2244290 1990-12-19

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI913248A0 FI913248A0 (fi) 1991-07-04
FI913248A FI913248A (fi) 1992-01-05
FI109874B true FI109874B (fi) 2002-10-31

Family

ID=26327684

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI913248A FI109874B (fi) 1990-07-04 1991-07-04 Päällyste aktiivisen aineen ohjelmoituun vapauttamiseen oraalisesta kiinteästä farmaseuttisesta annostusmuodosta

Country Status (23)

Country Link
US (3) US5310558A (fi)
JP (1) JPH0624961A (fi)
AT (1) AT400295B (fi)
AU (1) AU638583B2 (fi)
BE (1) BE1004882A3 (fi)
CA (1) CA2044398C (fi)
CH (1) CH683498A5 (fi)
DE (1) DE4122039A1 (fi)
DK (1) DK129591A (fi)
ES (1) ES2036457B1 (fi)
FI (1) FI109874B (fi)
FR (1) FR2664163B1 (fi)
GB (1) GB2245492B (fi)
GR (1) GR1002564B (fi)
HU (2) HUT59591A (fi)
IE (1) IE61651B1 (fi)
IL (1) IL98525A (fi)
LU (1) LU87964A1 (fi)
NL (1) NL9101161A (fi)
NO (1) NO304579B1 (fi)
PT (1) PT98188B (fi)
RU (1) RU2012330C1 (fi)
SE (1) SE512373C2 (fi)

Families Citing this family (106)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5372823A (en) * 1989-03-16 1994-12-13 Bristol-Myers Squibb Company Direct compression cholestyramine tablet and solvent-free coating thereof
US6482516B1 (en) * 1993-07-20 2002-11-19 Banner Pharmacaps, Inc. Enrobed tablet
IE61651B1 (en) * 1990-07-04 1994-11-16 Zambon Spa Programmed release oral solid pharmaceutical dosage form
US5571533A (en) * 1992-02-07 1996-11-05 Recordati, S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Controlled-release mucoadhesive pharmaceutical composition for the oral administration of furosemide
AU3949093A (en) * 1992-03-31 1993-11-08 Benzon Pharma A/S A pharmaceutical formulation
ZA933725B (en) * 1992-05-28 1993-12-15 Elan Corp Plc Tablet formulation
US6210714B1 (en) 1993-11-23 2001-04-03 Euro-Celtique S.A. Immediate release tablet cores of acetaminophen having sustained-release coating
US5500227A (en) * 1993-11-23 1996-03-19 Euro-Celtique, S.A. Immediate release tablet cores of insoluble drugs having sustained-release coating
GB9325445D0 (en) 1993-12-13 1994-02-16 Cortecs Ltd Pharmaceutical formulations
FR2717388B1 (fr) * 1994-03-21 1996-11-22 Synthelabo Formes galéniques à libération prolongée du chlorhydrate d'alfuzosine.
FR2723536A1 (fr) * 1994-08-11 1996-02-16 Seth Pawan Composition permettant une liberation selective d'un principe actif
EP0742008A1 (en) * 1995-05-11 1996-11-13 Euro-Celtique S.A. Controlled release pharmaceutical formulations
US5773031A (en) * 1996-02-27 1998-06-30 L. Perrigo Company Acetaminophen sustained-release formulation
US8071128B2 (en) 1996-06-14 2011-12-06 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Intrabuccally rapidly disintegrating tablet and a production method of the tablets
ATE380235T1 (de) * 1996-12-06 2007-12-15 Procter & Gamble Beschichtetes reinigungsmittel in tablettenform
WO1998026767A2 (en) * 1996-12-17 1998-06-25 Poli Industria Chimica S.P.A. Site-specific controlled release dosage formulation for mesalamine
US5914134A (en) * 1997-01-27 1999-06-22 Wockhardt Europe Limited Process for the pulsatile delivery of diltiazem HCL and product produced thereby
NL1005948C2 (nl) * 1997-05-01 1998-11-09 Inst Voor Agrotech Onderzoek Omhulde stof met gecontroleerde afgifte.
NL1007696C1 (nl) * 1997-05-01 1998-11-03 Inst Voor Agrotech Onderzoek Omhulde stof met gecontroleerde afgifte.
US20020035071A1 (en) * 1997-07-08 2002-03-21 Josef Pitha Mimicking the metabolic effects of caloric restriction by administration of glucose antimetabolites
US20060116330A1 (en) * 1997-07-08 2006-06-01 The Iams Company Methods of mimicking the metabolic effects of caloric restriction by administration of mannoheptulose
US8563522B2 (en) 1997-07-08 2013-10-22 The Iams Company Method of maintaining and/or attenuating a decline in quality of life
NZ503086A (en) 1997-08-29 2002-03-01 Upjohn Co An orally administrable pharmaceutical composition comprising an inner core and two outer layers, which render it substantially free of unpleasant tastes
ES2157731B1 (es) * 1998-07-21 2002-05-01 Liconsa Liberacion Controlada Preparacion farmaceutica oral de un compuesto de actividad antifungica y procedimiento para su preparacion.
CN1163223C (zh) * 1998-07-28 2004-08-25 田边制药株式会社 肠内目标部位释放型制剂
US20090297597A1 (en) * 1998-11-02 2009-12-03 Gary Liversidge Modified Release Ticlopidine Compositions
US20060240105A1 (en) * 1998-11-02 2006-10-26 Elan Corporation, Plc Multiparticulate modified release composition
US20090149479A1 (en) * 1998-11-02 2009-06-11 Elan Pharma International Limited Dosing regimen
JP4613275B2 (ja) * 1998-11-02 2011-01-12 エラン ファーマ インターナショナル,リミティド 多粒子改質放出組成物
US20070122481A1 (en) * 1998-11-02 2007-05-31 Elan Corporation Plc Modified Release Compositions Comprising a Fluorocytidine Derivative for the Treatment of Cancer
EP1005863A1 (en) * 1998-12-04 2000-06-07 Synthelabo Controlled-release dosage forms comprising a short acting hypnotic or a salt thereof
US6419960B1 (en) 1998-12-17 2002-07-16 Euro-Celtique S.A. Controlled release formulations having rapid onset and rapid decline of effective plasma drug concentrations
US20030170181A1 (en) * 1999-04-06 2003-09-11 Midha Kamal K. Method for preventing abuse of methylphenidate
WO2000059481A1 (en) 1999-04-06 2000-10-12 Pharmaquest Ltd. PHARMACEUTICAL DOSAGE FORM FOR PULSATILE DELIVERY OF d-threo-METHYLPHENIDATE AND A SECOND CNS STIMULANT
ITMI991316A1 (it) * 1999-06-14 2000-12-14 Cip Ninety Two 92 S A Composizioni farmaceutiche orali a rilascio modificato di mesalazina
EP1064937A1 (en) * 1999-06-28 2001-01-03 Sanofi-Synthelabo Timed dual release dosage forms comprising a short acting hypnotic or a salt thereof
KR20130010512A (ko) 1999-10-29 2013-01-28 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 서방성 하이드로코돈 제형
US10179130B2 (en) 1999-10-29 2019-01-15 Purdue Pharma L.P. Controlled release hydrocodone formulations
EP1252887A4 (en) * 2000-01-27 2009-07-29 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp EXTENDED RELEASE PREPARATION AND METHOD FOR MANUFACTURING THE SAME
CA2401288A1 (en) * 2000-02-28 2001-09-07 Vectura Limited Improvements in or relating to the delivery of oral drugs
WO2001064191A1 (de) * 2000-02-28 2001-09-07 Akzo Nobel N.V. Körper für die kontrollierte abgabe von wirkstoffen
DE10012199A1 (de) * 2000-03-13 2001-09-20 Haarmann & Reimer Gmbh Eingekapselte Substanzen mit kontrollierter Freisetzung
US6635277B2 (en) 2000-04-12 2003-10-21 Wockhardt Limited Composition for pulsatile delivery of diltiazem and process of manufacture
ATE401095T1 (de) * 2000-05-26 2008-08-15 Frohwitter Bernhard Mittel zum erhalten und/oder korrigieren der blutglukosekonzentration
ES2185452B2 (es) * 2000-08-01 2004-03-16 Cinfa S A Lab Composicion farmaceutica de fluoxetina en comprimido dispersable recubierto y su proceso de fabricacion.
KR100960200B1 (ko) 2000-10-30 2010-05-27 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 서방성 하이드로코돈 제형
CA2440588C (en) * 2001-03-13 2010-02-09 Penwest Pharmaceuticals Co. Chronotherapeutic dosage forms
US8218183B2 (en) * 2001-07-31 2012-07-10 Transpacific Systems, Llc Scanning speed control device and method
US7248387B2 (en) 2001-07-31 2007-07-24 Umax Data Systems, Inc. Scanning speed control device and method
US9358214B2 (en) 2001-10-04 2016-06-07 Adare Pharmaceuticals, Inc. Timed, sustained release systems for propranolol
US6500454B1 (en) * 2001-10-04 2002-12-31 Eurand Pharmaceuticals Ltd. Timed, sustained release systems for propranolol
JP4031232B2 (ja) * 2001-11-09 2008-01-09 カプスゲル・ジャパン株式会社 新規カプセル
US9308220B2 (en) 2001-12-11 2016-04-12 Cosmo Technologies Limited Pharmaceutical compositions for the oral administration of heparin or derivatives thereof
ITMI20012599A1 (it) 2001-12-11 2003-06-11 Cosmo Spa Composizioni farmaceutiche per la somministrazione orale di eparina osuoi derivati, utili per la terapia di malattie infiammatorie dell'int
US6663888B2 (en) 2001-12-14 2003-12-16 Eurand Pharmaceuticals Ltd. Pulsatile release histamine H2 antagonist dosage form
US20050025824A1 (en) * 2001-12-14 2005-02-03 Eurand Pharmaceuticals Ltd. Pulsatile release histamine H2 antagonist dosage form
ES2294197T3 (es) * 2001-12-21 2008-04-01 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Formulacion de capsula oral con estabilidad fisica aumentada.
US7125563B2 (en) * 2002-04-12 2006-10-24 Dava Pharmaceuticals, Inc. Sustained release pharmaceutical preparations and methods for producing the same
US8168170B2 (en) * 2002-10-03 2012-05-01 The Procter And Gamble Company Compositions having an inner core and at least three surrounding layers
US20080220074A1 (en) * 2002-10-04 2008-09-11 Elan Corporation Plc Gamma radiation sterilized nanoparticulate docetaxel compositions and methods of making same
US8367111B2 (en) 2002-12-31 2013-02-05 Aptalis Pharmatech, Inc. Extended release dosage forms of propranolol hydrochloride
ATE512659T1 (de) 2003-04-24 2011-07-15 Jagotec Ag Tablette mit verzögerter wirkstofffreigabe und bestimmter formgeometrie
AU2004273958A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Penwest Pharmaceuticals Co. Chronotherapeutic dosage forms
EP1670442A4 (en) * 2003-09-19 2011-09-14 Penwest Pharmaceuticals Co DOSAGE FORMS WITH DELAYED RELEASE
US7785635B1 (en) 2003-12-19 2010-08-31 The Procter & Gamble Company Methods of use of probiotic lactobacilli for companion animals
US8894991B2 (en) 2003-12-19 2014-11-25 The Iams Company Canine probiotic Lactobacilli
US8877178B2 (en) 2003-12-19 2014-11-04 The Iams Company Methods of use of probiotic bifidobacteria for companion animals
US20050158294A1 (en) * 2003-12-19 2005-07-21 The Procter & Gamble Company Canine probiotic Bifidobacteria pseudolongum
US20050152884A1 (en) * 2003-12-19 2005-07-14 The Procter & Gamble Company Canine probiotic Bifidobacteria globosum
ITMI20041295A1 (it) 2004-06-25 2004-09-25 Cosmo Spa Composizioni farmaceutiche antimicrobiche orali
US8747895B2 (en) * 2004-09-13 2014-06-10 Aptalis Pharmatech, Inc. Orally disintegrating tablets of atomoxetine
US9884014B2 (en) * 2004-10-12 2018-02-06 Adare Pharmaceuticals, Inc. Taste-masked pharmaceutical compositions
NZ589750A (en) 2004-10-21 2012-07-27 Aptalis Pharmatech Inc Taste-masked pharmaceutical compositions with gastrosoluble pore-formers
US20060105038A1 (en) * 2004-11-12 2006-05-18 Eurand Pharmaceuticals Limited Taste-masked pharmaceutical compositions prepared by coacervation
JP4916163B2 (ja) * 2004-12-01 2012-04-11 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 カプセル用コーティング剤
WO2006063078A2 (en) * 2004-12-08 2006-06-15 Elan Corporation, Plc Topiramate pharmaceuticals composition
US20070298098A1 (en) * 2005-02-16 2007-12-27 Elan Pharma International Limited Controlled Release Compositions Comprising Levetiracetam
MX2007012763A (es) * 2005-04-12 2008-01-14 Elan Pharma Int Ltd Composiciones de liberacion controlada que comprenden una cefalosporina para el tratamiento de infeccion bacteriana.
US9161918B2 (en) 2005-05-02 2015-10-20 Adare Pharmaceuticals, Inc. Timed, pulsatile release systems
CA2607272A1 (en) * 2005-05-09 2006-11-16 Azur Pharma Limited Formulations of mast cell stabilizing agents for delivery to the colon
JP4938006B2 (ja) 2005-05-31 2012-05-23 ザ・アイムス・カンパニー ネコ科動物プロバイオティク・ビフィドバクテリア
JP4938005B2 (ja) 2005-05-31 2012-05-23 ザ・アイムス・カンパニー ネコ科動物プロバイオティックであるラクトバシラス
US20100136106A1 (en) * 2005-06-08 2010-06-03 Gary Liversidge Modified Release Famciclovir Compositions
US20070020333A1 (en) * 2005-07-20 2007-01-25 Chin-Chih Chiang Controlled release of hypnotic agents
US20090155357A1 (en) * 2005-08-01 2009-06-18 Alpharma Inc. Alcohol Resistant Pharmaceutical Formulations
US20070036859A1 (en) * 2005-08-11 2007-02-15 Perry Ronald L Sustained release antihistamine and decongestant composition
AU2006322314A1 (en) 2005-11-18 2007-06-14 Synthon B.V. Zolpidem tablets
SI2049123T1 (sl) 2006-08-03 2013-04-30 Horizon Pharma Ag Zdravljenje revmatoznih bolezni z zadržanim sproščanjem glukokortikoida
WO2008093303A2 (en) 2007-02-01 2008-08-07 The Iams Company Method for decreasing inflammation and stress in a mammal using glucose antimetaboltes, avocado or avocado extracts
US8486452B2 (en) * 2007-07-20 2013-07-16 Mylan Pharmaceuticals Inc. Stabilized tolterodine tartrate formulations
US8110226B2 (en) * 2007-07-20 2012-02-07 Mylan Pharmaceuticals Inc. Drug formulations having inert sealed cores
US20090036414A1 (en) * 2007-08-02 2009-02-05 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Mesalamine Formulations
FR2920337B1 (fr) 2007-08-29 2010-03-12 Essilor Int Procede de preparation d'un article moule transparent a base d'un alliage de polymere thermoplastique et de polymere thermodurcissable
FR2920431B1 (fr) 2007-08-29 2010-03-12 Essilor Int Procede de preparation d'un materiau transparent de type alliage de polymere thermodurcissable/polymere thermoplastique et son application dans l'optique pour la fabrication de verres organiques.
US9771199B2 (en) 2008-07-07 2017-09-26 Mars, Incorporated Probiotic supplement, process for making, and packaging
US10104903B2 (en) 2009-07-31 2018-10-23 Mars, Incorporated Animal food and its appearance
ES2668203T3 (es) 2009-12-02 2018-05-17 Adare Pharmaceuticals S.R.L. Microcápsulas de fexofenadina y composiciones que las contienen
WO2013144176A1 (en) 2012-03-30 2013-10-03 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Controlled release formulatin comprising mesalamine
CA2936746C (en) 2014-10-31 2017-06-27 Purdue Pharma Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder
GB201420311D0 (en) * 2014-11-14 2014-12-31 Bio Images Drug Delivery Ltd Pharmaceutical processing
GB201420306D0 (en) 2014-11-14 2014-12-31 Bio Images Drug Delivery Ltd Compositions
GB201420300D0 (en) 2014-11-14 2014-12-31 Bio Images Drug Delivery Ltd Tablet
EP3288556A4 (en) 2015-04-29 2018-09-19 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
US10722473B2 (en) 2018-11-19 2020-07-28 Purdue Pharma L.P. Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder
WO2024112807A1 (en) * 2022-11-21 2024-05-30 MORRISON Eric Nanoparticle dispersions comprising therapeutic agents

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2373763A (en) * 1941-11-24 1945-04-17 State Of Iowa Enteric coating
DE1482489A1 (de) * 1965-01-13 1970-03-12 Boehringer Mannheim Gmbh Vollautomatisches Dragierverfahren
US3438797A (en) * 1965-10-21 1969-04-15 Jerry Allen Biddle Sr Method of preparing pharmaceutical tablets
FR2284318A1 (fr) * 1974-09-13 1976-04-09 Rech Ind Therapeutiqu Compositions d'antibiotiques du type virginiamycine pour administration orale
GB1594102A (en) * 1977-09-26 1981-07-30 Sankyo Co Ingestible coating compositions
JPS54143518A (en) * 1978-04-26 1979-11-08 Shin Etsu Chem Co Ltd Method for producing coating composition for solid preparation
US4341563A (en) * 1978-11-17 1982-07-27 Sankyo Company Limited Protective coating compositions
FR2471186A1 (fr) * 1979-12-10 1981-06-19 Roussel Uclaf Nouveaux comprimes a delitescence colique, ainsi que leur procede de preparation
JPS56140915A (en) * 1980-04-07 1981-11-04 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Pharmaceutical preparation for solid drug
DE3024416C2 (de) * 1980-06-28 1982-04-15 Gödecke AG, 1000 Berlin Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln mit retardierter Wirkstoff-Freisetzung
US4347237A (en) * 1981-03-02 1982-08-31 Evenstad Kenneth L Lower fatty acid glyceride high-HLB lubricating suppository and method for making and using the same
US4609543A (en) * 1983-11-14 1986-09-02 Nabisco Brands, Inc. Soft homogeneous antacid tablet
JPS60169416A (ja) * 1984-02-14 1985-09-02 Taisho Pharmaceut Co Ltd 素錠の表面処理方法
US4755387A (en) * 1985-03-21 1988-07-05 The Procter & Gamble Company Therapeutic particles
US5023108A (en) * 1986-01-13 1991-06-11 Research Corporation Aqueous dispersions of waxes and lipids for pharmaceutical coating
DE3838094A1 (de) * 1988-11-10 1990-05-17 Nordmark Arzneimittel Gmbh Feste pharmazeutische retardform
IE61651B1 (en) * 1990-07-04 1994-11-16 Zambon Spa Programmed release oral solid pharmaceutical dosage form

Also Published As

Publication number Publication date
DK129591A (da) 1992-01-05
IL98525A (en) 1996-07-23
HU211936A9 (en) 1996-01-29
ATA131091A (de) 1995-04-15
IE911978A1 (en) 1992-01-15
JPH0624961A (ja) 1994-02-01
ES2036457B1 (es) 1994-03-01
GR910100283A (el) 1992-08-26
AU8019991A (en) 1992-01-09
FI913248A0 (fi) 1991-07-04
DE4122039A1 (de) 1992-01-09
CA2044398C (en) 2000-07-18
CA2044398A1 (en) 1992-01-05
NL9101161A (nl) 1992-02-03
RU2012330C1 (ru) 1994-05-15
DK129591D0 (da) 1991-07-03
SE9102072L (sv) 1992-01-05
GR1002564B (el) 1997-02-03
CH683498A5 (fr) 1994-03-31
FI913248A (fi) 1992-01-05
BE1004882A3 (fr) 1993-02-16
NO304579B1 (no) 1999-01-18
US5310558A (en) 1994-05-10
US5629017A (en) 1997-05-13
US5445828A (en) 1995-08-29
AU638583B2 (en) 1993-07-01
ES2036457A1 (es) 1993-05-16
AT400295B (de) 1995-11-27
SE512373C2 (sv) 2000-03-06
FR2664163A1 (fr) 1992-01-10
HUT59591A (en) 1992-06-29
GB9114363D0 (en) 1991-08-21
IL98525A0 (en) 1992-07-15
FR2664163B1 (fr) 1995-06-09
NO912607L (no) 1992-01-06
PT98188A (pt) 1992-05-29
LU87964A1 (fr) 1992-03-03
GB2245492B (en) 1994-03-02
HU912266D0 (en) 1991-12-30
IE61651B1 (en) 1994-11-16
SE9102072D0 (sv) 1991-07-03
PT98188B (pt) 1998-12-31
NO912607D0 (no) 1991-07-03
GB2245492A (en) 1992-01-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI109874B (fi) Päällyste aktiivisen aineen ohjelmoituun vapauttamiseen oraalisesta kiinteästä farmaseuttisesta annostusmuodosta
CA1264293A (en) Process for producing controlled-release multiple units pharmaceutical formulation
KR100280099B1 (ko) 방출 개시 제어 및 방출 속도 제어형 제제
Gazzaniga et al. Time-controlled oral delivery systems for colon targeting
US6027748A (en) Pharmaceutical tablet, completely coated, for controlled release of active principles that present problems of bio-availability linked to gastro-intestinal absorption
CA3053254C (en) Pharmaceutical formulations of phloroglucinol and trimethylphloroglucinol
US5830503A (en) Enteric coated diltiazem once-a-day formulation
US20070128278A1 (en) Pharmaceutical formulations
Amighi et al. Peroral sustained-release film-coated pellets as a means to overcome physicochemical and biological drug-related problems. I. In vitro development and evaluation
US20090017110A1 (en) Modified release formulations of anti-irritability drugs
MX2008014455A (es) Sistema de suministro de farmaco de dosis controlada.
KR100369698B1 (ko) 서트랄린의 지연-방출성 투여 형태
AU684786B2 (en) A drug delivery composition for alpha-adreno receptor blocking agents
US20070185199A1 (en) Pharmaceutical formulations
US20070148234A1 (en) Pharmaceutical formulations
EP2298290A1 (en) Controlled release composition comprising levetiracetam
US20140099378A1 (en) Modified Release Formulations of Anti-Irritability Drugs
CA3226799A1 (en) Multiparticulate pharmaceutical composition
MXPA99002404A (en) Controlled release dosage form of [r-(z)]-alpha-(methoxyimino)-alpha-(1-azabicyclo[2.2. 2]oct-3-yl)acetonitrile monohydrochloride