JPH04273820A - 調合物及び神経系疾患の治療に於けるその使用 - Google Patents
調合物及び神経系疾患の治療に於けるその使用Info
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- JPH04273820A JPH04273820A JP3349324A JP34932491A JPH04273820A JP H04273820 A JPH04273820 A JP H04273820A JP 3349324 A JP3349324 A JP 3349324A JP 34932491 A JP34932491 A JP 34932491A JP H04273820 A JPH04273820 A JP H04273820A
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- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
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-
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は神経系疾患の治療に用い
るための製剤に関する。特に、本発明はモノ−又はジ−
アミノピリジン活性薬剤の調節された投与のための製剤
ならびに神経インパルス伝達が遅くなることを特徴とす
る神経系疾患、特に多発性硬化症及びアルツハイマー病
の治療に於けるかかる製剤の使用に関する。
るための製剤に関する。特に、本発明はモノ−又はジ−
アミノピリジン活性薬剤の調節された投与のための製剤
ならびに神経インパルス伝達が遅くなることを特徴とす
る神経系疾患、特に多発性硬化症及びアルツハイマー病
の治療に於けるかかる製剤の使用に関する。
【0002】
【技術的背景】多発性硬化症(MS)は中枢神経系、特
にミエリン鞘が冒される退化性でかつ炎症性の神経系疾
患である。MSは神経繊維の脱髄をひき起こして神経イ
ンパルスの短絡(short−circuiting)
をもたらし、かくして神経繊維に沿った伝達の遅滞又は
遮断をもたらし、無能症状を伴う。アルツハイマー病は
老人の痴呆の主原因である。アルツハイマー病は対応す
る脳中枢の全般的萎縮と一致する人格、記憶及び知能の
進行性病理学的衰退と言うことができる。患者の情緒状
態、挙動、認識機能及び思考作用はすべて悪影響を受け
る。徐々により明らかになる記憶の小さな不改善(di
simprovement)はこの病気の始まりの最初
の兆候である。この症状の出現率は英国の全人口の僅か
に1%未満であるが、65才以上では5%、80才以上
では20%に上る。
にミエリン鞘が冒される退化性でかつ炎症性の神経系疾
患である。MSは神経繊維の脱髄をひき起こして神経イ
ンパルスの短絡(short−circuiting)
をもたらし、かくして神経繊維に沿った伝達の遅滞又は
遮断をもたらし、無能症状を伴う。アルツハイマー病は
老人の痴呆の主原因である。アルツハイマー病は対応す
る脳中枢の全般的萎縮と一致する人格、記憶及び知能の
進行性病理学的衰退と言うことができる。患者の情緒状
態、挙動、認識機能及び思考作用はすべて悪影響を受け
る。徐々により明らかになる記憶の小さな不改善(di
simprovement)はこの病気の始まりの最初
の兆候である。この症状の出現率は英国の全人口の僅か
に1%未満であるが、65才以上では5%、80才以上
では20%に上る。
【0003】この疾患の生化学的基礎及び神経病理学は
その病因学よりも良く知られている。アルミニウムが原
因因子であるという示唆があるように、遺伝的結びつき
の可能性が研究されつつある。今日役立つ治療はせいぜ
い限られた価値しかなく、疾患の進行は不可逆的である
。病気が最初に現われてから10年以内に、通常、死が
訪れる[バーカー,エス.アンド ブランフォード,
ディ.;ファーマ.ジァーナル 1991年1月26
日,116−118頁(Barker,S.and
Branford,D.;Pharm.Journal
Jan.26,1991,pp.116−118)
]。
その病因学よりも良く知られている。アルミニウムが原
因因子であるという示唆があるように、遺伝的結びつき
の可能性が研究されつつある。今日役立つ治療はせいぜ
い限られた価値しかなく、疾患の進行は不可逆的である
。病気が最初に現われてから10年以内に、通常、死が
訪れる[バーカー,エス.アンド ブランフォード,
ディ.;ファーマ.ジァーナル 1991年1月26
日,116−118頁(Barker,S.and
Branford,D.;Pharm.Journal
Jan.26,1991,pp.116−118)
]。
【0004】4−アミノピリジン(以下4−APとも称
す)は神経インパルスの状態を改善し、それによってM
S患者の症状を軽快させることが知られている。4−A
Pは神経インパルス伝達に於けるカリウムイオン流を遅
くし、それによって遮断された脱髄神経の状態回復に有
効だということが見いだされた。米国のザラッシュマル
ティプル スクレロシス センター(The R
ush Multiple Sclerosis
Centre)のディビス,エフ.エイ(Davis
F.A.)及びステフォスキー,デイ.(Stefos
ki,D)が行った臨床試験では、4−APが1日多数
回用量で2〜5日間MS患者へ経口投与され、中度乃至
顕著な改善が認められかつ副作用は最小であった。
す)は神経インパルスの状態を改善し、それによってM
S患者の症状を軽快させることが知られている。4−A
Pは神経インパルス伝達に於けるカリウムイオン流を遅
くし、それによって遮断された脱髄神経の状態回復に有
効だということが見いだされた。米国のザラッシュマル
ティプル スクレロシス センター(The R
ush Multiple Sclerosis
Centre)のディビス,エフ.エイ(Davis
F.A.)及びステフォスキー,デイ.(Stefos
ki,D)が行った臨床試験では、4−APが1日多数
回用量で2〜5日間MS患者へ経口投与され、中度乃至
顕著な改善が認められかつ副作用は最小であった。
【0005】3,4−ジ−アミノピリジン(以下3,4
−DAPとも称す)も、1日多数回用量で経口投与され
るとき、MS患者の特定の神経学的欠損及び目に見える
誘発応答潜伏期を改善することが見いだされている〔ビ
ーバー,シィ.ティ.ジュニア;レスリィ,ジェー.;
カメンガ,ディ.エル.;パニッチ,エイチ.エス.;
アンド ジョンソン,ケイ.ピィ.,アン.ニューロ
ール.27(4),421〜427頁(1990年4月
)(Bever,C.T.JR;Leslie,J.;
Camenga,D.L.;Panitch,H.S.
;and Johnson,K.P.,Ann.Ne
uro1.27(4),pp.421〜427頁(Ap
r.1990年)〕。4−APはアルツハイマー病患者
の精神の機能を改善することも見いだされている。この
作用は4−APのカリウムチャンネル遮断作用と関連が
あり、それは又、ニューロン中へのカルシウム流入を増
加し、かくして神経作用能力を延長させ、かくして伝達
物質放出を増加すると考えられている〔ウェッセリング
等,エヌ.エング.ジェー. オブ メド.310
(15),988−989頁(1984年4月)(We
sseling et al.,N.Eng.J.
of Med.310(15),pp.988〜98
9(Apr.1984)〕。
−DAPとも称す)も、1日多数回用量で経口投与され
るとき、MS患者の特定の神経学的欠損及び目に見える
誘発応答潜伏期を改善することが見いだされている〔ビ
ーバー,シィ.ティ.ジュニア;レスリィ,ジェー.;
カメンガ,ディ.エル.;パニッチ,エイチ.エス.;
アンド ジョンソン,ケイ.ピィ.,アン.ニューロ
ール.27(4),421〜427頁(1990年4月
)(Bever,C.T.JR;Leslie,J.;
Camenga,D.L.;Panitch,H.S.
;and Johnson,K.P.,Ann.Ne
uro1.27(4),pp.421〜427頁(Ap
r.1990年)〕。4−APはアルツハイマー病患者
の精神の機能を改善することも見いだされている。この
作用は4−APのカリウムチャンネル遮断作用と関連が
あり、それは又、ニューロン中へのカルシウム流入を増
加し、かくして神経作用能力を延長させ、かくして伝達
物質放出を増加すると考えられている〔ウェッセリング
等,エヌ.エング.ジェー. オブ メド.310
(15),988−989頁(1984年4月)(We
sseling et al.,N.Eng.J.
of Med.310(15),pp.988〜98
9(Apr.1984)〕。
【0006】長期治療のための薬物使用に於ては、患者
の協力を容易にするため1日1回又は2回投与用に適し
たように薬物を調合することが望ましい。さらに、神経
系疾患の性質から見て、改良された剤形の要望があるこ
とは当然である。しかし、かかる調合物は、一定の治療
期間中ずっと全身的循環及び治療上有効な血中濃度にな
るよう薬物の調節された放出をもたらさねばならない。 長期治療に於けるもう1つの問題は患者が耐え得る最適
用量を決定しなければならないことである。もしかかる
用量が決定されなければ、投与される薬物の有効性を減
少させる可能性がある。
の協力を容易にするため1日1回又は2回投与用に適し
たように薬物を調合することが望ましい。さらに、神経
系疾患の性質から見て、改良された剤形の要望があるこ
とは当然である。しかし、かかる調合物は、一定の治療
期間中ずっと全身的循環及び治療上有効な血中濃度にな
るよう薬物の調節された放出をもたらさねばならない。 長期治療に於けるもう1つの問題は患者が耐え得る最適
用量を決定しなければならないことである。もしかかる
用量が決定されなければ、投与される薬物の有効性を減
少させる可能性がある。
【0007】
【発明が解決しようとする課題】本発明の1つの目的は
モノ−又はジ−アミノピリジン活性薬剤の長期投与に適
した製剤を提供することである。本発明のもう1つの目
的は治療される患者に治療薬物に対して耐え得る状態を
得ることができる方法でのモノ−又はジ−アミノピリジ
ン活性薬剤の使用を提供することである。
モノ−又はジ−アミノピリジン活性薬剤の長期投与に適
した製剤を提供することである。本発明のもう1つの目
的は治療される患者に治療薬物に対して耐え得る状態を
得ることができる方法でのモノ−又はジ−アミノピリジ
ン活性薬剤の使用を提供することである。
【0008】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、1日1
回又は2回の基準で投与するためのモノ−又はジ−アミ
ノピリジンを含む製剤調合物であって、投与後、平均し
て12時間以上にわたって該モノ−又はジ−アミノピリ
ジンの調節された吸収を可能にする速度でかつ12〜2
4時間にわたって治療上有効な血中濃度を得るのに充分
な速度で、該モノ−又はジ−アミノピリジンの放出を可
能にするのに有効な担体中に該モノ−又はジ−アミノピ
リジン活性薬剤を含む製造調合物が提供される。本発明
の製剤調合物は経口投与用製剤調合物及び経皮ルートに
よる投与のための製剤調合物を含む。
回又は2回の基準で投与するためのモノ−又はジ−アミ
ノピリジンを含む製剤調合物であって、投与後、平均し
て12時間以上にわたって該モノ−又はジ−アミノピリ
ジンの調節された吸収を可能にする速度でかつ12〜2
4時間にわたって治療上有効な血中濃度を得るのに充分
な速度で、該モノ−又はジ−アミノピリジンの放出を可
能にするのに有効な担体中に該モノ−又はジ−アミノピ
リジン活性薬剤を含む製造調合物が提供される。本発明
の製剤調合物は経口投与用製剤調合物及び経皮ルートに
よる投与のための製剤調合物を含む。
【0009】本発明の1つの面によれば、経口投与用ペ
レットからなり、該ペレットが1種以上の製剤上受容で
きる賦形剤と連合したモノ−又はジ−アミノピリジンあ
るいはこれらの製剤上受容できる塩の芯であって該モノ
−又はジ−アミノピリジン成分と製剤上受容できる賦形
剤とが10:1〜1:20の比で存在する芯と、該芯を
包囲しかつ大比率の製剤上受容できる造膜性、水不溶性
重合体と随意に小比率の製剤上受容できる造膜性、水溶
性重合体とを含む多層膜とを含み、該膜中の層の数及び
該水溶性重合体が存在するときの該水溶性重合体対水不
溶性重合体の比が平均して経口投与後12時間以上にわ
たって該モノ−又はジ−アミノピリジンの調節された吸
収を可能にする速度で該ペレットから該モノ−又はジ−
アミノピリジンの放出を可能にするのに有効であり、か
つ該速度が米国薬局方XXII記載のII型溶解装置で
、水中、50r.p.m.で測定されるとき下記:a)
該装置での1時間後の測定時に全モノ−又はジ−ア
ミノピリジンの50%以下が放出されており、b)
該装置での4時間後の測定時に全モノ−又はジ−アミノ
ピリジンの75%以下が放出されており、かつc)
該装置での8時間以降の測定時にモノ−又はジ−アミノ
ピリジンの100%が放出されていることに実質的に対
応する該ペレットの溶解速度として試験管内で測定され
る製剤調合物が提供される。
レットからなり、該ペレットが1種以上の製剤上受容で
きる賦形剤と連合したモノ−又はジ−アミノピリジンあ
るいはこれらの製剤上受容できる塩の芯であって該モノ
−又はジ−アミノピリジン成分と製剤上受容できる賦形
剤とが10:1〜1:20の比で存在する芯と、該芯を
包囲しかつ大比率の製剤上受容できる造膜性、水不溶性
重合体と随意に小比率の製剤上受容できる造膜性、水溶
性重合体とを含む多層膜とを含み、該膜中の層の数及び
該水溶性重合体が存在するときの該水溶性重合体対水不
溶性重合体の比が平均して経口投与後12時間以上にわ
たって該モノ−又はジ−アミノピリジンの調節された吸
収を可能にする速度で該ペレットから該モノ−又はジ−
アミノピリジンの放出を可能にするのに有効であり、か
つ該速度が米国薬局方XXII記載のII型溶解装置で
、水中、50r.p.m.で測定されるとき下記:a)
該装置での1時間後の測定時に全モノ−又はジ−ア
ミノピリジンの50%以下が放出されており、b)
該装置での4時間後の測定時に全モノ−又はジ−アミノ
ピリジンの75%以下が放出されており、かつc)
該装置での8時間以降の測定時にモノ−又はジ−アミノ
ピリジンの100%が放出されていることに実質的に対
応する該ペレットの溶解速度として試験管内で測定され
る製剤調合物が提供される。
【0010】かくして、経口投与用の本発明の製剤調合
物は1日1回又は1日2回基準で投与することができる
。経口投与用の本発明の好ましい製剤調合物は、所要に
応じて12時間又は24時間にわたって治療上有効な血
中濃度を維持する速度で活性薬剤が放出される多粒子形
(multi−particulate form)
である。
物は1日1回又は1日2回基準で投与することができる
。経口投与用の本発明の好ましい製剤調合物は、所要に
応じて12時間又は24時間にわたって治療上有効な血
中濃度を維持する速度で活性薬剤が放出される多粒子形
(multi−particulate form)
である。
【0011】1つの実施態様によれば ペレットから
の活性薬剤の放出は経口投与後24時間にわたって活性
薬剤の調節された吸収を可能にする速度であり、該速度
は米国薬局方XXII記載のII型溶解装置で、水中、
50r.p.m.で測定され、実質的に下記溶解パター
ン: a) 該装置での1時間後の測定後に全モノ−又はジ
−アミノピリジンの0〜40%が放出されており、b)
該装置での4時間後の測定時に全モノ−又はジ−ア
ミノピリジンの20〜60%が放出されており、c)
該装置での8時間後の測定時に全モノ−又はジ−アミ
ノピリジンの30〜80%が放出されており、d)
該装置での12時間後の測定時に全モノ−又はジ−アミ
ノピリジンの50〜90%が放出されており、かつ e) 該装置での24時間後の測定時に全モノ−又は
ジ−アミノピリジンの75%以上が放出されていること
に対応する。
の活性薬剤の放出は経口投与後24時間にわたって活性
薬剤の調節された吸収を可能にする速度であり、該速度
は米国薬局方XXII記載のII型溶解装置で、水中、
50r.p.m.で測定され、実質的に下記溶解パター
ン: a) 該装置での1時間後の測定後に全モノ−又はジ
−アミノピリジンの0〜40%が放出されており、b)
該装置での4時間後の測定時に全モノ−又はジ−ア
ミノピリジンの20〜60%が放出されており、c)
該装置での8時間後の測定時に全モノ−又はジ−アミ
ノピリジンの30〜80%が放出されており、d)
該装置での12時間後の測定時に全モノ−又はジ−アミ
ノピリジンの50〜90%が放出されており、かつ e) 該装置での24時間後の測定時に全モノ−又は
ジ−アミノピリジンの75%以上が放出されていること
に対応する。
【0012】1日1回投与用の調合物は比較的即座の治
療応答を得るように、後述するような迅速放出形の活性
薬剤の一定量を含むことができる。1日1回投与用の本
発明の製剤調合物は実質的に24時間にわたって治療上
有効な血中濃度を維持することができ、ピーク血漿中濃
度は2〜16時間、特に4〜10時間の間に起こる。所
望なピーク血漿中濃度の時間は該調合物のTmaxと定
義される。
療応答を得るように、後述するような迅速放出形の活性
薬剤の一定量を含むことができる。1日1回投与用の本
発明の製剤調合物は実質的に24時間にわたって治療上
有効な血中濃度を維持することができ、ピーク血漿中濃
度は2〜16時間、特に4〜10時間の間に起こる。所
望なピーク血漿中濃度の時間は該調合物のTmaxと定
義される。
【0013】第2の実施態様によれば、ペレットからの
活性薬剤の放出は経口投与後12時間にわたって活性薬
剤の調節された吸収を可能にする速度であり、該速度は
米国薬局方XXII記載のII型溶解装置で、水中、5
0r.p.m.で測定され、実質的に下記の溶解パター
ン: a) 該装置での1時間後の測定時に全モノ−又はジ
−アミノピリジンの0〜40%が放出されており、b)
該装置での4時間後の測定時に全モノ−又はジ−ア
ミノピリジンの20〜60%が放出されており、c)
該装置での8時間後の測定時に全モノ−又はジ−アミ
ノピリジンの30〜80%が放出されており、かつd)
該装置での12時間後の測定時に全モノ−又はジ−
アミノピリジンの75%以上が放出されていることに対
応する。
活性薬剤の放出は経口投与後12時間にわたって活性薬
剤の調節された吸収を可能にする速度であり、該速度は
米国薬局方XXII記載のII型溶解装置で、水中、5
0r.p.m.で測定され、実質的に下記の溶解パター
ン: a) 該装置での1時間後の測定時に全モノ−又はジ
−アミノピリジンの0〜40%が放出されており、b)
該装置での4時間後の測定時に全モノ−又はジ−ア
ミノピリジンの20〜60%が放出されており、c)
該装置での8時間後の測定時に全モノ−又はジ−アミ
ノピリジンの30〜80%が放出されており、かつd)
該装置での12時間後の測定時に全モノ−又はジ−
アミノピリジンの75%以上が放出されていることに対
応する。
【0014】1日2回投与用の調合物は、比較的即座の
治療応答を得るように、後述するような迅速放出形の活
性薬剤の一定量を含むことができる。1日2回投与用の
本発明の製剤調合物は実質的に12時間にわたって治療
上有効な血中濃度を維持することができ、ピーク血漿中
濃度は1〜10時間、特に2〜8時間に起こる。本発明
のペレット調合物の芯は、好ましくは a) モノ−又はジ−アミノピリジンあるいはその製
剤上受容できる塩と製剤上受容できる賦形剤とを含む粉
末混合物、及び b) 大比率の製剤上受容できる水溶性重合体と小比
率の製剤上受容できる水不溶性重合体とを含む重合体物
質を含み、該芯は一方が他方の上に重ねられた該粉末混
合物及び該重合体物質の層を含みかつ該重合体物質は該
粉末混合物の全部が該芯中へ被覆されることを保証する
ための有効量で存在する。
治療応答を得るように、後述するような迅速放出形の活
性薬剤の一定量を含むことができる。1日2回投与用の
本発明の製剤調合物は実質的に12時間にわたって治療
上有効な血中濃度を維持することができ、ピーク血漿中
濃度は1〜10時間、特に2〜8時間に起こる。本発明
のペレット調合物の芯は、好ましくは a) モノ−又はジ−アミノピリジンあるいはその製
剤上受容できる塩と製剤上受容できる賦形剤とを含む粉
末混合物、及び b) 大比率の製剤上受容できる水溶性重合体と小比
率の製剤上受容できる水不溶性重合体とを含む重合体物
質を含み、該芯は一方が他方の上に重ねられた該粉末混
合物及び該重合体物質の層を含みかつ該重合体物質は該
粉末混合物の全部が該芯中へ被覆されることを保証する
ための有効量で存在する。
【0015】以下に示すように、本明細書中で用いられ
る水溶性重合体という用語は水に対して自由に浸透性で
ある重合体を含み、一方、本明細書中で用いられる水不
溶性重合体という用語は水に対して僅かに浸透性である
重合体を含む。好ましくは、芯又は膜中の水溶性重合体
は同じであるか、又は異なりかつポリビニルアルコール
、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキ
シプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、寒天、カラギーナン、キサンタン又はポリエチ
レングリコールあるいはこれらの混合物から選ばれる。
る水溶性重合体という用語は水に対して自由に浸透性で
ある重合体を含み、一方、本明細書中で用いられる水不
溶性重合体という用語は水に対して僅かに浸透性である
重合体を含む。好ましくは、芯又は膜中の水溶性重合体
は同じであるか、又は異なりかつポリビニルアルコール
、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキ
シプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、寒天、カラギーナン、キサンタン又はポリエチ
レングリコールあるいはこれらの混合物から選ばれる。
【0016】別法では、芯又は膜中の水溶性重合体はモ
ノ−又はジ−アミノピリジン及び水に対して自由に浸透
性でありかつアクリル酸及びメタクリル酸エステルの共
重合体を含む重合体物質で置換されることができる。モ
ノ−又はジ−アミノピリジンに対して自由に浸透性であ
る適当な重合体は商標ユードラギット RL(EUD
RAGIT RL)で発売されている重合体である。
ノ−又はジ−アミノピリジン及び水に対して自由に浸透
性でありかつアクリル酸及びメタクリル酸エステルの共
重合体を含む重合体物質で置換されることができる。モ
ノ−又はジ−アミノピリジンに対して自由に浸透性であ
る適当な重合体は商標ユードラギット RL(EUD
RAGIT RL)で発売されている重合体である。
【0017】好ましくは、芯又は膜中の水不溶性重合体
はエチルセルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セ
ルロース(低、中又は高分子量)、酢酸プロピオン酸セ
ルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロー
ス、トリアセチルセルロース、ポリ(メタクリル酸メチ
ル)、ポリ(メタクリル酸エチル)、ポリ(メタクリル
酸ブチル)、ポリ(メタクリル酸イソブチル)、ポリ(
メタクリル酸ヘキシル)、ポリ(メタクリル酸イソデシ
ル)、ポリ(メタクリル酸ラウリル)、ポリ(メタクリ
ル酸フェニル)、ポリ(アクリル酸メチル)、ポリ(ア
クリル酸イソプロピル)、ポリ(アクリル酸オクタデシ
ル)、ポリ(アクリル酸イソブチル)、ポリ(アクリル
酸オクタデシル)、ポリ(エチレン)、低密度ポリ(エ
チレン)、高密度ポリ(エチレン)、ポリ(プロピレン
)、ポリ(エチレンオキシド)、ポリ(エチレンテレフ
タレート)、ポリ(ビニルイソブチルエーテル)、ポリ
(酢酸ビニル)、ポリ(塩化ビニル)又はポリウレタン
あるいはこれらの混合物から選ばれる。
はエチルセルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セ
ルロース(低、中又は高分子量)、酢酸プロピオン酸セ
ルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロー
ス、トリアセチルセルロース、ポリ(メタクリル酸メチ
ル)、ポリ(メタクリル酸エチル)、ポリ(メタクリル
酸ブチル)、ポリ(メタクリル酸イソブチル)、ポリ(
メタクリル酸ヘキシル)、ポリ(メタクリル酸イソデシ
ル)、ポリ(メタクリル酸ラウリル)、ポリ(メタクリ
ル酸フェニル)、ポリ(アクリル酸メチル)、ポリ(ア
クリル酸イソプロピル)、ポリ(アクリル酸オクタデシ
ル)、ポリ(アクリル酸イソブチル)、ポリ(アクリル
酸オクタデシル)、ポリ(エチレン)、低密度ポリ(エ
チレン)、高密度ポリ(エチレン)、ポリ(プロピレン
)、ポリ(エチレンオキシド)、ポリ(エチレンテレフ
タレート)、ポリ(ビニルイソブチルエーテル)、ポリ
(酢酸ビニル)、ポリ(塩化ビニル)又はポリウレタン
あるいはこれらの混合物から選ばれる。
【0018】芯又は膜の水不溶性重合体は天然産重合体
又は樹脂をも含むことができる。かくして、他の好まし
い水不溶性重合体はシェラック、キトサン、ジュニパー
ゴム(gum juniper)又はこれらの混合物
から選ばれる天然産重合体から選ばれる。別法では、芯
又は膜中の水不溶性重合体はモノ−又はジ−アミノピリ
ジン及び水に対して僅かに浸透性でありかつアクリル酸
及びメタクリル酸エステルの共重合体を含む重合体物質
で置換されることができる。モノ−又はジ−アミノピリ
ジン及び水に対して僅かに浸透性である適当な重合体は
商標ユードラギット RS(EUDRAGIT R
S)で発売されている重合体又は浸透性がDH依存性で
ありかつユードラギット L,ユードラギットS又は
ユードラギット E(EUDRAGIT L,EU
DRAGIT S又はEUDRAGIT E)の商
標で発売されている重合体である。この範ちゅうで特に
好ましい重合体はEUDRAGIT Sである。
又は樹脂をも含むことができる。かくして、他の好まし
い水不溶性重合体はシェラック、キトサン、ジュニパー
ゴム(gum juniper)又はこれらの混合物
から選ばれる天然産重合体から選ばれる。別法では、芯
又は膜中の水不溶性重合体はモノ−又はジ−アミノピリ
ジン及び水に対して僅かに浸透性でありかつアクリル酸
及びメタクリル酸エステルの共重合体を含む重合体物質
で置換されることができる。モノ−又はジ−アミノピリ
ジン及び水に対して僅かに浸透性である適当な重合体は
商標ユードラギット RS(EUDRAGIT R
S)で発売されている重合体又は浸透性がDH依存性で
ありかつユードラギット L,ユードラギットS又は
ユードラギット E(EUDRAGIT L,EU
DRAGIT S又はEUDRAGIT E)の商
標で発売されている重合体である。この範ちゅうで特に
好ましい重合体はEUDRAGIT Sである。
【0019】EUDRAGIT重合体はアクリレート及
び(又は)メタクリレートをベースとする重合体ラッカ
ー物質である。商標EUDRAGIT RL及びEU
DRAGIT RSで発売されている重合体物質は低
含量の第四アンモニウム基を有するアクリル酸及びメタ
クリル酸エステルの共重合体を含むアクリル樹脂であり
、メッサーズ ローム ファルマ ゲーエムベー
ハー(Messers.RhomPharma Gm
bH)のパンフレット “EUDRAGIT”(19
84)中に記載されており、該パンフレット中にはこれ
らの製品の詳細な物理化学的データが示されている。第
4アンモニウム基は塩として存在し、ラッカーフィルム
の浸透性を生じさせる。EUDRAGIT RL及び
RSは、それぞれ、pHには無関係に、自由に浸透性(
RL)又は僅かに浸透性(RS)である。
び(又は)メタクリレートをベースとする重合体ラッカ
ー物質である。商標EUDRAGIT RL及びEU
DRAGIT RSで発売されている重合体物質は低
含量の第四アンモニウム基を有するアクリル酸及びメタ
クリル酸エステルの共重合体を含むアクリル樹脂であり
、メッサーズ ローム ファルマ ゲーエムベー
ハー(Messers.RhomPharma Gm
bH)のパンフレット “EUDRAGIT”(19
84)中に記載されており、該パンフレット中にはこれ
らの製品の詳細な物理化学的データが示されている。第
4アンモニウム基は塩として存在し、ラッカーフィルム
の浸透性を生じさせる。EUDRAGIT RL及び
RSは、それぞれ、pHには無関係に、自由に浸透性(
RL)又は僅かに浸透性(RS)である。
【0020】EUDRAGIT Sはメタクリル酸と
メタクリル酸メチルエステルとから合成されたアニオン
性重合体であり、酸及び純水に不溶である。EUDRA
GITSは中性乃至弱アルカリ性環境中ではアルカリと
塩を形成することによって可溶性になる。EUDRAG
IT Sの浸透性はpH依存性である。pH6.0以
上では、この重合体は次第に浸透性になる。EUDRA
GIT Sは“EUDRAGIT S”というMe
ssers.Rhom Pharma GmbHの
パンフレット(1986)中に記載されており、該パン
フレット中にはこの重合体の詳細な物理化学的データが
示されている。芯は、相応しくは、芯形成性物質の多数
の層を有しかつそれ自体既知の方法で堆積される。
メタクリル酸メチルエステルとから合成されたアニオン
性重合体であり、酸及び純水に不溶である。EUDRA
GITSは中性乃至弱アルカリ性環境中ではアルカリと
塩を形成することによって可溶性になる。EUDRAG
IT Sの浸透性はpH依存性である。pH6.0以
上では、この重合体は次第に浸透性になる。EUDRA
GIT Sは“EUDRAGIT S”というMe
ssers.Rhom Pharma GmbHの
パンフレット(1986)中に記載されており、該パン
フレット中にはこの重合体の詳細な物理化学的データが
示されている。芯は、相応しくは、芯形成性物質の多数
の層を有しかつそれ自体既知の方法で堆積される。
【0021】活性薬剤、製剤上受容できる賦形剤及び重
合体物質は不活性芯上に堆積させることができる。不活
性芯は、好ましくは、0.2〜1.4mm、特に0.3
〜0.8mmの範囲の平均直径を有する砂糖/澱粉のノ
ン・パレイユの核(non−pareil seed
)である。モノ−又はジ−アミノピリジンと製剤上受容
できる賦形剤とをブレンドして均一な粉末にする。モノ
−又はジ−アミノピリジン成分と製剤上受容できる賦形
剤とは好ましくは4:1〜1:5、より特別には1:3
〜1:1の比で存在する。
合体物質は不活性芯上に堆積させることができる。不活
性芯は、好ましくは、0.2〜1.4mm、特に0.3
〜0.8mmの範囲の平均直径を有する砂糖/澱粉のノ
ン・パレイユの核(non−pareil seed
)である。モノ−又はジ−アミノピリジンと製剤上受容
できる賦形剤とをブレンドして均一な粉末にする。モノ
−又はジ−アミノピリジン成分と製剤上受容できる賦形
剤とは好ましくは4:1〜1:5、より特別には1:3
〜1:1の比で存在する。
【0022】このブレンドを、相応しくは、粉砕機を用
い、適当なメッシュの篩を通す。通常のコーティングパ
ン(coating pan)の場合には、重合体物
質及び粉末のコーティング溶液(懸濁液)の交互層を中
心の不活性芯へ適用して芯の多層配置を堆積する。自動
コーティングシステムの場合には、重合体物質及び粉末
のコーティング溶液(懸濁液)を通常の方法で同時に適
用する。重合体物質のコーティング溶液(懸濁液)は適
当な溶媒又は溶媒混合物に溶解(懸濁)された1種以上
の重合体を含む。コーティング溶液(懸濁液)中の重合
体物質の濃度は最終溶液(懸濁液)の粘度で測定される
。 好ましくは、均一な粉末に対して5〜50部の中央不活
性芯を用いる。重合体溶液(懸濁液)への可塑剤の添加
は、重合体フィルムの弾性を改良しかつ安定性をも改良
するため、又、長期貯蔵にわたる重合体浸透性の変化を
防ぐため、調合物によっては必要であることがあり得る
。
い、適当なメッシュの篩を通す。通常のコーティングパ
ン(coating pan)の場合には、重合体物
質及び粉末のコーティング溶液(懸濁液)の交互層を中
心の不活性芯へ適用して芯の多層配置を堆積する。自動
コーティングシステムの場合には、重合体物質及び粉末
のコーティング溶液(懸濁液)を通常の方法で同時に適
用する。重合体物質のコーティング溶液(懸濁液)は適
当な溶媒又は溶媒混合物に溶解(懸濁)された1種以上
の重合体を含む。コーティング溶液(懸濁液)中の重合
体物質の濃度は最終溶液(懸濁液)の粘度で測定される
。 好ましくは、均一な粉末に対して5〜50部の中央不活
性芯を用いる。重合体溶液(懸濁液)への可塑剤の添加
は、重合体フィルムの弾性を改良しかつ安定性をも改良
するため、又、長期貯蔵にわたる重合体浸透性の変化を
防ぐため、調合物によっては必要であることがあり得る
。
【0023】かかる変化は薬物放出速度に影響する可能
性がある。適当な可塑剤には、ポリエチレングリコール
、プロピレングリコール、グリセリン、トリアセチン、
フタル酸ジメチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチ
ル、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリエチル、クエン
酸トリブチル、クエン酸トリエチルアセチル、ヒマシ油
及び種々の百分率のアセチル化モノグリセリドが含まれ
る。別法では、活性薬剤、製剤上受容できる賦形剤及び
重合体物質を中央活性芯上に堆積させることができる。 活性芯は、相応しくはモノ−又はジ−アミノピリジン、
製剤上受容できる賦形剤及び重合体物質をブレンドして
均一な粉末とし、該ブレンドの一部分を成形して中央芯
を形成しかつ該ブレンドの残りを重合体結合剤溶液と交
互に又は同時に適用して該中央芯上に層状構造を形成さ
せることによって形成される。
性がある。適当な可塑剤には、ポリエチレングリコール
、プロピレングリコール、グリセリン、トリアセチン、
フタル酸ジメチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチ
ル、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリエチル、クエン
酸トリブチル、クエン酸トリエチルアセチル、ヒマシ油
及び種々の百分率のアセチル化モノグリセリドが含まれ
る。別法では、活性薬剤、製剤上受容できる賦形剤及び
重合体物質を中央活性芯上に堆積させることができる。 活性芯は、相応しくはモノ−又はジ−アミノピリジン、
製剤上受容できる賦形剤及び重合体物質をブレンドして
均一な粉末とし、該ブレンドの一部分を成形して中央芯
を形成しかつ該ブレンドの残りを重合体結合剤溶液と交
互に又は同時に適用して該中央芯上に層状構造を形成さ
せることによって形成される。
【0024】完成された活性芯は好ましくは0.4〜1
.6mm、より特別には0.6〜1.2mmの範囲に平
均直径を有する。活性芯はモノ−又はジ−アミノピリジ
ン、製剤上受容できる賦形剤及び重合体物質をブレンド
して均一な粉末をつくることによって形成される。ブレ
ンドの一部分を成形して中央芯を形成する。次に、ブレ
ンドの残りと重合体結合剤溶液を通常のコーティングパ
ンで交互層で活性芯に適用する逐次層化及び結合法によ
って多層配置を堆積させる。別法では、自動コーティン
グシステムを用い、ブレンドの残りと重合体結合剤溶液
をとを活性芯へ同時に適用する。通常の自動コーティン
グシステムには、例えばCF造粒機又はグラット(Gl
att)流動床が含まれる。芯はモノ−又はジ−アミノ
ピリジン及び賦形剤成分の芯全体にわたる均一な分布を
保証するように形成される。
.6mm、より特別には0.6〜1.2mmの範囲に平
均直径を有する。活性芯はモノ−又はジ−アミノピリジ
ン、製剤上受容できる賦形剤及び重合体物質をブレンド
して均一な粉末をつくることによって形成される。ブレ
ンドの一部分を成形して中央芯を形成する。次に、ブレ
ンドの残りと重合体結合剤溶液を通常のコーティングパ
ンで交互層で活性芯に適用する逐次層化及び結合法によ
って多層配置を堆積させる。別法では、自動コーティン
グシステムを用い、ブレンドの残りと重合体結合剤溶液
をとを活性芯へ同時に適用する。通常の自動コーティン
グシステムには、例えばCF造粒機又はグラット(Gl
att)流動床が含まれる。芯はモノ−又はジ−アミノ
ピリジン及び賦形剤成分の芯全体にわたる均一な分布を
保証するように形成される。
【0025】上に示したように、本発明の経口投与用ペ
レット調合物は、上述した長期効果と共に比較的即座の
治療応答を得るために、一定量の迅速放出形の活性薬剤
を含むことができる。かくして、本発明の第3の実施態
様によれば、前に定義されたペレットを含みかつ毎回の
経口投与後12〜24時間にわたって治療上有効な血中
濃度と共に治療上有効な血中濃度の即座の達成を保証す
るために充分な量の迅速放出形のモノ−又はジ−アミノ
ピリジンを含む経口投与用の調節吸収型モノ−又はジ−
アミノピリジン調合物が提供される。
レット調合物は、上述した長期効果と共に比較的即座の
治療応答を得るために、一定量の迅速放出形の活性薬剤
を含むことができる。かくして、本発明の第3の実施態
様によれば、前に定義されたペレットを含みかつ毎回の
経口投与後12〜24時間にわたって治療上有効な血中
濃度と共に治療上有効な血中濃度の即座の達成を保証す
るために充分な量の迅速放出形のモノ−又はジ−アミノ
ピリジンを含む経口投与用の調節吸収型モノ−又はジ−
アミノピリジン調合物が提供される。
【0026】本発明の1つの好ましいかかる調節吸収型
調合物は、米国薬局方XXII記載のII型溶解装置で
、水中、50r.p.m.で測定するとき、実質的に下
記溶解パターン: a) 該装置での2時間後の測定時に全モノ−又はジ
−アミノピリジンの20〜60%が放出されており、b
) 該装置での4時間後の測定時に全モノ−又はジ−
アミノピリジンの30〜70%が放出されており、c)
該装置での8時間後の測定時に全モノ−又はジ−ア
ミノピリジンの50〜90%が放出されており、かつd
) 該装置での12時間後の測定時に全モノ−又はジ
−アミノピリジンの75%以上が放出されていることに
対応する溶解速度を有する。
調合物は、米国薬局方XXII記載のII型溶解装置で
、水中、50r.p.m.で測定するとき、実質的に下
記溶解パターン: a) 該装置での2時間後の測定時に全モノ−又はジ
−アミノピリジンの20〜60%が放出されており、b
) 該装置での4時間後の測定時に全モノ−又はジ−
アミノピリジンの30〜70%が放出されており、c)
該装置での8時間後の測定時に全モノ−又はジ−ア
ミノピリジンの50〜90%が放出されており、かつd
) 該装置での12時間後の測定時に全モノ−又はジ
−アミノピリジンの75%以上が放出されていることに
対応する溶解速度を有する。
【0027】1日1回投与用の本発明の1つの好ましい
調節吸収型調合物は、米国薬局方XXII記載のII型
溶解装置で、水中、50r.p.m.で測定するとき、
実質的に下記の溶解パターン: a) 該装置での1時間後の測定時に全モノ−又はジ
−アミノピリジンの10〜40%が放出されており、b
) 該装置での4時間後の測定時に全モノ−又はジ−
アミノピリジンの25〜65%が放出されており、c)
該装置での8時間後の測定時に全モノ−又はジ−ア
ミノピリジンの40〜80%が放出されており、d)
該装置での12時間後の測定時に全モノ−又はジ−ア
ミノピリジンの50〜90%が放出されており、かつ e) 該装置での24時間後の測定時に全モノ−又は
ジ−アミノピリジンの75%以上が放出されていること
に対応する溶解速度を有する。
調節吸収型調合物は、米国薬局方XXII記載のII型
溶解装置で、水中、50r.p.m.で測定するとき、
実質的に下記の溶解パターン: a) 該装置での1時間後の測定時に全モノ−又はジ
−アミノピリジンの10〜40%が放出されており、b
) 該装置での4時間後の測定時に全モノ−又はジ−
アミノピリジンの25〜65%が放出されており、c)
該装置での8時間後の測定時に全モノ−又はジ−ア
ミノピリジンの40〜80%が放出されており、d)
該装置での12時間後の測定時に全モノ−又はジ−ア
ミノピリジンの50〜90%が放出されており、かつ e) 該装置での24時間後の測定時に全モノ−又は
ジ−アミノピリジンの75%以上が放出されていること
に対応する溶解速度を有する。
【0028】1日2回投与用の本発明の1つの好ましい
調節吸収型調合物は、米国薬局方XXII記載のII型
溶解装置で、水中、50r.p.m.で測定するとき、
実質的に下記の溶解パターン: a) 該装置での1時間後の測定時に全モノ−又はジ
−アミノピリジンの20〜50%が放出されており、b
) 該装置での4時間後の測定時に全モノ−又はジ−
アミノピリジンの30〜70%が放出されており、c)
該装置での8時間後の測定時に全モノ−又はジ−ア
ミノピリジンの40〜80%が放出されており、かつd
) 該装置での12時間後の測定時に全モノ−又はジ
−アミノピリジンの75%以上が放出されていることに
対応する溶解速度を有する。
調節吸収型調合物は、米国薬局方XXII記載のII型
溶解装置で、水中、50r.p.m.で測定するとき、
実質的に下記の溶解パターン: a) 該装置での1時間後の測定時に全モノ−又はジ
−アミノピリジンの20〜50%が放出されており、b
) 該装置での4時間後の測定時に全モノ−又はジ−
アミノピリジンの30〜70%が放出されており、c)
該装置での8時間後の測定時に全モノ−又はジ−ア
ミノピリジンの40〜80%が放出されており、かつd
) 該装置での12時間後の測定時に全モノ−又はジ
−アミノピリジンの75%以上が放出されていることに
対応する溶解速度を有する。
【0029】本発明の調節吸収型調合物は60重量%ま
での、より特別には、1日1回用調合物の場合には10
〜40重量%、1日2回用調合物の場合には20〜50
重量%の該迅速放出形のモノ−又はジ−アミノピリジン
と共に前に定義されたペレットのブレンドを含むことが
できる。迅速放出形の活性薬剤は迅速放出形ペレット又
は顆粒を含むことができる。好ましくは、迅速放出形ペ
レットは、1種以上の製剤上受容できる賦形剤と連合し
たモノ−又はジ−アミノピリジン活性薬剤あるいはその
製剤上受容できる塩の芯であって、モノ−又はジ−アミ
ノピリジン成分と製剤上受容できる賦形剤とが10:1
〜1:20の比で存在する芯と、該芯を包囲しかつ大比
率の製剤上受容できる造膜性、水溶性重合体と随意に小
比率の製剤上受容できる造膜性、水不溶性重合体とを含
む多層膜とを含み、該膜中の層の数及び該水溶性重合体
対水不溶性重合体の比が該ペレットからの活性薬剤の比
較的即座の放出を可能にするのに有効である。
での、より特別には、1日1回用調合物の場合には10
〜40重量%、1日2回用調合物の場合には20〜50
重量%の該迅速放出形のモノ−又はジ−アミノピリジン
と共に前に定義されたペレットのブレンドを含むことが
できる。迅速放出形の活性薬剤は迅速放出形ペレット又
は顆粒を含むことができる。好ましくは、迅速放出形ペ
レットは、1種以上の製剤上受容できる賦形剤と連合し
たモノ−又はジ−アミノピリジン活性薬剤あるいはその
製剤上受容できる塩の芯であって、モノ−又はジ−アミ
ノピリジン成分と製剤上受容できる賦形剤とが10:1
〜1:20の比で存在する芯と、該芯を包囲しかつ大比
率の製剤上受容できる造膜性、水溶性重合体と随意に小
比率の製剤上受容できる造膜性、水不溶性重合体とを含
む多層膜とを含み、該膜中の層の数及び該水溶性重合体
対水不溶性重合体の比が該ペレットからの活性薬剤の比
較的即座の放出を可能にするのに有効である。
【0030】さらに、好ましくは、該ペレットは、米国
薬局方XXII記載のII型溶解装置で、水中、50r
.p.m.で試験管内で測定するとき、実質的に下記の
溶解パターン: a) 該装置での1時間後の測定時に全モノ−又はジ
−アミノピリジンの70%以上が放出されており、かつ
b) 該装置での2時間後の測定時に全モノ−又はジ
−アミノピリジンの85%以上が放出されているに対応
する溶解速度を有する。
薬局方XXII記載のII型溶解装置で、水中、50r
.p.m.で試験管内で測定するとき、実質的に下記の
溶解パターン: a) 該装置での1時間後の測定時に全モノ−又はジ
−アミノピリジンの70%以上が放出されており、かつ
b) 該装置での2時間後の測定時に全モノ−又はジ
−アミノピリジンの85%以上が放出されているに対応
する溶解速度を有する。
【0031】ペレットの機能によって、芯又は膜の重合
体物質はもっばら水不溶性重合体、すなわち水及びモノ
−又はジ−アミノピリジン水溶液に対して僅かに浸透性
である重合体からなる。しかし、芯又は膜の重合体物質
は、特に迅速放出型ペレットの場合には、もっぱら水溶
性重合体、すなわちモノ−又はジ−アミノピリジンの水
溶液に対して自由に浸透性である重合体からなることも
できる。芯の重合体物質は、好ましくは、水不溶性重合
体、すなわち水及びモノ−又はジ−アミノピリジン水溶
液に対して僅かに浸透性である重合体からもっぱらなる
。別法では、芯の重合体物質は、上に示したように、水
溶性重合体、すなわちモノ−又はジ−アミノピリジンの
水溶液及び水に対して自由に浸透性である重合体からも
っぱらなることができる。芯の重合体物質は水不溶性重
合体と水溶性重合体との組み合わせであることもできる
。水溶性(自由に浸透性)重合体対水不溶性(僅かに浸
透性)重合体の比は選ばれる重合体の特別な組み合わせ
によって決定される。
体物質はもっばら水不溶性重合体、すなわち水及びモノ
−又はジ−アミノピリジン水溶液に対して僅かに浸透性
である重合体からなる。しかし、芯又は膜の重合体物質
は、特に迅速放出型ペレットの場合には、もっぱら水溶
性重合体、すなわちモノ−又はジ−アミノピリジンの水
溶液に対して自由に浸透性である重合体からなることも
できる。芯の重合体物質は、好ましくは、水不溶性重合
体、すなわち水及びモノ−又はジ−アミノピリジン水溶
液に対して僅かに浸透性である重合体からもっぱらなる
。別法では、芯の重合体物質は、上に示したように、水
溶性重合体、すなわちモノ−又はジ−アミノピリジンの
水溶液及び水に対して自由に浸透性である重合体からも
っぱらなることができる。芯の重合体物質は水不溶性重
合体と水溶性重合体との組み合わせであることもできる
。水溶性(自由に浸透性)重合体対水不溶性(僅かに浸
透性)重合体の比は選ばれる重合体の特別な組み合わせ
によって決定される。
【0032】製剤上受容できる賦形剤とは、本明細書中
では、モノ−又はジ−アミノピリジンと均一に混合して
ペレットを形成する物質を定義するために用いられる。 これらの物質には、滑沢剤として作用することが知られ
ている成分が含まれる。代表的な賦形剤には、微結晶性
セルロース[アビセル(AVICEL)という商標で発
売されているもののような]、コロイド状二酸化珪素[
エアロジル(AEROSIL)という商標で発売されて
いるもののような]、ラクトース、タルク、澱粉、ソル
ビット及びサイクロデキストリンが含まれる。これらは
単独であるいは互いに組み合わせて使用される。特に好
ましい賦形剤はタルク及びラクトースである。
では、モノ−又はジ−アミノピリジンと均一に混合して
ペレットを形成する物質を定義するために用いられる。 これらの物質には、滑沢剤として作用することが知られ
ている成分が含まれる。代表的な賦形剤には、微結晶性
セルロース[アビセル(AVICEL)という商標で発
売されているもののような]、コロイド状二酸化珪素[
エアロジル(AEROSIL)という商標で発売されて
いるもののような]、ラクトース、タルク、澱粉、ソル
ビット及びサイクロデキストリンが含まれる。これらは
単独であるいは互いに組み合わせて使用される。特に好
ましい賦形剤はタルク及びラクトースである。
【0033】好ましいコーティング物質には、中央芯へ
の粉末ブレンドの適用に用いるために挙げた重合体の適
当な有機(水性)担体媒質中の溶液(分散液)が含まれ
る。芯を包囲する造膜性重合体又は重合体混合物の膜は
、好ましくは、モノ−又はジ−アミノピリジン及び水に
対して僅かに浸透性である重合体のある比率と随意に水
浸透性重合体のある比率とを有し、水僅浸透性重合体対
水浸透性重合体の比は選ばれる重合体の固有の浸透性特
性によって決定される。上に示したように、膜もある比
率の水不溶性重合体とある比率の水溶性重合体とで構成
されることができ、水不溶性重合体対水溶性重合体の比
はそれぞれの重合体の固有の浸透性特性によって決定さ
れる。
の粉末ブレンドの適用に用いるために挙げた重合体の適
当な有機(水性)担体媒質中の溶液(分散液)が含まれ
る。芯を包囲する造膜性重合体又は重合体混合物の膜は
、好ましくは、モノ−又はジ−アミノピリジン及び水に
対して僅かに浸透性である重合体のある比率と随意に水
浸透性重合体のある比率とを有し、水僅浸透性重合体対
水浸透性重合体の比は選ばれる重合体の固有の浸透性特
性によって決定される。上に示したように、膜もある比
率の水不溶性重合体とある比率の水溶性重合体とで構成
されることができ、水不溶性重合体対水溶性重合体の比
はそれぞれの重合体の固有の浸透性特性によって決定さ
れる。
【0034】通常、水不溶性(僅浸透性)重合体対水溶
性(浸透性)重合体の比は1:5〜50:1、特に1:
2〜20:1の間にある。これらのタイプの重合体のそ
れぞれの例は上記されている。特に適当な水溶性(浸透
性)重合体には、ポリビニルピロリドン、ポリビニルア
ルコール及びEUDRAGIT RLが含まれるが、
適当な水不溶性(僅浸透性)重合体には、エチルセルロ
ース、酢酸セルロース、EUDRAGIT RS、E
UDRAGIT L、EUDRAGITE及びEUD
RAGIT Sが含まれる。市販の既製重合体溶液(
懸濁液)も使用することができる。これらの既製溶液(
懸濁液)は前に述べたように、重合体フィルムを改良す
るために随意に可塑剤を含むことができる。可塑剤を含
む又は含まない既製の重合体物質溶液(懸濁液)の例に
は、EUDRAGIT RL 30D、EUDRA
GIT NE 30D、EUDRAGIT E
12.5、EUDRAGIT L 12.5
P、EUDRAGIT E 12.5、EUDRA
GIT S 12.5 P、EUDRAGIT
RL 12.5、EUDRAGIT RS 3
00、EUDRAGIT RS 12.5、アクア
コート(AQUA COAT)(エフエムシー社(F
MC Corporation)の商標)及びシュア
ーリース(SURE−LEASE)(カラーコン社(C
olorcon Inc.)の商標)が含まれる。
性(浸透性)重合体の比は1:5〜50:1、特に1:
2〜20:1の間にある。これらのタイプの重合体のそ
れぞれの例は上記されている。特に適当な水溶性(浸透
性)重合体には、ポリビニルピロリドン、ポリビニルア
ルコール及びEUDRAGIT RLが含まれるが、
適当な水不溶性(僅浸透性)重合体には、エチルセルロ
ース、酢酸セルロース、EUDRAGIT RS、E
UDRAGIT L、EUDRAGITE及びEUD
RAGIT Sが含まれる。市販の既製重合体溶液(
懸濁液)も使用することができる。これらの既製溶液(
懸濁液)は前に述べたように、重合体フィルムを改良す
るために随意に可塑剤を含むことができる。可塑剤を含
む又は含まない既製の重合体物質溶液(懸濁液)の例に
は、EUDRAGIT RL 30D、EUDRA
GIT NE 30D、EUDRAGIT E
12.5、EUDRAGIT L 12.5
P、EUDRAGIT E 12.5、EUDRA
GIT S 12.5 P、EUDRAGIT
RL 12.5、EUDRAGIT RS 3
00、EUDRAGIT RS 12.5、アクア
コート(AQUA COAT)(エフエムシー社(F
MC Corporation)の商標)及びシュア
ーリース(SURE−LEASE)(カラーコン社(C
olorcon Inc.)の商標)が含まれる。
【0035】膜の水不溶性重合体は天然産重合体又は樹
脂を含むこともできる。特に適当な水不溶性天然産重合
体には、シェラック、キトサン、ジュニパーゴム又はこ
れらの混合物が含まれる。膜は、以下に記載するように
、膜重合体溶液又は懸濁液の複数のコートを芯へ適用す
ることによって堆積させることができる。膜溶液又は懸
濁液は、随意に滑沢剤の存在下に於て、適当な水性又は
有機溶媒あるいは溶媒混合物中にそれぞれ溶解又は懸濁
された重合体を含む。適当な滑沢剤はタルク、ステアリ
ン酸、ステアリン酸マクジネウム及びステアリン酸ナト
リウムである。特に好ましい滑沢剤はタルクである。 膜、重合体又は重合体混合物は随意に可塑剤を含むこと
ができる。可塑剤の機能及び選択は前に記載してある。
脂を含むこともできる。特に適当な水不溶性天然産重合
体には、シェラック、キトサン、ジュニパーゴム又はこ
れらの混合物が含まれる。膜は、以下に記載するように
、膜重合体溶液又は懸濁液の複数のコートを芯へ適用す
ることによって堆積させることができる。膜溶液又は懸
濁液は、随意に滑沢剤の存在下に於て、適当な水性又は
有機溶媒あるいは溶媒混合物中にそれぞれ溶解又は懸濁
された重合体を含む。適当な滑沢剤はタルク、ステアリ
ン酸、ステアリン酸マクジネウム及びステアリン酸ナト
リウムである。特に好ましい滑沢剤はタルクである。 膜、重合体又は重合体混合物は随意に可塑剤を含むこと
ができる。可塑剤の機能及び選択は前に記載してある。
【0036】得られる溶解速度は適用される膜の量を増
すにつれて比例的に遅くなる。膜溶液又は懸濁液を前に
示したような通常のコーティングパン中で活性芯へ適用
することができ、別法では、CF造粒機、例えばフロイ
ンド シーエフ(FREUND CF)造粒機、グ
ラット(GLATT) 流動床プロセッサー、エアロ
マチック(AEROMATIC)、改良アクセラ−コタ
(ACCELA−COTA)又は他の適当に自動化され
たビードコーティング装置のような自動化システムを用
いて適用することができる(FREUND、GLATT
、AEROMATIC及びACCELA−COTAはす
べて商標である)。
すにつれて比例的に遅くなる。膜溶液又は懸濁液を前に
示したような通常のコーティングパン中で活性芯へ適用
することができ、別法では、CF造粒機、例えばフロイ
ンド シーエフ(FREUND CF)造粒機、グ
ラット(GLATT) 流動床プロセッサー、エアロ
マチック(AEROMATIC)、改良アクセラ−コタ
(ACCELA−COTA)又は他の適当に自動化され
たビードコーティング装置のような自動化システムを用
いて適用することができる(FREUND、GLATT
、AEROMATIC及びACCELA−COTAはす
べて商標である)。
【0037】好ましくは、芯1kg当たり1回の適用に
つき2〜75mlの膜溶液(懸濁液)を適用する。自動
化システムでは、芯へ適用される膜溶液(懸濁液)の全
量は、膜溶液(懸濁液)を連続的に適用することができ
る以外は、通常のコーティングパンで適用される量と同
じである。好ましくは、コーティングパンを用いるとき
、膜を5〜30回適用/日の速度ですべての適用を行う
まで適用される。各日の間でペレットを適当な時間、調
節された温度で乾燥する。上で挙げたII型溶解装置は
米国薬局方XXII記載の方法IIを行うためのパドル
型装置である。ペレット又は顆粒を、商標“アビセル(
AVICEL)”で発売されている微結晶セルロース又
は商標“ジ−パック(DI−PAC)”で発売されてい
る高度に変性されたデキストリン(3重量%)とサッカ
ロースとの共結晶化粉末のような打錠に通常用いられる
結合剤及び(又は)硬化剤を用いて、ペレットの特別な
溶解速度を維持するような方法で錠剤に圧縮することが
できる。
つき2〜75mlの膜溶液(懸濁液)を適用する。自動
化システムでは、芯へ適用される膜溶液(懸濁液)の全
量は、膜溶液(懸濁液)を連続的に適用することができ
る以外は、通常のコーティングパンで適用される量と同
じである。好ましくは、コーティングパンを用いるとき
、膜を5〜30回適用/日の速度ですべての適用を行う
まで適用される。各日の間でペレットを適当な時間、調
節された温度で乾燥する。上で挙げたII型溶解装置は
米国薬局方XXII記載の方法IIを行うためのパドル
型装置である。ペレット又は顆粒を、商標“アビセル(
AVICEL)”で発売されている微結晶セルロース又
は商標“ジ−パック(DI−PAC)”で発売されてい
る高度に変性されたデキストリン(3重量%)とサッカ
ロースとの共結晶化粉末のような打錠に通常用いられる
結合剤及び(又は)硬化剤を用いて、ペレットの特別な
溶解速度を維持するような方法で錠剤に圧縮することが
できる。
【0038】本発明のペレット又はペレットの組み合わ
せを硬質又は軟質ゼラチンカプセル中へ充填することも
できる。モノ−又はジ−アミノピリジン活性薬剤は第四
アンモニウム型の塩を形成することができる。しかし、
モノ−又はジ−アミノピリジンの溶解性が与えられれば
、製剤上受容できる塩の形成は通常所要ではない。本発
明のもう1つの面によれば、皮膚と密に接触させること
ができる固体、半固体又は粘液状媒質中に均一に分布さ
れたモノ−又はジ−アミノピリジンを含むモノ−又はジ
−アミノピリジン活性薬剤の1日1回、経皮投与用製剤
調合物であって、該調合物からの該モノ−又はジ−アミ
ノピリジンの放出が該製剤の局所投与後12〜24時間
にわたって治療上有効な血中濃度を得るのに充分な速度
である製剤調合物が提供される。
せを硬質又は軟質ゼラチンカプセル中へ充填することも
できる。モノ−又はジ−アミノピリジン活性薬剤は第四
アンモニウム型の塩を形成することができる。しかし、
モノ−又はジ−アミノピリジンの溶解性が与えられれば
、製剤上受容できる塩の形成は通常所要ではない。本発
明のもう1つの面によれば、皮膚と密に接触させること
ができる固体、半固体又は粘液状媒質中に均一に分布さ
れたモノ−又はジ−アミノピリジンを含むモノ−又はジ
−アミノピリジン活性薬剤の1日1回、経皮投与用製剤
調合物であって、該調合物からの該モノ−又はジ−アミ
ノピリジンの放出が該製剤の局所投与後12〜24時間
にわたって治療上有効な血中濃度を得るのに充分な速度
である製剤調合物が提供される。
【0039】本発明は、皮膚と密に接触させることがで
きる固体、半固体又は粘液状媒質中に均一に分布された
モノ−又はジ−アミノピリジン含むモノ−又はジ−アミ
ノピリジン活性薬剤の1日1回経皮投与用製剤調合物で
あって、該調合物からの該モノ−又はジ−アミノピリジ
ンの放出が該製剤の局所投与後24時間にわたって該モ
ノ−又はジ−アミノピリジンの調節された吸収を可能に
する速度であり、該速度が生体内で測定されかつ2〜1
6時間のTmaxを有する製剤調合物をも提供する。経
皮投与用調合物は好ましくは10〜100mgの活性薬
剤、より特別には25〜75mgの活性薬剤を含む。
きる固体、半固体又は粘液状媒質中に均一に分布された
モノ−又はジ−アミノピリジン含むモノ−又はジ−アミ
ノピリジン活性薬剤の1日1回経皮投与用製剤調合物で
あって、該調合物からの該モノ−又はジ−アミノピリジ
ンの放出が該製剤の局所投与後24時間にわたって該モ
ノ−又はジ−アミノピリジンの調節された吸収を可能に
する速度であり、該速度が生体内で測定されかつ2〜1
6時間のTmaxを有する製剤調合物をも提供する。経
皮投与用調合物は好ましくは10〜100mgの活性薬
剤、より特別には25〜75mgの活性薬剤を含む。
【0040】本明細書中で用いられる固化剤(soli
difying agent)という用語は増粘剤、
硬化剤、凝固剤、懸濁剤又は同様な物質をも包含する。 本発明の製剤中で固化又はゲル形成剤として用いるため
に適当な物質には、例えば、植物抽出物、植物油、ゴム
、合成又は天然多糖類、ポリペプチド、アルギン酸化合
物、炭化水素、合成重合体、無機物及び珪素化合物並び
にこれらの混合物が含まれる。適当な植物抽出物には、
寒天、イスパグラ(ispaghula)、プシリウム
(psyllium)、シドニア(cydonia)及
びセラトニア(ceratonia)又はこれらの混合
物が含まれる。適当な植物油は水素化ヒマシ油である。
difying agent)という用語は増粘剤、
硬化剤、凝固剤、懸濁剤又は同様な物質をも包含する。 本発明の製剤中で固化又はゲル形成剤として用いるため
に適当な物質には、例えば、植物抽出物、植物油、ゴム
、合成又は天然多糖類、ポリペプチド、アルギン酸化合
物、炭化水素、合成重合体、無機物及び珪素化合物並び
にこれらの混合物が含まれる。適当な植物抽出物には、
寒天、イスパグラ(ispaghula)、プシリウム
(psyllium)、シドニア(cydonia)及
びセラトニア(ceratonia)又はこれらの混合
物が含まれる。適当な植物油は水素化ヒマシ油である。
【0041】適当なゴムの例には、グアーゴム、アラビ
アゴム、ガッティゴム、カラヤゴム、トラガントゴム及
びキサンタンゴム又はこれらの混合物が含まれる。かか
るゴムは本発明による使用のために特に適している。適
当な合成及び天然多糖類には、アルキルセルロース、ヒ
ドロキシアルキルセルロース、セルロースエーテル、セ
ルロースエステル、ニトロセルロース、デキストリン、
寒天、カラギーナン、ペクチン、フルセララン(fur
cellaran)及び澱粉又は澱粉誘導体並びにこれ
らの混合物が含まれる。好ましい澱粉誘導体の1例は澱
粉グリコール酸ナトリウムである。特に好ましい多糖類
には寒天及びカラギーナンが含まれる。適当なポリペプ
チドには、ゼイン、ゼラチン、コラーゲン又はポリゲリ
ン(polygeline)あるいはこれらの混合物が
含まれる。
アゴム、ガッティゴム、カラヤゴム、トラガントゴム及
びキサンタンゴム又はこれらの混合物が含まれる。かか
るゴムは本発明による使用のために特に適している。適
当な合成及び天然多糖類には、アルキルセルロース、ヒ
ドロキシアルキルセルロース、セルロースエーテル、セ
ルロースエステル、ニトロセルロース、デキストリン、
寒天、カラギーナン、ペクチン、フルセララン(fur
cellaran)及び澱粉又は澱粉誘導体並びにこれ
らの混合物が含まれる。好ましい澱粉誘導体の1例は澱
粉グリコール酸ナトリウムである。特に好ましい多糖類
には寒天及びカラギーナンが含まれる。適当なポリペプ
チドには、ゼイン、ゼラチン、コラーゲン又はポリゲリ
ン(polygeline)あるいはこれらの混合物が
含まれる。
【0042】適当なアルギン酸化合物には、アルギン酸
、アルギン酸プロピレングリコール又はアルギン酸ナト
リウムあるいはこれらの混合物が含まれる。好ましい炭
化水素には軟質パラフィン及び硬質パラフィン、特に白
色ワセリンが含まれる。特に好ましい合成重合体は商標
カーボマー(CARBOMER)で発売されているカル
ボキシビニルポリマーである。適当な無機物にはベント
ナイト、ヘクトライト、珪酸アルミニウムマグネシウム
及び珪酸マグネシウムあるいはこれらの混合物が含まれ
る。珪素をベースとする適当な化合物には、コロイド状
二酸化珪素、シリコーン、ポリシロキサン及びシリカゲ
ルあるいはこれらの混合物が含まれる。
、アルギン酸プロピレングリコール又はアルギン酸ナト
リウムあるいはこれらの混合物が含まれる。好ましい炭
化水素には軟質パラフィン及び硬質パラフィン、特に白
色ワセリンが含まれる。特に好ましい合成重合体は商標
カーボマー(CARBOMER)で発売されているカル
ボキシビニルポリマーである。適当な無機物にはベント
ナイト、ヘクトライト、珪酸アルミニウムマグネシウム
及び珪酸マグネシウムあるいはこれらの混合物が含まれ
る。珪素をベースとする適当な化合物には、コロイド状
二酸化珪素、シリコーン、ポリシロキサン及びシリカゲ
ルあるいはこれらの混合物が含まれる。
【0043】本明細書中で用いられる“寒天”(aga
r)という用語は“寒天(agar−agar)”と同
義語である。経皮投与用調合物は、好ましくは、適当な
溶媒又は溶媒混合物中の固化剤又はゲル形成剤あるいは
これらの混合物の溶液へ所定量の活性薬剤を添加し、混
合物を混合又は加熱して該固体、半固体又は粘液状媒質
を形成するように得られることによってつくられる。使
用される溶媒は好ましくは水である。しかし、用いられ
る溶媒は、相応しくは、エタノール又はステアリルアル
コールのようなアルコール、グリセリン、プロピレング
リコール、ポリエチレングリコール又はシリコーンある
いはこれらの水との混合物を含む混合物であることもで
きる。
r)という用語は“寒天(agar−agar)”と同
義語である。経皮投与用調合物は、好ましくは、適当な
溶媒又は溶媒混合物中の固化剤又はゲル形成剤あるいは
これらの混合物の溶液へ所定量の活性薬剤を添加し、混
合物を混合又は加熱して該固体、半固体又は粘液状媒質
を形成するように得られることによってつくられる。使
用される溶媒は好ましくは水である。しかし、用いられ
る溶媒は、相応しくは、エタノール又はステアリルアル
コールのようなアルコール、グリセリン、プロピレング
リコール、ポリエチレングリコール又はシリコーンある
いはこれらの水との混合物を含む混合物であることもで
きる。
【0044】固体又は半固体の形であるときの経皮投与
用調合物は2〜15cm2、より特別には5〜10cm
2の範囲の表面積を有する。経皮投与用調合物の厚さは
好ましくは0.5〜3mm、より特別には1〜2mmの
範囲である。本発明の経皮投与用調合物は、抗菌剤、防
腐剤、酸化防止剤、pH調節剤、可塑剤、界面活性剤、
浸透促進剤、保湿剤、局所麻酔剤、抗刺激剤又は発赤剤
あるいはこれらの混合物から選ばれる1種以上の補助剤
をも含むことができる。適当な抗菌剤(防腐剤)には、
塩化ベンザルコニウム、セトリミド(臭化セチルトリメ
チルアンモニウム)、安息香酸、ベンジルアルコール、
パラベンズ(Parabens)(パラヒドロキシ安息
香酸のメチル−、エチル−、プロピル−及びブチル−エ
ステルの商標)、クロルヘキシジン、クロロブタノール
、酢酸フェニル水銀、硼酸フェニル水銀、硝酸フェニル
水銀、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、ソル
ビン酸及びチオメルサール(メルキュリチオサリチレー
ト)あるいはこれらの混合物が含まれる。
用調合物は2〜15cm2、より特別には5〜10cm
2の範囲の表面積を有する。経皮投与用調合物の厚さは
好ましくは0.5〜3mm、より特別には1〜2mmの
範囲である。本発明の経皮投与用調合物は、抗菌剤、防
腐剤、酸化防止剤、pH調節剤、可塑剤、界面活性剤、
浸透促進剤、保湿剤、局所麻酔剤、抗刺激剤又は発赤剤
あるいはこれらの混合物から選ばれる1種以上の補助剤
をも含むことができる。適当な抗菌剤(防腐剤)には、
塩化ベンザルコニウム、セトリミド(臭化セチルトリメ
チルアンモニウム)、安息香酸、ベンジルアルコール、
パラベンズ(Parabens)(パラヒドロキシ安息
香酸のメチル−、エチル−、プロピル−及びブチル−エ
ステルの商標)、クロルヘキシジン、クロロブタノール
、酢酸フェニル水銀、硼酸フェニル水銀、硝酸フェニル
水銀、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、ソル
ビン酸及びチオメルサール(メルキュリチオサリチレー
ト)あるいはこれらの混合物が含まれる。
【0045】本発明の経皮投与用調合物中に用いられる
ときに好ましい酸化防止剤には、メタ重亜硫酸ナトリウ
ム、亜硫酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシアニソール
及びブチル化ヒドロキシトルエンあるいはこれらの混合
物が含まれる。本発明の経皮投与用調合物中に用いられ
るときの好ましいpH調節剤には、クエン酸及びクエン
酸ナトリウムが含まれる。本発明の経皮投与用調合物中
に用いられるときの好ましい可塑剤には、フタル酸ジエ
チル、フタル酸ジブチル及びクエン酸トリブチルあるい
はこれらの混合物が含まれる。本発明の経皮投与用調合
物中に用いられるときの適当な界面活性剤には、ラウリ
ル硫酸ナトリウム、モノステアリン酸ジエチレングリコ
ール、モノステアリン酸プロピレングルコール、マクロ
ゴル(MACROGOL)の商標で発売されているポリ
エチレングリコール、ポリソルベート及びポリビニルア
ルコールあるいはこれらの混合物が含まれる。
ときに好ましい酸化防止剤には、メタ重亜硫酸ナトリウ
ム、亜硫酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシアニソール
及びブチル化ヒドロキシトルエンあるいはこれらの混合
物が含まれる。本発明の経皮投与用調合物中に用いられ
るときの好ましいpH調節剤には、クエン酸及びクエン
酸ナトリウムが含まれる。本発明の経皮投与用調合物中
に用いられるときの好ましい可塑剤には、フタル酸ジエ
チル、フタル酸ジブチル及びクエン酸トリブチルあるい
はこれらの混合物が含まれる。本発明の経皮投与用調合
物中に用いられるときの適当な界面活性剤には、ラウリ
ル硫酸ナトリウム、モノステアリン酸ジエチレングリコ
ール、モノステアリン酸プロピレングルコール、マクロ
ゴル(MACROGOL)の商標で発売されているポリ
エチレングリコール、ポリソルベート及びポリビニルア
ルコールあるいはこれらの混合物が含まれる。
【0046】本発明の経皮投与用調合物中に用いられる
ときの適当な浸透促進剤には、ジメチルスルホキシド、
N,N−ジメチルアセトアミド、N,N−ジメチルホル
ムアミド、2−ピロリドン、N−メチル−2−ピロリド
ン及び1−ドデシルアザシクロ−ヘプタン−2−オンあ
るいはこれらの混合物が含まれる。本発明の経皮投与用
調合物中に用いられるときの特に好ましい保湿剤はグリ
セリンである。上に示したように、グリセリンは本発明
の経皮投与用調合物作製時の溶媒として用いられ、かか
る使用の際には該調合物へ保湿性を与える。本発明の経
皮投与用調合物中に用いられるときの適当な局所麻酔剤
には、リドカイン、ベンゾカイン、リグノカイン、メト
カイン、アミノ安息香酸ブチル及びプロカイン又はこれ
らの混合物が含まれる。局所麻酔剤は本発明の製剤の適
用部位にひき起こされる刺激の作用を抑制するために主
として含まれる。アラントイン、コルチコステロイド、
抗ヒスタミン剤及びこれらの組み合わせのような適当な
抗刺激剤も使用することができる。
ときの適当な浸透促進剤には、ジメチルスルホキシド、
N,N−ジメチルアセトアミド、N,N−ジメチルホル
ムアミド、2−ピロリドン、N−メチル−2−ピロリド
ン及び1−ドデシルアザシクロ−ヘプタン−2−オンあ
るいはこれらの混合物が含まれる。本発明の経皮投与用
調合物中に用いられるときの特に好ましい保湿剤はグリ
セリンである。上に示したように、グリセリンは本発明
の経皮投与用調合物作製時の溶媒として用いられ、かか
る使用の際には該調合物へ保湿性を与える。本発明の経
皮投与用調合物中に用いられるときの適当な局所麻酔剤
には、リドカイン、ベンゾカイン、リグノカイン、メト
カイン、アミノ安息香酸ブチル及びプロカイン又はこれ
らの混合物が含まれる。局所麻酔剤は本発明の製剤の適
用部位にひき起こされる刺激の作用を抑制するために主
として含まれる。アラントイン、コルチコステロイド、
抗ヒスタミン剤及びこれらの組み合わせのような適当な
抗刺激剤も使用することができる。
【0047】本発明の経皮投与用調合物中に用いられる
ときの特に好ましい発赤剤には、カンフル及びメントー
ル又はこれらの混合物及び他の局所作用性末梢血管拡張
剤が含まれる。本発明の経皮投与用調合物は、好ましく
は、手くび及び足くびをも含む前腕の屈筋面へ適用され
る。かかる適用部位は、かかる部位の組織の量のために
、他の投与部位に比較して薬物吸収に関して個人から個
人への最大の一致を示す。かかる部位では血管は皮膚表
面に近接して存在し、活性薬剤の全身的循環への取り入
れを容易にする。本発明の経皮投与用調合物を皮膚と接
触させると、活性薬剤は調合物から接触点の湿った界面
へ迅速に移動を開始し、それから皮膚を通って血流中へ
移動する。この経皮吸収の速度及び範囲は調合物中の活
性薬剤の量及び調合物の表面積を含む幾つかの因子に依
存する。
ときの特に好ましい発赤剤には、カンフル及びメントー
ル又はこれらの混合物及び他の局所作用性末梢血管拡張
剤が含まれる。本発明の経皮投与用調合物は、好ましく
は、手くび及び足くびをも含む前腕の屈筋面へ適用され
る。かかる適用部位は、かかる部位の組織の量のために
、他の投与部位に比較して薬物吸収に関して個人から個
人への最大の一致を示す。かかる部位では血管は皮膚表
面に近接して存在し、活性薬剤の全身的循環への取り入
れを容易にする。本発明の経皮投与用調合物を皮膚と接
触させると、活性薬剤は調合物から接触点の湿った界面
へ迅速に移動を開始し、それから皮膚を通って血流中へ
移動する。この経皮吸収の速度及び範囲は調合物中の活
性薬剤の量及び調合物の表面積を含む幾つかの因子に依
存する。
【0048】速度調節バリヤーを形成するものが皮膚自
体であって調合物を構成する剤形ではないので、活性薬
剤含量の影響は閾値含量レベル以下の全身的活性薬剤レ
ベルに関して見られるだけである。この閾値未満では、
剤形中の活性薬剤の量は濃度勾配を決定し、それがまた
吸収速度を調節する因子である。この閾値以上では、薬
剤含量は、皮膚の活性薬剤吸収能力が飽和するので、吸
収に影響を与えない。しかし、かかる薬剤含量はより大
きな薬剤貯蔵所を与えることによって薬剤輸送の時間を
長くする効果がある。閾値以上に吸収の程度を上げるた
めには、皮膚のより大きい面積が活性薬剤と接触するよ
うに剤形の表面積を増加することによって吸収面積を増
加させることが必要である。
体であって調合物を構成する剤形ではないので、活性薬
剤含量の影響は閾値含量レベル以下の全身的活性薬剤レ
ベルに関して見られるだけである。この閾値未満では、
剤形中の活性薬剤の量は濃度勾配を決定し、それがまた
吸収速度を調節する因子である。この閾値以上では、薬
剤含量は、皮膚の活性薬剤吸収能力が飽和するので、吸
収に影響を与えない。しかし、かかる薬剤含量はより大
きな薬剤貯蔵所を与えることによって薬剤輸送の時間を
長くする効果がある。閾値以上に吸収の程度を上げるた
めには、皮膚のより大きい面積が活性薬剤と接触するよ
うに剤形の表面積を増加することによって吸収面積を増
加させることが必要である。
【0049】本発明の経皮投与用調合物は、活性薬剤の
経皮投与のための多数のデバイス(device)及び
剤形で与えられることができる。これらのデバイス及び
剤形は皮膚へ暴露されたデバイス又は剤形中の調合物の
表面からの皮膚を通しての活性薬剤の無方向性(und
irectioinal)投与を生ずるように活性薬剤
不浸透層を随意に含む。かかるデバイス及び剤形には、
それに限定されるわけではないが、ダーマフレックス(
DERMAFLEX)という名称で知られかつEP−B
−0,133,562の主題であるデバイス、速度制限
膜、自己接着性貼剤、包帯及び硬膏、クリーム、ゲル、
ゼリー、粘液、軟膏及びパスタ剤によって皮膚から分離
される薬剤リザーバ中に薬剤が含まれるタイプのデバイ
スが含まれる。本明細書中で用いられる粘液状媒質とい
う用語は、クリーム、ゲル、ゼリー、軟膏及びパスタ剤
を包含する。
経皮投与のための多数のデバイス(device)及び
剤形で与えられることができる。これらのデバイス及び
剤形は皮膚へ暴露されたデバイス又は剤形中の調合物の
表面からの皮膚を通しての活性薬剤の無方向性(und
irectioinal)投与を生ずるように活性薬剤
不浸透層を随意に含む。かかるデバイス及び剤形には、
それに限定されるわけではないが、ダーマフレックス(
DERMAFLEX)という名称で知られかつEP−B
−0,133,562の主題であるデバイス、速度制限
膜、自己接着性貼剤、包帯及び硬膏、クリーム、ゲル、
ゼリー、粘液、軟膏及びパスタ剤によって皮膚から分離
される薬剤リザーバ中に薬剤が含まれるタイプのデバイ
スが含まれる。本明細書中で用いられる粘液状媒質とい
う用語は、クリーム、ゲル、ゼリー、軟膏及びパスタ剤
を包含する。
【0050】本発明の経皮投与用調合物は皮膚と接触さ
せて置くことができるデバイスの容器内に入れるために
適していることができる。身体へ経皮貼剤を固定する手
段には、接着手段とは別に、拌創膏、輪帯及び同様な固
定デバイスが含まれる。本発明は該デバイス及び剤形に
よる経皮投与によって、患者へ活性薬剤を容易にかつ個
別的に投与する高度に化粧品的及びエステ的に受容でき
る方法を提供するようにも設計される。
せて置くことができるデバイスの容器内に入れるために
適していることができる。身体へ経皮貼剤を固定する手
段には、接着手段とは別に、拌創膏、輪帯及び同様な固
定デバイスが含まれる。本発明は該デバイス及び剤形に
よる経皮投与によって、患者へ活性薬剤を容易にかつ個
別的に投与する高度に化粧品的及びエステ的に受容でき
る方法を提供するようにも設計される。
【0051】初めて本発明の経皮投与用調合物を患者が
適用しつつあるときあるいは活性薬剤の特に高い要求を
もつ個人が現在の用量を置換しつつあるときのような場
合には、初期の爆発(burst)すなわち起爆量の活
性薬剤が迅速に有効血漿中濃度を得るために所要なこと
があり得る。この起爆量は皮膚へデバイス又は剤形を固
定するために用いられる接着剤層内に一定量の活性薬剤
を含むデバイス又は剤形を適用することによって供給さ
れる。製剤の皮膚接触表面を構成しかつ該製剤の固体、
半固体又は粘液状寒天媒質中に含まれる活性薬剤に対し
て自由浸透性である接着剤層中に起爆量の活性薬剤を含
有させることができる。別法では、調合物の皮膚接触表
面の部分を構成する周辺接着剤層中に起爆量の活性薬剤
を含有させることもできる。
適用しつつあるときあるいは活性薬剤の特に高い要求を
もつ個人が現在の用量を置換しつつあるときのような場
合には、初期の爆発(burst)すなわち起爆量の活
性薬剤が迅速に有効血漿中濃度を得るために所要なこと
があり得る。この起爆量は皮膚へデバイス又は剤形を固
定するために用いられる接着剤層内に一定量の活性薬剤
を含むデバイス又は剤形を適用することによって供給さ
れる。製剤の皮膚接触表面を構成しかつ該製剤の固体、
半固体又は粘液状寒天媒質中に含まれる活性薬剤に対し
て自由浸透性である接着剤層中に起爆量の活性薬剤を含
有させることができる。別法では、調合物の皮膚接触表
面の部分を構成する周辺接着剤層中に起爆量の活性薬剤
を含有させることもできる。
【0052】本発明の経皮投与用調合物をつくるには、
増粘、硬化、凝固、ゲル化、懸濁又は固化の薬剤あるい
はかかる薬剤の混合物を、適当な粘液状、半固体又は固
体物質をもたらす濃度で溶媒へ添加する。この混合物を
、用いられる薬剤によって、混合及び(又は)加熱して
一様な媒質を得る。好ましくは10〜100mg、より
特別には25〜75mgである生成調合物の活性薬剤量
を得るように所要量の活性薬剤を添加する。次に、前述
したような他の不活性成分及び補助物質を添加し、全混
合物を混合して一様にする。この混合物を用いて下記の
いずれかであることができる最終剤形に形成することが
できる。
増粘、硬化、凝固、ゲル化、懸濁又は固化の薬剤あるい
はかかる薬剤の混合物を、適当な粘液状、半固体又は固
体物質をもたらす濃度で溶媒へ添加する。この混合物を
、用いられる薬剤によって、混合及び(又は)加熱して
一様な媒質を得る。好ましくは10〜100mg、より
特別には25〜75mgである生成調合物の活性薬剤量
を得るように所要量の活性薬剤を添加する。次に、前述
したような他の不活性成分及び補助物質を添加し、全混
合物を混合して一様にする。この混合物を用いて下記の
いずれかであることができる最終剤形に形成することが
できる。
【0053】(a) 混合物の成形、切断、穴あけ又
は薄切りによって形成された固体又は半固体ディスク又
はパッチ (b) クリーム (c) 粘液 (d) ゲル (e) パスタ剤 (f) ゼリー (g) 軟膏 上に示したように、皮膚へとりつけるために任意の適当
なデバイス中へ剤形を組み込むことができる。
は薄切りによって形成された固体又は半固体ディスク又
はパッチ (b) クリーム (c) 粘液 (d) ゲル (e) パスタ剤 (f) ゼリー (g) 軟膏 上に示したように、皮膚へとりつけるために任意の適当
なデバイス中へ剤形を組み込むことができる。
【0054】活性薬剤がモノ−アミノピリジンであると
き、特に好ましいモノ−アミノピリジンは4−アミノピ
リジンである。活性薬剤がジ−アミノピリジンであると
き、特に好ましいジ−アミノピリジンは3,4−ジアミ
ノピリジンである。上述したように、4−AP及び3,
4−DAPは神経インパルス伝達に於けるカリウムイオ
ン流を遅くし又は遮断すると考えられている。従って、
活性薬剤は、これらに限定されるわけではないが、フェ
ンシクリジン、臭化テトラエチルアンモニウム、塩化テ
トラエチルアンモニウム、プロカイン、キニジン、アパ
ミン、アマンタジン及び塩化エドロホニウムを含むカリ
ウムチャンネル遮断剤として分類される化合物群のいず
れか1種であることもできる。
き、特に好ましいモノ−アミノピリジンは4−アミノピ
リジンである。活性薬剤がジ−アミノピリジンであると
き、特に好ましいジ−アミノピリジンは3,4−ジアミ
ノピリジンである。上述したように、4−AP及び3,
4−DAPは神経インパルス伝達に於けるカリウムイオ
ン流を遅くし又は遮断すると考えられている。従って、
活性薬剤は、これらに限定されるわけではないが、フェ
ンシクリジン、臭化テトラエチルアンモニウム、塩化テ
トラエチルアンモニウム、プロカイン、キニジン、アパ
ミン、アマンタジン及び塩化エドロホニウムを含むカリ
ウムチャンネル遮断剤として分類される化合物群のいず
れか1種であることもできる。
【0055】本発明は神経インパルス伝達を遅くするこ
とを特徴とする神経系疾患治療に用いるための医薬であ
って、1日1回又は2回基準で局所投与されるとき12
〜24時間にわたって治療に有効な血中濃度を得る方法
で活性薬剤の放出を可能にするのに有効な医薬の製造の
ためのモノ−又はジ−アミノピリジン活性薬剤の使用を
も提供する。モノ−又はジ−アミノピリジン活性薬剤は
中枢神経系の脱髄を特徴とする神経系疾患、特に多発性
硬化症の治療に用いるのに特に適している。本発明のモ
ノ−又はジ−アミノピリジン活性薬剤はアルツハイマー
病の治療にも適している。本発明の1つの実施態様に於
ては、医薬を一定用量でかつ何らかの悪影響を示すこと
なく該用量に患者を耐えさせるのに充分な期間投与しか
つその後で該活性薬剤の用量を治療用量に達するまで特
定の時間間隔で増加する。
とを特徴とする神経系疾患治療に用いるための医薬であ
って、1日1回又は2回基準で局所投与されるとき12
〜24時間にわたって治療に有効な血中濃度を得る方法
で活性薬剤の放出を可能にするのに有効な医薬の製造の
ためのモノ−又はジ−アミノピリジン活性薬剤の使用を
も提供する。モノ−又はジ−アミノピリジン活性薬剤は
中枢神経系の脱髄を特徴とする神経系疾患、特に多発性
硬化症の治療に用いるのに特に適している。本発明のモ
ノ−又はジ−アミノピリジン活性薬剤はアルツハイマー
病の治療にも適している。本発明の1つの実施態様に於
ては、医薬を一定用量でかつ何らかの悪影響を示すこと
なく該用量に患者を耐えさせるのに充分な期間投与しか
つその後で該活性薬剤の用量を治療用量に達するまで特
定の時間間隔で増加する。
【0056】本発明のこの実施態様では、治療開始時に
於て、活性薬剤を好ましくは15mg/日未満の用量で
耐え得る状態に達するまで投与する。相応しくは、該耐
え得る状態に達したとき、投与量を少なくとも5〜15
mg/日の量で該治療用量に達するまで増加する。活性
薬剤は好ましくは4−アミノピリジン又は3,4−ジア
ミノピリジンである。医薬は、相応しくは、前に明示し
たような製剤調合物として調合される。ある環境下では
、主治医は活性薬剤を経口的及び経皮的の両方で同時に
、別個に、あるいは逐次的に該活性薬剤の最高治療血中
濃度を得るために投与するのが適当であると考えてもよ
い。なお、添付図面は実施例11で製造された貼剤の4
−APの放出量(%)対時間(時間)のグラフである。 本発明を以下の実施例によってさらに説明する。
於て、活性薬剤を好ましくは15mg/日未満の用量で
耐え得る状態に達するまで投与する。相応しくは、該耐
え得る状態に達したとき、投与量を少なくとも5〜15
mg/日の量で該治療用量に達するまで増加する。活性
薬剤は好ましくは4−アミノピリジン又は3,4−ジア
ミノピリジンである。医薬は、相応しくは、前に明示し
たような製剤調合物として調合される。ある環境下では
、主治医は活性薬剤を経口的及び経皮的の両方で同時に
、別個に、あるいは逐次的に該活性薬剤の最高治療血中
濃度を得るために投与するのが適当であると考えてもよ
い。なお、添付図面は実施例11で製造された貼剤の4
−APの放出量(%)対時間(時間)のグラフである。 本発明を以下の実施例によってさらに説明する。
【0057】
【実施例1】4−アミノピリジン(4−AP)(8.0
kg)、タルク(12.0kg)及びラクトース(36
.0kg)をブレンドし、50メッシュの篩を備えた粉
砕機で粉砕して均一な粉末を得た。この粉末をFreu
nd CF造粒機及びイソプロパノール中3.5%ポ
リビニルピロリドンのコーティング溶液を用いて澱粉/
砂糖の核(starch/sugar seeds)
(0.4〜5.0mm)(12.0kg)へ適用し
て芯をつくった。
kg)、タルク(12.0kg)及びラクトース(36
.0kg)をブレンドし、50メッシュの篩を備えた粉
砕機で粉砕して均一な粉末を得た。この粉末をFreu
nd CF造粒機及びイソプロパノール中3.5%ポ
リビニルピロリドンのコーティング溶液を用いて澱粉/
砂糖の核(starch/sugar seeds)
(0.4〜5.0mm)(12.0kg)へ適用し
て芯をつくった。
【0058】次に、この芯へ
アセトン/イソプロパノール(40/60)中 12
.5%EUDRAGIT S
100重量部 イソプロ
パノール
100重量部から
なる溶液を吹付けることによって膜を適用し、同時に、
但し別個にタルク(100重量部)を常法で撒布した。 適用した膜溶液対タルクの比は膜溶液1g当たりタルク
0.62gであった。68.0kgの芯に充分な量の膜
溶液及びタルクを適用して下に示す溶解プロフィルを得
た。最終ペレットを、溶解プロフィルの測定前に乾燥し
てすべての溶媒を蒸発させた。
.5%EUDRAGIT S
100重量部 イソプロ
パノール
100重量部から
なる溶液を吹付けることによって膜を適用し、同時に、
但し別個にタルク(100重量部)を常法で撒布した。 適用した膜溶液対タルクの比は膜溶液1g当たりタルク
0.62gであった。68.0kgの芯に充分な量の膜
溶液及びタルクを適用して下に示す溶解プロフィルを得
た。最終ペレットを、溶解プロフィルの測定前に乾燥し
てすべての溶媒を蒸発させた。
【0059】ペレットの溶解速度を米国薬局方XXII
記載の方法IIによって、水中、50r.p.m.で試
験した。溶解速度は下記の通りであった。
記載の方法IIによって、水中、50r.p.m.で試
験した。溶解速度は下記の通りであった。
【0060】この被覆ビードと活性(迅速放出型)ビー
ドとを4−APの含量によって15:85の活性:被覆
ビードの比でブレンドして下記の試験管内の溶解プロフ
ィルを得た。
ドとを4−APの含量によって15:85の活性:被覆
ビードの比でブレンドして下記の試験管内の溶解プロフ
ィルを得た。
【0061】
【実施例2】4−AP(4.0kg)、タルク(6.0
kg)及びラクトース(18.0kg)をブレンドし、
50メッシュ篩付き粉砕機で粉砕して均一な粉末を得た
。この粉末をFreund CF造粒機及びイソプロ
パノール中3.5%ポリビニルピロリドンのコーティン
グ溶液を用いて層状にして球形芯にした。次に、この芯
へ アセトン/イソプロパノール(40:60)中の
12.5%EUDRAGIT RS
50重量部 アセト
ン/イソプロパノール(40:60)中の 12.5
%EUDRAGIT S
50重量部 イソプロパノー
ル
100重量部からなる溶液を
吹付けることによって膜を適用し、同時に、但し別個に
常法でタルク(100重量部)を撒布した。適用した膜
溶液対タルクの比は膜溶液1gにつきタルク0.62g
であった。28.0kgの芯に充分な量の膜溶液及びタ
ルクを適用して下に示す溶解プロフィルを得た。
kg)及びラクトース(18.0kg)をブレンドし、
50メッシュ篩付き粉砕機で粉砕して均一な粉末を得た
。この粉末をFreund CF造粒機及びイソプロ
パノール中3.5%ポリビニルピロリドンのコーティン
グ溶液を用いて層状にして球形芯にした。次に、この芯
へ アセトン/イソプロパノール(40:60)中の
12.5%EUDRAGIT RS
50重量部 アセト
ン/イソプロパノール(40:60)中の 12.5
%EUDRAGIT S
50重量部 イソプロパノー
ル
100重量部からなる溶液を
吹付けることによって膜を適用し、同時に、但し別個に
常法でタルク(100重量部)を撒布した。適用した膜
溶液対タルクの比は膜溶液1gにつきタルク0.62g
であった。28.0kgの芯に充分な量の膜溶液及びタ
ルクを適用して下に示す溶解プロフィルを得た。
【0062】溶解プロフィル測定前に、最終ペレットを
乾燥して全溶媒を蒸発させた。米国薬局方XXII記載
の方法IIにより、水中、50r.p.m.でペレット
の溶解速度を試験した。溶解速度は下記の通りであった
。
乾燥して全溶媒を蒸発させた。米国薬局方XXII記載
の方法IIにより、水中、50r.p.m.でペレット
の溶解速度を試験した。溶解速度は下記の通りであった
。
【0063】4−APの全含量に対して20%の活性ビ
ードとブレンドして下記の溶解プロフィルを得た。
ードとブレンドして下記の溶解プロフィルを得た。
【0064】
【実施例3】用いた方法は実施例2記載の方法と同じで
あったが、但し活性ビードをGlatt流動床コーティ
ング装置でつくった。この活性ペレットを、Glatt
装置で、1:2の比のEUDRAGIT RS:EU
DRAGIT Sからなる重合体混合物で被覆して下
記の放出プロフィルを得た。
あったが、但し活性ビードをGlatt流動床コーティ
ング装置でつくった。この活性ペレットを、Glatt
装置で、1:2の比のEUDRAGIT RS:EU
DRAGIT Sからなる重合体混合物で被覆して下
記の放出プロフィルを得た。
【0065】これらのペレットを迅速放出型ペレットと
30:70の比で配合して下記の放出速度を得た。
30:70の比で配合して下記の放出速度を得た。
【0066】
【実施例4】実施例3の活性ペレットを、Glatt流
動床装置で、EUDRAGIT重合体の水中分散液を用
いかつタルク及びトリアセチンを用いて被覆した。EU
DRAGIT重合体は重合体重量で19:1の比のEU
DRAGIT RS 30D対EUDRAGIT
RL 30Dからなり、滑沢剤(タルク)及び可塑
剤(トリアセチン)を含む重合体分散液の全固形分含量
は23.5%であった。被覆及び乾燥後、II型米国薬
局方装置によるビードの溶解速度は下記の通りであった
。
動床装置で、EUDRAGIT重合体の水中分散液を用
いかつタルク及びトリアセチンを用いて被覆した。EU
DRAGIT重合体は重合体重量で19:1の比のEU
DRAGIT RS 30D対EUDRAGIT
RL 30Dからなり、滑沢剤(タルク)及び可塑
剤(トリアセチン)を含む重合体分散液の全固形分含量
は23.5%であった。被覆及び乾燥後、II型米国薬
局方装置によるビードの溶解速度は下記の通りであった
。
【0067】4−APの全含量によって25:75の活
性:被覆ビードの比で活性ビードとブレンドしたとき、
同装置で下記の溶解プロフィルが得られた。
性:被覆ビードの比で活性ビードとブレンドしたとき、
同装置で下記の溶解プロフィルが得られた。
【0068】
【実施例5】実施例1記載の方法で活性4−APビード
/ペレットを調合した。これらの活性ペレットを実施例
2記載の方法で被覆した。但し、コートの適用は1日2
回投与用に適した4−APの形を与えるように行った。 この被覆ビードの溶解プロフィルは下記の通りであった
。
/ペレットを調合した。これらの活性ペレットを実施例
2記載の方法で被覆した。但し、コートの適用は1日2
回投与用に適した4−APの形を与えるように行った。 この被覆ビードの溶解プロフィルは下記の通りであった
。
【0069】
【実施例6】実施例2で得たペレットをさらに被覆して
下記の溶解速度を得た。 4−APの含量によって30:70の活性:被覆ビ
ードの比で活性4−APビードとブレンドすることによ
って、下記の溶解プロフィルを得た。
下記の溶解速度を得た。 4−APの含量によって30:70の活性:被覆ビ
ードの比で活性4−APビードとブレンドすることによ
って、下記の溶解プロフィルを得た。
【0070】
【実施例7】4−AP(12.0kg)、タルク(8.
0kg)及びラクトース(24.0kg)をブレンドし
、50メッシュ篩付き粉砕機で粉砕して均一な粉末を得
た。この粉末を、Freund CF造粒機及びイソ
プロパノール中3.5%ポリビニルピロリドンのコーテ
ィング溶液を用いて澱粉/砂糖の核(0.5〜0.6m
m)(16.0kg)へ適用して芯をつくった。次に、
この芯へ アセトン/イソプロパノール40:60中の 12.
5%EUDRAGIT RS
100重量部 イソプロパノール
50重量部からなる溶液を吹付ける
ことによって膜を適用し、同時に、但し別個に常法でタ
ルク(50重量部)を撒布した。適用された膜溶液対タ
ルクの比は膜溶液1g当たりタルク0.41gであった
。60kgの芯へ充分な量の膜溶液及びタルクを適用し
て下に示す溶解プロフィルを得た。
0kg)及びラクトース(24.0kg)をブレンドし
、50メッシュ篩付き粉砕機で粉砕して均一な粉末を得
た。この粉末を、Freund CF造粒機及びイソ
プロパノール中3.5%ポリビニルピロリドンのコーテ
ィング溶液を用いて澱粉/砂糖の核(0.5〜0.6m
m)(16.0kg)へ適用して芯をつくった。次に、
この芯へ アセトン/イソプロパノール40:60中の 12.
5%EUDRAGIT RS
100重量部 イソプロパノール
50重量部からなる溶液を吹付ける
ことによって膜を適用し、同時に、但し別個に常法でタ
ルク(50重量部)を撒布した。適用された膜溶液対タ
ルクの比は膜溶液1g当たりタルク0.41gであった
。60kgの芯へ充分な量の膜溶液及びタルクを適用し
て下に示す溶解プロフィルを得た。
【0071】溶解プロフィル測定前に、最終ペレットを
乾燥して全溶媒を蒸発させた。米国薬局方XXII記載
の方法IIによって、ペレットの溶解速度を試験した。 溶解速度は下記の通りであった。
乾燥して全溶媒を蒸発させた。米国薬局方XXII記載
の方法IIによって、ペレットの溶解速度を試験した。 溶解速度は下記の通りであった。
【0072】この被覆ビードを活性(迅速放出型)ビー
ドと、4−APの含量によって20:80の活性:被覆
ビードの比でブレンドして下記の試験管内の溶解プロフ
ィルを得た。
ドと、4−APの含量によって20:80の活性:被覆
ビードの比でブレンドして下記の試験管内の溶解プロフ
ィルを得た。
【0073】
【実施例8】3,4−ジアミノピリジン(3,4−DA
P)(8.0kg)、タルク(12.0kg)及びラク
トース(36.0kg)をブレンドし、50メッシュ篩
付き粉砕機で粉砕して均一な粉末を得た。この粉末ブレ
ンドを、Freund CF造粒機及びイソプロパノ
ール中3.5%ポリビニルピロリドンのコーティング溶
液を用いて層状にして球形芯をつくった。次に、この芯
へ アセトン/イソプロパノール40:60中の
12.5%EUDRAGIT RS
50重量部 アセトン
/イソプロパノール40:60中の 12.5%EU
DRAGIT S
50重量部 イソプロパノール
100重量部からなる溶液を吹付け
ることによって膜を適用し、同時に、但し別個に常法に
よってタルク(100重量部)を撒布した。適用された
膜溶液対タルクの比は膜溶液1g当たりタルク0.62
gであった。56.0kgの芯へ充分な量の膜溶液及び
タルクを適用して下に示す溶解プロフィルを得た。
P)(8.0kg)、タルク(12.0kg)及びラク
トース(36.0kg)をブレンドし、50メッシュ篩
付き粉砕機で粉砕して均一な粉末を得た。この粉末ブレ
ンドを、Freund CF造粒機及びイソプロパノ
ール中3.5%ポリビニルピロリドンのコーティング溶
液を用いて層状にして球形芯をつくった。次に、この芯
へ アセトン/イソプロパノール40:60中の
12.5%EUDRAGIT RS
50重量部 アセトン
/イソプロパノール40:60中の 12.5%EU
DRAGIT S
50重量部 イソプロパノール
100重量部からなる溶液を吹付け
ることによって膜を適用し、同時に、但し別個に常法に
よってタルク(100重量部)を撒布した。適用された
膜溶液対タルクの比は膜溶液1g当たりタルク0.62
gであった。56.0kgの芯へ充分な量の膜溶液及び
タルクを適用して下に示す溶解プロフィルを得た。
【0074】溶解プロフィルの測定前に、最終ペレット
を乾燥して全溶媒を蒸発させた。米国薬局方XXII記
載の方法IIによって、水中、50r.p.m.でペレ
ットの溶解速度を試験した。溶解速度は下記の通りであ
った。
を乾燥して全溶媒を蒸発させた。米国薬局方XXII記
載の方法IIによって、水中、50r.p.m.でペレ
ットの溶解速度を試験した。溶解速度は下記の通りであ
った。
【0075】3,4−DAPの全含量に対して25%の
活性ビードとブレンドした時、下記の溶解プロフィルが
得られた。
活性ビードとブレンドした時、下記の溶解プロフィルが
得られた。
【0076】
【実施例9】実施例2記載と同じ方法を用いた。但し、
Glatt流動床コーティング装置で活性ビードを製造
した。この活性ビードを、Glatt装置で、1:2の
比のEUDRAGIT RS:EUDRAGIT
Sからなる重合体混合物で被覆して下記の放出プロフィ
ルを得た。
Glatt流動床コーティング装置で活性ビードを製造
した。この活性ビードを、Glatt装置で、1:2の
比のEUDRAGIT RS:EUDRAGIT
Sからなる重合体混合物で被覆して下記の放出プロフィ
ルを得た。
【0077】これらのペレットを迅速放出型ペレットと
30:70の比で配合して下記の放出速度を得た。
30:70の比で配合して下記の放出速度を得た。
【0078】
【実施例10】実施例3からの活性ビードを、Glat
t流動床装置で、EUDRAGIT重合体の水中分散液
で、かつタルク及びトリアセチンを含む分散液で被覆し
た。EUDRAGIT重合体は重合体重量で9:1の比
のEUDRAGIT RS 30D対EUDRAG
IT RL 30Dからなり、滑沢剤(タルク)及
び可塑剤(トリアセチン)を含む重合体分散液の全固形
分含量は18.5%であった。被覆及び乾燥後、II型
米国薬局方装置によるビードの溶解速度は下記の通りで
あった。
t流動床装置で、EUDRAGIT重合体の水中分散液
で、かつタルク及びトリアセチンを含む分散液で被覆し
た。EUDRAGIT重合体は重合体重量で9:1の比
のEUDRAGIT RS 30D対EUDRAG
IT RL 30Dからなり、滑沢剤(タルク)及
び可塑剤(トリアセチン)を含む重合体分散液の全固形
分含量は18.5%であった。被覆及び乾燥後、II型
米国薬局方装置によるビードの溶解速度は下記の通りで
あった。
【0079】4−APの全含量によって15:8の活性
:被覆ビードの比で活性ビードとブレンドしたとき、同
装置で下記の溶解速度を得た。
:被覆ビードの比で活性ビードとブレンドしたとき、同
装置で下記の溶解速度を得た。
【0080】
【実施例11】18.3gの水へ0.7gのカラギーナ
ンを加えた。この混合物を加熱して沸騰させた後、徐々
に冷却させた。まだ液体状態にある間に、1.0gの4
−APを添加し、混合物を確実に均一になるまで撹拌し
た。50mgの4−APに等価の1.0gのゲルを、内
径が3.2cmで8cm2の表面積を与える予備形成さ
れた円形デバイス中へ量り入れた。
ンを加えた。この混合物を加熱して沸騰させた後、徐々
に冷却させた。まだ液体状態にある間に、1.0gの4
−APを添加し、混合物を確実に均一になるまで撹拌し
た。50mgの4−APに等価の1.0gのゲルを、内
径が3.2cmで8cm2の表面積を与える予備形成さ
れた円形デバイス中へ量り入れた。
【0081】
【実施例12】実施例11と同様にして、貼剤をつくっ
た。但し内径2.3cm、表面積4cm2を与える予備
成形した円形デバイス中へ0.5gのゲルを量り入れた
。
た。但し内径2.3cm、表面積4cm2を与える予備
成形した円形デバイス中へ0.5gのゲルを量り入れた
。
【0082】
【実施例13】実施例11のようにして、貼剤を製造し
た。但し、12cm2の表面積を与える内径3.9cm
の予備成形された円形デバイス中へ1.5gのゲルを量
り入れた。
た。但し、12cm2の表面積を与える内径3.9cm
の予備成形された円形デバイス中へ1.5gのゲルを量
り入れた。
【0083】
【実施例14】100gの水へ10gの粉末状ゼラチン
と10gのデキストリンとを添加した。混合物を加熱し
て沸騰させた。混合しながら、0.01gの塩化ベンザ
ルコニウム、0.1gのメタ重亜硫酸ナトリウム、4.
8gの4−APも添加した。熱い液を予備成形円形ディ
スク上へ流しこんだ。各ディスクは重量が0.65gで
あり、表面積が8cm2であり、おのおのは25mgの
4−APを含む。
と10gのデキストリンとを添加した。混合物を加熱し
て沸騰させた。混合しながら、0.01gの塩化ベンザ
ルコニウム、0.1gのメタ重亜硫酸ナトリウム、4.
8gの4−APも添加した。熱い液を予備成形円形ディ
スク上へ流しこんだ。各ディスクは重量が0.65gで
あり、表面積が8cm2であり、おのおのは25mgの
4−APを含む。
【0084】
【実施例15】実施例11と同様にして、熱水/カラギ
ーナン混合物へ0.05gのメチルパラベンを添加して
生成物をつくった。
ーナン混合物へ0.05gのメチルパラベンを添加して
生成物をつくった。
【0085】
【実施例16】50gのステアリルアルコールと50g
の白色ワセリンとを75℃に加熱して溶融した。0.0
5gのメチルパラベン、0.3gのプロピルパラベン、
2gのラウリル硫酸ナトリウム、24gのプロピレング
リコール及び8gの4−APを84gの水に溶解した。 水溶液を75℃に加熱し、溶融しているステアリルアル
コール/ワセリン混合物へ添加した。全混合物を絶えず
撹拌しながら冷却し、均一なクリームに凝固させた。2
0mgの4−APに等価な0.5gのクリームを、6c
m2の表面積を与える内径2.75cmの円形経皮デリ
バリーデバイス中へ量り入れた。
の白色ワセリンとを75℃に加熱して溶融した。0.0
5gのメチルパラベン、0.3gのプロピルパラベン、
2gのラウリル硫酸ナトリウム、24gのプロピレング
リコール及び8gの4−APを84gの水に溶解した。 水溶液を75℃に加熱し、溶融しているステアリルアル
コール/ワセリン混合物へ添加した。全混合物を絶えず
撹拌しながら冷却し、均一なクリームに凝固させた。2
0mgの4−APに等価な0.5gのクリームを、6c
m2の表面積を与える内径2.75cmの円形経皮デリ
バリーデバイス中へ量り入れた。
【0086】
【実施例17】実施例11のようにして生成物をつくっ
た。但し、水/カラギーナン混合物へ1.4gの4−A
Pを添加し、貼剤を3×4cmの長方形パッチに切った
。各パッチは重量が0.9gで、表面積は12cm2で
あった。
た。但し、水/カラギーナン混合物へ1.4gの4−A
Pを添加し、貼剤を3×4cmの長方形パッチに切った
。各パッチは重量が0.9gで、表面積は12cm2で
あった。
【0087】
【実施例18】20gの水に0.8gの寒天を加えた。
この混合物を加熱し、徐々に冷却させ、未だ液体状態の
間に、1.1gの3,4−ジアミノピリジンを加え、混
合物を撹拌して確実に均一にした。この液体混合物を、
次に、高さ約1.31mmのテフロン(TEFLON)
(TEFLONは商標である)仕切りがある数枚の20
cm×20cmのガラス板上へ流し込んだ。TEFLO
N仕切りで支持された液体上に第2の同様なガラス板を
置いた。この液体を室温へ冷却させ、一様な厚さ(厚さ
約1.31mm)のシートに固化させた。シートを次に
、おのおのが約0.76gの重量、5.3cm2の表面
積を有しかつおのおのが50mgの3,4−ジアミノピ
リジンを含むディスクに切った。これらの貼剤を水和を
防ぐためにアルミニウム箔で包んだ。
間に、1.1gの3,4−ジアミノピリジンを加え、混
合物を撹拌して確実に均一にした。この液体混合物を、
次に、高さ約1.31mmのテフロン(TEFLON)
(TEFLONは商標である)仕切りがある数枚の20
cm×20cmのガラス板上へ流し込んだ。TEFLO
N仕切りで支持された液体上に第2の同様なガラス板を
置いた。この液体を室温へ冷却させ、一様な厚さ(厚さ
約1.31mm)のシートに固化させた。シートを次に
、おのおのが約0.76gの重量、5.3cm2の表面
積を有しかつおのおのが50mgの3,4−ジアミノピ
リジンを含むディスクに切った。これらの貼剤を水和を
防ぐためにアルミニウム箔で包んだ。
【0088】
【実施例19】20gの水に0.8gの寒天を加えた。
この混合物を加熱し、徐々に冷却させ、未だ液体状態に
ある間に、1.11gの4−APを加え、液体を撹拌し
て確実に均一にした。この液体混合物を、未だ液体状態
にある間に、成形された被覆アルミニウムダイ中へ流し
込んで、固化後厚さ1.31mm、表面積5.3cm2
で、1cmのアルミニウム箔で周囲をふちどりしたゲル
のディスクを得た。かくしてえられたディスクを次に、
1cmの接着剤でふちどった被覆箔円形シールでシール
した。シールを除くと、ディスクは選択的にデバイスの
接着剤側に付着し、ディスクを成形したアルミニウムダ
イを廃棄した。かくして得られたデバイスは用時優れた
皮膚接触を与える。
ある間に、1.11gの4−APを加え、液体を撹拌し
て確実に均一にした。この液体混合物を、未だ液体状態
にある間に、成形された被覆アルミニウムダイ中へ流し
込んで、固化後厚さ1.31mm、表面積5.3cm2
で、1cmのアルミニウム箔で周囲をふちどりしたゲル
のディスクを得た。かくしてえられたディスクを次に、
1cmの接着剤でふちどった被覆箔円形シールでシール
した。シールを除くと、ディスクは選択的にデバイスの
接着剤側に付着し、ディスクを成形したアルミニウムダ
イを廃棄した。かくして得られたデバイスは用時優れた
皮膚接触を与える。
【0089】
【実施例20】実施例19に従って生成物をつくった。
但し、0.8gの寒天を20gの15:5(w/w)の
水とグリセリンの混合物へ添加した。
水とグリセリンの混合物へ添加した。
【0090】
【実施例21】実施例19に従って生成物をつくった。
但し、0.8gの寒天を20gの90:10(w/w)
の水:エタノール混合物へ添加した。
の水:エタノール混合物へ添加した。
【0091】
【実施例22】実施例19のようにして、60mg/g
の3,4−ジアミノピリジン濃度、7.64cm2の表
面積及び1.31mmの厚さを有するデバイスを製造し
た。
の3,4−ジアミノピリジン濃度、7.64cm2の表
面積及び1.31mmの厚さを有するデバイスを製造し
た。
【0092】
【実施例23】実施例19のようにして、但し、熱水:
寒天混合物へ0.05gのメチルパラベンを加えてデバ
イスを製造した。
寒天混合物へ0.05gのメチルパラベンを加えてデバ
イスを製造した。
【0093】
【実施例24】実施例19のようにして、但し、水の代
わりに15:5(w/w)の水:PEG(ポリエチレン
グリコール)400混合物を用いてデバイスを製造した
。
わりに15:5(w/w)の水:PEG(ポリエチレン
グリコール)400混合物を用いてデバイスを製造した
。
【0094】
【実施例25】500gの水を加熱し、沸騰させた。2
5gのカラギーナンを加え、混合物を約5〜10分間沸
騰させた。溶液を50〜60℃へ冷却させ、66gの4
−APを添加し、溶解させた。この溶液を水で1,00
0gに希釈した。この混合物を、未だ液体状態にある間
に、成形された被覆アルミニウムダイ中へ流し込んだ(
0.9091g)。得られた固化ディスクは厚さ1.3
0mm、表面積7.0cm2で、60mgの4−APを
含んでいた。得られたディスクを不透性膜で被覆された
アルミニウムの円及びゼラチンのコートでシールした。 シールを除去すると、ディスクは選択的にアルミニウム
シールのゼラチン側に付着した。接着テープを用いてデ
ィスクを皮膚へ固定する。
5gのカラギーナンを加え、混合物を約5〜10分間沸
騰させた。溶液を50〜60℃へ冷却させ、66gの4
−APを添加し、溶解させた。この溶液を水で1,00
0gに希釈した。この混合物を、未だ液体状態にある間
に、成形された被覆アルミニウムダイ中へ流し込んだ(
0.9091g)。得られた固化ディスクは厚さ1.3
0mm、表面積7.0cm2で、60mgの4−APを
含んでいた。得られたディスクを不透性膜で被覆された
アルミニウムの円及びゼラチンのコートでシールした。 シールを除去すると、ディスクは選択的にアルミニウム
シールのゼラチン側に付着した。接着テープを用いてデ
ィスクを皮膚へ固定する。
【0095】
【実施例26】実施例25のようにして、貼剤を製造し
た。但し、55gの4−APを添加し、50mg/ディ
スクの最終貼剤を得た。
た。但し、55gの4−APを添加し、50mg/ディ
スクの最終貼剤を得た。
【0096】
【実施例27】実施例25のようにして、但し25gの
カラギーナンの代わりに12.5gの寒天を添加した。
カラギーナンの代わりに12.5gの寒天を添加した。
【0097】
【実施例28】実施例27のようにして、貼剤を製造し
た。但し、水の代わりに90:10の水:エタノールを
用いた。
た。但し、水の代わりに90:10の水:エタノールを
用いた。
【0098】試験管内での検討
実施例11で製造したタイプのディスクからの皮膚を通
しての4−APの移動速度をフランツ セル(Fra
nz Cell)[フランツ,ティ.ジェー.,(1
975);ジェー.インベスト.ダーマトール.64,
190(Franz,T.J.,(1975);J.I
nvest.Dermatol.64,190)]内で
、37℃に於いてヘアレスマウスの皮膚及びpH7.4
の燐酸塩緩衝液を用いて測定した。皮膚を通して輸送さ
れた4−APをHPLCで分析した。結果は添付図面に
示してある。
しての4−APの移動速度をフランツ セル(Fra
nz Cell)[フランツ,ティ.ジェー.,(1
975);ジェー.インベスト.ダーマトール.64,
190(Franz,T.J.,(1975);J.I
nvest.Dermatol.64,190)]内で
、37℃に於いてヘアレスマウスの皮膚及びpH7.4
の燐酸塩緩衝液を用いて測定した。皮膚を通して輸送さ
れた4−APをHPLCで分析した。結果は添付図面に
示してある。
【図1】実施例11で製造した貼剤の4−AP(4−ア
ミノピリジン)の放出量(%)対時間のグラフである。
ミノピリジン)の放出量(%)対時間のグラフである。
Claims (34)
- 【請求項1】 1日1回又は2回の基準で投与するた
めのモノ−又はジ−アミノピリジンを含む製剤調合物で
あって、投与後、平均して12時間以上にわたって該モ
ノ−又はジ−アミノピリジンの調節された吸収を可能に
する速度でかつ12〜24時間にわたって治療上有効な
血中濃度を得るのに充分な速度で、該モノ−又はジ−ア
ミノピリジンの放出を可能にするのに有効な担体中に該
モノ−又はジ−アミノピリジン活性薬剤を含むことを特
徴とする製剤調合物。 - 【請求項2】 1種以上の製剤上受容できる賦形剤と
連合したモノ−又はジ−アミノピリジン又はその製剤上
受容できる塩の芯であって、モノ−又はジ−アミノピリ
ジン成分と製剤上受容できる賦形剤とが10:1〜1:
20の比で存在する芯と、該芯を包囲しかつ大比率の製
剤上受容できる造膜性、水不溶性重合体と随意に小比率
の製剤上受容できる造膜性、水溶性重合体とを含む多層
膜とを含む経口投与用ペレットからなり、該膜内の層の
数及び該水溶性重合体が存在するときの該水溶性重合体
対水不溶性重合体の比が経口投与後平均して12時間以
上にわたって調節された吸収を可能にする速度で該ペレ
ットからの該モノ−又はジ−アミノピリジンの放出を可
能にするのに有効であり、かつ該速度が米国薬局方XX
II記載のII型溶解装置で、水中、50r.p.m.
で測定されるとき、実質的に下記: a)該装置での1時間後の測定時に全モノ−又はジ−ア
ミノピリジンの50%以下が放出されており、b)
該装置での4時間後の測定時に全モノ−又はジ−アミノ
ピリジンの75%以下が放出されており、かつc)
該装置での8時間以降の測定時にモノ−又はジ−アミノ
ピリジンの100%が放出されていることに対応する該
ペレットの溶解速度として試験管内で測定されることを
特徴とする請求項1記載の製剤調合物。 - 【請求項3】 該ペレットからのモノ−又はジ−アミ
ノピリジンの放出が経口投与後24時間にわたってその
調節された吸収を可能にする速度であり、かつ該速度が
米国薬局方XXII記載のII型溶解装置で、水中、5
0r.p.m.で測定されかつ実質的に下記の溶解パタ
ーン: a) 該装置での1時間後の測定時に全モノ−又はジ
−アミノピリジンの0〜40%が放出されており、b)
該装置での4時間後の測定時に全モノ−又はジ−ア
ミノピリジンの20〜60%が放出されており、c)
該装置での8時間後の測定時に全モノ−又はジ−アミ
ノピリジンの30〜80%が放出されており、d)
該装置での12時間後の測定時に全モノ−又はジ−アミ
ノピリジンの50〜90%が放出されており、かつ e) 該装置中での24時間後の測定時に全モノ−又
はジ−アミノピリジンの75%以上が放出されているこ
とに対応することを特徴とする請求項2記載の製剤調合
物。 - 【請求項4】 該ペレットからのモノ−又はジ−アミ
ノピリジンの放出が経口投与後12時間にわたってその
調節された吸収を可能にする速度であり、該速度が米国
薬局方XXII記載のII型溶解装置で、水中、50r
.p.m.で測定されかつ実質的に下記溶解パターン:
a) 該装置での1時間後の測定時に全モノ−又はジ
−アミノピリジンの0〜40%が放出されており、b)
該装置での4時間後の測定時に全モノ−又はジ−ア
ミノピリジンの20〜60%が放出されており、c)
該装置での8時間後の測定時に全モノ−又はジ−アミ
ノピリジンの30〜80%が放出されており、d)
該装置での12時間後の測定時に全モノ−又はジ−アミ
ノピリジンの75%以上が放出されていることに対応す
ることを特徴とする請求項2記載の製剤調合物。 - 【請求項5】 芯が a) モノ−又はジ−アミノピリジンあるいはその製
剤上受容できる塩と製剤上受容できる賦形剤とを含む粉
末混合物、及び b) 大比率の製剤上受容できる水溶性重合体と小比
率の製剤上受容できる水不溶性重合体とを含む重合体物
質を含み、該芯が一方が他方の上に重なった該粉末混合
物の層と該重合体物質の層とを含み、かつ該重合体物質
が該粉末混合物の全部が芯中へ被覆されることを保証す
るのに有効な量で存在することを特徴とする請求項2〜
4のいずれか1項に記載の製剤調合物。 - 【請求項6】 芯又は膜中の水溶性重合体が同じか又
は異なりかつポリビニルアルコール、ポリビニルピロリ
ドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、寒天、カラ
ギーナン、キサンタン又はポリエチレングリコールある
いはこれらの混合物から選ばれることを特徴とする請求
項2〜5のいずれか1項に記載の製剤調合物。 - 【請求項7】 芯又は膜中の水溶性重合体がモノ−又
はジ−アミノピリジン及び水に対して自由に浸透可能な
重合体物質で置換されかつアクリル酸エステルとメタク
リル酸エステルとの共重合体を含むことを特徴とする請
求項2〜5のいずれか1項に記載の製剤調合物。 - 【請求項8】 芯又は膜中の水不溶性重合体がエチル
セルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース
(低、中、又は高分子量)、酢酸プロピオン酸セルロー
ス、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、ト
リアセチルセルロース、ポリ(メタクリル酸メチル)、
ポリ(メタクリル酸エチル)、ポリ(メタクリル酸ブチ
ル)、ポリ(メタクリル酸イソブチル)、ポリ(メタク
リル酸ヘキシル)、ポリ(メタクリル酸イソデシル)、
ポリ(メタクリル酸ラウリル)、ポリ(メタクリル酸フ
ェニル)、ポリ(アクリル酸メチル)、ポリ(アクリル
酸イソプロピル)、ポリ(アクリル酸イソブチル)、ポ
リ(アクリル酸オクタデシル)、ポリ(エチレン)、低
密度ポリ(エチレン)、高密度ポリ(エチレン)、ポリ
(プロピレン)、ポリ(エチレンオキシド)、ポリ(エ
チレンテレフタレート)、ポリ(ビニルイソブチルエー
テル)、ポリ(酢酸ビニル)、ポリ(塩化ビニル)、又
はポリウレタンあるいはこれらの混合物から選ばれるこ
とを特徴とする請求項2〜7のいずれか1項に記載の製
剤調合物。 - 【請求項9】 芯又は膜の水不溶性重合体がシェラッ
ク、キトサン、ジュニパーゴム(gum junip
er)あるいはこれらの混合物から選ばれる天然産重合
体から選ばれることを特徴とする請求項2〜7のいずれ
か1項に記載の製剤調合物。 - 【請求項10】 芯又は膜中の水不溶性重合体がモノ
−又はジ−アミノピリジン及び水に対して僅かに浸透性
でありかつアクリル酸エステルとメタクリル酸エステル
との共重合体を含む重合体物質で置換されることを特徴
とする請求項2〜9のいずれか1項に記載の製剤調合物
。 - 【請求項11】 モノ−又はジ−アミノピリジン、製
剤上受容できる賦形剤及び重合体物質が不活性芯上に堆
積されることを特徴とする請求項2〜10のいずれか1
項に記載の製剤調合物。 - 【請求項12】 不活性芯が0.2〜1.4mmの平
均直径を有する砂糖/澱粉のノンパレイユの核(non
−pareil seed)であることを特徴とする
請求項11記載の製剤調合物。 - 【請求項13】 モノ−又はジ−アミノピリジン、製
剤上受容できる賦形剤及び重合体物質が中央活性芯上に
堆積されることを特徴とする請求項5〜10のいずれか
1項に記載の製剤調合物。 - 【請求項14】 モノ−又はジ−アミノピリジン、製
剤上受容できる賦形剤及び重合体物質をブレンドして均
一な粉末とし、該ブレンドの一部分を成形して中央芯を
つくりかつ該ブレンドの残りを重合体結合剤溶液と別個
に又は同時に該中央芯上へ適用して層状構造物を形成す
ることを特徴とする請求項13記載の製剤調合物。 - 【請求項15】 完成芯が0.4〜1.6mmの範囲
の平均直径を有することを特徴とする請求項13又は1
4記載の製剤調合物。 - 【請求項16】 請求項2〜15のいずれか1項に記
載のペレットを含みかつ毎回の経口投与後12〜24時
間にわたる治療上有効な血中濃度と共に治療上有効な血
中濃度の即座達成を保証するために充分な量のモノ−又
はジ−アミノピリジンの迅速放出形を含むことを特徴と
する経口投与用の調節吸収型モノ−又はジ−アミノピリ
ジン調合物。 - 【請求項17】 米国薬局方XXII記載のII型溶
解装置で、水中、50r.p.m.で測定するとき、実
質的に下記溶解パターン: a) 該装置での2時間後の測定時に全モノ−又はジ
−アミノピリジンの20〜60%が放出されており、b
) 該装置での4時間後の測定時に全モノ−又はジ−
アミノピリジンの30〜70%が放出されており、c)
該装置での8時間後の測定時に全モノ−又はジ−ア
ミノピリジンの50〜90%が放出されており、かつd
) 該装置での12時間後の測定時に全モノ−又はジ
−アミノピリジンの75%以上が放出されていることに
対応する溶解速度を有することを特徴とする請求項16
記載の調節吸収型モノ−又はジ−アミノピリジン調合物
。 - 【請求項18】 米国薬局方XXII記載のII型溶
解装置で、水中、50r.p.m.で測定するとき、実
質的に下記の溶解パターン: a) 該装置での1時間後の測定時に全モノ−又はジ
−アミノピリジンの10〜40%が放出されており、b
) 該装置での4時間後の測定時に全モノ−又はジ−
アミノピリジンの25〜65%が放出されており、c)
該装置での8時間後の測定時に全モノ−又はジ−ア
ミノピリジンの40〜80%が放出されており、d)
該装置での12時間後の測定時に全モノ−又はジ−ア
ミノピリジンの50〜90%が放出されており、かつ e) 該装置での24時間後の測定時に全モノ−又は
ジ−アミノピリジンの75%以上が放出されていること
に対応する溶解速度を有することを特徴とする請求項1
6記載の調節吸収型モノ−又はジ−アミノピリジン調合
物。 - 【請求項19】 米国薬局方XXII記載のII型溶
解装置で、水中、50r.p.m.で測定するとき、実
質的に下記溶解パターン: a) 該装置での1時間後の測定時に全モノ−又はジ
−アミノピリジンの20〜50%が放出されており、b
) 該装置での4時間後の測定時に全モノ−又はジ−
アミノピリジンの30〜70%が放出されており、c)
該装置での8時間後の測定時に全モノ−又はジ−ア
ミノピリジンの40〜80%が放出されており、かつd
) 該装置での12時間後の測定時に全モノ−又はジ
−アミノピリジンの75%以上が放出されていることに
対応する溶解速度を有することを特徴とする請求項16
記載の調節吸収型モノ−又はジ−アミノピリジン調合物
。 - 【請求項20】 60重量%までの該迅速放出型のモ
ノ−又はジ−アミノピリジンと共に請求項2〜15のい
ずれか1項に記載のペレットのブレンドを含む請求項1
6〜19のいずれか1項に記載の調節吸収型モノ−又は
ジ−アミノピリジン調合物。 - 【請求項21】 迅速放出型モノ−又はジ−アミノピ
リジンが迅速放出型ペレットを含むことを特徴とする請
求項16〜20のいずれか1項に記載の調節吸収型モノ
−又はジ−アミノピリジン調合物。 - 【請求項22】 迅速放出型ペレットが、1種以上の
製剤上受容できる賦形剤と連合したモノ−又はジ−アミ
ノピリジン活性薬剤あるいはその製剤上受容できる塩の
芯であって、モノ−又はジ−アミノピリジン成分と製剤
上受容できる賦形剤とが10:1〜1:20の比で存在
する芯と、該芯を包囲しかつ大比率の製剤上受容できる
造膜性、水溶性重合体と随意に小比率の製剤上受容でき
る造膜性、水不溶性重合体とを含む多層膜とを含み、該
膜中の層の数及び該水溶性重合体と水不溶性重合体との
比が該ペレットからの活性薬剤の比較的即座の放出を可
能にするのに有効であることを特徴とする請求項21記
載の調節吸収型モノ−又はジ−アミノピリジン調合物。 - 【請求項23】 ペレットが、米国薬局方XXII記
載のII型溶解装置で、水中、50r.p.m.で試験
管内で測定するとき、実質的に下記溶解パターン:a)
該装置での1時間後の測定時に全モノ−又はジ−ア
ミノピリジンの70%以上が放出されており、かつb)
該装置での2時間後の測定時に全モノ−又はジ−ア
ミノピリジンの85%以上が放出されていることに対応
する溶解速度を有することを特徴とする請求項22記載
の調節吸収型モノ−又はジ−アミノピリジン調合物。 - 【請求項24】 経口投与後24時間にわたって調節
された吸収を可能にする速度でモノ−又はジ−アミノピ
リジン活性薬剤が放出され、かつ該速度が生体内で測定
されかつ2〜16時間のTmaxを有しかつ24時間に
わたって12〜20時間の最低有効血中濃度を得ること
を特徴とする請求項1〜23のいずれか1項に記載の調
合物。 - 【請求項25】 皮膚と密に接触させて置くことがで
きる固体、半固体又は粘液状媒質中に均一に分布された
モノ−又はジ−アミノピリジンを含む製剤調合物であっ
て、該調合物からの該モノ−又はジ−アミノピリジンの
放出が該調合物の局所塗布後12〜24時間にわたって
治療上有効な血中濃度を得るのに充分な速度であること
を特徴とする該モノ−又はジ−アミノピリジン活性薬剤
の1日1回経皮投与のための請求項1記載の製剤調合物
。 - 【請求項26】 皮膚と密に接触させて置くことがで
きる固体、半固体又は粘液状媒質中に均一に分布された
モノ−又はジ−アミノピリジンを含む製剤調合物であっ
て、該調合物からの該モノ−又はジ−アミノピリジンの
放出が該製剤の局所塗布後24時間にわたってその調節
された吸収を可能にする速度でありかつ速度が生体内で
測定されかつ2〜16時間のTmaxを有することを特
徴とする該モノ−又はジ−アミノピリジン活性薬剤の1
日1回の経皮投与のための請求項1記載の製剤調合物。 - 【請求項27】 10〜100mgの活性薬剤を含む
ことを特徴とする請求項25又は26記載の製剤調合物
。 - 【請求項28】 固体、半固体又は粘液状媒質がグア
ーゴム、アラビアゴム、ガッチゴム、カラヤゴム、トラ
ガントゴム及びキサンタンゴム又はこれらの混合物から
選ばれるゴムを含むことを特徴とする請求項25〜27
のいずれか1項に記載の製剤調合物。 - 【請求項29】 固体、半固体又は粘液状媒質がアル
キルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、セル
ロースエーテル、セルロースエステル、ニトロセルロー
ス、デキストリン、寒天、カラギーナン、ペクチン、フ
ルセララン(furcellaran)及び澱粉又は澱
粉誘導体あるいはこれらの混合物から選ばれる合成又は
天然多糖類を含むことを特徴とする請求項25〜27の
いずれか1項に記載の製剤調合物。 - 【請求項30】 固体、半固体又は粘液状媒質がゼイ
ン、ゼラチン、コラーゲン又はポリゲリン(polyg
eline)あるいはこれらの混合物から選ばれるポリ
ペプチドを含むことを特徴とする請求項25〜27のい
ずれか1項記載の製剤調合物。 - 【請求項31】 固体、半固体又は粘液状媒質がアル
ギン酸、アルギン酸プロピレングリコール又はアルギン
酸ナトリウムあるいはこれらの混合物から選ばれるアル
ギン酸化合物(alginate)を含むことを特徴と
する請求項25〜27のいずれか1項に記載の製剤調合
物。 - 【請求項32】 抗菌剤、防腐剤、酸化防止剤、pH
調節剤、可塑剤、界面活性剤、浸透促進剤、保湿剤、局
所麻酔剤、抗刺激剤又は発赤剤あるいはこれらの混合物
から選ばれる1種以上の補助剤を含むことを特徴とする
請求項25〜31のいずれか1項に記載の製剤調合物。 - 【請求項33】 活性薬剤がモノ−アミノピリジンで
あることを特徴とする前記請求項のいずれかに記載の製
剤調合物。 - 【請求項34】 モノアミノピリジンが4−アミノピ
リジンであることを特徴とする請求項33記載の製剤調
合物。
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