DE69131880T2 - Zusammenfassungen und ihren Verwendung in der Behandlung von neurologischen Krankheiten - Google Patents

Zusammenfassungen und ihren Verwendung in der Behandlung von neurologischen Krankheiten

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Description

  • Die Erfindung betrifft Präparationen zur Verwendung bei der Behandlung von Krankheiten des Nervensystems. Insbesondere betrifft die Erfindung Präparationen zur kontrollierten Verabreichung von Mono- oder Diaminopyridin-Wirkstoffen und die Verwendung solcher Präparationen bei der Behandlung von Krankheiten des Nervensystems, die durch eine Verlangsamung der Nervenreiz-Weiterleitung gekennzeichnet sind, insbesondere von Multipler Sklerose und Alzheimer Krankheit.
  • Multiple Sklerose (MS) ist eine degenerative und entzündliche Krankheit des Nervensystems, die das Zentralnervensystem, insbesondere die Myelinscheide, befällt. MS verursacht eine Entmarkung der Nervenfasern, die zu einem Kurzschluß der Nervenreize und somit zu einer Verlangsamung oder Blockierung der Weiterleitung entlang der Nervenfasern führt, was mit Symptomen einer Behinderung einher geht.
  • Die Alzheimer Krankheit ist der Hauptgrund für die Altersdemenz. Sie kann als progressive pathologische Verschlechterung der Persönlichkeit, des Gedächtnisses und des Intellektes beschrieben werden, die mit einer allgemeinen Atrophie der entsprechenden Gehirnzentren im Zusammenhang steht mit. Der emotionale Zustand, das Verhalten, die kognitive Funktion und die Denkprozesse der Erkrankten sind alle betroffen. Das erste Anzeichen für das Einsetzen der Krankheit ist eine geringfügige Verschlechterung des Gedächtnisses, die sich nach und nach verschlimmert.
  • Die Häufigkeit der Krankheit betrifft etwas weniger als 1% der allgemeinen Bevölkerung in Großbritannien, steigt aber bei den über 65-Jährigen auf 5% und bei den über 80-Jährigen auf 20% an.
  • Die biochemische Grundlage und Neuropathologie der Krankheit werden besser verstanden als ihre Äthiologie. Erforscht werden die Möglichkeit eines genetischen Zusammenhangs ebenso wie Vorschläge, daß Aluminium ein kausativer Faktor ist.
  • Die derzeit verfügbaren Behandlungen sind bestenfalls von begrenztem Wert, und die Krankheitsprogression ist irreversibel. Der Tod tritt normalerweise nach weniger als einem Jahrzehnt nach der erstmaligen Manifestation der Krankheit ein (Barker, S. und Branford, D.; Pharm. Journal Jan. 26, 1991, Seiten 116-118).
  • Es wurde festgestellt, daß 4-Aminopyridin (4-AP) die Weiterleitung der Nervenreize fördert, wodurch die Symptome der MS-Patienten gelindert werden. Es wurde festgestellt, daß 4-AP den Kaliumionenstrom während der Nervenreiz-Weiterleitung verlangsamt und dadurch zur Wiederherstellung der Leitung in den blockierten, entmarkten Nerven wirksam ist. In klinischen Versuchen, die von Davis, F. A. und Stefoski, D. vom Rush Multiple Sclerosis Centre, U.S.A., durchgeführt wurden, wurde 4-AP an MS-Patienten oral in mehreren Tagesdosen über 2-5 Tage unter leichter bis merklicher Besserung und geringfügigsten Nebenwirkungen verabreicht.
  • Es wurde ferner festgestellt, daß 3,4-Diaminopyridin (3,4- DAP) bei oraler Verabreichung in mehreren Tagesdosen die spezifischen neurologischen Mängel und die sichtbar zutage tretenden Reaktionsverzögerungen bei MS-Patienten verbessert. Beyer, C. T. JR, Leslie, J., Camenga, D. L., Panitsch, H. S. und Johnson, K. P., Ann. Neurol. 27(4), Seiten 421-427 (April 1990).
  • Es wurde auch festgestellt, daß 4-AP die Gehirnfunktionen bei Patienten mit Alzheimer Krankheit verbessert. Es wird angenommen, daß diese Wirkung mit der Wirkung von 4-AP als Kaliumkanal-Blocker zusammenhängt, was seinerseits den Calcium- Einstrom in das Neuron verstärkt und somit das Nerven-Wirkpotential verlängert und die Transmitter-Freisetzung verstärkt.
  • Wesseling et al., N. Eng. J. of Med. 310(15), Seiten 988-989 (April 1984).
  • Bei der Verwendung eines Arzneimittels zur Langzeittherapie ist es wünschenswert, daß das Arzneimittel so formuliert ist, daß es zur ein- oder zweimal täglichen Verabreichung geeignet ist, um die Patientencompliance zu unterstützen. Angesichts des Charakters der Krankheiten des Nervensystems besteht zudem bekanntlich ein Bedürfnis für eine verbesserte Dosierungsform. Eine solche Formulierung muß allerdings während einer vorgegebenen Behandlungsdauer zu einer kontrollierten Freisetzung des Arzneimittels in den systemischen Kreislauf und zu therapeutisch wirksamen Blutkonzentrationen führen.
  • Ein weiteres Problem der Langzeittherapie besteht darin, daß eine optimale Dosis, die vom Patienten toleriert werden kann, bestimmt werden muß. Falls eine solche Dosis nicht bestimmt wird, kann dies zu einer Verminderung der Wirksamkeit des verabreichten Arzneimittels führen.
  • Eine Aufgabe der Erfindung besteht darin, Präparationen bereitzustellen, die zur Langzeitverabreichung eines Mono- oder Diaminopyridin-Wirkstoffes geeignet sind.
  • Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht darin, die Anwendung eines Mono- oder Diaminopyridin-Wirkstoffes so vorzusehen, daß sich bei einem damit behandelten Individuum ein Toleranz-Zustand für das Arzneimittel erreichen läßt.
  • Erfindungsgemäß wird eine pharmazeutische Formulierung bereitgestellt, die ein Mono- oder Diaminopyridin zur oralen Verabreichung auf ein- oder zweimal täglicher Basis enthält, wobei die Formulierung den Mono- oder Diaminopyridin-Wirkstoff in einem polymeren Träger enthält, der wirksam ist, um das Mono- oder Diaminopyridins mit einer Geschwindigkeit freizusetzen, die dessen kontrollierte Absorption während durchschnittlich nicht weniger als 12 h und mit einer Geschwindigkeit, die ausreicht, daß während eines Zeitraums von 12-24 h nach der oralen Verabreichung therapeutisch wirksame Blutkonzentrationen möglich sind, gestattet, wobei die Geschwindigkeit in vitro als Auflösungsgeschwindigkeit der Formulierung bestimmt wird, die beim Messen in einem Löseapparat vom Typ II nach der U.S.-Pharmacopoeia XXII in Wasser bei 50 U/min im wesentlichen folgendem entspricht:
  • a) nicht mehr als 50% des gesamten Mono- oder Diaminopyridins werden nach 1 h Meßzeit in dem Gerät freigesetzt;
  • b) nicht mehr als 75% des gesamten Mono- oder Diaminopyridins werden nach 4 h Meßzeit in dem Gerät freigesetzt; und
  • c) 100% des Mono- oder Diaminopyridins werden erst nach 8 h Meßzeit in dem Gerät freigesetzt.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierungen umfassen die pharmazeutischen Formulierungen zur oralen Verabreichung und die pharmazeutischen Formulierungen zur perkutanen Verabreichung.
  • Nach einem Aspekt der Erfindung wird eine pharmazeutische Formulierung bereitgestellt, die ein Pellet zur oralen Verabreichung umfaßt, wobei das Pellet folgendes enthält: einen Kern aus einem Mono- oder Diaminopyridin oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in Verbindung mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff(en), wobei die Mono- oder Diaminopyridin-Komponente und der (die) pharmazeutisch verträgliche(n) Hilfsstoff(e) in einem Verhältnis von 10 : 1 bis 1 : 20 vorhanden sind, und eine Mehrschichtenmembran, die den Kern umgibt und als Hauptteil ein pharmazeutisch verträgliches, filmbildendes, wasserunlösliches Polymeres und gegebenenfalls einen kleineren Teil eines pharmazeutisch verträglichen, filmbildenden, wasserlöslichen Polymeren enthält, wobei die Anzahl der Schichten in der Membran und das Verhältnis von wasserlöslichem Polyme ren zu wasserunlöslichem Polymeren bei Vorliegen des wasserlöslichen Polymeren wirksam sind, daß die Freisetzung des Mono- oder Diaminopyridins aus dem Pellet mit einer Geschwindigkeit erfolgt, die während durchschnittlich nicht weniger als 12 h nach der oralen Verabreichung die kontrollierte Absorption davon gestattet, wobei die Geschwindigkeit in vitro als Auflösungsgeschwindigkeit des Pellets gemessen ist, die beim Messen in einem Löseapparat vom Typ II nach der U.S.-Pharmacopoeia XXII in Wasser bei 50 U/min im wesentlichen folgendem entspricht:
  • a) nicht mehr als 50% des gesamten Mono- oder Diaminopyridins werden nach 1 h Meßzeit in dem Gerät freigesetzt;
  • b) nicht mehr als 75% des gesamten Mono- oder Diaminopyridins werden nach 4 h Meßzeit in dem Gerät freigesetzt; und
  • c) 100% des Mono- oder Diaminopyridins werden erst nach 8 h Meßzeit in dem Gerät freigesetzt.
  • Somit können die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierungen ein- oder zweimal täglich verabreicht werden.
  • Die bevorzugten erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierungen zur oralen Verabreichung liegen in einer Mehrteilchenform vor, aus der der Wirkstoff mit einer Geschwindigkeit freigesetzt wird, so daß über einen Zeitraum von 12 oder 24 h, wie erforderlich, therapeutisch wirksame Blutkonzentrationen aufrechterhalten werden.
  • Bei einer Ausführungsform erfolgt die Freisetzung des Wirkstoffes aus dem Pellet mit einer Geschwindigkeit, die dessen kontrollierte Absorption über eine Zeitraum von 24 h nach der oralen Verabreichung gestattet, wobei die Geschwindigkeit in einem Löseapparat vom Typ II nach der U.S.-Pharmacopoeia XXII in Wasser bei 50 U/min gemessen ist, was im wesentlichen dem folgenden Auflösungsmuster entspricht:
  • a) 0 bis 40% des gesamten Mono- oder Diaminopyridins werden nach 1 h Meßzeit in dem Gerät freigesetzt;
  • b) 20 bis 60% des gesamten Mono- oder Diaminopyridins werden nach 4 h Meßzeit in dem Gerät freigesetzt;
  • c) 30 bis 80% des gesamten Mono- oder Diaminopyridins werden nach 8 h Meßzeit in dem Gerät freigesetzt;
  • d) 50 bis 90% des gesamten Mono- oder Diaminopyridins werden nach 12 h Meßzeit in dem Gerät freigesetzt; und
  • e) nicht weniger als 75% des gesamten Mono- oder Diaminopyridins werden nach 24 h Meßzeit in dem Gerät freigesetzt.
  • Die Formulierung zur einmal täglichen Verabreichung kann eine Menge einer schnell freisetzenden Form des Wirkstoffes, wie im folgenden beschrieben, enthalten, so daß eine relativ unmittelbare therapeutische Reaktion erhalten wird.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierungen zur einmal täglichen Verabreichung können therapeutisch wirksame Blutkonzentrationen im wesentlichen während 24 h aufrecht erhalten, wobei die Plasma-Spitzenkonzentrationen zwischen 2 und 16 h, insbesondere zwischen 4 und 10 h auftreten.
  • Die gewünschte Zeit bis zur Plasma-Spitzenkonzentration ist als Tmax der Formulierung definiert.
  • Bei einer zweiten Ausführungsform erfolgt die Freisetzung des Wirkstoffes aus dem Pellet mit einer Geschwindigkeit, die dessen kontrollierte Absorption über einen Zeitraum von 12 h nach der oralen Verabreichung gestattet, wobei die Geschwindigkeit in einem Löseapparat vom Typ II nach der U.S.-Pharmacopoeia XXII in Wasser bei 50 U/min gemessen ist, was im wesentlichen dem folgenden Auflösungsmuster entspricht:
  • a) 0 bis 40% des gesamten Mono- oder Diaminopyridins werden nach 1 h Meßzeit in dem Gerät freigesetzt;
  • b) 20 bis 60% des gesamten Mono- oder Diaminopyridins werden nach 4 h Meßzeit in dem Gerät freigesetzt;
  • c) 30 bis 80% des gesamten Mono- oder Diaminopyridins werden nach 8 h Meßzeit in dem Gerät freigesetzt;
  • d) 50 bis 90% des gesamten Mono- oder Diaminopyridins werden nach 12 h Meßzeit in dem Gerät freigesetzt; und
  • e) nicht weniger als 75% des gesamten Mono- oder Diaminopyridins werden nach 24 h Meßzeit in dem Gerät freigesetzt.
  • Die Formulierung zur zweimal täglichen Verabreichung kann auch eine Menge einer schnell freisetzenden Form des Wirkstoffes, wie im folgenden beschrieben, enthalten, so daß eine relativ unmittelbare therapeutische Reaktion erhalten wird.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierungen zur zweimal täglichen Verabreichung können therapeutisch wirksame Blutkonzentrationen im wesentlichen während 12 h aufrecht erhalten, wobei die Plasma-Spitzenkonzentrationen zwischen 1 und 10 h, insbesondere zwischen 2 und 8 h auftreten.
  • Der Kern der erfindungsgemäßen Pellet-Formulierungen enthält vorzugsweise folgendes:
  • a) ein Pulver-Gemisch, das ein Mono- oder Diaminopyridin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon und einen pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff enthält; und
  • b) ein Polymermaterial, das als Hauptteil ein pharmazeutisch verträgliches, wasserlösliches Polymeres und eine kleinere Menge eines pharmazeutisch verträglichen, wasserunlöslichen Polymeren enthält,
  • wobei der Kern übereinanderliegende Schichten aus jeweils dem Pulver-Gemisch und dem Polymermaterial enthält und das Polymermaterial in einer Menge vorhanden ist, die dazu wirksam ist, das Schichten des gesamten Pulver-Gemisches zu dem Kern sicherzustellen.
  • Die Bezeichnung wasserlösliches Polymers, wie hier verwendet, umfaßt Polymere, die für Wasser frei durchlässig sind, während die Bezeichnung wasserunlösliches Polymeres, wie hier verwendet, Polymere umfaßt, die für Wasser etwas durchlässig sind, wie hier im folgenden angegeben.
  • Vorzugsweise ist das wasserlösliche Polymere im Kern oder in der Membran gleich oder verschieden und ist ausgewählt aus Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Agar, Carrageenan, Xanthan oder Polyethylenglycol oder aus einem Gemisch hiervon.
  • Alternativ kann das wasserlösliche Polymere im Kern oder in der Membran durch ein Polymermaterial ersetzt sein, das für Mono- oder Diaminopyridin und Wasser frei durchlässig ist und ein Copolymer von Acryl- und Methacrylsäureestern enthält.
  • Ein geeignetes Polymeres, das für Mono- oder Diaminopyridin und Wasser frei durchlässig ist, ist ein Polymeres, das unter dem Warenzeichen EUDRAGIT RL im Handel ist.
  • Vorzugsweise ist das wasserunlösliche Polymere im Kern oder in der Membran ausgewählt aus Ethylcellulose, Celluloseacetat, Cellulosepropionat (niedriges, mittleres oder hohes Molekulargewicht), Celluloseacetatpropionat, Celluloseacetatbutyrat, Celluloseaceteatphthalat, Cellulosetriacetat, Poly(methylmethacrylat), Poly(ethylmethacrylat), Poly(butylmethacrylat), Poly(isobutylmethacrylat), Poly(hexylmethacrylat), Poly(isodecylmethacrylat), Poly(laurylmethacrylat), Poly(phenylmethacrylat), Poly(methylacrylat), Poly(isopropylacrylat), Poly(isobutylacrylat), Poly(ocatdecylacrylat), Polyethylen, Polyethylen mit niedriger Dichte, Polyethylen mit hoher Dichte, Polypropylen, Poly(ethylenoxid), Poly(ethylenterephtalat), Poly(vinylisobutylether), Poly(vinylacetat), Poly(vinylchlorid) oder Polyurethan oder aus einem Gemisch hiervon.
  • Das wasserunlösliche Polymere des Kerns oder der Membran kann auch natürlich vorkommende Polymere oder Harze umfassen.
  • Somit sind weitere bevorzugte, wasserunlösliche Polymere ausgewählt aus einem natürlich vorkommenden Polymeren, ausgewählt aus Schellack, Chitosan, Wacholderharz oder einem Gemisch hiervon.
  • Alternativ kann das wasserunlösliche Polymere im Kern oder in der Membran durch ein Polymermaterial ersetzt sein, das für Mono- oder Diaminopyridin und Wasser etwas durchlässig ist und ein Copolymer von Acryl- und Methacrylsäureestern enthält.
  • Ein geeignetes Polymeres, das für Mono- oder Diaminopyridin und Wasser etwas durchlässig ist, ist ein Polymeres, das unter dem Warenzeichen EUDRAGIT RS im Handel ist, oder ein Polymeres, dessen Permeabilität pH-abhängig ist und das unter dem Warenzeichen EUDRAGIT L, EUDRAGIT S oder EUDRAGIT E im Handel ist. Besonders bevorzugte Polymere dieser Kategorie sind EUDRAGIT S.
  • EUDRAGIT-Polymere sind polymere Lack-Substanzen auf der Basis von Acrylaten und/oder Methacrylaten. Die Polymermaterialien, die unter dem Warenzeichen EUDRAGIT RL und EUDRAGIT RS im Handel sind, sind Acryl-Harze, die Copolymere von Acryl- und Methacrylsäureestern mit einem geringen Gehalt an quaternären Ammonium-Gruppen enthalten und in der Broschüre "EUDRAGIT" von der Firma Röhm Pharma GmbH (1984) beschrieben sind, in der für diese Produkte ausführliche physikalisch-chemische Daten angegeben sind. Die Ammonium-Gruppen liegen als Salze vor und sind verantwortlich für die Permeabilität der Lackfilme. EURDAGIT RL und RS sind unabhängig vom pH-Wert frei durchlässig (RL) bzw. etwas durchlässig (RS).
  • EUDRAGIT 5 ist ein anionisches, aus Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester synthetisiertes Polymeres. Es ist in Säuren und reinem Wasser unlöslich. Es wird in einem neutralen bis schwach alkalischen Milieu unter Bildung von Salzen mit Alkalien löslich. Die Permeabilität von EURDAGIT S ist pH abhängig. Oberhalb von pH 6 wird das Polymere zunehmend durchlässig. EUDRAGIT S ist in der Broschüre "EUDRAGIT S" von der Firma Röhm Pharma GmbH (1986) beschrieben, in der für das Produkt ausführliche physikalisch-chemische Daten angegeben sind.
  • Der Kern weist zweckmäßigerweise eine Anzahl von Schichten aus den kernbildenden Materialien auf und ist auf eine an sich bekannte Weise aufgebaut.
  • Der Wirkstoff, der(die) pharmazeutisch verträgliche(n) Hilfsstoff(e) und das Polymermaterial können auf einem inerten Kern aufgebaut sein. Der inerte Kern ist vorzugsweise ein nicht gleichmäßiger Kristall aus Zucker/Stärke mit einem mittleren Durchmesser im Bereich von 0,2-1,4 mm, mehr bevorzugt im Bereich von 0,3-0,8 mm.
  • Das Mono- oder Diaminopyridin und der(die) pharmazeutisch verträgliche(n) Hilfsstoff(e) werden unter Bildung eines homogenen Pulvers vermischt. Die Mono- oder Diaminopyridin- Komponente und der(die) pharmazeutisch verträgliche(n) Hilfsstoff(e) sind vorzugsweise in einem Verhältnis von 4 : 1 bis 1 : 5, mehr bevorzugt von 1 : 3 bis 1 : 1 vorhanden.
  • Die Mischung wird zweckmäßigerweise über ein Sieb mit geeignetem mesh-Wert gegeben, wobei eine Mühle eingesetzt wird. Erfolgt das Überziehen in einer herkömmlichen Tauchwanne, so werden zum Aufbau der Mehrschichten-Anordnung auf dem Kern alternierende Schichten einer Überzugslösung/-suspension des Polymermaterials und des Pulvers auf den zentralen inerten Kern aufgebracht. Im Falle eines automatischen Überzugsystems werden die Überzugslösung/-suspension des Polymermaterials und des Pulvers auf herkömmliche Weise gleichzeitig aufgebracht.
  • Die Überzugslösung/-suspension des Polymermaterials enthält ein oder mehrere Polymeren aufgelöst/suspendiert in einem geeigneten Lösungsmittel oder in einem Gemisch von Lösungsmitteln. Die Konzentration des Polymermaterials in der Überzugslösung/-suspension wird durch die Viskosität der Endlösung/-suspension bestimmt. Vorzugsweise werden relativ zu dem homogenen Pulver zwischen 5 und 50 Teile der zentralen inerten Kerne verwendet. Zur Verhinderung von Änderungen in der Polymer-Permeabilität bei längerer Lagerung kann je nach Formulierung die Zugabe eines Plastifizierers zu der Polymerlösung/-suspension zur Verbesserung der Elastizität und auch der Stabilität des Polymerfilms und notwendig sein.
  • Solche Änderungen könnten die Arzneimittel-Freisetzungsgeschwindigkeit beeinträchtigen. Geeignete Plastifizierer umfassen Polyethylenglycol, Propylenglycol, Glycerin, Triacetin, Dimethylphthalat, Diethylphthalat, Dibutylphthalat, Dibutylsebacat, Triethylcitrat, Tributylcitrat, Triethylacetylcitrat, Rizinusöl und verschiedene prozentuale Gehalte acetylierter Monoglyceride.
  • Alternativ können der Wirkstoff, der(die) pharmazeutisch verträgliche(n) Hilfsstoff(e) und das Polymermaterial auf einem zentralen wirksamen Kern aufgebaut sein. Der wirksame Kern wird zweckmäßigerweise gebildet, indem das Mono- oder Diaminopyridin, der(die) pharmazeutisch verträgliche(n) Hilfsstoff(e) und das Polymermaterial unter Bildung eines homogenen Pulvers gemischt werden, ein Teil der Mischung unter Bildung eines zentralen Kerns geformt wird und indem der Rest der Mischung abwechselnd oder gleichzeitig mit einer polymeren Bindemittellösung unter Bildung einer Schichtstruktur auf den zentralen Kern aufgebracht wird.
  • Die fertiggestellten wirksamen Kerne besitzen vorzugsweise einen mittleren Durchmesser im Bereich von 0,4-1,6 mm, mehr bevorzugt von 0,6-1,2 mm.
  • Der wirksame Kern wird gebildet, indem das Mono- oder Diaminopyridin, der(die) pharmazeutisch verträgliche(n) Hilfsstoff(e) und das Polymermaterial unter Bildung eines homogenen Pulvers gemischt werden. Ein Teil der Mischung wird unter Bildung des zentralen Kerns geformt. Anschließend wird durch ein aufeinanderfolgendes Schichtungs- und Bindeverfahren eine Mehrschichtenanordnung aufgebaut, wobei der Rest der Mischung und eine polymere Bindemittellösung in einer herkömmlichen Tauchwanne in abwechselnden Schichten auf den wirksamen Kern aufgebracht werden. Alternativ kann ein automatisches Überzugsystem eingesetzt werden, wobei der Rest der Mischung und die polymere Bindemittellösung gleichzeitig auf den wirksamen Kern aufgebracht werden. Herkömmliche automatisierte Überzugsysteme umfassen beispielsweise einen CF-Granulator oder ein Glatt-Wirbelbett. Die Kerne werden gebildet, um eine gleichmäßige Verteilung des Mono- oder Diaminopyridins und der Hilfsstoff-Bestandteile in den Kernen sicherzustellen.
  • Wie vorstehend angegeben, können die erfindungsgemäßen Pellet-Formulierungen zur oralen Verabreichung eine Menge einer schnell freisetzenden Form des Wirkstoffes enthalten, so daß eine relativ unmittelbare therapeutische Reaktion zusammen mit den lang anhaltenden Wirkungen, die hier vorstehend beschrieben wurden, erhalten wird.
  • Somit ist bei einer dritten Ausführungsform der Erfindung eine kontrollierte Absorption der Mono- oder Diaminopyridin- Formulierungen zur oralen Verabreichung vorgesehen, die Pellets, wie hier zuvor definiert, und eine ausreichende Menge einer schnell freisetzenden Form eines Mono- oder Diaminopyridins enthält, um nach jeder oralen Verabreichung ein promptes Erreichen therapeutisch wirksamer Blutkonzentrationen in Verbindung mit den therapeutisch wirksamen Blutkonzentrationen während eines Zeitraums von 12 h bis 24 h zu gewährleisten.
  • Eine solche bevorzugte, erfindungsgemäße Formulierung mit kontrollierter Absorption besitzt eine Auflösungsgeschwindigkeit, die beim Messen in einem Löseapparat vom Typ II nach der U.S.-Pharmacopoeia XXII im Wasser bei 50 U/min im wesentlichen dem folgenden Auflösungsmuster entspricht:
  • a) 20 bis 60% des gesamten Mono- oder Diaminopyridins werden nach 2 h Meßzeit in dem Gerät freigesetzt;
  • b) 30 bis 70% des gesamten Mono- oder Diaminopyridins werden nach 4 h Meßzeit in dem Gerät freigesetzt;
  • c) 50 bis 90% des gesamten Mono- oder Diaminopyridins werden nach 8 h Meßzeit in dem Gerät freigesetzt; und
  • d) nicht weniger als 75% des gesamten Mono- oder Diaminopyridins werden nach 12 h Meßzeit in dem Gerät freigesetzt.
  • Eine bevorzugte erfindungsgemäße Formulierung mit kontrollierter Absorption zur einmal täglichen Verabreichung besitzt eine Auflösungsgeschwindigkeit, die beim Messen in einem Löseapparat vom Typ II nach der U.S.-Pharmacopoeia XXII in Wasser und bei 50 U/min im wesentlichen dem folgenden Auflösungsmuster entspricht:
  • a) 10 bis 40% des gesamten Mono- oder Diaminopyridins werden nach 1 h Meßzeit in dem Gerät freigesetzt;
  • b) 25 bis 65% des gesamten Mono- oder Diaminopyridins werden nach 4 h Meßzeit in dem Gerät freigesetzt;
  • c) 40 bis 80% des gesamten Mono- oder Diaminopyridins werden nach 8 h Meßzeit in dem Gerät freigesetzt;
  • e) 50 bis 90% des gesamten Mono- oder Diaminopyridins werden nach 12 h Meßzeit in dem Gerät freigesetzt; und
  • e) nicht weniger als 75% des gesamten Mono- oder Diaminopyridins werden nach 24 h Meßzeit in dem Gerät freigesetzt.
  • Eine bevorzugte erfindungsgemäße Formulierung mit kontrollierter Absorption zur zweimal täglichen Verabreichung besitzt eine Auflösungsgeschwindigkeit, die beim Messen in einem Löseapparat vom Typ II nach der U.S.-Pharmacopoeia XXII in Wasser bei 50 U/min im wesentlichen dem folgenden Auflösungsmuster entspricht:
  • a) 20 bis 50% des gesamten Mono- oder Diaminopyridins werden nach 1 h Meßzeit in dem Gerät freigesetzt;
  • b) 30 bis 70% des gesamten Mono- oder Diaminopyridins werden nach 4 h Meßzeit in dem Gerät freigesetzt;
  • c) 40 bis 80% des gesamten Mono- oder Diaminopyridins werden nach 8 h Meßzeit in dem Gerät freigesetzt; und
  • e) nicht weniger als 75% des gesamten Mono- oder Diaminopyridins werden nach 12 h Meßzeit in dem Gerät freigesetzt.
  • Die erfindungsgemäße Formulierung mit kontrollierter Absorption kann eine Mischung von Pellets, wie hier zuvor definiert, zusammen mit bis zu 60 Gew.-% der schnell freisetzenden Form des Mono- oder Diaminopyridins, insbesondere mit 10-40 Gew.-% im Falle einer einmal täglichen Formulierung und mit 20-50 Gew.-% im Falle einer zweimal täglichen Formulierung enthalten.
  • Die schnell freisetzende Form des Wirkstoffes kann schnell freisetzende Pellets oder Granalien enthalten.
  • Vorzugsweise enthalten die schnell freisetzenden Pellets einen Kern aus Mono- oder Diaminopyridin-Wirkstoff oder aus einem pharmazeutisch verträglichen Salz hiervon in Verbindung mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff(en), wobei die Mono- oder Diaminopyridin-Komponente und der(die) pharmazeutisch verträgliche(n) Hilfsstoff(e) in einem Verhältnis von 10 : 1 bis 1 : 20 vorhanden sind, und eine Mehrschichtenmembran, die den Kern umgibt und als Hauptteil ein pharmazeutisch verträgliches, filmbildendes, wasserlösliches Polymeres und gegebenenfalls einen kleineren Teil eines pharmazeutisch verträglichen, filmbildenden, wasserunlöslichen Polymeren enthält, wobei die Anzahl der Schichten in der Membran und das Verhältnis von wasserlöslichem zu wasserunlöslichem Polymeren wirksam ist, damit eine relativ unmittelbare Freisetzung des Wirkstoffes aus dem Pellet möglich ist.
  • Die Pellets besitzen zudem vorzugsweise eine Auflösungsgeschwindigkeit, die beim Messen in vitro in einem Löseapparat vom Typ II nach der U.S.-Pharmacopoeia XXII in Wasser bei 50 U/min im wesentlichen dem folgenden Auflösungsmuster entspricht:
  • a) nicht weniger als 70% des gesamten Mono- oder Diaminopyridins werden nach 1 h Meßzeit in dem Gerät freigesetzt; und
  • b) nicht weniger als 85% des gesamten Mono- oder Diaminopyridins werden nach 2 h Meßzeit in dem Gerät freigesetzt.
  • Je nach Funktion der Pellets, besteht das Polymermaterial des Kerns oder der Membran ausschließlich aus einem wasserunlöslichen Polymeren oder einem Polymeren, das für Wasser und für wäßrigen Lösungen von Mono- oder Diaminopyridin etwas durchlässig ist. Allerdings kann das Polymermaterial des Kerns oder der Membran auch ausschließlich aus einem wasserlöslichen Polymeren oder einem Polymeren bestehen, das für wäßrige Lösungen von Mono- oder Diaminopyridin in Wasser frei durchlässig ist, insbesondere im Falle von schnell freisetzenden Pellets.
  • Die Bezeichnung pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoff wird hier zur Definition von Material(ien) verwendet, das/die mit dem Mono- oder Diaminopyridin unter Bildung des Pellets homogen vermischt wird(werden). Diese Materialien können auch Bestandteile, die bekanntlich als Gleitmittel wirken, enthalten. Repräsentative Hilfsstoffe umfassen mikrokristalline Cellulose (wie unter dem Warenzeichen AVICEL im Handel); kolloidales Siliciumdioxid (wie unter dem Warenzeichen AEROSIL im Handel); Lactose, Talk, Stärke, Sorbit und Cyclodextrin. Diese können einzeln oder in Kombination miteinander eingesetzt werden. Besonders bevorzugte Hilfsstoffe sind Talk und Lactose.
  • Bevorzugte Überzugsmaterialien umfassen Lösungen/Suspensionen der Polymeren, die zur Verwendung beim Aufbringen der Pulvermischung auf die zentralen Kerne in einem geeigneten organischen/wäßrigen Trägermedium genannt sind.
  • Die Membran des filmbildenden Polymeren oder des Gemisches von Polymeren, die den Kern umgibt, besitzt vorzugsweise einen Anteil eines Polymeren, das für Mono- oder Diaminopyridin und Wasser etwas durchlässig ist, und gegebenenfalls einen Anteil eines wasserdurchlässigen Polymeren, wobei das Verhältnis von etwas wasserdurchlässigem zu wasserdurchlässigem Polymeren durch die von Natur aus vorhandenen Permeabilitätseigenschaften des/der ausgewählten Polymeren bestimmt wird.
  • Wie vorstehend angegeben, kann die Membran auch aus einem Anteil eines Polymeren, das wasserunlöslich ist, und einem Anteil eines Polymeren, das wasserlöslich ist, bestehen, wobei das Verhältnis von wasserunlöslichem zu wasserlöslichem Polymerem durch die von Natur aus vorhandenen Permeabilitätsmerkmale der entsprechenden Polymeren bestimmt wird.
  • Normalerweise liegt das Verhältnis von wasserunlöslichem/etwas durchlässigem Polymeren zu wasserlöslichem/durchlässigem Polymeren zwischen 1 : 5 und 50 : 1, mehr bevorzugt zwischen 1 : 2 und 20 : 1. Beispiele für jeden dieser Polymer- Typen sind vorstehend beschrieben. Besonders geeignete wasserlösliche/durchlässige Polymere umfassen Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol und EUDRAGIT RL, während geeignete wasserunlösliche/etwas durchlässige Polymere Ethylcellulose, Celluloseacetat, EUDRAGIT RS, EUDRAGIT L, EUDRAGIT E und EUDRAGIT S umfassen. Es können auch im Handel erhältliche Polymer-Fertiglösungen/-suspensionen eingesetzt werden. Diese Polymer-Fertiglösungen/-suspensionen können zur Verbesserung des wie hier zuvor beschriebenen Polymer-Films gegebenenfalls Plastifizierer enthalten. Beispiele für Fertiglösungen/-suspensionen aus Polymermaterial mit oder ohne Plastifizierer umfassen EUDRAGIT RL 30D, EUDRAGIT NE 30D, EUDRAGIT E 12.5, EUDRAGIT L 12.5P, EUDRAGIT E 12.5, EUDRAGIT S 12.5P, EUDRAGIT RL 12.5, EUDRAGIT RS 300, EUDRAGIT RS 12.5, AQUACOAT (ein Warenzeichen der FMC Corporation) und SURE-LEASE (ein Warenzeichen von Colorcon Inc.).
  • Das wasserunlösliche Polymere der Membran kann auch natürlich vorkommende Polymere oder Harze umfassen. Besonders geeignete wasserunlösliche, natürlich vorkommende Polymere umfassen Schellack, Chitosan, Wacholderharz oder ein Gemisch hiervon.
  • Die Membran kann aufgebaut werden, indem eine Vielzahl von Schichten der Membran-Polymerlösung oder -Suspension auf den Kern aufgebracht wird, wie im folgenden beschrieben. Die Membranlösung oder -suspension enthält das/die Polymere(n) gelöst bzw. suspendiert in einem geeigneten wäßrigen oder organischen Lösungsmittel oder in einem Gemisch von Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart eines Gleitmittels. Geeignete Gleitmittel sind Talk, Stearinsäure, Magnesiumstearat und Natriumstearat. Ein besonders bevorzugtes Gleitmittel ist Talk. Die Membran, das Polymere oder das Gemisch von Polymeren kann gegebenenfalls einen Plastifizierer enthalten, dessen Funktion und Wahl bereits zuvor beschrieben wurde.
  • Die Auflösungsgeschwindigkeit, die erreicht wird, ist proportional langsamer, wenn die als Membran aufgebrachte Menge zunimmt.
  • Die Membranlösung oder -suspension kann auf die wirksamen Kerne in einer herkömmlichen Tränkwanne, wie angegeben, oder alternativ unter Verwendung eines automatisierten Systems, wie eines CF-Granulators, beispielsweise eines FREUND CF- Granulators, eines GLATT-Wirbelbett-Prozessors, eines AEROMATIC, eines modifizierten ACCELA-COTA oder jedes anderen geeigneten automatisierten Kristall-Überzugssystems aufgetragen werden (FREUND, GLATT, AEROMATIC und ACCELA-COTA sind alles eingetragene Warenzeichen).
  • Vorzugsweise werden 2-75 ml der Membranlösung/-suspension pro Auftragung pro kg Kerne aufgebracht. In einem automatisierten System ist die Gesamtmenge der auf die Kerne aufgebrachten Membranlösung/Suspension dieselbe wie die in einer herkömmlichen Tränkwanne aufgebrachte Menge, mit der Ausnahme, daß die Membranlösung/Suspension kontinuierlich aufgebracht werden kann.
  • Wird eine Tränkwanne verwendet, so wird die Membran vorzugsweise mit einer Geschwindigkeit von 5-30 Auftragungen/Tag aufgebracht, bis sämtliche Auftragungen aufgebracht worden sind. Zwischen den Tagen werden die Pellets lange genug bei kontrollierter Temperatur getrocknet.
  • Das vorstehend erwähnte Löseapparat vom Typ II ist ein Gerät vom Paddel-Typ zur Durchführung der Methode II nach der U.S.- Pharmacopoeia XXII.
  • Die Pellets oder Granulate können unter Verwendung eines Bindemittels und/oder eines Härtungsmittels, die üblicherweise beim Tablettieren eingesetzt werden, wie mikrokristalliner Cellulose, unter dem Warenzeichen "AVICEL" im Handel, oder eines mitkristallisierten Pulvers aus hochmodifizierten Dextrinen (3 Gew.-%) und einer Saccharose, unter dem Warenzeichen "DI-PAC" im Handel, so zu Tabletten komprimiert werden, daß die spezifische Auflösungsgeschwindigkeit der Pellets beibehalten wird.
  • Die Pellets oder eine Kombination von erfindungsgemäßen Pellets können auch in harte oder weiche Gelatine-Kapseln eingefüllt sein.
  • Der Mono- oder Diaminopyridin-Wirkstoff kann quaternäre Ammoniumsalztypen bilden. Allerdings ist in Anbetracht der für die Mono- oder Diaminopyridine angegebenen Löslichkeit die Bildung pharmazeutisch verträglicher Salze normalerweise nicht erforderlich.
  • Die Erfindung sieht auch die Verwendung eines Mono- oder Diaminopyridin-Wirkstoffes zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung einer Krankheit des Nervensystems vor, die gekennzeichnet ist durch eine Verlangsamung der Nervenreiz-Weiterleitung, wobei das Medikament wirksam ist, um den Wirkstoff so freizusetzen, daß therapeutisch wirksame Blutkonzentrationen während eines 12-24stündigen Zeitraums erreicht werden, wenn es, wie üblich, auf ein- oder zweimal täglicher Basis verabreicht wird.
  • Der Mono- oder Diaminopyridin-Wirkstoff ist besonders geeignet zur Verwendung bei der Behandlung einer Krankheit des Nervensystems, die durch eine Entmarkung des zentralen Nervensystems gekennzeichnet ist, insbesondere bei Multipler Sklerose.
  • Der erfindungsgemäße Mono- oder Diaminopyridin-Wirkstoff ist auch zur Behandlung der Alzheimer Krankheit geeignet.
  • Bei einer Ausführungsform wird das Medikament an ein Individuum in einer Dosis und für eine Dauer verabreicht, die ausreichen, damit eine Toleranz der Dosis durch das Individuum ohne Anzeichen von Nebenwirkungen möglich ist, und anschließend wird die Dosis des Wirkstoffes in gewählten Zeitintervallen gesteigert, bis eine therapeutische Dosis erreicht ist.
  • Bei dieser Ausführungsform der Erfindung wird der Wirkstoff zu Beginn der Behandlung vorzugsweise in einer Dosis von weniger als 15 mg/Tag verabreicht, bis ein Toleranz-Zustand erreicht ist. Zweckmäßigerweise wird nach Erreichen dieses Toleranz-Zustandes die verabreichte Dosis um Mengen von wenigstens 5-15 mg/Tag erhöht, bis die therapeutische Dosis erreicht ist.
  • Der Wirkstoff ist vorzugsweise 4-Aminopyridin oder 3,4-Diaminopyridin.
  • Das Medikament wird zweckmäßigerweise als pharmazeutische Formulierung, wie hier zuvor ausgeführt, formuliert.
  • Unter bestimmten Umständen kann der verschreibende Arzt es für angemessen erachten, den Wirkstoff sowohl oral als auch perkutan, entweder gleichzeitig, getrennt oder nacheinander, zu verabreichen, um maximale therapeutische Blutkonzentrationen des Wirkstoffes zu erreichen.
  • Die Erfindung wird weiterhin durch die folgenden Beispiele erläutert.
    • Beispiel 1
  • 4-AP (8,0 kg), Talk (12,0 kg) und Lactose (36,0 kg) wurden gemischt und in einer mit einem 50-mesh-Sieb ausgestatteten Mühle gemahlen, so daß ein homogenes Pulver erhalten wurde. Das Pulver wurde unter Verwendung eines Freund-CF-Granulators und einer Überzugslösung mit 3,5% Polyvinylpyrrolidon in Isopropanol unter Bildung der Kerne auf Stärke-/Zuckerkristalle (0,4-5,0 mm) (12,0 kg) aufgebracht.
  • Anschließend wurde durch Aufsprühen einer Lösung, bestehend aus
  • 12,5% EURDAGIT S in Aceton/Isopropanol 40 : 60 100 Gewichtsteile
  • Isopropanol 100 Gewichtsteile
  • auf die Kerne eine Membran aufgebracht, während gleichzeitig, jedoch getrennt, Talk (100 Gewichtsteile) auf herkömmliche Weise aufgestäubt wurde. Das Verhältnis von Membranlösung zu aufgebrachtem Talk betrug 0,62 g Talk pro g Membranlösung. Auf 68,0 kg Kerne wurde eine ausreichende Menge von Membran lösung und Talk aufgebracht, um das nachstehend angegebene Auflösungsprofil zu erzielen.
  • Zur Verdampfung sämtlicher Lösungsmittel wurden die fertiggestellten Pellets vor den Erstellen des Auflösungsprofils getrocknet.
  • Die Auflösungsgeschwindigkeit der Pellets wurde durch das Verfahren II der U.S.-Pharmacopoeia XXII in Wasser bei 50 U/min getestet. Die Auflösungsgeschwindigkeit war wie folgt:
    • Zeit % Freisetzung
  • 1 0,4
  • 4 34,9
  • 8 68,7
  • 12 85,4
  • 24 99,4
  • Die überzogenen Globuli wurden mit wirksamen (schnell freisetzenden) Globuli in einem Verhältnis von 15 : 85 von wirksamen : überzogenen Globuli, bezüglich 4-AP-Gehalt, gemischt, um das folgende In-vitro-Auflösungsprofil zu erzeugen:
    • Zeit % Freisetzung
  • 1 14,9
  • 4 42,7
  • 8 73,6
  • 12 89,3
  • 24 100,2
    • Beispiel 2
  • 4-AP (4,0 kg), Talk (6,0 kg) und Lactose (18,0 kg) wurden gemischt und in einer mit einem 50-mesh-Sieb ausgestatteten Mühle unter Erhalt eines homogenen Pulvers gemahlen. Diese Pulvermischung wurde unter Verwendung eines Freund-CF-Granulators und einer Überzugslösung von 3,5% Polyvinylpyrrolidon in Isopropanol zu kugeligen Kernen geschichtet.
  • Anschließend wurde durch Aufsprühen einer Lösung, bestehend aus
  • 12,5% EURDAGIT RS in Aceton/Isopropanol 40 : 60 50 Gewichtsteile
  • 12,5% EURDAGIT S in Aceton/Isopropanol 40 : 60 50 Gewichtsteile
  • Isopropanol 100 Gewichtsteile
  • eine Membran aufgebracht, während gleichzeitig, jedoch getrennt, Talk (100 Gewichtsteile) auf herkömmliche Weise aufgestäubt wurde. Das Verhältnis, in dem Membranlösung und Talk aufgebracht wurden, betrug 0,62 g Talk pro g Membranlösung. Auf 28,0 kg Kerne wurde eine ausreichende Menge von Membranlösung und Talk aufgebracht, um das nachstehend angegebene Auflösungsprofil zu erzielen.
  • Zur Verdampfung sämtlicher Lösungsmittel wurden die fertiggestellten Pellets vor den Erstellen des Auflösungsprofils getrocknet.
  • Die Auflösungsgeschwindigkeit der Pellets wurde durch das Verfahren II der U.S.-Pharmacopoeia in Wasser bei 50 U/min getestet. Die Auflösungsgeschwindigkeit war wie folgt:
    • Zeit % Freisetzung
  • 1 1,6
  • 4 25,5
  • 8 58,5
  • 12 79,6
  • 24 97,0
  • Beim Mischen mit 20% wirksamen Globuli, bezüglich 4-AP- Gesamtgehalt, ergab sich das folgende Auflösungsprofil:
    • Zeit % Freisetzung
  • 1 19,7
  • 4 40,9
  • 8 64,9
  • 12 81,2
  • 24 96,8
    • Beispiel 3
  • Das angewandte Verfahren entsprach dem in Beispiel 2 erläuterten Verfahren, mit der Ausnahme, daß die wirksamen Globuli in einem Glatt-Fließbettbeschichter geformt wurden.
  • Die wirksamen Pellets wurden auf der Glatt-Maschine mit einem Gemisch von Polymeren überzogen, das EUDRAGIT RS : EUDRAGIT S im Verhältnis 1 : 2 enthielt, um das folgende Freisetzungsprofil zu erzielen:
    • Zeit % Freisetzung
  • 1 2,5
  • 4 29,9
  • 8 69,5
  • 12 96,2
  • Diese Pellets wurden mit den schnell freisetzenden Pellets in einem Verhältnis von 30 : 70 kombiniert, um die folgenden Freisetzungsgeschwindigkeiten zu erzeugen.
    • Zeit % Freisetzung
  • 1 30,9
  • 4 49,7
  • 8 77,6
  • 12 97,4
    • Beispiel 4
  • Die wirksamen Pellets von Beispiel 3 wurden in einem Glatt- Fließbettbeschichter unter Verwendung einer Dispersion von EUDRAGIT-Polymeren in Wasser, die Talk und Triacetin enthielt, überzogen. Die EUDRAGIT-Polymeren bestanden aus EUDRAGIT RS 30D zu EUDRAGIT RL 30D in einem Verhältnis von 19 : 1, bezogen auf das Polymergewicht, und der Feststoff- Gesamtgehalt der Polymerdispersion, einschließlich Gleitmittel (Talk) und Plastifizierer (Triacetin), betrug 23,5%. Im Anschluß an das Überziehen und Trocknen war die Auflösungsgeschwindigkeit der Globuli in dem USP-Gerät Typ II wie folgt:
    • Zeit % Freisetzung
  • 1 4,6
  • 4 39,5
  • 8 61,2
  • 12 76,6
  • 24 86,2
  • Wurde mit wirksamen 4-AP-Globuli in einem Verhältnis von 25 : 75 von wirksamen Globuli : überzogenen Globuli, bezüglich 4-AP-Gesamtgehalt, gemischt, so wurde in demselben Gerät das folgende Auflösungsprofil erzielt:
    • Zeit % Freisetzung
  • 1 28,6
  • 4 54,6
  • 8 70,9
  • 12 82,5
  • 24 91,4
    • Beispiel 5
  • Wirksame 4-AP-Globuli/Pellets wurden nach der in Beispiel 1 ausgeführten Verfahrensweise formuliert. Diese wirksamen Pellets wurden nach der in Beispiel 2 ausgeführten Verfahrensweise überzogen, allerdings erfolgte das Aufbringen der Überzüge so, daß eine zur zweimal täglichen Verabreichung geeignete Form von 4-AP bereitgestellt wurde. Das Auflösungsprofil der überzogenen Globuli war wie folgt:
    • Zeit % Freisetzung
  • 1 23,6
  • 4 45,2
  • 8 76,4
  • 12 96,2
    • Beispiel 6
  • Die in Beispiel 2 erhaltene Pellets wurden noch bis zu der folgende Auflösungsgeschwindigkeit überzogen:
    • Zeit % Freisetzung
  • 1 1,9
  • 4 21,3
  • 8 53,7
  • 12 83,4
  • Wurde in einem Verhältnis von 30 : 70 von wirksamen Globuli: überzogenen Globuli, bezogen auf den 4-AP-Gehalt, mit wirk samen 4-AP-Globuli gemischt, so ergab sich das folgende Auflösungsprofil:
    • Zeit % Freisetzung
  • 1 31,6
  • 4 44,2
  • 8 66,8
  • 12 89,1
    • Beispiel 7
  • 4-AP (12,0 kg), Talk (8,0 kg) und Lactose (24,0 kg) wurden gemischt und in einer mit einem 50-mesh-Sieb ausgestatteten Mühle gemahlen, so daß ein homogenes Pulver erhalten wurde. Das Pulver wurde unter Verwendung eines Freund-CF-Granulators und einer Überzugslösung von 3,5% Polyvinylpyrrolidon in Isopropanol auf Stärke-/Zuckerkristalle (0,5-0,6 mm) (16,0 kg) unter Bildung der Kerne aufgebracht.
  • Anschließend wurde auf die Kerne durch Aufsprühen einer Lösung, bestehend aus
  • 12,5% EURDAGIT RS in Aceton/Isopropanol 40 : 60 100 Gewichtsteile
  • Isopropanol 50 Gewichtsteile
  • eine Membran aufgebracht, während gleichzeitig, jedoch getrennt, Talk (50 Gewichtsteile) auf herkömmliche Weise aufgestäubt wurde. Das Aufbringverhältnis von Membranlösung zu Talk betrug 0,41 g Talk pro g Membranlösung. Auf 60 kg Kerne wurde eine ausreichende Menge an Membranlösung und Talk aufgebracht, um das nachstehend angegebene Auflösungsprofil zu erzielen.
  • Die fertiggestellten Pellets wurden vor Erstellen des Auflösungsprofils zum Verdampfen sämtlicher Lösungsmittel getrocknet.
  • Die Auflösungsgeschwindigkeit der Pellets wurde durch das Verfahren II der U.S.-Pharmacopoeia XXII in Wasser bei 50 U/min getestet. Die Auflösungsgeschwindigkeit war wie folgt:
    • Zeit % Freisetznng
  • 1 1,6
  • 4 29,8
  • 8 59,4
  • 12 77,7
  • 24 92,8
  • Die überzogenen Globuli wurden in einem Verhältnis von 20 : 80 von wirksamen Globuli : überzogenen Globuli, bezüglich 4-AP-Gehalt, mit wirksamen (schnell freisetzenden) Globuli gemischt, um das folgende In-vitro-Auflösungsprofil zu erzeugen:
    • Zeit % Freisetzung
  • 1 21,3
  • 4 43,9
  • 8 66,5
  • 12 82,4
  • 24 93,7
    • Beispiel 8
  • 3,4-DAP (8,0 kg), Talk (12,0 kg) und Lactose (36,0 kg) wurden gemischt und in einer mit einem 50-mesh-Sieb ausgestatteten Mühle unter Erhalt eines homogenen Pulvers gemahlen. Diese Pulvermischung wurde unter Verwendung eines CF-Granulators und einer Überzugslösung von 3,5% Polyvinylpyrrolidon in Isopropanol zu kugeligen Kerne geschichtet.
  • Anschließend wurde auf die Kerne durch Aufsprühen einer Lösung, bestehend aus:
  • 12,5% EURDAGIT RS in Aceton/Isopropanol 40 : 60 50 Gewichtsteile
  • 12,5% EURDAGIT S in Aceton/Isopropanol 40 : 60 50 Gewichtsteile
  • Isopropanol 100 Gewichtsteile
  • eine Membran aufgebracht, während gleichzeitig, jedoch getrennt, Talk (100 Gewichtsteile) auf herkömmliche Weise aufgestäubt wurde. Das Aufbringverhältnis von Membranlösung zu Talk betrug 0,62 g Talk pro g Membranlösung. Auf 56,0 kg Kerne wurde eine ausreichende Menge Membranlösung und Talk aufgebracht, um das nachstehend angegebene Auflösungsprofil zu erzielen.
  • Die fertiggestellten Pellets wurden vor Erstellen des Auflösungsprofils zum Verdampfen sämtlicher Lösungsmittel getrocknet.
  • Das Auflösungsprofil der Pellets wurde durch Verfahren II der U.S.-Pharmacopoeia XXII in Wasser bei 50 U/min getestet. Die Auflösungsgeschwindigkeit war wie folgt:
    • Zeit % Freisetzung
  • 1 3,7
  • 4 29,6
  • 8 51,4
  • 12 72,6
  • 24 98,4
  • Beim Mischen mit 25% wirksamen Globuli, bezogen auf den Gesamtgehalt von 3,4-DAP, ergab sich das folgende Auflösungsprofil:
    • Zeit % Freisetzung
  • 1 28,2
  • 4 44,3
  • 8 64,2
  • 12 77,1
  • 24 99,3
    • Beispiel 9
  • Das angewandte Verfahren war dasselbe wie das in Beispiel 2 ausgeführte Verfahren, mit der Ausnahme, daß die wirksamen Globuli in einem Glatt-Fließbettbeschichter geformt wurden.
  • Die wirksamen Globuli wurden in der Glatt-Maschine mit einem Gemisch von Polymeren überzogen, das EUDRAGIT RS : EUDRAGIT S im Verhältnis 1 : 2 enthielt, um das folgende Freisetzungprofil
    • Zeit % Freizielen:
  • 1 3,6
  • 4 28,6
  • 8 60,9
  • 12 88,8
  • Diese Pellets wurden mit schnell freisetzenden Pellets in einem Verhältnis von 30 : 70 kombiniert, um die folgenden Freisetzungsgeschwindigkeiten zu erzeugen:
    • Zeit % Freisetzung
  • 1 29,7
  • 4 50,1
  • 8 69,3
  • 12 90,4
    • Beispiel 10
  • Die wirksamen Globuli aus Beispiel 3 wurden unter Verwendung einer Dispersion von EUDRAGIT-Polymeren in Wasser, die Talk und Triacetin enthielt, in einem Glatt-Fließbettbeschichter überzogen. Die EUDRAGIT-Polymeren bestanden, bezogen auf das Polymergewicht, aus einem EUDRAGIT RS 30D : EUDRAGIT RL 30D- Verhältnis von 9 : 1, und der Feststoff-Gesamtgehalt der Polymer-Dispersion einschließlich Gleitmittel (Talk) und Plastifizierer (Triacetin) betrug 18,5%. Nach dem Überziehen und Trocknen war die Auflösungsgeschwindigkeit der Globuli in dem Typ II-USP-Gerät wie folgt:
    • Zeit % Freisetzung
  • 1 7,6
  • 4 41,4
  • 8 65,2
  • 12 77,4
  • 24 92,6
  • Beim Mischen mit wirksamen Globuli in einem Verhältnis von 15,8 von wirksamen Globuli : überzogenen Globuli, bezüglich 4- AP-Gesamtgehalt, wurde in selbigem Gerät das folgende Auflösungsprofil im erzielt:
    • Zeit % Freisetzung
  • 1 22,5
  • 4 50,7
  • 8 72,6
  • 12 79,3
  • 24 93,7

Claims (24)

1. Pharmazeutische Formulierung, enthaltend ein Mono- oder Diaminopyridin zur oralen Verabreichung auf einer einmal oder zweimal täglichen Basis, wobei die Formulierung den Mono- oder Diaminopyridin-Wirkstoff in einem polymeren Trägerstoff enthält, der wirksam ist, um das Mono- oder Diaminopyridin mit einer Geschwindigkeit freizusetzen, die dessen kontrollierte Absorption während eines Zeitraums von durchschnittlich nicht weniger als 12 h und mit einer Geschwindigkeit, die ausreicht, um therapeutisch wirksame Blutkonzentrationen während eines Zeitraum von 12-24 h nach der oralen Verabreichung zu erzielen, gestattet, wobei die Geschwindigkeit in vitro als Auflösungsgeschwindigkeit der Formulierung gemessen wird, die beim Messen in einem Löseapparat vom Typ II nach der U.S.-Pharmacopoeia XXII in Wasser bei 50 U/min im wesentlichen folgendem entspricht:
a) nicht mehr als 50% des gesamten Mono- oder Diaminopyridins werden nach 1 h Meßzeit in dem Gerät freigesetzt;
b) nicht mehr als 75% des gesamten Mono- oder Diaminopyridins werden nach 4 h Meßzeit in dem Gerät freigesetzt; und
c) 100% des Mono- oder Diaminopyridins werden erst nach 8 h Meßzeit in dem Gerät freigesetzt.
2. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, die ein Pellet zur oralen Verabreichung enthält, wobei das Pellet folgendes enthält: einen Kern aus einem Mono- oder Diaminopyridin oder aus einem pharmazeutisch verträglichen Salz hiervon in Verbindung mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff(en), wobei die Mono- oder Diaminopyridin-Komponente und der(die) pharmazeutisch verträgliche(n) Hilfsstoff(e) in einem Verhältnis von 10 : 1 bis 1 : 20 vorhanden sind, und eine Mehrschichtenmembran, die den Kern umgibt und als Hauptteil ein pharmazeutisch verträgliches filmbildendes, wasserunlösliches Polymeres und gegebenenfalls einen kleineren Teil eines pharmazeutisch verträglichen, filmbildenden, wasserlöslichen Polymeren enthält, wobei die Anzahl der Schichten in der Membran und das Verhältnis von wasserlöslichem zu wasserunlöslichem Polymeren, wenn das wasserlösliche Polymere vorhanden ist, wirksam ist, um das Mono- oder Diaminopyridin aus dem Pellet mit einer Geschwindigkeit freizusetzen, die die kontrollierte Absorption davon während eines Zeitraums von durchschnittlich nicht weniger als 12 h nach der oralen Verabreichung gestattet, wobei die Geschwindigkeit in vitro als Auflösungsgeschwindigkeit des Pellets gemessen wird, die beim Messen in einem Löseapparat vom Typ II nach der U.S.-Pharmacopoeia XXII in Wasser bei 50 U/min im wesentlichen folgendem entspricht:
a) nicht mehr als 50% des gesamten Mono- oder Diaminopyridins werden nach 1 h Meßzeit in dem Gerät freigesetzt;
b) nicht mehr als 75% des gesamten Mono- oder Diaminopyridins werden nach 4 h Meßzeit in dem Gerät freigesetzt; und
c) 100% des Mono- oder Diaminopyridins werden erst nach 8 h Meßzeit in dem Gerät freigesetzt.
3. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 2, wobei die Freisetzung des Mono- oder Diaminopyridins aus dem Pellet mit einer Geschwindigkeit erfolgt, die die kontrollierte Absorption davon während eines Zeitraums von 24 h nach der oralen Verabreichung gestattet, wobei die Geschwindigkeit in einem Löseapparat vom Typ II nach der U.S.- Pharmacopoeia XXII in Wasser bei 50 U/min gemessen ist, was im wesentlichen dem folgenden Auflösungsmuster entspricht:
a) 0 bis 40% des gesamten Mono- oder Diaminopyridins werden nach einer Meßzeit von 1 h in dem Gerät freigesetzt;
b) 20 bis 60% des gesamten Mono- oder Diaminopyridins werden nach einer Meßzeit von 4 h in dem Gerät freigesetzt;
c) 30 bis 80% des gesamten Mono- oder Diaminopyridins werden nach einer Meßzeit von 8 h in dem Gerät freigesetzt;
d) 50 bis 90% des gesamten Mono- oder Diaminopyridins werden nach einer Meßzeit von 12 h in dem Gerät freigesetzt; und
e) nicht weniger als 75% des gesamten Mono- oder Diaminopyridins werden nach einer Meßzeit von 24 h in dem Gerät freigesetzt.
4. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 2, wobei die Freisetzung des Mono- oder Diaminopyridins aus dem Pellet mit einer Geschwindigkeit erfolgt, die die kontrollierte Absorption davon während eines Zeitraums von 12 h nach der oralen Verabreichung gestattet, wobei die Geschwindigkeit in einem Löseapparat vom Typ II nach der U.S.- Pharmacopoeia XXII in Wasser bei 50 U/min gemessen ist, was im wesentlichen dem folgenden Auflösungsmuster entspricht:
a) 0 bis 40% des gesamten Mono- oder Diaminopyridins werden nach einer Meßzeit von 1 h in dem Gerät freigesetzt;
b) 20 bis 60% des gesamten Mono- oder Diaminopyridins werden nach einer Meßzeit von 4 h in dem Gerät freigesetzt;
c) 30 bis 80% des gesamten Mono- oder Diaminopyridins werden nach einer Meßzeit von 8 h in dem Gerät freigesetzt; und
d) nicht weniger als 75% des gesamten Mono- oder Diaminopyridins werden nach einer Meßzeit von 12 h in dem Gerät freigesetzt.
5. Pharmazeutische Formulierung nach einem der Ansprüche 2 bis 4, wobei der Kern folgendes enthält:
a) ein Pulvergemisch, das ein Mono- oder Diaminopyridin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon und einen pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff enthält, und
b) ein Polymermaterial, das als Hauptteil ein pharmazeutisch verträgliches, wasserlösliches Polymeres und einen kleineren Teils eines pharmazeutisch verträglichen, wasserunlöslichen Polymeren enthält,
wobei der Kern Schichten des Pulvergemisches und des Polymermaterials jeweils übereinander geschichtet enthält und das Polymermaterial in einer Menge vorhanden ist, die dazu wirksam ist, das Schichten des gesamten Pulvergemisches zu dem Kern zu gewährleisten.
6. Pharmazeutische Formulierung nach einem der Ansprüche 2 bis 5, wobei das wasserlösliche Polymere im Kern oder in der Membran gleich oder verschieden ist und ausgewählt ist aus Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Methylcellulose, Hydroxpropylcellulose, Hydroypropylmethylcellulose, Agar, Carrageenan, Xanthan oder Polyethylenglycol oder einem Gemisch hiervon.
7. Pharmazeutische Formulierung nach einem der Ansprüche 2 bis 5, wobei das wasserlösliche Polymere in dem Kern oder in der Membran durch ein polymeres Material ersetzt ist, das für Mono- oder Diaminopyridin und Wasser frei durchlässig ist und ein Copolymeres von Acrylsäure- und Methacrylsäureestern enthält.
8. Pharmazeutische Formulierung nach einem der Ansprüche 2 bis 7, wobei das wasserunlösliche Polymere im Kern oder in der Membran ausgewählt ist aus Ethylcellulose, Celluloseacetat, Cellulosepropionat (niedriges, mittleres oder hohes Molekulargewicht), Celluloseacetatpropionat, Celluloseacetatbutyrat, Celluloseacetatphthalat, Cellulosetriacetat, Poly(methylmethacrylat), Poly(ethylmethacrylat), Poly(butylmethacrylat), Poly(isobutylmethacrylat), Poly(hexylmethacrylat), Poly(isodecylmethacrylat), Poly(laurylmethacrylat), Poly(phenylmethacrylat), Poly(methylacrylat), Poly(isopropylacrylat), Poly(isobutylacrylat), Poly(ocatdecylacrylat), Poly(ethylen), Poly(ethylen) mit niedriger Dichte, Poly(ethylen) mit hoher Dichte, Poly(propylen), Poly(ethylenoxid), Poly(ethylenterephthalat), Poly(vinylisobutylether), Poly(vinylacetat), Poly(vinylchlorid), Polyurethan oder aus einem Gemisch hiervon oder aus einem natürlich vorkommenden Polymeren, ausgewählt aus Schellack, Chitosan, Wacholderharz oder einem Gemisch hiervon.
9. Pharmazeutische Formulierung nach einem der Ansprüche 2 bis 8, wobei das wasserunlösliche Polymere im Kern oder in der Membran durch ein polymeres Material ersetzt ist, das für Mono- oder Diaminopyridin und Wasser etwas durch lässig ist und ein Copolymeres von Acrylsäure- und Methacrylsäureestern enthält.
10. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung nach einem der Ansprüche 2 bis 9, das folgendes umfaßt: Bilden eines Kerns aus Mono- oder Diaminopyridin oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz hiervon und aus (einem) pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff(en) und Umhüllen des Kerns mit einer Membran aus einem filmbildenden Polymeren oder aus einem Gemisch von Polymeren nach Anspruch 2, die die Freisetzung des Mono- oder Diaminopyridins oder des pharmazeutisch verträglichen Salzes hiervon auf eine nach einem der Ansprüche 2 bis 4 definierte Weise gestatten.
11. Pharmazeutische Formulierung, die Pellets nach einem der Ansprüche 2 bis 9 enthält, wobei die Formulierung eine ausreichende Menge einer schnell freisetzenden Form von Mono- oder Diaminopyridin enthält, um das prompte Erreichen von therapeutisch wirksamen Blutkonzentrationen in Verbindung mit therapeutisch wirksamen Blutspiegeln während eines Zeitraums von 12 bis 24 h, jeweils nach der oralen Verabreichung, zu gewährleisten.
12. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 11, die eine Auflösungsgeschwindigkeit aufweist, die beim Messen in einem Löseapparat vom Typ II nach der U.S.-Pharmacopoeia XXII in Wasser bei 50 U/min im wesentlichen dem folgenden Auflösungsmuster entspricht:
a) 20 bis 60% des gesamten Mono- oder Diaminopyridins werden nach 2 h Meßzeit in dem Gerät freigesetzt;
b) 30 bis 70% des gesamten Mono- oder Diaminopyridins werden nach 4 h Meßzeit in dem Gerät freigesetzt;
c) 50 bis 90% des gesamten Mono- oder Diaminopyridins werden nach 8 h Meßzeit in dem Gerät freigesetzt; und
d) nicht weniger als 75% des gesamten Mono- oder Diaminopyridins werden nach 12 h Meßzeit in dem Gerät freigesetzt.
13. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 11, die eine Auflösungsgeschwindigkeit aufweist, die beim Messen in einem Löseapparat vom Typ II nach der U.S.-Pharmacopoeia XXII in Wasser und bei 50 U/min im wesentlichen dem folgenden Auflösungsmuster entspricht:
a) 10 bis 40% des gesamten Mono- oder Diaminopyridins werden nach 1 h Meßzeit in dem Gerät freigesetzt;
b) 25 bis 65% des gesamten Mono- oder Diaminopyridins werden nach 4 h Meßzeit in dem Gerät freigesetzt;
c) 40 bis 80% des gesamten Mono- oder Diaminopyridins werden nach 8 h Meßzeit in dem Gerät freigesetzt;
d) 50 bis 90% des gesamten Mono- oder Diaminopyridins werden nach 12 h Meßzeit in dem Gerät freigesetzt; und
f) nicht weniger als 75% des gesamten Mono- oder Diaminopyridins werden nach 24 h Meßzeit in dem Gerät freigesetzt.
14. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 11, die eine Auflösungsgeschwindigkeit aufweist, die beim Messen in einem Löseapparat vom Typ II nach der U.S.-Pharmacopoeia XXII in Wasser und bei 50 U/min im wesentlichen dem folgenden Auflösungsmuster entspricht:
a) 20 bis 50% des gesamten Mono- oder Diaminopyridins werden nach 1 h Meßzeit in dem Gerät freigesetzt;
b) 30 bis 70% des gesamten Mono- oder Diaminopyridins werden nach 4 h Meßzeit in dem Gerät freigesetzt;
c) 40 bis 80% des gesamten Mono- oder Diaminopyridins werden nach 8 h Meßzeit in dem Gerät freigesetzt; und
d) nicht weniger als 75% des gesamten Mono- oder Diaminopyridins werden nach 12 h Meßzeit in dem Gerät freigesetzt.
15. Pharmazeutische Formulierung nach einem der Ansprüche 11 bis 14, die eine Mischung von Pellets nach einem der Ansprüche 2 bis 9 zusammen mit bis zu 60 Gew.-% der schnell freisetzenden Form von Mono- oder Diaminopyridin, insbesondere schnell freisetzende Pellets, enthält.
16. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 15, wobei die schnell freisetzenden Pellets folgendes enthalten: einen Kern aus Mono- oder Diaminopyridin-Wirkstoff oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz hiervon in Verbindung mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff(en), wobei die Mono- oder Diaminopyridin- Komponente und der(die) pharmazeutisch verträgliche(n) Hilfsstoff(e) in einem Verhältnis von 1 : 10 bis 1 : 20 vorhanden sind, und eine mehrschichtige Membran, die den Kern umgibt und als Hauptteil ein pharmazeutisch verträgliches, filmbildendes, wasserlösliches Polymeres und gegebenenfalls einen kleineren Teil eines pharmazeutisch verträglichen, filmbildenden, wasserunlöslichen Polymeren enthält, wobei die Anzahl der Schichten in der Membran und das Verhältnis von wasserlöslichem Polymeren zu wasserunlöslichem Polymeren wirksam ist, um eine relativ unmittelbare Freisetzung des Wirkstoffes aus dem Pellet zu ermöglichen.
17. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 16, wobei die Pellets eine Auflösungsgeschwindigkeit besitzen, die beim Messen in vitro in einem Löseapparat vom Typ II nach der U.S.-Pharmacopoeia XXII in Wasser bei 50 U/min im wesentlichen dem folgenden Auflösungsmuster entspricht:
a) nicht weniger als 70% des gesamten Mono- oder Diaminopyridins werden nach 1 h Meßzeit in dem Gerät freigesetzt; und
b) nicht weniger als 85% des gesamten Mono- oder Diaminopyridins werden nach 2 h Meßzeit in dem Gerät freigesetzt.
18. Pharmazeutische Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 oder 11 bis 17, woraus der Mono- oder Diaminopyridin-Wirkstoff mit einer Geschwindigkeit freigesetzt wird, die die kontrollierte Absorption hiervon während eines Zeitraums von 24 h nach der oralen Verabreichung gestattet, wobei die Geschwindigkeit in vivo gemessen wird und eine Tmax zwischen 2 und 16 h aufweist und die minimalen wirksamen Blutkonzentrationen nach 12 bis 20 h während eines Zeitraums von 24 h erreicht werden.
19. Verwendung eines Mono- oder Diaminopyridin-Wirkstoffes zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung einer Krankheit des Nervensystems, die durch eine Verlangsamung der Nervenreiz-Weiterleitung gekennzeichnet ist, wobei das Medikament wirksam ist, um den Wirkstoff so freizusetzen, durch die bei einer Verabreichung auf ein- oder zweimal täglicher Basis therapeutisch wirksame Blutkonzentrationen während eines Zeitraums von 12 bis 24 h erzielt werden.
20. Verwendung nach Anspruch 19, wobei die Krankheit des Nervensystems durch eine Entmarkung des Zentralnervensystems, insbesondere durch Multiple Sklerose gekennzeichnet ist.
21. Verwendung nach Anspruch 19, wobei die Krankheit des Nervensystems Alzheimer Krankheit ist.
22. Verwendung nach einem der Ansprüche 9 bis 21, wobei das Medikament an ein Individuum in einer Dosis und für eine Dauer verabreicht wird, die für eine Toleranz der Dosis durch das Individuum ohne Anzeichen von Nebenwirkungen ausreichen, und wobei anschließend die Dosis des Wirkstoffes in ausgewählten Zeitabständen gesteigert wird, bis eine therapeutische Dosis erreicht ist.
23. Verwendung nach Anspruch 22, wobei zu Beginn der Behandlung der Wirkstoff in einer Dosis von weniger als 15 mg/Tag verabreicht wird, bis ein Toleranz-Zustand erreicht ist.
24. Verwendung nach Anspruch 23, wobei nach Erreichen des Toleranz-Zustand die verabreichte Dosis um Mengen von wenigstens 5-15 mg/Tag gesteigert wird, bis die therapeutische Dosis erreicht ist.
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