SK6412002A3 - Pharmaceutical formulation containing tolterodine and its use - Google Patents
Pharmaceutical formulation containing tolterodine and its use Download PDFInfo
- Publication number
- SK6412002A3 SK6412002A3 SK641-2002A SK6412002A SK6412002A3 SK 6412002 A3 SK6412002 A3 SK 6412002A3 SK 6412002 A SK6412002 A SK 6412002A SK 6412002 A3 SK6412002 A3 SK 6412002A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- tolterodine
- hours
- salt
- related compound
- vitro
- Prior art date
Links
- OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N tolterodine Chemical compound C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(C)C=2)O)=CC=CC=C1 OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N 0.000 title claims abstract description 96
- 229960004045 tolterodine Drugs 0.000 title claims abstract description 96
- BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N valepotriate Natural products CC(C)CC(=O)OC1C=C(C(=COC2OC(=O)CC(C)C)COC(C)=O)C2C11CO1 BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 96
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 16
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 38
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims abstract description 26
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims abstract description 25
- 206010020853 Hypertonic bladder Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 19
- 208000009722 Overactive Urinary Bladder Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 208000020629 overactive bladder Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims abstract description 9
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 claims description 5
- 206010029446 nocturia Diseases 0.000 claims description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 claims 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 46
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 29
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 20
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 15
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 15
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 15
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 15
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 12
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 10
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- TWHNMSJGYKMTRB-KXYUELECSA-N (2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid;2-[(1r)-3-[di(propan-2-yl)amino]-1-phenylpropyl]-4-methylphenol Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(C)C=2)O)=CC=CC=C1 TWHNMSJGYKMTRB-KXYUELECSA-N 0.000 description 6
- XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N Ditropan Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCC#CCN(CC)CC)C1CCCCC1 XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- DUXZAXCGJSBGDW-HXUWFJFHSA-N Desfesoterodine Chemical compound C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(CO)C=2)O)=CC=CC=C1 DUXZAXCGJSBGDW-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 5
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 5
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 5
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 4
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 229960005434 oxybutynin Drugs 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 4
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 3
- 206010036018 Pollakiuria Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 3
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 3
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 208000022934 urinary frequency Diseases 0.000 description 3
- 230000036318 urination frequency Effects 0.000 description 3
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 2
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N Tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCCCC)CC(=O)OCCCC ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000921 Urge Urinary Incontinence Diseases 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 2
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010046494 urge incontinence Diseases 0.000 description 2
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- DUXZAXCGJSBGDW-FQEVSTJZSA-N 2-[(1s)-3-[di(propan-2-yl)amino]-1-phenylpropyl]-4-(hydroxymethyl)phenol Chemical compound C1([C@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(CO)C=2)O)=CC=CC=C1 DUXZAXCGJSBGDW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- OOGJQPCLVADCPB-FQEVSTJZSA-N 2-[(1s)-3-[di(propan-2-yl)amino]-1-phenylpropyl]-4-methylphenol Chemical compound C1([C@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(C)C=2)O)=CC=CC=C1 OOGJQPCLVADCPB-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- YYSCJLLOWOUSHH-UHFFFAOYSA-N 4,4'-disulfanyldibutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCSSCCCC(O)=O YYSCJLLOWOUSHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 5-methylphenyl Chemical group 0.000 description 1
- 208000000187 Abnormal Reflex Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N Acetyl tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(C(=O)OCCCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCCCC QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 206010051290 Central nervous system lesion Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003163 Eudragit® NE 30 D Polymers 0.000 description 1
- 229920003157 Eudragit® RL 30 D Polymers 0.000 description 1
- 229920003161 Eudragit® RS 30 D Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000005615 Interstitial Cystitis Diseases 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010046555 Urinary retention Diseases 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003064 carboxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920003090 carboxymethyl hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920006217 cellulose acetate butyrate Polymers 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229940099371 diacetylated monoglycerides Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 229960004667 ethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020745 hyperreflexia Diseases 0.000 description 1
- 230000035859 hyperreflexia Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 230000002536 noncholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008180 pharmaceutical surfactant Substances 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 201000007608 radiation cystitis Diseases 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004416 thermosoftening plastic Substances 0.000 description 1
- 229960003553 tolterodine tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N triethyl 2-acetyloxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound CCOC(=O)CC(C(=O)OCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCC WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005591 trimellitate group Chemical group 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000003202 urodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
- A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
- A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
Predložený vynález sa týka farmaceutického prípravku na podávanie tolterodínu alebo zlúčeniny príbuznej tolterodínu a lekárskeho použitia takého prípravku.
Doterajší stav techniky
Významná časť (5-10 %) dospelej populácie trpí nadmerne aktívnym alebo nestabilným močovým mechúrom, čo sa často označuje aj ako inkontinencia moču. Symptómy nestabilného alebo nadmerne aktívneho mechúra zahŕňajú nutkavú inkontinenciu, nutkanie a častosť močenia. Prevalencia nadmerne aktívneho mechúra, najmä takzvanej nutkavej inkontinencie, rastie s vekom. Predpokladá sa, že nestabilný alebo nadmerne aktívny mechúr je spôsobený nekontrolovanými kontrakciami zväzkov vláken hladkej svaloviny tvoriacej svalový obal močového mechúra (vypudzovač) počas fázy plnenia mechúra. Tieto kontrakcie sú kontrolované hlavne cholinergickými muskarínovými receptormi a farmakologická liečba nestabilného alebo nadmerne aktívneho mechúra bola založená na antagonistoch muskarínového receptora. Liekom voľby bol dlho oxybutynín.
Nedávno sa však začal predávať zlepšený antagonista muskarínového receptora, tolterodín, (R)-N,N-diizopropyl-3-(2-hydroxy-5-metylfenyl)-3-fenylpropánamín, na liečbu nutkavej inkontinencie a ďalších symptómov nestabilného alebo nadmerne aktívneho močového mechúra. Tolterodín a jeho hlavný aktívny metabolit, 5-hydroxymetylderivát tolterodínu, ktorý významne prispieva k terapeutickému účinku, majú značne menej vedľajších účinkov ako oxybutynín, najmä v súvislosti s tendenciou spôsobovať sucho v ústach. Zatiaľ čo tolterodín je v mechúre ekvipotentný s oxybutynínom, jeho afinita na muskarínové receptory slinnej žľazy je osemkrát nižšia ako afinita oxybutinínu; pozrite napríklad Nilvebrant, L., et al., European Journal of Pharmacology 327 (1997) 195-207. Selektívny účinok tolterodínu u ľudí je opísaný v prácach Stahl, M. M. S., et al.,
Neurourology and Urodynamics 14 (1995) 647-655, a Bryne, N., International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics, Vol. 35, No. 7 (1995) 287-295.
Momentálne predávanou liekovou formou tolterodínu sú filmom obaľované tablety obsahujúce 1 mg alebo 2 mg tolterodín L-tartrátu na okamžité uvoľnenie v gastrointestinálnom trakte, pričom odporúčaná dávka je 2 mg dvakrát denne. Hoci ako je spomenuté, vedľajšie účinky, napríklad sucho v ústach, sú oveľa nižšie ako pri oxybutyníne, stále existujú, najmä pri vyšších dávkach.
Naša súbežne podaná medzinárodná prihláška PCT/SE99/01463 sa týka podávania tolterodínu a zlúčenín príbuzných tolterodínu cez prípravok s kontrolovaným uvoľňovaním a je založená na skutočnosti, že na rozdiel od prípadu oxybutinínu, podstatné uvoľňovanie špičkových sérových hladín tolterodínu a jeho aktívneho metabolitu cez kontrolované uvoľňovanie tolterodínu v priebehu dlhšieho časového obdobia, napríklad prostredníctvom liekovej formy podávanej raz denne, pričom sa zachová požadovaný účinok na mechúr, skutočne poskytuje významné zníženie (už nízkych) vedľajších účinkov, najmä sucha v ústach, v porovnaní s tými, ktoré sa získajú pre tú istú celkovú dávku tabliet s okamžitým uvoľňovaním za to isté časové obdobie. Inými slovami, eliminácia špičkových sérových hladín aktívnej zložky ovplyvňuje nepriaznivé účinky a najmä sucho v ústach viac ako požadovaný účinok na aktivitu vypudzovača, pričom súčasne sploštenie sérovej koncentrácie nevedie k strate aktivity alebo zvýšenej incidencii zadržiavania moču alebo iných nepriaznivých javov. Takto popri výhode pohodlnosti podávania formy s kontrolovaným uvoľňovaním možno buď (i) pre danú celkovú dávku tolterodínu znížiť vedľajšie účinky, napríklad sucho v ústach, alebo (ii) pre danú úroveň prijateľných vedľajších účinkov zvýšiť dávku tolterodínu, aby sa v prípade potreby dosiahol zvýšený účinok na mechúr.
Naša vyššie uvedená prihláška PCT/SE99/01463 uvádza liečbu nadmerne aktívneho mechúra podávaním prípravku s kontrolovaným uvoľňovaním, ktorý dodáva tolterodín, zlúčeninu príbuznú tolterodínu alebo jej farmakologicky prijateľnú soľ tak, že prakticky konštantná sérová hladina aktívnej zložky alebo zložiek sa udrží aspoň 24 hodín.
Podstata vynálezu
Predložený vynález je založený na neočakávanom poznatku, že prakticky konštantnú sérovú hladinu aktívnej zložky alebo zložiek na 24 hodín možno dosiahnuť prostredníctvom orálneho podania farmaceutického prípravku skontrolovaným uvoľňovaním, ktorý uvoľní hlavný obsah aktívnej zlúčeniny v priebehu menej ako asi 18 hodín, konkrétnejšie, že prípravok má in vitro uvoľňovanie najmenej približne 80% po 18 hodinách za nižšie uvedených podmienok.
Podľa jedného aspektu predložený vynález teda poskytuje farmaceutický prípravok obsahujúci tolterodín alebo zlúčeninu príbuznú tolterodínu alebo jej farmakologicky prijateľnú soľ ako aktívnu zložku, kde prípravok vykazuje kontrolované in vitro uvoľňovanie aktívnej zložky vo fosfátovom tlmivom roztoku pri pH 6,8 najmenej 80 % po 18 hodinách a po orálnom podaní pacientovi je schopný udržať prakticky konštantnú sérovú hladinu aktívnej zložky alebo zložiek na 24 hodín.
Druhý aspekt vynálezu sa týka použitia farmaceutického prípravku na liečbu poruchy alebo choroby vybranej spomedzi porúch nadmerne aktívneho mechúra (medzi inými vrátane inkontinencie moču a noktúrie) a gastrointestinálnych porúch.
Tretí aspekt vynálezu sa týka použitia tolterodínu alebo zlúčeniny príbuznej tolterodínu alebo jej farmaceutický prijateľnej soli na prípravu farmaceutického prípravku vyššie uvedeného prvého aspektu vynálezu.
Frakcia tolterodínu, zlúčeniny príbuznej tolterodínu alebo jej soli, ktorá sa uvoľní, s výhodou nie je menšia ako približne 80% po 15 hodinách, najmä nie menšia ako približne 80 % po 12 hodinách.
Na druhej strane frakcia tolterodínu, zlúčeniny príbuznej tolterodínu alebo jej soli, ktorá sa uvoľní in vitro po 1 hodine, s výhodou nie je väčšia ako približne 50 %, najmä nie vyššia ako približne 30 %.
Frakcia tolterodínu, zlúčeniny príbuznej tolterodínu alebo jej soli, ktorá sa uvoľní in vitro po troch hodinách, je s výhodou od približne 30 do 95 %, najmä od približne 40 do približne 85 %.
Môže byť výhodné, aby po 7 hodinách frakcia tolterodínu, zlúčeniny príbuznej tolterodínu alebo jej soli, ktorá sa uvoľní in vitro, nebola menšia ako približne 50 %, najmä nie menšia ako približne 80 %.
V exemplárnom in vitro profile uvoľňovania pre farmaceutický prípravok je frakcia tolterodínu, zlúčeniny príbuznej tolterodínu alebo jej soli, ktorá sa uvoľní in vitro, menšia ako približne 50 % po 1 hodine, od približne 30 do približne 95 % po 3 hodinách, a viac ako približne 50 % po 7 hodinách.
Vyššie spomínané podmienky merania in vitro uvoľňovania sú podmienky testu uvoľňovania liečiva, ktoré využíva prístroj 1 podľa Liekopisu USA (USP United States Pharmacopoeia) (rotujúci kôš) pri 100 ot./min s 900 ml odvzdušneného fosfátového tlmivého roztoku pri pH 6,8 a 37 °C, kde roztok fosfátového tlmivého roztoku je pripravený podľa popisu na stranách 2049 - 2050 v USP 23. Fosfátový tlmivý roztok nominálne obsahuje 0,05 M fosfátu.
Pod pojmom „aktívna zložka alebo zložky“ sa myslí v prípade tolterodínu a jeho príbuzných zlúčenín suma voľných alebo neviazaných (t.j. nie viazaných na proteín) koncentrácií (i) tolterodínu a jeho aktívneho metabolitu, keď sa podáva tolterodín (alebo prekurzorová forma); alebo (ii) tolterodínu a jeho aktívneho metabolitu a/alebo (S)-enantioméru tolterodínu a jeho aktívneho metabolitu, keď sa podáva príslušný racemát (alebo prekurzorová forma); alebo (iii) aktívneho metabolitu, keď sa podáva (R)-5-hydroxymetyl metabolit tolterodínu (alebo prekurzorová forma); alebo (iv) (S)-enantioméru tolterodínu a jeho aktívneho metabolitu, keď sa podáva (S)-enantiomér (alebo prekurzor); alebo (v) aktívneho (S)-metabolitu, keď sa podáva (S)-5-hydroxymetyl metabolit.
Pojem „prakticky konštantná“ v súvislosti so sérovou hladinou aktívnej zložky alebo zložiek znamená, že sérový profil po podaní prípravku s kontrolovaným uvoľňovaním prakticky nevykazuje žiadne podstatné špičkové hodnoty. Toto možno vyjadriť aj matematicky s odkazom na „fluktuačný index“ (Fl) pre sérovú koncentráciu (neviazanej) aktívnej zložky (alebo sumy aktívnych zložiek, ak sa hodí), kde fluktuačný index Fl sa vypočíta nasledovne:
Fl = (Cmax - Cminj/AUC-c/T kde Cmax a Cmin sú maximálna a minimálna koncentrácia aktívnej zložky, AUCt je plocha pod profilom sérovej koncentrácie (krivka závislosti koncentrácie od času), a τ je dĺžka intervalu dávky v priebehu času τ. Prípravok s kontrolovaným uvoľňovaním podľa predloženého vynálezu ľahko umožňuje dosiahnuť stredný fluktuačný index (pre n rovné aspoň 30), ktorý nie je vyšší ako približne 2,0, s väčšou výhodou nie vyšší ako približne 1,5, najmä nie vyšší ako približne 1,0, napríklad nie vyšší ako približne 0,8.
Pre tolterodín a jeho 5-hydroxymetyl metabolit je 24-hodinová expozícia vyjadrená ako AUC neviazanej aktívnej zložky (tolterodín plus metabolit) obyčajne v intervale od približne 5 do približne 150 nM*h, s výhodou od približne 10 do približne 120 nM*h, v závislosti od dávky, ktorú potrebuje konkrétny pacient. Uvedené limity sú založené na výpočte neviazaných koncentrácií aktívnej zložky za predpokladu frakcie neviazanej zložky 3,7% pre tolterodín a 36% pre 5hydroxymetyl metabolit (Nilvebrant, L., et al.. Life Sciences, zv. 60, č. 13/14 (1997) 1129-1136).
Podobne pre tolterodín a jeho 5-hydroxymetyl metabolit sú priemerné neviazané (krvné) sérové alebo plazmové hladiny aktívnej zložky (tolerodín plus metabolit) obyčajne v intervale približne 0,2 až približne 6,3 nM, s výhodou v intervale od približne 0,4 do približne 5,0 nM.
Prípravok podľa predloženého vynálezu nie je obmedzený na žiadny konkrétny typ prípravku. Na uskutočnenie predloženého vynálezu teda možno použiť rôzne typy prípravkov s kontrolovaným alebo trvalým uvoľňovaním, ako napríklad osmotické tablety, tablety v gólovom základe, obaľované perličky atď.
Bežný typ prípravku s kontrolovaným uvoľňovaním, ktorý možno použiť na účely predloženého vynálezu, zahŕňa inertné jadro, napríklad cukrovú guľku, obalené vnútornou vrstvou obsahujúcou liečivo a vonkajšou membránovou vrstvou kontrolujúcou uvoľňovanie liečiva z vnútornej vrstvy. „Ochranná vrstva“ môže byť umiestnená medzi inertným jadrom a vrstvou obsahujúcou aktívnu zložku. Keď je jadro z inertného materiálu rozpustného vo vode alebo napučiavajúceho vo vode, ochranná vrstva je s výhodou vo forme relatívne hrubej vrstvy polyméru nerozpustného vo vode. Taká perlička s kontrolovaným uvoľňovaním môže teda pozostávať z nasledujúcich:
(i) jadro z vo vode rozpustného alebo vo vode napučiavajúceho inertného materiálu;
(ii) prvá vrstva na jadre z polyméru prakticky nerozpustného vo vode;
(iii) druhá vrstva pokrývajúca prvú vrstvu a obsahujúca aktívnu zložku;
a (iv) tretia vrstva na druhej vrstve z polyméru účinného pri kontrolovanom uvoľňovaní aktívnej zložky, kde prvá vrstva je uspôsobená na kontrolu prenikania vody do jadra.
Výraz „kontrola prenikania vody do jadra“ vo vyššie použitom význame znamená, že prísun vody do jadra by mal byť spomalený kontrolovaným spôsobom do takej miery, že profil uvoľňovania liečiva sa bude meniť predvídateľným spôsobom. Teda zatiaľ čo v mnohých prípadoch môže byť výhodné, aby bolo prenikanie vody do jadra v zásade alebo úplne eliminované, istý kontrolovaný prísun vody do jadra môže byť v iných prípadoch prijateľný.
Vyššie uvedená prvá vrstva vo vode nerozpustného materiálu môže tiež slúžiť na zabezpečenie mechanickej integrity jadra.
Vyššie uvedená tretia vrstva alebo vrstva kontrolujúca uvoľňovanie je voliteľne pokrytá jednou alebo viacerými dodatočnými vrstvami polyméru rozpustného alebo nerozpustného vo vode, napr. netermoplastického rozpustného polyméru na zníženie lepkavosti perličiek pri následnom spracovaní, napríklad vytvrdzovaní a plnení do kapslí, alebo sekundárnym funkčným povlakom, napríklad enterickým povlakom, ktorý odďaľuje nástup uvoľňovania liečiva. Taká dodatočná vrstva môže voliteľne obsahovať liečivo na okamžité uvoľňovanie.
Obyčajne vyššie uvedená prvá vrstva (ii) predstavuje viac ako približne 2 % hmotnostné konečného prípravku, s výhodou viac ako približne 3 % hmotnostné, napr. od približne 3 % do približne 80 % hmotnostných.
Množstvo vyššie uvedenej druhej vrstvy (ii) obyčajne predstavuje od približne 0,05 do približne 60% hmotnostných, s výhodou od približne 0,1 do približne 30 % hmotnostných konečného prípravku.
Množstvo vyššie uvedenej tretej vrstvy (iv) obyčajne predstavuje od približne 1 do približne 50% hmotnostných, s výhodou od približne 2 do približne 25% hmotnostných konečného prípravku.
Jadro má typickú veľkosť v intervale od približne 0,05 do približne 2 mm.
Perličky s kontrolovaným uvoľňovaním možno poskytnúť v prípravku s viacerými jednotkami, napríklad v kapsli alebo v tablete.
Jadrá sú s výhodou z materiálu rozpustného alebo napučiavajúceho vo vode a môžu byť z akéhokoľvek takého materiálu, ktorý sa konvenčné používa ako jadrá, alebo akéhokoľvek iného farmaceutický prijateľného vo vode rozpustného alebo vo vode napučiavajúceho materiálu tvarovaného do perličiek alebo peliet. Jadrá môžu byť guľky z materiálov ako sacharóza/škrob (Sugar Spheres NF), kryštály sacharózy alebo extrudované a sušené guľky typicky zložené z pomocných látok, ako je mikrokryštalická celulóza a laktóza.
Prakticky vo vode nerozpustným materiálom v prvej alebo ochrannej vrstve je vo všeobecnosti „Gl nerozpustný“ alebo „Gl čiastočne nerozpustný“ polymér tvoriaci filmy (dispergovaný alebo rozpustený v rozpúšťadle). Ako príklady možno spomenúť etylcelulózu, celulózoacetát, celulózoacetátbutyrát, polymetakryláty ako etylakrylát/metylmetakrylátový kopolymér (Eudragit NE-30-D) a amónnometakrylátové kopolyméry typu A a B (Eudragit RL30D and RS30D) a silikónové elastoméry. Obyčajne sa spoločne s polymérom používa aj plastifikátor. Medzi príklady plastifikátorov patria: dibutylsebakát, propylénglykol, trietylcitrát, tributylcitrát, ricínový olej, acetylované monoglyceridy, acetyltrietylcitrát, acetylbutylcitrát, dietylftalát, dibutylftalát, triacetín, frackcionovaný kokosový olej (strednoreťazcové triglyceridy).
Druhá vrstva obsahujúca aktívnu zložku môže pozostávať z aktívnej zložky (liečiva) s polymérom ako spojivom alebo bez neho. Spojivo, ak sa použije, je obyčajne hydrofilné, ale môže byť vo vode rozpustné alebo vo vode nerozpustné.
Medzi príklady na polyméry, ktoré možno použiť v druhej vrstve obsahujúcej aktívne liečivo, patria hydrofilné polyméry, napríklad polyvinylpyrolidón (PVP), polyalkylénglykol, napríklad polyetylénglykol, želatína, polyvinylalkohol, škrob a jeho deriváty, celulózové deriváty, napríklad hydroxypropylmetylcelulóza (HPMC), hydroxypropylcelulóza, karboxymetylcelulóza, metylcelulóza, etylcelulóza, hydroxyetylcelulóza, karboxyetylcelulóza, karboxymetylhydroxyetylcelulóza, polyméry kyseliny akrylovej, polymetakryláty, alebo akýkoľvek iný farmaceutický prijateľný polymér.
Pomer liečiva k hydrofilnému polyméru v druhej vrstve je obyčajne v rozmedzí od 1:100 do 100:1 (hmotnosť/hmotnosť).
Vhodné polyméry na použitie v tretej vrstve alebo membráne na kontrolu uvoľňovania liečiva možno vybrať spomedzi vo vode nerozpustných polymérov alebo polymérov s rozpustnosťou závislou od pH, ako je napríklad etylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulózoftalát, celulózoacetátftalát, celulózoacetáttrimelitát, polymetakryláty, alebo ich zmesi, voliteľne v kombinácii s plastifikátormi, napríklad s vyššie uvedenými. Vrstva kontrolovaného uvoľňovania voliteľne obsahuje popri vyššie uvedených polyméroch aj ďalšie látky s rôznymi charakteristikami rozpustnosti na úpravu priepustnosti a tým rýchlosti uvoľňovania cez vrstvu kontrolovaného uvoľňovania. Medzi polyméry, ktoré možno použiť ako modifikátory spolu napríklad s etylcelulózou, patria: HPMC, hydroxyetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, metylcelulóza, karboxymetylcelulóza, polyetylénglykol, polyvinylpyrolidón (PVP), polyvinylalkohol, polyméry s rozpustnosťou závislou od pH, napríklad celulózoacetátftalát alebo amónno-metakrylátový kopolymér a kopolymér kyseliny metakrylovej, alebo ich zmesi. V prípade potreby možno do vrstvy kontrolovaného uvoľňovania zahrnúť prísady ako sacharózu, laktózu a farmaceutické surfaktanty.
Vyššie uvedené perličky a prípravok s kontrolovaným uvoľňovaním možno vyrobiť spôsobom zahŕňajúcim nasledujúce kroky:
a) vytvorenie jadra z vo vode rozpustného alebo vo vode napučiavajúceho materiálu;
b) aplikovanie prvej vrstvy vo vode prakticky nerozpustného polyméru na toto jadro;
c) aplikovanie druhej vrstvy na túto prvú vrstvu, ktorá druhá vrstva obsahuje aktívnu zložku a voliteľne polymérové spojivo; a
d) aplikovanie tretej polymérovej vrstvu na túto druhú vrstvu, ktorá tretia vrstva je účinná pri kontrolovanom uvoľňovaní aktívnej zložky;
kde množstvo materiálu v uvedenej prvej vrstve je vybrané tak, aby zabezpečilo hrúbku vrstvy, ktorá umožňuje kontrolu prenikania vody do jadra.
Voliteľne možno na jadro aplikovať jednu alebo viac dodatočných polymérových vrstiev, ako bolo uvedené vyššie.
Príprava prípravku s viacerými jednotkami zahŕňa dodatočný krok transformácie pripravených perličiek na farmaceutický prípravok, napríklad naplnením určeného množstva perličiek do kapsle alebo zlisovaním perličiek do tabliet.
Operácie vytvárania vrstiev alebo obaľovania sa s výhodou uskutočňujú rozprašovaním roztoku alebo disperzie týchto príslušných materiálov vrstiev na jadro, s výhodou v prístroji na obaľovanie vo fluidnej vrstve.
Po poslednom kroku obaľovania sa perličky voliteľne „vytvrdia“, obyčajne v systéme fluidnej vrstvy alebo na roštovej sušiarni zahrievaním napríklad na teplotu približne 30 - 80 °C v priebehu 30 až 180 minút. Pred zastavením procesu sa perličky s výhodou ochladia na teplotu pod približne 35 °C.
Ako je uvedené vyššie, farmaceutický prípravok podľa predloženého vynálezu možno použiť na liečbu medzi iným močových porúch vrátane nadmerne aktívneho močového mechúra. Stav nadmerne aktívneho močového mechúra vedie k častosti močenia, nutkaniu a nutkavej inkontinencii. Poruchy nadmerne aktívneho mechúra zahŕňajú aj noktúriu, t.j. budenie sa v noci kvôli močeniu. Zatiaľ čo nadmerne aktívny mechúr je často spojený s nestabilitou vypudzovača, poruchy funkcie mechúra môžu byť spôsobené aj neuropatiou centrálnej nervovej sústavy (hyperreflexia vypudzovača) vrátane lézií miechy a mozgu, ako je napríklad roztrúsená skleróza a porážka. Symptómy nadmerne aktívneho mechúra môžu pochádzať napríklad aj z mužskej obštrukcie výstupu mechúra (obyčajne v dôsledku hypertrofie prostaty), intersticiálnej cystitídy, lokálneho edému a podráždenia v dôsledku ohniskovej rakoviny mechúra, radiačnej cystitídy v dôsledku rádioterapie panvy, a cystitídy. Prípravok môže byť užitočný aj na liečbu gastrointestinálnych porúch vrátane gastrointestinálnej hyperaktivity.
Farmaceutický prípravok podľa predloženého vynálezu sa ukázal ako veľmi vhodný na podávanie vyššie uvedeného liečiva tolterodínu, ktorého chemický názov je (R)-N,N-diizopropyl-3-(2-hydroxy-5-metylfenyl)-3-fenylpropánamín, a bol by podobne vhodný aj pre jeho príbuzné zlúčeniny, t.j. hlavný aktívny metabolit tolterodínu, t.j. (R)-N,N-diizopropyl-3-(2-hydroxy-5-hydroxymetylfenyl)-3-fenylpropánamín; príslušný (S)-enantiomér tolterodínu, t.j. (S)-N,N-diizopropyl-3-(2hydroxy-5-metylfenyl)-3-fenylpropánamín; 5-hydroxymetyl metabolit (S)-enantioméru, t.j. (S)-N,N-diizopropyl-3-(2-hydroxy-5-hydroxymetylfenyl)-3-fenylpropánamín; ako aj príslušný racemát tolterodínu, t.j. (R,S)-N,N-diizopropyl-3-(2-hydroxy-
5-metylfenyl)-3-fenylpropánamín; a prekurzorové formy a ich farmakologicky prijateľné soli.
Tolterodín sa predáva na liečbu nestabilného alebo nadmerne aktívneho močového mechúra so symptómami vrátane inkontinencie moču (nutkavej inkontinencie), nutkania a častosti močenia. Vyššie spomenutý 5-hydroxymetyl metabolit tolterodínu významne prispieva k terapeutickému účinku tolterodínu.
Tolterodín, jeho zodpovedajúci (S)-enantiomér a racemát a ich príprava sú opísané napr. vo vyššie uvedenej prihláške US-A-5,382,600. Opis aktívneho (R)-5hydroxymetyl metabolitu tolterodínu (ako aj (S)-5-hydroxymetyl metabolitu) možno nájsť vo vyššie spomínanej prihláške US-A-5,559,269. (S)-enantiomér, jeho necholinergická spazmolytická aktivita a použitie pri liečbe močových a gastrointestinálnych porúch sú opísané vo WO 98/03067.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Vynález bude teraz opísaný podrobnejšie na základe nasledujúcich, rozsah vynálezu neobmedzujúcich príkladov. Využijú sa pritom odkazy na pripojené výkresy, kde:
Obrázok 1 je diagram predstavujúci frakciu tolterodín L-tartrátu uvoľnenú in vitro oproti času pre 2 a 4 mg kapsle s kontrolovaným uvoľňovaním podľa nižšie uvedeného príkladu;
a
Obrázok 2 je diagram predstavujúci variáciu sérovej koncentrácie (nmol/l) (neviazanej) aktívnej zložky v priebehu času (hodiny) počas 24 hodín pri podaní určenej celkovej dávky tolterodínu (4 mg) prostredníctvom kapsle s predĺženým uvoľňovaním (PR) (4 mg) podľa nižšie uvedeného príkladu raz denne. Je zobrazená aj zodpovedajúca variácia pri tablete (2 mg) s okamžitým uvoľňovaním (IR) podľa doterajšieho stavu techniky.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príprava perličiek a kapslí s kontrolovaným uvoľňovaním
Perličkový prípravok podľa príkladu obsahujúci tolterodín L-tartrát ako aktívnu zložku má nasledujúcu štruktúru:
Jadro: Cukrová guľka obsahujúca škrob s priemerom asi 0,8 mm (komerčne dostupná); tvorí 73 % hmotnostných konečnej perličky; účel: obaľovací substrát;
Prvá vrstva: Surelease® „ochranná vrstva“ (Surelease® je obaľovacia disperzia filmu vo vode, približne 25 % tuhých látok, pozostáva primárne z etylcelulózy plastifikovanej frakcionovaným kokosovým olejom, vyrába Colorcon, Inc, USA); tvorí asi 12 % hmotnostných konečnej perličky;
účel: poskytnúť konzistentnejší povrch jadra; počas fázy uvoľňovania liečiva maximalizovať čas, kedy je liečivo nasýtené vnútri perličky a minimalizovať osmotické efekty; kontrolovať rýchlosť uvoľňovania spolu s treťou vrstvou;
Druhá vrstva: Tolterodín L-tartrát/hydroxypropylmetylcelulóza (HPMC); tvorí asi % hmotnostné konečnej perličky; pomer tolterodín:HPMC je 5:1; účel: prísun liečiva;
Tretia vrstva: Surelease®/HPMC; tvorí asi 12 % hmotnostných konečnej perličky; pomer Surelease®:HPMC je 6:1;
účel: kontrola rýchlosti uvoľňovania liečiva;
Perličky s trojvrstvovým obalom s vyššie uvedenými charakteristikami boli pripravené nasledovne:
1200 g cukrových guliek, veľkosť sita 20 - 25 ôk na štvorcový palec, sa dali do Wursterovej fluidnej vrstvy a následne sa obalili pri nominálnej teplote produktu 36 až 40 °C nasledujúcimi troma obaľovacími kvapalinami:
(1) kvapalina Surelease® na ochranný obal pripravená zmiešaním 788 g Surelease® s 563 g čistenej vody;
(2) roztok obsahujúci liečivo pripravený rozpustením 35,0 g tolterodín Ltartrátu v 2190 g čistenej vody a potom zmiešaním roztoku so 6,6 g hydroxypropylmetylcelulózy (HPMC) 5 cP; a (3) kvapalina na povlak s kontrolovaným uvoľňovaním pripravená zmiešaním 29 g HPMC 5 cP s 375 g čistenej vody a potom zmiešaním so 695 g Surelease®.
Po vysušení na rošte v priebehu 3 hodín pri 70 °C sa obalené guľky naplnili do tvrdých želatínových kapslí veľkosti č. 4 alebo veľkosti č. 3, čím sa získali kapsle s 2 mg a 4 mg tolterodín L-tartrátu s nasledujúcim zložením:
| 2 mg kapsľa | 4 mg kapsľa |
| Tolterodín L-tartrát | 2,0 mg | 4,0 mg |
| cukrové guľky, veľkosť sita 20 - 25 ôk na štvorcový palec | 68,6 mg | 137,2 mg |
| Surelease® | 21,2 mg | 42,4 mg |
| HPMC 5cP | 2,0 mg | 4,0 mg |
Voliteľne možno na guľku pred vysušením aplikovať štvrtú vrstvu Wursterovým obaľovaním.
Štvrtá vrstva: HPMC; tvorí asi 1 % hmotnostná konečnej perličky;
účel: zníženie lepkavosti perličiek kvôli následnému spracovaniu (vytvrdenie a plnenie do kapslí).
V prípade vyššie opísanej perličky možno takú štvrtú vrstvu aplikovať obaľovacím roztokom pripraveným rozpustením 16,4 g HPMC v 234 g vody.
Štúdia uvoľňovania liečiva in vitro
Test uvoľňovania liečiva, ktorý využíva prístroj 1 podľa USP (rotujúci kôš) pri 100 ot./min s 1000 ml odvzdušneného fosfátového tlmivého roztoku pripraveného s pH 6,8 sa použil na štúdium in vitro uvoľňovania pri 37 °C dvoch kapslí obsahujúcich trojvrstvové perličky s dávkou 2 a 4 mg pripravených vyššie. Tlmivý roztok bol totožný s tým, ktorý sa použil pre testovanie Buffer Stage pre liekové formy s oneskoreným uvoľňovaním opísané v USP 23 Generál Chapter 724, a nominálne obsahuje 0,05 M fosfátu a 0,075 M chloridu. Výsledky sú uvedené na obrázku 1. Ako tu možno vidieť, približne 90% tolterodín tartrátu sa uvoľnilo z oboch kapslí po 12 hodinách.
Farmakokinetická štúdia - určenie sérových koncentrácií tolterodínu a hlavného metabolitu
Klinický test sa uskutočnil s pacientmi s nadmerne aktívnym mechúrom na určenie farmakokinetických účinkov (i) dávky raz denne 4 mg kapsle s kontrolovaným uvoľňovaním tolterodínu (nižšie označená ako TOD) podľa vyššie uvedeného popisu a (ii) dvoch dávok denne tablety s okamžitým uvoľňovaním tolterodínu (nižšie označená ako TIR) opísanej nižšie. Každej z liečob sa podrobilo 30 pacientov. Merania sa uskutočnili v deň sedem v každom liečebnom období a zahŕňali merania sérových koncentrácií tolterodínu a jeho hlavného 5hydroxymetyl metabolitu (nižšie označený ako 5-HM) v priebehu času.
Vzorky krvi sa odobrali okamžite pred dávkou a po 0,5, 1, 2, 3, 6, 9, 12, 24 a 25 hodinách a voľné (neviazané) sérové koncentrácie tolterodínu a jeho 5-HM metabolitu sa zmerali plynovou chromatografiou/hmotnostnou spektrometriou. Neviazané koncentrácie sa vypočítali predpokladaním frakcie neviazaného 3,7 % pre tolterodín a 36 % pre 5-HM na základe štúdií viazania proteínov na ľudskom sére (Nilvebrant, L., et al., Life Sciences, zv. 60, č. 13/14 (1997) 1129-1136). Obrázok 2 zobrazuje získanú časovú variáciu sumy neviazaných koncentrácií tolterodínu a 5-HM (ktorá suma sa označuje ako „aktívna zložka“) pre podanie 4 mg TOD kapsle raz denne (PR kapsľa na obrázku 2) a podanie 2 mg TIR tablety dvakrát denne (t.j. ekvivalentné 24-hodinové dávky kapsle a tablety). Ako je zobrazené na obrázku, piky získané pri tablete TIR sú pri kapsli TOD odstránené, kapsľa teda poskytuje prakticky konštantnú sérovú koncentráciu aktívnej zložky v priebehu ilustrovaných 24 hodín.
Rozdiel vo fluktuácii sérových koncentrácií medzi tabletou TIR a kapsľou TOD možno ukázať aj výpočtom „fluktuačného indexu“. Fluktuačný index Fl sa počíta ako Fl = (Cmax - Cmin)/AUCT/x, kde τ je dĺžka intervalu dávky a AUCx je plocha pod profilom sérovej koncentrácie počas intervalu dávky. Teda stredný vypočítaný fluktuačný index pre aktívnu zložku bol 2,29 (95 % Cl 1,95 - 2,63) pre TIR tabletu (na základe n = 28) a 0,68 (95 % Cl 0,59 - 0,78) pre kapsľu TOD.
Hoci vynález bol opísaný vyššie s odkazom na svoje konkrétne uskutočnenia, nie je na ne žiadnym spôsobom obmedzený. Naopak, ako bude zrejmé odborníkom v danej oblasti, možno uskutočniť rôzne zmeny, modifikácie, náhrady a vynechania bez odchýlenia sa od základnej koncepcie tohto vynálezu definovaného v nasledujúcich nárokoch. Možno napríklad použiť iné prípravky s trvalým uvoľňovaním.
//
Claims (22)
1. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje tolterodín alebo zlúčeninu príbuznú tolterodínu alebo jej farmakologicky prijateľnú soľ ako aktívnu zložku, pričom prípravok vykazuje kontrolované in vitro uvoľňovanie aktívnej zložky vo fosfátovom tlmivom roztoku pri pH 6,8 najmenej 80 % po 18 hodinách a po orálnom podaní pacientovi je schopný udržať prakticky konštantnú sérovú hladinu aktívnej zložky alebo zložiek na 24 hodín.
2. Prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že frakcia tolterodínu, zlúčeniny príbuznej tolterodínu alebo jej soli, ktorá sa uvoľní in vitro, nie je menšia ako približne 80 % po 15 hodinách.
3. Prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že frakcia tolterodínu, zlúčeniny príbuznej tolterodínu alebo jej soli, ktorá sa uvoľní in vitro, nie je menšia ako približne 80 % po 12 hodinách.
4. Prípravok podľa nároku 1, 2 alebo 3, vyznačujúci sa tým, že frakcia tolterodínu, zlúčeniny príbuznej tolterodínu alebo jej soli, ktorá sa uvoľní in vitro, je menšia ako približne 50 % po 1 hodine.
5. Prípravok podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že frakcia tolterodínu, zlúčeniny príbuznej tolterodínu alebo jej soli, ktorá sa uvoľní in vitro, je menšia ako približne 30 % po 1 hodine.
6. Prípravok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že frakcia tolterodínu, zlúčeniny príbuznej tolterodínu alebo jej soli, ktorá sa uvoľní in vitro, je od približne 30 do približne 95 % po 3 hodinách.
7. Prípravok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že frakcia tolterodínu, zlúčeniny príbuznej tolterodínu alebo jej soli, ktorá sa uvoľní in vitro, je od približne 40 do približne 85 % po 3 hodinách.
8. Prípravok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že frakcia tolterodínu, zlúčeniny príbuznej tolterodínu alebo jej soli, ktorá sa uvoľní in vitro, je viac ako približne 50 % po 7 hodinách.
9. Prípravok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že frakcia tolterodínu, zlúčeniny príbuznej tolterodínu alebo jej soli, ktorá sa uvoľní in vitro, je viac ako približne 80 % po 7 hodinách.
10. Prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že frakcia tolterodínu, zlúčeniny príbuznej tolterodínu alebo jej soli, ktorá sa uvoľní in vitro, nie je väčšia ako približne 50 % po 1 hodine, od približne 30 do približne 95 % po 3 hodinách, a nie menej ako približne 50 % po 7 hodinách.
11. Prípravok podlá ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že in vitro uvoľňovanie je merané testom uvoľňovania liečiva, ktorý využíva prístroj 1 podľa Liekopisu USA (USP - United States Pharmacopoeia) (rotujúci kôš) pri 100 ot./min s 900 ml odvzdušneného fosfátového tlmivého roztoku pri pH 6,8 a 37 °C, kde roztok fosfátového tlmivého roztoku je pripravený podľa popisu na stranách 2049 - 2050 USP 23 a nominálne obsahuje 0,05 M fosfát.
12. Prípravok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že prípravok s kontrolovaným uvoľňovaním poskytuje stredný fluktuačný index sérových hladín aktívnej zložky alebo zložiek, ktorý nie je vyšší ako približne 2,0, s výhodou nie vyšší ako približne 1,0, pričom tento fluktuačný index Fl je definovaný ako Fl = (Cmax -Cmin)/AUCT/T, kde Cmax a Cmin sú maximálne a minimálne koncentrácie aktívnej zložky, AUCt je plocha pod profilom sérovej koncentrácie a τ je dĺžka intervalu dávky.
13. Prípravok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že obsahuje tolterodín, jeho 5-hydroxymetyl metabolit alebo racemát zodpovedajúci tolterodínu, alebo jeho soľ.
14. Prípravok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že obsahuje tolterodín alebo jeho soľ.
15. Prípravok podľa nároku 14 alebo 15, vyznačujúci sa tým, že 24-hodinový sérový profil vyjadrený ako AUC neviazaného tolterodínu a 5-hydroxymetyl metabolitu je od približne 5 do približne 150 nM*h, s výhodou od približne 10 nM.h do približne 120 nM.h.
16. Prípravok podľa nároku 14 alebo 15, vyznačujúci sa tým, že sérová hladina neviazaného tolterodínu a 5-hydroxymetyl metabolitu je v rozmedzí od približne 0,2 do približne 6,3 nM, s výhodou v rozmedzí od približne 0,4 do približne 5,0 nM.
17. Spôsob liečby nadmerne aktívneho mechúra, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podanie terapeuticky účinného množstva farmaceutického prípravku podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 16.
18. Spôsob liečby inkontinencie moču, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podanie terapeuticky účinného množstva farmaceutického prípravku podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 16.
19. Spôsob liečby noktúrie, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podanie terapeuticky účinného množstva farmaceutického prípravku podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 16.
20. Spôsob liečby gastrointestinálnych porúch, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podanie terapeuticky účinného množstva farmaceutického prípravku podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 16.
21. Použitie tolterodínu alebo zlúčeniny príbuznej tolterodínu alebo jej farmaceutický prijateľnej soli na výrobu terapeutického prípravku na liečbu poruchy vybranej spomedzi nadmerne aktívneho močového mechúra, inkontinencie moču, noktúrie a gastrointestinálnych porúch, ktorý prípravok vykazuje kontrolované in vitro uvoľňovanie tolterodínu, zlúčeniny príbuznej tolterodínu alebo jej farmakologicky prijateľnej soli, vo fosfátovom tlmivom roztoku pri pH 6,8 nie menšie ako približne 80% po 18 hodinách apo orálnom podaní pacientovi je schopný udržiavať prakticky konštantnú sérovú hladinu aktívnej zložky alebo zložiek počas 24 hodín.
22. Spôsob orálneho podávania tolterodínu alebo zlúčeniny príbuznej tolterodínu alebo jej farmakologicky prijateľnej soli pacientovi, aby sa udržala prakticky konštantná sérová hladina aktívnej zložky alebo zložiek počas 24 hodín, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podanie farmaceutického prípravku obsahujúceho tolterodín, zlúčeninu príbuznú tolterodínu alebo jej soli, ktorý prípravok vykazuje kontrolované in vitro uvoľňovanie vo fosfátovom tlmivom roztoku pri pH 6,8 tolterodínu, zlúčeniny príbuznej tolterodínu alebo jej soli nie menšie ako približne 80 % po 18 hodinách.
qldr/nq zlozte (nmol/l) °/0 uvoľnenie} /tfíôL
Obr. 1
-o- /£ -fáblete *“ kajute b- i· dObr. Z
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/SE1999/002052 WO2000027364A1 (en) | 1998-11-11 | 1999-11-11 | New controlled release bead, a method of producing the same and multiple unit formulation comprising it |
| SE0000782A SE0000782D0 (sv) | 1999-11-11 | 2000-03-09 | Pharmaceutical formulation and its use |
| PCT/SE2000/002061 WO2001034139A1 (en) | 1999-11-11 | 2000-10-24 | Pharmaceutical formulation containing tolterodine and its use |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK6412002A3 true SK6412002A3 (en) | 2002-09-10 |
Family
ID=56290073
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK641-2002A SK6412002A3 (en) | 1999-11-11 | 2000-10-24 | Pharmaceutical formulation containing tolterodine and its use |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6630162B1 (sk) |
| EP (1) | EP1227806B1 (sk) |
| JP (1) | JP2003513918A (sk) |
| KR (2) | KR100838930B1 (sk) |
| CN (1) | CN100353935C (sk) |
| AT (1) | ATE300941T1 (sk) |
| AU (1) | AU784104B2 (sk) |
| BR (1) | BR0015346A (sk) |
| CA (1) | CA2387973C (sk) |
| CZ (1) | CZ304671B6 (sk) |
| DE (1) | DE60021749T2 (sk) |
| DK (1) | DK1227806T3 (sk) |
| EE (1) | EE05191B1 (sk) |
| ES (1) | ES2245320T3 (sk) |
| HK (1) | HK1054196B (sk) |
| HU (1) | HUP0203028A3 (sk) |
| MX (1) | MXPA02004574A (sk) |
| NO (1) | NO20022264L (sk) |
| NZ (1) | NZ518309A (sk) |
| PL (1) | PL356166A1 (sk) |
| PT (1) | PT1227806E (sk) |
| SI (1) | SI1227806T1 (sk) |
| SK (1) | SK6412002A3 (sk) |
| WO (1) | WO2001034139A1 (sk) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0957073A1 (en) | 1998-05-12 | 1999-11-17 | Schwarz Pharma Ag | Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines |
| EE05191B1 (et) * | 1999-11-11 | 2009-08-17 | Pharmacia Ab | Farmatseutiline kompositsioon, mis sisaldab tolterodiini, ja selle kasutamine |
| AU2002360717A1 (en) * | 2001-12-20 | 2003-07-09 | Pharmacia Corporation | Controlled release dosage form having improved drug release properties |
| DE10224556A1 (de) * | 2002-05-31 | 2004-01-08 | Grünenthal GmbH | 1-Dimethylamino- 3-(3-methoxy-phenyl)2-methyl-pentan-3-ol entaltendes Arzneimittel in verschiedenen Formulierungen |
| EP1424079A1 (en) * | 2002-11-27 | 2004-06-02 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Combination of a beta-3-receptor agonist and of a reuptake inhibitor of serotonin and/or norepinephrine |
| RU2331438C2 (ru) * | 2002-12-13 | 2008-08-20 | Уорнер-Ламберт Компани Ллс | Альфа-2-дельта лиганд для лечения симптомов нижних мочевыводящих путей |
| AU2004206110A1 (en) * | 2003-01-22 | 2004-08-05 | Pfizer Health Ab | Reduced dose of tolterodine and other antimuscarinic agents for treating urinary disorders |
| SE0300830D0 (sv) * | 2003-03-26 | 2003-03-26 | Pharmacia Ab | New formulations and use thereof |
| DE10315917A1 (de) * | 2003-04-08 | 2004-11-18 | Schwarz Pharma Ag | Hochreine Basen von 3,3-Diphenylpropylaminmonoestern |
| WO2004105735A1 (en) * | 2003-05-30 | 2004-12-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | Controlled release pharmaceutical compositions of tolterodine and processes for their preparation |
| WO2005105036A1 (en) * | 2004-04-28 | 2005-11-10 | Natco Pharma Limited | Controlled release mucoadhesive matrix formulation containing tolterodine and a process for its preparation |
| EP1629834A1 (en) * | 2004-08-27 | 2006-03-01 | KRKA, D.D., Novo Mesto | Sustained release pharmaceutical composition of tolterodine |
| CN100382794C (zh) * | 2004-08-30 | 2008-04-23 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 酒石酸托特罗定的分散片剂型 |
| CN1795845B (zh) * | 2004-12-23 | 2010-10-13 | 李又欣 | 作为毒蕈碱受体拮抗剂的3，3-二苯基丙胺衍生物注射用缓释微球制剂 |
| CN1330297C (zh) * | 2005-07-04 | 2007-08-08 | 宛六一 | 酒石酸托特罗定软胶囊及其制备方法 |
| EP2015735A1 (en) * | 2006-04-21 | 2009-01-21 | Synthon B.V. | Tolterodine beads |
| CZ2006506A3 (cs) * | 2006-08-09 | 2007-10-03 | Zentiva, A. S. | Farmaceutická kompozice s obsahem tolterodinu |
| KR100851033B1 (ko) * | 2007-02-12 | 2008-08-12 | 명문제약주식회사 | 엘-주석산 톨터로딘 함유 서방성 제제의 제조방법 |
| KR20080094473A (ko) * | 2007-04-20 | 2008-10-23 | 한국화학연구원 | 음이온성 지질나노입자 및 이의 제조방법 |
| CL2008001970A1 (es) * | 2007-07-03 | 2009-03-27 | Synthon Bv | Perla con un nucleo de celulosa microcristalina, un recubrimiento soluble en agua con un polimero vinil pirrolidina, una capa con tolterodina y un aglutinante, y una capa de liberacion controlada con un poliacrilato; proceso para prepararla; forma de dosificacion, util en trastornos urinarios como vejiga hiperactiva. |
| US8110226B2 (en) * | 2007-07-20 | 2012-02-07 | Mylan Pharmaceuticals Inc. | Drug formulations having inert sealed cores |
| US8486452B2 (en) * | 2007-07-20 | 2013-07-16 | Mylan Pharmaceuticals Inc. | Stabilized tolterodine tartrate formulations |
| US8871275B2 (en) | 2007-08-08 | 2014-10-28 | Inventia Healthcare Private Limited | Extended release compositions comprising tolterodine |
| US20100297225A1 (en) * | 2007-12-20 | 2010-11-25 | Pharmathen S.A. | Sustained-release pharmaceutical formulation containing an antimuscarinic agent and a wetting agent as well as a process for the preparation thereof |
| US20090192228A1 (en) * | 2008-01-28 | 2009-07-30 | Actavis Group Ptc Ehf | Controlled-Release Tolterodine Compositions and Methods |
| US20090214665A1 (en) * | 2008-02-26 | 2009-08-27 | Lai Felix S | Controlled Release Muscarinic Receptor Antagonist Formulation |
| WO2010096820A1 (en) * | 2009-02-23 | 2010-08-26 | Eurand, Inc. | Controlled release compositions comprising anti-cholinergic drugs |
| AU2010277207B2 (en) * | 2009-07-31 | 2014-06-26 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Multi-layered, multiple unit pharmaceutical compositions |
| EP2515863A2 (en) | 2009-12-23 | 2012-10-31 | Lupin Limited | Slow release pharmaceutical compositions of iloperidone |
| WO2011095388A1 (en) | 2010-02-04 | 2011-08-11 | Synthon Bv | Tolterodine bead |
| SG174658A1 (en) | 2010-04-01 | 2011-10-28 | Theravida Inc | Pharmaceutical formulations for the treatment of overactive bladder |
| US8748433B2 (en) | 2010-04-30 | 2014-06-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | β3 adrenergic receptor agonists |
| US8392016B2 (en) | 2010-06-25 | 2013-03-05 | LNT PM Inc. | Adaptive method for manufacturing of complicated shape parts by hot isostatic pressing of powder materials with using irreversibly deformable capsules and inserts |
| CA2835277A1 (en) | 2011-05-10 | 2012-11-15 | Theravida, Inc. | Combinations of solifenacin and salivary stimulants for the treatment of overactive bladder |
| US10987313B2 (en) | 2013-10-07 | 2021-04-27 | Impax Laboratories, Llc | Muco-adhesive, controlled release formulations of levodopa and/or esters of levodopa and uses thereof |
| EP3782614A1 (en) | 2013-10-07 | 2021-02-24 | Impax Laboratories, LLC | Muco-adhesive, controlled release formulations of levodopa and/or esters of levodopa and uses thereof |
| MX2017003561A (es) * | 2014-08-22 | 2017-08-28 | Medipath Inc | Composiciones y metodos para revestimientos cannabinoides para su uso en la administracion de farmacos. |
| KR102600541B1 (ko) | 2016-01-20 | 2023-11-08 | 테라비다, 인코포레이티드 | 다한증을 치료하기 위한 방법 및 조성물 |
| US11986449B2 (en) | 2020-12-22 | 2024-05-21 | Amneal Pharmaceuticals Llc | Levodopa dosing regimen |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1144911B (it) | 1981-03-19 | 1986-10-29 | Pharmatec Spa | Composizione farmaceutica a rilascio controllato contenente ibuprofen |
| US5382600A (en) | 1988-01-22 | 1995-01-17 | Pharmacia Aktiebolag | 3,3-diphenylpropylamines and pharmaceutical compositions thereof |
| ES2137261T3 (es) | 1992-05-13 | 1999-12-16 | Alza Corp | Administracion transdermica de oxibutinina. |
| SE9203318D0 (sv) | 1992-11-06 | 1992-11-06 | Kabi Pharmacia Ab | Novel 3,3-diphenylpropylamines, their use and preparation |
| JPH0710745A (ja) * | 1993-06-22 | 1995-01-13 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 放出開始時間制御型腸デリバリー経口製剤 |
| JP3453186B2 (ja) * | 1994-04-14 | 2003-10-06 | 共和薬品工業株式会社 | 徐放性マイクロカプセルおよびその製造方法 |
| SE9402422D0 (sv) | 1994-07-08 | 1994-07-08 | Astra Ab | New beads for controlled release and a pharmaceutical preparation containing the same |
| WO1996012477A1 (en) | 1994-10-21 | 1996-05-02 | Leiras Oy | Controlled release oral delivery system containing oxybutynin |
| US5567441A (en) | 1995-03-24 | 1996-10-22 | Andrx Pharmaceuticals Inc. | Diltiazem controlled release formulation |
| AU728395B2 (en) * | 1996-07-19 | 2001-01-11 | Gunnar Aberg | S(-)-tolterodine in the treatment of urinary and gastrointestinal disorders |
| JP2001502302A (ja) | 1996-09-19 | 2001-02-20 | アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション | 尿失禁を治療する方法 |
| JPH11193271A (ja) * | 1997-10-31 | 1999-07-21 | Ss Pharmaceut Co Ltd | アリール酢酸アミド誘導体又はその塩及びこれを含有する医薬 |
| UA72189C2 (uk) * | 1997-11-17 | 2005-02-15 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Фармацевтична композиція, що містить водну суспензію субмікронних ефірів 9-гідроксирисперидон жирних кислот |
| NZ504618A (en) * | 1998-08-27 | 2002-09-27 | Pharmacia & Upjohn Ab | Controlled release therapeutic formulation for administering tolterodine maintaining a constant serum level |
| SE9803871D0 (sv) * | 1998-11-11 | 1998-11-11 | Pharmacia & Upjohn Ab | Therapeutic method and formulation |
| EE05191B1 (et) * | 1999-11-11 | 2009-08-17 | Pharmacia Ab | Farmatseutiline kompositsioon, mis sisaldab tolterodiini, ja selle kasutamine |
-
2000
- 2000-10-24 EE EEP200200245A patent/EE05191B1/xx unknown
- 2000-10-24 PL PL00356166A patent/PL356166A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-10-24 PT PT00975092T patent/PT1227806E/pt unknown
- 2000-10-24 KR KR1020027005973A patent/KR100838930B1/ko active IP Right Grant
- 2000-10-24 HU HU0203028A patent/HUP0203028A3/hu not_active Application Discontinuation
- 2000-10-24 EP EP00975092A patent/EP1227806B1/en not_active Revoked
- 2000-10-24 SI SI200030727T patent/SI1227806T1/sl unknown
- 2000-10-24 NZ NZ518309A patent/NZ518309A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-10-24 CZ CZ2002-1617A patent/CZ304671B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-10-24 CN CNB008154740A patent/CN100353935C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-24 WO PCT/SE2000/002061 patent/WO2001034139A1/en active IP Right Grant
- 2000-10-24 CA CA002387973A patent/CA2387973C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-24 DE DE60021749T patent/DE60021749T2/de not_active Revoked
- 2000-10-24 AU AU13192/01A patent/AU784104B2/en not_active Expired
- 2000-10-24 ES ES00975092T patent/ES2245320T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-24 MX MXPA02004574A patent/MXPA02004574A/es active IP Right Grant
- 2000-10-24 JP JP2001536139A patent/JP2003513918A/ja active Pending
- 2000-10-24 DK DK00975092T patent/DK1227806T3/da active
- 2000-10-24 AT AT00975092T patent/ATE300941T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-10-24 SK SK641-2002A patent/SK6412002A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2000-10-24 BR BR0015346-0A patent/BR0015346A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-10-24 KR KR1020077019051A patent/KR20070091374A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-11-09 US US09/708,428 patent/US6630162B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-05-13 NO NO20022264A patent/NO20022264L/no not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-09-11 HK HK03106497.2A patent/HK1054196B/zh unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2387973C (en) | Pharmaceutical formulation containing tolterodine and its use | |
| KR100467384B1 (ko) | 신규한 방출 조절된 비이드, 이의 제조 방법 및 이를포함한 다중 유닛 제형 | |
| US6620439B1 (en) | Chrono delivery formulations and method of use thereof | |
| BG65168B1 (bg) | Фармацевтична форма на толтеродин с контролирано освобождаване | |
| US6984402B2 (en) | Chrono delivery formulations and method of treating atrial fibrillation | |
| MXPA01004789A (en) | New controlled release bead, a method of producing the same and multiple unit formulation comprising it |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FC9A | Refused patent application |