NL9101161A

NL9101161A - Vaste farmaceutische doseringsvorm met geprogrammeerde afgifte.

Info

Publication number: NL9101161A
Application number: NL9101161A
Authority: NL
Original assignee: Zambon Spa
Priority date: 1990-07-04
Filing date: 1991-07-03
Publication date: 1992-02-03
Also published as: CA2044398C; GB9114363D0; SE9102072L; NO912607D0; IL98525A; US5445828A; DK129591D0; AU8019991A; FR2664163A1; HU912266D0; US5310558A; BE1004882A3; SE9102072D0; SE512373C2; HU211936A9; PT98188A; LU87964A1; GR910100283A; FI913248A0; AT400295B

Description

UITTREKSEL

Een farmaceutische doseringsvorm met geprogrammeerde afgifte omvattend een kern die het actieve bestanddeel" bevat en met een hydrofobe laag is bekleed, wordt beschreven.

Deze doseringsvormen geven het actieve bestanddeel na een vooraf vastgestelde periode waarin geen afgifte plaatsheeft, die niet afhangt van fysiologische factoren. Tevens betreft de uitvinding een werkwijze voor het vervaardigen van deze farmaceutische doseringsvormen.

Titel: Vaste farmaceutische doseringsvorm met geprogrammeerde afgifte.

De onderhavige uitvinding betreft een orale vaste farmaceutische doseringsvorm en in het bijzonder betreft zij een oraal toedienbare vaste farmaceutische doseringsvorm waaruit de afgifte van het geneesmiddel begint na een geprogrammeerd tijdsverloop vanaf de toediening.

Deze doseringsvormen worden hierna aangeduid als dose-ringsvormen met geprogrammeerde afgifte, waardoor aldus gesproken wordt over een orale vaste farmaceutische doseringsvorm die het actieve bestanddeel afgeeft na een geprogrammeerd tijdsverloop (periode waarin geen afgifte plaatsheeft) vanaf de toediening, in tegenstelling tot doseringsvormen met prompte afgifte, die het actieve bestanddeel praktisch volledig afgeven op het tijdstip van de toediening en tot doseringsvormen met beheerste afgifte, die het actieve bestanddeel langzaam en geleidelijk afgeven te beginnen op het tijdstip van de toediening.

Een farmaceutische doseringsvorm met geprogrammeerde afgifte is bruikbaar voor de behandeling van verscheidene ziekten.

Het is inderdaad bekend, dat de behandeling van vele ziekten grote bloedconcentraties van het geneesmiddel vereist binnen een beperkte periode en bij voorkeur ook op een vastgesteld tijdstip (Novel Drug Delivery and Its Therapeutic Application - Edited by L.F. Prescott & W.S. Nimmo - John Wiley & Sons - Chichester 1989).

Voorbeelden van dergelijke behandelingen zijn die welke zijn gericht op ziekten waarbij circadische ritmen zijn betrokken [Clinical Pharmacokinetics, Ί_, 401, (1982)], zoals de regeling van de bloeddruk, de hormonale afgifte en de chronobiologie van asthma. Een ander voorbeeld is de behandeling van myocardiaal infarct en andere hartaandoeningen.

Verdere voorbeelden zijn de behandelingen waaraan snel gemetaboliseerde geneesmiddelen te pas komen ofwel genees middelen met werking op receptoren die worden gedesactiveerd door een langdurige interactie met het geneesmiddel (tolerantie).

Voor deze behandelingen heeft een doseringsvorm met prompte afgifte het nadeel, dat hiervoor dagelijks verscheidene toedieningen noodzakelijk zijn, terwijl een doseringsvorm met beheerste afgifte een therapeutische concentratie niet bereikt. De geprogrammeerde afgifte van geneesmiddelen, zoals bijvoorbeeld antihypertensiva, hormonen, cardiotonica, antiasthmatica, antitussiva, biedt bijgevolg de mogelijkheid tot optimalisatie van de gunstige uitwerking van de geneesmiddelen door vermindering van hun bijwerkingen.

Bovendien kan een geschikte periode waarin geen afgifte plaatsheeft, een middel verschaffen om te zorgen voor de voor de plaats-specifieke afgifte binnen bepaalde gebieden van het maag-darmkanaal, bijvoorbeeld in de colon.

Dit is bijzonder nuttig voor de behandeling van aandoeningen van de colon, zoals plaatselijke infecties, plaatselijke krampen, tumoren, ulcereuze colitis en ziekte van Chron.

Bovendien is de colon de beste plaats voor de afgifte van bepaalde systemisch werkende geneesmiddelen.

Het is inderdaad bekend, dat de afgifte van bepaalde systemisch werkende geneesmiddelen binnen de colon een waarde-volle oplossing vormt voor de systemische absorptie van geneesmiddelen die oraal niet kunnen worden toegediend, omdat zij gevoelig zijn voor de werking van de spijsverterings-enzymen (Science, 233. 1081-84, 1986).

Specifieke voorbeelden van geneesmiddelen die gevoelig zijn voor de werking van spijsverteringsenzymen zijn peptiden en proteïnen, zoals insuline, gastrine, pentagastrine, calcitonine, glucagon, groeihormoon, corticotropine, enkephalinen, oxytocine, parathyroïdehormoon, vasopressine en dergelijke.

Tot nu toe werden slechts als zetpil bestemde farmaceutische vormen ontwikkeld voor de afgifte van geneesmiddelen in de colon. Deze farmaceutische vormen zijn echter niet steeds in staat te zorgen voor een doeltreffende afgifte in de colon [Int. J. Pharm., 2£, 191-197, (1985)]. De therapeutische belangrijkheid van een oraal toedienbare doseringsvorm met een geprogrammeerde afgifte, bijvoorbeeld bij de bovenstaand toegelichte toepassingen, zetten vele onderzoekers in de farmaceutische industrie alsook aan universiteiten ertoe aan de betrokken inspanningen voor het bereiken van een dergelijk doel te doen.

Naar ons beste weten is echter een oraal toedienbare doseringsvorm met geprogrammeerde afgifte nog niet beschikbaar op de markt.

EP-A-040590 (Aktiebolaget Hassle) beschrijft een orale farmaceutische toedieningsvorm waarin een het actieve bestanddeel bevattende kern is bekleed met een anionogeen polymeer dat oplosbaar is bij een pH groter dan 5,5, en met een in water onoplosbare laag.

Deze farmaceutische vorm kan echter niet zorgen voor de doeltreffende afgifte binnen de colon, aangezien de afgifte van het actieve bestanddeel, die afhankelijk is van de pH, slechts na 1-2 uur vanaf de toediening kan beginnen.

PCT-aanvrage nr. WO 83/00435 (J.B. Tillot Ltd.) beschrijft een vaste orale vorm die slechts met een anionogeen polymeer is bekleed, dat niet oplost bij het passeren van het bovenste maag-darmkanaal. Om te zorgen voor de integriteit van deze vaste orale vorm tot aan de colon, zijn echter grote hoeveelheden van het anionogene polymeer vereist.

Bovendien is ook de afgifte door deze doseringsvorm afhankelijk van de pH. In EP-A-366621 ten name van Istituto De Angeli S.p.A., wordt een meerlaagstablet voor de afgifte van een geneesmiddel na een geschikt tijdsverloop en in het bijzonder in de colon beschreven. Deze farmaceutische doseringsvorm bestaat uit een kern en een buitenomhulling.

De bekleding bestaat uit een bmnenlaag van een aniono-geen copolymeer, welke een geschikte weekmaker bevat, een tussenlaag van een gelvormend polymeer en, tenslotte, een buitenlaag van een maagresistente polymeer.

Een dergelijke tablet heeft eveneens het ongemak pH-afhankelijk te zijn.

Aangezien de pH-waarde van het maag-darmkanaal variabel is, garanderen ook binnen fysiologische trajecten (zie b.v. Novel Drug Delivery and Its Therapeutic Application, hierboven reeds geciteerd, hoofdstuk 9, pagina's 91-92) pH-afhankelijke farmaceutische doseringsvormen niet altijd een effectieve afgifte van het geneesmiddel op de ingestelde tijdstippen en plaatsen.

Naast de bovenbeschreven pH-afhankelijke doseringsvormen, is een andere benaderingswijze bestudeerd voor het verkrijgen van de afgifte van een geneesmiddel in het darmstelsel, die gebruik maakt van een bekleding met een materiaal dat vattelijk is voor enzymatische afbraak (zie bijvoorbeeld de EP-A-343993 - Agric. and Food Res.; PCT-aanvrage nr. WO 87/01588 - Soc. Etud. Ile-de-France; US-octrooischrift nr. 4.663.308 - Medical College of Ohio).

Bij deze benaderingswijze hangt de afgifte van het geneesmiddel eveneens af van een fysiologische factor welke van persoon tot persoon kan verschillen.

Het Britse octrooischrift nr. 1.346.609, ten name van Daiichi Seiyaku Company Limited, en de EP-A-274734, ten name van Pharmaidea S.r.l. beschrijven tabletten uit meerdere lagen die het werkzame bestanddeel gemengd met een Superdesintegrerend middel bevatten.

Elke tablet is volledig bekleed met een impermeable stof op één vlak na, terwijl dit vrije vlak bekleed is met een laag van een gelvormend en/of permeabel materiaal.

Het water, dat door de permeabele laag penetreert, doet het superdesintegrerend middel zwellen waardoor de permeabele laag afgescheiden wordt, hetgeen de afgifte van het geneesmiddel mogelijk maakt.

Het is de terzake deskundige duidelijk, dat de industriële realisatie van die farmaceutische doseringsvormen zeer moeilijk is, waarvoor bijzondere zorg vereist is bij selectieve bekleding van alle oppervlakken van de tablet, behalve één, met een impermeabel materiaal en vervolgens bij de bekleding van het vrije oppervlak met een permeabel materiaal.

Naar ons beste weten is nog geen industriële machinerie beschikbaar voor het tot stand brengen van een dergelijke selectieve oppervlaksbekleding.

Een farmaceutische doseringsvorm gevormd door bolletjes die een inerte kern, bijvoorbeeld een suikerkern bevatten, die zijn bekleed met een geneesmiddel en verder zijn bekleed met een desintegratiemiddel en tenslotte met een buitenomhulling van een in water onoplosbaar en permeabel materiaal, werd beschreven in US-A-4.871.549 ten name van Fujisawa Pharm. K.K.

De bolletjes, die een diameter van ca. 1 mm hebben, geven het geneesmiddel af na een bepaalde periode die een functie is van de dikte van de buitenomhulling, door middel van de exposie van deze omhulling als gevolg van de zwelling van het desintegratiemiddel, dat de*tussenlaag vormt. Sommige geneesmiddelen kunnen echter niet als filmbekleding worden aangebracht op de kern, waardoor deze farmaceutische doseringsvorm niet altijd geschikt is.

Bovendien is het uit technologisch oogpunt bijzonder moeilijk een homogene dikte van de in water onoplosbare buitenlaag van de bolletjes te verkrijgen, vanwege hun zeer kleine diameter.

In feite bestaat de enige praktische totstandkoming van deze in ontwikkeling zijnde doseringsvorm, voor zover ons bekend, uit een mengsel van kleine bolletjes met verschillende dikten van de in water onoplosbare buitenlaag, zodat een beheerste afgifte wordt verkregen.

Een doel van de onderhavige uitvinding is het verschaffen van een oraal toedienbare vaste farmaceutische doseringsvorm, die het geneesmiddel na een geprogrammeerd tijdsverloop vanaf de toediening afgeeft.

Een ander doel van de onderhavige uitvinding is het verschaffen van oraal toedienbare vaste farmaceutische doseringvorm die het geneesmiddel afgeeft na een geprogrammeerd tijdsverloop en die gemakkelijk kan worden vervaardigd op industriële schaal door middel van normaal beschikbare industriële machinerie en volgens standaardprocédé ' s.

Een ander doel van de onderhavige uitvinding is het verschaffen van een oraal toedienbare vaste farmaceutische doseringsvorm die het geneesmiddel afgeeft na een geprogrammeerd tijdsverloop dat niet afhangt van de pH van het maag-darmkanaal.

Nog een ander doel van de onderhavige uitvinding is het verschaffen van een oraal toedienbare vaste farmaceutische doseringsvorm die het geneesmiddel afgeeft na een geprogrammeerd tijdsverloop dat minimale variaties onder verschillende individuen vertoont.

Een verder doel van de onderhavige uitvinding is het verschaffen van een oraal toedienbare vaste farmaceutische doseringsvorm die geschikt is voor het afgeven van een geneesmiddel in de colon.

Deze en andere doelen, die voor de terzake deskundige voor de hand liggen, worden bereikt door een farmaceutische doseringsvorm die wordt vervaardigd door het bekleden van een normaal, oraal toedienbaar vast farmaceutisch preparaat met een laag omvattend een mengsel van een hydrofoob materiaal met een oppervlakactief middel en naar keuze een in water oplosbaar, filmvormend materiaal.

Doel van de onderhavige uitvinding is derhalve een orale vaste farmaceutische doseringsvorm met geprogrameerde afgifte, omvattend een het actieve bestanddeel bevattende oraal toedienbare kern die is bekleed met een laag omvattend een mengsel van een hydrofoob materiaal met een smeltpunt tussen 50°C en 90°C en een oppervlakactief middel met een HLB-waarde tussen 10 en 16, waarbij de hoeveelheid van het oppervlak-actieve middel 5-20 gew.% berekend op het hydrofobe materiaal bedraagt, en naar keuze een in water oplosbaar, filmvormend materiaal in een hoeveelheid van 5-30 gew.%, berekend op het hydrofobe materiaal.

Gemakshalve wordt hierna de laag, omvattend een mengsel van een hydrofoob materiaal met een oppervlakactief middel en naar keuze een in water oplosbaar, filmvormend materiaal, volgens de uitvinding, aangeduid als "de hydrofobe laag".

Uit de doseringsvorm met geprogrameerde afgifte volgens de uitvinding, komt het geneesmiddel vrij of wordt het geneesmiddel afgegeven, na een vooraf vastgesteld tijdsverloop dat in hoofdzaak een functie is van de dikte van de hydrofobe laag, terwijl het onafhankelijk is van de pH-waarde alsook van de motiliteit van het maag-darmkanaal.

Aan het einde van dit tijdsverloop wordt het geneesmiddel afgegeven met een kinetica die alleen een functie is van de aard van het de kern van de doseringsvorm vormende farmaceutische preparaat.

Met andere woorden na het geprogrammeerde tijdsverloop wordt het geneesmiddel snel afgegeven indien de kern een preparaat voor prompte afgifte is ofwel het wordt langzaam afgegeven indien de kern een preparaat met beheerste afgifte is. Dit tweede alternatief is bijzonder bruikbaar voor zover het om geneesmiddelen voor de specifieke behandeling van de colon gaat.

Aldus bestaat de kern van de doseringsvorm volgens de onderhavige uitvinding uit een willekeurig vast, oraal toedienbaar farmaceutisch preparaat en, in het bijzonder, uit tabletten en capsules voor prompte afgifte of voor beheerste afgifte.

Het hydrofobe materiaal in de hydrofobe laag bestaat uit vetten of andere hydrofobe materialen met een smeltpunt tussen 50°C en 90°C.

Voorbeelden van bruikbare hydrofobe materialen zijn esters van hogere vetzuren met hogere alcoholen, hogere alcoholen, hogere vetzuren, esters van glycerol met hogere vetzuren, esters van hogere vetzuren met polyethyleenglycol en mengsel van twee of meer daarvan.

Specifieke voorbeelden zijn carnaubawas, bijenwas, cetylalcohol, stearylalcohol, harde paraffine, microkristal-lijne was of petroleumwas, stearinezuur, myristinezuur, gehydrogeneerde risinusolie, talk en mengsels van twee of meer.

Bij voorkeur wordt het oppervlakactieve middel in de hydrofobe laag gekozen uit niet-ionogene oppervlakactieve middelen of mengsels daarvan.

Geschikte oppervlakactieve middelen zijn esters van gepolyethoxyleerde vetzuren met sorbitan en geëthoxyleerde vetalcoholen.

De hoeveelheid oppervlakactief middel ligt tussen 5 en 20 gew.% berekend op het hydrofobe materiaal en bij voorkeur bij ca. 10%.

Verder voorbeelden van als hydrofobe laag geschikte materialen volgens de uitvinding zijn de als "Gelucire" (handelsmerk van Gattefossé Company) bekende materialen die mengsels van mono-, di- en triglyceriden en diësters van polyethyleenglycol zijn.

Het in water oplosbare filmvormende materiaal in de hydrofobe laag is een naar keuze gebruikt materiaal, omdat zijn hoofdfunctie bestaat uit het zorgen voor de adhesie van de hydrofobe laag aan de kern.

Wanneer het wordt gebruikt, dan geschiedt dit in de minimale hoeveelheid die bruikbaar is om te zorgen voor de adhesie, en deze hoeveelheid ligt tussen 5 en 30 gew.% berekend op het hydrofobe materiaal, bij voorkeur bij ca. 15-20%.

Uitsluitend om praktische redenen heeft het voorkeur gebruik te maken van het in water oplosbare filmvormende materiaal.

Voorbeelden van in water oplosbare riimvormenae materialen zijn hydroxyalkylcellulosen, polymethacrylzuur-esters en polyvinylpyrrolidon.

Opgemerkt dient te worden, dat alle componenten van de hydrofobe laag volgens de uitvinding bekende en farmaceutisch aanvaardbare materialen zijn, waarvan de meeste reeds goedgekeurd zijn volgens de farmacopeën van verscheidene landen. Dit betekent een betekenisvol voordeel van de doseringsvorm volgens de uitvinding.

In dit verband wordt benadrukt, dat zelfs al zijn deze materialen bekend in de farmaceutische technologie, zij slechts werden gebruikt in andere verhoudingen en voor andere doeleinden dan die volgens de onderhavige uitvinding.

Zo is bijvoorbeeld de toepassing van hydrofobe materialen, zoals wassoorten, ook gemengd met een oppervlak-actief middel of met een filmvormend materiaal voor de vervaardiging van doseringsvormen met beheerste afgifte (Sustained and Controlled Release Drug Delivery Sytstem -uitgegeven door R. Robinson - Marcel Dekker, Inc. - New York en Basel; J.C. Colbert - Controlled Action Drug Forms - Noyes Data Corporation 1974), (EP-A-195476 - The Procter and Gamble Co.) ofwel met het doel smaak te maskeren (US-A-4.341.562 -Sankyo Co, Ltd.) bekend.

De farmaceutische doseringsvormen volgens de uitvinding zijn geschikt voor de toediening van vele geneesmiddelen bij de behandeling van verscheidene ziekten.

In de praktijk kunnen alle geneesmiddelen worden gebruikt, die voor de bereiding van een vast, farmaceutisch preparaat, zoals tabletten en capsules, geschikte fysisch-chemische eigenschappen hebben.

Voorbeelden van geneesmiddelen die bij de behandeling van de bovenvermelde ziekten een therapeutisch voordeel krijgen dankzij de onderhavige doseringsvormen, zijn: antihypertensieve, antiasthmatische, mucolytische, antihoest-, antiallergische, antiontstekings-, antirheumatische, antiarthritische, cardiotonische, antispasmodische, hypnotische, anxiolytische, antineoplastische, analgetische en antibacteriële geneesmiddelen, proteïnen en hormonen en tevens op diergeneeskundig gebied bruikbare geneesmiddelen.

Specifieke voorbeelden zijn: hydralazine, minoxidil, prazosin, enalapril, broxaterol (USAN en de ÜSP Dictonary of Drug Names, 1991, United States Pharmacopoeial Convention Inc.), albuterol, dextromethorphan, cromolyn, acetylcysteine, dropropizine, ibuprofen, diclofenac, naproxen, asprine, ketorolac, mesalamine, indomethacine, sulfasalazine, diltiazem, ibopamine, isosorbide-mono- en -dinitraat, nitroglycerine, propranolol, oxprenolol, alprenolol, cimetropiumbromide, insuline, gastrinen, pentagastrine, calcitonine, glucagon, somatotropine, ACTH, endorfinen, oxytocine, parathyroïde hormoon, vasopressine, cortison, corticosteron, alprazolam, triazolam, oxazepam en zolpidem, naar keuze als zouten met farmaceutisch aanvaardbare zuren of basen en, wanneer de geneesmiddelen chiraal zijn, eveneens in een optisch actieve vorm. Tenzij anders wordt aangegeven, zij voor een uitvoerige beschrijving van de hierboven opgesomde geneesmiddelen verwezen naar The Merck Index, 11e druk, 1989, Merck & Co., Ine.

De bereiding van de doseringsvormen volgens de uitvinding wordt uitgevoerd volgens de gebruikelijke procédé's en met behulp van standaard machinerieën. In de praktijk wordt een dispersie of oplossing in water of in een organisch oplosmiddel van het hydrofobe materiaal, het oppervlakactieve middel en, naar keuze, het in water oplosbare filmvormende materiaal als filmbekleding aangebracht op een het actieve bestanddeel bevattende kern.

Het bekleden wordt uitgevoerd volgens gebruikelijke methoden voor het aanbrengen van filmbekledingen.

De kern is een farmaceutisch preparaat met prompte afgifte of beheerste afgifte, bestaande uit het actieve bestanddeel gemengd met geschikte excipiëntia. Zonodig kan de kern worden beschermd door een in water oplosbare film voorafgaand aan bekleding met de hydrofobe laag.

Door middel van de farmaceutische doseringsvorm volgens de uitvinding kan de periode waarin geen afgifte plaatsvindt worden geprogrammeerd door keuze van de geschikte dikte van de hydrofobe laag en, bij gelijke dikte, door keuze van het type van het hydrofobe materiaal. Vanzelfsprekend wordt de dikte van de hydrofobe laag bepaald door haar gewicht.

Binnen het aangegeven smeltpuntsbereik resulteren hydrofobe materialen met het lagere smeltpunt in een langere periode zonder afgifte.

Daar staat tegenover, dat, binnen het aangegeven gewichtsbereik de hoeveelheid oppervlakactief middel in de hydrofobe laag geen invloed van betekenis heeft op de periode zonder afgifte.

Op dezelfde wijze kan de plaats van de afgifte eveneens worden geprogrammeerd.

Wat betreft de praktische uitvoering wordt de doseringsvorm bestaande uit de kern en de hydrofobe laag bij voorkeur gebruikt, wanneer het doel bestaat uit de afgifte van het actieve bestanddeel na een vooraf vastgesteld tijdsverloop vanaf de toediening, onafhankelijk van de plaats waar de afgifte plaatsheeft.

In dit geval kan het al naargelang de posologie van het toe te dienen geneesmiddel, nuttig zijn een doseringsvorm met prompte afgifte te combineren met de doseringsvorm met geprogrammeerde afgifte volgens de uitvinding, om aldus twee doses actief bestanddeel op verschillende tijdstippen met één toediening.

Deze uitvoeringsvorm kan ook nuttig zijn voor het verkrijgen van gelijktijdige toediening van twee verschillende actieve bestanddelen, aldus werkend op verschillende tijdstippen, met één toediening.

Deze resultaten kunnen worden verkregen door het tegelijkertijd toedienen van een doseringsvorm met prompte afgifte en een doseringsvorm met geprogrammeerde afgifte volgens de uitvinding, bijvoorbeeld in een deze beide bevattende capsule. Naar keuze kan hetzelfde resultaat worden bereikt door een doseringsvorm met geprogrammeerde afgifte volgens de uitvinding verder te bekleden met een buitenste laag voor prompte afgifte, die hetzelfde of een ander actief bestanddeel bevat.

Wanneer het doel bestaat uit de afgifte van een geneesmiddel op een specifiek beoogde plaats, bijvoorbeeld de colon, moet bij de keuze van de geschikte hydrofobe laag rekening worden gehouden met de tijdsduur die noodzakelijk is voor de passage door de maag alsook de tijd die noodzakelijk is voor de passage door de dunne darm.

De tijd die noodzakelijk is voor de doorgang via de maag kan echter variëren binnen ruime grenzen, van enkele minuten tot enkele uren, hoofdzakelijk al naargelang voedsel al of niet aanwezig is.

Dit feit doet er niet toe wanneer het doel de afgifte van een geneesmiddel na een vooraf vastgesteld tijdsverloop is, terwijl het belangrijk wordt wanneer het doel de afgifte van een geneesmiddel in de colon is.

Daarom moet, in het tweede geval, de doseringsvorm worden toegediend tussen maaltijden of na een licht maal.

Door naar keuze de doseringsvorm volgens de uitvinding te bekleden met een enterische bekleding, d.w.z. een tegen maagsappen bestande bekleding, moet bij de keuze van de geschikte hydrofobe laag alleen rekening worden gehouden met de tijdsduur die noodzakelijk is voor de doorgang via de dunne darm, daar de periode zonder afgifte van deze enterisch beklede doseringsvorm onafhankelijk is van de tijd die vereist is voor de doorgang door de maag. Het bekleden met een enterische film wordt uitgevoerd volgens gebruikelijke methoden door gebruik te maken van bekende enterische polymeren in een organisch oplosmiddel of in een waterig oplosmiddel .

Geschikte polymeren voor de enterische bekleding zijn bijvoorbeeld celluloseacetaatftalaat, methacrylzuur-methacryl-zuurestercopolymeren, hydroxypropylmethylcelluloseftalaat, polyvinylacetaatftalaat, hydroxyethylcelluloseftalaat, celluloseacetaattetraftalaat.

Aan de vorengenoemde polymeren kunnen naar keuze geschikte weekmakers, zoals bijvoorbeeld polyethyleenglycol, dibutylftalaat, diëthylftalaat, triacetine, risinusolie, citraten worden toegevoegd.

Verder kunnen talk of andere smeermiddelen en naar keuze kleurgevende middelen voor farmaceutische toepassing worden toegevoerd aan de enterische film om de uiteindelijke eigenschappen van het produkt te verbeteren.

Aldus zijn praktische uitvoeringsvormen van de farmaceutische doseringsvorm volgens de uitvinding de volgende: - een tablet gevormd door een het actieve bestanddeel bevattende kern voor prompte afgifte, bekleed door de hydrofobe laag, - een tablet gevormd door een het actieve bestanddeel bevattende kern voor beheerste afgifte, bekleed door de hydrofobe laag, - een tablet gevormd door een het actieve bestanddeel bevattende kern voor prompte afgifte, bekleed door de hydrofobe laag en verder bekleed door een hetzelfde of een ander actief bestanddeel bevattende buitenste laag voor prompte afgifte, - een capsule bevattend het actieve bestanddeel, bekleed door de hydrofobe laag, - een capsule bevattend het actieve bestanddeel, bekleed door de hydrofobe laag en door een buitenste enterische bekledingslaag, - een capsule bevattend een tablet voor prompte afgifte en een tablet voor geprogrammeerde afgifte, - een tablet gevormd door een het actieve bestanddeel bevattende kern voor prompte afgifte, bekleed door de hydrofobe laag en door een buitenste enterische bekledingslaag, - een tablet gevormd door een het actieve bestanddeel bevattende kern voor beheerste afgifte, bekleed door de hydrofobe laag en door een buitenste enterische bekledingslaag.

Het mechanisme volgens hetwelk de doseringsvorm volgens de uitvinding de afgifte van het geneesmiddel na een vooraf vastgesteld tijdsverloop vanaf de toediening mogelijk maakt is nog niet duidelijk.

Aangezien dit resultaat niet afhangt van de pH en van het specifieke maag-darmkanaal (zoals aangetoond in voorbeeld 2), blijkt dit niet af te hangen van chemische of biochemische reacties.

Tentatief kan het waargenomen effect worden verklaard door een fysische interactie van de doseringsvorm met de lichaamsvloeistoffen, wat resulteert in een langzame en uniforme dispersie van de hydrofobe laag tot de intacte kern in aanraking komt met de lichaamsvloeistoffen en het geneesmiddel vrijkomt of wordt afgegeven.

Gezien het feit, dat het mechanisme volgens hetwelk de afgifte wordt vertraagd nog niet bekend is, kan het moeilijk zijn a priori nauwkeurig de duur van deze periode te voorspellen.

De gewenste periode zonder afgifte blijkt echter een rechtstreekse functie te zijn van de dikte (d.w.z. het gewicht) van de hydrofobe laag, zoals blijkt uit voorbeeld 19, en in mindere mate is zij een functie van de andere parameters, in het bijzonder het smeltpunt van het hydrofobe materiaal.

Een zeer goede correlatie bestaat tussen een eenvoudige en gereed beschikbare afgiftetest in vitro en de waargenomen afgifte in vivo.

De test in vitro, die hier gedetailleerd wordt beschreven in voorbeeld 1, laat zien hoe de periode zonder afgifte in vitro overeenkomt met de gemiddelde periode zonder afgifte bij mensen (zie de voorbeelden 2 en 3) met een zeer goede correlatie.

De in de beschrijving opgenomen voorbeelden geven de terzake deskundige dan ook een voldoende richtlijn voor de keuze van de parameters die de gewenste periode waarin geen afgifte plaatsheeft verschaffen en de eenvoudige test in vitro bevestigt het verwachte resultaat ofwel geeft een richtlijn voor het wijzigen van de gekozen parameters binnen het door de uitvinding aangegeven gebied.

De farmaceutische doseringsvorm volgens de uitvinding vertoont verscheidene voordelen ten opzichte van de stand der techniek.

Allereerst maakt de geprogrammeerde afgifte van het geneesmiddel de farmaceutische doseringsvorm volgens de uitvinding geschikt voor verscheidene geneesmiddelen die worden gebruikt bij ziekten die onderhevig zijn aan biologische ritmen, zodat de gunstige werkingen worden geoptimaliseerd en hun bijwerkingen worden verminderd.

De geprogrammeerde afgifte van het geneesmiddel binnen bepaalde gebieden van het maag-darmkanaal, in het bijzonder binnen de colon, maakt de farmaceutische doseringsvorm volgens de uitvinding geschikt voor verscheidene geneesmiddelen waarvoor een andere plaats van afgifte een schadelijk of minder nuttig therapeutisch effect betekent.

Het is mogelijk de onderhavige farmaceutische doseringsvormen op een eenvoudige en economische wijze te vervaardigen door gebruik te maken van gebruikelijke methoden en machinerieën.

De periode zonder afgifte is niet afhankelijk van de pH van het maag-darmkanaal of van andere fysiologische parameters. Dit voordeel, dat van betekenis is met betrekking tot bekende preparaten met hetzelfde doel, maakt de doseringsvorm volgens de uitvinding ongeschikt bijvoorbeeld voor patiënten met een niet-fysiologische pH in het maag-darmkanaal, zoals patiënten die lijden aan achloorhydrie of die H2_antagonisten of antacida innemen.

Ter betere toelichting van de onderhavige uitvinding worden nu de volgende voorbeelden gegeven.

Het kader van de onderhavige uitvinding wordt geacht niet te worden beperkt door de volgende voorbeelden, daar ieder voorbeeld slechts is bedoeld als een toelichting op de uitvinding.

Wijzigingen van de uitvinding naast die hier worden vermeld en beschreven, worden voor de terzake deskundige duidelijk uit de voorgaande beschrijving en uit de voorbeelden.

Dergelijke wijzigingen worden geacht binnen het kader van de uitvinding te vallen.

Voorbeeld 1

Algemene methode Preoaratieve methoden

De vervaardiging van de kernen waarop de hydrofobe laag wordt bevestigd, werd uitgevoerd onder gebruikmaking van gebruikelijke excipiëntia en gebruikelijke preparatieve technieken.

Door filmbekleding volgens bekende methoden (traceer-schotel of gefluïdiseerd bed) werden de aldus verkregen kern bekleed met een vooraf bereide dispersie die het hydrofobe materiaal, het oppervlakactieve middel en, naar keuze, het in water oplosbare filmvormende materiaal bevat.

De bereiding van deze dispersie werd uitgevoerd door het hydrofobe materiaal met het oppervlakactieve middel te smelten bij een temperatuur tussen 80°C en 90°C en door vervolgens door toevoeging van kleine hoeveelheden kokend water onder geschikt roeren en tenslotte door afkoelen tot kamertemperatuur .

indien het werd gebruikt, werd een waterige oplossing van het in water oplosbare filmvormende materiaal, bereid door toevoeging van het in water oplosbare filmvormende materiaal aan kokend water onder roeren en door afkoeling tot kamertemperatuur, toegevoegd aan de dispersie. De resulterende suspensie werd gefiltreerd (180 mesh), vervolgens werd zij als filmbekleding aangebracht op de kernen en gedroogd in een luchtstroom.

Voorafgaand aan de filmbekleding kunnen de kernen worden hesrhp.rmd door ρρπ in water onloshare film.

De uiteindelijke farmaceutische doseringsvormen kunnen verder worden bekleed met een buitenste laag enterisch bekledingsmateriaal.

De -bereiding van het enterische bekledingsmateriaal kan bijvoorbeeld worden uitgevoerd door een in de handel beschikbare waterige dispersie te verdunnen en door deze te bevestigen op de doseringsvorm volgens de uitvinding volgens gebruikelijke technieken voor filmbekleding (traceerschotel of gefluïdiseerd bed).

Tenzij anders wordt aangegeven, zijn de voor de vervaardiging van de in de navolgende voorbeelden beschreven farmaceutische doseringsvormen gebruikte excipiëntia de volgende:

Polyvinylpyrrolidon: het door de firma BASF onder het handelsmerk "Kollidon K 30" in de handel gebrachte materiaal werd gebruikt.

Crospovidone: het door de firma BASF onder het handelsmerk "Kollidon CL" in de handel gebrachte materiaal werd gebruikt.

Colloïdaal silica; het door de firma Degussa onder het handelsmerk "Aerosil 200" in de handel gebrachte materiaal werd gebruikt.

Oppervlakactief middel: het door ICI Americas Company onder het handelsmerk "Tween 80" in de handel gebrachte polysorbaat 80 werd gebruikt. (HLB 15 +1) .

Enterisch polymeer: het door Rohm Pharm. Company onder het handelsmerk "Eudragit L30D" in de handel gebrachte methacrylzuur-methacrylzuurestercopolymeer werd gebruikt.

PEG 6000: polyethyleenglycol 6000 (Merck Index, XI Ed., No. 7545, p. 1204).

Hydroxypropvlmethvl- hydroxypropylmethylcellulose met een cellulose: viscositeit van 5 cP werd gebruikt voor de in water oplosbare film.

hydroxypropylmethylcellulose met een viscositeit van 15 cP werd gebruikt' voor de hydrofobe laag.

Bepaling van de afgifte in vitro

De afgifte van het actieve bestanddeel in vitro werd bepaald door. de oplossingsproef (Apparaat 2 en 3, USP XXII, p. 1578-1583). De bepaling in vitro werd uitgevoerd in Apparaat 2 bij 100 omw./min. De verkregen gegevens werden bevestigd door uitvoering van dezelfde test bij 50 omw./min. in water, in nagebootst enterisch medium, in buffer met pH 1,2, in buffer met pH 5,5, in buffer met pH 6,8 en in Apparaat 3 zonder schijven.

De verkregen gegevens bevestigden, dat de periode zonder afgifte onafhankelijk is van de pH.

Bepaling van de afgifte in vivo

De afgifte van het actieve bestanddeel in vivo werd bepaald door gamma-scintigrafie [S.S. Davis, "Evaluation of the gastro-intestinal transit of pharmaceutical dosage form using the techniques of gamma scintigraphy", S.T.P. Pharma, 2., 1015-1022, (1986)].

Voor de beoordeling van het tijdstip van de afgifte alsook van de plaats van de afgifte werd samariumoxide gebruikt als component van de kern. De farmaceutische doseringsvormen werden bestraald en de resulterende gelabelde doseringsvormen werden toegediend aan gezonde vrijwilligers.

De gammastraling werd geregistreerd met een gammacamera.

Correlatie tussen in vivo en in vitro verkregen gegevens De vergelijking tussen de afgiftegegevens verkregen in vivo en die in vitro vertoont een lineaire correlatie.

In het bijzonder levert de periode zonder afgifte in vitro bepaald door de test in vitro uitgevoerd in een 3,3%'s waterige natriumchloride-oplossing nagenoeg dezelfde waarden op als de waargenomen periode zonder afgifte in vivo, terwijl de in water uitgevoerde bepaling in vitro van de periode zonder afgifte de helft is van die wordt waargenomen in vivo.

Voorbeeld 2

Bereiding van gelabelde tabletten voor de beoordeling van de afgifte in vivo en in vitro

De kernen werden vervaardigd volgens gebruikelijke persmethoden, waarbij iedere kern de volgende samenstelling had: Kleurstof E110 3,0 mg

Samariumoxide (verrijkt aan 152Sm) 2,0 mg

Lactose 77,5 mg

Maïszetmeel 13,5 mg

Polyvinylpyrrolidon 3,0 mg

Magnesiumstearaat 1,0 mg

De op deze wijze verkregen kernen werden bekleed met een beschermende, in water oplosbare film gevormd door:

Hydroxypropylmethylcellulose 0,75 mg PEG 6000 0,08 mg

Vervolgens werden de beschermde kernen bekleed met een hydrofobe laag (bereid en aangebracht zoals beschreven in voorbeeld 1, gevormd door:

Carnauba was 32,3 mg

Bijenwas 13,8 mg

Oppervlakactief middel 4,6 mg

Hydroxypropylmethylcellulose 9,2 mg

Bepaling van de afgifte in vitro

De bepaling van de afgifte in vitro werd uitgevoerd door de oplossingstest zoals beschreven in voorbeeld 1.

De test werd uitgevoerd onder gebruikmaking van een 3,3%'s waterige natriumchloride-oplossing (500 ml) bij 37°C.

Met specifieke tussenpozen werd een monster genomen en spectrofotometrisch geanalyseerd (482 nm) om de aanwezigheid en de hoeveelheid van de door de kern afgegeven kleurstof (E110) te bepalen.

De volgende gegevens werden verkregen:

Tiïd (min.) Afgifte percentage 180 0 190 0 200 0 210 0 220 0 230 0 240 0 310 5,06 330 59,76 360 102,93

De oplossingstest werd ook uitgevoerd in alleen water (500 ml).

De afgifte van de kleurstof werd waargenomen bij gehalveerde tussenpozen.

Afglftebepallng in vivo

De beoordeling van de afgifte in vivo werd uitgevoerd door gammascintigrafie zoals beschreven in voorbeeld 1.

De tabletten werden toegediend aan zeven gezonde vrijwilligers na een lichte maaltijd.

De volgende gegevens werden verkregen:

Vrijwilliger Desintegratie van de tablet (min.) 1 300 2 299 3 376 4 331 5 393 6 315 7 314 gemiddelde waarde 332,6 gemiddelde standaardfout 14,1

Bij iedere vrijwilliger was de proximale colon de plaats van afgifte.

De beoordeling van de afgifte in vivo werd ook uitgevoerd door toediening van dezelfde tabletten aan zes andere gezonde vrijwilligers na een zware maaltijd.

De volgende gegevens werden verkregen:

Vrijwilliger Desintegratie van de tablet (min.) 1 287 2 417 3 304 4 380 5 304 6 379 gemiddelde waarde 345,2 gemiddelde standaardfout 21,8

Uit de verkregen gegevens blijkt, dat een goede correlatie bestaat tussen afgifte in vivo en afgifte in in vitro en dat het voedsel, in het bijzonder wat betreft de gemiddelde waarden, nagenoeg geen invloed heeft op het tijdstip van afgifte.

Bovendien blijkt uit de gemiddelde standaardfout, dat de periode zonder afgifte een minimale variatie vertoont onder verschillende individuen.

Deze in vivo verkregen gegevens bevestigen verder, dat de periode zonder afgifte onafhankelijk is van de pH van het maag-darmkanaal.

Voorbeeld 3

Vervaardiging van gelabelde tabletten voor de beoordeling van afgifte in vivo en in vitro

De kernen werden op soortgelijke wijze vervaardigd als beschreven in voorbeeld 2.

De aldus verkregen kernen werden bekleed met een beschermende, in water oplosbare film gevormd door:

Hydroxypropylmethylcellulose 0,57 mg PEG 6000 0,06 mg

Daarna werden de beschermde kernen bekleed met een hydrofobe laag (bereid en aangebracht zoals beschreven in voorbeeld 1) gevormd door:

Carnauba was 24,6 mg

Bijenwas 10,6 mg

Oppervlakactief middel 3,5 mg

Hydroxypropylmethylcellulose 7,1 mg

Bepaling van de afgifte in vitro

De bepaling van de afgifte in vitro werd uitgevoerd volgens de oplossingstest zoals beschreven in voorbeeld 1.

Met specifieke tussenpozen werd een monster genomen en spectrografisch geanalyseerd (482 nm).

De volgende gegevens werden verkregen:

Tiid (min.) Afgifte percentage 90 0 105 0 120 0

135 O

150 0 165 0 180 13,87 195 59,6 210 99,2

De oplossingstest werd ook uitgevoerd in alleen water (500 ml). De afgifte van de kleurstof werd waargenomen met gehalveerde tussenpozen.

Beoordeling van de afgifte in vivo

De tabletten werden toegediend aan zes gezonde vrijwilligers na een lichte maaltijd.

De volgende gegevens werden verkregen:

Vrijwilliger Desintegratie van de tablet (min.) 1 206 2 189 3 188 4 189 5 225 6 225 gemiddelde waarde 203,7 gemiddelde standaardfout 7,3

Uit de verkregen gegevens blijkt, dat een goede correlatie bestaat tussen afgifte in vivo en afgifte in vitro.

Voorbeeld 4

Vervaardiging van gelabelde enterisch beklede tabletten voor de beoordeling in vivo van de plaats van afgifte

De kernen werden vervaardigd op soortgelijke wijze als beschreven in voorbeeld 2.

Hydroxypropylmethylcellulose 0,75 mg PEG 6000 0,08 mg

Vervolgens werden de beschermde kernen bekleed met een hydrofobe laag (bereid en aangebracht zoals beschreven in voorbeeld 1) gevormd door:

Carnauba was 30,0 mg

Bijenwas 13,0 mg

Oppervlakactief middel 4,3 mg

Hydroxypropylmethylcellulose 8,6 mg

Een verdere enterische bekleding gevormd door:

Enterisch polymeer 8,8 mg

Triacetine 0,8 mg werd aangebracht.

Beoordeling in vivo van de plaats van afgifte

De beoordeling in vivo van de plaats van afgifte werd uitgevoerd door gammascintigrafie zoals beschreven in voorbeeld 1.

Bij iedere vrijwilliger was de colon de plaats van afgifte.

Voorbeeld 5

Vervaardiging van tabletten bevattend ibopamine-hydrochloride als actief bestanddeel

De kernen werden vervaardigd volgens gebruikelijke compressiemethoden, ieder met de volgende samenstelling: Ibopamine-hydrochloride 55,95 mg

Polyvinylpyrrolidon 1,48 mg

Crospovidon 45,83 mg

Colloïdaal silica 0,42 mg

Stearine 0,42 mg

Hydroxypropylmethylcellulose 0,20 mg PEG 6000 0,02 mg

Carnaubawas 56,29 mg

Oppervlakactief middel 5,63 mg

Hydroxypropylmethylcellulose 11,26 mg

Beoordeling van de afgifte in vitro

De beoordeling van de afgifte in vitro werd uitgevoerd met behulp van de oplossingstest zoals beschreven in voorbeeld 1.

De test werd uitgevoerd onder gebruikmaking van water (900 ml) van 37°C.

Met specifieke tussenpozen werd een monster (10 ml) genomen en spectrofotometrisch geanalyseerd (220 nm).

De volgende gegevens werden verkregen:

Tiïd (min.) Afgifte percentage 0 0 30 0 60 0 90 0 120 0 150 8,92 180 88,30 210 97,13

Voorbeeld 6

De kernen werden vervaardigd volgens gebruikelijke compressiemethoden, ieder met de volgende samenstelling:

Ibopamine-hydrochloride 42,00 mg

Polyvinylpyrrolidon 1,65 mg

Microkristallijne cellulose 6,55 mg

Colloïdaal silica 0,40 mg

Stearine 1,80 mg

Lactose 33,70 mg

Hydroxypropylmethylcellulose 2,67 mg PEG 6000 0,30 mg

Carnaubawas 29,33 mg

Oppervlakactief middel 2,93 mg

Hydroxypropylmethylcellulose 5,87 mg

Beoordeling van de afgifte in vitro

De test werd uitgevoerd onder gebruikmaking van water (900 ml) van 37°C.

De volgende gegevens werden verkregen:

Tiid (min.) Afgifte percentage 0 0 30 0 60 0 90 35,11 120 101,43

Voorbeeld 7

Vervaardiging van tabletten bevattend broxaterol-hvdrochloride als actief bestanddeel

De kernen werden vervaardigd volgens gebruikelijke compressiemethoden, ieder met de volgende samenstelling: Broxaterol-hydrochloride 0,569 mg

Polyvinylpyrrolidon 3,000 mg

Lactose 39,531 mg

Zetmeel 56,000 mg magnesiumstearaat 1,000 mg

Hydroxypropylmethylcellulose 0,90 mg PEG 6000 0,10 mg

Carnauba was 15,24 mg

Bijenwas 6,53 mg

Oppervlakactief middel 2,18 mg

Hydroxypropylmethylcellulose 4,35 mg

Beoordeling van de afgifte in vitro

De test werd uitgevoerd onder gebruikmaking van water (500 ml) van 37°C.

Met specifieke tussenpozen werd een monster genomen en geanalyseerd door omkeerfase-HPLC-chromatografie (kolom RP 8, 7 μιη; eluens fosfaatbuffer/acetonitrile; UV-detector bij 216 nm).

De volgende gegevens werden verkregen:

Ti-ïd (min.) Afgifte percentage

O O

30 O

60 O

90 O

120 60 150 98

Voorbeeld 8

Polyvinylpyrrolidon 3,000 mg

Microkristallijne cellulose 95,531 mg

Magnesiumstearaat 1,000 mg

Hydroxypropylmethylcellulose 0,49 mg PEG 6000 0,06 mg

Vervolgens werden de beschermde kernen bekleed met een hydrofobe laag (bereid ën aangebracht zoals beschreven in voorbeeld 1) gevormd door:

Carnauba was 18,98 mg

Bijenwas 8,13 mg

Oppervlakactief middel 2,70 mg

Hydroxypropylmethylcellulose 5,42 mg

Beoordeling van de afgifte in vitro

De test werd uitgevoerd onder gebruikmaking van water (500 ml) van 37°C.

Met specifieke tussenpozen werd een monster genomen en geanalyseerd door omkeerfase-HPLC-chromatografie (kolom RP 8, 7 μιη; eluens fosfaatbuffer/acetonitril; UV-detector bij 216 nm).

De volgende gegevens werden verkregen:

Ti-id (min.) Afgifte percentgqe o o 30 0 60 o 90 0 120 47,3 150 77 180 100

Voorbeeld 9

Vervaardiging van tabletten bevattend broxaterol-hydrochloride als actief bestanddeel

De kernen werden op soortgelijke wijze vervaardigd als beschreven in voorbeeld 10.

Hydroxypropylmethylcellulose 0,90 mg PEG 6000 0,10 mg

Carnaubawas 38,47 mg

Bijenwas 16,47 mg

Oppervlakactief middel 5,47 mg

Hydroxypropylmethylcellulose 10,98 mg

Beoordeling van de afgifte in vitro

De test werd uitgevoerd onder gebruikmaking van water (500 ml) van 37°C.

Met specifieke tussenpozen werd een monster genomen en geanalyseerd door omkeerfase-HPLC-chromatografie (kolom RP 8, 7 μπι; eluens fosfaatbuffer/acetonitrile; UV-detector bij 216 nm).

De volgende gegevens werden verkregen:

Tiid (min.) Afgifte percentage 0 0 30 0 60 0 90 0 120 0 150 0 180 0 210 0 240 0 270 33 300 67 330 102

Voorbeeld 10

Polyvinylpyrrolidon 3,000 mg

Lactose 77,431 mg

Zetmeel 18,000 mg

Magnesiumstearaat 1 mg

Hydroxypropylmethylcellulose 7,41 mg PEG 6000 0,82 mg

Carnauba was 22,16 mg

Bijenwas 9,50 mg

Oppervlakactief middel 3,17 mg

Hydroxypropylmethylcellulose 6,33 mg

Beoordeling van de afgifte in vitro

De beoordeling van de afgifte in vitro werd uitgevoerd volgens de oplossingstest zoals beschreven in voorbeeld 1.

De test werd uitgevoerd onder gebruikmaking van water (500 ml) van 37°C.

Met specifieke tussenpozen werd een monster genomen en geanalyseerd door omkeerfase-HPLC-chromatografie (kolom RP 8, 7 jim; eluens fosfaatbuffer/acetonitril; UV-detector bij 216 nm).

De volgende gegevens werden verkregen:

Tiid (min.) Afgifte percentage 0 0 30 0 60 0 90 0 120 70 150 102

Voorbeeld 11

De aldus verkregen kernen werden bekleed hydrofobe laag (bereid en aangebracht zoals beschreven in voorbeeld 1) en gevormd door:

Carnaubawas 18,98 mg

Bijenwas 8,13 mg

Oppervlakactief middel 2,71 mg

Hydroxypropylmethylcellulose 5,42 mg

Beoordeling van de afgifte in vitro

De beoordeling van de afgifte in vitro werd uitgevoerd volgens de van de oplossingstest zoals beschreven in voorbeeld 1.

De test werd uitgevoerd onder gebruikmaking van water (500 ml) van 37°C.

Met specifieke tussenpozen werd een monster genomen en geanalyseerd door omkeerfase-HPLC-chromatografie (kolom RP 8, 7 Mm; eluens fosfaatbuffer/acetonitril; UV-detector bij 216 nm).

De volgende gegevens werden verkregen:

Tiid (min.) Afgifte percentage 0 0 30 0 60 0 90 7 120 78 150 100

Voorbeeld 12

Vervaardiging van tabletten bevattend diclofenac-natrium als actief bestanddeel

De kernen werden vervaardigd volgens gebruikelijke compressiemethoden, ieder met de volgende samenstelling: Diclofenac-natrium 50,0 mg microkristallijne cellulose 10,0 mg

Polyvinylpyrrolidon 3,0 mg

Lactose 25,0 mg

Maïszetmeel 74,5 mg

Magnesiumstearaat 1,5 mg

Colloïdaal silica 6,0 mg

Natriumcarboxymethylzetmeel 20,0 mg

De aldus verkregen kernen werden bekleed met een beschermende, in water oplosbare film gevormd door: Hydroxypropylmethylcellulose 3,6 mg PEG 6000 0,4 mg

Carnaubawas 62,0 mg

Bijenwas 26,5 mg

Oppervlakactief middel 8,8 mg

Hydroxypropylmethylcellulose 17,7 mg

Beoordeling van de afgifte in vitro

De test werd uitgevoerd onder gebruikmaking van water (600 ml) van 37°C.

Met specifieke tussenpozen werd een monster genomen en spectrofotometrisch geanalyseerd (276 nm).

De volgende gegevens werden verkregen:

Tiid (min.) Afgifte percentage 270 0 300 12 330 87,5 360 99,2

Voorbeeld 13

Vervaardiging van tabletten bevattend naproxen als actief bestanddeel

De kernen werden vervaardigd volgens gebruikelijke compressiemethoden, ieder met de volgende samenstelling: Naproxen 250 mg

Polyvinylpyrrolidon 15 mg

Maïszetmeel 44 mg

Magnesiumstearaat 5 mg

De aldus verkregen kernen werden bekleed met een beschermende, in water oplosbare film gevormd door: Hydroxypropylmethylcellulose 6,0 mg PEG 6000 0,7 mg

Carnaubawas 104,8 mg

Bijenwas 44,8 mg

Oppervlakactief middel 14,9 mg

Hydroxypropylmethylcellulose 29,9 mg

Beoordeling van de afgifte in vitro

De test werd uitgevoerd onder gebruikmaking van fosfaat-buffer (900 ml) van 37°C.

Met specifieke tussenpozen werd een monster genomen en spectrofotometrisch geanalyseerd (330 nm).

De volgende gegevens werden verkregen:

Tiid (min.) Afgifte percentage 360 0 390 16,9 420 73,7 450 104,3

Voorbeeld 14

Vervaardiging van tabletten bevattend albuterol-sulfaat als actief bestanddeel

De kernen werden vervaardigd volgens gebruikelijke compressiemethoden, ieder met de volgende samenstelling: Albuterol-sulfaat 2,4 mg

Lactose 77,5 mg

Polyvinylpyrrolidon 3,0 mg

Maïszetmeel 16,1 mg

Magnesiumstearaat 1,0 mg

De aldus verkregen kernen werden bekleed met een hydrofobe laag (bereid en aangebracht zoals beschreven in voorbeeld 1) gevormd door:

Carnaubawas 32,3 mg

Bijenwas 13,8 mg

Oppervlakactief middel 4,6 mg

Hydroxypropylmethylcellulose 9,2 mg

Beoordeling van de afgifte in vitro

De test werd uitgevoerd onder gebruikmaking van water (500 ml) van 37°C.

Met specifieke tussenpozen werd een monster genomen en geanalyseerd door omkeerfase-HPLC-chromatografie (kolom RP 8, 7 μιη; eluens fosfaatbuffer/acetonitril; UV-detector bij 276 nm).

De volgende gegevens werden verkregen:

Tiïd (min.) Afgifte percentage 180 0 190 18,6 200 50,8 210 71,4 220 92 230 101,2

Voorbeeld 15

Vervaardiging van tabletten bevattend triazolam als aotief bestanddeel

De kernen werden vervaardigd volgens gebruikelijke compressiemethoden, ieder met de volgende samenstelling: Triazolam 0,125 mg

Lactose 72,000 mg

Microkristallijne cellulose 18,000 mg

Colloïdaal silica 0,300 mg

Dioctylnatriumsulfosuccinaat 0,850 mg

Natriumbenzoaat 0,150 mg

Maïszetmeel 4,750 mg

Magnesiumstearaat 1,000 mg

Hydroxypropylmethylcellulose 0,90 mg PEG 6000 0,09 mg

Carnaubawas 25,0 mg

Bijenwas 10,7 mg

Oppervlakactief middel 3,6 nm

Hydroxypropylmethylcellulose 7,2 mg

Beoordeling van de afgifte in vitro

De test werd uitgevoerd onder gebruikmaking van water (500 ml) van 37°C.

Met specifieke tussenpozen werd een monster genomen en geanalyseerd door omkeerfase-HPLC-chromatografie (kolom RP 8, 7 μπι; eluens water/acetonitril; UV-detector bij 222 nm) .

Tijd (min.) Afgifte percentage 90 0 105 0 120 52,8 135 98,7 150 99,8

Voorbeeld 16

Vervaardiging van tabletten met een mesalamine als actief bestanddeel bevattende kern met beheerste afgifte

De kernen werden vervaardigd volgens gebruikelijke compressiemethoden, ieder met de volgende samenstelling: Mesalamine 300,0 mg

Ethylcellulose 76,4 mg

Crospovidon 18,3 mg . Magnesiumstearaat 6,2 mg

Talk 10,4 mg

De aldus verkregen kernen werden bekleed met een beschermende, in water oplosbare film gevormd door: Hydroxypropylmethylcellulose 23,4 mg PEG 6000 2,4 mg

Carnaubawas 140 mg

Bijenwas 60 mg

Oppervlakactief middel 20 nm

Hydroxypropylmethylcellulose 40 mg

Een verder enterische bekleding gevormd door:

Enterisch polymeer 47,0 mg

Triacetine 1,3 mg werd aangebracht.

Voorbeeld 17

Vervaardiging van tabletten met een cimetropiumbromide als actief bestanddeel bevattende kern met beheerste afgifte De kernen werden vervaardigd volgens gebruikelijke compressiemethoden, ieder met de volgende samenstelling: Cimetropiumbromide 50 mg lactose 125 mg zetmeel 73 mg magnesiumstearaat 2 mg

Hydroxypropylmethylcellulose 1,20 mg PEG 6000 0,12 mg

Carnaubawas 67,0 mg

Bijenwas 29,0 mg

Oppervlakactief middel 9, 6 mg

Hydroxypropylmethylcellulose 19,0 mg

Een verdere enterische bekleding gevormd door:

Enterisch polymeer 17,0 mg

Triacetine 0,5 mg werd aangebracht.

Voorbeeld 18

Vervaardiging van zachte gelatinecapsules voor de beoordeling van de afgifte in vitro

Iedere capsule bevatte:

Kleurstof E110 6 mg polyethyleenglycol 600 194 mg

De capsules werd voorzien van een film die werd aangebracht door dompelbekleding onder fluïdizering bij een temperatuur lager dan 50°C onder gebruikmaking van een waterige dispersie van het volgende mengsel:

Bijenwas 23,37 mg

Cetostearylalcohol 5,85 mg

Oppervlakactief middel 2,93 mg

Hydroxypropylmethylcellulose 5,85 mg

Beoordeling van de afgifte in vitro

De test werd uitgevoerd onder gebruikmaking van water (500 ml) van 37°C.

Met specifieke tussenpozen werd een monster genomen en spectrometrisch geanalyseerd (482 nm).

De volgende gegevens werden verkregen:

Tiid (min.) Afgifte percentage 0 0 30 0 60 0 90 0 120 0 150 78 180 102

Voorbeeld 19

Beoordeling van de correlatie tussen de dikte van de hydrofobe laag en de periode waarin geen afgifte plaatsheeft

De afgifte in vitro van de beschermde kernen, d.w.z. zonder de hydrofobe laag, vervaardigd zoals beschreven in voorbeeld 2, en met verschillend toenemende dikten van de hydrofobe laag, bereid en aangebracht zoals beschreven in voorbeeld 1, werd beoordeeld volgens de oplossingstest zoals beschreven in voorbeeld 1.

De hydrofobe laag werd gevormd door een mengsel van carnaubawas, bijenwas, oppervlakactief middel en hydroxy-propylmethylcellulose in dezelfde gewichtsverhoudingen als beschreven in voorbeeld 2.

De toeneming van de dikte van de hydrofobe laag werd uitgedrukt als toeneming van de tabletdiameter en als de overeenkomstige toeneming van het gewicht van de tablet.

De oplossingstest werd uitgevoerd onder gebruikmaking van water (500 ml) van 37°C.

Het begin van de afgifte werd spectrofotometrisch (482 nm) gedetecteerd.

De volgende gegevens werden verkregen:

Diameter gewichtstoeneming periode zonder afgifte (mm) (%) (min.) 5.50 0 0 6, 10 28 75 6.50 48 135 6,75 60 155 7,00 73 180

Dezelfde oplossingtest werd uitgevoerd onder gebruikmaking van de beschermde kernen, d.w.z. zonder de hydrofobe laag, vervaardigd zoals beschreven in voorbeeld 5, en met verschillende toenemende dikten van de hydrofobe laag, bereid en aangebracht zoals beschreven in voorbeeld 1.

De hydrofobe laag werd gevormd door een mengsel van carnaubawas, oppervlakactief middel en hydroxypropylcellulose in dezelfde gewichtsverhoudingen als beschreven in voorbeeld 5.

Het begin van de afgifte werd spectrofotometrisch (220 nm) gedetecteerd.

De volgende gegevens werden verkregen:

Diameter gewichtstoeneming periode zonder afgifte (mm) (%) (min.) 7.2 0 0 7.3 11 15 7.4 20 30 7,7 40 90 8,0 69 140

Uit de verkregen gegevens blijkt dat een lineaire correlatie bestaat tussen de toeneming van de dikte van de hydrofobe laag en de toeneming van de periode zonder afgifte en dus dat deze correlatie niet afhangt van de kernen.

Claims

1. Orale vaste farmaceutische doseringsvorm met geprogrammeerde afgifte, omvattend een oraal toedienbare kern bevattend het actieve bestanddeel, bekleed met een laag omvattend een mengsel van een hydrofoob materiaal met een smeltpunt tussen 50°C en 90°C en een oppervlakactief middel met een HLB-waarde tussen 10 en 16, waarbij de hoeveelheid van het oppervlakactief middel 5-20 gew.% berekend op het hydrofobe materiaal' bedraagt, en naar keuze een in water oplosbaar, filmvormend materiaal in een hoeveelheid van 5-30 gew.% berekend op het hydrofobe materiaal.

2. Orale vaste farmaceutische doseringsvorm met geprogrammeerde afgifte volgens conclusie 1, waarbij de laag bestaat uit een mengsel van een hydrofoob materiaal met een smeltpunt tussen 50°C en 90°C en een oppervlakactief middel met een HLB-waarde tussen 10 en 16, waarbij de hoeveelheid van het oppervlakactieve middel 5-20 gew.% berekend op het hydrofobe materiaal bedraagt en een in water oplosbaar, filmvormend materiaal in een hoeveelheid van 5-30 gew.% berekend op het hydrofobe materiaal.

3. Orale vaste farmaceutische doseringsvorm met geprogrammeerde afgifte volgens conclusie 1 of 2, waarbij de hoeveelheid van het oppervlakactief middel ca. 10 gew.% berekend op het hydrofobe materiaal bedraagt.

4. Orale vaste farmaceutische doseringsvorm met geprogrammeerde afgifte volgens conclusie 2, waarbij de hoeveelheid van het in water oplosbare filmvormende materiaal ca. 15-20 gew.% berekend op het hydrofobe materiaal bedraagt.

5. Orale vaste farmaceutische doseringsvorm met geprogrammeerde afgifte volgens conclusie 1 of 2, waarbij het hydrofobe materiaal wordt gekozen uit esters van hogere vetzuren met hogere alcoholen, hogere alcoholen, hogere vetzuren, esters van glycerol met hogere vetzuren, esters van hogere vetzuren met polyethyleenglycol en mengsel van twee of meer daarvan.

6. Orale vaste farmaceutische doseringsvorm met geprogrammeerde afgifte volgens conclusie 1 of 2, waarbij het hydrofobe materiaal wordt gekozen uit carnaubawas, bijenwas, cetyl-alcohol, stearylalcohol, harde paraffine, microkristallijne was of petroleumwas, stearinezuur, myristinezuur, gehydro-geneerde risinusolie, talk en mengsels van twee of meer daarvan.

7. Orale vaste farmaceutische doseringsvorm met geprogrammeerde afgifte volgens conclusie 1 of 2, waarbij het opper-vlakactief middel een niet-ionogeen oppervlakactief middel is gekozen uit esters van gepolyethoxyleerde vetzuren met sorbitan en geëthoxyleerde vetalcoholen.

8. Orale vaste farmaceutische doseringsvorm met geprogrammeerde afgifte volgens conclusie 1, waarbij de kern een tablet of capsule voor prompte afgifte of voor beheerste afgifte is.

9. Orale vaste farmaceutische doseringsvorm met geprogrammeerde afgifte volgens conclusie 1, waarbij een verdere enterische bekledingslaag is aangebracht op de de kern omhullende laag.

10. Orale vaste farmaceutische doseringsvorm met geprogrammeerde afgifte volgens conclusie 1 in de vorm van een tablet gevormd door een het actieve bestanddeel bevattende kern voor prompte afgifte, bekleed door een laag volgens conclusie 1.

11. Orale vaste farmaceutische doseringsvorm met geprogrammeerde afgifte volgens conclusie 1 in de vorm van een tablet gevormd door een het actieve bestanddeel bevattende kern met beheerste afgifte, bekleed met een laag volgens conclusie 1.

12. Orale vaste farmaceutische doseringsvorm met geprogrammeerde afgifte volgens conclusie 1 in de vorm van een tablet gevormd door een het actieve bestanddeel bevattende kern met prompte afgifte, bekleed door een laag volgens conclusie 1 en verder bekleed door een buitenste voor prompte afgifte, bevattend hetzelfde of een ander actief bestanddeel.

13. Orale vaste farmaceutische doseringsvorm met geprogrammeerde afgifte volgens conclusie 1 in de vorm van een het actieve bestanddeel bevattende capsule, bekleed met een laag volgens conclusie 1.

14. Orale vaste farmaceutische doseringsvorm met geprogrammeerde afgifte volgens conclusie 1 in de vorm van een het actieve bestanddeel bevattende capsule, bekleed met een laag volgens conclusie 1 en met een buitenste enterische bekle-dingslaag.

15. Capsule bevattend een tablet met prompte afgifte en een tablet met geprogrammeerde afgifte volgens conclusie 1.

16. Orale vaste farmaceutische doseringsvorm met geprogrammeerde afgifte volgens conclusie 1 in de vorm van een tablet gevormd door een het actieve bestanddeel bevattende kern met prompte afgifte, bekleed met een laag volgens conclusie 1 en met een buitenste enterische bekledingslaag.

17. Orale vaste farmaceutische doseringsvorm met geprogrammeerde afgifte volgens conclusie 1 in de vorm van een tablet gevormd door een het actieve bestanddeel bevattende kern met beheerste afgifte, bekleed met een laag volgens conclusie 1 en met een buitenste enterische bekledingslaag.

18. Werkwijze voor het vervaardigen van een orale vaste farmaceutische doseringsvorm met geprogrammeerde afgifte volgens conclusie 1, waarbij een tablet of capsule met prompte afgifte of beheerste afgifte wordt bekleed met een dispersie van het hydrofobe materiaal, het oppervlakactieve middel en naar keuze, het in water oplosbare filmvormende materiaal.

19. Werkwijze voor het vervaardigen van een orale vaste farmaceutische doseringsvorm met geprogrammeerde afgifte volgens conclusie 16 of 17, waarbij een tablet of capsule met prompte afgifte of beheerste afgifte wordt bekleed met een dispersie van het hydrofobe materiaal, het oppervlakactieve middel en naar keuze, het in water oplosbare filmvormende materiaal en vervolgens wordt bekleed met een buitenste laag van enterisch bekledingsmateriaal.