KR20020062302A - 톨테로딘을 포함하는 약학 제제 및 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 활성 성분으로서 톨테로딘 또는 톨테로딘계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하여, 시험관내에서 18시간 후에 pH 6.8의 포스페이트 완충액중 활성 성분이 18시간 후에 약 80% 이상의 제어 방출률을 나타내고 환자에게 경구적으로 투여한 후에는 활성 부분 또는 활성 부분들의 혈청 수준을 24시간 동안 실질적으로 일정하게 유지할 수 있는 약학 제제에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 과도하게 활성화된 방광 및 위장관 장애를 치료하기 위한 상기 약학 제제의 용도에 관한 것이다.

Description

톨테로딘을 포함하는 약학 제제 및 이의 용도{PHARMACEUTICAL FORMULATION CONTAINING TOLTERODINE AND ITS USE}
종종 요실금으로 불리는 과도하게 활성화되거나 불안정한 방광으로 상당수의 성인 인구가(5 내지 10%) 고생하고 있다. 이 불안정하거나 과도하게 활성화된 방광의 증상은 긴급 요실금(urge incontinence), 요의빈삭(urgency) 및 잦은 소변을 포함한다. 특히 소위 긴급 요실금으로 불리는 과도하게 활성화된 방광은 나이가 들수록 더 많아진다. 불안정하거나 과도하게 활성화된 방광은, 방광에 소변이 채워지는 동안 방광(압박근)의 근육막을 형성하는 평활근 섬유다발의 수축이 제어되지 않아서 발생한다고 추측된다. 이 수축은 콜린성 무스카린 수용체에 의해 주로 제어되며, 불안정하거나 과도하게 활성화된 방광의 약리학적인 치료는 무스카린 수용체 길항제에 근거를 두고 있다. 선택된 약물은 오랫동안 옥시부티닌 (oxybutynin)이었다.
그러나, 최근에 개선된 무스카린 수용체 길항제인 톨테로딘, 즉 (R)-N,N-디이소프로필-3-(2-하이드록시-5-메틸페닐)-3-페닐프로판아민이 긴급 요실금 및 불안정하거나 과도하게 활성화된 방광의 기타 증상의 치료용으로 판매되고 있다. 치료효과에 상당히 기여하는 톨테로딘 및 이의 주요 활성 대사물질인 톨테로딘의 5-하이드록시메틸 유도체는, 둘다 특히 구강 건조를 일으키는 경향에 있어서 옥시부티닌보다 상당히 적은 부작용을 가진다. 톨테로딘은 방광에 대한 효능은 옥시부티닌과 동일한 반면, 침샘의 무스카린 수용체에 대한 친화력은 옥시부티닌보다 8배 적다(닐버브란트(Nilvebrant, L.) 등의 문헌[European Journal of Pharmacology,327,(1997), 195-207] 참조). 인간에서 톨테로딘의 선택적인 효과는 스탈(Stahl, M. M. S.) 등의 문헌[Neurourology and Urodynamics,14,(1995), 647-655] 및 브린(Bryne, N.)의 문헌[International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics, Vol. 35, No. 7, (1995), 287-295]에 기재되어 있다.
시판되는 톨테로딘의 투여 형태는 위장관에서 즉시 방출되는 톨테로딘 L-타르트레이트 1㎎ 또는 2㎎을 포함하는 필름 코팅된 정제이고 권장 복용량은 일반적으로 하루에 2회 2㎎이다. 그러나, 상기 언급된 바와 같이 구강 건조와 같은 부작용은 옥시부티닌보다 훨씬 적지만, 특히 복용량이 많을 경우에는 이러한 부작용이 여전히 남는다.
동시 계류중인 국제 특허 출원 제 PCT/SE99/01463 호는 제어 방출 제제를 통한 톨테로딘 및 톨테로딘계 화합물의 투여에 관한 것으로서, 옥시부티닌의 경우와는 대조적으로, 방광에 원하는 효과를 유지하면서 톨테로딘을 예컨대 하루에 1회투여하여 연장된 시간동안 제어 방출시켜 톨테로딘 및 이의 활성 대사물질의 최고 혈청 수준을 실질적으로 감소시키면, 즉시 방출 정제를 동일한 시간동안 동일한 전체 투여량으로 사용하였을 때 나타나는 부작용과 비교하여, 실제로 특히 구강 건조와 같은 (이미 낮은) 부작용을 상당히 감소시킨다는 발견에 근거한 것이다. 다르게 말하면, 활성 부분의 최고 혈청 수준을 감소시키면 압박근 활성에 대해 원하는 효과보다 더 많은 역효과, 특히 구강 건조를 야기하고, 이와 동시에 혈청 농도를 일정하게 하면 활성이 손실되거나 소변 보유율 또는 기타 안전성 문제를 증가시키지 않는다. 따라서, 제어 방출 투여의 편리한 장점 이외에도, 필요에 따라 (i) 톨테로딘의 소정의 전체 투여량에 대해 구강 건조와 같은 부작용을 감소시키거나 (ii) 허용가능한 소정의 부작용의 수준에 대해 방광에 대한 효과를 증가시키기 위해 톨테로딘의 투여량을 증가시킬 수 있다.
상기 국제 특허 출원 제 PCT/SE99/01463 호는, 톨테로딘, 톨테로딘계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 활성 부분 또는 활성 부분들의 혈청 수준이 최소한 24시간 동안 실질적으로 일정하게 유지되도록 전달하는 제어 방출 제제를 투여함으로써 과도하게 활성화된 방광을 치료하는 방법을 개시하고 있다.
본 발명은 톨테로딘 또는 톨테로딘계 화합물을 투여하기 위한 약학 제제 및 이러한 제제의 의학적인 용도에 관한 것이다.
도 1은 하기 실시예에 따른 2㎎ 및 4㎎의 제어 방출 캡슐의 시간에 대한 시험관내에서 방출된 톨테로딘 L-타르트레이트의 분획을 나타낸다.
도 2는 하기 실시예에 따라 지연 방출(PR) 캡슐(4㎎)을 통해 톨테로딘(4㎎)의 소정의 전체 투여량을 하루에 1회 투여하였을 때 (비결합) 활성 부분의 혈청 농도(nmmol/L)의 24시간 동안의 경시적 변화를 나타낸다. 또한, 종래 기술의 즉시 방출(IR) 정제(2㎎)를 하루에 2회 투여하였을 때의 상응하는 변화도 나타낸다.
본 발명은, 약 18시간 이내에 활성 화합물의 대부분을 방출하는, 더욱 특히 하기 특정 조건하에서 시험관내에서 18시간 후에 약 80% 이상을 방출하는 제어 방출 약학 제제를 경구 투여함으로써 활성 부분 또는 활성 부분들의 혈청 수준을 24시간 동안 실질적으로 일정하게 달성할 수 있다는 예측지 못한 발견에 기초한 것이다.
즉, 첫 번째 양태에서, 본 발명은 활성 성분으로서 톨테로딘 또는 톨테로딘계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하여, 시험관내에서 pH 6.8의 포스페이트 완충액중 활성 성분이 18시간 후에 약 80% 이상의 제어 방출률을 나타내고 환자에게 경구 투여한 후에는 활성 부분 또는 활성 부분들의 혈청 수준을 24시간 동안 실질적으로 일정하게 유지할 수 있는 약학 제제를 제공한다.
두 번째 양태에서, 본 발명은 과도하게 활성화된 방광(요실금 및 야뇨증을 포함) 및 위장관 장애로 구성된 군으로부터 선택된 장애 또는 질환을 치료하기 위한 약학 제제의 용도에 관한 것이다.
세 번째 양태에서, 본 발명은 상기 첫 번째 양태에서의 약학 제제를 제조하기 위한 톨테로딘 또는 톨테로딘계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의용도에 관한 것이다.
방출된 톨테로딘, 톨테로딘계 화합물 또는 이의 염의 분획은 15시간 후에 약 80% 이상, 특히 12시간 후에 약 80% 이상인 것이 바람직하다.
한편, 시험관내에서 1시간 후에 방출된 톨테로딘, 톨테로딘계 화합물 또는 이의 염의 분획은 약 50% 이하, 특히 약 30% 이하인 것이 바람직하다.
시험관내에서 3시간 후에 방출된 톨테로딘, 톨테로딘계 화합물 또는 이의 염의 분획은 약 30 내지 95%, 특히 약 40 내지 약 85%인 것이 바람직하다.
시험관내에서 7시간 후에 방출된 톨테로딘, 톨테로딘계 화합물 또는 이의 염의 분획은 약 50% 이상, 특히 약 80% 이상인 것이 바람직할 수 있다.
약학 제제의 예시적인 시험관내에서의 방출 프로필에서, 시험관내에서 방출된 톨테로딘, 톨테로딘계 화합물 또는 이의 염의 분획은 1시간 후에 약 50% 미만, 3시간 후에 약 30% 내지 약 95%, 7시간 후에 약 50% 초과이다.
상기 지칭된 시험관내에서의 방출 측정 조건은, 미국 약전(USP) 23의 2049-2050쪽에 기재된 바와 같이 제조되고 pH 6.8의 탈기 포스페이트 완충액 900㎖, 온도 37℃ 및 100rpm에서 USP 장치 1(회전 용기)을 사용하는 약물 방출 시험에 대한 조건이다. 이 포스페이트 완충액은 공칭 0.05M의 포스페이트를 포함한다.
톨테로딘 및 톨테로딘계 화합물의 경우에서 "활성 부분 또는 활성 부분들"이란 용어는, (i) 톨테로딘(또는 전구약물 형태)을 투여할 때는 톨테로딘 및 이의 활성 대사물질; 또는 (ii) 상응하는 라세미체(또는 전구약물 형태)를 투여할 때는 톨테로딘 및 이의 활성 대사물질 및/또는 톨테로딘 및 이의 활성 대사물질의 (S)-거울상 이성질체; 또는 (iii) 톨테로딘의 (R)-5-하이드록시메틸 대사물질(또는 전구약물 형태)을 투여할 때는 활성 대사물질; 또는 (iv) (S)-거울상 이성질체(또는 전구약물)를 투여할 때는 톨테로딘의 (S)-거울상 이성질체 및 이의 활성 대사물질; 또는 (v) (S)-5-하이드록시메틸 대사물질을 투여할 때는 활성 (S)-대사물질의 유리 또는 비결합(단백질에 결합하지 않은) 농도의 총합을 의미한다.
활성 부분 또는 활성 부분들의 혈청 수준에 대한 "실질적으로 일정한"이란 용어는, 제어 방출 제제를 투여한 후에 혈청 프로필이 본질적으로 임의의 실질적인 최고 값을 나타내지 않음을 의미한다. 이는 (비결합) 활성 부분(또는 관련된 경우에는 활성 부분들의 총합)의 혈청 농도에 대한 "변동 지수(fluctuation index, FI)"로써 수학적으로 표시될 수 있다. 즉, 변동 지수 FI는 하기 수학식 1과 같이 계산된다:
상기 식에서,
Cmax및 Cmin은 각각 활성 부분의 최대 및 최소 농도이고;
AUCτ는 혈청 농도 곡선(농도 대 시간 곡선) 아래 면적이고;
τ는 투여 간격이다.
본 발명에 따른 제어 방출 제제의 평균 변동 지수(최소한 30회의 평균)는 약 2.0 이하, 더 바람직하게는 약 1.5 이하, 특히 약 1.0 이하, 예컨대 약 0.8 이하이다.
톨테로딘 및 이의 5-하이드록시메틸 대사물질에 대해서, AUC에 결합하지 않은 활성 부분(톨테로딘 + 대사물질)으로 표현되는 24시간 노출은 특정 환자에게 필요한 투여량에 따라 다르나, 일반적으로 약 5 내지 약 150nM*h, 바람직하게는 약 10 내지 약 120nM*h의 범위이다. 지시된 제한은 톨테로딘에 대해서는 3.7%, 5-하이드록시 대사물질에 대해서는 36%의 비결합 분획으로 여겨지는 활성 부분의 비결합 농도의 계산에 기초를 두고 있다(닐버브란트 등의 문헌[Life Science, Vol. 60, Nos. 13/14, (1997), 1129-1136] 참조).
유사하게, 톨테로딘 및 이의 5-하이드록시메틸 대사물질에 대해서, 활성 부분(톨테로딘 + 대사물질)의 비결합 혈청 또는 혈장 수준의 평균값은 일반적으로 약 0.2 내지 약 6.3nM, 바람직하게는 약 0.4 내지 약 5.0nM의 범위이다.
본 발명의 제제는 그 특정 유형으로 한정되지 않는다. 그러므로, 예컨대 삼투 정제, 겔 기질 정제, 코팅된 비드 등과 같은 제어 방출형 또는 서방형의 각종 유형의 제제가 본 발명을 구체화하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 목적을 위해서 사용될 수 있는 제어 방출 제제의 통상적인 유형은, 약물을 포함하고 있는 내부 층 및 이 내부 층으로부터 약물의 방출을 제어하는 외부막 층으로 코팅된 당 구형체와 같은 불활성의 중심부를 포함한다. 불활성의 중심부와 활성 성분을 포함하고 있는 층 사이에 "봉합코트(sealcoat)"를 사용할 수 있다. 중심부가 수용성 또는 수팽윤성 불활성 물질인 경우에, 봉합코트는 비교적 두꺼운 수불용성 중합체 층의 형태인 것이 바람직하다. 따라서 이러한 제어 방출비드는, (i) 실질적으로 수용성 또는 수팽윤성 불활성 물질로 이루어진 중심부 단위; (ii) 실질적으로 수불용성 중합체로 이루어진, 중심부 단위 위의 제 1 층; (iii) 활성 성분을 포함하며 제 1 층을 피복하는 제 2 층; 및 (iv) 활성 성분을 제어 방출하는데 효과적인 중합체로 이루어진, 제 2 층 위의 제 3 층을 포함할 수 있다.
상기 제 1 층은 중심부로 물의 침투를 제어하는데 적합하다.
상기 "중심부로 물의 침투를 제어"라는 용어는, 약물 방출 프로필을 예측될 수 있는 방식으로 변경할 정도로 제어된 방법으로 중심부로의 물의 유입이 지연되어야 함을 의미한다. 따라서, 많은 경우에서 물이 중심부로 침투하는 것은 상당히 또는 완전히 제거되어야 하는 것이 바람직한 반면, 다른 경우에서는 어떤 제어된 중심부로의 물의 유입이 허용될 수도 있다.
상기 수불용성 물질로 이루어진 제 1 층은 또한 중심부에 기계적인 일체성을 제공하는데 기여할 수 있다.
임의로, 상기 제 3 층, 즉 제어 방출 층을, 수용성 또는 수불용성 중합체의 하나 이상의 추가적인 층으로 코팅하는데, 이러한 중합체로는 예를 들면 경화시키고 캡슐에 채우는 공정과 같은 차후의 공정 또는 약물의 방출의 개시를 지연시키는 장의 코팅과 같은 2차적인 작용 코팅을 위해서 비드의 점착성을 감소시킨 비-열가소성의 가용성 중합체가 있다. 임의로, 이러한 추가적인 층은 즉시 방출을 위한 약물을 포함할 수 있다.
일반적으로, 상기 (ii)의 제 1 층은 최종 비드 조성물의 약 2%(w/w) 초과,바람직하게는 약 3%(w/w) 초과(예를 들면 약 3% 내지 약 80%(w/w))로 구성된다.
일반적으로, 상기 (ii)의 제 2 층은 최종 비드 조성물의 약 0.05 내지 약 60%(w/w), 바람직하게는 약 0.1 내지 약 30%(w/w)로 구성된다.
일반적으로, 상기 (iv)의 제 3 층은 최종 비드 조성물의 약 1 내지 약 50%(w/w), 바람직하게는 약 2 내지 약 25%(w/w)로 구성된다.
중심부 단위는 전형적으로 약 0.05 내지 약 2㎜의 범위의 크기를 갖는다.
제어 방출 비드를 캡슐 또는 정제와 같은 다중 단위 제제로 제공할 수도 있다.
중심부는, 바람직하게는 수용성 또는 수팽윤성 물질이고, 중심부로서 편리하게 사용되는 임의의 물질이거나, 또는 비드 또는 펠렛(pellet)으로 만들어지는 임의의 다른 약학적으로 허용가능한 수용성 또는 수팽윤성 물질일 수 있다. 중심부는 수크로스/전분(당 구형체 NF), 수크로스 결정 또는 전형적으로 미세결정질의 셀룰로스 및 락토스와 같은 부형제로 이루어진 압출 건조된 구형체와 같은 구형체 물질일 수 있다.
제 1 층, 즉 봉합코트 층내의 실질적으로 수불용성인 물질은, (용매에 분산되거나 용해된) 중합체를 형성하는 일반적으로 "GI 불용성" 또는 "GI 부분적인 불용성" 필름이다. 예로서 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체(유드라깃 (Eudragit) NE-30-D) 및 암모니오 메타크릴레이트 공중합체 유형 A 및 B(유드라깃 RL30D 및 RS30D)와 같은 폴리메타크릴레이트, 및 실리콘 엘라스토머가 언급될 수있다. 가소제는 일반적으로 중합체와 함께 사용된다. 대표적인 가소제로는, 디부틸세바케이트, 프로필렌 글리콜, 트리에틸시트레이트, 트리부틸시트레이트, 피마자유, 아세틸화된 모노글리세라이드, 아세틸 트리에틸시트레이트, 아세틸 부틸시트레이트, 디에틸 프탈레이트, 디부틸 프탈레이트, 트리아세틴, 분별증류된 코코넛 오일(중급-사슬 트리글리세라이드)가 포함된다.
활성 성분을 포함하는 제 2 층은, 결합제로서 중합체와 함께 또는 중합체 없이, 활성 성분(약물)으로 구성될 수 있다. 결합제가 사용되는 경우, 결합제는 일반적으로는 친수성이지만 수용성 또는 수불용성일 수도 있다. 활성 약물을 포함하는 제 2 층에 사용되는 중합체의 예로는, 예를 들면 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리알킬렌 글리콜(예를 들면 폴리에틸글리콜), 젤라틴, 폴리비닐 알콜, 전분 및 전분 유도체, 셀룰로스 유도체(예를 들면 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 카복시에틸 셀룰로스, 카복시메틸하이드록시에틸 셀룰로스), 아크릴산 중합체, 폴리메타크릴레이트, 또는 임의의 다른 약학적으로 허용가능한 중합체와 같은 친수성 중합체가 있다.
제 2 층내의 친수성 중합체에 대한 약물의 비율은 일반적으로 1:100 내지 100:1(w/w)의 범위이다.
약물 방출을 제어하기 위해 제 3 층, 즉 막에 사용되는 적당한 중합체는, 상기에서 언급한 가소제와 혼합하거나 혼합하지 않은, 수불용성 중합체들 또는 pH-의존성 용해도를 갖는 중합체들(예를 들면 에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 폴리메타크릴레이트, 또는 이들의 혼합물)로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 임의로, 제어 방출 층은 상기 중합체 이외에도 다른 용해도 특징을 갖는 또 다른 물질을 포함하여 제어 방출 층의 투과성 및 따라서 방출 속도를 조정한다. 에틸 셀룰로스과 같은 물질과 함께 변형제로서 사용될 수 있는 중합체의 예로는 HPMC, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리비닐 알콜, pH-의존성 용해도를 갖는 중합체(예를 들면 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 또는 암모니오 메타크릴레이트 공중합체 및 메타크릴산 공중합체 또는 이들의 혼합물)가 포함된다. 필요에 따라, 수크로스, 락토스 및 약학적 등급의 계면 활성제와 같은 첨가제도 제어 방출 층에 포함시킬 수 있다.
상기 제어 방출 비드 및 제제는 각각 다음의 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
a) 실질적으로 수용성 또는 수팽윤성 물질로 이루어진 중심부 단위를 제공하는 단계;
b) 상기 중심부에 실질적으로 수불용성인 제 1 층을 적용하는 단계(이때, 제 1 층의 물질의 양은 중심부로의 물의 침투를 제어할 수 있는 층 두께를 제공하도록 선택된다);
c) 활성 성분 및 선택적으로 중합체 결합제를 포함하는 제 2 층을 상기 제 1 층위에 적용하는 단계; 및
d) 활성 성분을 제어 방출하는데 효과적인 제 3 층을 상기 제 2 층위에 적용하는 단계.
임의로, 상기한 바와 같이 하나 이상의 추가의 중합체 층을 중심부에 적용할 수 있다.
다중 단위 제제의 제조 방법은 예컨대 비드를 소정량의 캡슐에 채우거나 비드를 정제로 압축하여 제조된 비드를 약학 제제로 전환하는 추가적인 단계를 포함한다.
층을 만들거나 코팅하는 작업은, 바람직하게는 유동상 코팅 장치로 개별적인 층 물질의 용액 또는 분산액을 중심부 위에 분무함으로써 수행되는 것이 바람직하다.
마지막 코팅 단계 후에, 비드를 일반적으로 예를 들면 유동상 시스템 또는 트레이 건조기 시스템에서 30 내지 180분 동안, 약 30 내지 80℃의 온도로 가열함으로써 임의로 경화한다. 그리고 나서 공정을 끝내기 전에 비드를 약 35℃ 이하로 냉각한다.
상기에서 언급한 바와 같이, 본 발명에 따른 상기의 약학 제제는 특히 과도하게 활성화된 방광을 포함하는 비뇨기 장애를 치료하는데 사용될 수 있다. 과도하게 활성화된 방광 상태는 잦은 소변, 빈의요삭 및/또는 긴급 요실금을 일으킨다. 과도하게 활성화된 방광은 밤에 소변을 보기 위해 자주 깨게 되는 야뇨증을 또한 포함한다. 과도하게 활성화된 방광은 압박근 불안정성과 관련된 경우가 많은 반면, 방광 기능의 장애는 또한 다발 경화증 및 졸중과 같은 척추 및 뇌 손상을 포함하는 중추 신경계의 신경병(압박근 반사이상항진)에 기인할 수도 있다. 남성의 배뇨 장애(일반적으로 전립선 비대증에 기인한), 간질성 방광염, 국소의 부종 및 병소의 방광암에 기인하는 염증, 골반에의 방사선 치료에 의한 방사 방광염, 및 방광염에 의해 과도하게 활성화된 방광의 증상이 생길 수도 있다. 본 제제는 또한 위장관의 과도한 활성을 포함하는 위장관 장애를 치료하는 데에도 유용할 수 있다.
본 발명에 따른 약학 제제는, 상기 약물 톨테로딘(화학명은 (R)-N,N-디이소프로필-3-(2-하이드록시-5-메틸페닐)-3-페닐프로판아민)을 투여하는데 매우 적당하다고 증명되어 왔고, 마찬가지로 톨테로딘계 화합물(톨테로딘에 상응하는 라세미체인 (R,S)-N,N-디이소프로필-3-(2-하이드록시-5-메틸페닐)-3-페닐프로판아민뿐만 아니라, 톨테로딘의 주요 활성 대사물질인 (R)-N,N-디이소프로필-3-(2-하이드록시-5-하이드록시메틸페닐)-3-페닐프로판아민; 톨테로딘에 상응하는 (S)-거울상 이성질체인 (S)-N,N-디이소프로필-3-(2-하이드록시-5-메틸페닐)-3-페닐프로판아민; (S)-거울상 이성질체의 5-하이드록시메틸 대사물질인 (S)-N,N-디이소프로필-3-(2-하이드록시-5-하이드록시메틸페닐)-3-페닐프로판아민) 및 이들의 전구약물 형태 및 약학적으로 허용가능한 염도 적합하다.
톨테로딘은 요실금(긴급 요실금), 요의빈삭 및 잦은 소변의 증상을 나타내는 불안정하거나 과도하게 활성화된 방광의 치료용으로 판매되고 있다. 상기의 톨테로딘의 5-하이드록시메틸 대사물질은 톨테로딘의 치료 효과에 상당히 기여한다.
톨테로딘, 이의 상응하는 (S)-거울상 이성질체 및 라세미체 및 이들의 제조방법은 미국 특허 제 5,382,600 호와 같은 문헌에 기재되어 있다. 톨테로딘의 활성 (R)-5-하이드록시메틸 대사물질((S)-5-하이드록시메틸 대사물질뿐만 아니라)의 기재에 대해서는 상기 미국 특허 제 5,559,269 호를 참조할 수 있다. (S)-거울상 이성질체, 이의 비콜린성의 경련 억제 활성 및 비뇨기 및 위장관의 장애를 치료하는 용도는 국제 특허 출원 공개 제 WO 98/03067 호에 기재되어 있다.
본 발명은 하기의 비제한적인 실시예에 의해서 더 상세히 설명될 것이다. 첨부된 도면을 참조한다.
제어 방출 비드 및 캡슐의 제조
활성 성분으로서 톨테로딘 L-타르트레이트를 포함한 예시적인 비드 제제는 하기의 구조를 갖는다:
중심부: 직경이 약 0.8㎜인 전분-함유 당 구형체(시판됨); 최종 비드의 73% /w를 구성;
목적: 기질의 코팅.
제 1 층: 슈어리스(Surelease, 등록상표) "봉합 코트"(슈어리스(등록상표)는 분별증류된 코코넛 오일로 가소화된 에틸셀룰로스로 주로 구성된, 고형분 약 25%의 수성 필름-코팅 분산액이고, 미국의 콜롤콘 인코포레이티드(Colorcon, Inc.)에서 제조되었다); 최종 비드의 약 12% w/w를 구성;
목적: 더 균일한 중심부 표면을 제공하고, 약물 방출 상동안 약물이 비드 안에 포화되는 시간을 최대화하고 삼투압 효과를 최소화하며, 제 3 층과 함께 약물 방출속도를 제어함.
제 2 층: 톨테로딘 L-타르트레이트/하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC);
최종 비드의 약 3% w/w를 구성; 톨테로딘:HPMC의 비는 5:1;
목적: 약물 공급.
제 3 층: 슈어리스(등록상표)/HPMC; 최종 비드의 약 12% w/w를 구성;
슈어리스(등록상표):HPMC의 비는 6:1;
목적: 약물 방출 속도 조절.
상기 특성의 제 3 층의 코팅을 갖는 비드를 하기와 같이 제조하였다:
20 내지 25 메쉬의 당 구형체 1200g을 부르스터(Wurster) 유동상에 충진시키고 36 내지 40℃의 공칭 제품의 온도에서 다음의 세가지 코팅 액체로 차례로 코팅했다.
(1) 슈어리스(등록상표) 788g을 정제수 563g과 혼합하여 제조한 슈어리스(등록상표 봉합코팅 액체;
(2) 톨테로딘 L-타르트레이트 35.0g을 정제수 2190g에 용해시킨 후 생성된 용액을 HPMC 5cP 6.6g과 혼합하여 제조한 약물-함유 용액;
(3) HPMC 5cP 29g을 정제수 375g과 혼합한 후 슈어리스(등록상표) 695g과 혼합하여 제조한 서방성 코팅 액체.
70℃에서 3시간 동안 트레이 건조시킨 후에, 코팅된 구형체를 크기 #4 또는 크기 #3의 경질 젤라틴 캡슐에 채워서 각각 2㎎ 및 4㎎의 톨테로딘 L-타르트레이트 캡슐을 수득하였다. 그 조성은 하기와 같다:
2㎎ 캡슐 4㎎ 캡슐
톨테로딘 L-타르트레이트 2.0㎎ 4.0㎎
20 내지 25 메쉬의 당 구형체 68.6㎎ 137.2㎎
슈어리스(등록상표) 21.2㎎ 42.4㎎
HPMC 5cP 2.0㎎ 4.0㎎
임의로, 부르스터(Wurster) 코팅으로 건조하기 전에 비드에 제 4 층을 적용할 수 있다.
제 4 층: HPMC; 최종 비드의 약 1% w/w를 구성;
목적: 후속의 공정(경화 및 캡슐에 채우기)을 위한 비드의 점착성의 감소.
상기의 기재된 비드의 경우에서 제 4 층을 HPMC 16.4g을 물 234g에 용해시켜 제조한 코팅 용액에 적용할 수 있다.
시험관내에서 약물 방출 연구
pH 6.8로 제조된 탈기 포스페이트 완충액 1000㎖로 100rpm에서 USP 장치 1(회전 용기)를 사용한 약물 방출 시험을 사용하여, 상기에서 제조한 두 개의 3층 비드를 포함한 2㎎ 및 4㎎ 캡슐을 37℃에서 시험관내에서의 방출에 대해 연구하였다. 완충액은 USP 23 총론 724장에 기재되어 있는 지연-방출 투여형태의 완충액 단계 시험(Buffer Stage testing)에 사용한 것과 동일한 것이고, 공칭 0.05M 포스페이트 및 0.075M 클로라이드를 포함한다. 그 결과는 도 1에 제시되어 있다. 도 1에서 알 수 있는 것처럼, 12시간 후에 양 캡슐로부터 약 90%의 톨스테로딘 타르트레이트가 방출되었다.
약물 반응 속도론 연구- 톨테로딘 및 주요 대사물질의 혈청 농도의 결정
과도하게 활성화된 방광을 가진 환자에게 (i) 상기한 바와 같이 톨테로딘의제어 방출 캡슐(하기에서는 TOD로 언급한다) 4㎎을 하루에 1회 투여 및 (ii) 하기하는 바와 같이 톨테로딘 즉시 방출 정제(하기에서는 TIR로 언급한다)를 하루에 2회 투여하여 약물 반응 속도의 효과를 알아보기 위해 임상 시도를 수행하였다. 30명의 환자들에게 각각의 치료를 받게 하였다. 각각의 치료 기간 중 하루동안 7회 측정하였는데, 이는 톨테로딘의 혈청 농도 및 이의 주요 5-하이드록시메틸 대사물질(하기에서는 5-HM으로 언급한다)의 측정을 포함하였다.
투여직전 및 투여후 0.5, 1, 2, 3, 6, 9, 12, 24 및 25시간 후에 혈액 시료를 취하고, 톨테로딘 및 이의 5-HM 대사물질의 유리(비결합) 혈청 농도를 기체 크로마토그래피/질량 분광기로 측정하였다. 인간 혈청에 대한 단백질 결합 연구(닐버브란트 등의 문헌[Life Science, Vol. 60, Nos. 13/14, (1997), 1129-1136] 참조)로부터 알려진, 텔토로딘에 대해서는 3.7% 및 5-HM에 대해서는 36%의 결합하지 않은 분획을 가정하여 결합하지 않은 농도를 계산하였다.
도 2는, 한편으로 4㎎의 TOD 캡슐을 하루에 1회 투여(도 2의 PR 캡슐)하고 다른 한편으로 2㎎의 TIR 정제(도 2의 IR 정제)를 하루에 2회 투여(캡슐 및 정제의 동일한 24시간 투여)하여, 톨테로딘 및 5-HM의 비결합 농도의 총합(이 총합은 활성 부분을 의미한다)의 경시적 변화를 나타낸다. 도 2에서 제시된 바와 같이, TIR 정제의 최고점은 TOD 캡슐에서는 제거되었고, 따라서 TOD 캡슐은 활성 부분의 혈청 농도를 예시된 24시간 동안 실질적으로 일정하게 제공한다.
TIR 정제와 TOD 캡슐 사이의 혈청 농도의 변동에 있어서의 차이를 또한 변동 지수의 계산으로 증명할 수 있다. 즉, 변동 지수 FI는 하기 수학식 1과 같이 계산된다:
수학식 1
상기 식에서,
Cmax및 Cmin은 각각 활성 부분 또는 부분들의 최대 및 최소 농도이고;
AUCτ는 혈청 농도 곡선 아래의 면적이고;
τ는 투여 간격을 나타낸다.
따라서, 활성 부분에 대해 계산된 평균 변동 지수는 TIR 정제(n=28일 때)의 경우 2.29(CI 1.95-2.63에 95%가 존재)이고, TOD 캡슐의 경우 0.68(CI 0.59-0.78에 95%가 존재)이다.
지금까지 본 발명을 특정 양태로 설명하였지만 본 발명이 이들로 제한되는 것은 결코 아니다. 반대로, 하기 청구의 범위에서 정의된 바와 같은 본 발명의 기본적인 개념을 벗어나지 않는 한 다양한 변화, 변경, 치환 및 생략이 이루어질 수 있음은 당업자에게 자명하다.

Claims (22)

  1. 활성 성분으로서 톨테로딘 또는 톨테로딘계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하여, 시험관내에서 pH 6.8의 포스페이트 완충액중 활성 성분이 18시간 후에 약 80% 이상의 제어 방출률을 나타내고 환자에게 경구 투여한 후에는 활성 부분 또는 활성 부분들의 혈청 수준을 24시간 동안 실질적으로 일정하게 유지할 수 있는 약학 제제.
  2. 제 1 항에 있어서,
    톨테로딘, 톨테로딘계 화합물 또는 이의 염의 분획을 시험관내에서 15시간 후에 약 80% 이상 방출하는 제제.
  3. 제 1 항에 있어서,
    톨테로딘, 톨테로딘계 화합물 또는 이의 염의 분획을 12시간 후에 약 80% 이상 방출하는 제제.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    톨테로딘, 톨테로딘계 화합물 또는 이의 염의 분획을 시험관내에서 1시간 후에 약 50% 이상 방출하는 제제.
  5. 제 4 항에 있어서,
    톨테로딘, 톨테로딘계 화합물 또는 이의 염의 분획을 시험관내에서 1시간 후에 약 30% 이상 방출하는 제제.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,
    톨테로딘, 톨테로딘계 화합물 또는 이의 염의 분획을 시험관내에서 3시간 후에 약 30% 내지 약 95% 방출하는 제제.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서,
    톨테로딘, 톨테로딘계 화합물 또는 이의 염의 분획을 시험관내에서 3시간 후에 약 40% 내지 약 85% 방출하는 제제.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,
    톨테로딘, 톨테로딘계 화합물 또는 이의 염의 분획을 시험관내에서 7시간 후에 약 50% 초과로 방출하는 제제.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서,
    톨테로딘, 톨테로딘계 화합물 또는 이의 염의 분획을 시험관내에서 7시간 후에 약 80% 초과로 방출하는 제제.
  10. 제 1 항에 있어서,
    톨테로딘, 톨테로딘계 화합물 또는 이의 염의 분획을 시험관내에서 1시간 후에 약 50% 이하, 3시간 후에 약 30% 내지 약 95%, 7시간 후에 약 50% 이상 방출하는 제제.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 있어서,
    시험관내에서의 방출률이, 미국 약전(USP) 23의 2049-2050쪽에 기재된 바와 같이 제조되고 공칭 0.05M의 포스페이트를 포함하는 pH 6.8의 탈기 포스페이트 완충액 900㎖, 온도 37℃ 및 100rpm에서 USP 장치 1(회전 용기)을 사용한 약물 방출 시험에 의해 측정된 것인 제제.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 있어서,
    제어 방출에 의해 활성 부분 또는 활성 부분들의 혈청 수준의 평균 변동 지수 FI가 하기 수학식 1에 따라 약 2.0 이하, 바람직하게는 약 1.0 이하로 제공되는 제제:
    수학식 1
    상기 식에서,
    Cmax및 Cmin은 각각 활성 부분 또는 부분들의 최대 및 최소 농도이고;
    AUCτ는 혈청 농도 곡선 아래의 면적이고;
    τ는 투여 간격이다.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 있어서,
    톨테로딘, 이의 5-하이드록시메틸 대사물질 또는 톨테로딘에 상응하는 라세미체, 또는 이의 염을 포함하는 제제.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 있어서,
    톨테로딘 또는 이의 염을 포함하는 제제.
  15. 제 13 항 또는 제 14 항에 있어서,
    비결합 톨테로딘 및 5-하이드록시메틸 대사물질의 AUC로서 표현되는 24시간 혈청 프로필이 약 5 내지 약 150nM*시간, 바람직하게는 약 10 내지 약 120nM*시간인 제제.
  16. 제 13 항 또는 제 14 항에 있어서,
    비결합 톨테로딘 및 5-하이드록시메틸 대사물질의 혈청 수준이 약 0.2 내지 약 6.3nM, 바람직하게는 약 0.4 내지 약 5.0nM의 범위인 제제.
  17. 치료 효과량의 제 1 항 내지 제 16 항중 어느 한 항에 따른 약학 제제를 투여함을 포함하는, 과도하게 활성화된 방광을 치료하는 방법.
  18. 치료 효과량의 제 1 항 내지 제 16 항중 어느 한 항에 따른 약학 제제를 투여함을 포함하는, 요실금을 치료하는 방법.
  19. 치료 효과량의 제 1 항 내지 제 16 항중 어느 한 항에 따른 약학 제제를 투여함을 포함하는, 야뇨증을 치료하는 방법.
  20. 치료 효과량의 제 1 항 내지 제 16 항중 어느 한 항에 따른 약학 제제를 투여함을 포함하는, 위장관 장애를 치료하는 방법.
  21. 시험관내에서 pH 6.8의 포스페이트 완충액중 톨테로딘, 톨테로딘계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 18시간 후에 약 80% 이상의 제어 방출률을 나타내고 환자에게 경구 투여한 후에는 활성 부분 또는 활성 부분들의 혈청 수준을 24시간 동안 실질적으로 일정하게 유지할 수 있는, 요실금, 야뇨증 및 위장관 장애를 포함한 과도하게 활성화된 방광으로부터 선택된 장애를 치료하기 위한 치료제를 제조하기 위한, 톨테로딘, 톨테로딘계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  22. 톨테로딘, 톨테로딘계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하여 시험관내에서 pH 6.8의 포스페이트 완충액중 톨테로딘, 톨테로딘계 화합물 또는 이의약학적으로 허용가능한 염이 18시간 후에 약 80% 이상의 제어 방출률을 나타내는 약학 제제를 투여함을 포함하는, 톨테로딘, 톨테로딘계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 환자에게 경구 투여하여 환자가 활성 부분 또는 활성 부분들의 혈청 수준을 24시간 동안 실질적으로 일정하게 유지하는 방법.
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