JPH0624961A - 予定放出性経口固体薬剤の製法 - Google Patents

予定放出性経口固体薬剤の製法

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JPH0624961A
JPH0624961A JP3261480A JP26148091A JPH0624961A JP H0624961 A JPH0624961 A JP H0624961A JP 3261480 A JP3261480 A JP 3261480A JP 26148091 A JP26148091 A JP 26148091A JP H0624961 A JPH0624961 A JP H0624961A
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ポジ フランコ
Pia Furlani
ファラニ ピイア
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Zambon SpA
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 ａ、高級アルコール（例、セチルアルコー
ル）；ｂ、高級脂肪酸（例、ステアリン酸）；ｃ、高級
アルコールと高級脂肪酸のエステル；ｄ、蜜臘、ワック
ス等；から選ばれた融点が５０〜９０℃の疏水性物質、
ＨＬＢが１０〜１６の界面活性剤（例、ポリエトキシ
化脂肪酸のツルビタンエステル、及び所望により水溶
性フィルム形成剤（例、ヒドロキシエチルセルロー
ス）、とからなる疏水性層にて被覆された、有効成分を
含むコアより成る予定放出性薬剤（特に、被覆剤及びカ
プセル剤）の製造方法。 【効果】 本薬剤は生理的要因に影響されることなく、
一定時間経過後に有効成分を放出する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【技術分野】本発明は、経口固体薬剤の剤型に関したも
のであり、特に薬剤がその投与後、一定の時間後に放出
されるような剤型を扱ったものである。
【０００２】
【従来技術】そのような剤型は予定放出性剤型として経
口固体剤型と関連づけて、以下に述べる。つまり、活性
成分が投与後一定時間経ってから放出される（放出に要
する間の時間が一定なのではない）という剤型で、これ
は投与直後に完全に有効成分が放出されるタイプや、投
与後、成分の放出がすぐに始まって、少しづつゆっくり
制御されながら放出されるタイプとは対称的である。
【０００３】このような予定放出性剤型は様々な病理分
野での応用には大変有用である。実際、多くの病理学上
の分野では特定の時期に一定時間、薬剤の高血中濃度を
要求することが知られている（「新薬の体内分布とその
応用による治療」エル・エフ・プレスコット、 ダブリ
ュ エス ニモ編、 ジョン ウィリー アンドサンズ
−チャイチェスター刊、 １９８９）。
【０００４】そのようなものの具体例をあげると、生物
体内時計の支配を受ける血圧やホルモン分泌、慢性化し
たぜんそくなどといった生物的な反応をも含んだ病理的
分野での応用がある。
【０００５】さらに、迅速に代謝されてしまう薬物、あ
るいは長時間薬物にさらされると耐性になってしまうよ
うな薬物受容体などについても、投与の条件を考慮する
必要がある。
【０００６】投与後、迅速に放出されるような剤型は日
に数回の投与を必要として不便である場合もあろうし、
又他の場合には徐放性剤型であるために成分が作用部位
で有効濃度に到達しないという問題も起こり得る。
【０００７】降圧剤，ホルモン剤，強心剤，抗ぜんそく
剤，鎮咳剤，等を予定放出性剤型にすると副作用を減じ
て適正に効力を発揮することが出来る。さらに投与後適
度の時間をおかないと放出されないような薬剤は、局所
に到達後に放出されることを意味し、胃腸の消化管を例
にとると結腸に特異的に有効であるというようなことに
なる。
【０００８】これは結腸の病理学的処置に特に有効であ
り、局部感染，局所痙攣，腫瘍，潰瘍性大腸炎，クロン
病のような結腸の病理的処置に応用される。さらに結腸
はある特定の組織に作用する薬物の放出部位として最適
であるとされている。
【０００９】実際、ある特定の組織に作用する薬物が結
腸で溶出するということは、普通の剤型で経口投与した
ら消化酵素の作用で分解されてしまう薬物でも適正な濃
度で作用部位に供されるということである（サイエンス
２３３巻，１０８１−８４ページ，１９８６）。
【００１０】消化酵素の作用を受ける薬物としては、例
えばインシュリン、ガストリン、ペンタガストリン、カ
ルシトニン、グルカゴン、成長ホルモン、コルチコトロ
ピン、エンケファリン、オキシトシン、甲状腺ホルモ
ン、バソプレシン、等のようなペプチドや蛋白質があ
る。
【００１１】今日に至るまで、結腸にて溶出する薬剤の
剤型としては座薬が開発されているのみである。しかし
ながら座薬は常に結腸中に有効成分が放出されるとは限
らない（インターナショナル ジャーナル オブ ファ
ーマシューティックス、２５巻、１９１−１９７頁、１
９８５）。
【００１２】予定放出性経口剤としての剤型は先に述べ
たように、治療上重要な意味を持つので、製薬会社の研
究者や大学の研究者など、多くの人々がこれに関係した
研究を行っている。
【００１３】しかしながら、我々の知る限り、予定経口
剤としての剤型はまだ実用化されておらず、市場には出
ていない。
【００１４】欧州特許出願０４０，５９０号（アイティ
ボラゲット ハッスル）によると、有効成分を含むコア
がｐＨ５．５以上で溶解する陰イオンポリマーと水に不
溶の層とで被覆された経口薬剤が記載されている。しか
しながら、この剤型は有効成分の放出がｐＨ依存性であ
り、投与後わずか１〜２時間で有効成分を放出し始め得
るので、結腸にて効果的に放出されているかどうかはっ
きりしない。
【００１５】国際特許出願ＷＯ８３／００，４３５号
（ジェイ ビー タイロット株式会社）には、腸管上部
を通過する時に有効成分が溶出しないよう、陰イオンポ
リマーによってのみ被覆された固体経口剤の記載があ
る。しかしながら、本剤を結腸に到達するまで安定に保
つためには大量の陰イオンポリマーを必要とする。
【００１６】さらに又、この剤型の成分放出はｐＨに依
存する。
【００１７】欧州特許出願３６６，６２１号にはデ ア
ンジェリ Ｓ．ｐ．Ａ．研究所の名前で薬剤の放出が一
定時間後、特に結腸で起こるような多層錠剤についての
記載がある。このような剤型はコアと外被覆層とより成
っている。
【００１８】被覆層は内側には適当な可塑剤を含む陰イ
オン共重合体、中間にゲル状ポリマー、そして外側は胃
内不溶性のポリマーより成っており、このような錠剤も
又、成分溶出がｐＨに依存しているという悪条件を持っ
ている。
【００１９】胃や腸管のｐＨは変動するし、又、生理的
範囲のｐＨ（※）ではｐＨに左右されない薬物剤型で
も、いつも予定している時間に予定の場所で有効成分を
放出するとは限らない。（※先に記載の「新薬の体内分
布とその応用による治療」の９章，９１〜９２ページを
例として参照されたい。）
【００２０】このｐＨに左右されない剤型以外に、消化
管での薬物溶出を得るための剤型研究もなされており、
それは酵素により分解されやすい材料を被覆するやり方
である。（以下を参照のこと。欧州特許出願３４３，９
９３号；国際特許出願ＷＯ８７／０１５８８号；米国特
許出願４，６６３，３０８号）
【００２１】しかしながら、本研究も又、生理条件には
個体差があるため、薬物の溶出はそれらの生理的要因に
より左右される。
【００２２】第一製薬株式会社による英国特許１，３４
６，６０９号とファルマイデ エスアール エルによる
欧州特許２７４，７３４号には、強力崩壊剤を混合した
有効成分を含む多層錠の記載がある。
【００２３】個々の錠剤はその表面以外は非浸透性物質
で完全に被覆されており、表面はゲルそして／または浸
透性のもので被覆されている。水は浸透性の表面にしみ
込んで強力崩壊剤を膨潤させ、浸透性層をはがしてしま
うので薬物が放出される。
【００２４】錠剤の表面は何層かの層をなしているが、
その外の一層以外すべてを非浸透性物質で、そして外の
一層を浸透性材料で被覆するのに、特別の配慮を要する
ような剤型を工業的規模で製剤するのは大変困難であ
る。
【００２５】我々の知る限り、このように選択的に表面
を被覆することは工業的な機械化には至っていない。
【００２６】剤型が内部コアを含んだ球形のもの、例え
ば糖でできたコアを薬物で被覆し、次いで崩壊剤、そし
て外側を水に溶けない浸透性物質材料で被覆したような
球型剤型が米国特許４，８７１，５４９号に藤沢薬品株
式会社の名前で記載されている。
【００２７】その球型剤型とは直径１ｍｍ位のもので、
外側の被覆層が、中間層を成している崩壊剤の膨潤によ
り崩壊して一定時間後に薬物を放出する。又、その放出
時間は層の厚さに応じて異なる。
【００２８】しかしながら、この剤型は常に適用できる
とは限らず、薬物によってはコアの表面を被覆できない
ものもある。さらに球の直径が大変小さいので、水に不
溶性の外層を均一の厚さにすることは技術的に大変困難
である。
【００２９】我々の知る限りでは、この剤型を実地につ
くるにあたって開発中の唯一の方法は、薬剤放出時間を
調節するために小さな球の外側を水に不溶の層で被覆す
るやり方であるが、これらの球の外層の厚さは実際、様
々である。
【００３０】
【発明が解決しようとする問題点】先に記述したような
状況にあって、投与後、予定された一定時間経過後に薬
物が放出されるような予定放出性経口固体薬剤の剤型を
つくることが本発見の一つの目的である。
【００３１】もう一つの目的はこのような剤型の薬剤を
工業的規模で容易に、ごく普通に工場で用いる機械を用
いて、ごく普通のやり方で生産できるようにすることで
ある。
【００３２】又、薬物の放出が消化管内ｐＨに左右され
ないような予定放出性経口固体薬剤をつくることも本発
明の目的であるし、該薬剤を投与して後に起こる成分放
出までの時間が個体により出来るだけ差がないようにす
ることも本発明の目的の一つである。
【００３３】さらに本発明は薬物を結腸に到達させるた
めの予定放出性経口固体薬剤をつくるという目的も持っ
ている。
【００３４】
【問題を解決するための手段】これら様々の目的は、通
常の経口固体予製剤を疎水性材料と界面活性剤、そして
必要に応じて加えられる水溶性膜形成材料の混合物より
成る層で被覆することにより達成される。
【００３５】従って、本発明の具体的な目的は、有効成
分を含む経口投与できるコアを融点５０〜９０℃の疎水
性材料とＨＬＢ値１０〜１６の界面活性剤（疎水性材料
の５〜２０重量％）、必要に応じて加えられる水溶性の
膜形成材料（疎水性材料の５〜３０％）との混合物より
成る層で被覆した予定放出性経口固体薬剤をつくること
にある。
【００３６】話を簡単にするために、ここでは以下、疎
水性材料と界面活性剤、そして必要により加えられる水
溶性の膜材料の混合物により成る層のことを”疎水性
層”と表現することとする。
【００３７】本発明目的である予定放出性経口固体薬剤
は疎水性層の厚さに応じて、しかし消化管の動きやｐＨ
値には無関係に、一定時間経過後、その成分を放出す
る。
【００３８】一定の時間が経過すると、投与剤型のコア
を構成している予製薬剤の種類にのみ応じて、そのカイ
ネティックスに従って有効成分が放出される。
【００３９】言い換えると、その薬剤の予定された時間
が経過した後は、もしコアが即座に成分を放出するよう
予製されたものなら迅速に放出するし、制御しつつ放出
するよう予製されたものならゆっくり放出する。
【００４０】後者の剤型は結腸での特別の処置のための
薬剤には特に有用である。本発明の目的とする剤型のコ
アは固体の経口剤として予製されており、それらは投与
後一定時間経過後、迅速に成分を放出するか、制御され
つつ、徐々に放出するような錠剤かカプセルである。
【００４１】疎水性層の中の疎水性材料は脂質か他の疎
水性物質であり、これらは融点が５０〜９０℃である。
有用な疎水性材料の例をあげると高級脂肪酸と高級アル
コールのエステル、高級アルコール、高級脂肪酸、グリ
セリンと高級脂肪酸のエステル、高級脂肪酸とポリエチ
レングリコールのエステル、そしてこれらの２種以上の
混合物などがある。
【００４２】特異的な例としては、カルナウバ ワック
ス、密蝋、セチルアルコール、ステアリルアルコール、
硬パラフィン、ミクロクリスタリンワックスあるいは石
油ワックス、ステアリン酸、ミスチン酸、水素化ひまし
油、獣脂そしてこれらの２種以上の混合物などがある。
【００４３】界面活性剤の量は疎水性材料の５〜２０重
量％の範囲であり、約１０％が好ましい。
【００４４】さらに疎水性層として本発明の目的に合致
するものの例は“ゲルシーレ”（グァトフォセ社の商
標）として知られている物質であり、これはモノ、ジそ
してトリ−グリセリドとポリエチレングリコールのジエ
ステルの混合物である。
【００４５】疎水性層の中の水溶性膜形成物質は、その
主機能がコアの上を覆っている疎水性層をしっかりくっ
つけるということにあるので、これは必要に応じて用い
られる。そして適用される時には必要最低量を用いるが
その量は疎水性材料の５〜３０％の範囲であり、約１５
〜２０％が好ましい。又、現実問題としてはこの水溶性
膜形成材料を用いる方が好ましい。
【００４６】水溶性膜形成材料としてはヒドロキシアル
キルセルロース、ポリメタクリル酸のエステル、そして
ポリビニルピロリドン等がある。
【００４７】本発明の疎水性層のすべての成分は広く知
られている物質であり、薬としてごく普通のものである
こと、そして殆どのものは数ヶ国の薬局方に記載されて
いるものであること等は特記に値する。このことは我々
が行おうとしている薬剤の製造に大変便利なことであ
る。しかし、ここで注意を喚起しておきたいのは、本発
明はごく普通の材料を用いて、ごく普通の製剤的技法を
用いつつも、用いる材料の割合は普通の場合とは異なっ
ているし、用いる目的も異なっている。
【００４８】例えば、腸溶錠の製造（欧州特許出願１９
５，４７６号、ザ プロクター アンドギャングル社）
や味をマスクする目的（米国特許４，３４１，５６２
号、三共製薬株式会社）で成分放出を制御するための剤
型をつくるのにワックスやワックスと界面活性剤，膜形
成材料の混合物のような疎水性層を使うことは知られて
いる（”予定放出性薬剤の分布システム” ジョセフ
アール ロビンソン、マルセル デッカー編、ニューヨ
ーク アンド バーゼル社；ジェイ シー コルバート
著、“剤型による作用の制御”、ノイエス データー
社）。
【００４９】本発明の目的とする剤型は、多様な病理学
的処置をする場合、多種の薬剤の投与をするのに適して
いる。
【００５０】実際に錠剤やカプセルなどのような、固体
の予製剤をつくるのに適した物理学的特性を持ったすべ
ての薬剤に応用できる。
【００５１】先に述べた病理学的処置の中でこのインス
タントな投与剤型を使うことで治療上の利点をこうむる
薬剤の例をあげると下記の如くである；抗高血圧剤，抗
ぜんそく薬，ムコリティク，鎮咳薬，抗アレルギー剤，
抗炎症剤，抗リューマチ薬，抗痛風薬，強心剤，抗痙攣
剤，催眠剤，アンキシオリティク，抗腫瘍剤，鎮痛剤，
抗菌剤，蛋白質，ホルモン剤，そして家畜病治療の分野
で有用される薬剤。
【００５２】特に有効な薬剤の例としてあげられるのは
ヒドラゾン、モノキシディル、プラゾシン、エナラプリ
ル、プロキサテロール（ユー エス エー エヌ アン
ドザ ユー エス ピー 薬物名称辞典、１９９１、米
国薬学会編）アルブテロール、デクトロメトロファン、
クロモリン、アセチルシステイン、ドゥロプロピジン、
イブプロフェン、ディクロフェナック、ナプロキセン、
アスピリン、ケトロラック、メサラミン、インドメタシ
ン、スルファサラジン、ジルチアゼム、イボパミン、イ
ソソルビッド、モノーそしてジーニトレイト、ニトログ
リセリン、プロプラノロール、オキシプレノロール、ア
ルプレノロール、臭化シメトゥロピウム、インシュリ
ン、ガストリン、ペンタガストリン、カルシトニン、グ
ルカゴン、ソマトトロピン、ＡＣＴＨ、エンドルフィ
ン、オキシトシン、パラチロイドホルモン、バリプレシ
ン、コルチゾン、コルチコステロン、アルプラゾラム、
トリアゾラム、オキザゼパム、ゾルピデム、そして場合
によっては、薬物がキラールや光学活性体である時に薬
として適応し得る酸あるいはアルカリの塩の形にしたも
の等がある。参考文献が特に記載してないものについて
はメルク インデックス １２版、１９８９、メルク社
刊を参照されたい。
【００５３】本発明の剤型の調整は通常の方法により、
標準的な機械操置でもって行われる。具体的には、疎水
性材料、界面活性剤や場合により加えられる水溶性の膜
形成物質は水や有機溶媒に拡散あるいは溶解させて、有
効成分を含むコアの上を膜コーティングする。
【００５４】コーティングは通常の膜コーティングの方
法で行われる。コアは適当な賦型剤と有効成分との混合
物より成り、迅速あるいは制御されつつ成分放出を行
う。コアは、必要であれば疎水性層でコートする前に水
溶性膜でコートすることもできる。
【００５５】本発明の方法によると、適当な厚さの疎水
性層を選ぶか、層の厚さは同じでも疎水性材料の種類を
選ぶことによって、投与後の成分放出までの時間を調節
することが可能であると思われる。
【００５６】疎水性層の厚さは明らかにその重さによっ
て決まる。示された融点の範囲内でより低い融点の疎水
性材料はより長時間、成分放出をしない。成分放出後の
時間を調節するために、示された範囲内で疎水性層の中
の界面活性剤の量を調節してみてもあまり有効ではな
い。
【００５７】同様に、放出する場所も又調節し得るが、
実際問題としてはコアと疎水性層より成る薬剤の、投与
後の成分放出の時間を最終的に調節することにより放出
場所を調節する。
【００５８】この場合は投与される薬剤の製剤方法に影
響される所が大であり、投与後迅速に成分放出を行う剤
型と一定時間後に放出する剤型を組み合わせて、一回の
投与で異なった時間に異なった成分の放出をさせること
は大変有用であると思われる。
【００５９】従ってこれらのことより、迅速に成分放出
を起こす薬剤と一定時間後に放出する薬剤を、例えば両
方ともカプセルに入れることにより同時投薬することが
可能になるかもしれない。
【００６０】又、そうする代わりに予定放出性薬剤の外
側をさらに同じかあるいは異なった有効成分を含む迅速
に成分放出をする層で被覆することも同様に有用な結果
を得るかも知れない。
【００６１】最終目的が、例えば直腸のような特定のタ
ーゲット部位で薬物の放出を行わせることにあるのな
ら、適当な疎水性層を選ぶことにより、胃や小腸を移動
するのに必要な時間、安定に保つことが出来るように思
われる。
【００６２】しかしながら、胃を通過するのにかかる時
間というのが、分あるいは時間のレベルで一定ではな
く、通過時間はむしろ消化管に食物が入っているか否か
に依存している。
【００６３】このことは、薬物が結腸に到達してから放
出されることを目的とする場合には都合が悪い。そこで
この場合、投与を食間か軽食の後にするべきである。他
方、予定放出性薬剤を胃では薬が溶出しないような腸溶
被にして、さらに適当な疎水性層を選択すれば少なくと
も小腸を通過するまでは安定であろう。腸溶被は通常の
方法、すなわち有機溶媒あるいは水溶液中で既知の腸溶
ポリマーを用いてつくる。
【００６４】腸溶被をつくるのに適しているポリマーの
例は以下の通りである。セルロースアセテート フタレ
ート、メタクリル酸とメタクリル酸のエステル コポリ
マー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレー
ト、セルロース アセテート テトラフタレート。
【００６５】上記のポリマーに、可塑剤に適しているポ
リエチレングリコール、ジブチルフタレート、ジエチル
フタレート、トリアセチン、ひまし油、くえん酸などを
必要に応じて加える。さらに、製品の品質を向上させる
ためにタルクや他の潤滑油、そして必要な場合には製剤
用に使われる着色料を腸溶被に加える。
【００６６】本剤の具体的な剤型は以下の通りである。
【００６７】−迅速に成分放出を行う有効成分を含んだ
コアを持つ錠剤で、疎水性層で被覆されたもの。 −徐放性の、有効成分を含んだコアを持つ錠剤で、疎水
性層で被覆されたもの。
【００６８】−迅速に成分放出を行う有効成分を含んだ
コアを持つ錠剤を疎水性層で被覆し、さらに外側を同
じ、あるいは別の有効成分を含む迅速に成分放出を行う
層で被覆した錠剤。 −有効成分を含み、疎水性層で被覆されたカプセル。
【００６９】−有効成分を含み、疎水性層で被覆され、
さらに外側を腸溶被でコートしたカプセル。 −迅速に成分放出をする錠剤と予定放出性錠剤を含んだ
カプセル。
【００７０】−活性成分を含んだ迅速に成分放出をする
コアより成る錠剤で、疎水性層で被覆し、さらに腸溶被
でコートしたもの。 −活性成分を含んだ徐放性のコアより成る錠剤で、疎水
性層で被覆し、さらに腸溶被でコートしたもの。
【００７１】本剤型が投与後、一定時間経過後に成分放
出を行う機構については未だ不明であるが、これまでの
結果より、各消化管にはそれぞれ特徴的なｐＨがあるが
本剤型の成分放出がｐＨ依存性でないことより（実施例
２参照）、化学的、あるいは生化学的反応が関与してい
ることはないように思える。
【００７２】これまでの結果は、薬剤が体液と接して、
疎水性層が徐々に、そしてまんべんなく拡散し、次いで
コアが体液と接触して成分の放出が起こるということで
一応、説明しておこう。
【００７３】ただ、成分放出までの時間が時として遅れ
ることが実際にはあるので、放出時間を正確に予測する
ことは困難かも知れない。
【００７４】しかしながら、放出時間は実施例１９に示
したように疎水性層の厚さ（重さ）が直接の関数になっ
ており、疎水性材料の融点など他のパラメーターは影響
が少ない。
【００７５】簡単ですぐに適用できる生体外の放出テス
トと生体内の放出とは、大変良い相関関係にある。
【００７６】生体外の放出テストの詳細は実施例１に記
載されているが、これは、生体外での薬物放出時間が生
体内での薬物平均放出時間（実施例２と３を参照のこ
と）にほぼ一致しており、大変良好な相関を持つことを
示している。
【００７７】従って明細書に記載の例は、望ましい放出
時間を得るためのパラメーターを選ぶのに大いに役立つ
し、簡単な生体外のテストは期待する結果を確信をもっ
て予測でき、本発明によって提供された様々の範囲の中
のパラメーターの選択を修正するのにも良い指標とな
る。
【００７８】本剤型は技術的にもいくつかの利点を持っ
ている。まず第一番目に、予定放出性薬剤は生物リズム
が関係する病理の分野で使用される様々の薬物の製剤に
適しており、本薬剤は大変効率よく、そして副作用は少
なくその薬効を発揮する。
【００７９】消化管の特別の部位、特に結腸で作用させ
たい薬剤は放出部位が異なると有害であったり、治療効
果が減じたりするので、本発明の予定放出性剤型を用い
るのが適している。
【００８０】ごく普通の方法で、ごく普通の機械器具を
使って、簡単で経済的にこのような薬剤をつくることが
できる。
【００８１】成分放出時間は消化管内のｐＨとか、他の
生理的要因には左右されない。このことは、同じ目的を
持つ既知の物質にも関係していることであるが、例えば
塩酸欠乏症やＨ２−拮抗剤とか抗酸剤を投与されている
患者などのように、消化管が生理的ｐＨを示さないよう
な患者に投与するのに大変便利である。
【００８２】本発明の適応範囲を示すためにこれまでい
くつかの例を述べたが、これは単に本発明の説明として
例を示しただけであり、適応範囲はここに示しただけに
は限られてはいない。
【００８３】これまでに記述した内容に加えて、本発明
にはある限界があるが、これはこの分野に通じる人なら
以下の記述や、実施例から理解できるであろう。そのよ
うな限界は本発明の内容に含まれている。
【００８４】
【実施例１】 一般的製造法 予製法 疎水性層で被覆されるコアの予製は、通常の賦形剤を用
いて、普通の技法で行われる。コーティング パンやフ
ルイダィズド ベッドを用いた既知の方法で、膜コーテ
ィングをすることにより、コアは予製されている疎水性
材料、界面活性剤、必要時には水溶性の膜形成材料を含
む分散体でコーティングされる。
【００８５】この分散体の予製は、疎水性材料を界面活
性剤で８０〜９０℃にて融解し、少しづつ沸騰水をかき
まぜつつ加え、最終的には室温にまで冷却するという方
法にて行う。
【００８６】水溶性膜形成材料の水溶液が加えられる時
は、該材料をかきまぜつつ、沸騰水に入れ、室温にまで
冷却後分散体に加える。出来上がった懸濁液は１８０メ
ッシュにて濾過し、コアをコーティングし、通気しつつ
乾燥させる。
【００８７】膜コーティングに先立って、コアを水溶性
膜で保護することもある。
【００８８】最終的に得られた製剤は、さらにその外を
腸溶被でコーティングすることが出来る。
【００８９】腸溶コーティングは、例えば商品化されて
いる水溶性の分散剤のなかから利用できるものを選ん
で、希釈しそれを通常のコーティング法（コーティング
パン、あるいはフルイダイズド ベッド）にてコーテ
ィングする。
【００９０】特に記載がなければ、以下に述べる実施例
にある剤型をつくるのに用いられる賦形剤の例をあげる
と以下の如くである。
【００９１】ポリビニルピロリドン：ビー エー エス
エフ社より市販されている“コリドン Ｋ３０”なる
商標のもの。 クロスポヴィドン：ビー エー エス エフ社より発売
されているポリビニルピロリドンの関連物質で商標が
“コリドン シーエル”なるもの。
【００９２】コロイダル シリカ：デガサ社より市販さ
れている“エーロシル ２００”なる商標のもの。 サーファクタント：アイ シー アイ アメリカ社より
市販のポリソルベート８０で“トゥイーン ８０”なる
商標のもの（ＨＬＢ １５±１）。
【００９３】エンテリック ポリマー：メタクリル酸と
メタクリル酸のエステル コポリマーで、レーム製薬よ
り“ユードラジットエル３０ディー”という商標で市販
されているもの。 ピー イー ジー ６０００：ポリエチレン グリコー
ル ６０００（メルク インデックス、１１版、７５４
５号、１２０４頁）。 ヒドロキシプロピルメチルセルロース：粘度が５ｃｐの
ヒドロキシプロピルメチルセルロースが水溶性膜形成に
用いられる。粘度が１５ｃｐのものは疎水性層形成に用
いられる。
【００９４】生体外での成分放出の検定
【００９５】有効成分の放出の生体外での検定は溶解試
験により行われる（米国薬局方 ２２巻、１５７８〜１
５８３頁、装置２と３）。
【００９６】装置２にて１００回転／分で行い、得られ
た結果は、同じ装置で５０回転／分で、水中、腸溶液
中、ｐＨ１．２，５．５そして６．８緩衝液中にて行っ
たり、さらにディスクなしで装置３で行った結果と比較
検討する。得られたデータから、成分放出時間はｐＨ依
存性でないことを確認した。
【００９７】生体内での成分放出の検定
【００９８】有効成分の生体内放出はガンマ線測定によ
って測定する（エス エス デイヴィス著“ガンマ線測
定に依る薬物剤型の消化管内輸送の検定法”、エス テ
ィピー ファルマ、２巻、１０１５〜１０２２頁、１９
８６）。
【００９９】生体内成分放出部位の検定と同じく、放出
時間の検定のために、サマリウムオキシドがコアの成分
に用いられる。薬剤は放射化されるので、このラベルさ
れた薬剤を健常な被験者に投与する。ガンマー放射線は
ガンマー カメラにて記録する。
【０１００】生体内と生体外のデータの相関
【０１０１】生体内と生体外の成分放出データの相関関
係をみると直線関係にある。生体外にて３．３％塩化ナ
トリウム水溶液中で測定した成分放出時間は、生体内で
の放出時間と同じであったが、水溶液中で測定してみる
と、生体外での放出時間は生体内での測定結果の１／２
であった。
【０１０２】
【実施例２】生体内、生体外での成分放出時間を測定す
るための放射化された錠剤の調整法。
【０１０３】コアは通常の打錠法にてつくり、各々の成
分は以下の通りである。 Ｅ１１０ 着色料 ３．０ｍｇ サマリウム オキシド（１５２Ｓｍを用う） ２．０ｍｇ ラクトース ７７．５ｍｇ コーン スターチ １３．５ｍｇ ポリビニルピロリドン ３．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １．０ｍｇ
【０１０４】このようにして得られたコアは、以下の組
成の水溶性の保護膜でコートする。 ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０．７５ｍｇ ポリエチレングリコール ６０００ ０．０８ｍｇ
【０１０５】保護されたコアは、実施例１で述べたよう
に疎水性層で被覆する。疎水性層の成分は以下の通りで
ある。
【０１０６】 カルナウバ ワックス ３２．３ｍｇ 密蝋 １３．８ｍｇ 界面活性剤 ４．６ｍｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ９．２ｍｇ
【０１０７】生体外での成分放出検定
【０１０８】生体外での成分放出検定は実施例１に記載
されたように崩壊テストにて検定される。テストは３．
３％塩化ナトリウム水溶液（５００ｍｌ）、３７℃にて
行われる。一定時間各にサンプリングしてＥ１１０着色
料の有無とその量を光電比色計を用いて４８２ｎｍにて
定量する。結果は以下の通りであった。
【０１０９】 時間（分） 放出割合（％） １８０ ０ １９０ ０ ２００ ０ ２１０ ０ ２２０ ０ ２３０ ０ ２４０ ０ ３１０ ５．０６ ３３０ ５９．７６ ３６０ １０２．９３
【０１１０】崩壊テストは水５００ｍｌだけでも行っ
た。着色料の放出時間は塩化ナトリウム水溶液の場合の
１／２であった。
【０１１１】生体内での成分放出検定
【０１１２】生体内での成分放出検定は実施例１で記述
したように、ガンマ線測定により行う。錠剤を数人の健
常な被験者に、軽食摂取させた後、投与する。結果は下
記に示す通りである。
【０１１３】 被験者 錠剤の崩壊時間（分） １ ３００ ２ ２９９ ３ ３７６ ４ ３３１ ５ ３９３ ６ ３１５ ７ ３１４ 総加平均 ３３２．６ 標準偏差値 １４．１
【０１１４】個々の被験者において、薬物の放出部位は
結腸付近であった。次に同じ錠剤を６人の異なった健常
な被験者に充分な食事を摂取させた後、投与し生体内で
の成分放出検定を行った。結果は以下に示す通りであっ
た。
【０１１５】 被験者 錠剤の崩壊時間（分） １ ２８７ ２ ４１７ ３ ３０４ ４ ３８０ ５ ３０４ ６ ３７９ 総加平均 ３４５．２ 標準偏差値 ２１．８
【０１１６】これらの結果より、生体内を生体外放出時
間は良く一致することが解るし、平均値で見る限り、食
事の放出時間に及ぼす影響は特にないと見なせる。さら
に標準偏差を見ることにより、放出時間の個体差による
値の変動範囲を知ることが出来た。
【０１１７】これらの生体内でのテスト結果と、成分放
出の時間がｐＨに左右されないことより、生体内で放出
時間を測定しても意味のあるデータが得られることがい
っそう明確になった。
【０１１８】
【実施例３】 生体内実験のための放射化した錠剤の調整と生体外での
成分放出検定
【０１１９】コアは実施例２に示したと同様の方法にて
予製した。これを水溶性保護被膜にてコーティングす
る。水溶性被膜の成分は以下の通りである。
【０１２０】 ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０．５７ｍｇ ポリエチレングリコール ６０００ ０．０６ｍｇ
【０１２１】保護されたコアは次に実施例１で述べたよ
うに疎水性層で被覆する。疎水性層の成分は以下に示す
通りである。
【０１２２】 カルナウバ ワックス ２４．６ｍｇ 密蝋 １０．６ｍｇ 界面活性剤 ３．５ｍｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ７．１ｍｇ
【０１２３】生体外での成分放出検定
【０１２４】生体外での成分放出検定は実施例１記載の
ように崩壊テストにて検定される。テストは ３．３％
塩化ナトリウム水溶液（５００ｍｌ）、３７℃にて行わ
れる。一定時間各にサンプリングして光電比色計を用い
て４８２ｎｍにて定量する。結果は以下の通りである。
【０１２５】 時間（分） 放出割合（％） ９０ ０ １０５ ０ １２０ ０ １３５ ０ １５０ ０ １６５ ０ １８０ １３．８７ １９５ ５９．６ ２１０ ９９．２
【０１２６】崩壊テストは水５００ｍｌだけでも行っ
た。着色料の放出は３．３％の塩化ナトリウム水溶液の
時の１／２であった。
【０１２７】生体内での成分放出検定
【０１２８】生体内での成分放出検定は実施例１で記述
したようにガンマ線測定によって行う。錠剤を６人の健
常な被験者に軽食摂取させた後、投与する。結果は下記
に示す通りである。
【０１２９】 被験者 錠剤の崩壊時間（分） １ ２０６ ２ １８９ ３ １８８ ４ １８９ ５ ２２５ ６ ２２５ 総加平均 ２０３．７ 標準偏差値 ７．３
【０１３０】得られた結果より生体内と生体外の放出時
間はよく一致することが解った。
【０１３１】
【実施例４】 生体内での成分放出部位検定のための放射化した腸溶錠
の調整法
【０１３２】コアは実施例２と同様の方法にて予製し
た。これを水溶性保護被膜にてコーティングする。水溶
性被膜の成分は以下の通りである。
【０１３３】 ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０．７５ｍｇ ポリエチレングリコール ６０００ ０．０８ｍｇ
【０１３４】保護されたコアは次に、実施例１で述べた
ように疎水性層で被覆する。疎水性層の成分は以下に示
す通りである。
【０１３５】 カルナウバ ワックス ３０．０ｍｇ 密蝋 １３．０ｍｇ 界面活性剤 ４．３ｍｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ８．６ｍｇ
【０１３６】次いで行う腸溶被の成分は次の通りであ
り、これらによってコーティングを行う。
【０１３７】 エンエリック ポリマー ８．８ｍｇ トリアセチン ０．８ｍｇ
【０１３８】生体内での成分放出部位の検定
【０１３９】生体内での成分放出部位の検定は実施例１
に記載したようにガンマ線測定によって行う。錠剤を６
人の健常な被験者に軽食摂取させた後、投与する。個々
の被験者における成分放出部位は結腸であった。
【０１４０】
【実施例５】 イボパミン−塩酸塩を有効成分とする錠剤の製剤法
【０１４１】コアは通常の圧搾打錠法により予製され
る。コアの成分は以下の通りである。
【０１４２】 イボパミン−塩酸塩 ５５．９５ｍｇ ポリビニルピロリドン １．４８ｍｇ クロスポビドン ４５．８３ｍｇ コロイダル シリカ ０．４２ｍｇ ステアリン酸 ０．４２ｍｇ
【０１４３】このようにして得られたコアは水溶性被膜
にてコーティング保護する。水溶性被膜の成分は以下の
通りである。
【０１４４】 ヒドロキシメチルセルロース ０．２０ｍｇ ポリエチレングリコール ６０００ ０．２０ｍｇ
【０１４５】保護されたコアは次に、実施例１で述べた
ように疎水性層で被覆する。疎水性層の成分は以下に示
す通りである。
【０１４６】 カルナウバ ワックス ５６．２９ｍｇ 界面活性剤 ５．６３ｍｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース １１．２６ｍｇ
【０１４７】生体外での成分放出検定
【０１４８】生体外での成分放出検定は実施例１記載の
ように崩壊テストにて行われる。テストは水９００ｍ
ｌ、３７℃にして行われる。
【０１４９】一定時間各に１０ｍｌづつサンプリングし
て光電比色計にて２２０ｎｍで定量する。結果は以下の
通りである。
【０１５０】 時間（分） 放出割合（％） ０ ０ ３０ ０ ６０ ０ ９０ ０ １２０ ０ １５０ ８．９２ １８０ ８８．３０ ２１０ ９７．１３
【０１５１】
【実施例６】 イボパミン−塩酸塩を有効成分とする錠剤の製剤法
【０１５２】コアは通常の圧搾打錠法により予製され
る。コアの成分は以下の通りである。
【０１５３】 イボパミン−塩酸塩 ４２．００ｍｇ ポリビニルピロリドン １．６５ｍｇ ミクロクリスタリン セルロース ６．５５ｍｇ コロイダル シリカ ０．４０ｍｇ ステアリン酸 １．８０ｍｇ ラクトース ３３．７０ｍｇ
【０１５４】このようにして得られたコアは水溶性被膜
にてコーティング、保護する。水溶性被膜の成分は以下
の通りである。
【０１５５】 ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２．６７ｍｇ ポリエチレングリコール ６０００ ０．３０ｍｇ
【０１５６】保護されたコアは次に、実施例１で述べた
ように疎水性層で被覆する。疎水性層の成分は以下の通
りである。
【０１５７】 カルナウバ ワックス ２９．３３ｍｇ 界面活性剤 ２．９３ｍｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ５．８７ｍｇ
【０１５８】生体外での成分放出検定
【０１５９】生体外での成分放出検定は実施例１記載の
ように崩壊テストにて行われる。テストは水９００ｍ
ｌ、３７℃にて行われる。一定時間各に１０ｍｌずつサ
ンプリングして光電比色計にて２２０ｎｍで定量する。
結果は以下の通りである。
【０１６０】 時間（分） 放出割合（％） ０ ０ ３０ ０ ６０ ０ ９０ ３５．１１ １２０ １０１．４３
【０１６１】
【実施例７】 ブロキサテロール−塩酸塩を有効成分とする錠剤の製剤
法
【０１６２】コアは通常の圧搾打錠法により予製され
る。コアの成分は以下の通りである。
【０１６３】 ブロキサテロール−塩酸塩 ０．５６９ｍｇ ポリビニルピロリドン ３．０００ｍｇ ラクトース ３９．５３１ｍｇ スターチ ５６．０００ｍｇ マテアリン酸マグネシウム １．０００ｍｇ
【０１６４】このようにして得られたコアは水溶性被膜
にてコーティング、保護する。水溶性被膜の成分は以下
の通りである。
【０１６５】 ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０．９０ｍｇ ポリエチレングリコール ６０００ ０．１０ｍｇ
【０１６６】保護されたコアは次に、実施例１で述べた
ように疎水性層で被覆する。疎水性層の成分は以下の通
りである。
【０１６７】 カルナウバ ワックス １５．２４ｍｇ 密蝋 ６．５３ｍｇ 界面活性剤 ２．１８ｍｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ４．３５ｍｇ
【０１６８】生体外での成分放出検定
【０１６９】生体外での成分放出検定は実施例１記載の
ように崩壊テストにて行われる。テストは水５００ｍ
ｌ、３７℃にて行われる。一定時間毎にサンプリングし
て、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ８ カラ
ム、７μｍ； 溶出液：リン酸緩衝液／アセトニトリ
ル； ＵＶ検出：２１６ｎｍ）にて分析した。結果は以
下の通りである。
【０１７０】 時間（分） 放出割合（％） ０ ０ ３０ ０ ６０ ０ ９０ ０ １２０ ６０ １５０ ９８
【０１７１】
【実施例８】 ブロキサテロール−塩酸塩を有効成分とする錠剤の製剤
法
【０１７２】コアは通常の圧搾打錠法により予製され
る。コアの成分は以下の通りである。
【０１７３】 ブロキサテロール−塩酸塩 ０．５６９ｍｇ ポリビニルピロリドン ３．０００ｍｇ ミクロクリスタリン セルロース ９５．５３１ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １．０００ｍｇ
【０１７４】このようにして得られたコアは水溶性被膜
にてコーティング、保護する。水溶性被膜の成分は以下
の通りである。
【０１７５】 ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０．４９ｍｇ ポリエチレングリコール ６０００ ０．０６ｍｇ
【０１７６】保護されたコアは次に、実施例１で述べた
ように疎水性層で被覆する。疎水性層の成分は以下の通
りである。
【０１７７】 カルナウバ ワックス １８．９８ｍｇ 密蝋 ８．１３ｍｇ 界面活性剤 ２．７０ｍｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ５．４２ｍｇ
【０１７８】生体外での成分放出検定
【０１７９】生体外での成分放出検定は実施例１記載の
ように崩壊テストにて行われる。テストは水５００ｍｌ
を用い３７℃で行った。一定時間各にサンプリングし
て、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ８ カラ
ム、７μｍ； 溶出液：リン酸緩衝液／アセトニトリ
ル； ＵＶ検出：２１６ｎｍ）にて分析した。結果は下
に示す通りである。
【０１８０】 時間（分） 放出割合（％） ０ ０ ３０ ０ ６０ ０ ９０ ０ １２０ ４７．３ １５０ ７７
【０１８１】
【実施例９】 ブロキサテロール−塩酸塩を有効成分とする錠剤の製剤
法
【０１８２】コアは実施例１０に示されたと同様の方法
で予製する。
【０１８３】このようにして得られたコアは水溶性被膜
にてコーティング、保護する。水溶性被膜の成分は以下
の通りである。
【０１８４】 ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０．９０ｍｇ ポリエチレングリコール ６０００ ０．１０ｍｇ
【０１８５】保護されたコアは次に、実施例１で述べた
ように疎水性層で被覆する。疎水性層の成分は以下の通
りである。
【０１８６】 カルナウバ ワックス ３８．４７ｍｇ 密蝋 １６．４７ｍｇ 界面活性剤 ５．４７ｍｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース １０．９８ｍｇ
【０１８７】生体外での成分放出検定
【０１８８】生体外での成分放出検定は実施例１記載の
ように崩壊テストにて行われる。テストは水５００ｍｌ
を用い３７℃で行った。一定時間各にサンプリングし
て、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ８ カラ
ム、７μｍ； 溶出液：リン酸緩衝液／アセトニトリ
ル； ＵＶ検出：２１６ｎｍ）にて分析した。結果は下
に示す通りである。
【０１８９】 時間（分） 放出割合（％） ０ ０ ３０ ０ ６０ ０ ９０ ０ １２０ ０ １５０ ０ １８０ ０ ２１０ ０ ２４０ ０ ２７０ ３３ ３００ ６７ ３３０ １０２
【０１９０】
【実施例１０】 ブロキサテロール−塩酸塩を有効成分とする錠剤の製剤
法
【０１９１】コアは通常の圧搾打錠法により予製され
る。コアの成分は以下の通りである。
【０１９２】 ブロキサ７ロール−塩酸塩 ０．５６９ｍｇ ポリビニルピロリドン ３．０００ｍｇ ラクトース ７７．４３１ｍｇ スターチ １８．０００ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
【０１９３】このようにして得られたコアは水溶性被膜
にてコーティング、保護する。水溶性被膜の成分は以下
の通りである。
【０１９４】 ヒドロキシプロピルメチルセルロース ７．４１ｍｇ ポリエチレングリコール ６０００ ０．８２ｍｇ
【０１９５】保護されたコアは次に実施例１で述べたよ
うに疎水性層で被覆する。疎水性層の成分は以下の通り
である。
【０１９６】 カルナウバ ワックス ２２．１６ｍｇ 密蝋 ９．５０ｍｇ 界面活性剤 ３．１７ｍｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ６．３３ｍｇ
【０１９７】生体外での成分放出検定
【０１９８】生体外での成分放出検定は実施例１記載の
ように崩壊テストにて行われる。テストは水５００ｍｌ
を用い３７℃で行った。一定時間各にサンプリングし
て、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ８ カラ
ム、７μｍ； 溶出液：リン酸緩衝液／アセトニトリ
ル； ＵＶ検出：２１６ｎｍ）にて分析した。結果は下
に示す通りである。
【０１９９】 時間（分） 放出割合（％） ０ ０ ３０ ０ ６０ ０ ９０ ０ １２０ ７０ １５０ １０２
【０２００】
【実施例１１】ブロキサテロール−塩酸塩を有効成分と
する錠剤の製剤法。
【０２０１】コアは実施例１０に示されたと同様の方法
で予製する。
【０２０２】このようにして得られたコアは実施例１で
述べたように疎水性層で被覆する。疎水性層の成分は以
下の通りである。
【０２０３】 カルナウバ ワックス １８．９６ｍｇ 密蝋 ８．１３ｍｇ 界面活性剤 ２．７１ｍｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ５．４２ｍｇ
【０２０４】生体外での成分放出検定
【０２０５】生体外での成分放出検定は実施例１記載の
ように崩壊テストにて行われる。テストは水５００ｍｌ
を用い、３７℃で行った。一定時間各にサンプリングし
て、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ８ カラ
ム、７ｎｍ； 溶出液：リン酸緩衝液／アセトニトリ
ル； ＵＶ検出：２１６μｍ）にて分析した。結果は下
に示す通りである。
【０２０６】
【０２０７】
【実施例１２】 ディクロフェナック ナトリウムを有効成分とする錠剤
の製造方法
【０２０８】コアは通常の圧搾打錠法により予製され
る。コアの成分は以下の通りである。
【０２０９】 ディクロフェナック ナトリウム ５０．０ｍｇ ミクロクリスタリン セルロース １０．０ｍｇ ポリビニルピロリドン ３．０ｍｇ ラクトース ２５．０ｍｇ コーンスターチ ７４．５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １．５ｍｇ コロイダル シリカ ６．０ｍｇ カルボキシメチルスターチ ナトリウム ２０．０ｍｇ
【０２１０】このようにして得らえたコアは水溶性被膜
にてコーティング、保護する。水溶性被膜の成分は以下
の通りである。
【０２１１】 ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．６ｍｇ ポリエチレングリコール ６０００ ０．４ｍｇ
【０２１２】保護されたコアは次に実施例１で述べたよ
うに疎水性層で被覆する。疎水性層の成分は以下の通り
である。
【０２１３】 カルナウバ ワックス ６２．０ｍｇ 密蝋 ２６．５ｍｇ 界面活性剤 ８．８ｍｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース １７．７ｍｇ
【０２１４】生体外での成分放出検定
【０２１５】生体外での成分放出検定は実施例１記載の
ように崩壊テストにて行われる。テストは水６００ｍｌ
を用い、３７℃にて行う。
【０２１６】一定時間各にサンプリングして、光電比色
計にて２７６ｎｍで比色定量する。結果は以下の通りで
ある。
【０２１７】 時間（分） 放出割合（％） ２７０ ０ ３００ １２ ３３０ ８７．５ ３６０ ９９．２
【０２１８】
【実施例１３】ナプロキセンを有効成分とする錠剤の製
造方法。
【０２１９】コアは通常の圧搾打錠法により予製され
る。コアの成分は以下の通りである。
【０２２０】 ナプロキセン ２５０ｍｇ ポリビニルピロリドン １５ｍｇ コーンスターチ ４４ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ
【０２２１】このようにして得られたコアは水溶性被膜
にてコーティング，保護する。水溶性被膜の成分は以下
の通りである。
【０２２２】 ヒドロキシプロピルメチルセルロース ６．０ｍｇ ポリエチレングリコール ６０００ ０．７ｍｇ
【０２２３】保護されたコアは次に実施例１で述べたよ
うに疎水性層で被覆する。疎水性層の成分は以下の通り
である。
【０２２４】 カルナウバ ワックス １０４．８ｍｇ 密蝋 ４４．８ｍｇ 界面活性剤 １４．９ｍｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２９．９ｍｇ
【０２２５】生体外での成分放出検定
【０２２６】生体外での成分放出検定は実施例１記載の
ように崩壊テストにて行われる。テストはリン酸緩衝液
９００ｍｌを用い、３７℃にて行う。
【０２２７】一定時間各にサンプリングして、光電比色
計にて３３０ｎｍで定量する。結果は以下の通りであ
る。
【０２２８】 時間（分） 放出割合（％） ３６０ ０ ３９０ １６．９ ４２０ ７３．７ ４５０ １０４．３
【０２２９】
【実施例１４】 アルブテロール硫酸を有効成分とする錠剤の製造方法
【０２３０】コアは通常の圧搾打錠法により予製され
る。コアの成分は以下の通りである。
【０２３１】 アルブテロール硫酸 ２．４ｍｇ ラクトース ７７．５ｍｇ ポリビニルピロリドン ３．０ｍｇ コーンスターチ １６．１ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １．０ｍｇ
【０２３２】このようにして得られたコアは実施例１で
述べたように疎水性層で被覆される。疎水性層の成分は
以下の通りである。
【０２３３】 カルナウバ ワックス ３２．３ｍｇ 密蝋 １３．８ｍｇ 界面活性剤 ４．６ｍｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ９．２ｍｇ
【０２３４】生体外での成分放出検定
【０２３５】生体外での成分放出検定は実施例１記載の
ように崩壊テストにて行われる。テストは水５００ｍｌ
を用い、３７℃にて行う。一定時間毎にサンプリングし
て逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ８ カラム，
７μｍ； 溶出液：リン酸緩衝液／アセトニトリル；
ＵＶ検出：２７６ｎｍ）にて分析。結果は以下の通りで
ある。
【０２３６】 時間（分） 放出割合（％） １８０ ０ １９０ １８．６ ２００ ５０．８ ２１０ ７１．４ ２２０ ９２ ２３０ １０１．２
【０２３７】
【実施例１５】 トリアゾラムを有効成分とする錠剤の製造方法
【０２３８】コアは通常の圧搾打錠法により予製され
る。コアの成分は以下の通りである。
【０２３９】 トリアゾラム ０．１２５ｍｇ ラクトース ７２．０００ｍｇ ミクロクリスタリン セルロース １８．０００ｍｇ コロイダル シリカ ０．３０ｍｇ ジオクチル ソジウム スルフォサクシネート ０．８５０ｍｇ 安息香酸ナトリウム ０．１５０ｍｇ コーンスターチ ４．７５０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １．０００ｍｇ
【０２４０】このようにして得られたコアは水溶性被膜
にてコーティング，保護する。水溶性被膜の成分は以下
の通りである。
【０２４１】 ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０．９０ｍｇ ポリエチレングリコール ６０００ ０．０９ｍｇ
【０２４２】保護されたコアは次に実施例１で述べたよ
うに疎水性層で被覆する。疎水性層の成分は以下の通り
である。
【０２４３】 カルナウバ ワックス ２５．０ｍｇ 密蝋 １０．７ｍｇ 界面活性剤 ３．６ｍｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ７．２ｍｇ
【０２４４】生体外での成分放出検定
【０２４５】生体外での成分放出検定は実施例１記載の
ように崩壊テストにて行われる。テストは水５００ｍｌ
を用い、３７℃にて行う。一定時間毎にサンプリングし
て逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ８ カラム、
７μｍ； 溶出液：水／アセトニトリル； ＵＶ検出：
２２２ｎｍ）にて分析。結果は以下の通りである。
【０２４６】 時間（分） 放出割合（％） ９０ ０ １０５ ０ １２０ ５２．８ １３５ ９８．７ １５０ ９９．８
【０２４７】
【実施例１６】 メサラミンを有効成分とする徐放性コアを有する錠剤の
製造方法 コアは通常の圧搾打錠法により予製される。コアの成分
は以下の通りである。
【０２４８】 メサラミン ３００．０ｍｇ エチルセルロース ７６．４ｍｇ クロスポビドン １８．３ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ６．２ｍｇ タルク １０．４ｍｇ
【０２４９】このようにして得られたコアは水溶性被膜
にてコーティング，保護する。水溶性被膜の成分は以下
の通りである。
【０２５０】 ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２３．４ｍｇ ポリエチレングリコール ６０００ ２．４ｍｇ
【０２５１】保護されたコアは次に実施例１で述べたよ
うに疎水性層で被覆する。疎水性層の成分は以下の通り
である。
【０２５２】 カルナウバ ワックス １４０ｍｇ 密蝋 ６０ｍｇ 界面活性剤 ２０ｍｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ４０ｍｇ
【０２５３】さらに腸溶被膜の成分として以下のものを
混入させる。
【０２５４】 エンテリック ポリマー ４７．０ｍｇ トリアセチン １．３ｍｇ
【０２５５】
【実施例１７】 臭化シメトロピウムを有効成分とする徐放性コアを有す
る錠剤の製剤法 コアは通常の圧搾打錠法により予製される。コアの成分
は以下の通りである。
【０２５６】 臭化シメトロピウム ５０ｍｇ ラクトース １２５ｍｇ スターチ ７３ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
【０２５７】このようにして得られたコアは水溶性被膜
にてコーティング、保護する。水溶性被膜の成分は以下
の通りである。
【０２５８】 ヒドロキシプロピルメチルセルロース １．２０ｍｇ ポリエチレングリコール ６０００ ０．１２ｍｇ
【０２５９】保護されたコアは次に実施例１で述べたよ
うに疎水性層で被覆する。疎水性層の成分は以下の通り
である。
【０２６０】 カルナウバ ワックス ６７．０ｍｇ 密蝋 ２９．０ｍｇ 界面活性剤 ９．６ｍｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース １９．０ｍｇ
【０２６１】さらに腸溶被膜の成分として以下のものを
混入させる。
【０２６２】 エンテリック ポリマー １７．０ｍｇ トリアセチン ０．５ｍｇ
【０２６３】
【実施例１８】 生体外での成分放出検定のためのゼラチン ソフトカプ
セルの製造法 各々のカプセルは以下のものを成分として含んでいる。
【０２６４】 Ｅ１１０着色料 ６ｍｇ ポリエチレングリコール ６００ １９４ｍｇ
【０２６５】カプセルは５０℃以下で、以下の組成より
なる液状分散剤を用いて、液体浸漬法により被覆され
る。
【０２６６】 密蝋 ２３．３７ｍｇ セトステアリル アルコール ５．８５ｍｇ 界面活性剤 ２．９３ｍｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ５．８５ｍｇ
【０２６７】生体外での成分放出検定
【０２６８】生体外での成分放出検定は実施例１記載の
ように崩壊テストにて行われる。テストは水５００ｍｌ
を用い、３７℃にて行う。一定時間各にサンプリングし
て光電比色計にて４８２ｎｍで定量する。結果は以下の
通りである。
【０２６９】 時間（分） 放出割合（％） ０ ０ ３０ ０ ６０ ０ ９０ ０ １２０ ０ １５０ ７８ １８０ １０２
【０２７０】
【実施例１９】 疎水性層の厚さと成分放出時間の相関関係の検定
【０２７１】実施例２記載の如くにして製造された疎水
性層のない保護されたコアと、実施例１記載の如くにし
て製造された様々な厚さの疎水性層を持つ保護されたコ
アの生体外での成分放出時間を実施例１に記載された崩
壊試験によって検定した。
【０２７２】疎水性層は、実施例２に述べてあるように
カルナウバ ワックス、密蝋、界面活性剤そしてヒドロ
キシプロピルメチルセルロースを同重量混ぜ合わせたも
のより成っている。
【０２７３】疎水性層の厚さは、錠剤の直径と錠剤の重
さで知ることができる。
【０２７４】崩壊試験は水５００ｍｌを用いて３７℃で
行った。成分放出の開始は光電比色計で４８２ｎｍで測
定することにより知ることができる。得られた結果は以
下の通りである。
【０２７５】
【０２７６】同様の崩壊試験が、実施例５記載の方法に
て行われた疏水性層を持たない保護されたコアと、実施
例１記載の方法にてつくられた様々な厚さの疎水性層を
持つ保護されたコアについて行われた。疎水性層は、実
施例２に述べてあるようにカルナウバ ワックス、密
蝋、界面活性剤そしてヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースを同重量混ぜ合わせたものより成っている。
【０２７７】成分放出の開始は光電比色計で２２０ｎｍ
で測定することにより知ることが出来る。得られた結果
は以下の通りである。
【０２７８】
【０２７９】得られたデータは、疎水性層の厚さの増加
と成分放出の時間の増加が直線関係にあり、コア自体に
は関係がないことを示している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/10 Ｄ 7433−4Ｃ 47/12 Ｄ 7433−4Ｃ 47/14 Ｄ 7433−4Ｃ 47/38 Ｄ 7433−4Ｃ 47/44 Ｄ 7433−4Ｃ Ｃ 7433−4Ｃ

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 有効成分を含む経口投与可能なコアで、
    融点５０〜９０℃の疎水性物質と該疎水性物質の５〜２
    ０重量％の、ＨＬＢが１０〜１６の界面活性剤、および
    所望により加えられる疎水性物質の５〜３０重量％の水
    溶性フィルム形成性物質の混合物からなる層で被覆され
    たものからなる予定放出性経口固体薬剤。
  2. 【請求項２】 請求項１記載の予定放出性経口固体薬剤
    で融点５０〜９０℃の疎水性物質と該疎水性物質の５〜
    ２０重量％の活面活性剤（ＨＬＢ１０〜１６）、および
    所望により加えられる水溶性フィルム形成物質（疎水性
    物質の５〜３０重量％）の混合物からなる層をもつも
    の。
  3. 【請求項３】 界面活性剤の量が該疎水性物質の約１０
    重量％である請求項１あるいは２記載の予定放出性経口
    固体薬剤。
  4. 【請求項４】 水溶性フィルム形成物質の量が、該疎水
    性物質の約１５〜２０重量％である請求項２記載の予定
    放出性経口固体薬剤。
  5. 【請求項５】 疎水性物質が高級脂肪酸と高級アルコー
    ルのエステル、高級アルコール、高級脂肪酸、高級脂肪
    酸のグリセリンエステル、高級脂肪酸とポリエチレング
    リコールのエステルそしてこれらの２つ以上の混合物よ
    り成る請求項１あるいは２記載の予定放出性経口固体薬
    剤。
  6. 【請求項６】 疎水性物質がカルナウバ蝋、密蝋、セチ
    ルアルコール、ステアリルアルコール、硬パラフィン、
    ミクロクリスタリンワックス、石油ワックス、ステアリ
    ン酸、ミリスチン酸、水素化ひまし油、獣脂そしてこれ
    らの２つ以上の混合物より成る請求項１あるいは２記載
    の予定放出性経口固体薬剤。
  7. 【請求項７】 界面活性剤がポリエトキシ化した脂肪酸
    と、ソルビタンやエトキシ化した脂肪族アルコールとの
    エステルの中より選ばれたものである請求項１あるいは
    ２記載の予定放出性経口固体薬剤。
  8. 【請求項８】 コアが迅速に有効成分を放出するか、制
    御しながら放出する錠剤、あるいはカプセルである請求
    項１記載の予定放出性経口固体薬剤。
  9. 【請求項９】 コアの被覆層をさらに腸溶コーティング
    した請求項１記載の予定放出性経口固体薬剤。
  10. 【請求項１０】 請求項１記載にある如き層によりその
    コアが被覆されている錠剤で、投与後、迅速に有効成分
    を含んだコアの放出が起こるような請求項１記載の予定
    放出性経口固体薬剤。
  11. 【請求項１１】 請求項１記載にある如き層によりその
    コアが被覆されている錠剤で、投与後一定時間後に、コ
    ントロールされつつ有効成分を含んだコアの放出が起こ
    るような請求項１記載の予定放出性経口固体薬剤。
  12. 【請求項１２】 請求項１記載にある如き層によりその
    コアが被覆されている錠剤で、有効成分を含んだコアを
    一定時間後にコントロールしつつ放出するような剤型で
    あり、さらにその上を同じ、あるいは別の有効成分を含
    んだ迅速に成分を放出する層で被覆した請求項１記載の
    予定放出性経口固体薬剤。
  13. 【請求項１３】 請求項１記載にある層により被覆され
    ている有効成分を含んだカプセルで請求項１記載の予定
    放出性経口固体薬剤。
  14. 【請求項１４】 請求項１記載にある層や、その外側を
    腸溶被で被覆した、活性成分を含んだカプセルで請求項
    １記載の予定放出性経口固体薬剤。
  15. 【請求項１５】 迅速に成分を放出する錠剤と一定時間
    後に成分を放出する錠剤を含んだ請求項１記載の如きカ
    プセル剤。
  16. 【請求項１６】 請求項１記載にある層と腸溶被とで被
    覆され、含まれている有効成分を迅速に放出するコアを
    成分に持つ錠剤で請求項１記載の予定放出性経口固体薬
    剤。
  17. 【請求項１７】 請求項１記載にある層と腸溶被とで被
    覆され、含まれている有効成分を徐々に放出するコアを
    成分に持つ錠剤で請求項１記載の予定放出性経口固体薬
    剤。
  18. 【請求項１８】 徐放性、あるいは迅速に成分が放出さ
    れる錠剤かカプセルで、疎水性物質、界面活性剤そして
    必要に応じて可溶性フィルム形成物質より成る分散剤に
    より被覆されている請求項１記載の予定放出性経口固体
    薬剤を製造する方法。
  19. 【請求項１９】 請求項１６あるいは１７記載の如く、
    徐放性、あるいは迅速に成分が放出される錠剤かカプセ
    ルで、疎水性物質、界面活性剤そして必要に応じて可溶
    性フィルム形成物質より成る分散剤により被覆され、さ
    らにその外側が腸溶被で被覆されている予定放出性経口
    固体薬剤。
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