NO149874B - Fremgangsmaate for fremstilling av et pindololholdig farmasoeytisk produkt - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en framgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk produkt som inneholder 4- (2-hydroksy-3-isopropylamino propoksy)-indol (pindolol) oa som har en forlenget virkning og en forbedret resorpsjons-

evne, ved fremstilling av et kjernematerial av pindolol og overtrekking av materialet med en fysiologisk tålbar film og opparbeiding av det således erholdte kjernematerial til en doseringsenhet, og det særegne ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er at pindolol blandes med natrium-, ammonium- eller magnesium-laurylsulfat, foretrukket i et vektforhold på mel-

lom 1:0,2 og 1:2 samt et partikkelformet material hvorav i det minste noe er uoppløselig i tarmsaft, hvoretter blanding-

en komprimeres til å danne en grunnmassekjerne som overtrek-

kes med en mavesaftresistent film som er permeabel for tarmsaft.

Ved en modifisert utførelsesform av oppfinnelsen pressbelegges den filmovertrukne grunnmassekjerne med pindolol og ytterligere farmasøytiske tilsetningsmidler for å danne et ytre medikament-lag som er dispergerbart eller oppløselig i mavesaften.

Disse trekk ved oppfinnelsen fremgår av patentkravene.

Oppfinnelsen vedrører således fremstilling av et farmasøytisk produkt i tablettform inneholdende 4-(2-hydroksy-3-isopropyla-mino-propoksy)indol samt tensider som befordrer frigivelse i gastrointestinalkanalen av de farmasøytisk virksomme bestanddeler idet det som tensid anvendes natrium-janmonium-eller magnesium-laurylsulfat og hvor tabletten er forsynt med et mavesaftresistent overtrekk som imidlertid er løselig i tarmen.

Den erkjennelse som ligger til grunn for oppfinnelsen er at

det ved hjelp av det oppnådde produkt er mulig å tilføre kroppen virkestoffet over en lengre tid. Dette oppnås på den ene side ved anvendelse av de nevnte tensider som bevirker en frigivelses- hhv. løselighetsforbedring av virkestoffet i tarmkanalen og på den annen side ved det anvendte overtrekk

som muliggjør anvendelse av virkestoffet på det tilsiktede sted i kroppen.

Ved undersøkelse av løselighetsforbedringen gikk man frem på følgende måte: Et overskudd (ca. 2 g) av pindolol (4-(2-hydroksy-3-isopro-pylamino-propoksy)indol) i form av den fri base og 100 ml av en løsning av et tensid i kunstig enzymfri tarmsaft (sammen-satt i henhold til US.P. XVIII) ble rørt sammen i en Erlen-meyerkolbe ved 37°C i 5 timer på vannbad. Etter 5 timer ble røringen avsluttet og overstående væske helt av. Mengden av det pindolol som befant i den avhelte væske ble bestemt ved hjelp av U.V.-absorpsjon ved 263 nm E1 ,%(Pindolol) = 314

lem

etter tilsvarende fortynning.

Undersøkte tensider

Ikke-ioniske tensider: Polyoksyetylenpolyoks-ypropylenqlykol-polvmer = "PLURONIC F 68" Polvoksvetvlensorbitanmonooleat = "Tween 20"

Anioniske tensider:

Natriumcholat = NaC

Natriumdehydrocholat = NaDC

■i ((

Natriumdioktylsulfosuccinat = Aerosol OT

Natriumlaurylmonosulfat = NaLS

Magnesiumlaurylmonosulfat = MgLS

Andre anvendte tensider

I henhold til oppfinnelsen anvendt tensid

Bedømmelse av resultatene

De foregående resultater viser at forhøyelsen av løseligheten av pindolol i tarmsaften er forskjellig alt etter det anvendte tensid. ' i Aerosol OT adanner uønskede klumper med pindolol. Natrium- og magnesiumlaurylmonosulfat bevirker overraskende den største forhøyelse av løseligheten av pindolol.

Resultatene i hhv. til de foregående tabeller er oppført graf-isk i den vedføyde skjematiske fremstilling hvor diagrammet viser at en tablett fremstilt ved fremgangsmåten i hhv. til oppfinnelsen og som har et ytre virkestoffsjikt og hvor total-andelen av pindolol utgjør 30 mg, bevirker den samme maksimale plasmakonsentrasjon av virkestoff som en vanlig 15 mg tablett men hvor avgivningstiden for virkestoffet da er dobbelt så lang som for den vanlige tablett. For å oppnå den samme virknings-varighet med vanlige 15 mg tabletter må to tabletter tilføres. Derved erholdes imidlertid (se diagrammet) to maksima for virke-stof f konsentrasj onen og det er da fare for en forsterket opp-treden av bivirkninger. Ved den langsomme og kontrollerte til-førsel av virkestoffet oppnådd ved oppfinnelsen er det imidlertid mulig å undertrykke slike ved plutselig tilførsel opp-tredende bivirkninger.

Ved anvendelsen kan virkestoffet også anvendes i form av sine farmasøytisk tålbare syreaddisjonssalter og foretrukket anvendes virkestoffet i form av de fri baser.

De ved oppfinnelsen anvendte tensider har en høy dissosiasjons-konstant og danner med virkestoffet i et sterkt surt medium stabile komplekser. Disse komplekser løser seg i mavesaftene meget langsomt ved pH-verdier under 3 mens de derimot oppløses meget raskt i tarmsafter ved pH-verdier mellom 3 og 7,5, spesielt over 5.

Ved tildannelse av en grunnmasse i fordøyelseskanalen bør

det også være tilstede ytterligere fyll- og bærerstoffer som for saftene i intestinaltrakten er tungt angripbare hhv. motstandsdyktige mot disse.

Eksempler på slike fyll- og bærerstoffer som er uløselig i saftene av intestinaltrakten er f.eks. fysiologisk tålbare kalsiumsalter, som kalsiumsulfat eller kalsiumhydrogenfosfat-dihydrat, cellulosederivater som etylcellulose, syntetiske polymerer som polyvinylacetat eller kopolymerisater av vinylpyrrolidon og vinylacetat, eller naturlige, syntetiske eller halvsyntetiske fettarter som f.eks. mono-, di- eller triglyserider av palmitin- og stearinsyre, videre hydrogenert t ricinus og voks og høyere fettalkoholer som cetylstearyl-alkohol DAB 7. Samtidig kan det også være tilstede fyllstoffer som er lett løselige eller lett dispergerbare i saftene i intestinaltrakten, som f.eks. lactose, mannitol og andre sukkerarter, polyvinylpyrrolidon og polyetylenglykol. Ytterligere farmasøytisk inaktive fyllstoffer, som f.eks. glidemidler som f.eks. talkum og magnesiumstearat, kan også ytterligere være tilstede.

Hensiktsmessig omfatter de farmasøytisk tålbare tilsetninger en blanding av fyllstoffer som er uløselige i saftene i intestinaltrakten og fyllstoffer som er løselige i saftene i intestinaltrakten. Vektforholdet mellom uløselige til løselige fyllstoffer avhenger bl.a. av mengden av de fysikalske og kjemiske egenskaper av virkestoffet og tensidet såvel så den ønskede

forsinkelse av frigivelsen av virkestoffet.

Hensiktsmessig utgjør forholdet i grunnmassetabletten mellom uløselige fyllstoffer (f.eks. uløselige fyll- og bærerstoffer såvel som glidemidler) og de løselige fyllstoffer (f.eks. løs-elige fyll- og bærerstoffer og tensider ) fra 3:5 til 1:0,3, foretrukket fra 1:3 til 1:1,5 slik at den ønskede frigivelse av virkestoffet i intestinaltrakten skjer.

Valget av det for overtrekksdannelsen anvendbare material og tykkelsen vil være avhengig bl.a. av virkestoffet, tensidet og løsligheten av komplekset av virkestoffet med tensidet. Vanligvis består hovedtrekket av en polymer.

Den filmdannende polymer bør velges slik at filmen oppløses ved pH-verdier på 5-8, foretrukket 5-7 i intestinaltrakten i løpet av 1/4 til 2 timer, foretrukket fra 1/2 til 1 time. Foretrukket skal filmen ikke oppløses i minst 3 timer i kun-stige mavesafter ved pH-verdier på mindre enn 5. Slike filmer kan velges blant kjente makromolekylære polymerer som er kjent for fremstilling av enhetsdoser som er motstandsdyktige mot mavesaften men som løses i tynntarmen. Egnede polymerer er oppført i Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4. opplag, bind 7a, sidene 739-742 og 776-778, såvel som Reming-ton's Pharmaceutical Sciences, 13. utgave, sidene 1689-1691

og omfatter spesielt celluloseester-derivater, akrylharpikser som metakryl-kopolymerer, kopolymerer av maleinsyre og derivater av ftalsyre.

Foretrukne filmer fremstilles av celluloseacetatftalat, kopolymerer av metakrylsyre og dens estere, som inneholder minst 40% metakrylsyre, og spesielt hydroksypropylmetylcellulose-ftalater.

Tykkelsen av filmen avhenger av permeabilitetsgraden av filmen for vann og syre. Foretrukket skal tykkelsen av filmsjiktet utgjøre 5-100 mikrometer og spesielt 20-80 mikrometer. Vanligvis skal vekten av filmen ikke overskride 15% av tablettvekten og foretrukket 3-10& av den overtrukne tablett.

Filmen kan overtrekke et flertall av separate granulatpartikler eller granulatkuler som i det enkelte tilfelle kan inneholde virkestoffet og det ene eller begge tensider og være innleiret i minst en farmasøytisk tålbart bærer eller fyllstoff.

Foretrukket fremstilles en enhetsdose som frigir virkestoff-ene også fra et ytre virkestoffsjikt i mavesaftene, idet dette ytre virkestoffsjikt består av virkestoffet og i mavesaftene løselige eller dispergerbare bærere og/eller fyllstoffer. Virkestoffet resorberes derved hurtig gjennom maveveggene

idet initialt en høy konsentrasjon av virkestoffet i blodbanen oppnås. Høyden av virkestoff-blodspeglet opprettholdes ved den forsinkede frigivelse av virkestoffet fra tabletten i de ente-rale eller alkaliske safter av intestinaltrakten. Om ønsket kan derfor filmovertrekket være dekket med et virkestoffsjikt. Vektforholdet av virkestoffet som befinner seg i den av filmen overtrukne tablett i forhold til det som befinner seg i det på filmen påførte virkestoffsjikt kan utgjøre fra 0,75:1 til 1.25:1, spesielt 1:1.

Hensiktsmessig bør vekten av tensidet utgjøre fra 1 til

30 vekt%, foretrukket fra 1 til 10 vekt% av tabletten. Hvis den farmasøytiske blanding befinner i form av en enhetsdose bør den totale mengde av tensid generelt utgjøre mindre enn 50 mg.

Tabletten fremstilt i henhold til oppfinnelsen kan fremstilles på i og for seg kjent måte. Således kan f.eks. virkestoffet blandes med tensidene og den erholdte blanding f.eks. etter granulering av blandingen presses under anvendelse av kjente tørke- eller ettergranuleringsmetoder og etter tilsetning av de grunnmassedannende fyllstoffer. Påføringen av overtrekket skjer hensiktsmessig ved at en eller flere polymerer løses i et løsningsmiddel, f.eks. en blanding av etanol og aceton 1:1 ved temperaturer fra 10 til 60°C, løsningen påføres tabletten og løsningsmidlet fjernes deretter.

Grunnlaget for oppfinnelsen er at man ville fremstille et pindololholdig preparat med en forbedret resorpsjonsevne og valgte for dette et monoalkylestersulfat (natriumlaurylsulfat) som er en vanlig anvendt resorpsjonsforbedrende tilsetning.

Det helt spesielle ved kombinasjonen pindolol/laurylsulfat

er nå at i motsetning til det som kunne forventes, nemlig at laurylsulfatet forbedrer løseligheten av aktivsubstanser i egenskap av tensid, er dette ikke tilfellet med pindolol i den sure mavesaft. I berøring med mavesaft dannes lite løselige komplekser av pindolol og laurylsulfat, som i tarmen hvor pH-forholdene er annerledes, bare langsomt på nytt spal-tes og av denne grunn er man kommet på å omhylle tabletten med en mantel som er utilgjengelig for mavesaft, slik at i preparatet står det fri pindolol med en gang til disposisjon ved inngangen av tarmen og kan frigis. Dette er oppnådd ved at mantelen i det sure miljø i maven har hindret den nevnte kompleksdannelse. Hindring av den ellers forekommende og for-øvrig overraskende kompleksdannelse i maven anvendes således spesifikt for oppfinnelsens formål som er en kombinasjon av forsinket men likevel forbedret resorpsjon.

Disse forhold fremgår av diagrammene A og B .

Av fig. A sees prosentvis frigivelse av pindolol som funksjon av tiden, hvor tabletter uten mantel, som inneholder pindolol (P) som aktivstoff og mannitol (M) som vannløselig hjelpestoff, "Ethocel" (E) som grunnmassesubstans og forskjellige mengder av natriumlaurylsulfat (NaLS) som tensid, bringes i berøring med mavesaft (øverst) eller med tarmsaft (nederst).

Man ser av diagram A at i den sure mavesaft virker nærvær av natriumlaurylsulfat negativt og i den mer basiske tarmsaft positivt på frigivelsen av pindolol.

Av diagram B ser man at den differensielle frigivelse(her fremstilt som differensiell opptagning, i motsetning til frigivelsen i diagram A) ved overgangen fra den sure mavesaft til den mer basiske tarmsaft selv 4 timer etter pH-vekslingen fortsatt er liten, og dette skyldes innvirkning av mavesaften når det ikke er tilstede noen mantel som hindrer den nevnte kompleksdannelse.

Denne også ved høyere pH-verdi negative innvirkning som ennå varer noen timer, og som reduserer resorpsjonsmulighetene i sterk grad, kan unngås når tablettene ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen omhylles med en for væske med lavere pH-verdi ugjennomtrengelig mantel i form av en mavesaftresistent film.

Dette forklarer de tilsynelatende gjensidig motstridende for-holdsregler, nemlig å la et aktivstoff følge av et ytterst løselighetsforbedrende tensid og å omhylle blandingen med en avskjermende mantel.

De etterfølgende eksempler beskriver oppfinnelsen. De i eksemplene anvendte materialer er de vanlige materialene som anvendes for fremstilling av galeniske preparater.

De i eksemplene anvendte tilsetningsmidler er vanlige for for-målet anvendte materialer. Således anvendes for eks. hydroksy-propylmetylcelluloseftalat under betegnelsen HPMCPHP 50 fremstilt av Shinetsu Chem. Co. Tokyo;

Etylcellulose av merket "Ethocel" N 7 eps fremstilt av Dow Chemical Co., Midland, Michigan, USA;

Polyvinypyrrolidon/polyvinylacetat, en makro-kopolymer av vinylpyrrolidon og vinylacetat (molforhold 6:4) kjent som "Luviskol" VA 64 av BSFS Ludwigshafen BRD;

Mikrokri stall in cellulose av merket "Avicel" fremstill", av FMC Corp. Markus Hook, Palo Alto USA;

P61yVinylpyrrolidon av merket "Kollidon 90" framstilt av

BASF Ludwigshafen BRD;

Palmat/stearinsyretriglyceridblanding av merket "Precirol" fremstilt av Etablissements Gattefosse H. Priest, Frankrike; Hydrert castorolje av merket "Cutina HR" fremstilt av Henkel, Dusseldorf, BRD;

Eksempel 1: Retard- manteltablett

Kjerne

Filmovertrekk

Fremstilling

Fremstilling av den filmovertrukne kjerne:

Virke- og hjelpestoffene blandes på i og for seg kjent måte, fuktes med granuleringsvæske, granuleres og etter tilsetningen av glidemiddel presses granulatet under anvendelse av hvelvede tablettstempler til tablettkjerner med 5 mm diameter. Tablettkjernene forsynes deretter ved besproytning med en 10 vekt% losning av hydroksypropylmetylcellulosefthalat in etanol/aceton 1:1 på i og for seg kjent måte med et filmovertrekk.

Fremstilling av manteltabletten:

Virkestoffet blandes med de ovrige bestanddeler på i og for seg kjent måte, granuleres fuktig, og etter tilsetning av glidemiddel, presses granulatet sammen med de filmovertrukne kjerner til manteltabletten.

Analog eksempel 1 kan det også fremstilles tabletter med de i

den folgende tabell angitte kjernesammensetningen. I tabellen er mengden av de enkelte bestanddeler angitt i vekt% regnet på kjernevekten. Eksemplene IA til IR utgjor manteltabletter og erholdes ved at man analogt med eksempel 1, presser tablettkjerner på 50 mg, overtrekker disse med en hydroksypropylmetyl-cellulosefthalatfilm (3 mg film/tablettkjerne) og ompresser disse med den i eksempel 1 angitt mantelblanding (157 mg/tablett).

E ksempel 2: Retard- manteltablett

Filmovertrekk

Ytre virkestoffsjikt Virkestoffer

Fremstilling av manteltabletten skjer under anvendelse av etanol som granulerings-, henholdsvis løsningsmiddel, og den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte.

Eksempel 3: Retard- manteltablett

Flytemiddel

Ytre virkestoffsjikt

Virkestoffer

Fremstillingen av manteltabletten skjer under anvendelse av etanol som granulerings- og losnihgsmiddel og den i eksempel 1 beskreven fremgangsmåte.

Claims (2)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk produkt som inneholder 4-(2-hydroksy-3-isopropylamino-propoksy)-indol (pindolol) og som har en forlenget virkning og en forbedret resorpsjonsevne, ved fremstilling av et kjernematerial av pindolol og overtrekking av materialet med en fysiologisk tålbar film og opparbeiding av det således erholdte kjernematerial til en doseringsenhet, karakterisert ved at pindolol blandes med natrium, ammonium- eller magnesiumlaurylsulfat, foretrukket i et vektforhold på mellom 1:0,2 og 1:2 samt et partikkelformet material hvorav i det minste noe er uopp-løselig i tarmsaft, hvoretter blandingen komprimeres til å danne en grunnmassekjerne som overtrekkes med en mavesaftresistent film som er permeabel for tarmsaft.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at den filmovertrukne grunnmassekjerne pressbelegges med pindolol og ytterligere farmasøytiske tilsetningsmidler for å danne et ytre medika-mentlag som er dispergerbart eller oppløselig i mavesaften.