HUT74906A - Process for producing medical preparations for treatment of neurologic disorders - Google Patents

Process for producing medical preparations for treatment of neurologic disorders Download PDF

Info

Publication number
HUT74906A
HUT74906A HU913447A HU344791A HUT74906A HU T74906 A HUT74906 A HU T74906A HU 913447 A HU913447 A HU 913447A HU 344791 A HU344791 A HU 344791A HU T74906 A HUT74906 A HU T74906A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
diaminopyridine
mono
released
water
active ingredient
Prior art date
Application number
HU913447A
Other languages
English (en)
Other versions
HU913447D0 (en
Inventor
Joseph Gerard Masterson
Michael Myers
Original Assignee
Elan Corp Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=11039244&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HUT74906(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Elan Corp Plc filed Critical Elan Corp Plc
Publication of HU913447D0 publication Critical patent/HU913447D0/hu
Publication of HUT74906A publication Critical patent/HUT74906A/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4409—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 4, e.g. isoniazid, iproniazid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7015—Drug-containing film-forming compositions, e.g. spray-on
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

A találmány neurológiai rendellenességek kezelésére alkalmas gyógyászati készítményekre vonatkozik. Közelebbről, a találmány mono- vagy diamino-piridin hatóanyagok szabályozott adagolására alkalmas gyógyászati készítményekre, és a fenti készítmények alkalmazására vonatkozik, az idegimpulzus-átvitel lelassulásával jellemzett neurológiai rendellenességek, különösen a sclerosis multiplex és Alzheimer-kór kezelésére.
A sclerosis multiplex (MS) az idegrendszer degeneratív és gyulladásos betegsége, amely a központi idegrendszert, specifikusan a mielin-hüvelyt károsítja. Az MS az idegrostok mielinhiányát idézi elő, ami az idegimpulzusok rövidrezárását eredményezi, és így az idegszálakban lassítja vagy leállítja az átvitelt, ami a tehetetlenség tüneteivel jár együtt.
Az Alzheimer-kór az öregkori elmebaj fő okozója. Ez a betegség a személyiség, memória és intellektus progresszív, kóros leromlásával jellemezhető, ami a összhangban van a megfelelő agyi központok generalizált sorvadásával. Az ilyen betegek érzelmi állapota, viselkedése, felismerési funkciója és gondolkozási folyamatai mind hátrányosan változnak. A betegség fellépésének első jele a memória kisfokú zavara, ami fokozatosan egyre szembetűnőbbé válik.
A betegség gyakorisága valamivel kisebb, mint 1 % az Egyesült Királyság összlakosságában, de a 65 éven felüliek között ez 5 %-ra, és a 80 éven felüliek között 20 %-ra emelkedik.
A betegség biokémiai alapjai és neuropatológiája jobban ismert, mint etiológiája. Vizsgálják a lehetőségét egy genetikai kapcsolatnak, és vannak olyan elméletek is, hogy az alumínium a betegséget okozó faktorok egyike.
A jelenleg hozzáférhető gyógymódok legjobb esetben korlátozott értékűek, és a betegség kifejlődése megfordíthatatlan. A halál rendszerint a betegség első jeleinek megjelenése után tíz éven belül bekövetkezik (Barker S. és Branford D., Pharm. Journal, 1991. jan. 26-i száma, 116-118. oldal).
A 4-amino-piridinről (4-AP) kimutatták, hogy javítja az idegimpulzusok vezetését, ezáltal enyhíti az MS-ben szenvedő betegek szimptómáit. A 4-AP lassítja a káliumionok áramlását az idegimpulzus-átvitelben, ezáltal hatásos a gátolt mielinhiányos idegek vezetésének helyreállításában. Davis F.A. és Stefoski D. klinikai kísérletekben (The Rush Multiple Sclerosis Centre, USA) orálisan, ismételt dózisban 2-5 napon keresztül adagoltak, a 4-AP-t MS-ben szenvedő betegeknek, és enyhe - kifejezett javulást figyeltek meg, miközben a mellékhatások minimálisak voltak.
A 3,4-diamino-piridinről (3,4-DAP) szintén kimutatták, hogy javítja a specifikus neurológiai hiányosságokat és a vizuálisan kiváltott válasz-látenciákat MS-ben szenvedő betegekben, ha orálisan naponta ismételt dózisban adagolták [Bever C.T. JR. , Leslie J., Camenga D.L., Panitch H.S. és Johnson K.P., Ann. Neurol. 27(4), 421-427 (1990)].
A 4-AP-ről megállapították azt is, hogy javítja a mentális funkciókat Alzheimer-kórban szenvedő betegek esetében. Ez a hatás valószínűleg a káliumcsatorna- blokkoló hatással van kapcsolatban, ami viszont növeli a kalciumion beáramlást a neuronokba, így megnyújtja az idegműködési poten ciált és növeli a transzmitter-felszabadulást [Wesseling és munkatársai, N. Eng. J. of Med., 310(15), 988-989 (1984)].
A hosszútávú terápiában alkalmazott gyógyszereket úgy célszerű formálni, hogy azt naponta csak egyszer vagy kétszer kelljen adni a betegnek. Ezenkívül - figyelembevéve a neurológiai betegségek természetét - szükség van jobb dózisformák kialakítására is. Az ilyen dózisformával szemben azonban az a követelmény, hogy a hatóanyagot szabályozottan juttassa a szisztémikus keringésbe, és gyógyászatilag hatásos vérszintet biztosítson az adott kezelési periódusban.
A hosszútávú terápia másik problémája, hogy meg kell határozni azt az optimális dózist, amelyet a beteg még tolerálni képes. Ha ezt a dózist nem határozzák meg, ez a beadott gyógyszer hatékonyságának csökkenéséhez vezethet.
A találmány célja olyan készítmények előállítása, amelyek alkalmasak mono- vagy diamino-piridin hatóanyagok hosszútávú beadagolására.
A találmány további célja a mono- vagy diamino-piridin hatóanyagok alkalmazása oly módon, hogy a fenti hatóanyagokat a kezelendő beteg tolerálni tudja.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények hatóanyagként egy mono- vagy diamino-piridint tartalmaznak napi egyszeri vagy kétszeri adagolásra, a fenti készítmények a mono- vagy diamino-piridin hatóanyagot olyan hordozóanyagban tartalmazzák, amely a mono- vagy diamino-piridin hatóanyagot úgy engedi felszabadulni, hogy a hatóanyag szabályozott abszorpciója átlagosan legalább 12 órán keresztül biztosított, olyan sebességgel, hogy a hatóa• · « * · · · · • · * · · * · · · • · · · · · · • «·· 4 4 · ···
- 5 nyag gyógyászatilag hatásos vérszintje a beadagolást követő 12-24 órán keresztül fennmarad.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények orálisan és perkután módon alkalmaazható gyógyászati készítmények lehetnek.
A találmány szerinti eljárással egyrészt olyan gyógyászati készítményt állíthatunk elő, amely egy orálisan adagolható gömböcske, és amely gömböcske egy mono- vagy diamino-piridint vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját és vagy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot tartalmazó magból - amelyben a mono- vagy diamino-piridin komponens aránya a gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagok) hoz 10:1 - 1:20 -, és a magot beburkoló többrétegű membrából áll, amely membrán fő tömegében egy gyógyászatilag elfogadható, filmképző, vízben oldhatatlan polimert és adott esetben kis mennyiségben egy gyógyászatilag elfogadható, filmképző, vízben oldódó polimert tartalmaz, és a fenti membránban a rétegek száma, valamint a vízben oldódó polimer aránya a vízben oldhatatlan polimerhez - amennyiben a vízben oldódó polimer jelen van - úgy van megválasztva, hogy a gömböcskéből a mono- vagy diamino-piridin hatóanyag olyan sebességgel szabadul fel, amely átlagosan legalább 12 órán keresztül biztosítja a hatóanyag szabályozott abszorpcióját az orális adagolást követően, amely sebességet in vitro mérjük a gömböcske oldódási sebességeként, és amely - ha az US Pharmacopoeia XXII szerinti II típusú oldódás meghatározására szolgáló készülékben vízben mérjük, 50 fordulat/perc sebesség mellett - a következők szerinti:
♦ · · 4 · « ···· ♦ · · ♦ · • e ··· · ··· ···· · · « • · · · ··« ··· (a) az összes mono- vagy diamino-piridin hatóanyagnak legfeljebb 50 %-a szabadul fel a fenti készülékben végzett 1 órás vizsgálat során;
(b) az összes mono- vagy diamino-piridin hatóanyagnak legfeljebb 75 %-a szabadul fel a fenti készülékben végzett 4 órás vizsgálat során;
és (c) az összes mono- vagy diamino-piridin hatóanyagnak
100 %-a a fenti készülékben legalább 8 órán keresztül tartó vizsgálat után szabadul csak fel.
Ily módon a találmány szerinti gyógyászati készítmények naponta egy vagy két alkalommal adagolhatók.
A találmány szerinti orálisan adagolható előnyös gyógyászati készítmények szemcsés formában vannak, amelyekből a hatóanyag olyan sebességgel szabadul fel, ami 12 órán, vagy kívánt esetben 24 órán keresztül biztosítja a gyógyászatilag hatásos vérszintet.
A találmány egyik megvalósítási módja szerint a hatóanyag olyan sebességgel szabadul fel a gömböcskéből, amely az orális adagolást követően 24 órán keresztül biztosítja a szabályozott abszorpciót, és amely sebesség - ha az US Pharmacopoeia XXII szerinti II típusú oldódás meghatározására szolgáló készülékben vízben mérjük, 50 fordulat/perc sebesség mellett - a következők szerinti:
(a) az összes mono- vagy diamino-piridin hatóanyag 0-40 %-a felszabadul a fenti készülékben végzett 1 órás vizsgálat során;
(b) az összes mono- vagy diamino-piridin hatóanyag 20-60 %-a • 4 « • · · · · • · ·«« · 4 4 4 ··· · « « « • ··· ······
- 7 felszabadul a fenti készülékben végzett 4 órás vizsgálat során;
(c) az összes mono- vagy diamino-piridin hatóanyag 30-80 %-a felszabadul a fenti készülékben végzett 8 órás vizsgálat során;
(d) az összes mono- vagy diamino-piridin hatóanyag 50-90 %-a felszabadul a fenti készülékben végzett 12 órás vizsgálat során és (e) az összes mono- vagy diamino-piridin hatóanyag legalább %-a felszabadul a fenti készülékben végzett 24 órás vizsgálat során.
A naponta egy alkalommal beadandó gyógyászati készítmények a hatóanyag gyorsan felszabaduló formájából is tartalmazhatnak bizonyos mennyiséget, az alábbiakban leírtak szerint, a viszonylag azonnali gyógyászati választ biztosítására .
A találmány szerinti, naponta egy alkalommal beadandó gyógyászati készítmények lényegében 24 órán keresztül képesek biztosítani a gyógyászatilag hatásos vérszintet, a plazmakoncentráció 2-16 óra, előnyösen 4-10 óra elteltével éri el a csúcsértéket.
A plazmakoncentráció csúcsértékének kívánt idejét mint a készítmény Tmax értékét definiáltuk.
A találmány másik megvalósítási módja szerint a hatóanyag olyan sebességgel szabadul fel a gömböcskéből, amely az orális adagolást követően 12 órán keresztül biztosítja a szabályozott abszorpciót, és amely sebesség - ha az US Phar* ««*« · ··«· « · ·« « • ♦ ··· · ··* ···· V · · • · · * ··«··«
- 8 macopoeia XXII szerinti II típusú oldódás meghatározására szolgáló készülékben vízben mérjük, 50 fordulat/perc sebesség mellett - a következő oldódási séma szerinti:
(a) az összes mono- vagy diamino-piridin hatóanyag 0-40 %-a felszabadul a fenti készülékben végzett 1 órás vizsgálat során;
(b) az összes mono- vagy diamino-piridin hatóanyag 20-60 %-a felszabadul a fenti készülékben végzett 4 órás vizsgálat során;
(c) az összes mono- vagy diamino-piridin hatóanyag 30-80 %-a felszabadul a fenti készülékben végzett 8 órás vizsgálat során;
és (d) az összes mono- vagy diamino-piridin hatóanyag legalább %-a felszabadul a fenti készülékben végzett 12 órás vizsgálat során.
A naponta két alkalommal beadandó gyógyászati készítmények a hatóanyag gyorsan felszabaduló formájából is tartalmazhatnak bizonyos mennyiséget, az alábbiakban leírtak szerint, a viszonylag azonnali gyógyászati választ biztosítására .
A találmány szerinti, naponta két alkalommal beadandó gyógyászati készítmények lényegében 12 órán keresztül képesek biztosítani a gyógyászatilag hatásos vérszintet, a plazmakoncentráció 1-10 óra, előnyösen 2-8 óra elteltével éri el a csúcsértéket.
A találmány szerinti gömböcske készítmények magja előnyösen
(a) egy mono- vagy diamino-piridint vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját és egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot tartalmazó porkeverékből és (b) egy fő tömegében gyógyászatilag elfogadható, vízben oldódó polimert és kis részben egy gyógyászatilag elfogadható, vízben oldhatatlan polimert tartalmazó polimer anyagból áll, a magban a fenti porelegy és a fenti polimer anyag rétegesen, egymást váltogatva helyezkedik el, és a polimer anyag olyan mennyiségben van jelen, amely a porelegy teljes befedését biztosítja a magban.
Vízben oldható polimer alatt a leírásban olyan polimereket értünk, amelyek a vizet szabadon átengedik, míg vízben oldhatatlan polimerek alatt olyan polimerek értendők, amelyek a vizet csak kis mértékben engedik át, amint azt alább ismertetjük.
A vízben oldható polimer a magban vagy a membránban azonos vagy eltérő, és anyagát tekintve poli(vinil-alkohol), poli(vinil-pirrolidon), metil-cellulóz, hidroxi-propil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz, agar, karragén, xantán vagy polietilénglikol, vagy ezek elegye lehet.
A vízben oldható polimer a magban vagy membránban olyan polimer anyaggal is helyettesíthető, amely a monovagy diamino-piridint és a vizet szabadon átengedi, és akrilsav- és metakrilsav-észter kopolimerből áll.
A mono- vagy diamino-piridin és víz számára szabadon átjárható polimer az EUDRAGIT márkanév alatt forgalmazott polimer.
• ·
- 10 A magban vagy membránban lévő, vízben oldhatatlan polimer előnyösen az alábbi anyagok egyike, vagy ezek keveréke lehet: etil-cellulóz, cellulóz-acetát, cellulóz-propionát (alacsony, közepes vagy nagy móltömegű), cellulóz-acetát-propionát, cellulóz-acetát-butirát, cellulóz-acetát-ftalát, cellulóz-triacetát, poli(metil-metakrilát), poli(etil-metakrilát), poli(butil-metakrilát), poli(izobutil-metakrilát), poli(hexil-metakrilát), poli(izodecil-metakrilát), poli(lauril-metakrilát), poli(fenil-metakrilát), poli(metil-akrilát), poli(izopropil-akrilát), poli(izobutil-akrilát), poli(oktadecil-akrilát), polietilén, kissűrűségű polietilén, nagysűrűségű polietilén, polipropilén, poli(etilén-oxid), poli(etilén-tereftálát), poli(vinil-izobutil-éter), poli(vinil-acetát), poli(vinil-klorid) és poliuretán.
A magban vagy membránban lévő vízben oldhatatlan polimer természetben előforduló polimer vagy gyanta is lehet.
A vízben oldhatatlan polimer ennek megfelelően az alábbi természetben előforduló polimerek egyike, vagy ezek keveréke lehet: sellak, kitozán, borókagyanta.
A magban vagy membránban lévő vízben oldhatatlan polimert olyan polimer anyaggal is helyettesíthetjük, amely a mono- vagy diamino-piridin és víz által csak kis mértékben járható át, és amely akrilsav- és metakrilsav-észter-kopolimerből áll.
A mono- vagy diamino-piridin és víz számára kis mértékben átjárható polimer az EUDRAGIT RS márkanév alatt forgalmazott polimer, vagy az EUDRAGIT L, EUDRAGIT S vagy EUDRAGIT E márkanév alatt forgalmazott polimerek, amelyek áte resztőképessége a pH-tól függ. Különösen előnyösen alkalmazható a fenti polimerek közül az EUDRAGIT S.
Az EUDRAGIT polimerek akrilát és/vagy metakrilát bázisú polimer lakkanyagok. Az EUDRAGIT RL és EUDRAGIT RS márkanéven forgalmazott polimer anyagok akrilgyanták, amelyek akrilsav- és metakrilsav-észter kopolimerekből állnak, alacsony kvaterner ammóniumsó-tartalommal [lásd EUDRAGIT brossára, Messr. Rohm Pharma GmbH (1984), ebben a termékekek fizikai-kémiai jellemzőit is részletesen ismertetik]. Az ammóniumcsoportok sóként vannak jelen, és fokozzák a lakkréteg permeabilitását. Az EUDRAGIT RL és RS szabadon átjárhatók (RL), illetve kismértékben átjárhatók (RS), a pH-tól függően.
Az EUDRAGIT S metakrilsavból és metakrilsav-metilészterből szintetizált anionos polimer. Savakban és tiszta vízben oldhatatlan. Semleges - enyhén lúgos közegben egyhén oldhatóvá válik, mivel lúgokkal sókat képez. Az EUDRAGIT S permeabilitása pH-függő. A polimer permeabilitása pH 6,0 felett egyre nagyobb lesz. Az EUDRAGIT S-t az EUDRAGIT S brossúrában ismertetik [Messr. Rohm Pharma GmbH (1986)], ahol a termék fizikai-kémiai jellemzőit is részletesen megadják.
A mag célszeren a magképző anyagok több rétegét tartalmazza, és ismert módon van felépítve.
A hatóanyag, a gyógyászatilag elfogadható hordozóanyag (ok) és a polimer anyag egy inért magra építhetők fel. Az inért mag előnyösen a finom cukor/keményítő mag, amelynek átlagos átmérője 0,2-1,4 mm, közelebbről 0,3-0,8 mm.
• ··
- 12 A mono- vagy diamino-piridinből és a gyógyászatilag elfogadható hordozóanyag(ok)ból keveréssel homogén port állítunk elő. A mono- vagy diamino-piridin komponens és a gyógyászatilag elfogadható hordozóanyag(ok) aránya előnyösen 4:1 - 1:5, még előnyösebben 1:3 - 1:1.
A keveréket célszerűen megfelelő hálóméretű szitán átszitáljuk, őrlőgép alkalmazásával. Ha a bevonat kialakítását hagyományos bevonatkészítő edényben végezzük, az inért központi magra felváltva visszük fel a polimer anyag bevonóoldatát/szuszpenzióját és port, ily módon alakítjuk ki a mag többréteges felépítését. Automata bevonatkészítő berendezés alkalmazása esetében a polimer anyag bevonóoldatát/szuszpenzióját és a port egyidejűleg juttatjuk fel, hagyományos módon .
A polimer anyag bevonóoldata/szuszpenziója egy vagy több, megfelelő oldószerben vagy oldószerelegyben oldott polimerből áll. A polimer anyag koncentrációját a bevonóoldatban/szuszpenzióban a végső oldat/szuszpenzió viszkozitása határozza meg. Előnyösen 5-50 rész központi inért magot alkalmazunk a homogén porhoz viszonyítva. A polimer film képlékenységének és stabilitásának javítására és a polimer hosszabb tárolás közbeni permeabilitás-változásának megakadályozására a készítménytől függően lágyítószert is kell adni a polimer oldathoz/szuszpenzióhoz.
Az ilyen változások befolyásolhatják a hatóanyag felszabadulásának sebességét. Lágyítószerként például polietilénglikolt, propilénglikolt, glicerint, triacetint, dimetil-ftalátot, dietil-ftalátot, dibutil-ftalátot, dibutil• ·
-szebacátot, trietil-citrátot, tributil-citrátot, trietil-acetil-citrátot, ricinusolajat és különböző mértékben acetilezett monoglicerideket alkalmazhatunk.
A hatóanyag, a gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagfok) és a polimer anyag egy központi aktív magra is felépíthetők. A fenti aktív mag célszerűen úgy alakítható ki, hogy a mono- vagy diamino-piridint, a gyógyászatilag elfogadható hordozóanyag(ok)at és a polimer anyagot homogén porrá keverjük, a keverék egy részét központi maggá formáljuk és a keverék fennmaradó részét egy polimer kötőoldattal váltakozva vagy egyidejűleg felvisszük a központi magra, így alakítjuk kis a többréteges szerkezetet.
A teljes aktív mag átlagos átmérője előnyösen 0,4-
1,6 mm, közelebbről 0,6-1,2 mm.
Az aktív magot a mono- vagy diamino-piridin, a gyógyászatilag elfogadható hordozóanyag(ok) és a polimer anyag homogén porrá keverésével alakítjuk ki. A keverék egy részét központi maggá formáljuk. A többréteges szerkezetet ezután úgy alakítjuk ki, hogy egymás után elvégezzük a rétegezés és kötés műveletét, oly módon, hogy a keverék fennmaradó részét és a polimer kötőoldatot váltakozva felvisszük az aktív magra, ismert bevonatkészítő edény alkalmazásával. Automatikus bevonatkészítő rendszert is alkalmazhatunk, ekkor a keverék fennmaradó részét és a polimer kötőoldatot egyidejűleg viszszük fel az aktív magra. A hagyományos automatikus bevonatkészítő rendszer például egy CF granulátort vagy egy Glatt fluidizált ágyat tartalmaz. A magot úgy alakítjuk ki, hogy a mono- vagy diamino-piridin és a segédanyagok egyenletesen eloszlása a magban biztosítva legyen.
A fent leírtak szerint az orálian adagolható találmány szerinti gömböcske készítmények a szinte azonnali gyógyászati hatás kiváltására és egyidejűleg a fent ismertetett nyújtott hatás biztosítására a hatóanyag egy részét gyorsan felszabaduló formában tartalmazhatják.
Ennek megfelelően, a találmány harmadik megvalósítási módja szerint olyan orális adagolható, szabályozott abszorpciójú, mono- vagy diamino-piridin hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítményt állítunk elő, amely a fent definiált gömböcskékből és megfelelő mennyiségű, gyorsan felszabaduló formában lévő mono- vagy diamino-piridin hatóanyagból áll, a gyógyászatilag hatásos vérszint azonnali biztosítására, és ezzel együtt minden egyes orális adagolás után 12-24 órán keresztül gyógyászatilag hatásos vérszint biztosítására.
Egy ilyen előnyös szabályozott abszorpciót biztosító gyógyászati készítmény oldódási sebessége az US Pharmacopoeia XXII szerinti II típusú oldódás meghatározására szolgáló készülékben vízben mérve, 50 fordulat/perc sebesség mellett az alábbi oldódási séma szerinti:
(a) az összes mono- vagy diamino-piridin hatóanyag 20-60 %-a felszabadul a fenti készülékben végzett 2 órás vizsgálat során;
(b) az összes mono- vagy diamino-piridin hatóanyag 30-70 %-a felszabadul a fenti készülékben végzett 4 órás vizsgálat során;
(b) az összes mono- vagy diamino-piridin hatóanyag 50-90 %-a
- 15 felszabadul a fenti készülékben végzett 8 órás vizsgálat során; és (d) az összes mono- vagy diamino-piridin hatóanyag legalább 75 %-a felszabadul a fenti készülékben végzett 12 órás vizsgálat során.
A találmány szerinti előnyös, naponta egyszer beadandó, szabályozott abszorpciót biztosító készítmény oldódási sebessége az US Pharmacopoeia XXII szerinti II típusú oldódás meghatározására szolgáló készülékben vízben mérve, 50 fordulat/perc sebesség mellett az alábbi oldódási séma szerinti:
(a) az összes mono- vagy diamino-piridin hatóanyag 10-40 %-a felszabadul a fenti készülékben végzett 1 órás vizsgálat során;
(b) az összes mono- vagy diamino-piridin hatóanyag 25-65 %-a felszabadul a fenti készülékben végzett 4 órás vizsgálat során;
(c) az összes mono- vagy diamino-piridin hatóanyag 40-80 %-a felszabadul a fenti készülékben végzett 8 órás vizsgálat során;
(d) az összes mono- vagy diamino-piridin hatóanyag 50-90 %-a felszabadul a fenti készülékben végzett 12 órás vizsgálat során; és (e) az összes mono- vagy diamino-piridin hatóanyag legalább 75 %-a felszabadul a fenti készülékben végzett 24 órás vizsgálat során.
A találmány szerinti előnyös, naponta kétszer beadandó, szabályozott abszorpciót biztosító készítmény ol dódási sebessége az US Pharmacopoeia XXII szerinti II típusú oldódás meghatározására szolgáló készülékben vízben mérve, 50 fordulat/perc sebesség mellett az alábbi oldódási séma szerinti:
(a) az összes mono- vagy diamino-piridin hatóanyag 20-50 %-a felszabadul a fenti készülékben végzett 1 órás vizsgálat során;
(b) az összes mono- vagy diamino-piridin hatóanyag 30-70 %-a felszabadul a fenti készülékben végzett 4 órás vizsgálat során;
(c) az összes mono- vagy diamino-piridin hatóanyag 40-80 %-a felszabadul a fenti készülékben végzett 8 órás vizsgálat során; és (d) az összes mono- vagy diamino-piridin hatóanyag legalább 75 %-a felszabadul a fenti készülékben végzett 12 órás vizsgálat során.
A találmány szerinti, szabályozott abszorpciót biztosító készítmény tartalmazhatja a fent definiált gömböcskéket legfejebb 60 tömeg% gyors hatóanyagfelszabadulást biztosító formában lévő mono- vagy diamino-piridin hatóanyaggal összekeverve is, közelebbről a gyors hatóanyagfelszabadulást biztosító forma mennyisége naponta egyszer beadandó készítmény esetén 10-40 tömeg%, naponta kétszer beadandó készítmény esetén 20-50 tömeg% lehet.
A hatóanyag gyors hatóanyagleadást biztosító formája a hatóanyagot gyorsan leadó gömböcske vagy granulátum lehet.
A hatóanyagot gyorsan leadó gömböcske előnyösen a mono- vagy diamino-piridin hatóanyagot vagy annak gyógyásza- 17 tilag elfogadható sóját és egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot tartalmazó magból (amelyben a monovagy diamino-piridin komponens és a gyógyászatilag elfogadható hordozóanyag(ok) aránya 10:1 - 1:20), és a magot körülvevő többrétegű membránból áll, amely fő tömegében egy gyógyászatilag elfogadható filmképző, vízben oldható polimert és adott esetben kis mennyiségben egy gyógyászatilag elfogadható filmképző, vízben oldhatatlan polimert tartalmaz, és a membrán rétegeinek száma, valamint a vízben oldható és vízben oldhatatlan polimer aránya olyan, hogy a biztosítja a hatóanyag viszonylag azonnali felszabadulását a gömböcskéből.
Továbbá, a gömböcskék oldódási sebessége in vitro mérve az US Pharmacopoeia XXII szerinti II típusú oldódás meghatározására szolgáló készülékben, vízben, 50 fordulat/ perc sebesség mellett az alábbi oldódási séma szerinti:
(a) az összes mono- vagy diamino-piridin hatóanyag legalább 70 %-a felszabadul a fenti készülékben végzett 1 órás vizsgálat során; és (b) az összes mono- vagy diamino-piridin hatóanyag legalább 85 %-a felszabadul a fenti készülékben végzett 2 órás vizsgálat során.
A gömböcske funkciójától függően a magban vagy membránban lévő polimer anyag vagy csak vízben oldhatatlan polimerből, vagy víz és a mono- vagy diamino-piridin vizes oldatai által kissé átjárható polimerből állhat. Azonban a mag vagy membrán polimer anyaga egyedül csak vízben oldható polimerből vagy a mono- vagy diamino-piridin vizes oldatai• « • ·· • ··
- 18 val és vízzel szabadon átjárható polimerből is állhat, különösen gyors hatóanyagleadású gömböcskék esetében.
A magban vagy membránban lévő polimer anyag előnyösen vagy csak vízben oldhatatlan polimerből, vagy víz és a mono- vagy diamino-piridin vizes oldatai által kissé átjárható polimerből áll. Azonban a mag polimer anyaga állhat egyedül csak vízben oldható polimerből vagy a mono- vagy diamino-piridin vizes oldataival és vízzel szabadon átjárható polimerből is, amint azt fent említettük. A mag polimer anyaga a vízben oldhatatlan polimer és a vízben oldható polimer kombinációját is tartalmazhatja. A vízben oldható/vízzel szabadon átjárható polimer és a vízben oldhatatlan/vízzel kissé átjárható polimer arányát a választott polimerek adott kombinációja határozza meg.
Gyógyászatilag elfogadható hordozóanyag alatt a leírásban olyan anyagot értünk, amelyet a gömböcske kialakítására a mono- vagy diamino-piridinnel homogénen összekeverünk. A fenti anyagok közé tartoznak a csúsztatóanyagként ismert anyagok is. A segédanyagok például az alábbiak lehetnek: mikrokristályos cellulóz (például az AVICEL márkanéven forgalomban lévő anyag), kolloid szilicium-dioxid (például az AEROSIL márkanéven forgalomban lévő anyag), laktóz, talkum, keményítő, szorbitol, és ciklodextrin. Ezeket külön-külön vagy egymással kombinálva alkalmazhatjuk. Különösen előnyösen alkalmazható a talkum és a laktóz.
Bevonóanyagként előnyösek azon polimerek megfelelő szerves/vizes hordozó közegekkel alkotott oldatai/szuszpenziói, amelyeket a központi mag előállítására a találmány ···· · · β • ··· ······
- 19 szerinti porkeverékkel kapcsolatban említettünk.
A magot körülvevő filmképző polimer vagy polimer elegy membrán részben a mono- vagy diamino-piridin és víz számára csak kis mértékben átjárható, részben vizet áteresztő polimerből áll, a vizet kis mértékben áteresztő és a vizet áteresztő polimer arányát a választott polimer(ek) adott permeabilitási tulajdonságai határozzák meg.
Amint azt már említettük, a membrán részben vízben oldhatatlan, részben vízben oldható polimerekből is felépülhet, a vízben oldhatatlan polimer és a vízben oldható polimer arányát a választott polimerek adott permeabilitási jellemzői határozzák meg.
A vízben oldhatatlan/kevéssé átjárható polimerek és a vízben oldható/átjárható polimerek aránya rendszerint 1:5 és 50:1 közötti, közelebbről 1:2 és 20:1 közötti lehet. Az egyes polimer-típusokra már ismertettünk néhány példát. Vízoldható/átjárható polimerként különösen megfelel a poli(vinil-pirrolidon), a poli(vinil-alkohol) és az EUDRAGIT RL, míg vízben oldhatatlan/kevéssé átjárható polimerként az etil-ceellulóz, cellulóz-acetát, EUDRAGIT RS, EUDRAGIT L, EUDRAGIT E és EUDRAGIT S. Kereskedelmi forgalomban készen kapható polimer oldatokat/szuszpenziókat is alkalmazhatunk. Az ilyen készen kapható polimer oldatokat/szuszpenziók adott esetben lágyítószert is tartalmazhatnak a polimer film tulajdonságainak javítására, amint azt már fent említettük. Lágyítószert tartalmazó vagy anélküli, készen kapható polimer oldatok/szuszpenziók például az alábbiak: EUDRAGIT RL 30D, EUDRAGIT NE 30D, EUDRAGIT E 12.5, EUDRAGIT L 12.5 P, ····
- 20 EUDRAGIT Ε 12.5, EUDRAGIT S 12.5 P, EUDRAGIT RL 12.5, EUDRAGIT RS 300, EUDRAGIT RS 12.5, AQUACOAT (FMC Corporation márkaneve) és SURE-LEASE (Colorcon Inc. márkaneve).
A membrán vízben oldhatatlan polimerje természetben előforduló polimereket vagy gyantákat is tartalmazhat. Különösen megfelelő vízben oldhatatlan, természetben előforduló polimer például a sellak, kitozán, borókagyanta és ezek elegye i.
A membránt úgy építhetjük fel, hogy a magra több rétegben felvisszük a membrán-polimer oldatát vagy szuszpenzióját. A membránoldat vagy -szuszpenzió a polimer(eke)t megfelelő vizes vagy szerves oldószerekben vagy oldószerelegyekben oldva vagy szuszpendálva tartalmazza, adott esetben csúsztatóanyag jelenlétében. Csúsztatóanyagként például talkumot, sztearinsavat, magnézium-sztearátot vagy nátrium-sztearátot alkalmazhatunk. Különösen előnyös csúsztatóanyag a talkum. A membrán, a polimer vagy polimerelegy adott esetben egy lágyítószert is tartalmazhat, amelynek szerepét és megválasztását a fentiekben ismertettük.
Az oldódási sebesség az alkalmazott membrán mennyiségének növelésével arányosan csökken.
A membránoldatot vagy -szuszpenziót hagyományos bevonatkészítő edényben vihetjük fel az aktív magra, a fentiekben ismertetett módon, vagy automatizált rendszert, például egy CF granulátort, mint például FREUND CF granulátort, GLATT fluidágyas készüléket, AEROMATIC-ot, módosított ACCELA-COTA berendezést vagy bármely egyéb megfelelő, automatizált szemcsebevonó berendezést alkalmazva (FREUND, GLATT, ·» · · • ·»·· ···« · · e * ··· ······
- 21 AEROMATIC és ACCELA-COTA márkanevek).
Előnyösen 2-75 ml membránoldatot/szuszpenziót viszünk fel egy alkalommal 1 kg magra. Automatizált rendszerben a magra felvitt membránoldat/szuszpenzió összes mennyisége ugyanannyi, mint hagyományos bevonatkészítő edény alkalmazása esetén, azzal az eltéréssel, hogy a membránoldatot/szuszpenziót folyamatosan visszük fel.
Ha a bevonatot hagyományos bevonatkészítő edényben visszük fel, a membránt előnyösen 5-30 felvitel/nap sebességgel készítjük el, amíg az összes réteget fel nem vittük. Éjszakánként a gömböcskéket adott hőmérsékleten, meghatározott időn keresztül szárítjuk.
A fentiekben említett, II típusú oldódás meghatározására használt készülék az U.S. Pharmacopoeia XXII szerinti II módszer kivitelezésére alkalmas, bemerítéses típusú készülék .
A gömböcskéket vagy granulátumokat tablettakészítésre szokásosan alkalmazott kötő- és/vagy keményítőanyagok például mikrokristályos cellulóz (AVICEL márkanéven forgalmazva) vagy erősen módosított dextrinek (3 tömeg%) és szacharóz együtt-kristályosításával nyert por (DI-PAC márkanéven forgalmazva) alkalmazásával tablettává préselhetjük, úgy, hogy közben a gömböcskékk specifikus oldódási sebessége megmaradjon.
A találmány szerinti gömböcskéket vagy gömböcskekombinációkat kemény vagy lágy zselatin-kapszulákba is tölthetjük.
A mono- vagy diamino-piridin hatóanyag kvaterner Λ ; ···· • · ··· • ♦ ··· ···· ···· ·· • ··· ······ ammóniumsót is képezhet. Azonban a mono- vagy diamino-piridinek oldhatóságát tekintve, általában nincs szükség gyógyászatilag elfogadható sók előállítására.
A találmány további tárgya egy mono- vagy diamino-piridin hatóanyag naponta egyszeri perkután adagolására alkalmas gyógyászati készítmény, amely készítmény a fenti mono- vagy diamino-piridint szilárd, félszilárd vagy nyákos közegben egyenletesen eloszolva tartalmazza, amely a bőrrel szoros érintkezésbe hozható, és a mono- vagy diamino-piridin a fenti készítményből olyan sebességgel szabadul fel, amely a készítmény helyi adagolását követő 12-24 órán keresztül gyógyászatilag hatásos vérszintet biztosít.
A találmány tárgya egy mono- vagy diamino-piridin hatóanyag naponta egyszeri perkután adagolására alkalmas gyógyászati készítmény is, amely készítmény a fenti monovagy diamino-piridint szilárd, félszilárd vagy nyákos közegben egyenletesen eloszolva tartalmazza amely a bőrrel szoros érintkezésbe hozható, és a mono- vagy diamino-piridin a fenti készítményből olyan sebességgel szabadul fel, amely a készítmény helyi adagolását követő 24 órán keresztül szabályozott hatóanyagleadást biztosít, amely sebességet in vivő mérjük, és amelynek Tmax-a 2 és 16 óra között van.
A perkután adagolásra alkalmas készítmény előnyösen 10-100 mg, közelebbről 25-75 mg hatóanyagot tartalmazhat.
A leírásban szilárdítóanyag alatt sűrítő-, keményítő-, kötő-, szuszpendálóanyagot és hasonló anyagokat értünk.
Szilárdító- vagy gélképző anyagként a találmány szerinti készítményekben például növényi extraktumokat, növényi ·· · ♦ • «··»
- 23 olajokat, gumikat, szintetikus vagy természetes poliszacharidokat, polipeptideket, alginátokat, szénhidrogéneket, szintetikus polimereket, ásványi anyagokat és szilíciumvegyületeket, valamint ezek elegyeit alkalmazhatjuk.
Növényi extraktumként megfelelő például az agar, isphagula, psyllium, cynodia és ceratonia, valamint ezek elegyei.
Növényi olajként keményített (hidrogénezett) ricinusolajat alkalmazhatunk.
A gumi például guárgumi, akácmézga, gattigumi, karajagumi, tragantgyanta, és xantángumi vagy ezek elegye lehet. Az ilyen gumik különösen előnyösen alkalmazhatók a találmány szerinti célokra.
Megfelelő szintetikus és természetes poliszacharidok például az alkil-cellulózok, hidroxi-alkil-cellulózok, cellulóz-éterek, cellulóz-észterek, nitro-cellulózok, dextrin, agar, karragén, pektin, furcellaram és keményítő vagy keményítőszármazékok és ezek elegyei. Előnyös keményítőszármazék például a nátrium-keményítő-glikolát. Különösen előnyös poliszacharid például az agar és a karragén.
Polipeptidként megfelelőek például a zein, zselatin, kollagén vagy poligelin és ezek elegyei.
Alginátként megfelelnek például az alginsav, propilénglikol-alginát vagy nátrium-alginát, és ezek elegyei.
Szénhidrogénként előnyösen lágy paraffint vagy kemény paraffint, különösen vazelint alkalmazhatunk.
Különösen előnyös szintetikus polimer a CARBOMER márkanéven forgalmazott karboxi-vinil-polimer.
• · «V *··«
- 24 Ásványi anyagként előnyösek például a bentonit, hektorit, alumínim-magnézium-szilikát és magnézium-szilikát, valamint ezek elegyei.
Szilikon-alapú megfelelő vegyületek például a kolloidális szilícium-dioxid, szilikonok, polisziloxánok és szilikagélek, valamint ezek elegyei.
Az agar és az agar-agar a leírásban ugyanazt az anyagot jelenti.
A perkután adagolásra alkalmas készítményeket előnyösen úgy állítjuk elő, hogy a szilárdító- vagy gélképző anyag vagy anyagelegy megfelelő oldószerrel vagy oldószereleggyel készült oldatához adott mennyiségű hatóanyagot adunk, és a kapott elegyet keveréssel vagy melegítéssel szilárd, félszilárd vagy nyálkás közeggé alakítjuk.
Oldószerként előnyösen vizet alkalmazunk. Oldószerként azonban alkalmazhatunk alkoholokat, így etanolt, sztearil-alkoholt, glicerint, propilénglikolt, polietilénglikolt vagy egy szilikont, és ezek egymással, vagy vízzel alkotott elegyeit is.
A perkután adagolásra alkalmas szilárd vagy félszilárd készítmények felülete 2-15 cm2, előnyösen 5-10 cm2.
A perkután adagolásra alkalmas készítmények vastagsága előnyösen 0,5-3 mm, közelebbről 1-2 mm.
A találmány szerinti perkután adagolásra alkalmas készítmények egy vagy több segédanyagot is tartalmazhatnak, amelyek például az alábbiak lehetnek: antimikróbás szer, konzerválószer, antioxidáns, pH-szabályozó anyag, lágyítóanyag, felületaktív szer, penetrációt fokozó anyag, nedves!···· • *·»· · · · \ • ··» ♦·· ··« ’
- 25 tőanyag, helyi érzéstelenítő, irritációt gátló szer vagy bőrpírt előidéző szer, vagy ezek elegye.
Antimikróbás szerként megfelelőek a benzalkónium-klorid, cetrimid (cetil-trimetil-ammónium-bromid), benzoesav, benzil-alkohol, Parabenek (para-hidroxi-benzoesav-me til-, etil-, propil- és butil-észterek márkaneve), klór-hexidin, klór-butanol, fenil-higany(II)-acetát, -borát és -nitrát, kálium-szorbát, nátrium-benzoát, szorbinsav és tiomerzál (higany(II)-tioszalicilát), valamint ezek elegyei.
A találmány szerinti perkután adagolásra alkalmas készítmények antioxidánsként előnyösen nátrium-metabiszulfitot, nátrium-szulfitot, butilezett hidroxi-anizolt és butilezett hidroxi-toluolt, és ezek elegyeit tartalmazhatják.
A találmány szerinti perkután adagolásra alkalmas készítmények pH-szabályozó anyagként előnyösen például citromsavat és nátrium-citrátot tartalmazhatnak.
A találmány szerinti perkután adagolásra alkalmas készítményekben a lágyítószer előnyösen például dietil-ftalát, dibutil-ftalát és tributil-citrát, vagy ezek elegyei.
A találmány szerinti perkután adagolásra alkalmas készítményekben felületaktív szerként megfelelnek például a nátrium-lauril-szulfát, dietilénglikol-monosztearát, propilénglikol-monosztearát, a MACROGOL márkanéven forgalmazott polietilénglikolok, poliszorbátok és poli(vinil-alkohol), valamint ezek elegyei.
A találmány szerinti perkután adagolásra alkalmas készítményekben a penetrációt fokozó szerek például dimetil• · · szulfoxid, N,N-di metil-acetamid, Ν,N-dimetil-formamid, 2-pirrolidon, N-metil-2-pirrolidon és 1-dodecil-azabiciklo-heptán-2-on, valamint ezek elegyei lehetnek.
A találmány szerinti perkután adagolásra alkalmas készítményekben különösen előnyösen alkalmazható nedvesítőanyag a glicerin. A glicerint a fentiek szerint oldószerként is alkalmazhatjuk a találmány szerinti perkután adagolásra alkalmas készítmények formálásában, ezért ha oldószerként alkalmazzuk, nedvesítő hatását is kifejti a készítményben.
A találmány szerinti perkután adagolásra alkalmas készítményekben helyi érzéstelenítőként megfelelőek a lidokain, benzokain, lignokain, metokain, butil-amino-benzoát és prokain, valamint ezek elegyei. A helyi érzéstelenítő feladata főleg az, hogy megszüntesse a találmány szerinti készítmény alkalmazásának helyén az irritáló hatást. Megfelelő irritációt gátló szereket is tartalmazhatnak a készítmények, így például allantoint, kortikoszteroidokat, antihisztaminokat és ezek kombinációit.
A találmány szerinti perkután adagolásra alkalmas készítményekben bőrpírt előidéző szerként például kámfort és mentolt, vagy ezek elegyeit, és egyéb, helyileg ható perifériás értágítókat alkalmazhatunk.
A találmány szerinti perkután adagolásra alkalmas készítményeket előnyösen az alkar hajlító felületére, például a csuklóra; valamint a bokára vihetjük fel. Az ilyen alkalmazási helyek mutatják a legnagyobb összefüggést egyénenként is, a hatóanyag abszorpcióját tekintve, az egyéb alkalmazási helyekhez viszonyítva, az ilyen heleyken lévő sző27 vetek mennyisége miatt. Az ilyen helyeken az erek a bőr alatt a felülethez közel helyezkednek el, ami megkönnyíti a hatóanyag bejutását a szisztémikus keringésbe.
A találmány szerinti perkután adagolásra alkalmas készítmények bőrrel való érintkezésekor a hatóanyag gyorsan vándorolni kezd a készítményből az érintkezés helyének nedves felülete felé, és ezután a bőrön keresztül a véráramba. A fenti perkután abszorpció sebessége és mértéke számos faktortól függ, például a készítmény hatóanyagtartalmától és a készítmény felületének nagyságától.
Mivel maga a bőr alkotja a sebességet szabályozó gátat, és nem a készítményt tartalmazó dózisforma, a hatóanyag-terhelés hatása egy terhelő küszöbérték alatt csak mint szisztémikus hatóanyag-koncentráció figyelhető meg. Ez alatt a küszöb alatt a hatóanyag mennyisége a dózisformában az a faktor, ami a koncentrációgrádienst meghatározza, ami viszont az abszorpció sebességét szabályozza. A fenti küszöb felett növekvő hatóanyag-terhelés nem befolyásolja az abszorpciót, mivel a bőr hatóanyagot abszorbeáló képessége telített. Azonban az ilyen hatóanyag-terhelés a hatóanyag transzportjának időtartamát meghosszabbítja, mivel nagyobb hatóanyag-tartalékot biztosít. Az abszorpció mértékének növelésére a küszöb felett az abszorpciós területet kell megnövelni, a dózisforma felületének növelésével, hogy a bőrnek nagyobb területe kerüljön érintkezésbe a hatóanyaggal.
A találmány szerinti perkután adagolásra alkalmas készítmények különféle eszközök és dózisformák formájában • · · « · ··· · ··· • · · · · · • ··· ······
- 28 állíthatók elő, a hatóanyag perkután beadására. Ezek az eszközök és dózisformák adott esetben egy hatóanyagot nemáteresztő réteget is tartalmaznak, igy a hatóanyag bőrön keresztüli irányítatlan adagolását biztosítják a készítmény felületéből a bőrrel érintkező eszközben vagy dózisformában. A fenti eszközökre vagy dózisformákre példaként - a korlátozás szándéka nélkül - említhetjük a DERMAFLEX néven ismert eszközt (amelyet saját EP-B-0 133 562 számú szabadalmi leírásunkban ismertettünk); az olyan típusú eszközöket, amelyekben a hatóanyag egy hatóanyag-tartályban van, amit a bőrtől egy, a bejutás sebességét korlátozó membrán választ el; az öntapadós tapaszokat, kötéseket és flastromokat; krémeket, géleket, pempőket, mézgákat, kenőcsöket és pasztákat. Nyákos közeg alatt a leírásban krémeket, géleket, pempőket, kenőcsöket és pasztákat egyaránt értünk.
A találmány szerinti perkután adagolásra alkalmas készítményeket adaptálhatjuk egy eszköz tartályába való befogadásra is, amelyet a bőrrel érintkeztethetünk.
A transzdermális tapaszok testhez való rögzítéséra alkalmas eszközök például a tapadós eszközökön kívül a kötések, karkötők és hasonló rögzítő eszközök.
A találmány célja volt az is, hogy a fenti eszközök és dózisformák segítségével perkután adagolásra kozmetikai és esztétikai szempontból igen megfelelő eljárást dolgozzunk ki, a hatóanyag könnyű és diszkrét adagolására a betegnek.
Bizonyos esetekben, ha a beteg először alkalmazza a találmány szerinti perkután adagolásra alkalmas készítményt, vagy ha olyan beteg helyezi fel az első dózist, aki különö• ···· · ···· • · ··· · ··· • · · · · · · - 29 - ..........
sen nagy dózisban igényli a hatóanyagot, a hatásos plazmakoncentráció gyors elérésére a hatóanyagból egy kezdeti nagy, un. indító dózis szükséges. Az indító dózis adagolására olyan eszközt vagy dózisformát alkalmazhatunk, amelyben a hatóanyag egy része az eszköz vagy dózisforma bőrre való rögzítésére szolgáló, tapadó rétegben van. A hatóanyag indító dózisa a készítménynek a bőrrel érintkező felületét meghatározó, tapadást biztosító anyagrétegben is lehet, amely réteg a készítmény szilárd, félig szilárd vagy nyálkás agar közegében lévő hatóanyag számára szabadon átjárható. A hatóanyag indító dózisa a készítmény bőrrel érintkező felületét meghatározó tapadó réteg peremét képező rétegben is lehet.
A találmány szerinti perkután adagolásra alkalmas készítményeket úgy állíthatjuk elő, hogy az oldószer(ek)hez hozzáadjuk a sűrítő-, keményítő-, kötő-, gélesítő-, szuszpendáló- vagy szilárdítóanyagot vagy ezek elegyét olyan koncentrációban, hogy megfelelő nyálkás, félig szilárd vagy szilárd masszát kapjunk. Az elegyet a homogén közeg kialakítására az alkalmazott anyagoktól függően keverjük és/vagy melegítjük. A hatóanyagot a szükséges mennyiségben adjuk a készítményhez, ez előnyösen 10-100 mg, közelebbről 25-75 mg. Ezután bármely fent említett inaktív anyagot vagy segédanyagot is adhatunk a készítményhez, majd az egész elegyet homogén keverékké alakítjuk. A kapott keveréket formáljuk a végső dózisformává, amely például az alábbiak egyike lehet: (a) szilárd vagy félig szilárd korong vagy tapasz, amelyet az elegy formálásával, vágásával, lyukasztásával vagy darabolásával állíthatunk elő,
(b) krém,
(c) mézga,
(d) gél,
(e) paszta,
(f) pempő,
(g) kenőcs.
A dózisforma bármely, a bőrön való rögzítésre alkalmas eszközbe beépíthető, a fent említettek szerint.
Ha a hatóanyag egy mono-amino-piridin, különösen előnyös a 4-amino-piridin (4-AP). Ha a hatóanyag diamino-piridin, ez különösen előnyösen 3,4-diamino-piridin (3,4-DAP) lehet.
Már említettük, feltételezhető, hogy a 4-AP és 3,4-DAP lassítja vagy leállítja a káliumion-áramlást az idegimpulzus-átvitelben. Hatóanyagként ezért bármely egyéb, káliumcsatorna-blokkolóként ismert vegyűletet is alkalmazhatunk, így például fenciklidint, tetraammónium-bromidot, tetraammónium-kloridot, prokaint, kinidint, apamint, amantidint és edrofónium-kloridot.
A találmány értelmében a mono- vagy diamino-piridin hatóanyagok gyógyászati készítmények előállítására alkalmazhatók, az idegimpulzus-átvitel lassulásával jellemzett neurológiai rendellenessége kezelésére, amikoris a gyógyászati készítményből a hatóanyag úgy szabadul fel, hogy naponta egy vagy két alkalommal történő adagolás esetén 12-24 óra időtartamra biztosított a gyógyászatilag hatásos vérszint.
A mono- vagy diamino-piridin hatóanyag különösen alkalmas a központi idegrendszer mielinvesztésével jellem- 31 zett neurológiai rendellenességek, közelebbről a sclerosis multiplex kezelésére.
A mono- és diamino-piridin hatóanyag a találmány értelmében Alzheimer-kór kezelésére is alkalmazható.
Egyik kiviteli mód szerint a gyógyászati készítményt olyan dózisban és olyan időközönként adjuk a betegnek, hogy a beteg képes legyen az adott dózist minden káros hatás nélkül tolerálni, majd meghatározott időközökben növeljük a dózist, amíg a gyógyászatilag hatásos dózist elérjük.
A találmány fenti kiviteli módja szerint a kezelés megkezdésekor a hatóanyagot előnyösen 15 mg/napnál kisebb dózisban adagoljuk, amíg elérjük a tolerábilis állapotot. A fenti tolerábilis állapot elérése után a dózist naponta legalább 5-15 mg/kg-mal emeljük, amíg a terápiás dózist elérjük.
A hatóanyag előnyösen 4-amino-piridin vagy 3,4-diamino-piridin.
A hatóanyag célszerűen egy fent megadott gyógyászati készítménnyé van formálva.
Bizonyos esetekben a kezelőorvos célszerűnek tarthatja a hatóanyag mind orális, mind perkután adagolását, egyidejűleg, külön-külön vagy egymást követően, a hatóanyag maximális terápiás vérszintjének biztosítására.
Az ábra grafikusan mutatja a 4-AP felszabadulását (%) az idő (óra) függvényében, a 11. példa szerint előállított tapaszból.
A találmányt közelebbről - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példákkal kívánjuk ismertetni.
1. példa
8,0 kg 4-AP-t, 12,0 kg talkumot és 36,0 kg laktózt összekeverünk és 50 mesh hálóméretű szitán átszitálunk. A kapott homogén port Freund CF granulálóberendezésben 12,0 kg 0,4-5,0 mm-es keményítő/cukor magokra felvíve és bevonóoldatként 3,5 %-os izopropanolos poli(vinil-pirrolidon)-oldatot alkalmazva kialakítjuk a magot.
A magra ezután felvisszük a membránt, oly módon, hogy
12,5 % EUDRAGIT S aceton/izopropanol
100 tömegrész
40:60 arányú elegyében izopropanol
100 tömegrész összetételű oldatot permetezünk a magokra, és ezzel egyidőben, de elkülönítetten 100 tömegrész talkummal szokásos módon porozunk. A membránoldat aránya az alkalmazott talkumra számítva 0,62 g talkum/g membránoldat. 68,0 kg magra megfelelő mennyiségű membránoldatot és talkumot felvíve biztosítjuk az alább megadott oldódási profilt.
A kész gömböcskékből az oldószert szárítással eltávolítjuk az oldódási profil meghatározása előtt.
A gömböcskék oldódási profilját az US Pharmacopoeia XXII szerinti II módszerrel mérjük, vízben, 50 fordulat/perc sebesség mellett. Az alábbi oldódási sebességet kapjuk.
• 4 44
- 33 Idő (óra) • * ··· • · · · · ·· · · * · · · « 44
4 · 4 · 4 44 ·4
Felszabadulás (%)
1 0,4
4 34,9
8 68,7
12 85,4
24 99,4
A bevonattal ellátott gyöngyöket az aktív (gyors hatóanyagfelszabadulást biztosító) gyöngyökkel összekeverjük az aktív és bevont gyöngyök aránya 15:85 a 4-AP-tartalomra számítva -, így az alábbi in vitro oldódási profilt kapjuk:
Idő (óra) Felszabadulás (%)
1 14,9
4 42,7
8 73,6
12 89,3
24 100,2
2. példa
4,0 kg 4-AP-t, 6,0 kg talkumot és 36,0 kg laktózt összekeverünk és 50 mesh hálóméretű szitán átszitálunk. A kapott homogén port Freund CF granulálóberendezésben gömbalakú magokra rétegezzük Freund CF granulátort és bevonóoldatként 3,5 %-os izopropanolos poli(vinil-pirrolidon)-olda34 ♦ · · ♦
tót alkalmazva.
A magra ezután felvisszük a membránt, oly módon, hogy
12,5 % EUDRAGIT RS aceton/izopropanol 50 tömegrész
40:60 arányú elegyében
12,5 % EUDRAGIT S aceton/izopropanol 50 tömegrész
40:60 arányú elegyében izopropanol 100 tömegrész összetételű oldatot permetezünk a magokra, és ezzel egyidőben, de elkülönítetten 100 tömegrész talkummal szokásos módon porozunk. A membránoldat aránya az alkalmazott talkum ra számítva 0,62 g talkum/g membránoldat. 28,0 kg magra megfelelő mennyiségű membránoldatot és talkumot felvíve biztosítjuk az alább megadott oldódási profilt.
A kész gömböcskékből az oldószert szárítással eltávolítjuk az oldódási profil meghatározása előtt.
A gömböcskék oldódási profilját az US Pharmacopoeia
XXII szerinti II módszerrel mérjük, vízben, 50 fordulat/perc sebesség mellett. Az alábbi oldódási sebességet kapjuk.
Idő (óra) Felszabadulás (%)
1 1,6
4 25,5
8 58,5
12 79,6
24 97,0
A bevonattal ellátott gyöngyöket a 4-AP összes mennyiségére vonatkoztatva 20 % aktív gyönggyel összekeverve az alábbi oldódási profilt kapjuk:
Idő (óra) Felszabadulás (%)
19.7
40.9
64.9
81,2
96.8
3. példa
A 2. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy az aktív gyöngyöket Glatt fluidizációs bevonóberendezésben állítjuk elő.
Az aktív gömböcskéket Glatt-készülékben EUDRAGIT
RS—t és EUDRAGIT S-t 1:2 arányban tartalmazó polimereleggyel bevonva az alábbi felszabadulási profilt kapjuk:
Idő (óra) Felszabadulás (%)
2,5
29,9
69,5
96,2
A fenti gömböcskéket 30:70 arányban gyors hatóanyagle36
adású gömböcskékkel kombinálva az alábbi hatóanyagfelszabadulási profilt kapjuk:
Idő (óra)
Felszabadulás (%)
30,9
49,7
77,6
97,4
4. példa
A 3. példa szerinti aktív gömböcskéket Glatt fluidágyas berendezésben vonjuk be, talkumot és triacetint tartalmazó vizes EUDRAGIT polimer-diszperzióval. Az EUDRAGIT polimerben az EUDRAGIT RS 30D és EUDRAGIT RL 30D tömegaránya 19:1, és a polimer-diszperzió összes szilárdanyag-tartalma - beleértve a csúsztatószert (talkumot) és a lágyítószert (triacetint) is - 23,5 tömeg%. A bevonás és szárítás után kapott gyöngyök oldódási sebessége USP II. típusú készülékben meghatározva az alábbi:
Idő (óra)
Felszabadulás (%)
4,6
39.5
61,2
76.6
86,2 • ·
Ha a gyöngyöket aktív gyöngyökkel keverjük - az aktív és bevont gyöngyök aránya 25:75 az összes 4-AP-tartalomra számítva az alábbi oldódási profilt kapjuk a fenti készülékben:
Idő (óra) Felszabadulás (%)
1 28,6
4 54,6
8 70,9
12 82,5
24 91,4
5. példa
Aktív 4-AP gyöngyöket/gömböcskéket formálunk az 1.
példában leírtak szerint. A kapott aktív gömböcskéket a 2.
példában leírtak szerint bevonjuk, azzal az eltéréssel, hogy
a bevonatot úgy visszük fel, hogy napi kétszeri alkalmazásra
megfelelő formában kapjuk a 4-AP készítményt. A bevonatos
gyöngyök oldódási profilja az alábbi:
Idő (óra) Felszabadulás (%)
1 23,6
4 45,2
8 76,4
12 96,2
6. példa
A 2. példa szerint előállított gömböcskéket további bevonattal látjuk el az alábbi oldódási profil biztosítására :
Idő (óra) Felszabadulás (%)
1 1,9
4 21,3
8 53,7
12 83,4
Ha a gömböcskéket 4-AP- -t tartalmazó aktív gyöngyök
kel keverjük - az aktív és bevont gyöngyök aránya 25:75 a
4-AP-tartalomra számítva -, az juk: alábbi oldódási profilt kap
Idő (óra) Felszabadulás (%)
1 31,6
4 44,2
8 66,8
12 89,1
7. példa
12,0 kg 4-AP-t, 8,0 kg talkumot és 24,0 kg laktózt összekeverünk és 50 mesh hálóméretű szitán átszitálunk. A kapott homogén port Freund CF granulálóberendezésben 16,0 kg
0,5-0,6 mm-es keményítő/cukor magokra felvíve és bevonóoldatként 3,5 %-os izopropanolos poli(vinil-pirrolidon)-oldatot alkalmazva kialakítjuk a magot.
A magra ezután felvisszük a membránt, oly módon, hogy
12,5 % EUDRAGIT RS aceton/izopropanol 100 tömegrész
40:60 arányú elegyében izopropanol 50 tömegrész összetételű oldatot permetezünk a magokra, és ezzel egyidőben, de elkülönítetten 50 tömegrész talkummal szokásos módon porozunk. A membránoldat aránya az alkalmazott talkum ra számítva 0,41 g talkum/g membránoldat. 68,0 kg magra megfelelő mennyiségű membránoldatot és talkumot felvíve biztosítjuk az alább megadott oldódási profilt.
A kész tablettákból az oldószert szárítással eltávolítjuk az oldódási profil meghatározása előtt.
A tabletták oldódási prifilját az US Pharmacopoeia
XXII szerinti II módszerrel mérjük, vízben, 50 fordulat/perc sebesség mellett. Az alábbi oldódási sebességet kapjuk.
Idő (óra) Felszabadulás (%)
1 1,6
4 29,8
8 59,4
12 77,7
24 92,8
• ·
- 40 A bevonattal ellátott gyöngyöket az aktív (gyors hatóanyagfelszabadulást biztosító) gyöngyökkel összekeverjük az aktív és bevont gyöngyök aránya 20:80 a 4-AP-tartalomra számítva az alábbi in vitro oldódási profilt kapjuk:
Idő (óra) Felszabadulás (%)
1 21,3
4 43,9
8 66,5
12 82,4
24 93,7
8. példa
8,0 kg 3,4-AP-t, 12,0 kg talkumot és 36,0 kg laktózt összekeverünk és 50 mesh hálóméretű szitán átszitálunk. A kapott homogén port Freund CF granulálóberendezésben gömbalakú magokra rétegezzük Freund CF granulátort és bevonóoldatként 3,5 %-os izopropanolos poli(vinil-pirrolidon)-oldatot alkalmazva.
A magokra ezután felvisszük a membránt, oly módon, hogy
12,5 % EUDRAGIT RS aceton/izopropanol
40:60 arányú elegyében
12,5 % EUDRAGIT S aceton/izopropanol tömegrész tömegrész
40:60 arányú elegyében izopropanol
100 tömegrész összetételű oldatot permetezünk a magokra, és ezzel egyidő- 41 -
ben, de elkülönítetten 100 tömegrész talkummal szokásos módon porozunk. A membrán-oldat aránya az alkalmazott talkumra számítva 0,62 g talkum/g membránoldat. 56,0 kg magra megfelelő mennyiségű membránoldatot és talkumot felvíve biztosítjuk az alább megadott oldódási profilt.
A kész gömböcskékből az oldószert szárítással eltávolítjuk az oldódási profil meghatározása előtt.
A gömböcskék oldódási profilját az US Pharmacopoeia
XXII szerinti II módszerrel mérjük, vízben, 50 fordulat/perc sebesség mellett. Az alábbi oldódási sebességet kapjuk.
Idő (óra) Felszabadulás (%)
1 3,7
4 29,6
8 51,4
12 72,6
24 98,4
A bevonattal ellátott gyöngyöket a 3,4-AP összes menynyiségére vonatkoztatva 25 % aktív gyönggyel összekeverve az alábbi oldódási profilt kapjuk:
« · ·
Idő (óra) Felszabadulás (%)
1 28,2
4 44,3
8 64,2
12 77,1
24 99,3
9. példa
A 2. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy az aktív gyöngyöket Glatt fluidizációs bevonó berendezésben állítjuk elő.
Az aktív gyöngyöket Glatt-berendezésben EUDRAGIT RS és EUDRAGIT S polimerek 1:2 arányú elegyével bevonva az alábbi felszabadulási profilt kapjuk:
Idő (óra)
Felszabadulás (%)
3,6
28,6
60,9
88,8
A fenti gömböcskéket 30:70 arányban gyors hatóanyagle adású gömböcskékkel kombinálva az alábbi hatóanyagfelszabadulási profilt kapjuk:
- 43 Idő (óra)
Felszabadulás (%)
29,7
50,1
69.3
90.4
10. példa
A 3. példa szerinti aktív gömböcskéket Glatt-féle fluidágyas berendezésben vonjuk be, talkumot és triacetint tartalmazó vizes EUDRAGIT polimer-diszperzióval. Az EUDRAGIT polimerben az EUDRAGIT RS 30D és EUDRAGIT RL 30D tömegaránya 9:1, és a polimer-diszperzió összes szilárdanyag-tartalma - beleértve a csúsztatószert (talkumot) és a lágyítószert (triacetint) is - 18,5 tömeg%. A bevonás és szárítás után kapott gyöngyök oldódási sebessége USP II. típusú készülékben meghatározva az alábbi:
Idő (óra) Felszabadulás (%)
1 7,6
4 41,44
8 65,2
12 77,4
24 92,6
Ha a gyöngyöket aktív gyöngyökkel keverjük - az ak- 44 tív és bevont gyöngyök aránya 15.8 az összes 4-AP-tartalomra számítva az alábbi oldódási profilt kapjuk a fenti készülékben:
Idő (óra) Felszabadulás (%)
1 22,5
4 50,7
8 72,6
12 79,3
24 93,7
11. példa
18,3 g vízhez 0,7 g karragént adunk. A kapott elegyet felforraljuk, majd lassan lehűlni hagyjuk. A még folyékony elegyhez 1,0 g 4-AP-t adunk, és az elegyet keveréssel homogenizáljuk. 1,0 g gélt - amely 50 mg 4-AP-vel ekvivalens - előre kialakított, 3,2 cm belső átmérőjű köralakú eszközbe mérünk, így 8 cm2 felületet alakítunk ki.
12. példa
Tapaszokat állítunk elő a 11. példában leírtak szerint, azzal az eltéréssel, hogy 0,5 g gélt mérünk be 2,3 cm belső átmérőjű, előre kialakított eszközbe, így 4 cm2 felületet alakítunk ki.
13. példa
Tapaszokat állítunk elő a 11. példában leírtak szerint, azzal az eltéréssel, hogy 1,5 g gélt mérünk be 3,9 cm belső átmérőjű, előre kialakított eszközbe, így 12 cm2 felü« «·4« * · · · · ·· ··· · ··· * · · · · * • ··· ·*··«·
- 45 letet alakítunk ki.
14. példa g porított zselatinhoz és 10 g dextrinhez 100 g vizet adunk. Az elegyet forrásig melegítjük. Keverés közben hozzáadunk 0,01 g benzalkónium-kloridot, 0,1 g nátrium-metabiszulfitot és 4,8 g 4-AP-t. A forró folyadékot előre kialakított köralakú lemezekre öntjük. Az egyes lemezek tömege 0,65 g, felülete 8 cm2 és mindegyik 25 mg 4-AP-t tartalmaz.
15. példa
A 11. példában leírtak szerint állítjuk elő a terméket, azzal az eltéréssel, hogy a forró víz/karragén elegyhez 0,05 g metil-parabent is adunk.
16. példa g sztearil-alkoholt és 50 g fehér vazelint 75 °C-ra melegítve megolvasztunk. 0,05 g metil-parabent, 0,3 g propil-parabent, 2 g nátrium-lauril-szulfátot, 24 g propilénglikolt és 8 g 4-AP-t 84 g vízben oldunk. A vizes oldatot 75 °C-ra melegítjük és hozzáadjuk a megolvadt sztearil-alkohol/vazelin elegyhez. A kapott elegyet állandó keverés közben lehűtve homogén krémet kapunk. A krémből 0,5 g-okat - 20 mg 4-AP-vel ekvivalens - köralakú transzdermális eszközökbe mérünk, amelyek belső átmérője 2.75 cm, igy 6 cm2 felületet kapunk.
17. példa
A terméket a 11. példában leírtak szerint állítjuk βίο, azzal az eltéréssel, hogy a víz/karragén elegyhez 1,4 g 4-AP-t adunk, és a tapaszt 3x4 cm-es téglalapokra vágjuk, amelyek tömege 0,9 g, és felülete 12 cm2.
« • r ·· · • « ♦·* · ··· *··« · · ' * · «· ··«·««
18. példa g vízhez 0,8 g agart adunk. Az elegyet felmelegítjük, majd lassan lehűtjük, és a még folyékony elegyhez 1,1 g 3,4-diamino-piridint adunk, majd az elegyet keveréssel homogenizáljuk. A folyékony elegyet ezután mintegy 1,31 mm magas TEFLON (márkanév) elválasztókkal ellátott, 20x20 cm-es üveglemezekre öntjük. Egy másik, hasonló üveglemezzel lefedjük a TEFLON elválasztókkal ellátott, folyadékot tartalmazó lemezt. A folyadékot szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, eközben megszilárdul, és egyenletes vastagságú (mintegy 1,31 mm vastagságú) lapot alkot. A lapot ezután korongokra vágjuk szét, az egyes korongok tömege mintegy 0,76 g és felülete
5,3 cm2, és az egyes korongok 50 mg 3,4-diamino-piridint tartalmaznak. A tapaszokat a dehidratálódás megakadályozására alumínium-fóliába csomagoljuk.
19. példa g vízhez 0,8 g agart adunk. A kapott elegyet felforraljuk, majd lassan lehűlni hagyjuk. A még folyékony elegyhez 1,11 g 4-AP-t adunk, és az elegyet keveréssel homogenizáljuk. Az elegyet - még folyékony állapotban - formázott, bevont alumíniumformába öntjük, így köralakú, 1,31 mm vastagságú, 5,3 cm2 felületű gélt kapunk a megszilárdulás után, amelyet 1 cm-es alumínim-fólia szegélyez. Az így elkészített korongot ezután 1 cm tapadószegéllyel ellátott, bevonatos köralakú fóliával lezárjuk. A lezárás eltávolítása után a korong szelektíven tapad az eszköz tapadós oldalához, és az alumíniumforma - amelyben a korongot kialakítottuk eldobható. Az így előállított eszköz használat közben kivá47 lóan tapad a bőrhöz.
20. példa
A terméket a 19. példában leírtak szerint állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 0,8 g agart adunk 20 g 15:5 tömegarányú víz/glicerin elegyhez.
21. példa
A terméket a 19. példában leírtak szerint állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 0,8 g agart adunk 20 g 90:10 tömegarányú víz/etanol elegyhez.
22. példa
A 19. példában leírtak szerint állítunk elő olyan eszközt, amelyben a 3,4-diamino-piridin koncentrációja 60 mg/g, felülete 7,64 cm^ és vastagsága 1,31 mm.
23. példa
A terméket a 19. példában leírtak szerint állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 0,05 g metil-parabent adunk a forró víz/agar elegyhez.
24. példa
A terméket a 19. példában leírtak szerint állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy víz helyett 15:5 tömegarányú víz/PEG (polietilénglikol) elegyet alkalmazunk.
25. példa
500 g vizet felforralunk. Hozzáadunk 25 g karragént, és az elegyet mintegy 5-10 percen keresztül forraljuk. Az oldatot 50-60 °C-ra hagyjuk hűlni. Hozzáadunk 66 g 4-AP-t, és hagyjuk feloldódni. Az oldatot vízzel 1000 g-ra hígítjuk. A még folyékony elegyet (0,9091 g) formázott, bevont alumíniumformába öntjük. Az így kapott, megszilárdult korong vas tagsága 1.30 mm, felülete 7,0 cm2 és 60 mg 4-AP-t tartalmaz. A kialakított korongot köralakú alumíniummal forrasztjuk le, amely át nem eresztő membránnal és zselatinnal van bevonva. A záróréteg eltávolítása után a korong szelektíven tapad az alumíniumos záróréteg zselatinos oldalához. A korongot ragtapasszal erősítjük a bőrhöz.
26. példa
A tapaszokat a 25. példában leírtak szerint állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 55 g 4-AP-t alkalmazunk, így a kész tapaszban a 4-AP mennyisége korongonként 50 mg.
27. példa
A tapaszokat a 25. példában leírtak szerint állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 12,5 g agart alkalmazunk a 25 g karragén helyett.
28. példa
A tapaszokat a 25. példában leírtak szerint állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy víz helyett 90:10 arányú víz/etanol elegyet alkalmazunk.
In vitro vizsgálat
A 11. példa szerint előállított típusú tapaszból a 4-AP bőrön keresztüli átjutását Franz-féle kamrában [Franz T.J., J. Invest Dermatol. 64, 190 (1975)] határoztuk meg, csupaszegér-bőr és foszfát-puffer (pH 7,4) alkalmazásával, 37 °C-on. A bőrön átjutott 4-AP mennyiségét nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással (HPLC) határoztuk meg. Az eredményeket az ábra mutatja.

Claims (22)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás mono- vagy diamino-piridin hatóanyagot tartalmazó, naponta egyszeri vagy kétszeri adagolásra alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a mono- vagy diamino-piridin hatóanyagot hordozóanyaggal formáljuk, amely a mono- vagy diamino-piridin hatóanyagot úgy engedi felszabadulni, hogy annak szabályozott abszorpciója átlagosan legalább 12 órán keresztül biztosított, és olyan sebességgel, hogy a gyógyászatilag hatásos vérszint a beadagolást követően 12-24 órán keresztül fennmarad.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás orális adagolásra alkalmas gömböcskék előállítására, azzal jellemezve , hogy egy mono- vagy diamino-piridinből vagy annak gyógyászatilag elfogadható sójából és vagy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagból magot formálunk,
    - amelyben a mono- vagy diamino-piridin komponens aránya a gyógyászatilag elfogadható hordozóanyag(ok)hoz 10:1 - 1:20 -, és a magot többrétegű membrába zárjuk, amely membrán fő tömegében egy gyógyászatilag elfogadható, filmképző, vízben oldhatatlan polimert és adott esetben kis mennyiségben egy gyógyászatilag elfogadható, filmképző, vízben oldódó polimert tartalmaz, és a fenti membránban a rétegek számát, valamint a vízben oldódó polimer arányát a vízben oldhatatlan polimerhez - amennyiben a vízben oldódó polimer jelen van úgy választjuk meg, hogy a mono- vagy diamino-piridin hatóanyag olyan sebességgel szabadul fel a gömböcskéből, amely átlagosan legalább 12 órán keresztül biztosítja a hatóanyag szabályozott abszorpcióját az orális adagolást követően, amely sebességet in vitro a gömböcske oldódási sebességeként mérjük, és amely az US Pharmacopoeia XXII szerinti II típusú oldódás meghatározására szolgáló készülékben vízben mérve 50 fordulat/perc sebesség mellett a következők szerinti:
    (a) az összes mono- vagy diamino-piridin hatóanyagnak legfeljebb 50 %-a szabadul fel a fenti készülékben végzett 1 órás vizsgálat során;
    (b) az összes mono- vagy diamino-piridin hatóanyagnak legfeljebb 75 %-a szabadul fel a fenti készülékben végzett 4 órás vizsgálat során;
    és (c) az összes mono- vagy diamino-piridin hatóanyagnak
    100 %-a a fenti készülékben legalább 8 órán keresztül tartó vizsgálat után szabadul csak fel.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal j ellemezve , hogy a hatóanyag olyan sebességgel szabadul fel a gömböcskéből, amely az orális adagolást követően 24 órán keresztül biztosítja a szabályozott abszorpciót, amely sebesség az US Pharmacopoeia XXII szerinti II típusú oldódás meghatározására szolgáló készülékben vízben mérve, 50 fordulat/perc sebesség mellett az alábbi:
    (a) az összes mono- vagy diamino-piridin hatóanyag 0-40 %-a felszabadul a fenti készülékben végzett 1 órás vizsgálat során;
    (b) az összes mono- vagy diamino-piridin hatóanyag 20-60 %-a felszabadul a fenti készülékben végzett 4 órás vizsgálat
    - 51 során;
    (c) az összes mono- vagy diamino-piridin hatóanyag 30-80 %-a felszabadul a fenti készülékben végzett 8 órás vizsgálat során;
    (d) az összes mono- vagy diamino-piridin hatóanyag 50-90 %-a felszabadul a fenti készülékben végzett 12 órás vizsgálat során és (e) az összes mono- vagy diamino-piridin hatóanyag legalább
    75 %-a felszabadul a fenti készülékben végzett 24 órás vizsgálat során.
  4. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag olyan sebességgel szabadul fel a gömböcskéből, amely az orális adagolást követően 12 órán keresztül biztosítja a szabályozott abszorpciót, amely sebesség az US Pharmacopoeia XXII szerinti II típusú oldódás meghatározására szolgáló készülékben vízben mérve, 50 fordulat/perc sebesség mellett az alábbi:
    (a) az összes mono- vagy diamino-piridin hatóanyag 0-40 %-a felszabadul a fenti készülékben végzett 1 órás vizsgálat során;
    (b) az összes mono- vagy diamino-piridin hatóanyag 20-60 %-a felszabadul a fenti készülékben végzett 4 órás vizsgálat során;
    (c) az összes mono- vagy diamino-piridin hatóanyag 30-80 %-a felszabadul a fenti készülékben végzett 8 órás vizsgálat során;
    és (d) az összes mono- vagy diamino-piridin hatóanyag legalább
    75 %-a felszabadul a fenti készülékben végzett 12 órás vizsgálat során.
  5. 5. A 2-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gömböcskék magját (a) egy mono- vagy diamino-piridint vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját és egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot tartalmazó porkeverékből és (b) egy fő tömegében gyógyászatilag elfogadható, vízben oldódó polimert és kis részben egy gyógyászatilag elfogadható, vízben oldhatatlan polimert tartalmazó polimer anyagból alakítjuk ki, úgy hogy a fenti porelegyet és a fenti polimer anyagot váltakozva egymásra rétegezzük, és a polimer anyagot olyan mennyiségben alkalmazzuk, amely biztosítja a porelegy teljes befedését a magban.
  6. 6. A 2-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy vízben oldható polimerként a magban vagy a membránban azonos vagy eltérő polimert alkalmazunk, amely anyagát tekintve poli(vinil-alkohol), poli(vinil-pirrolidon), metil-cellulóz, hidroxi-propil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz, agar, karragén, xantán, polietilénglikol, vagy ezek elegye.
  7. 7. A 2-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vízben oldható polimert a magban vagy membránban olyan polimer anyaggal helyettesítjük, amely a mono- vagy diamino-piridint és a vizet szabadon átengedi, és akrilsav- és metakrilsav-észter kopo• · · · limerből áll.
  8. 8. A 2-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy vízben oldhatatlan polimerként a magban vagy membránban az alábbi anyagokat alkalmazzuk: etil-cellulóz, cellulóz-acetát, cellulóz-propio nát (alacsony, közepes vagy nagy móltömegű), cellulóz-acetát-propionát, cellulóz-acetát-butirát, cellulóz-acetát-ftálát, cellulóz-triacetát, poli(metil-metakrilát), poli(etil
    -metakrilát), poli(butil-metakrilát), poli(izobutil-metakrilát), poli(hexil-metakrilát), poli(izodecil-metakrilát), poli ( lauril-metakrilát) , poli(fenil-metakrilát), poli(metil
    -akrilát), poli(izopropil-akrilát), poli(izobutil-akrilát), poli(oktadecil-akrilát), polipropilén, poli(etilén-oxid), poli(etilén-tereftalát), poli(vinil-izobutil-éter), poli(vi nil-acetát), poli(vinil-klorid) és poliuretán, vagy ezek e legye, vagy egy természetben előforduló polimer, mint sel lak, kitozán, borókagyanta, vagy ezek elegye.
  9. 9. A 2-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vízben oldhatatlan polimert a magban vagy membránban olyan polimer anyaggal helyettesijük, amely a mono- vagy diamino-piridint és a vizet kis mértékben engedi át, és akrilsav- és metakrilsav-észter kopolimerből áll.
  10. 10. Eljárás szabályozott abszorpciójú, mono- vagy diamino-piridin hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására orális adagolásra, azzal jellemezve , hogy a 2-9. igénypontok bármelyike szerint • · « · · előállított gömböcskéket megfelelő mennyiségű, gyorsan felszabaduló formában lévő mono- vagy diamino-piridin hatóanyaggal elegyítjük, a gyógyászatilag hatásos vérszint azonnali biztosítására, és ezzel együtt minden egyes orális adagolás után 12-24 órán keresztül gyógyászatilag hatásos vérszint biztosítására.
  11. 11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szabályozott abszorpciót biztosító gyógyászati készítmény oldódási sebessége az US Pharmacopoeia XXII szerinti II típusú oldódás meghatározására szolgáló készülékben vízben mérve, 50 fordulat/perc sebesség mellett az alábbi oldódási séma szerinti:
    (a) az összes mono- vagy diamino-piridin hatóanyag 20-60 %-a felszabadul a fenti készülékben végzett 2 órás vizsgálat során;
    (b) az összes mono- vagy diamino-piridin hatóanyag 30-70 %-a felszabadul a fenti készülékben végzett 4 órás vizsgálat során;
    (b) az összes mono- vagy diamino-piridin hatóanyag 50-90 %-a felszabadul a fenti készülékben végzett 8 órás vizsgálat során; és (d) az összes mono- vagy diamino-piridin hatóanyag legalább
    75 %-a felszabadul a fenti készülékben végzett 12 órás vizsgálat során.
  12. 12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szabályozott abszorpciót biztosító gyógyászati készítmény oldódási sebessége az US Pharmacopoeia XXII szerinti II típusú oldódás meghatározása- • · · · · · · • ··· ♦·····
    - 55 ra szolgáló készülékben vízben mérve, 50 fordulat/perc sebesség mellett az alábbi oldódási séma szerinti:
    (a) az összes mono- vagy diamino-piridin hatóanyag 10-40 %-a felszabadul a fenti készülékben végzett 1 órás vizsgálat során;
    (b) az összes mono- vagy diamino-piridin hatóanyag 25-65 %-a felszabadul a fenti készülékben végzett 4 órás vizsgálat során;
    (c) az összes mono- vagy diamino-piridin hatóanyag 40-80 %-a felszabadul a fenti készülékben végzett 8 órás vizsgálat során;
    (d) az összes mono- vagy diamino-piridin hatóanyag 50-90 %-a felszabadul a fenti készülékben végzett 12 órás vizsgálat során; és (e) az összes mono- vagy diamino-piridin hatóanyag legalább
    75 %-a felszabadul a fenti készülékben végzett 24 órás vizsgálat során.
  13. 13. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szabályozott abszorpciót biztosító gyógyászati készítmény oldódási sebessége az US Pharmacopoeia XXII szerinti II típusú oldódás meghatározására szolgáló készülékben vízben mérve, 50 fordulat/perc sebesség mellett az alábbi oldódási séma szerinti:
    (a) az összes mono- vagy diamino-piridin hatóanyag 20-50 %-a felszabadul a fenti készülékben végzett 1 órás vizsgálat során;
    (b) az összes mono- vagy diamino-piridin hatóanyag 30-70 %-a felszabadul a fenti készülékben végzett 4 órás vizsgá56 lat során;
    (c) az összes mono- vagy diamino-piridin hatóanyag 40-80 %-a felszabadul a fenti készülékben végzett 8 órás vizsgálat során; és (d) az összes mono- vagy diamino-piridin hatóanyag legalább 75 %-a felszabadul a fenti készülékben végzett 12 órás vizsgálat során.
  14. 14. A 10-13. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 2-9. igénypontok bármelyike szerint előállított gömböcskéket legfeljebb 60 tömeg% gyorsan felszabaduló formában, előnyösen gyors hatóanyagleadású gömböcskék formájában lévő mono- vagy diamino-piridin hatóanyaggal elegyítjük.
  15. 15. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyors hatóanyagleadású gömböcskét a mono- vagy diamino-piridin hatóanyagot vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját és egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot tartalmazó magból - amelyben a mono- vagy diamino-piridin komponens és a gyógyászatilag elfogadható hordozóanyag(ok) aránya 10:1 - 1:20 -, és a magot körülvevő többrétegű membránból alakítjuk ki, amely fő tömegében egy gyógyászatilag elfogadható filmképző, vízben oldható polimert és adott esetben kis mennyiségben egy gyógyászatilag elfogadható filmképző, vízben oldhatatlan polimert tartalmaz, és a membrán rétegeinek számát, valamint a vízben oldható és vízben oldhatatlan polimer arányát úgy választjuk meg, hogy az biztosítja a hatóanyag viszonylag azonnali felszabadulását a gömböcskéből.
    • e « · ··*· • · ··« · ··· · · · · · · • ··· 4·· ···
  16. 16. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gömböcskék oldódási sebessége in vitro mérve az US Pharmacopoeia XXII szerinti II típusú oldódás meghatározására szolgáló készülékben, vízben, 50 fordulat/perc sebesség mellett az alábbi oldódási séma szerinti :
    (a) az összes mono- vagy diamino-piridin hatóanyag legalább
    70 %-a felszabadul a fenti készülékben végzett 1 órás vizsgálat során; és (b) az összes mono- vagy diamino-piridin hatóanyag legalább 85 %-a felszabadul a fenti készülékben végzett 2 órás vizsgálat során.
  17. 17. Az 1-16. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan készítményt állítunk elő, amelyből a mono- vagy diamino-piridin hatóanyag olyan sebességgel szabadul fel, amely orális adagolás után 24 órán keresztül biztosítja a szabályozott abszorpciót, a sebesség in vivő meghatározott Tmax-a 2 és 16 óra közötti, és 24 órás periódus alatt 12 és 20 óra között ér el minimális hatásos vérszintet.
  18. 18. Az 1. igénypont szerinti eljárás a mono- vagy diamino-piridin hatóanyag naponta egyszeri perkután adagolására alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy mono- vagy diamino-piridint szilárdító- vagy gélképző anyag vagy azok elegye oldószerrel vagy oldószereleggyel készült oldatához adjuk, és a kapott elegy keverésével és adott esetben melegítésével a mono- vagy diamino-piridint a félszilárd vagy nyákos közeg- • ««4« · 4··· • · ·· · » * ♦·♦ · ··· • « · * · · · • ·4 · ·»»··*
    - 58 ben egyenletesen eloszlatjuk, a kapott bőrre helyezhető és azzal szoros érintkezést biztosító készítményből a monovagy diamino-piridin olyan sebességgel szabadul fel, amely a készítmény helyi adagolását követő 12-24 órán keresztül gyógyászatilag hatásos vérszintet biztosít.
  19. 19. Az 1. igénypont szerinti eljárás a mono- vagy diamino-piridin hatóanyag naponta egyszeri perkután adagolására alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy mono- vagy diamino-piridint szilárdító- vagy gélképző anyag vagy azok elegye oldószerrel vagy oldószereleggyel készült oldatához adjuk, és a kapott elegy keverésével és adott esetben melegítésével a mono- vagy diamino-piridint a félszilárd vagy nyákos közegben egyenletesen eloszlatjuk, a kapott bőrre helyezhető és azzal szoros érintkezést biztosító készítményből a monovagy diamino-piridin olyan sebességgel szabadul fel, amely a készítmény helyi adagolását követő 24 órán keresztül szabályozott hatóanyagleadást biztosít, amely sebesség in vivő meghatározott Tmax-a 2 és 16 óra között van.
  20. 20. A 18. vagy 19. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szilárd, félig szilárd vagy nyákos közegként az alábbi anyagokat alkalmazzuk: gumit, mint guárgumit, akácmézgát, gattigumit, karajagumit, tragantgyantát, xantángumit, vagy ezek elegyeit; szintetikus vagy természetes poliszacharidot, mint valamely alkil-cellulózt, hidroxi-alkil-cellulózt, cellulóz-étert, cellulóz-észtert, nitro-cellulózt, dextrint, agart, karragént, pektint, furcellaránt, keményítőt, keményítőszármazékokat vagy ezek »«Ο elegyeit; polipeptideket, mint zeint, zselatint, kollagént vagy poligelint, vagy ezek elegyeit; vagy alginátokat, mint alginsavat, poropilénglikol-alginátot vagy nátrium-alginátot vagy ezek elegyeit.
  21. 21. Az 1-20. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely mono-amino-piridint alkalmazunk.
  22. 22. A 21. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy mono-amino-piridinként 4-amino-piridint alkalmazunk.
HU913447A 1990-11-02 1991-11-01 Process for producing medical preparations for treatment of neurologic disorders HUT74906A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IE395290A IE82916B1 (en) 1990-11-02 1990-11-02 Formulations and their use in the treatment of neurological diseases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU913447D0 HU913447D0 (en) 1992-01-28
HUT74906A true HUT74906A (en) 1997-03-28

Family

ID=11039244

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU913447A HUT74906A (en) 1990-11-02 1991-11-01 Process for producing medical preparations for treatment of neurologic disorders

Country Status (16)

Country Link
US (3) US5370879A (hu)
EP (1) EP0484186B1 (hu)
JP (1) JPH04273820A (hu)
AT (1) ATE188118T1 (hu)
AU (1) AU657706B2 (hu)
CA (1) CA2054822C (hu)
CS (1) CS331391A3 (hu)
DE (2) DE69131880T2 (hu)
DK (1) DK0484186T3 (hu)
ES (1) ES2141706T3 (hu)
GR (1) GR3032769T3 (hu)
HU (1) HUT74906A (hu)
IE (1) IE82916B1 (hu)
LU (1) LU91894I2 (hu)
NZ (1) NZ240439A (hu)
ZA (1) ZA918711B (hu)

Families Citing this family (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5221683A (en) * 1984-03-19 1993-06-22 The Rockefeller University Diaminopyridine compounds and methods of use
US5922351A (en) * 1991-03-27 1999-07-13 Bayer Corporation Lubricants for use in tabletting
CA2085785C (en) * 1992-12-18 2005-03-15 Robert R. Hansebout The use of 4-aminopyridine in the treatment of a neurological condition
EP0705085B1 (en) * 1993-06-23 2000-03-22 John J. Masiz Molecular transdermal transport system
US5554381A (en) * 1993-08-09 1996-09-10 Cygnus, Inc. Low flux matrix system for delivering potent drugs transdermally
DE4332394A1 (de) * 1993-09-23 1995-03-30 Falk Pharma Gmbh Budesonid-Pellets mit kontrolliertem Freigabeprofil und Verfahren zu ihrer Herstellung
AT403988B (de) * 1994-05-18 1998-07-27 Lannacher Heilmittel Festes orales retardpräparat
TW304167B (hu) * 1995-01-30 1997-05-01 Lilly Co Eli
US6245351B1 (en) * 1996-03-07 2001-06-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Controlled-release composition
US6512010B1 (en) * 1996-07-15 2003-01-28 Alza Corporation Formulations for the administration of fluoxetine
DE19835346A1 (de) * 1998-08-05 2000-02-10 Boehringer Ingelheim Pharma Zweiteilige Kapsel zur Aufnahme von pharmazeutischen Zubereitungen für Pulverinhalatoren
US7582680B1 (en) 1998-11-12 2009-09-01 Purdue Research Foundation Methods and compositions for treating mammalian spinal cord injuries
WO2000044353A1 (de) * 1999-01-29 2000-08-03 Losan Pharma Gmbh Pharmazeutische zusammensetzungen
US6432448B1 (en) 1999-02-08 2002-08-13 Fmc Corporation Edible coating composition
US6723342B1 (en) 1999-02-08 2004-04-20 Fmc Corporation Edible coating composition
AU3360000A (en) * 1999-02-09 2000-08-29 Uab Research Foundation Use of 4-amino pyridine for treatment of peripheral neuropathies
US6528086B2 (en) * 1999-09-28 2003-03-04 Zars, Inc. Methods and apparatus for drug delivery involving phase changing formulations
US6500462B1 (en) 1999-10-29 2002-12-31 Fmc Corporation Edible MCC/PGA coating composition
ATE245972T1 (de) * 1999-11-29 2003-08-15 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermale therapeutische systeme mit verbesserter stabilität und ein verfahren zu ihrer herstellung
US6419954B1 (en) * 2000-05-19 2002-07-16 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Tablets and methods for modified release of hydrophilic and other active agents
US6635274B1 (en) 2000-10-27 2003-10-21 Biochemics, Inc. Solution-based transdermal drug delivery system
IL155959A0 (en) 2000-11-28 2003-12-23 Fmc Corp Edible pga (propylene glycol alginate) coating composition
FR2820423B1 (fr) * 2001-02-05 2005-12-02 Assist Publ Hopitaux De Paris Tartrate et phosphate de 3,4-diaminopyridine, compositions pharmaceutiques et utilisations
NZ543953A (en) 2001-04-24 2007-04-27 Univ Chicago Method and compositions for treating mammalian nerve tissue injuries
US20030017133A1 (en) * 2001-06-15 2003-01-23 Wyeth (Formerly American Home Products Corporation) Mucoadhesive composition
US7125563B2 (en) 2002-04-12 2006-10-24 Dava Pharmaceuticals, Inc. Sustained release pharmaceutical preparations and methods for producing the same
US20040028744A1 (en) * 2002-06-17 2004-02-12 Sauwaluxana Tongaree Mucoadhesive composition
AR040682A1 (es) * 2002-07-25 2005-04-13 Pharmacia Corp Forma de dosificacion una vez al dia de pramipexol
EP1556018A1 (en) * 2002-09-30 2005-07-27 Acusphere, Inc. Sustained release porous microparticles for inhalation
KR20050088079A (ko) 2002-11-15 2005-09-01 이데닉스 (케이만) 리미티드 2'-분지형 뉴클레오시드 및 플라비비리다에 돌연변이
US8729107B2 (en) * 2002-12-06 2014-05-20 Purdue Research Foundation Pyridines for treating injured mammalian nerve tissue
EP1567497B1 (en) * 2002-12-06 2009-09-23 Purdue Research Foundation Pyridines for treating injured mammalian nerve tissue
WO2004082684A1 (en) * 2003-03-17 2004-09-30 Acorda Therapeutics Stable oral formulations of aminopyridines and uses thereof
US7384970B2 (en) * 2003-03-24 2008-06-10 Irm Llc Inhibitors of cathepsin S
US20050042289A1 (en) * 2003-04-29 2005-02-24 Yamanouchi Pharma Technologies, Inc. Tablets and methods for modified release of hydrophylic and other active agents
JP2007533634A (ja) * 2003-09-30 2007-11-22 アキュスフィア， インコーポレイテッド 注射、経口、または局所用の徐放性医薬製剤
US8007826B2 (en) 2003-12-11 2011-08-30 Acorda Therapeutics, Inc. Sustained release aminopyridine composition
US8354437B2 (en) * 2004-04-09 2013-01-15 Acorda Therapeutics, Inc. Method of using sustained release aminopyridine compositions
US8741333B2 (en) 2004-06-07 2014-06-03 Nuvo Research Inc. Compositions and methods for treating dermatitis or psoriasis
US8907153B2 (en) * 2004-06-07 2014-12-09 Nuvo Research Inc. Adhesive peel-forming formulations for dermal delivery of drugs and methods of using the same
US8741332B2 (en) * 2004-06-07 2014-06-03 Nuvo Research Inc. Compositions and methods for dermally treating neuropathic pain
US20070196457A1 (en) * 2004-06-07 2007-08-23 Jie Zhang Two or more volatile solvent-containing compositions and methods for dermal delivery of drugs
US20070196453A1 (en) * 2004-06-07 2007-08-23 Jie Zhang Two or more non-volatile solvent-containing compositions and methods for dermal delivery of drugs
US20080019927A1 (en) * 2004-06-07 2008-01-24 Jie Zhang Compositions and methods for dermally treating neuropathy with minoxidil
US20070196325A1 (en) * 2004-06-07 2007-08-23 Jie Zhang Compositions and methods for dermally treating infections
US20070196323A1 (en) * 2004-06-07 2007-08-23 Jie Zhang Polyvinyl alcohol-containing compositions and methods for dermal delivery of drugs
US20070189978A1 (en) * 2004-06-07 2007-08-16 Jie Zhang Compositions and methods for dermally treating musculoskeletal pain
US20070196452A1 (en) * 2004-06-07 2007-08-23 Jie Zhang Flux-enabling compositions and methods for dermal delivery of drugs
US20070190124A1 (en) * 2004-06-07 2007-08-16 Jie Zhang Two or more solidifying agent-containing compositions and methods for dermal delivery of drugs
US20070196293A1 (en) * 2004-06-07 2007-08-23 Jie Zhang Compositions and methods for treating photo damaged skin
US20080280973A1 (en) * 2004-06-28 2008-11-13 Wender Paul A Laulimalide Analogues as Therapeutic Agents
JP4971159B2 (ja) * 2004-08-13 2012-07-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング プラミペキソール又はその薬学的に許容しうる塩を含有する徐放性ペレット製剤、その製法及び使用
CN101849921A (zh) * 2004-08-13 2010-10-06 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 包含普拉克索或其可药用盐的延长释放片剂
US7884079B2 (en) * 2004-12-27 2011-02-08 Miller Landon C G 4-aminopyridine and a pharmaceutical composition for treatment of neuronal disorders
US7932275B2 (en) * 2004-10-29 2011-04-26 Merck, Sharp & Dohme Corp. 2-aminopyridine compounds useful as β-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
US7838522B2 (en) * 2004-11-17 2010-11-23 Ares Trading S.A. Benzothiazole formulations and use thereof
DK1828160T3 (da) * 2004-12-21 2012-02-13 Merck Serono Sa Cykliske sulfonylaminoderivater og anvendelse deraf som MMP-hæmmere
US8691835B2 (en) * 2004-12-27 2014-04-08 Landon C. G. Miller 4 aminopyridine and a pharmaceutical composition for treatment of neuronal disorders
DE102005001332A1 (de) * 2005-01-11 2006-07-20 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Zweiteilige Kapsel mit Vorverschluss zur Aufnahme von pharmazeutischen Zubereitungen für Pulverinhalatoren
JP4950070B2 (ja) * 2005-01-31 2012-06-13 メルク セローノ ソシエテ アノニム Ｎ−ヒドロキシアミド誘導体及びその使用
KR20080044836A (ko) 2005-07-15 2008-05-21 라보라뚜와르 세로노 에스. 에이. 자궁내막증 치료용 ｊｎｋ 억제제
SI1904048T1 (sl) * 2005-07-15 2012-01-31 Merck Serono Sa Inhibitorji glepp-1 pri zdravljenju avtoimunskih in/ali vnetnih obolenj
BRPI0613042A2 (pt) * 2005-07-15 2010-12-14 Serono Lab inibidores de jnk para o tratamento de endometriose
US8778395B2 (en) * 2005-08-11 2014-07-15 Andrx Labs, Llc Diltiazem controlled release formulation and method of manufacture
EP1933860A2 (en) * 2005-09-01 2008-06-25 Ares Trading S.A. Treatment of optic neuritis
FR2894143B1 (fr) * 2005-12-01 2008-05-02 Pierre Fabre Medicament Sa Composition a liberation prolongee de l'actif, son procede de preparation et son utilisation.
EP1978933A2 (en) * 2005-12-15 2008-10-15 Acusphere, Inc. Processes for making particle-based pharmaceutical formulations for oral administration
JP2009519972A (ja) * 2005-12-15 2009-05-21 アキュスフィア， インコーポレイテッド 粒子ベースの経肺投与または経鼻投与用製薬の製造方法
WO2007090883A1 (en) * 2006-02-10 2007-08-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Extended release formulation
CA2641665A1 (en) * 2006-02-10 2007-08-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Modified release formulation
US20070280972A1 (en) * 2006-04-25 2007-12-06 Zars, Inc. Adhesive solid gel-forming formulations for dermal drug delivery
DE102006027791A1 (de) * 2006-06-16 2007-12-20 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag AchE-NMDA-Kombinationswafer
AU2007329380A1 (en) * 2006-12-04 2008-06-12 Chevron U.S.A. Inc. Fischer-Tropsch derived diesel fuel and process for making same
US20150111930A1 (en) * 2013-10-23 2015-04-23 Afgin Pharma, Llc Topical regional neuro-affective therapy
US20100034968A1 (en) * 2008-08-07 2010-02-11 Vector Corporation Polymer coating process using dry glidant in a rotor processor
US8807070B2 (en) * 2008-08-07 2014-08-19 Vector Corporation Rotor processor for dry powders
US20100034967A1 (en) * 2008-08-07 2010-02-11 Vector Corporation Dry polymer layering using a rotor processor
US9012477B2 (en) * 2009-01-06 2015-04-21 Nuvo Research Inc. Method of treating neuropathic pain
KR20120000560A (ko) * 2009-02-11 2012-01-02 아코르다 쎄라퓨틱스 인코포레이티드 아미노피리딘을 사용한 연장 요법을 위한 조성물 및 방법
JO3348B1 (ar) * 2009-08-11 2019-03-13 Acorda Therapeutics Inc استخدام 4- بايريدين امينو لتحسين الادراك العصبي و/او التلف النفسي لدى مرضى يعانون من نقص النُخاعين وغير ذلك من امراض الجهاز العصبي
EP2523660A4 (en) 2010-01-14 2013-07-10 Nuvo Res Inc FORMATION OF SOLID FORMS OF LOCAL ANESTHESIA FORMULATIONS FOR FIGHTING PAIN
CA2840591A1 (en) 2011-06-30 2013-01-03 Biomarin Pharmaceuticals, Inc. Methods of administering 3,4-diaminopyridine
TWI592156B (zh) 2011-10-04 2017-07-21 艾可達醫療公司 使用胺基吡啶以治療與中風有關之感覺動作損傷之方法
US9089574B2 (en) 2011-11-30 2015-07-28 Emory University Antiviral JAK inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections
CA2864340A1 (en) 2012-02-13 2013-08-22 Acorda Therapeutics, Inc. Methods for treating an impairment in gait and/or balance in patients with multiple sclerosis using an aminopyridine
WO2014028387A1 (en) 2012-08-13 2014-02-20 Acorda Therapeutics, Inc. Methods for improving walking capacity in patients with multiple sclerosis using an aminopyridine
WO2014093475A1 (en) 2012-12-11 2014-06-19 Acorda Therapeutics, Inc. Methods for treating parkinson's disease using aminopyridines
EP3427735A1 (en) 2013-04-15 2019-01-16 Acorda Therapeutics, Inc. Methods for treating sensorimotor impairments associated with certain types of stroke using aminopyridines
JP6100150B2 (ja) * 2013-12-06 2017-03-22 久光製薬株式会社 ４−アミノピリジン含有貼付剤
CN106511293B (zh) 2015-09-11 2020-08-04 法德生技药品股份有限公司 含有达方吡啶的缓释口服制剂及其用途
RU2607655C1 (ru) * 2015-09-25 2017-01-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Способ получения таблеток далфампридина пролонгированного действия
US20180344649A1 (en) 2015-09-29 2018-12-06 Acorda Therapeutics, Inc. Sustained release compositions of 4-aminopyridine
WO2018186866A1 (en) 2017-04-06 2018-10-11 Cobb Joseph E Jr Sustained release compositions of 4-aminopyridine
DE102017115701B4 (de) * 2017-07-12 2022-03-03 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Fampridin-TTS
EP3687539A4 (en) * 2017-09-25 2021-07-07 Aizant Drug Research Solutions Private Limited STABLE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF DALFAMPRIDINE
US20190247331A1 (en) 2018-02-15 2019-08-15 Osmotica Kereskedelmi és Szolgáltató Korlátolt Felelõsségû Társaság Composition and method for treating neurological disease
US10213394B1 (en) 2018-02-15 2019-02-26 Osmotica Kereskedelmi és Szolgáltató Korlátolt Felelõsségû Társaság Composition and method for treating neurological disease
US10213393B1 (en) 2018-02-15 2019-02-26 Osmotica Kereskedelmi és Szolgáltató Korlátolt Feleõsségû Társaság Composition and method for treating neurological disease
CN114712321B (zh) * 2022-04-22 2024-05-24 河北一品生物医药有限公司 磷酸二氨基吡啶缓释片及其制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4386095A (en) * 1982-02-22 1983-05-31 Cornell Research Foundation, Inc. Diaminopyridines to improve cognition
IE53703B1 (en) * 1982-12-13 1989-01-18 Elan Corp Plc Drug delivery device
IE54286B1 (en) * 1983-01-18 1989-08-16 Elan Corp Plc Drug delivery device
IE56459B1 (en) * 1983-12-21 1991-08-14 Elan Corp Ltd Controlled absorption pharmaceutical formulation
US4894240A (en) * 1983-12-22 1990-01-16 Elan Corporation Plc Controlled absorption diltiazem formulation for once-daily administration
IE56999B1 (en) * 1983-12-22 1992-03-11 Elan Corp Plc Pharmaceutical formulation
US4562196A (en) * 1984-04-06 1985-12-31 Nelson Research & Development 2,4-Diaminopyridine as a pharmacologic agent
IL86170A (en) * 1987-05-01 1992-12-01 Elan Transdermal Ltd Preparations and compositions comprising nicotine for percutaneous administration
IE64726B1 (en) * 1987-11-20 1995-08-23 Elan Corp Plc Pharmaceutical formulations for preventing drug tolerance

Also Published As

Publication number Publication date
US5580580A (en) 1996-12-03
IE903952A1 (en) 1992-05-22
GR3032769T3 (en) 2000-06-30
CA2054822A1 (en) 1992-05-03
HU913447D0 (en) 1992-01-28
ATE188118T1 (de) 2000-01-15
EP0484186A1 (en) 1992-05-06
LU91894I2 (fr) 2011-12-28
DK0484186T3 (da) 2000-04-17
DE69131880T2 (de) 2000-07-20
ES2141706T3 (es) 2000-04-01
US5370879A (en) 1994-12-06
AU8696191A (en) 1992-05-07
US5540938A (en) 1996-07-30
JPH04273820A (ja) 1992-09-30
NZ240439A (en) 1995-03-28
DE122011100057I1 (de) 2012-03-15
CS331391A3 (en) 1992-05-13
CA2054822C (en) 2004-04-20
IE82916B1 (en) 2003-06-11
EP0484186B1 (en) 1999-12-29
DE69131880D1 (de) 2000-02-03
ZA918711B (en) 1992-08-26
AU657706B2 (en) 1995-03-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT74906A (en) Process for producing medical preparations for treatment of neurologic disorders
US6641839B1 (en) Pharmaceutical formulations for preventing drug tolerance
US5019398A (en) Pharmaceutical composition providing the sustained-release of valproic acid
EP0396425B1 (en) Extended release pharmaceutical formulations
JP3157182B2 (ja) 一日一回投与のための吸収の制御されたナプロキセン配合物
US5520931A (en) Controlled release morphine preparation
JP3220373B2 (ja) 持続性ニフエジピン製剤
KR100838930B1 (ko) 톨테로딘을 포함하는 약학 제제 및 이의 용도
JP2560019B2 (ja) 活性化合物の放出を制御する新規な製剤およびその製造法
JPS6354316A (ja) 消炎作用を示す計画的放出型経口投与用医薬製剤
HU226582B1 (en) New controlled release bead, a method of producing the same and multiple unit formulation comprising it
AU2003246792A1 (en) Oral suspension of active principle microcapsules
BG63708B1 (bg) Лекарствени форми на трамадол
JP3645816B2 (ja) ロラタジン及びプソイドエフェドリンを含有する医薬カプセル組成物
CA2417887C (en) Particulate composition of eletriptan
CA2265661A1 (en) Controlled release dosage form of r-(z)-alpha-methoxyimino-alpha-(1-azabicyclo2.2.2oct-c-yl)acetonitrile monohydrochloride
EP1539113A2 (en) Modified release ketoprofen dosage form

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal