DE2732335A1 - Neue pharmazeutische zusammensetzung und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Neue pharmazeutische zusammensetzung und verfahren zu deren herstellung

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DE2732335A1
DE2732335A1 DE19772732335 DE2732335A DE2732335A1 DE 2732335 A1 DE2732335 A1 DE 2732335A1 DE 19772732335 DE19772732335 DE 19772732335 DE 2732335 A DE2732335 A DE 2732335A DE 2732335 A1 DE2732335 A1 DE 2732335A1
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Description

SANDOZ-PATENT-GMBH Lörrach Case 100-4630 Neue pharmazeutische Zusammensetzung und Verfahren zu
deren Herstellung
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Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung bestehend aus einer Mischung von
i) einem oder mehreren pharmakologischen Wirkstoffen aus der Gruppe der Aryl- und/oder AryloxyaIkanol- aminderivate und
ii) einem oder mehreren physiologisch verträglichen
anionischen Tensiden aus der Gruppe der Monoschwefelsäureester höherer Fettalkohole.
Erfindungsgemäss wurde gefunden, dass die unter ii) ge- nannte Komponente die enterale Resorption der unter i) genannten Komponente vorteilhafterweise erhöht. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann in eine Form gebracht
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werden, die eine kontrollierte Abgabe des Wirkstoffes in den Intestinaltrakt gestattet.
Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäss der vorliegenden Erfindung ist insbesondere geeignet zur Verabreichung von herz- und kreislaufwirksamen Mitteln, insbesondere von ß-Blockern und Antiarrhythmika. Solche Mittel sind aus der Literatur bekannt.
Der Aryl-Rest der Aryl- und/oder Aryloxyalkanolamin-Derivate kann beispielsweise bis 10 Kohlenstoffatome
enthalten und insbesondere für Phenyl oder Naphthyl stehen; er kann jedoch ebenfalls 1 oder 2 Heteroatome, insbesondere Stickstoffatome enthalten und beispielsv/eise für Indolyl oder Stickstoff- und Schwefelatome enthalten und beispielsweise für Thiazolyl stehen. Der Aryl-Rest kann ebenfalls einen oder 2 Ringsubstituenten, beispielsweise Acetyl, Allyl, Allyloxy, AminocarbonylmethyI, Cyano, Methyl, Chlor, Methoxy, Methoxyäthyl, Amido, Hydroxy, Nitro, Propionyloxy, Alkanoylamino - wobei die Alkylgruppe 1-4 Kohlenstoffatome enthält -, Methylsulfamoyl, Morpholino, Methylthio und Tetrahydrofurylmethyloxy-Substituenten enthalten. Der Arvl-Rest kann ebenfalls eine Alkylkette zwischen zwei nebeneinander befindlichen Kohlenstoffatomen enthalten, wobei ein gesättigter Ring gebildet wird. Beispielsweise kann der Aryl-Rest auch für Tetraion oder Tetralin stehen.
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Die Aminogruppe enthält vorzugsweise als Substituenten einen verzweigten AlkyIrest mit 3-8 Kohlenstoffatomen, insbesondere einen Isopropyl- oder tert.-Butylrest.
Die Alkanolaminogruppe ist zweckmässigerweise eine 2-Hydroxy-3-alkylaminopropyl-Gruppe.
Als Arylalkanolamine können beispielsweise verwendet werden:
Butidrin Butoxamin Dichlorisoproterenol Labetalol Nifenalol Sotalol
Als Aryloxyalkanolamine können beispielsweise verwendet 15 werden:
Acebutolol Alprenolol
Atenolol Bufetolol Bunitrolol Bunolol
Bupranolol Metoprolol
Nadoxolol Oxprenolol Pargolol Practolol
Procinolol
Propranol 709885/0731
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Talinolol
Timolol
Tlprenolol
Tolamolol
Toliprolol
Trimepranol
Besonders interessante Verbindungen sind:
das 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)indol (Pindolol) und das 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-2-methylindol 10 und andere Verbindungen, die eine schwache Löslichkeit in den neutralen oder alkalischen Säften des Intestinaltraktes besitzen.
Die Wirkstoffe können auch in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze verwendet werden. Vorzugsweise jedoch verwendet man die Wirkstoffe in Form der freien Basen.
Die erfindungsgemäss verwendbaren Tenside haben einen hydrophilen lipophilen Gleichgewichtswert (HLB-Wert) zwischen vorzugsweise 35 und 45 [die HLB-Werte sind ein Mass für den relativen Anteil an hydrophilen Gruppen
eines Emulgatormoleküls und sind beschrieben beispielsweise in Pharm. Acta HeIv. 4j[, 9 (1969) und im Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete von H.P. Fiedler auf Seite 263, Editio Cantor KG.,
1971].
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Als günstig erweisen sich solche Tenside, deren kritische Mycelkonzentration (CMC) vorzugsweise zwischen 10 und 10"3 liegt.
Bevorzugte Tenside haben eine hohe Dissoziationskonstante und können mit dem Wirkstoff in einem stark sauren Medium stabile Komplexe bilden. Diese Komplexe sollen vorzugsweise in der Lage sein, sich beispielsweise in Magensäften bei pH-Werten unter 3 sehr langsam, in Darmsäften bei pH-Werten zwischen 3 und 7,5, insbesondere oberhalb von 5, hingegen sehr rasch aufzulösen.
Die Auswahl von Tensiden wird selbstverständlich von deren Verträglichkeit mit den verwendeten Wirkstoffen u.a. unter Berücksichtigung von beispielsweise deren Molekülgrösse und Molekülgestalt sowie deren Basizität, aber auch von anderen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln und Trägerstoffen, die ebenfalls anwesend sein können, abhängig sein. Beispielsweise sollen Tenside vermieden werden, die stabile unlösliche Niederschläge mit den Wirkstoffen bei pH-Werten von 5 und mehr bilden.
Die höheren Fettalkohole können geradekettig oder verzweigt sein und alicyclische und/oder aromatische Gruppen enthalten. Bevorzugt ist ein primärer Alkohol mit 8-18 Kohlenstoffatomen, insbesondere mit 12-14 Kohlenstoffatomen.
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Falls erwünscht, können diese Fettalkohole äthoxylierte Fettalkohole sein, die pro Mol Fettalkohol 1-5, vorzugsweise 1-3 Aethylenoxidgruppen enthalten. Bevorzugt sind Fettalkohole, die 2,5 Mol Aethylenoxidgruppen pro Mol des Tensids enthalten.
Vorzugsweise werden die Tenside in Form ihrer Salze verwendet. Bevorzugte Salze sind diejenigen, die im Hasser löslich oder fein dispergierbar sind, insbesondere Erdalkalimetallsalze, beispielsweise Magnesiumsalze, Salze mit organischen Aminen, beispielsweise Triäthanolaminsalze oder Ammoniumsalze. Bevorzugt werden jedoch Alkalimetallsalze, wie z.B. die Tatriumsalze.
Ein bevorzugtes Tensid, zumindest für die Verwendung zusammen mit den oben genannten Indolderivaten, ist 15 das Natriumlaurylmonosulfat. Selbstverständlich können, falls erwünscht, mehr als ein Tensid verwendet werden.
Das Gewichtsverhältnis der Tenside zu den Wirkstoffen und die Gesamtmenge der verwendeten Tenside kann u.a. abhängig sein von den chemischen und physikalischen Eigenschaften der Tenside, der Art und Menge der Wirkstoffe und der Art und Menge von allfälligen pharmazeutischen Träger- und Füllstoffen und der gewünschten Freisetzungsdauer der Wirkstoffe im Intestinaltrakt.
25 Die obere Grenze des Gev/ichtsverhältnisses von Tensid
zu Wirkstoff und der einzusetzenden Tensidmenge richtet sich selbstverständlich nach den physiologischen Ver-
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träglichkeiten der jeweiligen Tenside, gegebenenfalls unter Berücksichtigung der geplanten Behandlungsdauer und Verabreichungshäufigkeit. Das Gewichtsverhältnis der Tenside zu den Wirkstoffen soll von 0,2:1 bis 2:1, vorzugsweise von 0,3:1 bis 1:1, betragen.
Falls das Tensid ein Salz eines Monoschwefelsäureesters eines Alkohols ist, beispielsweise Natriumlaurylmonosulfat, und der Wirkstoff ein oben erwähntes Indolylderivat, so soll das bevorzugte Gewichtsverhältnis von Tensid zum Wirkstoff von 0,25:1 bis 1:1, insbesondere von 0,4:1 bis 0,7:1, betragen.
Andere pharmazeutische Träger- und Verdünnungsmittel können ebenfalls anwesend sein. Die pharmazeutischen Verdünnungsmittel sollen so gewählt sein, dass der Wirkstoff gleichmässig über eine lange Zeitdauer freigesetzt wird. Bevorzugte Verdünnungsmittel tragen zur Ausbildung einer Matrix im Verdauungstrakt bei und sind widerstandsfähig gegen bzw. schwer angreifbar durch Säfte des Intestinaltraktes. Beispiele von solchen Füll- und Trägerstoffen, die in den Säften des Intestinaltraktes unlöslich sind, sind beispielsweise physiologisch annehmbare Calciumsalze, wie Calciumsulfat oder Calciumhydrogenphosphatdihydrat; Cellulosederivate, wie Aethylcellulose; synthetische Polymere, wie PoIy-
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vinylacetat oder Copolymerisate von Vinylpyrrolidon und Vinylacetat; oder natürliche, synthetische oder semisynthetische Fette, wie beispielsweise Mono-, Di- oder Triglyzeride der Palmitin- und Stearinsäure; hydriertes Castoröl und Wachs und höhere Fettalkohole, wie Cetylstearylalkohol DAB 7.
Falls die Füllstoffe andererseits in den Säften des Intestinaltraktes löslich oder leicht dispergierbar sein sollen, bevorzugt man beispielsweise physiologisch annehmbare Verbindungen, wie Lactose, Mannitol und andere Zucker;. Polyvinylpyrrolidon und Polyäthylenglykole. Weitere pharmazeutisch inaktive Füllstoffe, wie z.B. Fliessmittel, beispielsv/eise Talk und Magnesiumstearat, können überdies noch anwesend sein.
Zweckmässigerweise umfassen die pharmazeutisch annehmbaren Zusätze ein Gemisch von in den Säften des Intestinaltraktes unlöslichen und den Säften des Intestinaltraktes löslichen Füllstoffen. Das Gewichtsverhältnis von unlöslichen zu löslichen Füllstoffen hängt natürlich u.a.
20 von der Menge und den physikalischen und chemischen
Eigenschaften des Wirkstoffes und des Tensids sowie von der gewünschten Verzögerung der Freisetzung des Wirkstoffes ab.
Falls die erfindungsgemässe Zusammensetzung in einer Form verabreicht wird, die rasch mit den Säften des Intestinaltraktes in Berührung kommt, so soll darin das Verhältnis von unlöslichen Füllstoffen (beispielsweise unlösliche Füll- und Trägerstoffe sowie Fliessmittel) zu den löslichen
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Füllstoffen (beispielsweise löslichen Füll- und Trägerstoffen und Tensiden, die ebenfalls die unter ii) angeführten Komponenten umfassen) von 1:5 bis 1:0,3 betragen, damit eine 40- bis 80 %-ige, insbesondere 50 %-ige Wirk-Stofffreisetzung während 1-7 Stunden im Intestinaltrakt erfolgt.
Bei der Herstellung von Gemischen, welche als Wirkstoffe die oben angeführten Indolylderivate und als Tensid Natriumlaurylmonosulfat enthalten, soll das Verhältnis von unlöslichem Füllstoff zu löslichem Füllstoff von 1:3 bis 1:1,5 betragen, das geeignet ist, eine 40 %-ige Freisetzung des Wirkstoffes im Intestinaltrakt während 1-4 Stunden zu erreichen.
Ein bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung bestehend aus einer Kombination eines Wirkstoffes i) und eines Tensids ii) ist ein Tablettenkern, der mit einem physiologisch annehmbaren Film bedeckt ist, wobei dieser Film widerstandsfähig ist gegen Magensäfte, von den Säften des Intestinaltraktes jedoch aufgelöst wird.
20 Die Wahl des filmbildenden Materials und seine Dicke
wird u.a. vom Wirkstoff, dem Tensid und der Löslichkeit eines möglichen Komplexes des Wirkstoffes mit dem Tensid abhängig sein. Im allgemeinen besteht der Film aus einem Polymeren.
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Das filmbildende Polymere soll so ausgewählt sein, dass der Film bei pH-Werten von 5-8, vorzugsweise 5-7, im Intestinaltrakt innerhalb von 1/4 bis 2 Stunden, vorzugsweise von 1/2 bis 1 Stunde aufgelöst wird. Vorzugsweise soll sich der Film während mindestens 3 Stunden in künstlichen Magensäften bei pH-Werten von weniger als 5 nicht lösen. Solche Filme können unter bekannten makromolekularen Polymeren, die für die Herstellung von Einheitsdosen, die gegen Magensäfte
10 widerstandsfähig sind, jedoch im Dünndarm gelöst
werden, bekannt sind, ausgewählt v/erden. Geeignete Polymere sind beispielsweise in Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4. Auflage, Bd. 7a, Seiten 739-742 und 776-778, sowie in Remingtons's Pharmaceutical Sciences, 13. Ausgabe, Seiten 1689-1691 aufgeführt, und umfassen insbesondere Celluloseesterderivate, Acrylharze, wie Methacrylat-Copolynere, Copolymere der Maleinsäure und Derivate der Phthalsäure.
Bevorzugte Filme werden aus Celluloseacetatphthalat, Copolymeren von Methacrylsäure und deren Estern, die mindestens 40 % Methacrylsäure enthalten, und insbesondere Hydroxypropylmethylcellulosephthalaten hergestellt.
Die Dicke des Filmes hängt vom Permeabilitätsgrad des Filmes für Wasser und Säure ab. Vorzugsweise soll die Dicke der Filmschicht von 5-100 pm und insbesondere von 20-60 um betragen. Im allgemeinen soll jedoch das Gewicht des Filmes 15 % des überzogenen Tablettenkerns nicht überschreiten und vorzugsweise von 3-10 % des überzogenen Tablettenkernes betragen.
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Der Film kann eine Mehrzahl von voneinander getrennten Granulatteilchen oder Kügelchen überziehen, die jeweils einen oder mehrere Wirkstoffe i) und einen oder mehrere Tenside ii) beinhalten und in zumindest einem pharmazeutischen Träger- oder Füllstoff eingebettet sind.
Vorzugsweise wird eine Einheitsdosis hergestellt, die den Wirkstoff i) auch aus einer äusseren Wirkstoffschicht in den Magensäften freisetzt, wobei diese äussere Wirkstoffschicht aus dem Wirkstoff und in den Magensäften löslichen oder dispergierbaren Träger- und/oder Füllstoffen besteht. Der Wirkstoff wird dabei rasch durch die Magenwände resorbiert, wobei initial eine hohe Konzentration des Wirkstoffes in der Blutbahn erreicht wird. Die Höhe des Wirkstoffblutspiegels wird durch die verzögerte Freigabe des Wirkstoffes aus dem Tablettenkern in den neutralen oder alkalischen Säften des Intestinaltraktes aufrechterhalten. Falls, erwünscht, kann deshalb der Filmüberzug mit einer Wirkstoffschicht bedeckt sein. Das Gewichtsverhältnis der Arylalkanolamine oder Aryloxy-
20 alkanolamine, die sich in dem vom Film überzogenen
Tablettenkern befinden zu denen , die sich in der auf dem Film aufgetragenen Wirkstoffschicht befinden, kann von 0,75:1 bis 1,25:1, insbesondere 1:1, betragen.
Falls erwünscht, können auch andere pharmakologische 25 Wirkstoffe insbesondere in der äusseren Wirkstoffschicht anwesend sein. Solche Wirkstoffe sind insbesondere diejenigen, die die Herz- und Kreislauf-
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funktionen beeinflussen, wie beispielsweise Antihypertensiva, Diuretika, a-Blocker etc., insbesondere jedoch langwirksame Diuretika. So kann beispielsweise ein Aryloxyalkanolamin, wie 4-(2-Hydroxy-3-isopropylamino-5 propoxy)indol, kombiniert werden mit einem lang wirksamen Diuretikum, wie beispielsweise 2-Methyl-3-o-tolyl-6-sulfamoy1-7-chlor-1,2,3-tetrahydro-4(3H)-chinazolinon (Metolazon) oder seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen, wobei beispielsweise beide sich in der äusseren Wirk-10 Stoffschicht befinden und der erstere Wirkstoff auch im Tablettenkern.
Die äussere Schicht kann aus einer Mehrzahl von voneinander getrennten Granulat-Teilchen oder -Kügelchen bestehen die jeweils einen oder mehrere Wirkstoffe, die in zumindest einem pharmazeutischen Träger- und/oder
Füllstoff, der in den Säften des Magentraktes löslich ist, eingebettet sind. Die äussere Schicht kann eine Mehrzahl von mit Film überzogenen Medikamenten-Kernen bedecken. Vorzugsweise bedeckt die äussere Schicht nur
einen mit Film überzogenen Medikamenten-Kern.
Zweckmässigerweise soll das Gewicht des Tensides von ca. 1 bis 30 Gew.-%, vorzugsweise von 1 bis 10 Gew.-% der pharmazeutischen Mischung oder des Tablettenkernes, soferne einer anwesend ist, betragen. Falls sich die pharmazeutische Mischung in Form einer Einheitsdosis
befindet, soll die Gesamtmenge des Tensids im allgemeinen weniger als 50 mg betragen.
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Die erfindungsgemässe pharmazeutische Mischung kann auf an sich bekannte Weise hergestellt werden. So können beispielsweise die Komponente i) mit der Komponente ii) miteinander vermischt und das erhaltene Gemisch beispielsweise nach Granulierung der Mischung unter Verwendung bekannter Trocken- oder Nassgranulierungsverfahren zu einem Tablettenkern verpresst oder das erhaltene Gemisch auch ohne Granulierung zu Tablettenkernen verpresst und danach in eine geeignete galenische Form übergeführt werden.
Wie bereits ausgeführt, ist der bevorzugte Gegenstand der Erfindung eine pharmazeutische Mischung, die mit einem Film überzogen ist, der gegen Magensäfte widerstandsfähig ist, jedoch in den Säften des Intestinaltraktes gelöst wird. Solch ein Film kann auf die Mischung der Komponenten i) und ii) auf an sich bekannte Weise, beispielsweise aus einer Lösung bei Temperaturen von 10° bis 60° C aufgetragen werden.
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Erfindung. Die in den Beispielen verwendeten Materialien sind die üblichen Materialien, die in der Galenik verwendet werden.
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Die in den Beispielen verwendeten Zusätze sind übliche in der Galenik verwendete Materialien. So wird beispielsweise
Hydroxypropylmethylcellulosephthalat unter der Marke 5 HPMCPHP 50 (Reg.) von Shinetsu Chem. Co, Tokyo;
Aethylcellulose unter der Marke Ethocel N (Reg.) 7 cps von Dow Chemical Co., Midland, Michigan USA;
Polyvinylpyrrolidon/polyvinylacetat, ein Makrocopolymer von Vinylpyrrolidon und Vinylacetat (Molverhältnis 6:4) bekannt als Luviskol VA 64 von der BASF Ludwigshafen BRD;
Mikrokristalline Cellulose unter der Marke Avicel (Reg.) von FMC Corp. Markus Hook, PaIo Alto USA;
Polyvinylpyrrolidon unter der Marke Kollidon 90 (Reg.) von der BASF Ludwigshafen BRD;
15 Das Palmat/Stearinsäuretriglyzeridgemisch unter der
Marke Precirol (Reg.) von den Etablissements Gattefosse H. Priest, Frankreich;
Das hydrierte Castoröl unter der Marke Cutina HR (Reg.) von Henkel, Düsseldorf BRD;
20 vertrieben.
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iq - 100-4630
Beispiel 1; Retard-Manteltablette
Kern
Bestandteil Zusammensetzung (mg/Tablette)
Wirkstoffe
4-(2-Hydroxy-3-isopropylamino-
propoxy)indol 5,0
Tenside
Natriumlaurylir.onosulfat 2,5
10 Aethylcellulose1* 4,5
Mikrokristalline Cellulose1* 7,0
Mannitol2* 27,5
Polyvinylpyrrolidon-polyvinylacetat 1> 2,5
Talk1* 0,5
Magnesiumstearat ' 0,5
1) « unlösliches Material
2) «= lösliches Material
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50,0 mg
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Filmüberzug
Hydroxypropylmethy1cellulose 3,0
(äussere) Wirkstoffschicht
Wirkstoffe
4-(2-Hydroxy-3-isopropylamino-
propoxy)indol 5,0
Talk 7,9
Mikrokristalline Cellulose 27,5
Magnesiumstearat 1,3
Mannitol 110,1
Polyvinylpyrrolidon 5,2
157,0 mg
Gesamttablettengewicht 210 mg
Herstellung
Herstellung der filmüberzogenen Kerne:
Die Wirk- und Hilfsstoffe werden auf an sich bekannte Weise gemischt, mit Granulierflüssigkeit angefeuchtet, granuliert und nach Zusatz der Gleitmittel wird das Granulat unter Verwendung gewölbter Tablettenstempel zu Tablettenkernen mit 5 mm Durchmesser verpresst.
Die Tablettenkerne werden anschliessend durch Besprühen mit einer 10 Gew.-%-igen Lösung von Hydroxypropylmethylcellulosephthalat in Aethanol/Aceton 1:1 auf an sich 25 bekannte Weise mit einem Filmüberzug versehen.
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Herstellung der Manteltablette:
Der Wirkstoff wird mit den übrigen Bestandteilen auf an sich bekannte Weise gemischt, feucht granuliert und nach Zusatz von Gleitmittel wird das Granulat mit den filmüberzogenen Kernen zusammen zu Manteltabletten verpresst.
Analog Beispiel 1 können auch Tabletten mit den in der folgenden Tabelle angegebenen Kernzusammensetzungen erhalten werden. In der Tabelle sind die Mengen der einzelnen Bestandteile in Gew.-% bezogen auf Kerngewicht angegeben. Die Beispiele IA bis IR stellen Manteltabletten dar und werden erhalten, indem man analog Beispiel 1 Tablettenkerne von 50 mg presst, diese mit einem Hydroxypropylmethylcellulosephthalatfilm (3 mg Film/Tablettenkern) überzieht und mit der in Beispiel 1 angegebenen
15 Mante!mischung (157 mg/Tablette) umpresst.
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O (D OO OO
cn
CO TO m 3
3 m σ
Bestandteile in Gew.-%
Beispiel Nr.		 IA IB IC ID IE IF IG IH II IJ IK IL IM IN LO IP LQ IR
Wirkstoff
4-(2-hydroxy-3-isopropyl-
aminopropoxy)indol		 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 5 5 20 20
Tensid
Natriumlaurylmonosulfat 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 2.5 2.5 LO 10
Füll- und Trägerstoffe
Ae thy!cellulose^) 9 10 9 9 9 11 9 11 9 11 9 11 11 9 7 L2 9
Mikrokristalline
Cellulose1)		 14 10 10 12 13 13 12 14 LO
Mono-, Di- und Triglyce
rid-Gemisch der Palmitin-
und Stearinsäuren*)		 15
Hydriertes Castoröl1) 12 12 7 10
Calciumhydrogenphosphat-
Dihydrat D		 10 12 12 K)
O)
Cl)
cn
O O I ■f* ΟΛ Ui O
O CO OO 00
Bestandteile in Gew.-%
Beispiel Nr. 		IA IB IC ID IE IF IG IH II IJ IK IL IM IN 10 IP IQ IR
Füll- und Trägerstoffe 55
5
1 		55
14
5 		55
5
5 		55
7
1 		55
5
10
5 		55
3
5 		55
3
5 		55
3
5 		55
3
5 		55
5 		55 61 55
5 		55
5 		60
7.5 		62
14.5
1
1 		41
5
1
1 		44
5
1
1
Mannitol25
Polyvinylpyrrolidon-
Polyvinylacetat 1^
Polyäthylenglykol 4000
DAB7 2)
Polyäthylenglykol 6000
DAB7 2)
Fliessmittel
Talk15
Magnesiumstearat
1) - unlösliche Zusätze
2) · lösliche Zusätze
to
O
O
**4 I
OJ ■fek
er»
NJ
OJ O
OJ
cn
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Unter Verwendung des in den Beispielen 1 und IA bis IR verwendeten Verfahrens können galenische Zubereitungen hergestellt werden, worin sich anstelle des 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)indols äquivalente Anteile von anderen oben erwähnten Aryloxyalkanolaminen oder Arylalkanoiaminen befinden.
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ORIGINAL INSPECTED

Claims (13)

Patentansprüche
1. Pharmazeutische Zusammensetzung bestehend aus einer Mischung von
i) einem oder mehreren pharmakologischen Wirkstoffen aus der Gruppe der Arylalkanolamin- und/oder Aryloxyalkanolamin-Derivate und
ii) einem oder mehreren physiologisch verträglichen anionischen Tensiden aus der Gruppe der Monoschwefelsäureester höherer Fettalkohole.
2. Eine pharmazeutische Zusammensetzung genäss Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass diese in eine Form gebracht wird, die eine kontrollierte Freigabe des Wirkstoffes im Intestunaltrakt gestattet.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass man als Wirkstoffe 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-indol und/oder 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-2-methylindol verwendet.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass man als Tensid das Natriumlaurylmonosulfat verwendet.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss den Ansprüchen 1 bis 4 dadurch gekennzeichnet, dass die pharmazeutische Zusammensetzung in den Säften des Intest.-.naltraktes unlösliche und in
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den Säften des Intestinaltraktes lösliche Füll- und Trägerstoffe enthält, wobei das Gewichtsverhältnis der unlöslichen zu den löslichen Stoffen von ca. 1:5 bis ca. 1:0,3 beträgt.
6. Eine pharmazeutische Zusammensetzung dadurch gekennzeichnet, dass die pharmazeutische Zusammensetzung aus einem Tablettenkern gemäss den Ansprüchen 1-5 besteht, der mit einem Film überzogen ist, der gegen Magensäfte widerstandsfähig ist durch die Säfte des Intestinaltraktes, bei pH-Wert von 5 und mehr jedoch gelöst wird.
7. Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 5 dadurch gekennzeichnet, dass der Film aus Hydroxypropylmethylcellulosephthalat besteht.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss den Ansprüchen 6 und 7 dadurch gekennzeichnet, dass der Film mit einer
Wirkstöffschicht überzogen ist.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 8 dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstoffschicht als Wirkstoffe die Arylalkanolamin- und/oder Aryloxyalkanolaminderivate enthält, die sich bereits im filmüberzogenen Tablettenkern befinden.
10. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäss Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass man
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a) einen oder mehrere pharmakologische Wirkstoffe aus der Gruppe der Arylalkanolamin- und/oder Aryloxyalkanolaminderivate und
b) ein oder mehrere physiologisch verträgliche anionisehe Tenside aus der Gruppe der Monoschwefelsäure-
ester höherer Fettalkohole
miteinander vermischt.
11. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung dadurch gekennzeichnet, dass man das gemäss Anspruch 10 erhaltene Gemisch nach gegebenenfalls vorhergehender Granulierung verpresst und den so erhaltenen Tablettenkern mit einem Film überzieht, der widerstandsfähig ist gegenüber Magensäften, jedoch gelöst wird in Säften des Intestinaltraktes bei einem pH-Wert von 5 und
15 höher.
12. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung dadurch gekennzeichnet, dass man den gemäss Anspruch 11 erhaltenen mit einem Film überzogenen Tablettenkern mit einer äusseren Wirkstoffschicht überzieht.
13. Verfahren gemäss Anspruch 12 dadurch gekennzeichnet, dass die äussere Wirkstoffschicht als Wirkstoffe Arylalkanolamin- und/oder Aryloxyalkanolaminderivate und gegebenenfalls noch andere Wirkstoffe, insbesondere lang wirksame Diuretika enthält.
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ZA (1) ZA774536B (de)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2462911A1 (fr) * 1979-08-16 1981-02-20 Sandoz Sa Nouvelles compositions pharmaceutiques solides, sous forme de doses unitaires, a enrobage enterique a base d'un sel hydrosoluble de la cellulose partiellement estirifiee par un acide dicarboxylique
US4540566A (en) * 1984-04-02 1985-09-10 Forest Laboratories, Inc. Prolonged release drug dosage forms based on modified low viscosity grade hydroxypropylmethylcellulose
EP0157695A2 (de) * 1984-03-26 1985-10-09 Forest Laboratories, Inc. Feste Arzneimittel-Darreichungsformen mit gesteuerter Freisetzung auf Basis von Mischungen aus wasserlöslichen nichtionischen Celluloseethern und anionischen Tensiden
US4892738A (en) * 1980-05-21 1990-01-09 Shionogi & Co., Ltd. Sustained-release granular pharmaceutical preparations

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2471186A1 (fr) * 1979-12-10 1981-06-19 Roussel Uclaf Nouveaux comprimes a delitescence colique, ainsi que leur procede de preparation
JPS5748908A (en) * 1980-09-08 1982-03-20 Kyorin Pharmaceut Co Ltd Prolonged release type nicomol pharmaceutical
JPS61254522A (ja) * 1985-05-02 1986-11-12 Takada Seiyaku Kk 錠剤組成物
JPS62246512A (ja) * 1986-04-18 1987-10-27 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 反復作用製剤
GB9714675D0 (en) * 1997-07-11 1997-09-17 Smithkline Beecham Plc Novel composition
DE19959419A1 (de) 1999-12-09 2001-06-21 Ratiopharm Gmbh Stabile galenische Zubereitungen umfassend ein Benzimidazol und Verfahren zu ihrer Herstellung
US20030113366A1 (en) * 2001-12-14 2003-06-19 Macgregor Alexander Reverse-micellar delivery system for controlled transportation and enhanced absorption of agents

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3148124A (en) * 1962-06-12 1964-09-08 William E Gaunt Method of preparing sustained release pharmaceutical tablets
CA927282A (en) * 1968-09-03 1973-05-29 S. Banker Gilbert Entrapment compositions and processes
GB1301849A (de) * 1969-12-15 1973-01-04
US3558768A (en) * 1969-12-19 1971-01-26 Sterling Drug Inc Sustained release pharmaceutical compositions

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
W.A. Ritschel: Die Tablette, Aulendorf, 1966, Seiten 136 bis 137 und 40 bis 48 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2462911A1 (fr) * 1979-08-16 1981-02-20 Sandoz Sa Nouvelles compositions pharmaceutiques solides, sous forme de doses unitaires, a enrobage enterique a base d'un sel hydrosoluble de la cellulose partiellement estirifiee par un acide dicarboxylique
US4892738A (en) * 1980-05-21 1990-01-09 Shionogi & Co., Ltd. Sustained-release granular pharmaceutical preparations
EP0157695A2 (de) * 1984-03-26 1985-10-09 Forest Laboratories, Inc. Feste Arzneimittel-Darreichungsformen mit gesteuerter Freisetzung auf Basis von Mischungen aus wasserlöslichen nichtionischen Celluloseethern und anionischen Tensiden
EP0157695A3 (en) * 1984-03-26 1987-05-13 Forest Laboratories, Inc. Controlled release solid drug dosage forms based on mixtures of water soluble nonionic cellulose ethers and anionic surfactants
US4540566A (en) * 1984-04-02 1985-09-10 Forest Laboratories, Inc. Prolonged release drug dosage forms based on modified low viscosity grade hydroxypropylmethylcellulose

Also Published As

Publication number Publication date
CY1261A (en) 1984-11-23
ES461020A1 (es) 1979-05-01
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JPS5726650B2 (de) 1982-06-05
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BE857122A (fr) 1978-01-25

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