JPH04273820A - 調合物及び神経系疾患の治療に於けるその使用 - Google Patents

調合物及び神経系疾患の治療に於けるその使用

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JPH04273820A
JPH04273820A JP3349324A JP34932491A JPH04273820A JP H04273820 A JPH04273820 A JP H04273820A JP 3349324 A JP3349324 A JP 3349324A JP 34932491 A JP34932491 A JP 34932491A JP H04273820 A JPH04273820 A JP H04273820A
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ジヨウゼフ　ジエラード　マースタスン
Michael Myers
マイアズ マイクル
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Elan Corp PLC
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は神経系疾患の治療に用い
るための製剤に関する。特に、本発明はモノ−又はジ−
アミノピリジン活性薬剤の調節された投与のための製剤
ならびに神経インパルス伝達が遅くなることを特徴とす
る神経系疾患、特に多発性硬化症及びアルツハイマー病
の治療に於けるかかる製剤の使用に関する。
【０００２】
【技術的背景】多発性硬化症（ＭＳ）は中枢神経系、特
にミエリン鞘が冒される退化性でかつ炎症性の神経系疾
患である。ＭＳは神経繊維の脱髄をひき起こして神経イ
ンパルスの短絡（ｓｈｏｒｔ−ｃｉｒｃｕｉｔｉｎｇ）
をもたらし、かくして神経繊維に沿った伝達の遅滞又は
遮断をもたらし、無能症状を伴う。アルツハイマー病は
老人の痴呆の主原因である。アルツハイマー病は対応す
る脳中枢の全般的萎縮と一致する人格、記憶及び知能の
進行性病理学的衰退と言うことができる。患者の情緒状
態、挙動、認識機能及び思考作用はすべて悪影響を受け
る。徐々により明らかになる記憶の小さな不改善（ｄｉ
ｓｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ）はこの病気の始まりの最初
の兆候である。この症状の出現率は英国の全人口の僅か
に１％未満であるが、６５才以上では５％、８０才以上
では２０％に上る。
【０００３】この疾患の生化学的基礎及び神経病理学は
その病因学よりも良く知られている。アルミニウムが原
因因子であるという示唆があるように、遺伝的結びつき
の可能性が研究されつつある。今日役立つ治療はせいぜ
い限られた価値しかなく、疾患の進行は不可逆的である
。病気が最初に現われてから１０年以内に、通常、死が
訪れる［バーカー，エス．アンド　　ブランフォード，
ディ．；ファーマ．ジァーナル　　１９９１年１月２６
日，１１６−１１８頁（Ｂａｒｋｅｒ，Ｓ．ａｎｄ　　
Ｂｒａｎｆｏｒｄ，Ｄ．；Ｐｈａｒｍ．Ｊｏｕｒｎａｌ
　　Ｊａｎ．２６，１９９１，ｐｐ．１１６−１１８）
］。
【０００４】４−アミノピリジン（以下４−ＡＰとも称
す）は神経インパルスの状態を改善し、それによってＭ
Ｓ患者の症状を軽快させることが知られている。４−Ａ
Ｐは神経インパルス伝達に於けるカリウムイオン流を遅
くし、それによって遮断された脱髄神経の状態回復に有
効だということが見いだされた。米国のザラッシュマル
ティプル　　スクレロシス　　センター（Ｔｈｅ　　Ｒ
ｕｓｈ　　Ｍｕｌｔｉｐｌｅ　　Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ　
　Ｃｅｎｔｒｅ）のディビス，エフ．エイ（Ｄａｖｉｓ
Ｆ．Ａ．）及びステフォスキー，デイ．（Ｓｔｅｆｏｓ
ｋｉ，Ｄ）が行った臨床試験では、４−ＡＰが１日多数
回用量で２〜５日間ＭＳ患者へ経口投与され、中度乃至
顕著な改善が認められかつ副作用は最小であった。
【０００５】３，４−ジ−アミノピリジン（以下３，４
−ＤＡＰとも称す）も、１日多数回用量で経口投与され
るとき、ＭＳ患者の特定の神経学的欠損及び目に見える
誘発応答潜伏期を改善することが見いだされている〔ビ
ーバー，シィ．ティ．ジュニア；レスリィ，ジェー．；
カメンガ，ディ．エル．；パニッチ，エイチ．エス．；
アンド　　ジョンソン，ケイ．ピィ．，アン．ニューロ
ール．２７（４），４２１〜４２７頁（１９９０年４月
）（Ｂｅｖｅｒ，Ｃ．Ｔ．ＪＲ；Ｌｅｓｌｉｅ，Ｊ．；
Ｃａｍｅｎｇａ，Ｄ．Ｌ．；Ｐａｎｉｔｃｈ，Ｈ．Ｓ．
；ａｎｄ　　Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｋ．Ｐ．，Ａｎｎ．Ｎｅ
ｕｒｏ１．２７（４），ｐｐ．４２１〜４２７頁（Ａｐ
ｒ．１９９０年）〕。４−ＡＰはアルツハイマー病患者
の精神の機能を改善することも見いだされている。この
作用は４−ＡＰのカリウムチャンネル遮断作用と関連が
あり、それは又、ニューロン中へのカルシウム流入を増
加し、かくして神経作用能力を延長させ、かくして伝達
物質放出を増加すると考えられている〔ウェッセリング
等，エヌ．エング．ジェー．　　オブ　　メド．３１０
（１５），９８８−９８９頁（１９８４年４月）（Ｗｅ
ｓｓｅｌｉｎｇ　　ｅｔ　　ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．
ｏｆ　　Ｍｅｄ．３１０（１５），ｐｐ．９８８〜９８
９（Ａｐｒ．１９８４）〕。
【０００６】長期治療のための薬物使用に於ては、患者
の協力を容易にするため１日１回又は２回投与用に適し
たように薬物を調合することが望ましい。さらに、神経
系疾患の性質から見て、改良された剤形の要望があるこ
とは当然である。しかし、かかる調合物は、一定の治療
期間中ずっと全身的循環及び治療上有効な血中濃度にな
るよう薬物の調節された放出をもたらさねばならない。 長期治療に於けるもう１つの問題は患者が耐え得る最適
用量を決定しなければならないことである。もしかかる
用量が決定されなければ、投与される薬物の有効性を減
少させる可能性がある。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明の１つの目的は
モノ−又はジ−アミノピリジン活性薬剤の長期投与に適
した製剤を提供することである。本発明のもう１つの目
的は治療される患者に治療薬物に対して耐え得る状態を
得ることができる方法でのモノ−又はジ−アミノピリジ
ン活性薬剤の使用を提供することである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、１日１
回又は２回の基準で投与するためのモノ−又はジ−アミ
ノピリジンを含む製剤調合物であって、投与後、平均し
て１２時間以上にわたって該モノ−又はジ−アミノピリ
ジンの調節された吸収を可能にする速度でかつ１２〜２
４時間にわたって治療上有効な血中濃度を得るのに充分
な速度で、該モノ−又はジ−アミノピリジンの放出を可
能にするのに有効な担体中に該モノ−又はジ−アミノピ
リジン活性薬剤を含む製造調合物が提供される。本発明
の製剤調合物は経口投与用製剤調合物及び経皮ルートに
よる投与のための製剤調合物を含む。
【０００９】本発明の１つの面によれば、経口投与用ペ
レットからなり、該ペレットが１種以上の製剤上受容で
きる賦形剤と連合したモノ−又はジ−アミノピリジンあ
るいはこれらの製剤上受容できる塩の芯であって該モノ
−又はジ−アミノピリジン成分と製剤上受容できる賦形
剤とが１０：１〜１：２０の比で存在する芯と、該芯を
包囲しかつ大比率の製剤上受容できる造膜性、水不溶性
重合体と随意に小比率の製剤上受容できる造膜性、水溶
性重合体とを含む多層膜とを含み、該膜中の層の数及び
該水溶性重合体が存在するときの該水溶性重合体対水不
溶性重合体の比が平均して経口投与後１２時間以上にわ
たって該モノ−又はジ−アミノピリジンの調節された吸
収を可能にする速度で該ペレットから該モノ−又はジ−
アミノピリジンの放出を可能にするのに有効であり、か
つ該速度が米国薬局方ＸＸＩＩ記載のＩＩ型溶解装置で
、水中、５０ｒ．ｐ．ｍ．で測定されるとき下記：ａ）
　　該装置での１時間後の測定時に全モノ−又はジ−ア
ミノピリジンの５０％以下が放出されており、ｂ）　　
該装置での４時間後の測定時に全モノ−又はジ−アミノ
ピリジンの７５％以下が放出されており、かつｃ）　　
該装置での８時間以降の測定時にモノ−又はジ−アミノ
ピリジンの１００％が放出されていることに実質的に対
応する該ペレットの溶解速度として試験管内で測定され
る製剤調合物が提供される。
【００１０】かくして、経口投与用の本発明の製剤調合
物は１日１回又は１日２回基準で投与することができる
。経口投与用の本発明の好ましい製剤調合物は、所要に
応じて１２時間又は２４時間にわたって治療上有効な血
中濃度を維持する速度で活性薬剤が放出される多粒子形
（ｍｕｌｔｉ−ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ　　ｆｏｒｍ）
である。
【００１１】１つの実施態様によれば　　ペレットから
の活性薬剤の放出は経口投与後２４時間にわたって活性
薬剤の調節された吸収を可能にする速度であり、該速度
は米国薬局方ＸＸＩＩ記載のＩＩ型溶解装置で、水中、
５０ｒ．ｐ．ｍ．で測定され、実質的に下記溶解パター
ン： ａ）　　該装置での１時間後の測定後に全モノ−又はジ
−アミノピリジンの０〜４０％が放出されており、ｂ）
　　該装置での４時間後の測定時に全モノ−又はジ−ア
ミノピリジンの２０〜６０％が放出されており、ｃ）　
　該装置での８時間後の測定時に全モノ−又はジ−アミ
ノピリジンの３０〜８０％が放出されており、ｄ）　　
該装置での１２時間後の測定時に全モノ−又はジ−アミ
ノピリジンの５０〜９０％が放出されており、かつ ｅ）　　該装置での２４時間後の測定時に全モノ−又は
ジ−アミノピリジンの７５％以上が放出されていること
に対応する。
【００１２】１日１回投与用の調合物は比較的即座の治
療応答を得るように、後述するような迅速放出形の活性
薬剤の一定量を含むことができる。１日１回投与用の本
発明の製剤調合物は実質的に２４時間にわたって治療上
有効な血中濃度を維持することができ、ピーク血漿中濃
度は２〜１６時間、特に４〜１０時間の間に起こる。所
望なピーク血漿中濃度の時間は該調合物のＴｍａｘと定
義される。
【００１３】第２の実施態様によれば、ペレットからの
活性薬剤の放出は経口投与後１２時間にわたって活性薬
剤の調節された吸収を可能にする速度であり、該速度は
米国薬局方ＸＸＩＩ記載のＩＩ型溶解装置で、水中、５
０ｒ．ｐ．ｍ．で測定され、実質的に下記の溶解パター
ン： ａ）　　該装置での１時間後の測定時に全モノ−又はジ
−アミノピリジンの０〜４０％が放出されており、ｂ）
　　該装置での４時間後の測定時に全モノ−又はジ−ア
ミノピリジンの２０〜６０％が放出されており、ｃ）　
　該装置での８時間後の測定時に全モノ−又はジ−アミ
ノピリジンの３０〜８０％が放出されており、かつｄ）
　　該装置での１２時間後の測定時に全モノ−又はジ−
アミノピリジンの７５％以上が放出されていることに対
応する。
【００１４】１日２回投与用の調合物は、比較的即座の
治療応答を得るように、後述するような迅速放出形の活
性薬剤の一定量を含むことができる。１日２回投与用の
本発明の製剤調合物は実質的に１２時間にわたって治療
上有効な血中濃度を維持することができ、ピーク血漿中
濃度は１〜１０時間、特に２〜８時間に起こる。本発明
のペレット調合物の芯は、好ましくは ａ）　　モノ−又はジ−アミノピリジンあるいはその製
剤上受容できる塩と製剤上受容できる賦形剤とを含む粉
末混合物、及び ｂ）　　大比率の製剤上受容できる水溶性重合体と小比
率の製剤上受容できる水不溶性重合体とを含む重合体物
質を含み、該芯は一方が他方の上に重ねられた該粉末混
合物及び該重合体物質の層を含みかつ該重合体物質は該
粉末混合物の全部が該芯中へ被覆されることを保証する
ための有効量で存在する。
【００１５】以下に示すように、本明細書中で用いられ
る水溶性重合体という用語は水に対して自由に浸透性で
ある重合体を含み、一方、本明細書中で用いられる水不
溶性重合体という用語は水に対して僅かに浸透性である
重合体を含む。好ましくは、芯又は膜中の水溶性重合体
は同じであるか、又は異なりかつポリビニルアルコール
、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキ
シプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、寒天、カラギーナン、キサンタン又はポリエチ
レングリコールあるいはこれらの混合物から選ばれる。
【００１６】別法では、芯又は膜中の水溶性重合体はモ
ノ−又はジ−アミノピリジン及び水に対して自由に浸透
性でありかつアクリル酸及びメタクリル酸エステルの共
重合体を含む重合体物質で置換されることができる。モ
ノ−又はジ−アミノピリジンに対して自由に浸透性であ
る適当な重合体は商標ユードラギット　　ＲＬ（ＥＵＤ
ＲＡＧＩＴ　　ＲＬ）で発売されている重合体である。
【００１７】好ましくは、芯又は膜中の水不溶性重合体
はエチルセルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セ
ルロース（低、中又は高分子量）、酢酸プロピオン酸セ
ルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロー
ス、トリアセチルセルロース、ポリ（メタクリル酸メチ
ル）、ポリ（メタクリル酸エチル）、ポリ（メタクリル
酸ブチル）、ポリ（メタクリル酸イソブチル）、ポリ（
メタクリル酸ヘキシル）、ポリ（メタクリル酸イソデシ
ル）、ポリ（メタクリル酸ラウリル）、ポリ（メタクリ
ル酸フェニル）、ポリ（アクリル酸メチル）、ポリ（ア
クリル酸イソプロピル）、ポリ（アクリル酸オクタデシ
ル）、ポリ（アクリル酸イソブチル）、ポリ（アクリル
酸オクタデシル）、ポリ（エチレン）、低密度ポリ（エ
チレン）、高密度ポリ（エチレン）、ポリ（プロピレン
）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレンテレフ
タレート）、ポリ（ビニルイソブチルエーテル）、ポリ
（酢酸ビニル）、ポリ（塩化ビニル）又はポリウレタン
あるいはこれらの混合物から選ばれる。
【００１８】芯又は膜の水不溶性重合体は天然産重合体
又は樹脂をも含むことができる。かくして、他の好まし
い水不溶性重合体はシェラック、キトサン、ジュニパー
ゴム（ｇｕｍ　　ｊｕｎｉｐｅｒ）又はこれらの混合物
から選ばれる天然産重合体から選ばれる。別法では、芯
又は膜中の水不溶性重合体はモノ−又はジ−アミノピリ
ジン及び水に対して僅かに浸透性でありかつアクリル酸
及びメタクリル酸エステルの共重合体を含む重合体物質
で置換されることができる。モノ−又はジ−アミノピリ
ジン及び水に対して僅かに浸透性である適当な重合体は
商標ユードラギット　　ＲＳ（ＥＵＤＲＡＧＩＴ　　Ｒ
Ｓ）で発売されている重合体又は浸透性がＤＨ依存性で
ありかつユードラギット　　Ｌ，ユードラギットＳ又は
ユードラギット　　Ｅ（ＥＵＤＲＡＧＩＴ　　Ｌ，ＥＵ
ＤＲＡＧＩＴ　　Ｓ又はＥＵＤＲＡＧＩＴ　　Ｅ）の商
標で発売されている重合体である。この範ちゅうで特に
好ましい重合体はＥＵＤＲＡＧＩＴ　　Ｓである。
【００１９】ＥＵＤＲＡＧＩＴ重合体はアクリレート及
び（又は）メタクリレートをベースとする重合体ラッカ
ー物質である。商標ＥＵＤＲＡＧＩＴ　　ＲＬ及びＥＵ
ＤＲＡＧＩＴ　　ＲＳで発売されている重合体物質は低
含量の第四アンモニウム基を有するアクリル酸及びメタ
クリル酸エステルの共重合体を含むアクリル樹脂であり
、メッサーズ　　ローム　　ファルマ　　ゲーエムベー
ハー（Ｍｅｓｓｅｒｓ．ＲｈｏｍＰｈａｒｍａ　　Ｇｍ
ｂＨ）のパンフレット　　“ＥＵＤＲＡＧＩＴ”（１９
８４）中に記載されており、該パンフレット中にはこれ
らの製品の詳細な物理化学的データが示されている。第
４アンモニウム基は塩として存在し、ラッカーフィルム
の浸透性を生じさせる。ＥＵＤＲＡＧＩＴ　　ＲＬ及び
ＲＳは、それぞれ、ｐＨには無関係に、自由に浸透性（
ＲＬ）又は僅かに浸透性（ＲＳ）である。
【００２０】ＥＵＤＲＡＧＩＴ　　Ｓはメタクリル酸と
メタクリル酸メチルエステルとから合成されたアニオン
性重合体であり、酸及び純水に不溶である。ＥＵＤＲＡ
ＧＩＴＳは中性乃至弱アルカリ性環境中ではアルカリと
塩を形成することによって可溶性になる。ＥＵＤＲＡＧ
ＩＴ　　Ｓの浸透性はｐＨ依存性である。ｐＨ６．０以
上では、この重合体は次第に浸透性になる。ＥＵＤＲＡ
ＧＩＴ　　Ｓは“ＥＵＤＲＡＧＩＴ　　Ｓ”というＭｅ
ｓｓｅｒｓ．Ｒｈｏｍ　　Ｐｈａｒｍａ　　ＧｍｂＨの
パンフレット（１９８６）中に記載されており、該パン
フレット中にはこの重合体の詳細な物理化学的データが
示されている。芯は、相応しくは、芯形成性物質の多数
の層を有しかつそれ自体既知の方法で堆積される。
【００２１】活性薬剤、製剤上受容できる賦形剤及び重
合体物質は不活性芯上に堆積させることができる。不活
性芯は、好ましくは、０．２〜１．４ｍｍ、特に０．３
〜０．８ｍｍの範囲の平均直径を有する砂糖／澱粉のノ
ン・パレイユの核（ｎｏｎ−ｐａｒｅｉｌ　　ｓｅｅｄ
）である。モノ−又はジ−アミノピリジンと製剤上受容
できる賦形剤とをブレンドして均一な粉末にする。モノ
−又はジ−アミノピリジン成分と製剤上受容できる賦形
剤とは好ましくは４：１〜１：５、より特別には１：３
〜１：１の比で存在する。
【００２２】このブレンドを、相応しくは、粉砕機を用
い、適当なメッシュの篩を通す。通常のコーティングパ
ン（ｃｏａｔｉｎｇ　　ｐａｎ）の場合には、重合体物
質及び粉末のコーティング溶液（懸濁液）の交互層を中
心の不活性芯へ適用して芯の多層配置を堆積する。自動
コーティングシステムの場合には、重合体物質及び粉末
のコーティング溶液（懸濁液）を通常の方法で同時に適
用する。重合体物質のコーティング溶液（懸濁液）は適
当な溶媒又は溶媒混合物に溶解（懸濁）された１種以上
の重合体を含む。コーティング溶液（懸濁液）中の重合
体物質の濃度は最終溶液（懸濁液）の粘度で測定される
。 好ましくは、均一な粉末に対して５〜５０部の中央不活
性芯を用いる。重合体溶液（懸濁液）への可塑剤の添加
は、重合体フィルムの弾性を改良しかつ安定性をも改良
するため、又、長期貯蔵にわたる重合体浸透性の変化を
防ぐため、調合物によっては必要であることがあり得る
。
【００２３】かかる変化は薬物放出速度に影響する可能
性がある。適当な可塑剤には、ポリエチレングリコール
、プロピレングリコール、グリセリン、トリアセチン、
フタル酸ジメチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチ
ル、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリエチル、クエン
酸トリブチル、クエン酸トリエチルアセチル、ヒマシ油
及び種々の百分率のアセチル化モノグリセリドが含まれ
る。別法では、活性薬剤、製剤上受容できる賦形剤及び
重合体物質を中央活性芯上に堆積させることができる。 活性芯は、相応しくはモノ−又はジ−アミノピリジン、
製剤上受容できる賦形剤及び重合体物質をブレンドして
均一な粉末とし、該ブレンドの一部分を成形して中央芯
を形成しかつ該ブレンドの残りを重合体結合剤溶液と交
互に又は同時に適用して該中央芯上に層状構造を形成さ
せることによって形成される。
【００２４】完成された活性芯は好ましくは０．４〜１
．６ｍｍ、より特別には０．６〜１．２ｍｍの範囲に平
均直径を有する。活性芯はモノ−又はジ−アミノピリジ
ン、製剤上受容できる賦形剤及び重合体物質をブレンド
して均一な粉末をつくることによって形成される。ブレ
ンドの一部分を成形して中央芯を形成する。次に、ブレ
ンドの残りと重合体結合剤溶液を通常のコーティングパ
ンで交互層で活性芯に適用する逐次層化及び結合法によ
って多層配置を堆積させる。別法では、自動コーティン
グシステムを用い、ブレンドの残りと重合体結合剤溶液
をとを活性芯へ同時に適用する。通常の自動コーティン
グシステムには、例えばＣＦ造粒機又はグラット（Ｇｌ
ａｔｔ）流動床が含まれる。芯はモノ−又はジ−アミノ
ピリジン及び賦形剤成分の芯全体にわたる均一な分布を
保証するように形成される。
【００２５】上に示したように、本発明の経口投与用ペ
レット調合物は、上述した長期効果と共に比較的即座の
治療応答を得るために、一定量の迅速放出形の活性薬剤
を含むことができる。かくして、本発明の第３の実施態
様によれば、前に定義されたペレットを含みかつ毎回の
経口投与後１２〜２４時間にわたって治療上有効な血中
濃度と共に治療上有効な血中濃度の即座の達成を保証す
るために充分な量の迅速放出形のモノ−又はジ−アミノ
ピリジンを含む経口投与用の調節吸収型モノ−又はジ−
アミノピリジン調合物が提供される。
【００２６】本発明の１つの好ましいかかる調節吸収型
調合物は、米国薬局方ＸＸＩＩ記載のＩＩ型溶解装置で
、水中、５０ｒ．ｐ．ｍ．で測定するとき、実質的に下
記溶解パターン： ａ）　　該装置での２時間後の測定時に全モノ−又はジ
−アミノピリジンの２０〜６０％が放出されており、ｂ
）　　該装置での４時間後の測定時に全モノ−又はジ−
アミノピリジンの３０〜７０％が放出されており、ｃ）
　　該装置での８時間後の測定時に全モノ−又はジ−ア
ミノピリジンの５０〜９０％が放出されており、かつｄ
）　　該装置での１２時間後の測定時に全モノ−又はジ
−アミノピリジンの７５％以上が放出されていることに
対応する溶解速度を有する。
【００２７】１日１回投与用の本発明の１つの好ましい
調節吸収型調合物は、米国薬局方ＸＸＩＩ記載のＩＩ型
溶解装置で、水中、５０ｒ．ｐ．ｍ．で測定するとき、
実質的に下記の溶解パターン： ａ）　　該装置での１時間後の測定時に全モノ−又はジ
−アミノピリジンの１０〜４０％が放出されており、ｂ
）　　該装置での４時間後の測定時に全モノ−又はジ−
アミノピリジンの２５〜６５％が放出されており、ｃ）
　　該装置での８時間後の測定時に全モノ−又はジ−ア
ミノピリジンの４０〜８０％が放出されており、ｄ）　
　該装置での１２時間後の測定時に全モノ−又はジ−ア
ミノピリジンの５０〜９０％が放出されており、かつ ｅ）　　該装置での２４時間後の測定時に全モノ−又は
ジ−アミノピリジンの７５％以上が放出されていること
に対応する溶解速度を有する。
【００２８】１日２回投与用の本発明の１つの好ましい
調節吸収型調合物は、米国薬局方ＸＸＩＩ記載のＩＩ型
溶解装置で、水中、５０ｒ．ｐ．ｍ．で測定するとき、
実質的に下記の溶解パターン： ａ）　　該装置での１時間後の測定時に全モノ−又はジ
−アミノピリジンの２０〜５０％が放出されており、ｂ
）　　該装置での４時間後の測定時に全モノ−又はジ−
アミノピリジンの３０〜７０％が放出されており、ｃ）
　　該装置での８時間後の測定時に全モノ−又はジ−ア
ミノピリジンの４０〜８０％が放出されており、かつｄ
）　　該装置での１２時間後の測定時に全モノ−又はジ
−アミノピリジンの７５％以上が放出されていることに
対応する溶解速度を有する。
【００２９】本発明の調節吸収型調合物は６０重量％ま
での、より特別には、１日１回用調合物の場合には１０
〜４０重量％、１日２回用調合物の場合には２０〜５０
重量％の該迅速放出形のモノ−又はジ−アミノピリジン
と共に前に定義されたペレットのブレンドを含むことが
できる。迅速放出形の活性薬剤は迅速放出形ペレット又
は顆粒を含むことができる。好ましくは、迅速放出形ペ
レットは、１種以上の製剤上受容できる賦形剤と連合し
たモノ−又はジ−アミノピリジン活性薬剤あるいはその
製剤上受容できる塩の芯であって、モノ−又はジ−アミ
ノピリジン成分と製剤上受容できる賦形剤とが１０：１
〜１：２０の比で存在する芯と、該芯を包囲しかつ大比
率の製剤上受容できる造膜性、水溶性重合体と随意に小
比率の製剤上受容できる造膜性、水不溶性重合体とを含
む多層膜とを含み、該膜中の層の数及び該水溶性重合体
対水不溶性重合体の比が該ペレットからの活性薬剤の比
較的即座の放出を可能にするのに有効である。
【００３０】さらに、好ましくは、該ペレットは、米国
薬局方ＸＸＩＩ記載のＩＩ型溶解装置で、水中、５０ｒ
．ｐ．ｍ．で試験管内で測定するとき、実質的に下記の
溶解パターン： ａ）　　該装置での１時間後の測定時に全モノ−又はジ
−アミノピリジンの７０％以上が放出されており、かつ
ｂ）　　該装置での２時間後の測定時に全モノ−又はジ
−アミノピリジンの８５％以上が放出されているに対応
する溶解速度を有する。
【００３１】ペレットの機能によって、芯又は膜の重合
体物質はもっばら水不溶性重合体、すなわち水及びモノ
−又はジ−アミノピリジン水溶液に対して僅かに浸透性
である重合体からなる。しかし、芯又は膜の重合体物質
は、特に迅速放出型ペレットの場合には、もっぱら水溶
性重合体、すなわちモノ−又はジ−アミノピリジンの水
溶液に対して自由に浸透性である重合体からなることも
できる。芯の重合体物質は、好ましくは、水不溶性重合
体、すなわち水及びモノ−又はジ−アミノピリジン水溶
液に対して僅かに浸透性である重合体からもっぱらなる
。別法では、芯の重合体物質は、上に示したように、水
溶性重合体、すなわちモノ−又はジ−アミノピリジンの
水溶液及び水に対して自由に浸透性である重合体からも
っぱらなることができる。芯の重合体物質は水不溶性重
合体と水溶性重合体との組み合わせであることもできる
。水溶性（自由に浸透性）重合体対水不溶性（僅かに浸
透性）重合体の比は選ばれる重合体の特別な組み合わせ
によって決定される。
【００３２】製剤上受容できる賦形剤とは、本明細書中
では、モノ−又はジ−アミノピリジンと均一に混合して
ペレットを形成する物質を定義するために用いられる。 これらの物質には、滑沢剤として作用することが知られ
ている成分が含まれる。代表的な賦形剤には、微結晶性
セルロース［アビセル（ＡＶＩＣＥＬ）という商標で発
売されているもののような］、コロイド状二酸化珪素［
エアロジル（ＡＥＲＯＳＩＬ）という商標で発売されて
いるもののような］、ラクトース、タルク、澱粉、ソル
ビット及びサイクロデキストリンが含まれる。これらは
単独であるいは互いに組み合わせて使用される。特に好
ましい賦形剤はタルク及びラクトースである。
【００３３】好ましいコーティング物質には、中央芯へ
の粉末ブレンドの適用に用いるために挙げた重合体の適
当な有機（水性）担体媒質中の溶液（分散液）が含まれ
る。芯を包囲する造膜性重合体又は重合体混合物の膜は
、好ましくは、モノ−又はジ−アミノピリジン及び水に
対して僅かに浸透性である重合体のある比率と随意に水
浸透性重合体のある比率とを有し、水僅浸透性重合体対
水浸透性重合体の比は選ばれる重合体の固有の浸透性特
性によって決定される。上に示したように、膜もある比
率の水不溶性重合体とある比率の水溶性重合体とで構成
されることができ、水不溶性重合体対水溶性重合体の比
はそれぞれの重合体の固有の浸透性特性によって決定さ
れる。
【００３４】通常、水不溶性（僅浸透性）重合体対水溶
性（浸透性）重合体の比は１：５〜５０：１、特に１：
２〜２０：１の間にある。これらのタイプの重合体のそ
れぞれの例は上記されている。特に適当な水溶性（浸透
性）重合体には、ポリビニルピロリドン、ポリビニルア
ルコール及びＥＵＤＲＡＧＩＴ　　ＲＬが含まれるが、
適当な水不溶性（僅浸透性）重合体には、エチルセルロ
ース、酢酸セルロース、ＥＵＤＲＡＧＩＴ　　ＲＳ、Ｅ
ＵＤＲＡＧＩＴ　　Ｌ、ＥＵＤＲＡＧＩＴＥ及びＥＵＤ
ＲＡＧＩＴ　　Ｓが含まれる。市販の既製重合体溶液（
懸濁液）も使用することができる。これらの既製溶液（
懸濁液）は前に述べたように、重合体フィルムを改良す
るために随意に可塑剤を含むことができる。可塑剤を含
む又は含まない既製の重合体物質溶液（懸濁液）の例に
は、ＥＵＤＲＡＧＩＴ　　ＲＬ　　３０Ｄ、ＥＵＤＲＡ
ＧＩＴ　　ＮＥ　　３０Ｄ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ　　Ｅ　
　１２．５、ＥＵＤＲＡＧＩＴ　　Ｌ　　１２．５　　
Ｐ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ　　Ｅ　　１２．５、ＥＵＤＲＡ
ＧＩＴ　　Ｓ　　１２．５　　Ｐ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ　
　ＲＬ　　１２．５、ＥＵＤＲＡＧＩＴ　　ＲＳ　　３
００、ＥＵＤＲＡＧＩＴ　　ＲＳ　　１２．５、アクア
コート（ＡＱＵＡ　　ＣＯＡＴ）（エフエムシー社（Ｆ
ＭＣ　　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）の商標）及びシュア
ーリース（ＳＵＲＥ−ＬＥＡＳＥ）（カラーコン社（Ｃ
ｏｌｏｒｃｏｎ　　Ｉｎｃ．）の商標）が含まれる。
【００３５】膜の水不溶性重合体は天然産重合体又は樹
脂を含むこともできる。特に適当な水不溶性天然産重合
体には、シェラック、キトサン、ジュニパーゴム又はこ
れらの混合物が含まれる。膜は、以下に記載するように
、膜重合体溶液又は懸濁液の複数のコートを芯へ適用す
ることによって堆積させることができる。膜溶液又は懸
濁液は、随意に滑沢剤の存在下に於て、適当な水性又は
有機溶媒あるいは溶媒混合物中にそれぞれ溶解又は懸濁
された重合体を含む。適当な滑沢剤はタルク、ステアリ
ン酸、ステアリン酸マクジネウム及びステアリン酸ナト
リウムである。特に好ましい滑沢剤はタルクである。 膜、重合体又は重合体混合物は随意に可塑剤を含むこと
ができる。可塑剤の機能及び選択は前に記載してある。
【００３６】得られる溶解速度は適用される膜の量を増
すにつれて比例的に遅くなる。膜溶液又は懸濁液を前に
示したような通常のコーティングパン中で活性芯へ適用
することができ、別法では、ＣＦ造粒機、例えばフロイ
ンド　　シーエフ（ＦＲＥＵＮＤ　　ＣＦ）造粒機、グ
ラット（ＧＬＡＴＴ）　　流動床プロセッサー、エアロ
マチック（ＡＥＲＯＭＡＴＩＣ）、改良アクセラ−コタ
（ＡＣＣＥＬＡ−ＣＯＴＡ）又は他の適当に自動化され
たビードコーティング装置のような自動化システムを用
いて適用することができる（ＦＲＥＵＮＤ、ＧＬＡＴＴ
、ＡＥＲＯＭＡＴＩＣ及びＡＣＣＥＬＡ−ＣＯＴＡはす
べて商標である）。
【００３７】好ましくは、芯１ｋｇ当たり１回の適用に
つき２〜７５ｍｌの膜溶液（懸濁液）を適用する。自動
化システムでは、芯へ適用される膜溶液（懸濁液）の全
量は、膜溶液（懸濁液）を連続的に適用することができ
る以外は、通常のコーティングパンで適用される量と同
じである。好ましくは、コーティングパンを用いるとき
、膜を５〜３０回適用／日の速度ですべての適用を行う
まで適用される。各日の間でペレットを適当な時間、調
節された温度で乾燥する。上で挙げたＩＩ型溶解装置は
米国薬局方ＸＸＩＩ記載の方法ＩＩを行うためのパドル
型装置である。ペレット又は顆粒を、商標“アビセル（
ＡＶＩＣＥＬ）”で発売されている微結晶セルロース又
は商標“ジ−パック（ＤＩ−ＰＡＣ）”で発売されてい
る高度に変性されたデキストリン（３重量％）とサッカ
ロースとの共結晶化粉末のような打錠に通常用いられる
結合剤及び（又は）硬化剤を用いて、ペレットの特別な
溶解速度を維持するような方法で錠剤に圧縮することが
できる。
【００３８】本発明のペレット又はペレットの組み合わ
せを硬質又は軟質ゼラチンカプセル中へ充填することも
できる。モノ−又はジ−アミノピリジン活性薬剤は第四
アンモニウム型の塩を形成することができる。しかし、
モノ−又はジ−アミノピリジンの溶解性が与えられれば
、製剤上受容できる塩の形成は通常所要ではない。本発
明のもう１つの面によれば、皮膚と密に接触させること
ができる固体、半固体又は粘液状媒質中に均一に分布さ
れたモノ−又はジ−アミノピリジンを含むモノ−又はジ
−アミノピリジン活性薬剤の１日１回、経皮投与用製剤
調合物であって、該調合物からの該モノ−又はジ−アミ
ノピリジンの放出が該製剤の局所投与後１２〜２４時間
にわたって治療上有効な血中濃度を得るのに充分な速度
である製剤調合物が提供される。
【００３９】本発明は、皮膚と密に接触させることがで
きる固体、半固体又は粘液状媒質中に均一に分布された
モノ−又はジ−アミノピリジン含むモノ−又はジ−アミ
ノピリジン活性薬剤の１日１回経皮投与用製剤調合物で
あって、該調合物からの該モノ−又はジ−アミノピリジ
ンの放出が該製剤の局所投与後２４時間にわたって該モ
ノ−又はジ−アミノピリジンの調節された吸収を可能に
する速度であり、該速度が生体内で測定されかつ２〜１
６時間のＴｍａｘを有する製剤調合物をも提供する。経
皮投与用調合物は好ましくは１０〜１００ｍｇの活性薬
剤、より特別には２５〜７５ｍｇの活性薬剤を含む。
【００４０】本明細書中で用いられる固化剤（ｓｏｌｉ
ｄｉｆｙｉｎｇ　　ａｇｅｎｔ）という用語は増粘剤、
硬化剤、凝固剤、懸濁剤又は同様な物質をも包含する。 本発明の製剤中で固化又はゲル形成剤として用いるため
に適当な物質には、例えば、植物抽出物、植物油、ゴム
、合成又は天然多糖類、ポリペプチド、アルギン酸化合
物、炭化水素、合成重合体、無機物及び珪素化合物並び
にこれらの混合物が含まれる。適当な植物抽出物には、
寒天、イスパグラ（ｉｓｐａｇｈｕｌａ）、プシリウム
（ｐｓｙｌｌｉｕｍ）、シドニア（ｃｙｄｏｎｉａ）及
びセラトニア（ｃｅｒａｔｏｎｉａ）又はこれらの混合
物が含まれる。適当な植物油は水素化ヒマシ油である。
【００４１】適当なゴムの例には、グアーゴム、アラビ
アゴム、ガッティゴム、カラヤゴム、トラガントゴム及
びキサンタンゴム又はこれらの混合物が含まれる。かか
るゴムは本発明による使用のために特に適している。適
当な合成及び天然多糖類には、アルキルセルロース、ヒ
ドロキシアルキルセルロース、セルロースエーテル、セ
ルロースエステル、ニトロセルロース、デキストリン、
寒天、カラギーナン、ペクチン、フルセララン（ｆｕｒ
ｃｅｌｌａｒａｎ）及び澱粉又は澱粉誘導体並びにこれ
らの混合物が含まれる。好ましい澱粉誘導体の１例は澱
粉グリコール酸ナトリウムである。特に好ましい多糖類
には寒天及びカラギーナンが含まれる。適当なポリペプ
チドには、ゼイン、ゼラチン、コラーゲン又はポリゲリ
ン（ｐｏｌｙｇｅｌｉｎｅ）あるいはこれらの混合物が
含まれる。
【００４２】適当なアルギン酸化合物には、アルギン酸
、アルギン酸プロピレングリコール又はアルギン酸ナト
リウムあるいはこれらの混合物が含まれる。好ましい炭
化水素には軟質パラフィン及び硬質パラフィン、特に白
色ワセリンが含まれる。特に好ましい合成重合体は商標
カーボマー（ＣＡＲＢＯＭＥＲ）で発売されているカル
ボキシビニルポリマーである。適当な無機物にはベント
ナイト、ヘクトライト、珪酸アルミニウムマグネシウム
及び珪酸マグネシウムあるいはこれらの混合物が含まれ
る。珪素をベースとする適当な化合物には、コロイド状
二酸化珪素、シリコーン、ポリシロキサン及びシリカゲ
ルあるいはこれらの混合物が含まれる。
【００４３】本明細書中で用いられる“寒天”（ａｇａ
ｒ）という用語は“寒天（ａｇａｒ−ａｇａｒ）”と同
義語である。経皮投与用調合物は、好ましくは、適当な
溶媒又は溶媒混合物中の固化剤又はゲル形成剤あるいは
これらの混合物の溶液へ所定量の活性薬剤を添加し、混
合物を混合又は加熱して該固体、半固体又は粘液状媒質
を形成するように得られることによってつくられる。使
用される溶媒は好ましくは水である。しかし、用いられ
る溶媒は、相応しくは、エタノール又はステアリルアル
コールのようなアルコール、グリセリン、プロピレング
リコール、ポリエチレングリコール又はシリコーンある
いはこれらの水との混合物を含む混合物であることもで
きる。
【００４４】固体又は半固体の形であるときの経皮投与
用調合物は２〜１５ｃｍ２、より特別には５〜１０ｃｍ
２の範囲の表面積を有する。経皮投与用調合物の厚さは
好ましくは０．５〜３ｍｍ、より特別には１〜２ｍｍの
範囲である。本発明の経皮投与用調合物は、抗菌剤、防
腐剤、酸化防止剤、ｐＨ調節剤、可塑剤、界面活性剤、
浸透促進剤、保湿剤、局所麻酔剤、抗刺激剤又は発赤剤
あるいはこれらの混合物から選ばれる１種以上の補助剤
をも含むことができる。適当な抗菌剤（防腐剤）には、
塩化ベンザルコニウム、セトリミド（臭化セチルトリメ
チルアンモニウム）、安息香酸、ベンジルアルコール、
パラベンズ（Ｐａｒａｂｅｎｓ）（パラヒドロキシ安息
香酸のメチル−、エチル−、プロピル−及びブチル−エ
ステルの商標）、クロルヘキシジン、クロロブタノール
、酢酸フェニル水銀、硼酸フェニル水銀、硝酸フェニル
水銀、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、ソル
ビン酸及びチオメルサール（メルキュリチオサリチレー
ト）あるいはこれらの混合物が含まれる。
【００４５】本発明の経皮投与用調合物中に用いられる
ときに好ましい酸化防止剤には、メタ重亜硫酸ナトリウ
ム、亜硫酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシアニソール
及びブチル化ヒドロキシトルエンあるいはこれらの混合
物が含まれる。本発明の経皮投与用調合物中に用いられ
るときの好ましいｐＨ調節剤には、クエン酸及びクエン
酸ナトリウムが含まれる。本発明の経皮投与用調合物中
に用いられるときの好ましい可塑剤には、フタル酸ジエ
チル、フタル酸ジブチル及びクエン酸トリブチルあるい
はこれらの混合物が含まれる。本発明の経皮投与用調合
物中に用いられるときの適当な界面活性剤には、ラウリ
ル硫酸ナトリウム、モノステアリン酸ジエチレングリコ
ール、モノステアリン酸プロピレングルコール、マクロ
ゴル（ＭＡＣＲＯＧＯＬ）の商標で発売されているポリ
エチレングリコール、ポリソルベート及びポリビニルア
ルコールあるいはこれらの混合物が含まれる。
【００４６】本発明の経皮投与用調合物中に用いられる
ときの適当な浸透促進剤には、ジメチルスルホキシド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、２−ピロリドン、Ｎ−メチル−２−ピロリド
ン及び１−ドデシルアザシクロ−ヘプタン−２−オンあ
るいはこれらの混合物が含まれる。本発明の経皮投与用
調合物中に用いられるときの特に好ましい保湿剤はグリ
セリンである。上に示したように、グリセリンは本発明
の経皮投与用調合物作製時の溶媒として用いられ、かか
る使用の際には該調合物へ保湿性を与える。本発明の経
皮投与用調合物中に用いられるときの適当な局所麻酔剤
には、リドカイン、ベンゾカイン、リグノカイン、メト
カイン、アミノ安息香酸ブチル及びプロカイン又はこれ
らの混合物が含まれる。局所麻酔剤は本発明の製剤の適
用部位にひき起こされる刺激の作用を抑制するために主
として含まれる。アラントイン、コルチコステロイド、
抗ヒスタミン剤及びこれらの組み合わせのような適当な
抗刺激剤も使用することができる。
【００４７】本発明の経皮投与用調合物中に用いられる
ときの特に好ましい発赤剤には、カンフル及びメントー
ル又はこれらの混合物及び他の局所作用性末梢血管拡張
剤が含まれる。本発明の経皮投与用調合物は、好ましく
は、手くび及び足くびをも含む前腕の屈筋面へ適用され
る。かかる適用部位は、かかる部位の組織の量のために
、他の投与部位に比較して薬物吸収に関して個人から個
人への最大の一致を示す。かかる部位では血管は皮膚表
面に近接して存在し、活性薬剤の全身的循環への取り入
れを容易にする。本発明の経皮投与用調合物を皮膚と接
触させると、活性薬剤は調合物から接触点の湿った界面
へ迅速に移動を開始し、それから皮膚を通って血流中へ
移動する。この経皮吸収の速度及び範囲は調合物中の活
性薬剤の量及び調合物の表面積を含む幾つかの因子に依
存する。
【００４８】速度調節バリヤーを形成するものが皮膚自
体であって調合物を構成する剤形ではないので、活性薬
剤含量の影響は閾値含量レベル以下の全身的活性薬剤レ
ベルに関して見られるだけである。この閾値未満では、
剤形中の活性薬剤の量は濃度勾配を決定し、それがまた
吸収速度を調節する因子である。この閾値以上では、薬
剤含量は、皮膚の活性薬剤吸収能力が飽和するので、吸
収に影響を与えない。しかし、かかる薬剤含量はより大
きな薬剤貯蔵所を与えることによって薬剤輸送の時間を
長くする効果がある。閾値以上に吸収の程度を上げるた
めには、皮膚のより大きい面積が活性薬剤と接触するよ
うに剤形の表面積を増加することによって吸収面積を増
加させることが必要である。
【００４９】本発明の経皮投与用調合物は、活性薬剤の
経皮投与のための多数のデバイス（ｄｅｖｉｃｅ）及び
剤形で与えられることができる。これらのデバイス及び
剤形は皮膚へ暴露されたデバイス又は剤形中の調合物の
表面からの皮膚を通しての活性薬剤の無方向性（ｕｎｄ
ｉｒｅｃｔｉｏｉｎａｌ）投与を生ずるように活性薬剤
不浸透層を随意に含む。かかるデバイス及び剤形には、
それに限定されるわけではないが、ダーマフレックス（
ＤＥＲＭＡＦＬＥＸ）という名称で知られかつＥＰ−Ｂ
−０，１３３，５６２の主題であるデバイス、速度制限
膜、自己接着性貼剤、包帯及び硬膏、クリーム、ゲル、
ゼリー、粘液、軟膏及びパスタ剤によって皮膚から分離
される薬剤リザーバ中に薬剤が含まれるタイプのデバイ
スが含まれる。本明細書中で用いられる粘液状媒質とい
う用語は、クリーム、ゲル、ゼリー、軟膏及びパスタ剤
を包含する。
【００５０】本発明の経皮投与用調合物は皮膚と接触さ
せて置くことができるデバイスの容器内に入れるために
適していることができる。身体へ経皮貼剤を固定する手
段には、接着手段とは別に、拌創膏、輪帯及び同様な固
定デバイスが含まれる。本発明は該デバイス及び剤形に
よる経皮投与によって、患者へ活性薬剤を容易にかつ個
別的に投与する高度に化粧品的及びエステ的に受容でき
る方法を提供するようにも設計される。
【００５１】初めて本発明の経皮投与用調合物を患者が
適用しつつあるときあるいは活性薬剤の特に高い要求を
もつ個人が現在の用量を置換しつつあるときのような場
合には、初期の爆発（ｂｕｒｓｔ）すなわち起爆量の活
性薬剤が迅速に有効血漿中濃度を得るために所要なこと
があり得る。この起爆量は皮膚へデバイス又は剤形を固
定するために用いられる接着剤層内に一定量の活性薬剤
を含むデバイス又は剤形を適用することによって供給さ
れる。製剤の皮膚接触表面を構成しかつ該製剤の固体、
半固体又は粘液状寒天媒質中に含まれる活性薬剤に対し
て自由浸透性である接着剤層中に起爆量の活性薬剤を含
有させることができる。別法では、調合物の皮膚接触表
面の部分を構成する周辺接着剤層中に起爆量の活性薬剤
を含有させることもできる。
【００５２】本発明の経皮投与用調合物をつくるには、
増粘、硬化、凝固、ゲル化、懸濁又は固化の薬剤あるい
はかかる薬剤の混合物を、適当な粘液状、半固体又は固
体物質をもたらす濃度で溶媒へ添加する。この混合物を
、用いられる薬剤によって、混合及び（又は）加熱して
一様な媒質を得る。好ましくは１０〜１００ｍｇ、より
特別には２５〜７５ｍｇである生成調合物の活性薬剤量
を得るように所要量の活性薬剤を添加する。次に、前述
したような他の不活性成分及び補助物質を添加し、全混
合物を混合して一様にする。この混合物を用いて下記の
いずれかであることができる最終剤形に形成することが
できる。
【００５３】（ａ）　　混合物の成形、切断、穴あけ又
は薄切りによって形成された固体又は半固体ディスク又
はパッチ （ｂ）　　クリーム （ｃ）　　粘液 （ｄ）　　ゲル （ｅ）　　パスタ剤 （ｆ）　　ゼリー （ｇ）　　軟膏 上に示したように、皮膚へとりつけるために任意の適当
なデバイス中へ剤形を組み込むことができる。
【００５４】活性薬剤がモノ−アミノピリジンであると
き、特に好ましいモノ−アミノピリジンは４−アミノピ
リジンである。活性薬剤がジ−アミノピリジンであると
き、特に好ましいジ−アミノピリジンは３，４−ジアミ
ノピリジンである。上述したように、４−ＡＰ及び３，
４−ＤＡＰは神経インパルス伝達に於けるカリウムイオ
ン流を遅くし又は遮断すると考えられている。従って、
活性薬剤は、これらに限定されるわけではないが、フェ
ンシクリジン、臭化テトラエチルアンモニウム、塩化テ
トラエチルアンモニウム、プロカイン、キニジン、アパ
ミン、アマンタジン及び塩化エドロホニウムを含むカリ
ウムチャンネル遮断剤として分類される化合物群のいず
れか１種であることもできる。
【００５５】本発明は神経インパルス伝達を遅くするこ
とを特徴とする神経系疾患治療に用いるための医薬であ
って、１日１回又は２回基準で局所投与されるとき１２
〜２４時間にわたって治療に有効な血中濃度を得る方法
で活性薬剤の放出を可能にするのに有効な医薬の製造の
ためのモノ−又はジ−アミノピリジン活性薬剤の使用を
も提供する。モノ−又はジ−アミノピリジン活性薬剤は
中枢神経系の脱髄を特徴とする神経系疾患、特に多発性
硬化症の治療に用いるのに特に適している。本発明のモ
ノ−又はジ−アミノピリジン活性薬剤はアルツハイマー
病の治療にも適している。本発明の１つの実施態様に於
ては、医薬を一定用量でかつ何らかの悪影響を示すこと
なく該用量に患者を耐えさせるのに充分な期間投与しか
つその後で該活性薬剤の用量を治療用量に達するまで特
定の時間間隔で増加する。
【００５６】本発明のこの実施態様では、治療開始時に
於て、活性薬剤を好ましくは１５ｍｇ／日未満の用量で
耐え得る状態に達するまで投与する。相応しくは、該耐
え得る状態に達したとき、投与量を少なくとも５〜１５
ｍｇ／日の量で該治療用量に達するまで増加する。活性
薬剤は好ましくは４−アミノピリジン又は３，４−ジア
ミノピリジンである。医薬は、相応しくは、前に明示し
たような製剤調合物として調合される。ある環境下では
、主治医は活性薬剤を経口的及び経皮的の両方で同時に
、別個に、あるいは逐次的に該活性薬剤の最高治療血中
濃度を得るために投与するのが適当であると考えてもよ
い。なお、添付図面は実施例１１で製造された貼剤の４
−ＡＰの放出量（％）対時間（時間）のグラフである。 本発明を以下の実施例によってさらに説明する。
【００５７】
【実施例１】４−アミノピリジン（４−ＡＰ）（８．０
ｋｇ）、タルク（１２．０ｋｇ）及びラクトース（３６
．０ｋｇ）をブレンドし、５０メッシュの篩を備えた粉
砕機で粉砕して均一な粉末を得た。この粉末をＦｒｅｕ
ｎｄ　　ＣＦ造粒機及びイソプロパノール中３．５％ポ
リビニルピロリドンのコーティング溶液を用いて澱粉／
砂糖の核（ｓｔａｒｃｈ／ｓｕｇａｒ　　ｓｅｅｄｓ）
　　（０．４〜５．０ｍｍ）（１２．０ｋｇ）へ適用し
て芯をつくった。
【００５８】次に、この芯へ アセトン／イソプロパノール（４０／６０）中　　１２
．５％ＥＵＤＲＡＧＩＴ　　Ｓ　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　１００重量部　　イソプロ
パノール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　１００重量部から
なる溶液を吹付けることによって膜を適用し、同時に、
但し別個にタルク（１００重量部）を常法で撒布した。 適用した膜溶液対タルクの比は膜溶液１ｇ当たりタルク
０．６２ｇであった。６８．０ｋｇの芯に充分な量の膜
溶液及びタルクを適用して下に示す溶解プロフィルを得
た。最終ペレットを、溶解プロフィルの測定前に乾燥し
てすべての溶媒を蒸発させた。
【００５９】ペレットの溶解速度を米国薬局方ＸＸＩＩ
記載の方法ＩＩによって、水中、５０ｒ．ｐ．ｍ．で試
験した。溶解速度は下記の通りであった。
【００６０】この被覆ビードと活性（迅速放出型）ビー
ドとを４−ＡＰの含量によって１５：８５の活性：被覆
ビードの比でブレンドして下記の試験管内の溶解プロフ
ィルを得た。
【００６１】
【実施例２】４−ＡＰ（４．０ｋｇ）、タルク（６．０
ｋｇ）及びラクトース（１８．０ｋｇ）をブレンドし、
５０メッシュ篩付き粉砕機で粉砕して均一な粉末を得た
。この粉末をＦｒｅｕｎｄ　　ＣＦ造粒機及びイソプロ
パノール中３．５％ポリビニルピロリドンのコーティン
グ溶液を用いて層状にして球形芯にした。次に、この芯
へ 　　アセトン／イソプロパノール（４０：６０）中の　
　１２．５％ＥＵＤＲＡＧＩＴ　　ＲＳ　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　５０重量部　　アセト
ン／イソプロパノール（４０：６０）中の　　１２．５
％ＥＵＤＲＡＧＩＴ　　Ｓ　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　５０重量部　　イソプロパノー
ル　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　１００重量部からなる溶液を
吹付けることによって膜を適用し、同時に、但し別個に
常法でタルク（１００重量部）を撒布した。適用した膜
溶液対タルクの比は膜溶液１ｇにつきタルク０．６２ｇ
であった。２８．０ｋｇの芯に充分な量の膜溶液及びタ
ルクを適用して下に示す溶解プロフィルを得た。
【００６２】溶解プロフィル測定前に、最終ペレットを
乾燥して全溶媒を蒸発させた。米国薬局方ＸＸＩＩ記載
の方法ＩＩにより、水中、５０ｒ．ｐ．ｍ．でペレット
の溶解速度を試験した。溶解速度は下記の通りであった
。
【００６３】４−ＡＰの全含量に対して２０％の活性ビ
ードとブレンドして下記の溶解プロフィルを得た。
【００６４】
【実施例３】用いた方法は実施例２記載の方法と同じで
あったが、但し活性ビードをＧｌａｔｔ流動床コーティ
ング装置でつくった。この活性ペレットを、Ｇｌａｔｔ
装置で、１：２の比のＥＵＤＲＡＧＩＴ　　ＲＳ：ＥＵ
ＤＲＡＧＩＴ　　Ｓからなる重合体混合物で被覆して下
記の放出プロフィルを得た。
【００６５】これらのペレットを迅速放出型ペレットと
３０：７０の比で配合して下記の放出速度を得た。
【００６６】
【実施例４】実施例３の活性ペレットを、Ｇｌａｔｔ流
動床装置で、ＥＵＤＲＡＧＩＴ重合体の水中分散液を用
いかつタルク及びトリアセチンを用いて被覆した。ＥＵ
ＤＲＡＧＩＴ重合体は重合体重量で１９：１の比のＥＵ
ＤＲＡＧＩＴ　　ＲＳ　　３０Ｄ対ＥＵＤＲＡＧＩＴ　
　ＲＬ　　３０Ｄからなり、滑沢剤（タルク）及び可塑
剤（トリアセチン）を含む重合体分散液の全固形分含量
は２３．５％であった。被覆及び乾燥後、ＩＩ型米国薬
局方装置によるビードの溶解速度は下記の通りであった
。
【００６７】４−ＡＰの全含量によって２５：７５の活
性：被覆ビードの比で活性ビードとブレンドしたとき、
同装置で下記の溶解プロフィルが得られた。
【００６８】
【実施例５】実施例１記載の方法で活性４−ＡＰビード
／ペレットを調合した。これらの活性ペレットを実施例
２記載の方法で被覆した。但し、コートの適用は１日２
回投与用に適した４−ＡＰの形を与えるように行った。 この被覆ビードの溶解プロフィルは下記の通りであった
。
【００６９】
【実施例６】実施例２で得たペレットをさらに被覆して
下記の溶解速度を得た。 　　４−ＡＰの含量によって３０：７０の活性：被覆ビ
ードの比で活性４−ＡＰビードとブレンドすることによ
って、下記の溶解プロフィルを得た。
【００７０】
【実施例７】４−ＡＰ（１２．０ｋｇ）、タルク（８．
０ｋｇ）及びラクトース（２４．０ｋｇ）をブレンドし
、５０メッシュ篩付き粉砕機で粉砕して均一な粉末を得
た。この粉末を、Ｆｒｅｕｎｄ　　ＣＦ造粒機及びイソ
プロパノール中３．５％ポリビニルピロリドンのコーテ
ィング溶液を用いて澱粉／砂糖の核（０．５〜０．６ｍ
ｍ）（１６．０ｋｇ）へ適用して芯をつくった。次に、
この芯へ アセトン／イソプロパノール４０：６０中の　　１２．
５％ＥＵＤＲＡＧＩＴ　　ＲＳ　　　　　　　　　　　
　　　　　　　１００重量部　　イソプロパノール　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　５０重量部からなる溶液を吹付ける
ことによって膜を適用し、同時に、但し別個に常法でタ
ルク（５０重量部）を撒布した。適用された膜溶液対タ
ルクの比は膜溶液１ｇ当たりタルク０．４１ｇであった
。６０ｋｇの芯へ充分な量の膜溶液及びタルクを適用し
て下に示す溶解プロフィルを得た。
【００７１】溶解プロフィル測定前に、最終ペレットを
乾燥して全溶媒を蒸発させた。米国薬局方ＸＸＩＩ記載
の方法ＩＩによって、ペレットの溶解速度を試験した。 溶解速度は下記の通りであった。
【００７２】この被覆ビードを活性（迅速放出型）ビー
ドと、４−ＡＰの含量によって２０：８０の活性：被覆
ビードの比でブレンドして下記の試験管内の溶解プロフ
ィルを得た。
【００７３】
【実施例８】３，４−ジアミノピリジン（３，４−ＤＡ
Ｐ）（８．０ｋｇ）、タルク（１２．０ｋｇ）及びラク
トース（３６．０ｋｇ）をブレンドし、５０メッシュ篩
付き粉砕機で粉砕して均一な粉末を得た。この粉末ブレ
ンドを、Ｆｒｅｕｎｄ　　ＣＦ造粒機及びイソプロパノ
ール中３．５％ポリビニルピロリドンのコーティング溶
液を用いて層状にして球形芯をつくった。次に、この芯
へ　　アセトン／イソプロパノール４０：６０中の　　
１２．５％ＥＵＤＲＡＧＩＴ　　ＲＳ　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　５０重量部　　アセトン
／イソプロパノール４０：６０中の　　１２．５％ＥＵ
ＤＲＡＧＩＴ　　Ｓ　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　５０重量部　　イソプロパノール　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　１００重量部からなる溶液を吹付け
ることによって膜を適用し、同時に、但し別個に常法に
よってタルク（１００重量部）を撒布した。適用された
膜溶液対タルクの比は膜溶液１ｇ当たりタルク０．６２
ｇであった。５６．０ｋｇの芯へ充分な量の膜溶液及び
タルクを適用して下に示す溶解プロフィルを得た。
【００７４】溶解プロフィルの測定前に、最終ペレット
を乾燥して全溶媒を蒸発させた。米国薬局方ＸＸＩＩ記
載の方法ＩＩによって、水中、５０ｒ．ｐ．ｍ．でペレ
ットの溶解速度を試験した。溶解速度は下記の通りであ
った。
【００７５】３，４−ＤＡＰの全含量に対して２５％の
活性ビードとブレンドした時、下記の溶解プロフィルが
得られた。
【００７６】
【実施例９】実施例２記載と同じ方法を用いた。但し、
Ｇｌａｔｔ流動床コーティング装置で活性ビードを製造
した。この活性ビードを、Ｇｌａｔｔ装置で、１：２の
比のＥＵＤＲＡＧＩＴ　　ＲＳ：ＥＵＤＲＡＧＩＴ　　
Ｓからなる重合体混合物で被覆して下記の放出プロフィ
ルを得た。
【００７７】これらのペレットを迅速放出型ペレットと
３０：７０の比で配合して下記の放出速度を得た。
【００７８】
【実施例１０】実施例３からの活性ビードを、Ｇｌａｔ
ｔ流動床装置で、ＥＵＤＲＡＧＩＴ重合体の水中分散液
で、かつタルク及びトリアセチンを含む分散液で被覆し
た。ＥＵＤＲＡＧＩＴ重合体は重合体重量で９：１の比
のＥＵＤＲＡＧＩＴ　　ＲＳ　　３０Ｄ対ＥＵＤＲＡＧ
ＩＴ　　ＲＬ　　３０Ｄからなり、滑沢剤（タルク）及
び可塑剤（トリアセチン）を含む重合体分散液の全固形
分含量は１８．５％であった。被覆及び乾燥後、ＩＩ型
米国薬局方装置によるビードの溶解速度は下記の通りで
あった。
【００７９】４−ＡＰの全含量によって１５：８の活性
：被覆ビードの比で活性ビードとブレンドしたとき、同
装置で下記の溶解速度を得た。
【００８０】
【実施例１１】１８．３ｇの水へ０．７ｇのカラギーナ
ンを加えた。この混合物を加熱して沸騰させた後、徐々
に冷却させた。まだ液体状態にある間に、１．０ｇの４
−ＡＰを添加し、混合物を確実に均一になるまで撹拌し
た。５０ｍｇの４−ＡＰに等価の１．０ｇのゲルを、内
径が３．２ｃｍで８ｃｍ２の表面積を与える予備形成さ
れた円形デバイス中へ量り入れた。
【００８１】
【実施例１２】実施例１１と同様にして、貼剤をつくっ
た。但し内径２．３ｃｍ、表面積４ｃｍ２を与える予備
成形した円形デバイス中へ０．５ｇのゲルを量り入れた
。
【００８２】
【実施例１３】実施例１１のようにして、貼剤を製造し
た。但し、１２ｃｍ２の表面積を与える内径３．９ｃｍ
の予備成形された円形デバイス中へ１．５ｇのゲルを量
り入れた。
【００８３】
【実施例１４】１００ｇの水へ１０ｇの粉末状ゼラチン
と１０ｇのデキストリンとを添加した。混合物を加熱し
て沸騰させた。混合しながら、０．０１ｇの塩化ベンザ
ルコニウム、０．１ｇのメタ重亜硫酸ナトリウム、４．
８ｇの４−ＡＰも添加した。熱い液を予備成形円形ディ
スク上へ流しこんだ。各ディスクは重量が０．６５ｇで
あり、表面積が８ｃｍ２であり、おのおのは２５ｍｇの
４−ＡＰを含む。
【００８４】
【実施例１５】実施例１１と同様にして、熱水／カラギ
ーナン混合物へ０．０５ｇのメチルパラベンを添加して
生成物をつくった。
【００８５】
【実施例１６】５０ｇのステアリルアルコールと５０ｇ
の白色ワセリンとを７５℃に加熱して溶融した。０．０
５ｇのメチルパラベン、０．３ｇのプロピルパラベン、
２ｇのラウリル硫酸ナトリウム、２４ｇのプロピレング
リコール及び８ｇの４−ＡＰを８４ｇの水に溶解した。 水溶液を７５℃に加熱し、溶融しているステアリルアル
コール／ワセリン混合物へ添加した。全混合物を絶えず
撹拌しながら冷却し、均一なクリームに凝固させた。２
０ｍｇの４−ＡＰに等価な０．５ｇのクリームを、６ｃ
ｍ２の表面積を与える内径２．７５ｃｍの円形経皮デリ
バリーデバイス中へ量り入れた。
【００８６】
【実施例１７】実施例１１のようにして生成物をつくっ
た。但し、水／カラギーナン混合物へ１．４ｇの４−Ａ
Ｐを添加し、貼剤を３×４ｃｍの長方形パッチに切った
。各パッチは重量が０．９ｇで、表面積は１２ｃｍ２で
あった。
【００８７】
【実施例１８】２０ｇの水に０．８ｇの寒天を加えた。 この混合物を加熱し、徐々に冷却させ、未だ液体状態の
間に、１．１ｇの３，４−ジアミノピリジンを加え、混
合物を撹拌して確実に均一にした。この液体混合物を、
次に、高さ約１．３１ｍｍのテフロン（ＴＥＦＬＯＮ）
（ＴＥＦＬＯＮは商標である）仕切りがある数枚の２０
ｃｍ×２０ｃｍのガラス板上へ流し込んだ。ＴＥＦＬＯ
Ｎ仕切りで支持された液体上に第２の同様なガラス板を
置いた。この液体を室温へ冷却させ、一様な厚さ（厚さ
約１．３１ｍｍ）のシートに固化させた。シートを次に
、おのおのが約０．７６ｇの重量、５．３ｃｍ２の表面
積を有しかつおのおのが５０ｍｇの３，４−ジアミノピ
リジンを含むディスクに切った。これらの貼剤を水和を
防ぐためにアルミニウム箔で包んだ。
【００８８】
【実施例１９】２０ｇの水に０．８ｇの寒天を加えた。 この混合物を加熱し、徐々に冷却させ、未だ液体状態に
ある間に、１．１１ｇの４−ＡＰを加え、液体を撹拌し
て確実に均一にした。この液体混合物を、未だ液体状態
にある間に、成形された被覆アルミニウムダイ中へ流し
込んで、固化後厚さ１．３１ｍｍ、表面積５．３ｃｍ２
で、１ｃｍのアルミニウム箔で周囲をふちどりしたゲル
のディスクを得た。かくしてえられたディスクを次に、
１ｃｍの接着剤でふちどった被覆箔円形シールでシール
した。シールを除くと、ディスクは選択的にデバイスの
接着剤側に付着し、ディスクを成形したアルミニウムダ
イを廃棄した。かくして得られたデバイスは用時優れた
皮膚接触を与える。
【００８９】
【実施例２０】実施例１９に従って生成物をつくった。 但し、０．８ｇの寒天を２０ｇの１５：５（ｗ／ｗ）の
水とグリセリンの混合物へ添加した。
【００９０】
【実施例２１】実施例１９に従って生成物をつくった。 但し、０．８ｇの寒天を２０ｇの９０：１０（ｗ／ｗ）
の水：エタノール混合物へ添加した。
【００９１】
【実施例２２】実施例１９のようにして、６０ｍｇ／ｇ
の３，４−ジアミノピリジン濃度、７．６４ｃｍ２の表
面積及び１．３１ｍｍの厚さを有するデバイスを製造し
た。
【００９２】
【実施例２３】実施例１９のようにして、但し、熱水：
寒天混合物へ０．０５ｇのメチルパラベンを加えてデバ
イスを製造した。
【００９３】
【実施例２４】実施例１９のようにして、但し、水の代
わりに１５：５（ｗ／ｗ）の水：ＰＥＧ（ポリエチレン
グリコール）４００混合物を用いてデバイスを製造した
。
【００９４】
【実施例２５】５００ｇの水を加熱し、沸騰させた。２
５ｇのカラギーナンを加え、混合物を約５〜１０分間沸
騰させた。溶液を５０〜６０℃へ冷却させ、６６ｇの４
−ＡＰを添加し、溶解させた。この溶液を水で１，００
０ｇに希釈した。この混合物を、未だ液体状態にある間
に、成形された被覆アルミニウムダイ中へ流し込んだ（
０．９０９１ｇ）。得られた固化ディスクは厚さ１．３
０ｍｍ、表面積７．０ｃｍ２で、６０ｍｇの４−ＡＰを
含んでいた。得られたディスクを不透性膜で被覆された
アルミニウムの円及びゼラチンのコートでシールした。 シールを除去すると、ディスクは選択的にアルミニウム
シールのゼラチン側に付着した。接着テープを用いてデ
ィスクを皮膚へ固定する。
【００９５】
【実施例２６】実施例２５のようにして、貼剤を製造し
た。但し、５５ｇの４−ＡＰを添加し、５０ｍｇ／ディ
スクの最終貼剤を得た。
【００９６】
【実施例２７】実施例２５のようにして、但し２５ｇの
カラギーナンの代わりに１２．５ｇの寒天を添加した。
【００９７】
【実施例２８】実施例２７のようにして、貼剤を製造し
た。但し、水の代わりに９０：１０の水：エタノールを
用いた。
【００９８】試験管内での検討 実施例１１で製造したタイプのディスクからの皮膚を通
しての４−ＡＰの移動速度をフランツ　　セル（Ｆｒａ
ｎｚ　　Ｃｅｌｌ）［フランツ，ティ．ジェー．，（１
９７５）；ジェー．インベスト．ダーマトール．６４，
１９０（Ｆｒａｎｚ，Ｔ．Ｊ．，（１９７５）；Ｊ．Ｉ
ｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．６４，１９０）］内で
、３７℃に於いてヘアレスマウスの皮膚及びｐＨ７．４
の燐酸塩緩衝液を用いて測定した。皮膚を通して輸送さ
れた４−ＡＰをＨＰＬＣで分析した。結果は添付図面に
示してある。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例１１で製造した貼剤の４−ＡＰ（４−ア
ミノピリジン）の放出量（％）対時間のグラフである。

Claims (34)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　１日１回又は２回の基準で投与するた
    めのモノ−又はジ−アミノピリジンを含む製剤調合物で
    あって、投与後、平均して１２時間以上にわたって該モ
    ノ−又はジ−アミノピリジンの調節された吸収を可能に
    する速度でかつ１２〜２４時間にわたって治療上有効な
    血中濃度を得るのに充分な速度で、該モノ−又はジ−ア
    ミノピリジンの放出を可能にするのに有効な担体中に該
    モノ−又はジ−アミノピリジン活性薬剤を含むことを特
    徴とする製剤調合物。
  2. 【請求項２】　　１種以上の製剤上受容できる賦形剤と
    連合したモノ−又はジ−アミノピリジン又はその製剤上
    受容できる塩の芯であって、モノ−又はジ−アミノピリ
    ジン成分と製剤上受容できる賦形剤とが１０：１〜１：
    ２０の比で存在する芯と、該芯を包囲しかつ大比率の製
    剤上受容できる造膜性、水不溶性重合体と随意に小比率
    の製剤上受容できる造膜性、水溶性重合体とを含む多層
    膜とを含む経口投与用ペレットからなり、該膜内の層の
    数及び該水溶性重合体が存在するときの該水溶性重合体
    対水不溶性重合体の比が経口投与後平均して１２時間以
    上にわたって調節された吸収を可能にする速度で該ペレ
    ットからの該モノ−又はジ−アミノピリジンの放出を可
    能にするのに有効であり、かつ該速度が米国薬局方ＸＸ
    ＩＩ記載のＩＩ型溶解装置で、水中、５０ｒ．ｐ．ｍ．
    で測定されるとき、実質的に下記： ａ）該装置での１時間後の測定時に全モノ−又はジ−ア
    ミノピリジンの５０％以下が放出されており、ｂ）　　
    該装置での４時間後の測定時に全モノ−又はジ−アミノ
    ピリジンの７５％以下が放出されており、かつｃ）　　
    該装置での８時間以降の測定時にモノ−又はジ−アミノ
    ピリジンの１００％が放出されていることに対応する該
    ペレットの溶解速度として試験管内で測定されることを
    特徴とする請求項１記載の製剤調合物。
  3. 【請求項３】　　該ペレットからのモノ−又はジ−アミ
    ノピリジンの放出が経口投与後２４時間にわたってその
    調節された吸収を可能にする速度であり、かつ該速度が
    米国薬局方ＸＸＩＩ記載のＩＩ型溶解装置で、水中、５
    ０ｒ．ｐ．ｍ．で測定されかつ実質的に下記の溶解パタ
    ーン： ａ）　　該装置での１時間後の測定時に全モノ−又はジ
    −アミノピリジンの０〜４０％が放出されており、ｂ）
    　　該装置での４時間後の測定時に全モノ−又はジ−ア
    ミノピリジンの２０〜６０％が放出されており、ｃ）　
    　該装置での８時間後の測定時に全モノ−又はジ−アミ
    ノピリジンの３０〜８０％が放出されており、ｄ）　　
    該装置での１２時間後の測定時に全モノ−又はジ−アミ
    ノピリジンの５０〜９０％が放出されており、かつ ｅ）　　該装置中での２４時間後の測定時に全モノ−又
    はジ−アミノピリジンの７５％以上が放出されているこ
    とに対応することを特徴とする請求項２記載の製剤調合
    物。
  4. 【請求項４】　　該ペレットからのモノ−又はジ−アミ
    ノピリジンの放出が経口投与後１２時間にわたってその
    調節された吸収を可能にする速度であり、該速度が米国
    薬局方ＸＸＩＩ記載のＩＩ型溶解装置で、水中、５０ｒ
    ．ｐ．ｍ．で測定されかつ実質的に下記溶解パターン：
    ａ）　　該装置での１時間後の測定時に全モノ−又はジ
    −アミノピリジンの０〜４０％が放出されており、ｂ）
    　　該装置での４時間後の測定時に全モノ−又はジ−ア
    ミノピリジンの２０〜６０％が放出されており、ｃ）　
    　該装置での８時間後の測定時に全モノ−又はジ−アミ
    ノピリジンの３０〜８０％が放出されており、ｄ）　　
    該装置での１２時間後の測定時に全モノ−又はジ−アミ
    ノピリジンの７５％以上が放出されていることに対応す
    ることを特徴とする請求項２記載の製剤調合物。
  5. 【請求項５】　　芯が ａ）　　モノ−又はジ−アミノピリジンあるいはその製
    剤上受容できる塩と製剤上受容できる賦形剤とを含む粉
    末混合物、及び ｂ）　　大比率の製剤上受容できる水溶性重合体と小比
    率の製剤上受容できる水不溶性重合体とを含む重合体物
    質を含み、該芯が一方が他方の上に重なった該粉末混合
    物の層と該重合体物質の層とを含み、かつ該重合体物質
    が該粉末混合物の全部が芯中へ被覆されることを保証す
    るのに有効な量で存在することを特徴とする請求項２〜
    ４のいずれか１項に記載の製剤調合物。
  6. 【請求項６】　　芯又は膜中の水溶性重合体が同じか又
    は異なりかつポリビニルアルコール、ポリビニルピロリ
    ドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
    ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、寒天、カラ
    ギーナン、キサンタン又はポリエチレングリコールある
    いはこれらの混合物から選ばれることを特徴とする請求
    項２〜５のいずれか１項に記載の製剤調合物。
  7. 【請求項７】　　芯又は膜中の水溶性重合体がモノ−又
    はジ−アミノピリジン及び水に対して自由に浸透可能な
    重合体物質で置換されかつアクリル酸エステルとメタク
    リル酸エステルとの共重合体を含むことを特徴とする請
    求項２〜５のいずれか１項に記載の製剤調合物。
  8. 【請求項８】　　芯又は膜中の水不溶性重合体がエチル
    セルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース
    （低、中、又は高分子量）、酢酸プロピオン酸セルロー
    ス、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、ト
    リアセチルセルロース、ポリ（メタクリル酸メチル）、
    ポリ（メタクリル酸エチル）、ポリ（メタクリル酸ブチ
    ル）、ポリ（メタクリル酸イソブチル）、ポリ（メタク
    リル酸ヘキシル）、ポリ（メタクリル酸イソデシル）、
    ポリ（メタクリル酸ラウリル）、ポリ（メタクリル酸フ
    ェニル）、ポリ（アクリル酸メチル）、ポリ（アクリル
    酸イソプロピル）、ポリ（アクリル酸イソブチル）、ポ
    リ（アクリル酸オクタデシル）、ポリ（エチレン）、低
    密度ポリ（エチレン）、高密度ポリ（エチレン）、ポリ
    （プロピレン）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エ
    チレンテレフタレート）、ポリ（ビニルイソブチルエー
    テル）、ポリ（酢酸ビニル）、ポリ（塩化ビニル）、又
    はポリウレタンあるいはこれらの混合物から選ばれるこ
    とを特徴とする請求項２〜７のいずれか１項に記載の製
    剤調合物。
  9. 【請求項９】　　芯又は膜の水不溶性重合体がシェラッ
    ク、キトサン、ジュニパーゴム（ｇｕｍ　　ｊｕｎｉｐ
    ｅｒ）あるいはこれらの混合物から選ばれる天然産重合
    体から選ばれることを特徴とする請求項２〜７のいずれ
    か１項に記載の製剤調合物。
  10. 【請求項１０】　　芯又は膜中の水不溶性重合体がモノ
    −又はジ−アミノピリジン及び水に対して僅かに浸透性
    でありかつアクリル酸エステルとメタクリル酸エステル
    との共重合体を含む重合体物質で置換されることを特徴
    とする請求項２〜９のいずれか１項に記載の製剤調合物
    。
  11. 【請求項１１】　　モノ−又はジ−アミノピリジン、製
    剤上受容できる賦形剤及び重合体物質が不活性芯上に堆
    積されることを特徴とする請求項２〜１０のいずれか１
    項に記載の製剤調合物。
  12. 【請求項１２】　　不活性芯が０．２〜１．４ｍｍの平
    均直径を有する砂糖／澱粉のノンパレイユの核（ｎｏｎ
    −ｐａｒｅｉｌ　　ｓｅｅｄ）であることを特徴とする
    請求項１１記載の製剤調合物。
  13. 【請求項１３】　　モノ−又はジ−アミノピリジン、製
    剤上受容できる賦形剤及び重合体物質が中央活性芯上に
    堆積されることを特徴とする請求項５〜１０のいずれか
    １項に記載の製剤調合物。
  14. 【請求項１４】　　モノ−又はジ−アミノピリジン、製
    剤上受容できる賦形剤及び重合体物質をブレンドして均
    一な粉末とし、該ブレンドの一部分を成形して中央芯を
    つくりかつ該ブレンドの残りを重合体結合剤溶液と別個
    に又は同時に該中央芯上へ適用して層状構造物を形成す
    ることを特徴とする請求項１３記載の製剤調合物。
  15. 【請求項１５】　　完成芯が０．４〜１．６ｍｍの範囲
    の平均直径を有することを特徴とする請求項１３又は１
    ４記載の製剤調合物。
  16. 【請求項１６】　　請求項２〜１５のいずれか１項に記
    載のペレットを含みかつ毎回の経口投与後１２〜２４時
    間にわたる治療上有効な血中濃度と共に治療上有効な血
    中濃度の即座達成を保証するために充分な量のモノ−又
    はジ−アミノピリジンの迅速放出形を含むことを特徴と
    する経口投与用の調節吸収型モノ−又はジ−アミノピリ
    ジン調合物。
  17. 【請求項１７】　　米国薬局方ＸＸＩＩ記載のＩＩ型溶
    解装置で、水中、５０ｒ．ｐ．ｍ．で測定するとき、実
    質的に下記溶解パターン： ａ）　　該装置での２時間後の測定時に全モノ−又はジ
    −アミノピリジンの２０〜６０％が放出されており、ｂ
    ）　　該装置での４時間後の測定時に全モノ−又はジ−
    アミノピリジンの３０〜７０％が放出されており、ｃ）
    　　該装置での８時間後の測定時に全モノ−又はジ−ア
    ミノピリジンの５０〜９０％が放出されており、かつｄ
    ）　　該装置での１２時間後の測定時に全モノ−又はジ
    −アミノピリジンの７５％以上が放出されていることに
    対応する溶解速度を有することを特徴とする請求項１６
    記載の調節吸収型モノ−又はジ−アミノピリジン調合物
    。
  18. 【請求項１８】　　米国薬局方ＸＸＩＩ記載のＩＩ型溶
    解装置で、水中、５０ｒ．ｐ．ｍ．で測定するとき、実
    質的に下記の溶解パターン： ａ）　　該装置での１時間後の測定時に全モノ−又はジ
    −アミノピリジンの１０〜４０％が放出されており、ｂ
    ）　　該装置での４時間後の測定時に全モノ−又はジ−
    アミノピリジンの２５〜６５％が放出されており、ｃ）
    　　該装置での８時間後の測定時に全モノ−又はジ−ア
    ミノピリジンの４０〜８０％が放出されており、ｄ）　
    　該装置での１２時間後の測定時に全モノ−又はジ−ア
    ミノピリジンの５０〜９０％が放出されており、かつ ｅ）　　該装置での２４時間後の測定時に全モノ−又は
    ジ−アミノピリジンの７５％以上が放出されていること
    に対応する溶解速度を有することを特徴とする請求項１
    ６記載の調節吸収型モノ−又はジ−アミノピリジン調合
    物。
  19. 【請求項１９】　　米国薬局方ＸＸＩＩ記載のＩＩ型溶
    解装置で、水中、５０ｒ．ｐ．ｍ．で測定するとき、実
    質的に下記溶解パターン： ａ）　　該装置での１時間後の測定時に全モノ−又はジ
    −アミノピリジンの２０〜５０％が放出されており、ｂ
    ）　　該装置での４時間後の測定時に全モノ−又はジ−
    アミノピリジンの３０〜７０％が放出されており、ｃ）
    　　該装置での８時間後の測定時に全モノ−又はジ−ア
    ミノピリジンの４０〜８０％が放出されており、かつｄ
    ）　　該装置での１２時間後の測定時に全モノ−又はジ
    −アミノピリジンの７５％以上が放出されていることに
    対応する溶解速度を有することを特徴とする請求項１６
    記載の調節吸収型モノ−又はジ−アミノピリジン調合物
    。
  20. 【請求項２０】　　６０重量％までの該迅速放出型のモ
    ノ−又はジ−アミノピリジンと共に請求項２〜１５のい
    ずれか１項に記載のペレットのブレンドを含む請求項１
    ６〜１９のいずれか１項に記載の調節吸収型モノ−又は
    ジ−アミノピリジン調合物。
  21. 【請求項２１】　　迅速放出型モノ−又はジ−アミノピ
    リジンが迅速放出型ペレットを含むことを特徴とする請
    求項１６〜２０のいずれか１項に記載の調節吸収型モノ
    −又はジ−アミノピリジン調合物。
  22. 【請求項２２】　　迅速放出型ペレットが、１種以上の
    製剤上受容できる賦形剤と連合したモノ−又はジ−アミ
    ノピリジン活性薬剤あるいはその製剤上受容できる塩の
    芯であって、モノ−又はジ−アミノピリジン成分と製剤
    上受容できる賦形剤とが１０：１〜１：２０の比で存在
    する芯と、該芯を包囲しかつ大比率の製剤上受容できる
    造膜性、水溶性重合体と随意に小比率の製剤上受容でき
    る造膜性、水不溶性重合体とを含む多層膜とを含み、該
    膜中の層の数及び該水溶性重合体と水不溶性重合体との
    比が該ペレットからの活性薬剤の比較的即座の放出を可
    能にするのに有効であることを特徴とする請求項２１記
    載の調節吸収型モノ−又はジ−アミノピリジン調合物。
  23. 【請求項２３】　　ペレットが、米国薬局方ＸＸＩＩ記
    載のＩＩ型溶解装置で、水中、５０ｒ．ｐ．ｍ．で試験
    管内で測定するとき、実質的に下記溶解パターン：ａ）
    　　該装置での１時間後の測定時に全モノ−又はジ−ア
    ミノピリジンの７０％以上が放出されており、かつｂ）
    　　該装置での２時間後の測定時に全モノ−又はジ−ア
    ミノピリジンの８５％以上が放出されていることに対応
    する溶解速度を有することを特徴とする請求項２２記載
    の調節吸収型モノ−又はジ−アミノピリジン調合物。
  24. 【請求項２４】　　経口投与後２４時間にわたって調節
    された吸収を可能にする速度でモノ−又はジ−アミノピ
    リジン活性薬剤が放出され、かつ該速度が生体内で測定
    されかつ２〜１６時間のＴｍａｘを有しかつ２４時間に
    わたって１２〜２０時間の最低有効血中濃度を得ること
    を特徴とする請求項１〜２３のいずれか１項に記載の調
    合物。
  25. 【請求項２５】　　皮膚と密に接触させて置くことがで
    きる固体、半固体又は粘液状媒質中に均一に分布された
    モノ−又はジ−アミノピリジンを含む製剤調合物であっ
    て、該調合物からの該モノ−又はジ−アミノピリジンの
    放出が該調合物の局所塗布後１２〜２４時間にわたって
    治療上有効な血中濃度を得るのに充分な速度であること
    を特徴とする該モノ−又はジ−アミノピリジン活性薬剤
    の１日１回経皮投与のための請求項１記載の製剤調合物
    。
  26. 【請求項２６】　　皮膚と密に接触させて置くことがで
    きる固体、半固体又は粘液状媒質中に均一に分布された
    モノ−又はジ−アミノピリジンを含む製剤調合物であっ
    て、該調合物からの該モノ−又はジ−アミノピリジンの
    放出が該製剤の局所塗布後２４時間にわたってその調節
    された吸収を可能にする速度でありかつ速度が生体内で
    測定されかつ２〜１６時間のＴｍａｘを有することを特
    徴とする該モノ−又はジ−アミノピリジン活性薬剤の１
    日１回の経皮投与のための請求項１記載の製剤調合物。
  27. 【請求項２７】　　１０〜１００ｍｇの活性薬剤を含む
    ことを特徴とする請求項２５又は２６記載の製剤調合物
    。
  28. 【請求項２８】　　固体、半固体又は粘液状媒質がグア
    ーゴム、アラビアゴム、ガッチゴム、カラヤゴム、トラ
    ガントゴム及びキサンタンゴム又はこれらの混合物から
    選ばれるゴムを含むことを特徴とする請求項２５〜２７
    のいずれか１項に記載の製剤調合物。
  29. 【請求項２９】　　固体、半固体又は粘液状媒質がアル
    キルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、セル
    ロースエーテル、セルロースエステル、ニトロセルロー
    ス、デキストリン、寒天、カラギーナン、ペクチン、フ
    ルセララン（ｆｕｒｃｅｌｌａｒａｎ）及び澱粉又は澱
    粉誘導体あるいはこれらの混合物から選ばれる合成又は
    天然多糖類を含むことを特徴とする請求項２５〜２７の
    いずれか１項に記載の製剤調合物。
  30. 【請求項３０】　　固体、半固体又は粘液状媒質がゼイ
    ン、ゼラチン、コラーゲン又はポリゲリン（ｐｏｌｙｇ
    ｅｌｉｎｅ）あるいはこれらの混合物から選ばれるポリ
    ペプチドを含むことを特徴とする請求項２５〜２７のい
    ずれか１項記載の製剤調合物。
  31. 【請求項３１】　　固体、半固体又は粘液状媒質がアル
    ギン酸、アルギン酸プロピレングリコール又はアルギン
    酸ナトリウムあるいはこれらの混合物から選ばれるアル
    ギン酸化合物（ａｌｇｉｎａｔｅ）を含むことを特徴と
    する請求項２５〜２７のいずれか１項に記載の製剤調合
    物。
  32. 【請求項３２】　　抗菌剤、防腐剤、酸化防止剤、ｐＨ
    調節剤、可塑剤、界面活性剤、浸透促進剤、保湿剤、局
    所麻酔剤、抗刺激剤又は発赤剤あるいはこれらの混合物
    から選ばれる１種以上の補助剤を含むことを特徴とする
    請求項２５〜３１のいずれか１項に記載の製剤調合物。
  33. 【請求項３３】　　活性薬剤がモノ−アミノピリジンで
    あることを特徴とする前記請求項のいずれかに記載の製
    剤調合物。
  34. 【請求項３４】　　モノアミノピリジンが４−アミノピ
    リジンであることを特徴とする請求項３３記載の製剤調
    合物。
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