NO149874B

NO149874B - PROCEDURE FOR MANUFACTURING A PINDOLOL-CONTAINING PHARMACEUTICAL PRODUCT

Info

Publication number: NO149874B
Application number: NO772575A
Authority: NO
Inventors: Dragan Hazler; John Arthur Hersey; Jean-Pierre Nougaret
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1976-07-27
Filing date: 1977-07-19
Publication date: 1984-04-02
Also published as: HU178340B; IE45534L; IL52587A0; DE2732335C2; NZ184722A; NL7708162A; DK325677A; NL176227B; DK325877A; MY8400057A; PT66850B; NO772575L; SE7708265L; GR65014B; HK81884A; ZA774536B; NL176227C; JPS5315411A; PT66850A; SE437469B

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en framgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk produkt som inneholder 4- (2-hydroksy-3-isopropylamino propoksy)-indol (pindolol) oa som har en forlenget virkning og en forbedret resorpsjons- The present invention relates to a method for the production of a pharmaceutical product containing 4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-indole (pindolol) and others which has a prolonged effect and an improved absorption

evne, ved fremstilling av et kjernematerial av pindolol og overtrekking av materialet med en fysiologisk tålbar film og opparbeiding av det således erholdte kjernematerial til en doseringsenhet, og det særegne ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er at pindolol blandes med natrium-, ammonium- eller magnesium-laurylsulfat, foretrukket i et vektforhold på mel- ability, by producing a core material of pindolol and coating the material with a physiologically tolerable film and processing the thus obtained core material into a dosage unit, and the distinctive feature of the method according to the invention is that pindolol is mixed with sodium, ammonium or magnesium -lauryl sulfate, preferably in a weight ratio of flour-

lom 1:0,2 og 1:2 samt et partikkelformet material hvorav i det minste noe er uoppløselig i tarmsaft, hvoretter blanding- lom 1:0.2 and 1:2 as well as a particulate material of which at least some is insoluble in intestinal juice, after which mix-

en komprimeres til å danne en grunnmassekjerne som overtrek- one is compressed to form a base mass core which covers

kes med en mavesaftresistent film som er permeabel for tarmsaft. kes with a gastric juice-resistant film that is permeable to intestinal juice.

Ved en modifisert utførelsesform av oppfinnelsen pressbelegges den filmovertrukne grunnmassekjerne med pindolol og ytterligere farmasøytiske tilsetningsmidler for å danne et ytre medikament-lag som er dispergerbart eller oppløselig i mavesaften. In a modified embodiment of the invention, the film-coated matrix core is press-coated with pindolol and further pharmaceutical additives to form an outer drug layer that is dispersible or soluble in gastric juice.

Disse trekk ved oppfinnelsen fremgår av patentkravene. These features of the invention appear from the patent claims.

Oppfinnelsen vedrører således fremstilling av et farmasøytisk produkt i tablettform inneholdende 4-(2-hydroksy-3-isopropyla-mino-propoksy)indol samt tensider som befordrer frigivelse i gastrointestinalkanalen av de farmasøytisk virksomme bestanddeler idet det som tensid anvendes natrium-janmonium-eller magnesium-laurylsulfat og hvor tabletten er forsynt med et mavesaftresistent overtrekk som imidlertid er løselig i tarmen. The invention thus relates to the production of a pharmaceutical product in tablet form containing 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)indole and surfactants which promote the release of the pharmaceutically active ingredients in the gastrointestinal tract, using sodium-janmonium- or magnesium as surfactant -lauryl sulfate and where the tablet is provided with a coating resistant to gastric juice which is, however, soluble in the intestine.

Den erkjennelse som ligger til grunn for oppfinnelsen er at The realization that underlies the invention is that

det ved hjelp av det oppnådde produkt er mulig å tilføre kroppen virkestoffet over en lengre tid. Dette oppnås på den ene side ved anvendelse av de nevnte tensider som bevirker en frigivelses- hhv. løselighetsforbedring av virkestoffet i tarmkanalen og på den annen side ved det anvendte overtrekk with the help of the product obtained, it is possible to supply the body with the active ingredient over a longer period of time. This is achieved on the one hand by using the aforementioned surfactants which cause a release or improving the solubility of the active substance in the intestinal tract and, on the other hand, by the coating used

som muliggjør anvendelse av virkestoffet på det tilsiktede sted i kroppen. which enables the application of the active substance at the intended place in the body.

Ved undersøkelse av løselighetsforbedringen gikk man frem på følgende måte: Et overskudd (ca. 2 g) av pindolol (4-(2-hydroksy-3-isopro-pylamino-propoksy)indol) i form av den fri base og 100 ml av en løsning av et tensid i kunstig enzymfri tarmsaft (sammen-satt i henhold til US.P. XVIII) ble rørt sammen i en Erlen-meyerkolbe ved 37°C i 5 timer på vannbad. Etter 5 timer ble røringen avsluttet og overstående væske helt av. Mengden av det pindolol som befant i den avhelte væske ble bestemt ved hjelp av U.V.-absorpsjon ved 263 nm E1 ,%(Pindolol) = 314 When examining the solubility improvement, the procedure was as follows: An excess (approx. 2 g) of pindolol (4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)indole) in the form of the free base and 100 ml of a solution of a surfactant in artificial enzyme-free intestinal juice (composed according to US.P. XVIII) was stirred together in an Erlenmeyer flask at 37°C for 5 hours on a water bath. After 5 hours, the stirring was stopped and the remaining liquid completely removed. The amount of pindolol present in the decanted liquid was determined by U.V. absorption at 263 nm E1 .%(Pindolol) = 314

lem limb

etter tilsvarende fortynning. after corresponding dilution.

Undersøkte tensider Investigated surfactants

Ikke-ioniske tensider: Polyoksyetylenpolyoks-ypropylenqlykol-polvmer = "PLURONIC F 68" Polvoksvetvlensorbitanmonooleat = "Tween 20" Nonionic Surfactants: Polyoxyethylene Polyoxypropylene Glycol Polymers = "PLURONIC F 68" Polywax Hydrogen Sorbitan Monooleate = "Tween 20"

Anioniske tensider: Anionic surfactants:

Natriumcholat = NaC Sodium cholate = NaC

Natriumdehydrocholat = NaDC Sodium dehydrocholate = NaDC

■i (( ■i ((

Natriumdioktylsulfosuccinat = Aerosol OT Sodium dioctyl sulfosuccinate = Aerosol OT

Natriumlaurylmonosulfat = NaLS Sodium lauryl monosulfate = NaLS

Magnesiumlaurylmonosulfat = MgLS Magnesium lauryl monosulfate = MgLS

Andre anvendte tensider Other surfactants used

I henhold til oppfinnelsen anvendt tensid According to the invention used surfactant

Bedømmelse av resultatene Assessment of the results

De foregående resultater viser at forhøyelsen av løseligheten av pindolol i tarmsaften er forskjellig alt etter det anvendte tensid. ' i Aerosol OT adanner uønskede klumper med pindolol. Natrium- og magnesiumlaurylmonosulfat bevirker overraskende den største forhøyelse av løseligheten av pindolol. The previous results show that the increase in the solubility of pindolol in the intestinal juice is different depending on the surfactant used. ' i Aerosol OT removes unwanted lumps with pindolol. Sodium and magnesium lauryl monosulfate surprisingly cause the greatest increase in the solubility of pindolol.

Resultatene i hhv. til de foregående tabeller er oppført graf-isk i den vedføyde skjematiske fremstilling hvor diagrammet viser at en tablett fremstilt ved fremgangsmåten i hhv. til oppfinnelsen og som har et ytre virkestoffsjikt og hvor total-andelen av pindolol utgjør 30 mg, bevirker den samme maksimale plasmakonsentrasjon av virkestoff som en vanlig 15 mg tablett men hvor avgivningstiden for virkestoffet da er dobbelt så lang som for den vanlige tablett. For å oppnå den samme virknings-varighet med vanlige 15 mg tabletter må to tabletter tilføres. Derved erholdes imidlertid (se diagrammet) to maksima for virke-stof f konsentrasj onen og det er da fare for en forsterket opp-treden av bivirkninger. Ved den langsomme og kontrollerte til-førsel av virkestoffet oppnådd ved oppfinnelsen er det imidlertid mulig å undertrykke slike ved plutselig tilførsel opp-tredende bivirkninger. The results in to the preceding tables are listed graphically in the attached schematic representation where the diagram shows that a tablet produced by the method in or to the invention and which has an outer active substance layer and where the total proportion of pindolol amounts to 30 mg, it causes the same maximum plasma concentration of active substance as a normal 15 mg tablet but where the release time for the active substance is then twice as long as for the normal tablet. To achieve the same duration of action with ordinary 15 mg tablets, two tablets must be administered. Thereby, however, two maxima are obtained (see the diagram) for the concentration of the active substance, and there is then a risk of an increased occurrence of side effects. With the slow and controlled supply of the active substance achieved by the invention, it is, however, possible to suppress such side effects occurring in case of sudden supply.

Ved anvendelsen kan virkestoffet også anvendes i form av sine farmasøytisk tålbare syreaddisjonssalter og foretrukket anvendes virkestoffet i form av de fri baser. When used, the active substance can also be used in the form of its pharmaceutically acceptable acid addition salts and the active substance is preferably used in the form of the free bases.

De ved oppfinnelsen anvendte tensider har en høy dissosiasjons-konstant og danner med virkestoffet i et sterkt surt medium stabile komplekser. Disse komplekser løser seg i mavesaftene meget langsomt ved pH-verdier under 3 mens de derimot oppløses meget raskt i tarmsafter ved pH-verdier mellom 3 og 7,5, spesielt over 5. The surfactants used in the invention have a high dissociation constant and form stable complexes with the active substance in a strongly acidic medium. These complexes dissolve in the gastric juices very slowly at pH values below 3, while, on the other hand, they dissolve very quickly in intestinal juices at pH values between 3 and 7.5, especially above 5.

Ved tildannelse av en grunnmasse i fordøyelseskanalen bør When forming a ground mass in the digestive tract should

det også være tilstede ytterligere fyll- og bærerstoffer som for saftene i intestinaltrakten er tungt angripbare hhv. motstandsdyktige mot disse. there may also be additional fillers and carriers which are highly susceptible to the juices in the intestinal tract or resistant to these.

Eksempler på slike fyll- og bærerstoffer som er uløselig i saftene av intestinaltrakten er f.eks. fysiologisk tålbare kalsiumsalter, som kalsiumsulfat eller kalsiumhydrogenfosfat-dihydrat, cellulosederivater som etylcellulose, syntetiske polymerer som polyvinylacetat eller kopolymerisater av vinylpyrrolidon og vinylacetat, eller naturlige, syntetiske eller halvsyntetiske fettarter som f.eks. mono-, di- eller triglyserider av palmitin- og stearinsyre, videre hydrogenert t ricinus og voks og høyere fettalkoholer som cetylstearyl-alkohol DAB 7. Samtidig kan det også være tilstede fyllstoffer som er lett løselige eller lett dispergerbare i saftene i intestinaltrakten, som f.eks. lactose, mannitol og andre sukkerarter, polyvinylpyrrolidon og polyetylenglykol. Ytterligere farmasøytisk inaktive fyllstoffer, som f.eks. glidemidler som f.eks. talkum og magnesiumstearat, kan også ytterligere være tilstede. Examples of such fillers and carriers which are insoluble in the juices of the intestinal tract are e.g. physiologically tolerable calcium salts, such as calcium sulfate or calcium hydrogen phosphate dihydrate, cellulose derivatives such as ethyl cellulose, synthetic polymers such as polyvinyl acetate or copolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acetate, or natural, synthetic or semi-synthetic fats such as e.g. mono-, di- or triglycerides of palmitic and stearic acid, further hydrogenated tricinus and wax and higher fatty alcohols such as cetylstearyl alcohol DAB 7. At the same time, there may also be fillers that are easily soluble or easily dispersible in the juices in the intestinal tract, such as .ex. lactose, mannitol and other sugars, polyvinylpyrrolidone and polyethylene glycol. Additional pharmaceutically inactive fillers, such as lubricants such as e.g. talc and magnesium stearate, may also be additionally present.

Hensiktsmessig omfatter de farmasøytisk tålbare tilsetninger en blanding av fyllstoffer som er uløselige i saftene i intestinaltrakten og fyllstoffer som er løselige i saftene i intestinaltrakten. Vektforholdet mellom uløselige til løselige fyllstoffer avhenger bl.a. av mengden av de fysikalske og kjemiske egenskaper av virkestoffet og tensidet såvel så den ønskede Appropriately, the pharmaceutically acceptable additives comprise a mixture of fillers which are insoluble in the juices of the intestinal tract and fillers which are soluble in the juices of the intestinal tract. The weight ratio between insoluble to soluble fillers depends on, among other things of the quantity of the physical and chemical properties of the active substance and surfactant as well as the desired

forsinkelse av frigivelsen av virkestoffet. delay in the release of the active substance.

Hensiktsmessig utgjør forholdet i grunnmassetabletten mellom uløselige fyllstoffer (f.eks. uløselige fyll- og bærerstoffer såvel som glidemidler) og de løselige fyllstoffer (f.eks. løs-elige fyll- og bærerstoffer og tensider ) fra 3:5 til 1:0,3, foretrukket fra 1:3 til 1:1,5 slik at den ønskede frigivelse av virkestoffet i intestinaltrakten skjer. Appropriately, the ratio in the base tablet between insoluble fillers (e.g. insoluble fillers and carriers as well as lubricants) and the soluble fillers (e.g. soluble fillers and carriers and surfactants) is from 3:5 to 1:0, 3, preferably from 1:3 to 1:1.5 so that the desired release of the active ingredient in the intestinal tract occurs.

Valget av det for overtrekksdannelsen anvendbare material og tykkelsen vil være avhengig bl.a. av virkestoffet, tensidet og løsligheten av komplekset av virkestoffet med tensidet. Vanligvis består hovedtrekket av en polymer. The choice of the material that can be used for the overcoat formation and the thickness will depend, among other things, on of the active substance, the surfactant and the solubility of the complex of the active substance with the surfactant. Usually the main feature consists of a polymer.

Den filmdannende polymer bør velges slik at filmen oppløses ved pH-verdier på 5-8, foretrukket 5-7 i intestinaltrakten i løpet av 1/4 til 2 timer, foretrukket fra 1/2 til 1 time. Foretrukket skal filmen ikke oppløses i minst 3 timer i kun-stige mavesafter ved pH-verdier på mindre enn 5. Slike filmer kan velges blant kjente makromolekylære polymerer som er kjent for fremstilling av enhetsdoser som er motstandsdyktige mot mavesaften men som løses i tynntarmen. Egnede polymerer er oppført i Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4. opplag, bind 7a, sidene 739-742 og 776-778, såvel som Reming-ton's Pharmaceutical Sciences, 13. utgave, sidene 1689-1691 The film-forming polymer should be chosen so that the film dissolves at pH values of 5-8, preferably 5-7 in the intestinal tract within 1/4 to 2 hours, preferably from 1/2 to 1 hour. Preferably, the film should not be dissolved for at least 3 hours in artificial gastric juices at pH values of less than 5. Such films can be selected from among known macromolecular polymers which are known for the production of unit doses which are resistant to the gastric juice but which dissolve in the small intestine. Suitable polymers are listed in Hager's Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4th edition, volume 7a, pages 739-742 and 776-778, as well as Remington's Pharmaceutical Sciences, 13th edition, pages 1689-1691

og omfatter spesielt celluloseester-derivater, akrylharpikser som metakryl-kopolymerer, kopolymerer av maleinsyre og derivater av ftalsyre. and includes in particular cellulose ester derivatives, acrylic resins such as methacrylic copolymers, copolymers of maleic acid and derivatives of phthalic acid.

Foretrukne filmer fremstilles av celluloseacetatftalat, kopolymerer av metakrylsyre og dens estere, som inneholder minst 40% metakrylsyre, og spesielt hydroksypropylmetylcellulose-ftalater. Preferred films are prepared from cellulose acetate phthalate, copolymers of methacrylic acid and its esters, containing at least 40% methacrylic acid, and especially hydroxypropylmethylcellulose phthalates.

Tykkelsen av filmen avhenger av permeabilitetsgraden av filmen for vann og syre. Foretrukket skal tykkelsen av filmsjiktet utgjøre 5-100 mikrometer og spesielt 20-80 mikrometer. Vanligvis skal vekten av filmen ikke overskride 15% av tablettvekten og foretrukket 3-10& av den overtrukne tablett. The thickness of the film depends on the degree of permeability of the film to water and acid. Preferably, the thickness of the film layer should be 5-100 micrometers and especially 20-80 micrometers. Generally, the weight of the film should not exceed 15% of the tablet weight and preferably 3-10% of the coated tablet.

Filmen kan overtrekke et flertall av separate granulatpartikler eller granulatkuler som i det enkelte tilfelle kan inneholde virkestoffet og det ene eller begge tensider og være innleiret i minst en farmasøytisk tålbart bærer eller fyllstoff. The film can coat a majority of separate granule particles or granule balls which in the individual case may contain the active substance and one or both surfactants and be embedded in at least one pharmaceutically acceptable carrier or filler.

Foretrukket fremstilles en enhetsdose som frigir virkestoff-ene også fra et ytre virkestoffsjikt i mavesaftene, idet dette ytre virkestoffsjikt består av virkestoffet og i mavesaftene løselige eller dispergerbare bærere og/eller fyllstoffer. Virkestoffet resorberes derved hurtig gjennom maveveggene Preferably, a unit dose is prepared which releases the active substances also from an outer active substance layer in the gastric juices, as this outer active substance layer consists of the active substance and in the gastric juices soluble or dispersible carriers and/or fillers. The active substance is thereby quickly absorbed through the stomach walls

idet initialt en høy konsentrasjon av virkestoffet i blodbanen oppnås. Høyden av virkestoff-blodspeglet opprettholdes ved den forsinkede frigivelse av virkestoffet fra tabletten i de ente-rale eller alkaliske safter av intestinaltrakten. Om ønsket kan derfor filmovertrekket være dekket med et virkestoffsjikt. Vektforholdet av virkestoffet som befinner seg i den av filmen overtrukne tablett i forhold til det som befinner seg i det på filmen påførte virkestoffsjikt kan utgjøre fra 0,75:1 til 1.25:1, spesielt 1:1. as initially a high concentration of the active substance in the bloodstream is achieved. The height of the active substance blood level is maintained by the delayed release of the active substance from the tablet in the enteral or alkaline juices of the intestinal tract. If desired, the film coating can therefore be covered with an active substance layer. The weight ratio of the active substance contained in the film-coated tablet in relation to that contained in the active substance layer applied to the film can be from 0.75:1 to 1.25:1, especially 1:1.

Hensiktsmessig bør vekten av tensidet utgjøre fra 1 til Appropriately, the weight of the surfactant should be from 1 to

30 vekt%, foretrukket fra 1 til 10 vekt% av tabletten. Hvis den farmasøytiske blanding befinner i form av en enhetsdose bør den totale mengde av tensid generelt utgjøre mindre enn 50 mg. 30% by weight, preferably from 1 to 10% by weight of the tablet. If the pharmaceutical composition is in the form of a unit dose, the total amount of surfactant should generally be less than 50 mg.

Tabletten fremstilt i henhold til oppfinnelsen kan fremstilles på i og for seg kjent måte. Således kan f.eks. virkestoffet blandes med tensidene og den erholdte blanding f.eks. etter granulering av blandingen presses under anvendelse av kjente tørke- eller ettergranuleringsmetoder og etter tilsetning av de grunnmassedannende fyllstoffer. Påføringen av overtrekket skjer hensiktsmessig ved at en eller flere polymerer løses i et løsningsmiddel, f.eks. en blanding av etanol og aceton 1:1 ved temperaturer fra 10 til 60°C, løsningen påføres tabletten og løsningsmidlet fjernes deretter. The tablet produced according to the invention can be produced in a manner known per se. Thus, e.g. the active substance is mixed with the surfactants and the resulting mixture e.g. after granulation, the mixture is pressed using known drying or post-granulation methods and after adding the base mass-forming fillers. The coating is conveniently applied by dissolving one or more polymers in a solvent, e.g. a mixture of ethanol and acetone 1:1 at temperatures from 10 to 60°C, the solution is applied to the tablet and the solvent is then removed.

Grunnlaget for oppfinnelsen er at man ville fremstille et pindololholdig preparat med en forbedret resorpsjonsevne og valgte for dette et monoalkylestersulfat (natriumlaurylsulfat) som er en vanlig anvendt resorpsjonsforbedrende tilsetning. The basis for the invention is that they wanted to produce a pindolol-containing preparation with an improved resorption ability and chose for this a monoalkyl ester sulfate (sodium lauryl sulfate) which is a commonly used resorption-improving additive.

Det helt spesielle ved kombinasjonen pindolol/laurylsulfat The very special thing about the pindolol/lauryl sulfate combination

er nå at i motsetning til det som kunne forventes, nemlig at laurylsulfatet forbedrer løseligheten av aktivsubstanser i egenskap av tensid, er dette ikke tilfellet med pindolol i den sure mavesaft. I berøring med mavesaft dannes lite løselige komplekser av pindolol og laurylsulfat, som i tarmen hvor pH-forholdene er annerledes, bare langsomt på nytt spal-tes og av denne grunn er man kommet på å omhylle tabletten med en mantel som er utilgjengelig for mavesaft, slik at i preparatet står det fri pindolol med en gang til disposisjon ved inngangen av tarmen og kan frigis. Dette er oppnådd ved at mantelen i det sure miljø i maven har hindret den nevnte kompleksdannelse. Hindring av den ellers forekommende og for-øvrig overraskende kompleksdannelse i maven anvendes således spesifikt for oppfinnelsens formål som er en kombinasjon av forsinket men likevel forbedret resorpsjon. is now that, contrary to what could be expected, namely that the lauryl sulfate improves the solubility of active substances as a surfactant, this is not the case with pindolol in the acidic gastric juice. In contact with gastric juice, poorly soluble complexes of pindolol and lauryl sulfate are formed, which in the intestine, where the pH conditions are different, are only slowly split again, and for this reason the tablet has been enveloped with a mantle that is inaccessible to gastric juice, so that in the preparation free pindolol is immediately available at the entrance of the intestine and can be released. This has been achieved by the fact that the mantle in the acidic environment of the stomach has prevented the aforementioned complex formation. Prevention of the otherwise occurring and otherwise surprising complex formation in the stomach is thus used specifically for the purpose of the invention, which is a combination of delayed but still improved resorption.

Disse forhold fremgår av diagrammene A og B . These conditions appear in diagrams A and B.

Av fig. A sees prosentvis frigivelse av pindolol som funksjon av tiden, hvor tabletter uten mantel, som inneholder pindolol (P) som aktivstoff og mannitol (M) som vannløselig hjelpestoff, "Ethocel" (E) som grunnmassesubstans og forskjellige mengder av natriumlaurylsulfat (NaLS) som tensid, bringes i berøring med mavesaft (øverst) eller med tarmsaft (nederst). From fig. A shows the percentage release of pindolol as a function of time, where uncoated tablets contain pindolol (P) as active substance and mannitol (M) as water-soluble excipient, "Ethocel" (E) as base substance and different amounts of sodium lauryl sulfate (NaLS) as surfactant, is brought into contact with gastric juice (top) or with intestinal juice (bottom).

Man ser av diagram A at i den sure mavesaft virker nærvær av natriumlaurylsulfat negativt og i den mer basiske tarmsaft positivt på frigivelsen av pindolol. It can be seen from diagram A that in the acidic gastric juice the presence of sodium lauryl sulfate has a negative effect and in the more basic intestinal juice a positive effect on the release of pindolol.

Av diagram B ser man at den differensielle frigivelse(her fremstilt som differensiell opptagning, i motsetning til frigivelsen i diagram A) ved overgangen fra den sure mavesaft til den mer basiske tarmsaft selv 4 timer etter pH-vekslingen fortsatt er liten, og dette skyldes innvirkning av mavesaften når det ikke er tilstede noen mantel som hindrer den nevnte kompleksdannelse. Diagram B shows that the differential release (here presented as differential uptake, in contrast to the release in diagram A) during the transition from the acidic gastric juice to the more basic intestinal juice, even 4 hours after the pH change, is still small, and this is due to the effect of the gastric juice when there is no mantle present that prevents the aforementioned complex formation.

Denne også ved høyere pH-verdi negative innvirkning som ennå varer noen timer, og som reduserer resorpsjonsmulighetene i sterk grad, kan unngås når tablettene ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen omhylles med en for væske med lavere pH-verdi ugjennomtrengelig mantel i form av en mavesaftresistent film. This negative effect, even at a higher pH value, which still lasts for a few hours, and which greatly reduces the resorption possibilities, can be avoided when the tablets are enveloped in the method according to the invention with a liquid with a lower pH value impermeable mantle in the form of a gastric juice resistant film.

Dette forklarer de tilsynelatende gjensidig motstridende for-holdsregler, nemlig å la et aktivstoff følge av et ytterst løselighetsforbedrende tensid og å omhylle blandingen med en avskjermende mantel. This explains the apparently mutually contradictory precautions, namely allowing an active substance to follow an extremely solubility-improving surfactant and enveloping the mixture with a shielding mantle.

De etterfølgende eksempler beskriver oppfinnelsen. De i eksemplene anvendte materialer er de vanlige materialene som anvendes for fremstilling av galeniske preparater. The following examples describe the invention. The materials used in the examples are the usual materials used for the production of galenic preparations.

De i eksemplene anvendte tilsetningsmidler er vanlige for for-målet anvendte materialer. Således anvendes for eks. hydroksy-propylmetylcelluloseftalat under betegnelsen HPMCPHP 50 fremstilt av Shinetsu Chem. Co. Tokyo; The additives used in the examples are common for the materials used for the purpose. Thus, for example, hydroxypropylmethylcellulose phthalate under the designation HPMCHPP 50 manufactured by Shinetsu Chem. Co. Tokyo;

Etylcellulose av merket "Ethocel" N 7 eps fremstilt av Dow Chemical Co., Midland, Michigan, USA; Ethyl cellulose of the brand "Ethocel" N 7 eps manufactured by Dow Chemical Co., Midland, Michigan, USA;

Polyvinypyrrolidon/polyvinylacetat, en makro-kopolymer av vinylpyrrolidon og vinylacetat (molforhold 6:4) kjent som "Luviskol" VA 64 av BSFS Ludwigshafen BRD; Polyvinypyrrolidone/polyvinyl acetate, a macro-copolymer of vinylpyrrolidone and vinyl acetate (molar ratio 6:4) known as "Luviskol" VA 64 by BSFS Ludwigshafen BRD;

Mikrokri stall in cellulose av merket "Avicel" fremstill", av FMC Corp. Markus Hook, Palo Alto USA; Microcrystals in cellulose of the brand "Avicel" manufactured by FMC Corp. Markus Hook, Palo Alto USA;

P61yVinylpyrrolidon av merket "Kollidon 90" framstilt av P61yVinylpyrrolidone of the brand "Kollidon 90" manufactured by

BASF Ludwigshafen BRD; BASF Ludwigshafen BRD;

Palmat/stearinsyretriglyceridblanding av merket "Precirol" fremstilt av Etablissements Gattefosse H. Priest, Frankrike; Hydrert castorolje av merket "Cutina HR" fremstilt av Henkel, Dusseldorf, BRD; Palmate/stearic acid triglyceride mixture of the brand "Precirol" manufactured by Etablissements Gattefosse H. Priest, France; Hydrogenated castor oil of the brand "Cutina HR" manufactured by Henkel, Dusseldorf, BRD;

Eksempel 1: Retard- manteltablett Example 1: Retard-coated tablet

Kjerne Core

Filmovertrekk Film cover

Fremstilling Manufacturing

Fremstilling av den filmovertrukne kjerne: Production of the film-coated core:

Virke- og hjelpestoffene blandes på i og for seg kjent måte, fuktes med granuleringsvæske, granuleres og etter tilsetningen av glidemiddel presses granulatet under anvendelse av hvelvede tablettstempler til tablettkjerner med 5 mm diameter. Tablettkjernene forsynes deretter ved besproytning med en 10 vekt% losning av hydroksypropylmetylcellulosefthalat in etanol/aceton 1:1 på i og for seg kjent måte med et filmovertrekk. The active and excipients are mixed in a manner known per se, moistened with granulation liquid, granulated and after the addition of a lubricant, the granulate is pressed using domed tablet punches into tablet cores with a diameter of 5 mm. The tablet cores are then supplied by spraying with a 10% by weight solution of hydroxypropylmethylcellulose phthalate in ethanol/acetone 1:1 in a manner known per se with a film coating.

Fremstilling av manteltabletten: Preparation of the coated tablet:

Virkestoffet blandes med de ovrige bestanddeler på i og for seg kjent måte, granuleres fuktig, og etter tilsetning av glidemiddel, presses granulatet sammen med de filmovertrukne kjerner til manteltabletten. The active ingredient is mixed with the other ingredients in a manner known per se, granulated moist, and after the addition of a lubricant, the granulate is pressed together with the film-coated cores into the coated tablet.

Analog eksempel 1 kan det også fremstilles tabletter med de i Analogous to example 1, tablets can also be prepared with the i

den folgende tabell angitte kjernesammensetningen. I tabellen er mengden av de enkelte bestanddeler angitt i vekt% regnet på kjernevekten. Eksemplene IA til IR utgjor manteltabletter og erholdes ved at man analogt med eksempel 1, presser tablettkjerner på 50 mg, overtrekker disse med en hydroksypropylmetyl-cellulosefthalatfilm (3 mg film/tablettkjerne) og ompresser disse med den i eksempel 1 angitt mantelblanding (157 mg/tablett). the following table indicates the core composition. In the table, the amount of the individual components is stated in weight% calculated on the core weight. Examples IA to IR form coated tablets and are obtained by pressing tablet cores of 50 mg, analogously to example 1, coating these with a hydroxypropylmethyl cellulose phthalate film (3 mg film/tablet core) and repressing these with the coating mixture specified in example 1 (157 mg/ tablet).

E ksempel 2: Retard- manteltablett E xample 2: Retard-coated tablet

Filmovertrekk Film cover

Ytre virkestoffsjikt Virkestoffer Outer active substance layer Active substances

Fremstilling av manteltabletten skjer under anvendelse av etanol som granulerings-, henholdsvis løsningsmiddel, og den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte. Production of the coated tablet takes place using ethanol as a granulation or solvent, respectively, and the method described in example 1.

Eksempel 3: Retard- manteltablett Example 3: Retard-coated tablet

Flytemiddel Fluid

Ytre virkestoffsjikt Outer active ingredient layer

Virkestoffer Active ingredients

Fremstillingen av manteltabletten skjer under anvendelse av etanol som granulerings- og losnihgsmiddel og den i eksempel 1 beskreven fremgangsmåte. The production of the coated tablet takes place using ethanol as a granulating and dissolving agent and the method described in example 1.

Claims

1. Process for the production of a pharmaceutical product containing 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-indole (pindolol) and which has a prolonged action and an improved resorption ability, by producing a core material of pindolol and coating the material with a physiologically tolerable film and processing of the thus obtained core material into a dosage unit, characterized in that pindolol is mixed with sodium, ammonium or magnesium lauryl sulfate, preferably in a weight ratio of between 1:0.2 and 1:2 and a particulate material of which at least some is insoluble in intestinal juice, after which the mixture is compressed to form a matrix core that is coated with a gastric juice-resistant film that is permeable to intestinal juice.

2. Method as stated in claim 1, characterized in that the film-coated base mass core is press-coated with pindolol and further pharmaceutical additives to form an outer medicinal layer which is dispersible or soluble in gastric juice.