CS331391A3 - Preparations and their use for neurological diseases treatment - Google Patents

Description

· ι Přípravky a jejich použití pro léčbu neurologickýchchorob.

Oblast vynálezu Předložený vynález se týká přípravků, vhodných kléčbě neurologických chorob· Podrobněji se tento vy-nález týká přípravků pro podávání mono- nebo diamino-pyridinu jako účinných látek a použití těchto příprav-ků při léčbě neurologických chorob, vyznačujících sezpomalením přenosu nervového impulzu, zejména roztrou-šené sklerózy a ALzheimerovy choroby.

Dosavadní stav techniky

Roztroušená skleróza /MS/ je degenerativní a zá-nětlivá neurologická choroba, která ovlivňuje centrál-ní nervový systém, specifičtěji myelinové vrstvy. MSpůsobí demyelinaci nervových vláken, která má za násle-dek zkraty nervových impulzů a tím zpomaluje nebo blo-kuje přenos nervovými vlákny s doprovodnými porucho-vými symptomy. ALzheimerova choroba je hlarní příčinou demenceve stáří. Lze ji popsat jako patologický úpadek osob-nosti, paměti a intelektu, odpovídající generalizovanéatrofii odpovídajících mozkových center. Emoční stavy,chování, poznávací schopnost a schopnosti myšlení jsounepříznivě ovlivněny. Menší zhoršeni paměti, které sepostupně stává stále zřetelnější, je prvním příznakemnástupu choroby. -2- Výskyt tohoto onemocnění je o něco menší než 1 %v souboru populace Velké Británie, ale zvyšuje se na * 5 % u osob starších 65 let a na 20 % u starších 80 let. » Lépe jsou prozkoumány biochemické základy a neu-ropatologie této choroby než její etiologie· Zkoumáse možnost dědičných vlivů, rovněž jako existují ná-zory, že kausativním faktbrem choroby je hliník.

Dosud známé způsoby léčení mají v nejlepším pří-padě omezený význam a postup choroby je nevratný. Kesmrti dochází obvykle dříve než do deseti let od zjiš-tění prvních projevů choroby / Barker S. a Branford D.,

Pharm. Journal Jan.26,1991 , str. 116-118/. U 4-aminopyridinu /4-éP/ bylo zjištěno, že zlep-šuje vedení nervových impulzů a tím mírní symptomy pa-cientů, trpících MS. Pro 4-^P bylo zjištěno, že zpo-maluje tok draselných iontů při přenosu nervového im-pulzu a tím je účinný při obnově vedení blokovanýchdemyelinovaných nervů. V klinických zkouškách prove-dených Davisem F.4. a Stefoskim D. z The Rush Mul ti-pl e Sclerosis Centre, JSSA, byl podáván 4-^P orálně vněkolika denních dávkách po dobu 2-5 dnů pacientůmtrpícím MS, přičemž bylo pozorováno mírné až výraznézlepšení a minimum nežádoucích účinků. U 3,4-diaminopyridinu /3,4-DáP/ bylo také zjiště-no, že zlepšuje specifické neurologické deficity a vi-zuálně vyvolává u pacientů, trpících MS období leten-ce při orálním podání v několika denních dávkách /BeverC.T.JR; Leslie J,; ^amenga D.L.; Panitch H.S.; a -3-

Johnson K.P., Am.Neurol. 27/4/, str. 421-427 /duben1990/. U 4-JP bylo také zjištěno, že zlepšuje mentálnífunkce pacientů, trpících ALzheimerovou chorobou. Ten-to účinek se připisuje blokujícímu účinku 4-áP na dras-líkový kanál, což naopak zvyšuje tok kalcia do neuro-nu a tak prodlužuje potenciál nervového účinku a zvy-šuje uvolnění transmitéru /Wesseling a spol., N.Eng.J.of Med. 310 /15/, str. 988-989 /duben 1984/. Při aplikaci léčiv pro dlouhodobou terapii je žá-doucí, aby léčivo bylo zpracováno do přípravku vhod-ného pro podání jednou nebo dvakrát denně pro usnad-nění příjmu léčiva pacientem. Dále, z hlediska podsta-ty neurologických chorob je třeba konstatovat, žetrvá potřeba zlepšení lékové formy. Takový přípravekmusí splňovat požadavky na řízení uvolňování léčivado systemického oběhu a dosažení terapeuticky účinnýchhladin v krvi po danou periodu ošetření.

Dalším problémem spojeným s dlouhodobou terapií jepožadavek stanovení optimální dávky tolerované pacien-tem. Jestliže tato dávka není stanovena, může to véstke snížení účinnosti podávaného léčiva.

Podstata vynálezu Předmětem tohoto vynálezu je poskytnout příprav-ky, obsahující mono- nebo diaminopyridin jako účinnélátky a vhodné pro dlouhodobou terapii.

Dalším předmětem tohoto vynálezu je zajistit použi-tí mono- nebo diaminopyridinu jako účinné látky ta-kovým způsobem, který umožňuje u subjektů léčených tě- -4- mito látkami dosažení přijatelného stavu.

Postup podle vynálezu poskytuje farmaceutickýpřípravek, obsahující mono- nebo diaminopyridin, urče-ný pro podávání jednou nebo dvakrát denně, přičemžuvedený přípravek obsahuje uvedený mono- nebo diamino-pyridin jako účinné látky na nosiči, umožňujícím uvol-nování uvedeného mono- nebo diaminopyridinu rychlostí,dovolující jejich řízenou absorpci po dobu v průměrumenší než 12 hodin v množství dostatečném k dosaženíterapeuticky účinných hladin po do 12-24 hodin po po-dání léčiva v krvi.

Farmaceutické přípravky podle vynálezu zahrnujífarmaceutické přípravky pro orální podání a farmaceu-tické přípravky pro podání perkutánní·

Podle jednoho aspektu vynálezu, vynález poskytujefarmaceutický přípravek, obsahující pelety pro orálnípodání, kde uvedené pelety zahrnují jádro, obsahujícímono- nebo diaminopyridin nebo jejich farmaceutickyvhodnou sůl ve spojení s jedním nebo více farmaceutic-ky vhodným excipientem/y/, přičemž mono- nebo diamino-pyridinová složka a farmaceuticky vhodná přísada /pří-sady/ jsou v poměru 10 : 1 až 1 : 20 a uvedené jádroje potaženo vícevrstvou membránou, která obsahuje jakohlavní podíl farmaceuticky vhodný filmotvorný, ve voděnerozpustný polymer a popřípadě menší podíl farmaceu-ticky vhodného filmotvorného, ve vodě rozpustného po-lymeru, kde počet vrstev uvedené membrány a poměr vevodě rozpustného polymeru, je-li přítomen, k polymeru v ve vodě nerozpustnému je takový, aby umožňoval uvol-ňování uvedeného mono- nebo diaminopyridinu z těchto pe-let rychlostí, umožňující jejich řízenou absorpci po -5- dobu v průměru ne menší než 12 hodin po orálním podá-ní, přičemž uvedená rychlost se měří in vitro jako rychlost disoluce uvedených pelet při stanovení v diso-lučním zařízení typu II podle U.S.Pharmacopoeia XXIIve vodě při 50 otáčkách za minutu a v podstatě odpo-vídá následujícímu: a/po jedné hodině stanovení v uvedeném zařízení seneuvolní více než 50 % z celkového množství mono- ne-bo diaminopyridinu, b/po čtyřech hodinách stanovení v uvedeném zařízeníse neuvolní více než 75 % z celkového množstvímono- nebo di aminopyridinu a c/100 % mono- nebo di aminopyridinu se neuvolní dřívenež po osmi hodinách stanovení v uvedeném zařízení.

Farmaceutické přípravky podle vynálezu pro orál-ní podání lze tedy podávat jednou nebo dvakrát denně. Výhodné farmaceutické přípravky podle vynálezu proorální podání jsou multipartikulární formy, ze kterých

Μ V je účinná složka uvolňována rychlostí, zajištujícíterapeutické hladiny v krvi po dobu 12 hodin nebo 24hodin, jak je požadováno.

Podle jednoho provedení vynálezu probíhá uvolňo-vání účinné složky z pelet fcychlostí, umožňující ří-zenou absorpcu této složky po dobu 24 hodin poorál-ním podání, kde uvedená rychlost se stanoví v disoluč-ním zařízení typů II podle US Pharmacopoeia XXII vevodě při 50 otáčkách za minutu a v podstatě odpovíťánásledující disoluční charakteristice: -6- e/ po jedné hodině stanovení v uvedeném zařízení seuvolní od 0 do 40 % celkového množství mono-nebo diaminopyridinu, b/ po 4 hodinách stanovení v uvedeném zařízeni seuvolní od 20 do 60 % celkového množství mono-nebo diaminopyridinu, c/ po 8 hodinách stanovení se v uvedeném zařízeníuvolní 30 až 80 % celkového množství mono- nebodi aminopyridinu, d/ po 12 hodinách stanovení v uvedeném zařízení seuvolní 50 až 90 % z celkového množství mono-nebo diaminopyridinu, e/ po 24 hodinách stanovení v uvedeném zařízení seuvolní ne méně než 75 % z celkového množství mono-nebo diaminopyridinu· Přípravek určený pro podávání jednou denně můžeobsahovat podíl rychle se uvolňující účinné látky jakbude dále popsáno tak, aby došlo k relativně bezprost-řední terapeutické odezvě·

Farmaceutický přípravky podle vynálezu, určené propodávání jednou denně, mohou udržovat terapeuticky účin-né hladiny v krvi v podstatě po dobu 24 hodin s vrcho-lovou hodnotou v plasmě mezi 2. a 16· hodinou, přesnějimezi 4·a 10. hodinou·

Doba, potřebná k dosažení vrcholové hodnoty v plas-mě, je definována jako Tmax přípravku. v

Podle druhého provedení vynálezu, uvolňování účin -né složky z pelet probíhá rychlostí, umožňující řízenou -7- absorpci této složky po dobu 12 hodin po orálním po-dání, kde uvedená rychlost se stanoví v disolučním zaří-zení typu II podle US.Pharmacopoeia XXII ve vodě při50 otáčkách za minutu a v podstatě odpovídá následují-cí disoluční charakteristice: a/ po jedné hodině stanovení v uvedeném zařízení seuvolní od 0 do 40 % celkového množství mono- nebodiaminopyridinu, b/ po Styřech hodinách stanovení v uvedeném zařízeníse uvolní od 20 do 60 % cel^kového množství mono-nebo diaminopyridinu, c/ po osmi hodinách stanovení v uvedeném zařízení seuvolní 30 až 80 % celkového množství mono nebodiaminopyridinu, d/ po dvanácti hodinách stanovení v uvedeném zařízeníse uvolní ne méně než 75 % celkového množství mono-nebo diaminopyridinu. Přípravek určený pro podávání dvakrát denně můžetaké obsahovat podíl rychle se uvolňující účinné látky,jak bude uvedeno dále, aby došlo k relativně bezprostřední terapeutické odezvě.

Farmaceutické přípravky podle vynálezu určené propodávání dvakrát denně, mohou udržovat terapeutickyúčinné hladiny v krvi v podstatě po dobu 12 hodin 3 vr-cholovou hodnotou v plasmě mezi 1«a 10. hodinou, přesně-ji mezi 2. a 8. hodinou. -8- Jádra peletových přípravků podle vynálezu výhod-ně obsahují: a/ prášlovitou směs, obsahující mono- nebo dieminopyri-din nebo jejich farmaceuticky vhodné sole a far-maceuticky vhodný nosič a b/ polymerní látku, obsahující jako hlavní podíl far-maceuticky vhodný ve vodě rozpustný polymer amenší podíl farmaceuticky vhodného ve vodě neroz-pustného polymeru, kde toto jádro obsahuje vrstvy uvedené práškovité směsi a uvedené polymerní látky vzájemně vrstvené na sebe, kde uvedená polymerní látka je přítomna v množství, zajištujícím, že veškerá práškovitá směs je potažena/ v uvedeném jádru. Výraz polymer rozpustný ve vodě, použitý pro ten-to popis, zahrnuje polymery volně propustné pro vodu,zatímco výraz polymer nerospustný ve vodě, jak je zdepoužit, zahrnuje polymery slabě propustné pro vodu, ;akbude uvedeno dále. Výhodný ve vodě rozúustný polymer v jádru nebomembráně, který může být stejný nebo rozdílný, je vyb-rán ze skupiny, zahrnující polyvinylalkohol, polyvl-nylpyrrolidon, methyl celulózu, hydroxypropylcelulozu,hydroxypropylmethyl celulózu, agar, karagenan, xanthaanebo polyethylenglykol nebo jejich směsi. -9- ALternativně lze polymer ve vodě rozpustný v jád-ru nebo membráně nahradit polymerním materiálem volněpropustným pro mono- nebo diaminopyridin a vodu, kterýzahrnuje kopolymer esterů kyselin akrylové a methakrylové. Výhodným polymerem, volně propustným pro mono-nebo di aminopyridin a vodu je polymer prodávaný podobchodním označením EUDRA3IT RC. Výhodně se polymer nerozpustilý ve vodě v jádrunebo membráně vybere ze skupiny, zahrnující ethalce-lulozu, acetát celulózy, propionát celulózy /nižší,střední nebo vyšší molekulové hmotnosti/, pcetátpropio-nát celulózy, acetátbutyrát celulózy, acetátftalát ce-lulózy, triacetát celulózy, poly/methylmethakrylát/,poly/ethylmethakrylát/, poly/butylmethakrylát/, poly/isbutylmethakrylát/, poly/hexylmethakrylát/, poly/iso-decylmethakrylát/, poly/laurylmethakrylát/, polyPfe-nylmethakrylát/, poly/methylakrylát/, poly/isopropyl-akrylát/, poly/isobutylakrylát/, poly/oktadecylskry-lát/, póly/ethylen/,poly/ethylen/ nízké hustoty, poly-/ethylen/ vysoké hustoty, poly/propylen/, poly/ethylen-oxiď/, poly/ethylentereftalát/, poly/vinylisobutyl-ether/, poly/venylacetát/, poly/vinylchlorid/ nebopolyurethan nebo jejich směsi.

Ve vodě nerozpustný polymer jádra nebo membránymůže také zahrnovat přirozeně se vyskytující polyme-ry nebo pryskyřice.

Tyto další výhodné ve vodě nerozpustné pilymery sevyberou z přirozeně se vyskytujících polymerů, zahrnu- -10- jících šelak, chitosan, jalovcovou pryskyřici nebojejich směsi. •Alternativně lze ve vodě nerozpustný polymer vjádru nebo membráně nahradit látkou, která je slaběpropustná pro mono- nebo diaminopyridin a vodu a obsa-huje kopolymer esterů kyseliny akrylové a methákrylo-vé.

Vhodným polymerem, který je slabě propustný promono- nebo diaminopyridin a vodu je polymer prodávanýpod obchodní značkou EUDRJGIT RS nebo polymer, jehožpropustnost závisí na pH a je prodáván pod obchodníznačkou EUDRJGIT L, EUDRJGIT S nebo EUDRJGIT E. Zvláš-tě výhodným polymerem této kategorie je EUDRAGIT S.

Eudragitové polymery jsou polymerními lakovitýmilátkami na bázi akrylátů a/nebo methakrylátů. Tyto po-lymerní látky, které jsou prodávány pod obchodnímiznačkami EUDRJGIT RL a EUDRJGIT RS obsahují kopolymeryesterů kyseliny akrylové a methakrylové s nízkým obsa-hem kvarterních amoniových skupin a jsou popsány vpříručce "EUDRJGIT" firmy Rohm Pharma GmbH /1984/, kdejsou uvedeny detailní fyzikálně-chemické údaje těch-to produktů. Anoniové skupiny jsou přítomny ve forměsolí a zvyšují propustnost lakových filmů. EUDRAJIT 2La RS jsou volně propustné /RL/ nebo slabě propustné/RS/ nezávisle na pH. EUDRJGIT S je aniontový polymer syntetizovaný zkyseliny methakrylové a methylesteru kyseliny methekry·lové. Je nerozpustný v kyselinách a čisté vodě. Zají- -lí- ná se rozpouštět v neutrálním až slabě alkalickém pro-středí za tvorby solí s alkálií. Propustnost EUDRJGITU Sje závislá na pH. Nad pH 6,0 se propustnost polymeruvýrazně zvyšuje. EUDRJGIT S je popsán v příručce "EULRA-GIT S" firmy Rohm Pharma GmbH /1986/, ve které jsouuvedeny detailní fyzikálně chemické údaje o tomto vý-robku. Jádro má výhodně více vrstev látek, tvořícíchjádro a připraví se známým způsobem. Účinná složka, farmaceuticky vhodná přísada/y/ apolymerní materiál lze nanést na inertní jádro. Totoinertní jádro je výhodně tvořeno jadérka cukru/škrobuo průměrné velikosti průměru v rozmezí 0,2 - 1,4 mm,zejména 0,3-·»9 mm.

Mono- nebo diaminopyridin a farmaceuticky vhodnápřísada/y/ se rozemelou na homogenní prášek, Tato mono-nebo diaminopyridinová komponenta a farmaceuticky vhod-ná přísada/y/ jsou výhodně přítomny v poměru od 4:1 do1:5, zejména 1:3 až 1:1.

Tato směs se výhodně protlačí sítem pomocí frézky. 7 případě potahování v běžném dražovecím kotli se necentrální inertní jadérko střídavě aplikají vrstvy pota-hovacího roztoku/suspenze polymerní látky a prášku zatvorby vícevrstvého uspořádání jádra. 7 případě použi-tí automatického potahovacího systému se potahovacíroztok/suspenze polymerní látky a prášek aplikují sou-časně běžným způsobem. -12-

Potahovací roztok/suspenze polymerní látky obsa-huje jeden nebo více polymerů rozpuštěných/suspendova-ných ve vhodném rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel·Koncentrace polymerní látky v potahovacím roztoku/sus-penzi je dána určením viskozity konečného roztoku/sus-penze· Výhodně se použije 5 až 50 dílů centrálníchinertních jadérek vzhledem k homogenizovanému prášku.Přídavek plastifikátoru k roztoku/suspenzi polymerumůže být nezbytný v závislosti na složení ke zlepšeníelasticity a také stability filmu polymeru a k preven-ci změn propustnosti polymeru při prodlouženém sklado-vání.

Tyto změny by mohly ovlivňovat rychlost uvolňo-vání léčiva. Vhodné plastifikátory zahrnují polyethy-lenglykol, propylenglykol, glycerol, triacetin, di-methylftalát, diethylftalát, dibutylftalát, dibutyl-sebakát, triethylcitrát, tributylcitrát, triethylscetylcitrát, ricinový olej a v různém procentickém množstvíacetylované monoglyceridy. -Alternativně mohou být účinná látka, farmaceutic-ky vhodná přísada/y/ a polymerní látka nanášeny nacentrální aktivní jadérko. .Aktivní jadérko je výhodnětvořeno rozemletou, homogenizovanou, práškovitou smě-sí mono- nebo diaminopyridinu, farmaceuticky vhodnépří s ady/pří s ad/ a polymerní látky, kde část této snes ise použije k přípravě centrálního jadérka a zbylásměs se použije střídavě nebo současně s pojivým roz-tokem polymeru k výrobě vrstvené struktury na uvedenémcentrálním jadérku. -13-

Hotová aktivní jádra výhodně mají střední hodnotuprůměru v rozmezí 0,4 až 1,6 mm, zejména ^,6 - 1,2 mm. *fctivní jádro se připraví rozemletím mono- nebodiaminopyridinu, farmaceuticky vhodné přísady /pří-sad/ a polymerní látky za vzniku homogenního prášku.Část směsi se použije na výrobu centrálního jadérka.

Na toto aktivní centrální jadérko se pak postupným vrstvením a vázáním vytváří vícevrstvé uspořádání, přičemžpřifcjoužití konvenčního dražovacího kotle se zbylá směsa pojivý roztok polymeru nanáší ve střídajících sevrstvách. Alternativně, při použití automatizované-ho dražovacího systému lze zbylou práškovitou směs apojivý roztok polymeru aplikovat na aktivní jadérkosoučasně. Běžnými dražovacími automatizovanými systé-my jsou například CF granulátor nebo Glatt-granulá-tor s fluidním ložem. Takto vyrobená jádra zajištujíhomogenní rozdělení mono- a diaminopyridinu a přísadv jádrech.

Jak je naznačeno výše, peletové přípravky proorální podání podle vynálezu mohou obsahovat určitémnožství účinné látky v rychle se uvolňující formě tak,aby došlo k relativně bezprostřednímu terapeutickémunástupu účinku společně s prolongovanými účinky popsa-nými výše.

Takto podle třetího provedení podle vynálezu jeposkytnuta řízená absorpce mono- nebo dipyridinovýchpřípravků pro orální použití, které obsahují výše defi-nované pelety a zahrnují dostatečné množství rychle seuvolňující formy mono- nebo diaminopyridinu tak, abybylo dosaženo okamžitého dosažení terapeuticky účin-ných hladin v krvi společně s terapeuticky účinnýmihladinami v krvi po dobu 12 až 24 hodin po každémorálním podání. -14- Výhodně mají takové přípravky podle vynálezu sřízenou absorpcí rychlost disoluce, při měření v diso-lučním zařízení typu II podle US Pharmacopoeia XXIIve vodě při 50 otáčkách za minutu v podstatě odpoví-dající následující disoluční charakteristiku: a/ po dvou hpdinách měření v uvedeném zařízení seuvolňuje od 20 do 60 % celkového množství mono-nebo diaminopyridinu, b/ po čtyřech hodinách měření v uvedeném zařízení seuvolňuje 30 až 70 % celkového množství mono-nebo diaminopyridinu, c/ po osmi hodinách měření v uvedeném zařízení seuvolňuje 50 až 90 % celkového množství mono-nebo diaminopyridinu, d/ po dvanácti hodinách měření v uvedeném zařízení seuvolňuje ne méně než 75 % celkového množství mono-nebo diaminopyridinu. Výhodný přípravek s řízenou absorpcí podle vy-nálezu určený pro podávání jednou denně má rychlostdisoluce při stanovení v disolučním zařízení typu IIpodle US Pharmacopoeia XXII ve vodě při 50 otáčkách zaminutu, odpovídající v podstatě následující disolučnícharakteristice: a/ po jedné hodině stanovení v uvedeném zařízení seuvolňuje od 10 do 40 % z celkového množství mono-nebo diaminopyridinu, -15- b/ po čtyřech hodinách stanovení v uvedeném zařízeníse uvolňuje od 25 do 65 % z celkového množstvímono- nebo diaminopyridinu, c/ po osmi hodinách stanovení v uvedeném zařízeníse uvolňuje? od 40 do 80 % z celkového množstvímono- nebo diaminopyridinu, d/ po dvanácti hodinách stanovení v uvedeném zařízeníse uvolňuje 50 až 90 % z celkového množstvímono- nebo diaminopyridinu, e/ po dvaceti čtyřech hodinách stanovení v uvedenémzařízení se uvolňuje ne méně než 75 % mono- nebodiaminopyridinu z celkového množství. Výhodně přípravek s řízenou absorpcí podle vyná-lezu, určený pro podávání dvakrát denně, má rychlostdisoluce při stanovení v disolučním zařízení typu IIpodle US Pharmacopoeia XXH ve vodě při 50 otáčkáchza minutu v podstatě odpovídající následující disoluční charakteristice: a/ po jedné hodině měření v uvedeném zařízení se uvolňuje od 20 do 50 % z celkového množství mono- nebodi aminopyridinu, b/ po čtyřech hodinách měření v uvedeném zařízení seuvolňuje od 30 do 70 % z celkového množství mono-nebo diaminopyridinu, c/ po osmi hodinách měření v uvedeném zařízení seuvolňuje od 40 do 80 % z celkového množství mono-nebo diaminopyridinu, -16- d/ po dvanácti hodinách měření v uvedeném zařízení seuvolňuje nejméně 75 % z celkového množství mono-nebo diaminopyridinu. Přípravky s řízenou absorpcí podle vynálezu mo-hou obsahovat směs pelet definovaných výše společně saž 60 % hmotnostními rychle se uvolňující formy mono-nebů diaminopyridinu, zvláště 10 až 40 % hmotnostnímiv případě přípravku určeného pro podávání jednou denněa 20 až 50 % hmotnostními v případě přípravku určené-ho pro podávání dvakrát denně.

Rychle se uvolňující formy účinné látky mohoubýt ve formě tychle uvolňujících pelet nebo granulí. Výhodně, tyto rychle uvolňující pelety se sklá-dají z jádra, obsahujícího mono- nebo diaminopyridinjako účinné složky nebo jejich farmaceuticky vhodné so-1« současně s. jednou nebo více farmaceuticky vhodnýmipřísadami, přičemž mono- nebo diaminopyridinová kom-ponenta a farmaceuticky vhodná přísada/y/ jsou přítom-ny v poměru 10:1 až 1:20 a vícevrstvé membrány, obklo-pující uvedené jádro a obsahující jako hlavní podílfarmaceuticky vhodný, filmotvorný, ve vodě rozpustnýpolymer a popřípadě menší podíl farmaceuticky vhodné-ho, filmotvorného, ve vodě nerozpustného polymeru, při-čemž počet vrstev v uvedené membráně a poměr uvedenéhove vodě rozpustného a ve vodě nerozpustného polymeru jetakový, aby umožnil relativně účinné a okamžité uvol-nění účinné látky z uvedených pelet. Dále mají tyto pelety výhodně disoluční rychlost,při stanovení in vitro, v zařízení typu II podle USPharmacopoeia XXII, ve vodě při 50 otáčkách za minutu, -17- v podstatě odpovídající následující disoluční charak-teristice: a/ po jedné hodině měření v uvedeném zařízení se uvolní nejméně 70 % z celkového množství mono- nebodiaminopyridinu, b/ po dvou hodinách měření v uvedeném zařízení seuvolní nejméně 85 % z celkového množství mono-nebo diaminopyridinu, V závislosti na funkci pelet je polymerní látkajádra nebo membrány složena pouze z polymeru ve voděnerozpustného nebo polymeru, který slabě propouští vo-du nebo vodné roztoky mono- nebo diaminopyridinu. Nic-méně, polymerní látka jádra nebo membrány může takébýt složena pouze z polymeru ve vodě rozpustného neboz polymeru volně propouštějícího vodné roztoky mono-nebo diamino pyridinu, zejména v případě rychle uvolňu-jících pelet.

Polymerní látka obsažená v jádru se výhodně sklá-dá z polymeru ve vodě nerozpustného nebo z polymeru, který má slabou propustnost vůči vodě a vodným roztokůmmono- nebo diaminopyridinu. Alternativně se může poly-merní látka jádra skládat pouze z polymeru ve vodě roz-pustného nebo z polymeru, který je volně propustný provodné roztoky mono- a dianinopyridinu a vodu, jak jenaznačeno výše. Polymerní materiál jádra může obsaho-vat kombinaci polymeru ve vodě nerozpustného a polymeruve vodě rozpustného. Poměr polymeru ve vodě rozpustné-ho/volně propustného pro vodu a polymeru ve vodě neroz-pustného/slabě propouštějícího polymeru je dán vlast-nostmi zvolených polymerů. -18- Výrazem farmaceuticky vhodná přísada je v tomtopopise definována látka/látky/, které se homogenně mísís mono- nebo diaminopyridinem ta tvorby pelet· Tytolátky mohou zaké zahrnovat přísady, u kterých je známlubrikační účinek. Reprezentativní přísady zahrnují:mikrokrystalickou celulózu /prodávanou pod obcnodníznačkou AVICEL/, koloidní oxid křemičitý ^prodávanýpod obchodní značkou AEROSIL/, laktozu, talek, škrob,sorbitol a cyklodextrin. Tyto látky mohou být použityjednotlivě nebo ve vzájemné kombinaci. Zvláště vhodnépřísady jsou talek a laktoza. Výhodné látky pro potah zahrnují roztoky/suspenzepolymerů uváděných pro aplikaci při přípravě práško-ví tých směsí pro centrální jádra ve vhodných organic-kých/vodných nosných mediích.

Pilmotvorný polymer, tvořící membránu nebo směspolymerů, obklopující jádro má podíl polymeru slabě pro-pustného pro mono- nebo diaminopyridin a vodu a případ-ně podíl polymeru propustného pro vodu, kde poměr poly-meru slabě propustného pro vodu a polymeru propustné-ho pro vodu se určí z inherentních permeabilitnich pa-rametrů zvolených polymerů.

Jak je naznačeno výše, membrána může také být slo-žena z části polymeru, který je ve vodě nerozpustnýa z části polymeru, který je ve vodě rozpustný, při-čemž poměr polymeru ve vodě nerozpustného k polymeru vevodě rozpustnému se stanoví z inherentních permeabilit-ních parametrů příslušných polymerů. -19-

Normálně se poměr polymerů ve vodě nerozpustných/slabě propustných k polymerům ve vodě rozpustným/pro-pustným polymerům, pohybuje mezi 1:5 až 50:1, zejména1:2 až 20:1. Příklady každého z těchto typů polymerůjsou popsány dále. Zvláště vhodné ve vodě rozpustné/pro-pustné polymery zahrnují polyvinylpyrrolidon, polyvinyl-alkohol a EUDRAjIT RL, zatímco ve vodě nerozpustné/sla-bě propustné polymery zahrnují ethylcelulozu, acetátcelulózy, EUDRáBIT RS, EUDRA3IT L, EUDRJGIT E a EULRA-GIT S. Také lze použít komerčně připravené polymerníroztoky/suspenze. Tyto hotové roztoky/suspenze mohoupopřípadě obsahovat plastifikátory ke zlepšení vlast-ností polymerového filmu, jak bylo popsáno výše. Pří-klady obchodně dostupných hotových roztoků/suspenzí po-lymerní ch látek s plastifikátory nebo bez nich zahr-nují EUDRA3IT RL 30D, EULRJGIT NE 30D, EUDRJGIT 3 12,5,EUDRJGIT L 12,5, EUDRJ3GIT E 12,5, EUDRAJIT S 12,5 P,EUERA3IT RL 12,5, EUDRJGIT RS 300, EULRJ3GIT RS 12,5,JQUA3OJT /obchodní chráněný známka EMC Corporation/ aSURE-LEáSE/chráněná známka Colorcon lne./.

Ve vodě nerozpustné polymery membrány mohou takéobsahovat polymery nebo pryskyřice z přírodních zdro-jů. Zvláště vhodné ve vodě nerozpustné polymery z pří-rodních zdrojů zahrnují šelak, chitosan, jalovcovoupryskyřici nebo jejich směsi.

Membrána se vytvoří aplikací několika potahů mem-bránového polymerového roztoku nebo suspenze na jádro,jak je dále popsáno. Membránový roztok nebo suspenzeobsahuje polymer/polymery/ rozpuštěné nebo suspendo-vané ve vhodném vodném nebo organickém rozpouštědlenebo směsi rozpouštědel, popřípadě za přítomnosti luo-rikantu. Vhodnými lubrikanty jsou talek, kyselina stea- -20- rová, stearan horečnatý a stearan sodný. Zejména vhod-ným lubrikantem je talek. Membrána, polymer nebo směspolymerů může popřípadě obsahovat plastifikátor,jehožfunkce a výběr byly již výše popsány.

Dosažená rychlost disoluce je proporcionálně niž-ší s použitým zvýšeným množstvím látky pro membránu.

Membránový roztok nebo suspenze lze aplikovat naaktivní jádra v běžném dražovacím kotli, jak již bylouvedeno nebo alternativně za použití automatizovanýchsystémů jeko je CP granulátor, například FREUND C?granulátor", Glatt processor s fluidním ložem, AE30-MATIC, modifikované zařízení ACCELA-COTA nebo jakékolivdražovací zařízení s automatizovaným ložem /FREUND,GLATT, AEROMATIC a A2CELA-COTA jsou všechno ochrannéznámky/· Výhodně se aplikuje 2 - 75 ml membránového rozcc-ku/suspenze na kilogram jader. V automatizovaném sys-tému je celkové množství aplikovaného membránového roz-toku/suspenze na jádra stejné jako v běžném dražova-cím kotli s výjimkou toho, že membránový rozto/suspen-ze lze aplikovat kontinuálně. Výhodně se při použití dražovacího kotle ke tvorběmembrány aplikuje 5-30 dávek/den, dokud nedojde k ap-likaci všech dávek, -^ezi jednotlivými dny se peletysuší vhodnou dobu při řízené teplotě·

Disolučním zařízením typu II uvedeným výše se ro-zumí míchadlové zařízení pro provedení postupu II rcčleUS Pharmacopoeia XXII· -21-

Tyto pelety nebo granuláty mohou být lisovány dotablet za použití pojiv a/nebo ztužovacích látek běžněpoužívaných při tabletování, jako je mikrokrystalickácelulóza, prodávaná pod obchodní značkou KVIČEL nebokokrystalizovaný prášek vysoce modifikovaných dextri-nů /3 % hmotnostní/ a sacharozy, prodávaný pod obchod-ním označením "DI-PJC" takovým způsobem, aby specifickárychlost disoluce pelet byla zachována.

Pelety nebo kombinace pelet podle vynálezu lzetaké plnit do tvrdých nebo měkkých želatinových kaps-lí.

Mono- nebo diaminopyridin jako účinné složky mo-hou tvořit sole kvarterního amoniového typu. Nicméněvzhledem k dané rozpustnosti mono- nebo diaminopyridi-nu není tvorba farmaceutických vhodných solí nutná.

Podle dalšího aspektu vynálezu je poskytnuta pří-prava přípravku pro perkutánní podání mono- nebo di-aminopyridinu jako účinné látky jednou denně, kdetento přípravek obsahuje mono- nebo diaminopyridin ho-mogenně rozptýlený v pevném, polopevném nebo slizovi-tém médiu, který lze umístit do těsného kontaktu s kůžía kde dochází k takovému uvolňování mono- nebo dísci-nopyridinu z uvedeného přípravku, které je dostatečnék dosažení terapeuticky účinných krevních hladin nadobu 12 až 24 hodin po topické aplikaci uvedenéhopřípravku.

Vynález také poskytuje přípravek určený pro per-kutánní podávání jednou denně mono- nebo di amine pyri-dinu jako účinné látky, kde t ;nto přípravek obsahuje -22- uvedený mono- nebo diaminopyridin homogenně rozptýle-ný v pevném, polopevném nebo slizovitém médiu, kterýlze umístit do těsného kontaktu s kůží, kde rychlostuvolňování uvedeného mono- nebo dieminopyridinu z uve-deného přípravku probíhá rychlostí, umožňující jehořízenou absorpci po dobu 24 hodin po tihpické aplikacipřípravku, kde uvedená rychlost byla stanovena invivo a má Tmax mezi 2 až 16 hodin ani. Přípravek pro perkutánní podání výhodně obsahuje10 až 100 mg účinné látky, zejména 25 až 75 mg účinnélátky. Výraz "ztužující " činidlo použitý v tomto popisezahrnuje zahušťující činidla, tvrdící činidla, tužid-la a suspendační nebo podobná činidla. Látky vhodné jako ztužující činidla nebo gelotvcr-ná činidla pro přípravky podle vynálezu zahrnují na-příklad rostlinné extrakty, rostlinné oleje, prysky-řice, syntetické nebo přírodní polysacharidy, polypep-tidy, algináty, uhlovodíky, syntetické polymery, mine-rály a silikonové sloučeniny a jejich směsi.

Vhodné rostlinné extrakty zahrnují agar, ispaghul:psyllium, cydonii a ceratonii nebo jejich směsi.

Vhodným rostlinným olejem je hydrogenovaný rici-nový olej. Příklady vhodných pryskyřic zahrnují guar, akeciighatti, kareyu, tragant a xanthan nebo jejich směsi. -23-

Tyto pryskyřice jsou pro použití podle vynálezu zvláštěvhodné.

Vhodné syntetické nebo přirozené polysacharidyzahrnují alkylcelulozy, hydroxyalkylcelulózy, etherycelulózy, estery celulózy, nitrocelulózy, dextrin,agar, karagenan, pektin, furcellaran a čkroby neboderiváty škrobu a jejich směsi. Příkladem výhodnéhoderivátu škrobu je škorb-glykolát sodný. Zvláště vý-hodné polysacharidy zahrnují agar a karagenan·

Vhodné polypeptidy zahrnují zein, želatinu, kola-gen nebo polygelin nebo jejich směsi.

Vhodné algináty zahrnují kyselinu alginovou, pro-pylenglykolalginát nebo alginát sodný nebo jejichsměsi. Výhodné uhlovodíky zahrnují měkký parafin a tvr-dý parafin, zvláště bílou vazelínu.

Zvláště výhodný syntetický polymer je karboxy-vinylpolymer prodávaný pod obchodní značkou C.AR30M3R.

Vhodné minerály zahrnují bentonit, hectorir, alu-miniumsilikát hořečnatý a silikát hořečnatý nebo jejichsměsi.

Vhodné sloučeniny na bázi křemíku zahrnují koloid-ní oxid křemičitý, silikony, polysiloxany a silikagelynebo jejich směsi. Výraz "agar” jak je zde použit je synonymem provýraz "agar-agar". 24- Přípravěk pro perkutánní podání je výhodně při-praven přidáním daného množství aktivního činidla kroztoku tuhnoucího nebo gelotvorného činidla nebo jejichsměsi ve vhodném rozpouštědle nebo směsi rozpouštědela mícháním nebo zahříváním takto získané směsi, až sevytvoří pevné, polopevné nebo slizovité medium.

Použitým rozpouštědlem je Výhodně voda. Je všaktaké možné použit alkohol jako je ethanol nebo stearyl-alkohol, glycerol, propylenglykol, polyethylenglykolnebo silikony nebo jejich směsi, včetně směsi s vodou. Přípravek pro perkutánní podání, jestliže je veformě pevné nebo polopevné, má specifický povrch vrozmezí 2 až 15 cm^, výhodněji 5 až 10 cm^.

Tloušťka přípravku pro perkutánní podání je výhod-ně v rozmezí 0,5 až 3 mm, výhodněji v rozmezí 1 až 2 mm. Přípravek pro perkutánní podání podle vynálezu mů-že také obsahovat jednu nebo více pomocných činidel,vybraných z antimikrobiálních činidel, ochranných lá-tek, antioxidantů, činidel řídících pH, plastifikátorů,povrchově aktivních látek, látek zvyšujících penetraci,zvlhčovačích látek, lokálních anestetik, protidrážfii-vých činidel nebo látek působících zrudnutí, nebo je-jich směsi.

Vhodné antimikrobiální Činidla/ochranné látkyzahrnují benzalkoniumchloriá, cetrimiď /cetyltrimethyl-anoniumbromid/, benzoovou kyselinu, benzylalkohol, para-beny /ochranná známka pro methyl-, ethyl-, propyl- a bu-tylestery kyseliny para-hydroxybenzoové/, chlorhexidin, -25- chlorbutanol, fenylmerkryacetát, boritany a dusičnany,sorbát draselný, benzoát sodný, kyselinu sorbovou athiomersal /merl^i thiosalicylát/ nebo jejich směsi. Výhodné antioxidanty pro použití v přípravcíchpro perkutánní podání podle vynálezu, zahrnují meta-bisulfit sodný, sulfit sodný, butylátovaný hydroxyani-sol a butylátovaný hydroxytoluen nebo jejich směsi. Výhodnými činidly pro úpravu pH v přípravcíchpro perkutánní podání podle vynálezu, zahrnují kyse-linu citrónovou a citrát sodný. Výhodné plastifikátory v přípravcích podle vyná-lezu pro perkutánní podání, zahrnují diethylftalát,dibutylftalát a tributylcitrát nebo jejich směsi. Výhodné povrchově aktivní látky použité v pří-pravcích podle vynálezu pro perkutánní podání, zahr-nují laurylsulfát sodný, die thy lengly kol mono stearát,propylenglykolmonostearát, polyethylenglykoly dostupnépod ochrannou známokou MJCROGOL, polysorbáty a poly-vinylalkohol nebo jejich směsi.

Vhodné látky, zvyšující penetraci použité v pří-pravcích podle vynálezu pro perkutánní podání zahrnu-jí dimethylsulfoxiď, Ν,Ν-dimethylacetamid, N,N-dimethyl-formamid, 2-pyrrolidon, N-methyl-2-pyrrolidon a 1-dode-cylazacykloheptan-2-on nebo jejich směsi.

Zvláště výhodnou látkou pro udržení vlhkosti připoužití v přípravcích podle vynálezu pro perkutánnípodání je glycerin. Jak je uvedeno výše, glycerin můžebýt také použit jako rozpouštědlo při přípravě pří-pravků pro perkutánní podání podle vynálezu a když se -26- použije jako takový bude udělovat uvedenému přípravkuvlastnosti udržující vlhkost.

Jestliže se v přípravcích pro perkutánní podánípodle vynálezu použijí vhodná lokální anestetika, zahr-nují tato lidokain, benzokain, lignokain, methokain,butylaminobenzoát a prokain nebo jejich směsi. Lokál-ní anestetika by hlavně měla sloužit k potlačení dráž-divých účinků vyvolaných na místě aplikace přípravkupodle vynálezu. Mohou být také použita vhodná proti-dráždící činidla jako je allantoin, kortikosteroidy,antihistaminika a jejich kombinace.

Zvláště výhodnými činidly, vyvolávajícími zčerve-nání kůže při použití v přípravcích podle vynálezu properkutánní podání, zahrnují kafr a m^tol nebo jejich směsi a jiné lokálně působící periferální vasodilatátory. Přípravky pro perkutánní podání podle vynálezu jsouvýhodně aplikovány na povrch svalu předloktí, včetnězápěstí a také na kotník. Taková místa pro aplikacivykazují nejvyšší shodu mezi jednotlivci z hlediskaabsorpce léčiva vzhledem k jiným místům pro podánípro množství tkáně na takových místech. Krevní cévkyjsou v takových místech těsně přimknuty k povrchu kůže,což usnadňuje příjem aktivního činidla do systemickécirkulace. Při kontaktu přípravku pro perkutánní podání podlevynálezu s kůží, začíná aktivní činidlo migrovat rych-leji z přípravku k vlhkému rozhraní v místě kontaktua tak kůží do krevního proudu. Rychlost a rozsah tétoperkutánní absorpce je závislý na několika faktorech,zahrnujících: množství aktivního činidla v přípravkua specifický povrch přípravku. -27-

Jelikož je to pokožka samotná, která určuje rych-lostní bariéru a nikoliv dávka léčiva, obsažená vpřípravku, bude· proto účinek množství nanesené aktiv-ní látky pozorován ve smyslu systemických hladin účin-né látky pouze tehdy, je-li pod mezní hladinou dávky.Pod touto mezní hladinou dávky je množství účinnélátky v dávkové formě faktor určující koncentračnígradient, který zase řídí rychlost absorpce. Nad tou-to mezní hladinou dávky, nemají zyšující se dávkyúčinné látky v přípravku žádný vliv na absorpci, jeli-kož již je nasycena schopnost kůže absorbovat účinnoulátku. Nicméně takové zvyšování koncentrace léčivanemá ani vliv na prolongování doby transportu léčiva atak poskytnutí depotního účinku. zvýšení rozsahu ab-sorpce nad uvedenou mezní hladinu je nezbytné zvýšitplochu absorpce tak, že se zvětší plocha, ve kterédochází ke kontaktu účinné látky v lékové formě spokožkou. Přípravky pro perkutánní podání podle vynálezu mo-hou být provedeny v různých zařízeních a dávkových for-mách pro perkutánní podání účinné látky. Tato zaříze-ní a dávkové formy popřípadě obsahují pro účinnou látkunepropustnou vrstvu tak, aby došlo k nepřímému podáníúčinné látky pokožkou z povrchu zařízení s lékovouformou nebo s povrchem dávkové formy vystavené kůži.

Tato zařízení a dávkové formy zahrnují, ale nejsou naně omezeny, zařízení známá pod názvem DERMáFLEX, kteréje předmětem našeho EP-B-0133562, zařízení typu, kdeléčivo je obsažené v rezervoáru, který je oddělen odkůže membránou limitující rychlost, samolepící náplastě,bandáže a obvazy, krémy, gely, želé, slizy, masti apasty. Výraz slizovitá media, jak je zde uveden, zahr-nuje krémy, gely, želé, masti a pasty. -28- Přípravky pro perkutánní podání podle vynálezumohou být ozpůsobeny pro uchovávání v zásobnících,které lze uvést do kontaktu s kůží.

Prostředky pro zajištění transdermálních náplas-tí k pokožce zahrnují mimo adhezivních prostředků pá-sy, náramky a podobné prostředky. ^ento vynález také poskytuje pomocí perkutánníhopodání s výše uvedenými zařízeními a dávkovými forma-mi vysoce kosmeticky a esteticky vhodnou metodu snad-ného a diskrétního podávání účinné látky pacientovi» V určitých případech, jako když: pacient si apli-kuje přípravek pro perkutánní podání podle vynálezupoprvé nebo pacient vyžaduje zvláště vysokou dávku účin-né látky, která nahradí dávku stávající, může být potřeb-ná startovací nebo úvodní dávka účinné látky k rych-lému dosažení účinných hladin v plasmě. Tato úvodní dáv-ka může být nehrazena aplikací zařízení nebo dávkovéformy, ve které dané množství účinné látky je obsaže-no v adhezivní vrstvě, použité k přilepení uvedenéhozařízení nebo dávkové formy k pokožce. Úvodní dávkaúčinné látky může být obsažena ve vrstvě adhezivnílátky, určující povrch kontaktu přípravku s pokožkou,která je volně propustná pro účinnou látku obsaženou vpevném, polotuhém nebo slizovitém agarovém médiu uvede-ného přípravku. ALternativně může být úvodní dávkaúčinné složky zahrnuta v obvodové vrstvě adheziva, urču-jícího část povrchu kontaktu přípravku s pokožkou. K výrobě přípravku pro perkutánní podání podlevynálezu se k rozpouštědlu /rpzpouštědlům/ přidajízahušťující, zpevňující, tužící, gelotvorná, suspendují-cí nebo solidifikující činidla nebo jejich smě3i. V kon-centracích, při kterých vznikne slizovitá, polotuhá ne— -29- bo tuhá hmota. Směs se mísí a/nebo zahřívá v závislostina použitých činidlech tak, aby vzniklo homogenní me-dium. Účinná složka se pak přidá v požadovaném množstvítak, aby se v hotovém přípravku docílilo výhodně 10 až100 mg, zejména 25 - 75 mg. Pak se přidají další neak-tivní přísady a pomocné látky jež jsou výše specifiko-vány a hotová směs se mísí do homogenity. Tato směs sepoužije ke tvorbě finální lékové formy, kterou můžebýt každá z následujících: a/ pevná nebo polotuhá náplast nebo kotouč, vytvoře-ná litím, řezáním, ražením nebo rozčleněním směsi, b/ krém, c/ slizy, d/ gel, e/ pasta, f/ želé, g/ mast. Dávková forma může být inkorporována do vhodnéhozařízení pro připojení ke kůži jak je uvedeno výše.

Jestliže je aktivním činidlem mono-amino pyridin,je preferovaným mono-aminopyridinem 4-aminopyridin.Jestliže aktivním činidlem je diaminopyridin, zejménaje preferován 3,4-D-áP.

Jak je uvedeno výše, předpokládá se, že 4-a 3,4-D.AP zpomaluje nebo blokuje tok draselných iontů připřevodu nervového impluzu. Účinnou látkou proto můžebýt také kterákoliv ze skupiny sloučenin, klasifikova-ných jako blokátory draslíkového kanálu, které zahrnu-jí, ale nejsou omezeny na phencyclidin, tetraethylanoniumbromid, tetraethylamoniumchlorid, prokain, chinidin, apa-min, amantadin a edrophoniumchlorid. -30-

Vynález také poskytuje- použití mono- nebo di-aminopyridinu jako aktivního činidla pro výrobu lé-čiv pro použití při léčení neurologických chorob cha-rakterizovaných zpomalením přenosu nervového imphlzu,kde uvedený přípravek umožňuje účinné uvolnění aktiv-ní látky a to takovým způsobem, že se dosahuje tera-peuticky účinných hladin v krvi během 12 až 24 hodinpři obvyklém jedno nebo dvoudávkovém denním podání.

Mono- nebo diaminopyridinové činidlo je zejménavhodné pro použití Jbři léčení neurologických chorob,které jsou charakterizovány demyelinací centrálníhonervového systému, zejména roztroušené sklerózy.

Mono- nebo diaminopyridinové aktivní činidlo podlevynálezu je také vhodné pro léčení ^Lzheimerovy cho-roby.

Podle jednoho provedení je léčivo podáváno subjek-tu v dávce a po dobu dostačující k tomu, aby subjekttuto dávku toleroval bez nežádoucích účinků a potomse dávka účinné látky zvyšuje ve zvolených intervalechaž do doby, kdy se docílí terapeutického účinku. V tomto provedení podle vynálezu na počátku léčbyse účinná látka výhodně podává v dávce menší než 15mg/den až do dosažení tolerenčního stavu. Výhodně podosažení tolerenčního stavu se podávaná dávka zvyšujeo množství 5 až 15 mg/den až do dosažení terapeutic-ké dávky. Účinným činidlem je výhodně 4-aminopyridin nebo 3,4-di aminopyridin. -31- Léčivo je výhodně formulováno jako farmaceutickývýše specifikovaný přípravek. 2a určitých okolností, ošetřující lékař může zvá-žit vhodnost podávání účinné látky jak orálně tak per-kutánně, bud současně, odděleně nebo sekvenčně prodosažení maxima terapeutických hladin v krvi uvedenéúčinné látky. Připojený obrázek je grafickým znázornění uvolňo-vání 4-^P /%>/ proti času /hodiny/ pro náplast připra-venou podle příkladný.

Vynález bude dále ilustrován následujícími pří-klady. -32- Přiklady provedení vynálezu Příklad 1 4-JSP /8,0 kg/, talek /12,0 kg/ a laktoza se /36,0kg/ smísí a protlačí frézkou sítem 50 mesh, získá sehomogenní prášek. Prášek se aplikuje na jadérka 3krob/cukr /0,4 - 5,0 mm/ za použití granu^ótoru Freund FCa potahovacího roztoku 3,5 % polyvinylpyrrolidonu visopropanolu za vzniku jader.

Na jádra pak byla aplikována membrána postřikemroztokem, obsahujícím: 12,5 % EUDRJGITU S v aceton/ 100 dílů hmot isopropanol 40:60 nostních isopropanol 100 dílů hmot nostních a současně, ale separátně byl rozprašován talek /100dílů hmotnostních/ obvyklým způsobem. Poměr membráno-vého roztoku k aplikovanému talku byl 0,62 g talku nagram membránového roztoku. Na 68,0 kg jader bylo apli-kováno dostatečné množství membránového roztoku prodosažení disolučního profil/u uvedeného dále.

Dokončené pelety byly sušeny pro odpaření všechrozpouštědel před stanovením disolučního profilu.

Disoluční rychlost pelet byla testována metodouli z US Pharmacopoeia XXII ve vodě při 50 otáčkách zaminutu. Disoluční rychlost byla následující: -33- doba % uvolnění 1 4 8 12 24 0,4 34,9 68,7 85.4 99.4

Potažené kuličky byly smíseny s aktivními /rychleuvolňujícími/kuličkami v poměru 15:85 aktivní: po taženékuličky, aby obsah 4-^P poskytl následující in vitrodisoluční profil: doba 1 4 8 12 24 % uvolnění 14,9 42,7 73,6 89,3 100,2 Příklad 2 4-^P /4,0 kg/, talek /6,0 kg/ a laktoza /18,0kg/ byly smíseny a protlačí frézkou ' sítem 50 meshaž do získání homogenního prášku. xato práškovításměs byla vrstvena na sférická jádra za použití granu-látoru Freund CF a povlékáním roztokem 3,5 polyvi-nylpyrrolidonu v isopropanolu.

Membrána pak byla aplikována na jádra postřikemroztokem, obsahujícím: 12,5 % EUDRAjITu RS v aceton/ isopropanol 40:60 50 dílů hmot- nostních 12,5 % EUDRAJITu S v aceton/ isopropanol 40:60 50 dílů hmot- nostních -34- isopropanol 100 dílů hmotnost-ních za současného, ale separátně prováděného poprašovánítalkem /100 dílů hmotnostních/ obvyklým způsobem·

Poměr membránového roztoku k aplikovanému talku byl0,62 g talku na gram membránového roztoku. Bylo apli-kováno dostatečné množství membránového roztoku a tal-ku na 28,0 kg jader pro dosažení disolučního profiluuvedeného dále.

Konečné pelety byly sušeny pro odpaření všech roz-pouštědel před stanovením disolučního profilu.

Disoluční rychlost pelet byla testována metodouII US Pharmacopo£ela ve vodě při 50 otáčkách za minutu.Disoluční rychlost byla následující: doba 1 4 8 12 24 % uvolněni 1,6 25.5 58.5 79.697,0

Smísením s 20 % aktivních kuliček vztaženo na cel-kový obsah 4-áP byl získán následující disoluční pro-fil: -35- doba 1 4 8 12 24 % uvolňováni 19.7 40.9 64.981,2 96.8 Příklad 3

Byl použit stejný postup jako v příkladu 2 s tíarozdílem, že a tivní kuličky byly připraveny v pota-hovacím zařízení s fluidním ložem Glatt.

Aktivní pelety byly potaženy v zařízení Glattsměsí polymerů, obsahující EUDRJGIT RS: EUDRJGIT S vpoměru 1:2, byl získán následující profil uvolňování: doba % uvolňování 1 4 8 12 2,5 29,9 69,5 96,2

Tyto pelety byly spojeny s rychle uvolňujícímipeletami v poměru 30:70, by£ získány následující rychlosti uvolňování: doba 1 4 8 12 % uvolňování 30,9 49,7 77,6 97,4 -36- Příklad 4 áktivní pelety z příkladu 3 byly potaženy v zářízení Glatt s fluidním ložem za použití disperzeEUDRAJITových polymerů ve vodě, obsahující taíek atriacetin. EUDRAJITové polymery se skládaly v poměru19:1 z EUDR4GITu RS 30D a EUDRAJITu RL 30D hmotnostipolymeru a celkový obsah pevných látek v disperzi po-lymeru, zahrnující lubrikant /talek/ a plastifikátor/triacetin/ byl 23,5 %· Po potahování a sušení bylarychlost disoluce z kuliček podlez zařízení typu IIUSP následující: doba 1 4 8 12 24 % uvolžování 4,6 39.5 61,2 76.6 86,2

Po smísení s aktivními kuličkami v poměru 25:75aktivní :potaženým kuličkám vztaženo na ce^áfkový obsah4-áP, byl ve stejném zařízení získán následující diso-luční profil: doba 1 4 8 12 24 % uvolňování 28,6 54,6 70,9 82,5 91,4 -37- doba 1 4 8 12 Příklad 5

Aktivní 4-ΛΡ kuličky/pelety se vytvoří podle postu-pu uvedeného v příkladu 1. Tyto aktivní pelety se po-táhnou podle postupu uvedeného v příkladu 2, aplikacepotahů byla taková, že byla získáno forma 4--AP vhodnápro podání dvakrát denně. Disoluční profil potaženýchkuliček byl následující: % uvolňováni 23,6 45.276,4 96.2 Příklad 6

Pelety získané v příkladu 2 byly dále potahoványpro získání následující rychlosti disoluceí v ¾ uvolňováni 1,9 21.3 53,7 83.4 doba 1 4 8 12

Smísením s aktivními 4-.AP kuličkami v poměru 30:70aktivní:potaženým vztaženo na celkový obsah 4-áP, se získánásledující disoluční profil: doba % uvolňování 1 4 8 12 31,6 44,2 66,8 89,1 -38- Příklad 7 4-ΛΡ /12,0 kg/, talek /8,0 kg/ a laktoza /24,0kg/ byly smíseny a protlačeny frézkou přes síto 50 mesh,tak, že byl získán homogenní prášek. Prášek byl apliko-ván na jádra škrob/cukr /0,5-0,6 mm/ /16,0 kg/ za použi-tí granulátoru Freund CF a potahováni roztokem 3>5%polyvinylpyrrolidonu v isopropanolu za vzniku jader.

Na jádra pák byla aplikována membrána postřikemroztokem, obsahujícím: 12,5 % EUDR.áGITu RS v aceton/ isopropanolu 40:60 100 dílů hmotnost- ních isopropanol 50 dílů hmotnostních za současně, ale odděleně prováděného poprašování tal-kem /50 dílů hmotnostních/ obvyklým způsobem. Poměrmembránového roztoku k aplikovanému talku byl 0,41 gtalku na gram membránového roztoku. Na 60,0 kg jaderbylo aplikováno dostatečné množství membránového rozto-ku a talku pro dosažení dále uvedeného disolučního pro-filu.

Konečné pelety byly sušeny pro odpaření všech roz-pouštědel před stanovením disolučního profilu.

Disoluční rychlost pelet byla testována metodou Hpodle US Pharmacopoeia XXII ve vodě při 50 otáčkách zaminutu. Rychlost disoluce byla následující: -39- doba 1 4 8 12 24 % uvolňováni 1,6 29,8 59,4 77.7 92.8 doba 1 4 8 12 24

Potažené kuličky byly smíseny a aktivními /rychluvolňujícími/ kuličkami v poměru 20:80 aktivní: po tážené kuličky vztaženo na obsah 4--AP, byl získán násle-dující in vitro disoluční profil: v % uvolňování 21.343,9 66,5 82.4 93,7 Příklad 8 3,4-D^P /8,0 kg/, talek /12,0 kg/ a laktoza/36,0 kg/ byly smíseny a protlačovány frézkou sítem50 mesh, byl získán homogenní prášek. Tento prášekjako směs byl vrstven do sférických jader za použitígranulátoru Freund CP a potahování roztokem 3,53» pólyvinylpyrrolidonu v isopropanolu.

Membrána byla aplikována na jádra postřikem roz-tokem, obsahujícím: 12,5 % EUDRJIGITu RS v aceton/isopropanolu 40:60 50 dílů hmotnostní -40- 12,5 % EUDRA1ITU S v aceton/isopropanolu 40:60 isopropanol 50 dílů hmotnost-ních 100 dílů hmotnost-ních za současného, ale odděleně prováděného poprašovánítalkem /100 dílů hmotnostních/ obvyklým způsobem. Po-měr membránového roztoku k talku byl 0,62 g talku nagram membránového roztoku. Ne 56,0 kg jader bylo aplikováno dostatečné množství membránového roztoku pro dosa-žení následujícího disolučního profilu.

Konečné pelety byly sušeny pro odpaření všech roz-pouštědel před stanovením disolučního profilu.

Disoluční rychlost pelet byla testována způsobemII US gharmacopoeia XXII ve vodě při 50 otáčkách za mi-nutu. Rychlost disoluce byla následující: ¾ uvolňováni 3,7 29.6 51.4 72.6 98.4

Smísení s 25 $ aktivních kuliček vztaženo na celxový obsah 3,4-D.áP poskytlo následující disoluční pro-fil: doba 1 4 8 12 24 -41- doba % uvolňování 1 28,2 4 44,3 8 64,2 12 77,1 24 99,3 Příklad 9

Byl použit stejný postup jako v příkladu 2 s tímrozdílem, že aktivní kuličky byly vytvořeny v zařízeníGlatt s fluidním ložem· .Aktivní kuličky byly potaženy v zařízení Glattsměsi polymerů, obsahující Eudragit RS : Eudragit S vpoměru 1:2, byl dosažen následující profil uvolňová-ní: doba % uvolňování 1 3,6 4 28,6 8 60,9 12 88,8

Tyto pelety byly kombinovány s rychle uvolňujícímipeletami v poměru 30:70, by^y získány následující rych-losti uvolňování: doba 1 4 8 12 % uvolňováni 29,7 50,1 69.3 90.4 -42- Příklad 10

Aktivní kuličky z příklad 3 byly potaženy v za-řízení Glatt s fluidním ložem disperzí polymerů EUDRA5ITve vodě, obsahující talek a triacetin· EUDRAíITové poly-mery sestávají v poměru 9:1 z EUDRASITu RS 30D a EUDRA-GITu RL 30D hmotnosti polymeru a celkový obsah pev-ných látek v polymerové disperzi, včetně lubrikantu/talku/ a plastifikátoru /triacetinu/ byl 18,5 %. Popotahování a sušení byla disoluční rychlost kuličekpodle zařízení typu II USP následující: doba 12 24 % uvolňování 7,6 41.465,2 77.492,6 Při smísení s aktivními kuličkami v poměru 15,8 ak-tivní: po taženým kuličkám vztaženo na celkový obsah4-4P byl na stejném zařízení získán následující diso-luční profil: doba 1 4 8 12 24 uvolňování 22.550,7 72.6 75,3 93,7 -43- Příklad 11 K 18,3 g vody se přidá 0,7 g karagenanu. Tato směsse zahřeje k varu a pak nechá vychladnout. Pokud je ještěv kapalném strvu přidá se 1,0 g 4-áP a směs se mícháaž je homogenní* 1,0 g podíly gelu, ekvivalentní 50 mg4-AP se naváží do kruhovitého zařízení o vnitřním prů-měru 3,2, majícím specifický povrch 8 cm2. Příklad 12 Náplasti se připraví jako v příkladu 11 s tímrozdílem, že se naváží 0,5 g gelu do připraveného kru-hovitého zařízení o vnitřním průměru 2,3 cm, majícímspecifický povrch 4 cm . Příklad 13 Náplasti se připraví jako v příkladu 11 s tímrozdílem, že se do připraveného kruhového zařízení na-váží 1,5 g gelu. Vnitřní průměr 3,9 cm a plochu povrchu12 cm2. Příklad 14 100 g vody se přidá 10 g práškové želatiny a 10g dextrinu. Směs se zahřeje k varu. Za míchání se přidá0,01 g bezalkoniumchloridu, 0,1 g metabisulfitu sodného,4,8 g 4--AP. Horká kapalina se nalije do připravených kru-hových kotoučů. Každý tento kotouč váží 0,65 g , má plo-chu 8 cm a každý obsahuje 25 mg 4»áP. Příklad 15 Připraví se produkt jako v příkladu 11, přidá se0,05 g methylparabenu k horké směsi voda/karagenan. -44- Příklad 16 50 g stearylalkoholu a 50 g bílé vazelíny se tavízahřátím na 75 °C. V 84 g vody se rozpustí 0,05 gmethylparabenu, 0,3 g propylparabenu, 2 g laurylsulfá-tu sodného, 24 g propylenglykolu a Q g 4-Λ5Ρ. Vodný roz-tok se zahřívá na 75 °C a přidá se k roztavené směsistearylalkohol/vazelina. Celá směs se mechá zchladnoutza stálého míchání a ztuhnutí do homogenního krému. 0,5 g podíly krému, ekvivalentní 20 mg 4-áP, se navá-ží na kruhovité zařízení pro transdermální přenos o o vnitřním průměru 2,75 cm a ploše 6 cm . Příklad 17 Připraví se produkt jako v příkladu 11 s tímrozdílem, že 1,4 g 4-JP se přidá ke směsi voda/karage-nan a náplast se nařeže na pra oúhlé kousky o rozměrech p 3x4 cm, každý o hmotnosti 0,9 g s plochou 12 cm . Příklad 18

Ke 20 g vody se přidá 0,8 g agaru. Směs se zahře-je a nechá zchladnout, pokud je ještě v kapalném sta-vu přidá se 1,1 g 3,4-diaminopyridinu a směs se míchádo homogenity, ^apalná směs se pak nalije na několikskleněných desek 120 x 20 cm opatřených Teflonovými/Teflon je ochranná známka/ přepzkami vysokými asi 1,31mm. Druhá stejná skleněná deska se umístí nad kapalinus xeflonovými přepážkami. Kapalina se nechá zchladnoutna teplotu místnosti a ztuhnout do vrstev jednotnétlouštky /přibližně 1,31 mm/. Vrstva se pak řeže nakotouče, každý o hmotnosti přibližně 0,76 g s plochou 5,3 cm^, každý obsahuje 50 mg 3,4-diaminopyridinu. Ná-plasti se zabalí do hliníkové folie pro zabránění de-hydrataci. -45- Příklad 19

Ke 20 g vody se přidá 0,8 g agaru. Směs se zahřejea nechá vychladnout, pokud je ještě v kapalném stavupřidá se 1,11 g 4-^P a kapalina se míchá až je homogen-ní. Směs, pokud je ještě v kapalném stavu se nalije dotvarovaných potažených hliníkových matric, získají sekotoučky gelu o tloušlve 1,31 mm a ploše 5,3 cm^ násle-dující solidifikací a ohraničené 1 cm hliníkovou foliípo obvodu. Takto připravené disky se pak uzavřou krycífolií opatřenou po obvodu 1 cm adheziva· Po odstraně-ní překrytí disk selektivně přilne k adhezivní stranězařízení a hliníková nádobka, ve které byl disk tvaro-ván se odstraní. Takto připravené zařízení poskytuje,při použití vynikající kontakt k pokožkou. Příklad 20

Produkt vyrobený podle příkladu 19 se liší tím,že bylo použito 0,8 g agaru, který byl přidán ke 20 g15:5 /hmotn./obj./ vody a glycerinu. Příklad 21

Produkt byl vyroben podle příkladu 19 s tím rozdí-lem, že bylo přidáno 0,8 g agaru ke směsi 20 g /90:10hmotn.Pobj./ směsi vodaxethanol. Příklad 22 Připraví se podle příkladu 19 zařízení, majícíkoncentraci 3»4-diaminopyridinu 60 mg/g s plochou 7,64cm^ o tloušťce 1,31 tam. Příklad 23 Připraví se zařízení podle příkladu 19 s 0,05 gmethylparabenu přidaného k horké směsi voda: agar. -46- Příklad 24 Připraví se zařízení jako v příkladu 19 se směsí15:5 /hmotn./hmotn./ voda:PEG /pol.yethylenglykol/ 400místo vody. Příklad 25 500 g vody se zahřívá k varu. Přidá se 25 g kara-genanu a směs se vaří přibližně 5 až 10 minut. Roztokse nechá vychladnout na teplotu mezi 50 a 60 °C. Při-dá se 66 g 4-ΛΡ a nechá rozpustit. Roztok se pak zředí na1,00 g vodou. Dokud je směs kapalná, nalije se /0,9091g/ do tvarované potažené hliníkové nádobky. Výslednýsolidifikovaný disk má tloušťku 1,30 mm, plochu 7,0cm^ a obsahuje 60 mg 4-JP. Vytvořený disk se pokryjekruhem hliníku potaženého nepropustnou membránou apovlakem želatiny. Po odstranění krycí vrstvy disk se-lektivně přilne k želatinové straně hliníkové krycívrstvy. Aihezivní páska se použije pro zajištění diskuna pokožce. Příklad 26 Náplasti se připraví jako v příkladu 25 s tímrozdílem, že se přidá 55 g 4-^P, a připravené náplastitak obsahují 50 mg/disk. Příklad 27 Připraví se náplasti jako v příkladu 25 s tímrozdílem, že se přidá 12,5 g agaru místo 25 g karage-nanu. Příklad 28 Připraví se náplasti jako v příkladu 27 s tímrozdílem, že se použije místo vody směs voda:ethanol90:10. -47-

Studie in vitro

Rychlost přenosu 4--AP kůží z disku typu připrave-ného v příkladu 11 byla stanovena ve Franzových buňkách/Franz T.J./1975/, J.Invest Dermatol. 64/190/ za použi-tí holé myší pokožky při 37 °C a fosfátovém pufru připH 7,4. 4-^P transportovaný kůží byl sledován pomocíHPLC. Výsledky jsou uvedeny na připojeném obrázku.

Claims (18)

1 P ATENTOVŽ -48-

1. Farmaceutický přípravek, obsahující mono- nebodiaminopyridin pro podávání jednou nebo dvakrát denněvyznačující se tím, že obsahuje uvedenýmono- nebo diaminopyridin jako účinnou složku aa nosí- v či, umožňujícím uvolňování uvedeného mono- nebo diami-nopyridinu rychlostí, dovolující jejich řízenou absorp-ci po dobu v průměru menší než 12 hodin a rychlostí,dostačující k dosažení terapeuticky účinných hladin v krvipo dobu 12 až 24 hodin po podání.

2. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, v y z n a-čující se tím, že obsahuje peletu pro orálnípodání, která obsahuje jádro tvořené mono- nebo diami-nopyridinem nebo jejich farmaceuticky přijatelnou solí ve spojení s jednám nebo více farmaceuticky přijatel-nými přísadami, přičemž mono- nebo diaminopyridinovásložka a farmaceuticky přijatelná přísad^/y/ jsou pří-tomny v poměru od 10:1 do 1:20 a vícevrstvou memoránu,obklopující uvedené jádro a obsahující hlavní podílfarmaceuticky přijatelného filmotvorného, ve vodě ne-rozpustného polymeru a popřípadě menší podíl farmaceutic-ky přijatelného filmotvorného, ve vodě rozpustného po-lymeru, kde počet vrstev v uvedené membráně a poměr vevodě rozpustného k ve vodě nerozpustnému polymeru,jestliže je polymer rozpustný ve vodě přítomen je tako-vý, že umožňuje uvolňování uvedeného mono- nebo diami- v nop.yridinu z uvedené pelety rychlostí, umožňující jejichřízenou absorpci v průměru po dobu ne menší než '2 hodinpo orálním podání, přičemž se uvedená rychlost měří invitro jako rychlost disoluce pelety, při stanovení v -49- disolučním zařízení typu II podle US PharmacopoeiaXXII ve vodě při 50 otáčkách za minutu a v podstatěodpovídá následujícímu: a/ po 1 hodině měření v uvedeném zařízení se neuvolnívíce než 50 % z celkového množství mono- nebodiaminop.yridinu, b/ po 4 hodinách měření v uvedeném zařízení se neuvol-ní více než 75 % z celkového množství mono- nebodiaminopyridinu a c/ £00 % mono- nebo diaminopyridinu se neuvolní dřívenež po 8 hodinách měření v uvedeném zařízení* 3* Farmaceutický přípravek podle nároku 2, vyznáSující se tím, že uvolňování mono- nebo diami-nop.yridinu z pelety probíhá rychlostí umožňující říze-nou absorpci této složky po dobu 24 hodin po orálnímpodání, kde uvedená rychlost se stanoví v disolučnímzařízení typu II podle US Pharmacopoeia XXII ve vodě při50 otáčkách za minutu a v podstatě odpovídá následujícídisoluční charakteristice: a/ po 1 hodině měření v uvedeném zařízení se uvolní od 0 do 40 % z celkového množství mono- nebo diaaino-pyridinu, b/ po 4 hodinách měření v uvedeném zařízení se uvolníod 20 do 60 % z celkového množství mono- nebo di-aminopyridinu, c/ po 8 hodinách měření v uvedeném zařízení se uvolníod 30 do 80 % z celkového množství mono- nebodiaminopyridinu, d/ po 12 hodinách měření v uvedeném zařízení se uvolní -50- 50 až 90 % z celkového množství mono- nebo di-aminopyridinu a • e/ po 24 hodinách měření v uvedeném zařízení se uvolní nejméně 75 % z celkového množství mono- » nebo diaminopyridinu.

4. Farmaceutický přípravek podle nároku 2, v y z ne- čumící se t í m, že uvolňování mono- nebo di- aminopyridinu z uvedené pelety probíhá rychlostí, umožňující řízenou absorpci této složky po dobu 12 ho- din po orálním podání, kde uvedená rychlost se stano- ví v disolučním zařízení typu II podle US Pharmacopoeia XXII ve vodě při 50 otáčkách za minutu a v podstatě od- povídá následující charakteristice: a/ po 1 hodině měření v uvedeném zařízení se uvol-ňuje od 0 do 40 % z celkového množství mono- neboďi aminopyridinu, b/ po 4 hodinách měření v uvedeném zařízení se uvol-ňuje od 20 do 60 $ z celkového množství mono- ne-bo diaminopyridinu, c/ po 8 hodinách měření v uvedeném zařízení se uvol-ňuje od 30 do 80 % z celkového množství mono-nebo diaminopyridinu a d/ po 12 hodinách stanovení u uvedeném zařízení se * uvolní nejméně 75 % z celkového množství mono-nebo diaminopyridinu.

5. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 2 až 4, vyznačující se tím, že jádro obsahuje a/ práškovitou směs, obsahující mono- nebo diaminopy- -51- ridin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl afarmaceuticky přijatelný nosič a * b/ polymerní materiál, obsahující hlavní podíl farma-» ceuticky přijatelného ve vodě rozpustného polymeru a menší podíl farmaceuticky přijatelného ve vodě ne-rozpustného polymeru, kde toto jádro obsahuje vrstvy uvedené práškovíté smě-si a uvedeného polymerního materiálu vzájemně na sebevrstvené a uvedený polymerní materiál je přítomen vmnožství zajištujícím, že veškerá práškovitá směs jev uvedeném jádru potažena. 6· Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv znároků 2 až 5, vyznačující se tím, ževe vodě rozpustný polymer v jádru nebo membráně jestejný nebo rozdílný a je vybrán ze skupiny, zahrnujícípóly vinyl alkohol, polyvinylpyrrolidon, methyleelulozu,hydroxypropylcelulozu, hydroxypropylmethylcelulozu, agar,karagenan, xanthan nebo polyethylenglykol nebo jejichsměsi.

7. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z ná-roků 2 až 5, vyznačující se tím, že vevodě rozpustný polymer jádra nebo membrány je nahrazenpolymerním materiálem, který je volně propustný pro mono- • nebo diaminopyridin a vodu a zahrnuje kopolymer este-rů akrylové a methakrylové kyseliny. v

8. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z ná-roků 2 až 7, vyznačující se tím, že vevodě nerozpustný polymer jádra nebo membrány je vybránze skupiny, zahrnující ethyleelulozu, acetát celulózy,propionát celulózy nižší, střední nebo vyšší molekulovéhmotnosti, acetátpropionát celulózy, acetát butyrátcelu-lozy, acetátftalát celulózy, triacetát celulózy, póly/ -52- methylmethakrylát/, poly/ethylmethakrylát/, poly/but.yl-methakrylát/, poly/isobutylmethakrylát/, poly/hexyl-methakrylát/, poly/isodecylmethakrylát/, poly/lauryl-methskrylát/, poly/fenylmethakrylát/, poly/methyl-akrylát/, poly/isopropylakrylát/, poly/isobutylakry-lát/, poly/oktadecylakrylát/, póly/ethylen/,poly/ethylen/ nízké hustoty, póly/ethylen/ vysokéhustoty, poly/propylen/, poly/ethylenoxid/, poly/ethy-kentereftalát/, poly/vinylisobutylether/, poly/vinyl-acetát/, poly/vinylchlorid/, polyurethan nebo jejichsměsi nebo polymer vyskytující se v přírodě, vybranýze skupiny, zahrnující áelak, chitosan, jalovcovoupryskyřici nebo jejich směs. 9· Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv znároků 2 až 8, vyznačující se tím, ževe vodě nerozpustný polymer v jádru nebo membráně jenahrazen polymerním materiálem, který je slabě propust-ný pro mono- nebo diaminopyridin a vodu a zahrnuje kopo-lymer esterů kyseliny akrylové a methakrylové.

10. Přípravek s řízenou absorpcí mono- nebo diamino-pyridinu pro orální podání, vyznačující retím, že obsahuje pelety podle kteréhokoliv z nároků 2 až 9, e obsahuje dostatečné množství rychle uvolňu-jící formy mono- nebo diaminopyridinu pro dosažení\rychléterapeuticky účinných hladin v krvi spolu s terapeutic-ky účinnými hladinami v krvi po 12 až 24 hodin po kaž-dém orálním podání.

11. Přípravek s řízenou absorpcí mono- nebo diamino—paridinu podle nároku 10, vyznačující setím, že má disoluční rychlost měřenou v zařízení typuII podle US Pharmacopoeia XXII ve vodě při 50 otáčkáchza minutu, v podstatě odpovídající následující dÍ3oluč- -53- ní charakteristice: a/ po 2 hodinách měření v uvedeném zařízení se uvolní20 až 60 % z celkového množstťí mono- nebo dianino-pyridinu, b/ po 4 hodinách měření v uvedeném zařízení se uvolní30 až 70 % z celkovoho množství mono- nebo diamino-pyridinu, c/ po 8 hodinách měření v uvedeném zařízení se uvolní50 až 90 % z celkového množství mono- nebo diami-nopyridinu a d/ po 12 hodinách měření π uvedeném zařízení se uvol-ní nejméně 75 % z celkového množství mono- nebodi aminopyridinu.

12. Přípravek s řízenou absorpcí mono- nebo di-aminopyridinu podle nároku 10, vyznačujícíse t í m, že má disoluční rychlost měřenou v zařízenítypu II podle US Pharmacopo^eia XXII ve vodě při 50otáčkách za minutu v podstatě odpovídající následujícídisoluční charakteristice: a/ po 1 hodině měření v uvedeném zařízení se uvolňujeod 10 do 40 % z celkového množství mono- nebo di- • aminopyridinu, ' b/ po 4 hodinách měření v uvedeném zařízení se uvol nnj«? oď 25 do 65 % z celkového množství mono- nebo di-aminopyridinu, -54- c/ po 8 hodinách měření v uvedeném zařízení se uvol-ňuje 40 až 80 % z celkového množství mono- nebodiaminopyridinu, < d/ po 12 hodinách měření v uvedeném zařízení se uvol- * v nuje 50 až 90 % z celkového množství mono- nebo di-aminop.yridinu a e/ po 24 hodinách měření v uvedeném zařízení se uvol-ňuje nejméně 75 % z celkového množství mono-nebo diaminopyridinu. 13· Přípravek s řízenou absorpcí mono- nebo diami- nopyridinu podle nároku 10, vyznačující se tím, že má disoluční rychlost při měření v zařízení typu II pro disoluci podle U&amp; Pharmacopo£eia XXII ve vodě při 50 otáčkách za minutu v podstatě odpovídající následující disoluční charakteristice: a/ po 1 hodině měření v uvedeném zařízení se uvolňuje20 až 50 % z celkového množství mono- nebo diamino-pyridinu, b/ po 4 hodinách měření v uvedeném zařízení se uvolňu-je 30 až 70 % z celkového množství mono- nebodi aminopyridinu, c/ po 8 hodinách měření v uvedeném zařízení se uvol-ňuje 40 až 80 % z celkového množství mono- nebo · diaminopyridinu a v d/ po 12 hodinách měření v uvedeném zařízení se uvol-ňuje nejméně 75 $ z celkového množství mono-neoo diaminopyridinu. -55- 14« Přípravek s řízenou absorpcí mono- nebo diami-nopyridinu podle kteréhokoliv z nároků 10 až 13,vyznačující se tím, že obsahuje směspelet podle kteréhokoliv z nároků 2 až 9, spolu se60 % hmotnostními uvedené rychle uvolňující formymono- nebo diaminopyridinu, zejména rychle uvolňují-cích pelet. 15« Přípravek s řízenou absorpcí mono- nebo di-aminopyridinu podle nároku 14, vyznačujícíse t í m, že rychle uvolňující pelety obsahují jádro,obsahující mono- nebo diaminopyridin jako pčinnou slož-ku nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl spolu sjednou nebo více farmaceuticky přijatelnými přísadami,přičemž mono- nebo diaminopyridinová složka a farma-ceuticky přijatelná přísada/y/ jsou přítomny v poměruod 10:1 do 1:20 a vícevrstvou membránu, obklopujícíuvedené jádro a obsahující hlavní podíl farmaceutickypřijatelného filmotvorného, ve vodě rozpustného poly-meru a popřípadě menší podíl farmaceuticky přijatel-ného filmotvorného, ve vodě nerozpustného polymeru, přičemž počet vrstev v uvedené membráně a poměr uvedenéhove vodě rozpustného k ve vodě nerozpustnému polymeruje takový, aby umožnil relativně okamžité uvolněníúčinné látky z uvedených pelet.

16. Přípravek s řízenou absorpví mono- nebo di-aminopyridinu podle nároku 15, vyznačujícíse t í m, že uvedené pelety mají rychlost disolucepři měření in vitro v zařízení typu II podle US Phexvmacopoeia XXII ve vodě při 50 otáčkách za minutu vpodstatě odpovídající následující disoluční charakte-ristice? -56- a/ po 1 hodině měření v uvedeném zařízení se uvolnínejméně 70 % z celkového množství mono- nebo diaminopyridinu a · b/ po 2 hodinách měření v uvedeném zařízení se uvolní * nejméně 85 % z celkového množství mono- nebodi aminopyridinu. 17ο Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 16, vyznačující se tím, že uvolňuje mono- nebo diaminopyridin jako účinnou složku rych- lostí, umožňující jeho řízenou absorpci během dvaceti- čtyř hodin po orálním podání a uvedená rychlost je měřena in vivo a má Tmax mezi 2 a 16 hodinami a dosa- huje minimálních účinných hladin v krvi od 12 do 20 hodin během 24 hodinového období.

18. Přípravek podle nároku 1 pro perkutánní podá- ní mono- nebo diaminopyridinu jako účinné látky jednou denně, vyznačující se tím, že obsahuje mono- nebo diaminopyridin jednotně rozdělený v pevném, polopevném nebo slizovitém mediu, který lze umístit do těsného kontaktu s kůží a kde dochází k takovému uvolňování uvedeného mono- nebo diaminopyridinu z uvede- ného přípravku, které je dostatečné k dosažení tera- peuticky účinných krevních hladin na dobu 12 až 24 ho- din po topické aplikaci uvedeného přípravku. 4

19. Farmaceutický přípravek podle nároku 1 pro per- kutánní podání mono- nebo diaminopyridinu jako účinné látky jednou denně, vyznačující se tím, ža obsahuje uvedený mono- nebo diaminopyridin homogenně rozptýlený v pevném, polopevném nebo slizovitém mediu, který může být umístěn do těsného kontaktu s kůží, kde rychlost uvolňování uvedeného mono- nebo diaminopyridinu -57- z uvedeného přípravku probíhá rychlostí, umožňujícíjeho řízenou absorpci po dobu 24 hodin po topické * aplikaci přípravku, kde uvedená rychlost byla měřena in vivo a má Tmax mezi 2 a 16 hodinami.

20. Farmaceutický přípravek podle nároku 18 nebo19, vyznačující se tím, že pevné, polo-pevné nebo slizovité medium obsahuje gumu vybranou zeskupiny, zahrnující guarovou gumu, akaciovou gumu,ghatti gumu, karaya gumu, tragantovou gumu a xanthsno-vou gumu, syntetické nebo přírodní polysacharidy vy-brané ze skupiny, zahrnující alkylcelulozy, hydroxy-alkylcelulozy, ethery celulózy, estery celulózy, nitro-celulozy, dextrin, agar, karagenan, pektin, furcellarana škrob a deriváty škrobu nebo jejich směsi,polypeptidy vabraný ze skupiny, zahrnující zein, že-latinu, kolagen nebo polygelin nebo jejich směsi, neboalginát, vybraný ze s upiny, zahrnující kyselinu algi-novou, propylenglykol alginát nebo alginát sodný nebojejich směs.

21. Použití mono- nebo diaminopyridinu jako účinnélátky pro výrobu léčiv pro použití při léčbě neurolo-gických chorob, charakterizovaných oslabením přenosunervového impulzu,kde uvedený přípravek účinně uvolňu-je uvedenou účinnou složku takovým způsobem, že se do-sahuje terapeuticky účinných hladin této složky v krvi a v době 12 až 24 hodin po podání jednou nebo dvakrát denně.

22. Použití podle nároku 21, vyznačujícís e t í m, že neurologická choroba je charakterizová-na demyelinací centrálního nervového systému, zemněnaje to roztroušená skleróza. -58- 23· Použití podle nároku 21, kde neurologickou cho-robou je ALzheimerova choroba.

24. Použití podle kteréhokoliv z nároků 21 až 23,kde uvedené léčivo je podáváno subjektu v dávce a podobu dostačující k tolerování této dávky subjektem bezjakýchkoliv nežádoucích účinků a pak se zvýší dávkauvedené účinné složky ve zvolených intervalech až do doby, kdy se dosáhne terapeutického účinku. při

25. Použití podle nároku 24, kde/zahájení léčbyúčinnou složkou se tato složka podává v dávce menšínež 15 mg/den až do dosažení stavu tolerance.

26. Použití podle nároku 25, kde po dosažení uvede-ného stavu tolerance se podávaná dávka zvýší o množ-ství nejméně 5 až 15 mg/den až do dosažení uvedené tera-peutické dávky.