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Neue pharmazeutische Zusammensetzung und Verfahren zu
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deren Herstellung
Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische
Zusammensetzung bestehend aus einer Mischung von i) einem oder mehreren pharmakologischen
Wirkstoffen aus der Gruppe der Aryl- und/oder Aryloxyalkanolaminderivate und ii)
einem oder mehreren physiologisch verträglichen anionisched Tensiden aus der Gruppe
der Monoschwefelsäureester höherer Fettalkohole.
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Erfindungsgemäss wurde gefunden, dass die unter ii) genannte Komponente
die enterale Resorption der unter i) genannten Komponente vorteilhafterweise erhöht.
Die pharmazeutische Zusammensetzung kann in eine Form gebracht
werden,
die eine kontrollierte Abgabe des Wirkstoffes in den Intestinaltrakt gestattet.
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Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäss der vorliegenden Erfindung
ist insbesondere geeignet zur Verabreichung von herz- und kreislaufwirksamen Mitteln,
insbesondere von p-Blockern und Antiarrhythmika. Solche Mittel sind aus der Literatur
bekannt.
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Der Aryl-Rest der Aryl- und/oder Aryloxyalkanolamin-Derivate kann
beispielsweise bis 10 Kohlenstoffatome enthalten und insbesondere für Phenyl oder
Naphthyl stehen; er kann jedoch ebenfalls 1 oder 2 Heteroatome, insbesondere Stickstoffatome
enthalten und beispielsweise für Indolyl oder Stickstoff- und Schwefelatome enthalten
und beispielsweise für Thiazolyl stehen. Der Aryl-Rest kann ebenfalls einen oder
2 Ringsubstituenten, beispielsweise Acetyl, Allyl, Allyloxy, Aminocarbonylmethyl,
Cyano,.Methyl, Chlor, Methoxy, Methoxyäthyl, Amido, Hydroxy, Nitro, Propionyloxy,
Alkanoylamino - wobei die Alkylgruppe 1-4 Kohlenstoffatome enthält -, Methylsulfamoyl,
Morpholino, Methylthio und Tetrahydrofurylmethyloxy-Substituenten enthalten. Der
Arvl-Rest kann ebenfalls eine Alkylkette zwischen zwei nebeneinander befindlichen
Kohlenstoffatomen enthalten, wobei ein gesättigter Ring gebildet wird. Beispielsweise
kann der Aryl-Rest auch für Tetralon oder Tetralin stehen.
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Die Aminogruppe enthält vorzugsweise als Substituenten einen verzweigten
Alkylrest mit 3-8 Kohlenstoffatomen, insbesondere einen Isopropyl- oder tert.-But';lrest.
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Die Alkanolaminogruppe ist zweckmässigerweise eine 2-Hydroxy-3-alkylaminopropyl-Gruppe.
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Als Arylalkanolamine können beispielsweise verwendet werden: Butidrin
Butoxamin Dichlorisoproterenol Labetalol Nifenalol Sotalol Als Aryloxyalkanolamine
können beispielsweise verwendet werden: Acebutolol Alprenolol Atenolol Bufetolol
Bunitrolol Bunolol Bupranolol Metoprolol Nadoxolol Oxprenolol Pargolol Practolol
Procinolol Propranol
Talinolol Timolol Tiprenolol Tolamolol Toliprolol
Trimepranol Besonders interessante Verbindungen sind: das 4- (2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)
indol (Pindolol) und das 4- (2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) -2-methylindol und
andere Verbindungen, die eine schwache Löslichkeit in den neutralen oder alkalischen
Säften des Intestinaltraktes besitzen.
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Die Wirkstoffe können auch in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren
Säureadditionssalze verwendet werden. Vorzugsweise jedoch verwendet man die Wirkstoffe
in Form der freien Basen.
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Die erfindungsgemäss verwendbaren Tenside haben einen hydrophilen
lipophilen Gleichgewichtswert (HLB-Wert) zwischen vorzugsweise 35 und 45 [die HLB-Werte
sind ein Mass für den relativen Anteil an hydrophilen Gruppen eines Emulgatormoleküls
und sind beschrieben beispielsweise in Pharm. Acta Helv. 44, 9 (1969) und im Lexikon
der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete von H.P. Fiedler
auf Seite 263, Editio Cantor KG., 1971].
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Als günstig erweisen sich solche Tenside, deren kritische Mycelkonzentration
(CMC) vorzugsweise zwischen 1 -2 -3 und 10 liegt.
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Bevorzugte Tenside haben eine hohe Dissoziationskonstante und können
mit dem Wirkstoff in einem stark sauren Medium stabile Komplexe bilden. Diese Komplexe
sollen vorzugsweise in der Lage sein, sich beispielsweise in Magensäften bei pH-Werten
unter 3 sehr langsam, in Darmsäften bei pH-Werten zwischen 3 und 7,5, insbesondere
oberhalb von 5, hingegen sehr rasch aufzulösen.
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Die Auswahl von Tensiden wird selbstverständlich von deren Verträglichkeit
mit den verwendeten Wirkstoffen u.a. unter Berücksichtigung von beispielsweise deren
Molekülgrösse und Molekülgestalt sowie deren Basizität, aber auch von anderen pharmazeutischen
Verdünnungsmitteln und Trägerstoffen, die ebenfalls anwesend sein können, abhängig
sein. Beispielsweise sollen Tenside vermieden werden, die stabile unlösliche Niederschläge
mit den Wirkstoffen bei pH-Werten von 5 und mehr bilden.
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Die höheren Fettalkohole können geradekettig oder verzweigt sein und
alicyclische und/oder aromatische Gruppen enthalten. Bevorzugt ist ein primärer
Alkohol mit 8-18 Kohlenstoffatomen, insbesondere mit 12-14 Kohlenstoffatomen.
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Falls erwünscht, können diese Fettalkohole äthoxylierte Fettalkohole
sein, die pro Mol Fettalkohol 1-5, vorzugsweise 1-3 Aethylenoxidgruppen enthalten.
Bevorzugt sind Fettalkohole, die 2,5 Mol Aethylenoxidgruppen pro Mol des Tensids
enthalten.
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Vorzugsweise werden die Tenside in Form ihrer Salze verwendet. Bevorzugte
Salze sind diejenigen, die im Wasser löslich oder fein dispergierbar sind, insbesondere
Erdalkalimetallsalze, beispielsweise Magnesiumsalze, Salze mit organischen Aminen,
beispielsweise Triäthanolaminsalze oder Ammoniumsalze. Bevorzugt werden jedoch Alkalimetallsalze,
wie z.B. die flatriumsalze.
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Ein bevorzugtes Tensid, zumindest für die Verwendung zusammen mit
den oben genannten Indolaerivaten, ist das Natriumlaurylmonosulfat. Selbstverständlich
können, falls erwünscht, mehr als ein Tensid verwendet werden.
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Das Gewichtsverhältnis der Tenside zu den Wirkstoffen und die Gesamtmenge
der verwendeten Tenside kann u.a.
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abhängig sein von den chemischen und physikalischen Eigenschaften
der Tenside, der Art und Menge der Wirkstoffe und der Art und Menge von allfälligen
pharmazeutischen Träger- und Füllstoffen und der gewünschten Freisetzungsdauer der
Wirkstoffe im Intestinaltrakt.
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Die obere Grenze des Gewichtsverhältnisses von Tensid zu Wirkstoff
und der einzusetzenden Tensidmenge richtet sich selbstverständlich nach den physiologischen
Verträglichkeiten
der jeweiligen Tenside, gegebenenfalls unter
Berücksichtigung der geplanten Behandlungsdauer und Verabreichungshäufigkeit. Das
Gewichtsverhältnis der Tenside zu den Wirkstoffen soll von 0,2:1 bis 2:1, vorzugsweise
von 0,3:1 bis 1:1, betragen.
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Falls das Tensid ein Salz eines Monoschwefelsäureesters eines Alkohols
ist, beispielsweise Natriumlaurylmonosulfat, und der Wirkstoff ein oben erwähnter
Indolylderivat, so soll das bevorzugte Gewichtsverhältnis von Tensid zum Wirkstoff
von 0,25:1 bis 1:1, insbesondere von 0,4:1 bis 0,7:1, betragen.
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Andere ph armazeutis che Träger- und Verdünnungsmittel können ebenfalls
anwesend sein. Die pharmazeutischen Verdünnungsmittel sollen so gewählt sein, dass
der Wirkstoff gleichmässig über eine lange Zeitdauer freigesetzt wird. Bevorzugte
Verdünnungsmittel tragen zur Ausbildung einer Matrix im Verdauungstrakt bei und
sind widerstandSfähig gegen bzw. schwer angreifbar durch Säfte des Intestinaltraktes.
Beispiele von solchen Füll- und Trägerstoffen, die in den Säften des Intestinaltraktes
unlöslich sind, sind beispielsweise physiologisch annehmbare Calciumsalze, wie Calciumsulfat
oder Calciumhydrogenphosphatdihydrat; Cellulosederivate, wie Aethylcellulose; synthetische
Polymere, wie Poly-
vinylacetat oder Copolymerisate von Vinylpyrrolidon
und Vinylacetat; oder natürliche, synthetische oder semisynthetische Fette, wie
beispielsweise Nono-, Di- oder Triglyzeride der Palmitin- und Stearinsäure; hydriertes
Castoröl und Wachs und höhere Fettalkohole, wie Cetylstearylalkohol DAB 7.
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Falls die Füllstoffe andererseits in den Säften des Intestinaltraktes
löslich oder leicht dispergierbar sein sollen, bevorzugt man beispielsweise physiologisch
annehmbare Verbindungen, wie Lactose, Mannitol und andere Zucker;. Polyvinylpyrrolidon
und Polyäthylenglykole.
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Weitere pharmazeutisch inaktive Füllstoffe, wie z.B.
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Fliessmittel, beispielsweise Talk und Magnesiumstearat, können überdies
noch anwesend sein.
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Zweckmässigerweise umfassen die pharmazeutisch annehmbaren Zusätze
ein Gemisch von in den Säften des Intestinaltraktes unlöslichen und den Säften des
Intestinaltraktes löslichen Füllstoffen. Das Gewichtsverhältnis von unlöslichen
zu löslichen Füllstoffen hängt natürlich u.a.
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von der Menge und den physikalischen und chemischen Eigenschaften
des Wirkstoffes und des Tensids sowie von der gewünschten Verzögerung der Freisetzung
des Wirkstoffes ab.
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Falls die erfindungsgemässe Zusammensetzung in einer Form verabreicht
wird, die rasch mit den Säften des Intestinaltraktes in Berührung kommt, so soll
darin das Verhältnis von unlöslichen Füllstoffen (beispielsweise unlösliche Falls
und Trägerstoffe sowie Fliessmittel) zu den löslichen
Füllstoffen
(beispielsweise löslichen Füll- und Trägerstoffen und Tensiden, die ebenfalls die
unter ii) angeführten Komponenten umfassen) von 1:5 bis 1:0,3 betragen, damit eine
40- bis 80 %-ige, insbesondere 50 %-ige Wirkstofffreisetzung während 1-7 Stunden
im Intestinaltrakt erfolgt.
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Bei der Herstellung von Gemischen, welche als Wirkstoffe die oben
angeführten Indolylderivate und als Tensid Natriumlaurylmonosulfat enthalten, soll
das Verhältnis von unlöslichem Füllstoff zu löslichem Füllstoff von 1:3 bis 1:1,5
betragen, das geeignet ist, eine 40 %-ige Freisetzung des Wirkstoffes im Intestinaltrakt
während 1-4 Stunden zu erreichen.
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Ein bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung bestehend aus
einer Kombination eines Wirkstoffes i) und eines Tensids ii) ist ein Tablettenkern,
der mit einem physiologisch annehmbaren Film bedeckt ist, wobei dieser Film widerstandsfähig
ist gegen Magensäfte, von den Säften des Intestinaltraktes jedoch aufgelöst wird.
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Die Wahl des filmbildenden Materials und seine Dicke wird u.a. vom
Wirkstoffe dem Tensid und der Löslichkeit eines möglichen Komplexes des Wirkstoffes
mit dem Tensid abhängig sein Im allgemeinen besteht der Film aus einem Polymeren.
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Das filmbildende Polymere soll so ausgewählt sein, dass der Film bei
pH-Werten von 5-8, vorzugsweise 5-7, im Intestinaltrakt innerhalb von 1/4 bis 2
Stunden, vorzugsweise von1/2 bis 1 Stunde aufgelöst wird.
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Vorzugsweise soll sich der Film während mindestens 3 Stunden in künstlichen
Magensäften bei pH-Werten von weniger als 5 nicht lösen. Solche Filme können unter
bekannten makromolekularen Polymeren, die für die Herstellung von Einheitsdosen,
die gegen Magensäfte Widerstands fähig sind, jedoch im Dünndarm gelöst werden, bekannt
sind, ausgewählt werden. Geeignete Polymere sind beispielsweise in Hagers Handbuch
der pharmazeutischen Praxis, 4. Auflage, Bd. 7a, Seiten 739-742 und 776-778, sowie
in Remingtons's Pharmaceutical Sciences, 13. Ausgabe, Seiten 1689-1691 aufgeführt,
und umfassen insbesondere Celluloseesterderivate, Acrylharze, wie Methacrylat-Copolymere,
Copolymere der Maleinsäure und Derivate der Phthalsäure.
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Bevorzugte Filme werden aus Celluloseacetatphthalat, Copolymeren von
Methacrylsäure und deren Estern, die mindestens 40 % Methacrylsäure enthalten, und
insbesondere Hydroxypropylmethylcellulosephthalaten hergestellt.
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Die Dicke des Filmes hängt vom Permeabilitätsgrad des Filmes für Wasser
und Säure ab. Vorzugsweise soll die Dicke der Filmschicht von 5-100 pm und insbesondere
von 20-80 pm betragen. Im allgemeinen soll jedoch das Gewicht des Filmes 15 % des
überzogenen Tablettenkerns nicht überschreiten und vorzugsweise von 3-10 * des überzogenen
Tablettenkernes betragen.
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Der Film kann eine Mehrzahl von voneinander getrennten Granulatteilchen
oder Kügelchen überziehen, die jeweils einen oder mehrere Wirkstoffe i) und einen
oder mehrere Tenside ii) beinhalten und in zumindest einem pharmazeutischen Träger-
oder Füllstoff eingebettet sind.
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Vorzugsweise wird eine Einheitsdosis hergestellt, die den Wirkstoff
i) auch aus einer äusseren Wirkstoffschicht in den Magensäften freisetzt, wobei
diese äussere Wirkstoffschicht aus dem Wirkstoff und in den Magensäften löslichen
oder dispergierbaren Träger- und/oder Füllstoffen besteht. Der Wirkstoff wird dabei
rasch durch die Magenwände resorbiert, wobei initial eine hohe Konzentration des
Wirkstoffes in der Blutbahn erreicht wird.
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Die Höhe des Wirkstoffblutspiegels wird durch die verzögerte Freigabe
des Wirkstoffes aus dem Tablettenkern in den neutralen oder alkalischen Säften des
Intestinaltraktes aufrechterhalten. Falls, erwünscht, kann deshalb der Filmüberzug
mit einer Wirkstoffschicht bedeckt sein.
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Das Gewichtsverhältnis der Arylalkanolamine oder Aryloxyalkanolamine,
die sich in dem vom Film überzogenen Tablettenkern befinden zu denen , die sich
in der auf dem Film aufgetragenen Wirkstoffschicht befinden, kann von 0,75:1 bis
1,25:1, insbesondere 1:1, betragen.
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Falls erwünscht, können auch andere pharmakologische Wirkstoffe insbesondere
in der äusseren Wirkstoffschicht anwesend sein. Solche Wirkstoffe sind insbesondere
diejenigen, die die Herz- und Kreislauf-
funktionen beeinflussen,
wie beispielsweise Antihypertensiva, Diuretika, a-Blocker etc., insbesondere jedoch
langwirksame Diuretika. So kann beispielsweise ein Aryloxyalkanolamin, wie 4- (2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)indol,
kombiniert werden mit einem lang wirksamen Diuretikum, wie beispielsweise 2-Methyl-3-o-tolyl-6-sulfamoyl-7-chlor-1,2,3-tetrahydro-4(3H)-chinazolinon
<Metolazon) oder seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen, wobei beispielsweise
beide sich in der äusseren Wirkstoffschicht befinden und der erstere Wirkstoff auch
im Tab lettenkern.
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Die äussere Schicht kann aus einer Mehrzahl von voneinander getrennten
Granulat-Teilchen oder -Kügelchen bestehen die jeweils einen oder mehrere Wirkstoffe,
die in zumindest einem pharmazeutischen Träger- und/oder Füllstoff, der in den Säften
des Magentraktes löslich ist, eingebettet sind. Die äussere Schicht kann eine Mehrzahl
von mit Film überzogenen Medikamenten-Kernen bedecken. Vorzugsweise bedeckt die
äussere Schicht nur einen mit Film überzogenen Medikamenten-Kern.
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Zweckmässigerweise soll das Gewicht des Tensides von ca.
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1 bis 30 Gew.-%, vorzugsweise von 1 bis 10 Gew.-t der pharmazeutischen
Mischung oder des Tablettenkernes, soferne einer anwesend ist, betragen. Falls sich
die pharmazeutische Mischung in Form einer Einheitsdosis befindet, soll die Gesamtmenge
des Tensids im allgemeinen weniger als 50 mg betragen.
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Die erfindungsgemässe pharmazeutische Mischung kann auf an sich bekannte
Weise hergestellt werden. So können beispielsweise die Komponente i) mit der Komponente
ii) miteinander vermischt und das erhaltene Gemisch beispielsweise nach Granulierung
der Mischung unter Verwendung bekannter Trocken- oder Nassgranulierungsverfahren
zu einem Tablettenkern verpresst oder das erhaltene Gemisch auch ohne Granulierung
zu Tablettenkernen verpresst und danach in eine geeignete galenische Form übergeführt
werden.
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Wie bereits ausgeführt, ist der bevorzugte Gegenstand der Erfindung
eine pharmazeutische Mischung, die mit einem Film überzogen ist, der gegen Magensäfte
widerstandsfähig ist, jedoch in den Säften des Intestinaltraktes gelöst wird. Solch
ein Film kann auf die Mischung der Komponenten i) und ii) auf an sich bekannte Weise,
beispielsweise aus einer Lösung bei Temperaturen von 10° bis 600 C aufgetragen werden.
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Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Erfindung.
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Die in den Beispielen verwendeten Materialien sind die üblichen Materialien,
die in der Galenik verwendet werden.
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Die in den Beispielen verwendeten Zusätze sind übliche in der Galenik
verwendete Materialien. So wird beispielsweise Hydroxypropylmethylcellulosephthalat
unter der Marke HPMCPHP 50 (Reg.) von Shinetsu Chem. Co, Tokyo; Aethylcellulose
unter der Marke Ethocel N (Reg.) 7 cps von Dow Chemical Co., Midland, Michigan USA;
Polyvinylpyrrolidon/polyvinylacetat, ein Makrocopolymer von Vinylpyrrolidon und
Vinylacetat (Molverhältnis 6:4) bekannt als Luviskol VA 64 von der BASF Ludwigshafen
BRD; Mikrokristalline Cellulose unter der Marke Avicel (Reg.) von FMC Corp. Markus
Hook, Palo Alto USA; Polyvinylpyrrolidon unter der Marke Kollidon 90 (Reg.) von
der BASF Ludwigshafen BRD; Das Palmat/Stearinsäuretriglyzeridgemisch unter der Marke
Precirol (Reg.) von den Etablissements Gattefosse H. Priest, Frankreich; Das hyarrerte
Castoröl unter der Marke Cutina HR (Reg.) von Henkel, Düsseldorf BRD; vertrieben.
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Beispiel 1: Retard-Manteltablette Kern Bestandteil Zusammensetzung
(mg/Tablette) Wirkstoffe 4- (2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)indol 5,0 Tenside
Natriumlaurylmonosulfat 2,5 Pharmazeutische Füllstoffe Aethylcellulose 1) 4,5 Mikrokristalline
Cellulosel) 7,0 Mantol2) 27,5 Polyvinylpyrrolidon-polyvinylacetat 1) 2,5 Fliessmittel
Talkl) 0,5 0,5 50,0 mg 1) = unlösliches Material 2) = lösliches Material
Filmüberzug
Hydroxypropylmethylcellulose 3,0 (äussere) lVirkstoffschicht Wirkstoffe 4- (2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)indol
5,0 Pharmazeutische Füll- und Träaerstoffe und Fliessmitttl Talk 7,9 Mikrokristalline
Cellulose 27,5 Magnesiumstearat 1,3 Mannitol 110,1 Polyvinylpyrrolidon 5,2 157,0
mg Gesamttablettengewicht 210 mg Herstellung Herstellung der filmüberzogenen Kerne:
Die Wirk- und Hilfsstoffe werden auf an sich bekannte Weise gemischt, tmit Granulierflüssigkeit
angefeuchtet, granuliert und nach Zusatz der Gleitmittel wird das Granulat unter
Verwendung gewölbter Tablettenstempel zu Tablettenkernen mit 5 mm Durchmesser verpresst.
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Die Tablettenkerne werden anschliessend durch Besprühen mit einer
10 Gew.-%-igen Lösung von Hydroxypropylmethylcellulosephthalat in Aethanol/Aceton
1:1 auf an sich bekannte Weise mit einem Filmüberzug versehen.
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Herstellung der Manteltablette: Der Wirkstoff wird mit den ührigen
Bestandteilen auf an sich bekannte Weise gemischt, feucht granuliert und nach Zusatz
von Gleitmittel wird das Granulat mit den filmüberzogenen Kernen zusammen zu Hanteltabletten
verpr?sst.
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Analog Beispiel 1 können auch Tabletten mit den in der folgenden Tabelle
angegebenen Kernzusammensetzungen erhalten werden. In der Tabelle sind die engen
der einzelnen Bestandteile in Gew.-% bezogen auf Kerngewicht angegeben. Die Beispiele
1A bis 1R stellen Manteltabletten dar und werden erhalten, indem man analog Beispiel
1 Tablettenkerne von 50 mg presst, diese mit einem Hydroxypropylmethylcellulosephthalatfilm
(3 mg Film/Tablettenkern) überzieht und mit der in Beispiel 1 angegebenen Mantelmischung
(157 mg/Tablette) umpresst.
| Bestandteile in Gew.-% 1A 1B IC ID IE IF IG 1H 1I 1J 1K 1L
1M 1N 1O 1P 1Q 1R |
| Beispiel Nr. |
| Wirkstoff |
| 4-(2-hydroxy-3-isopropyl- |
| aminopropoxy)indol 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10
5 5 20 20 |
| Tensid |
| Natriumlaurylmonosulfat 2) 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 2.5
2.5 10 10 |
| Füll- und Trägerstoffe |
| Aethylcellulose1) 9 10 9 9 9 11 9 11 9 11 9 11 11 9 7 12 9 |
| Mikrokristalline |
| Cellulose1) 14 10 10 12 13 13 12 14 10 |
| Mono-, Di- und Triglyce |
| rid-Gemisch der Palmitin- |
| und Stearinsääuren1) 15 |
| Hydrieretes Castoröl1) 12 12 7 10 |
| Calciumhydrogenphosphat- |
| Dihydrat 1) 10 12 12 |
| Bestandteile in Gew.-% 1A 1B IC ID IE IF IG 1H 1I 1J 1K 1L
1M 1N 1O 1P 1Q 1R |
| Beispiel Nr. |
| Füll- und Trägerstoffe |
| Mannitol 2) 53 55 55 55 55 55 55 55 55 55 55 61 55 55 60 62
41 44 |
| Polyvinylpyrrolidon- |
| Polyvinylacetat 1) 5 5 7 5 3 3 3 3 5 5 5 7.5 14.5 5 5 |
| Polyäthylenglykol 4000 |
| DAB7 2) 14 |
| Polyäthylenglykol 6000 |
| DAB7 2) 10 |
| Fliesmittel |
| Talk1) 1 5 5 1 5 5 5 5 5 1 1 1 1 1 1 1 1 1 |
| Magnesiumstearat 1) 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 |
1) = unlösliche Zusätze 2) = lösliche Zusätze
Unter Verwendung
des in den Beispielen 1 und 1A bis 1R verwendeten Verfahrens können galenische Zubereitungen
hergestellt werden, worin sich anstelle des 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)indols
äquivalente Anteile von anderen oben erwähnten Aryloxyalkanolaminen oder Arylalkanolaminen
befinden.