TWI679012B - 含有達方吡啶的緩釋口服滲透錠劑及其用途 - Google Patents

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Abstract

本發明揭露一種每日服用一次的緩釋口服劑型，所述之緩釋口服劑型的一核芯包括有達方吡啶及其他醫藥可接受之賦形劑，如滲透壓劑，本發明除每日只需服用一次外，更有波動指數良好的優點，故可降低藥物的副作用，此外，本發明更可避免酒精誘導的劑量突釋，以及能有效維持血中藥物濃度，故而對特定疾病具有較好的療效。

Description

含有達方吡啶的緩釋口服滲透錠劑及其用途
本發明為一種緩釋口服劑型，具體言之，本發明為每日口服一次之含有達方吡啶的醫藥錠劑。
達方吡啶(Dalfampridine)，也可稱之為4-氨基吡啶(4-Aminopyridine，簡稱4-AP)或氨吡啶(Fampridine)，其為一種化學式為C5H4N-NH2的有機化合物。達方吡啶常用以進行鉀離子通道的研究，它也被製備成藥物，用以改善多發性硬化症(Multiple sclerosis，簡稱MS)所引起的症狀，此外，也用以改善具有相關疾病之成年人的行走能力。
達方吡啶的安全性與有效性是受關注的議題。在已知的達方吡啶緩釋錠劑針對多發性硬化症之受試者的臨床試驗中，發現癲癇(Seizure)副作用的發生率似乎是與劑量相關的，從癲癇發作的受試者身上，可測得血中藥物濃度範圍為104微毫克/毫升至475微毫克/毫升，這也再次說明癲癇的發生率與劑量相關。雖然要正確定義促使受試者癲癇發作的達方吡啶血中濃度是相當困難的事，但有關研究顯示，在不存在其他風險因素之下，當血中藥物濃度接近100 微毫克/毫升時，會增加癲癇發作的機會(Clin Ther.2012；34：1056-1069)。另有研究也指出，當血中藥物濃度低於約13微毫克/毫升時，對於改善多發性硬化症病患的行走速度的效果相當有限，其中，13微毫克/毫升的血中藥物濃度相當於每日服用兩次含有10毫克達方吡啶緩釋錠劑的穩定狀態的最低血中濃度(Current Medical Research & Opinion Vol.29,No.12,2013,1627-1636)。
美國已有經過食品與藥物管理局(FDA)許可上市的藥物，商品名稱為AMPYRA®，其為延緩釋放的口服錠劑且為每日需服用兩次，每一個錠劑包含有10毫克的達方吡啶及用以控制釋放速率的聚合基質，所述的聚合基質為水凝膠基質(Hydrogel matrix)，例如羥丙基甲基纖維素(Hydroxypropyl methylcellulose)，水凝膠基質為親水性聚合物，濕潤時會發生溶脹以形成凝膠，該錠劑主要藉由溶脹錠劑質量的擴散以及隨時間之錠劑表面的侵蝕來進行達方吡啶的釋放，其中，釋放速率可透過每片錠劑中之聚合基質的使用量，以及聚合基質的固有粘度來進行控制。
然而，上市產品AMPYRA®的給藥間隔需要被嚴格規範(每日服用兩次，間隔約12小時)，藉以避免不必要的副作用，例如癲癇。除此之外，這種水凝膠基質系統的藥物釋放表現，相當容易受到藥物與食物之間的交互作用影響，因而常出現劑量突釋的情況，即藥物於短時間內大量釋放造成血中藥物濃度急遽上升，進而產生有害的副作用。相較之下，每日服用一次的給藥方式具有相當便利性， 因而可改善病患的依從性並加強療效。因此，有必要研發一種可提供穩定之藥物釋放表現，且為每日服用一次的達方吡啶藥物劑型。
有鑑於上述的問題，本發明人係依據多年來從事相關行業的經驗，針對現有劑型進行研究及分析，期能研發出較佳的緩釋劑型；緣此，本發明之主要目的在於提供一種以滲透壓方式控制達方吡啶釋放的藥物傳遞系統，其為每日口服一次且能提供良好之波動指數的含有達方吡啶的緩釋口服劑型及其用途。
為達上述之目的，本發明係揭露一種包括有一核芯及一半透膜的一緩釋口服劑型，又，緩釋口服劑型的半透膜上具有至少一個孔，其係供以使藥物釋放出劑型之外，所述之核芯包括有達方吡啶、滲透壓劑以及可膨脹材料，且核芯可選擇性地形成為單一隔室或多個隔室，以多個隔室而言，其係為包括有達方吡啶的至少一個藥物隔室以及至少一個推動隔室，以單一隔室而言，前述材料將被混合於隔室之中，除此之外，核芯更可選擇性地於藥物隔室與推動隔室之間再具有一聚合物隔室，聚合物隔室包括有至少一種聚合物，包括但不限於羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素(Ethylcellulose)或丙烯酸酯與甲基丙烯酸酯(Acrylic and methacrylic acid esters)的共聚物，又，聚合物隔室亦可選擇性地包括有達方吡啶。
本發明之緩釋口服劑型包括有5毫克至30毫克的達 方吡啶，其係可提供藥物釋放時間達至少18小時以上，且於口服之後可選擇性地具有2小時或少於2小時的初始遲滯期間，又，根據藥物動力學的模擬結果，本發明之緩釋口服劑型可提供血中藥物濃度維持於約5微毫克/毫升至100微毫克/毫升之間達約3小時至21小時，又，本發明之緩釋口服劑型可提供不高於約100微毫克/毫升的最高血中濃度，又，本發明之緩釋口服劑型可於口服之後的第8小時或8小時以上達到最高血中濃度，再者，本發明之緩釋口服劑型提供約150微毫克．小時/毫升至750微毫克．小時/毫升的時間零至無限大之血中藥物濃度-時間曲線下總面積(AUC0-inf)，另外，本發明之緩釋口服劑型提供良好的波動指數，具體而言，波動指數約為1.5，較好為少於1.5。
本發明之緩釋口服劑型具有用於製備治療神經系統疾病之藥物的用途，其係以每日口服一次的方式投予至所需個體，其中，所述之神經系統疾病包括但不限於脊髓損傷、阿茲海默症、多發性硬化症、肌萎縮性脊髓側索硬化症或中風後的缺陷。
為了使本揭示內容的敘述更加詳盡與完備，下文針對了本發明的實施態樣與具體實施例提出了說明性的描述；但這並非實施或運用本發明具體實施例的唯一形式。以下所揭露的各實施例，在有益的情形下可相互組合或取 代，也可在一實施例中附加其他的實施例，而無須進一步的記載或說明。在以下描述中，將詳細敘述許多特定細節以使讀者能夠充分理解以下的實施例，然而，可在無此等特定細節之情況下實踐本發明之實施例。
本說明書中「約」一詞或其同義詞，當使用於數值的變項時，係指實際數值落在平均值的可接受標準誤差之內，視本發明所屬技術領域中具有通常知識者之考量而定。
本說明書中「藥物」一詞係指一種藥理活性物質，或稱為主要活性成分，其於人體內可產生所需要的作用，且這種作用通常是有益於人體的。本發明所述之藥物係特別指達方吡啶或其衍生物，包括但不限於醫藥可接受的鹽類、酯類、複合物、螯合物、晶籠化合物、外消旋物或鏡像異構物等。雖然本發明之實施例僅提供有限數量的藥物形式，但其不應用以限制本發明。
本說明書中「口服劑型」一詞係指一種透過口腔投予的藥劑形式，包括但不限於藥錠、膠囊、顆粒、粉末、頰膜片、舌下含片、口內膏、懸浮液、乳狀液或糖漿，本發明之較佳的口服劑型為藥錠，或稱錠劑。
本說明書中「賦形劑」一詞係指一製劑中不具藥效之醫藥可接受的物質，包括但不限於黏合劑、崩解劑、填充劑、成膜劑、香料、色料、潤滑劑、助流劑、吸附劑、防腐劑、釋放速率控制劑或甜味劑。
本說明書中「釋放速率」一詞係指一藥物劑型每單位時間的藥物釋放量，如毫克/小時。藥物的釋放速率可由 習知之體外溶離試驗而得，本發明所述之溶離試驗係將緩釋口服劑型置於裝有500毫升之純水的USP裝置II(槳法)，並以水浴方式使其維持溫度於37℃±0.5℃，又，於一定間隔時間下分別取等量的樣本溶液，並將其注入於層析儀器藉以對藥物釋放量進行定量分析。
本說明書中「速釋」一詞係指特定劑量的藥物於2小時、1小時、30分鐘或更短的時間內即完全釋放。本發明係將特定劑量的達方吡啶溶於合適的醫藥可接受之載體，藉以形成塗佈溶液，並將其塗佈於緩釋口服劑型的表面形成一速釋層。於口服之後，速釋層將可迅速溶解，以提供特定劑量的達方吡啶，又，本發明可如同習知技術，使速釋層與緩釋口服劑型具有相同或不同的主要活性成分。
本說明書中「緩釋」一詞係指特定劑量的藥物可持續於一定時間內進行釋放，如18小時以上、20小時以上或24小時以上。
本說明書中「半透膜」一詞係指一種可供以使液體從藥物傳輸系統的外部流至內部，但不可使主要活性成分從核芯內通過的膜。
本說明書中「孔」一詞係指一種可供以讓藥物或其他賦形劑從劑型內釋放而出的狀態或方法，所述之孔係成型於半透膜上，成型方法包括但不限於手動、雷射或機械鑽孔、或藉由易蝕物質的侵蝕，如明膠栓塞(Gelatin plug)等方式。有關孔的敘述及大小限制，可參閱美國發明專利公告案第US3,845,770號與第US3,916,899號，通常來說，孔 的直徑大小於較佳情況下為介於0.02毫米至2毫米之間。
本說明書中「滲透壓劑」一詞係指於採用滲透壓系統的口服劑型中能提供滲透壓之功能的一種材料，當液體穿透半透膜並進入口服劑型內後，滲透壓劑將被液體溶解，以產生滲透壓梯度並驅使液體持續進入口服劑型內，滲透壓劑通常為離子化合物，包括但不限於水溶性鹽類、親水性聚合物、碳水化合物或水溶性氨基酸之群組中的一種或組合。
如上所述，本發明之緩釋口服劑型包括有一核芯及一半透膜(Semipermeable membrane)，核芯包括有主要活性成分或其醫藥可接受的鹽類以及賦形劑，核芯可形成為單一隔室或多個隔室，若為多個隔室，則包括至少一藥物隔室及至少一推進隔室，其中，主要活性成分為達方吡啶(Dalfampridine)或其衍生物，包括但不限於醫藥可接受的鹽類、酯類、複合物、螯合物、晶籠化合物、外消旋物或鏡像異構物等，核芯更可選擇性地於藥物隔室與推動隔室之間再具有一聚合物隔室，聚合物隔室包括有至少一種聚合物，包括但不限於羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素或丙烯酸酯與甲基丙烯酸酯的共聚物，聚合物隔室亦可選擇性地包括有達方吡啶，又，本發明之緩釋口服劑型係包括有5毫克至30毫克，優選地為10毫克至25毫克，更優選地為15毫克至30毫克的達方吡啶，再者，達方吡啶是已知化合物，可透過習知製備方法製備，如參閱美國發明專利公告案第US8,877,935號，Fabio Garavaglia等人揭露的達方吡啶製備 方法係以4-氰基吡啶(4-pyridinecarbonitrile)為起始物，並添加有氧化劑及在鹼性條件下進行反應，以獲得達方吡啶，且製備過程不需分離任何中間物，然不以此方法為限。
本發明之緩釋口服劑型的賦形劑包括有滲透壓劑(Osmotic agents)及可膨脹材料(Expandable materials)，滲透壓劑通常為離子化合物，包括但不限於水溶性鹽類、親水性聚合物、碳水化合物或水溶性氨基酸之群組中的一種或組合，滲透壓劑係選自氯化鎂、硫酸鎂、氯化鋰、氯化鈉、硫酸鈉、磷酸鈉、氯化鉀、硫酸鉀、磷酸鉀、醋酸鈉、醋酸鉀、琥珀酸鎂、苯甲酸鈉、檸檬酸鈉、抗壞血酸鈉(Sodium ascorbate)、羧甲基纖維素鈉(Sodium carboxymethyl cellulose)、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素(Hydroxyethyl methylcellulose)、甲基纖維素(Methylcellulose)、聚環氧乙烷(Polyethylene oxide)、聚乙烯吡咯烷酮(Polyvinylpyrrolidone)、蔗糖、山梨醇(Sorbitol)、甘露醇(Mannitol)、葡萄糖、乳糖、果糖、甘氨酸(Glycine)、亮氨酸(Leucine)、丙氨酸(Alanine)、甲硫氨酸(methionine)或尿素(Urea)之群組中的一種或其組合；可膨脹材料具有膨脹之功能，可於隔室內逐漸地佔有特定面積，包括但不限於為滲透聚合物(Osmopolymer)，滲透聚合物係當暴露於水或其他水相溶液時可溶脹或膨脹到平衡態的聚合物，可膨脹材料亦可選自甲基丙烯酸甲酯(Poly(methyl methacrylate))、微晶纖維素(Microcrystalline cellulose)、甲基纖維素(Methylcellulose)，羥丙基纖維素(Hydroxypropyl cellulose)、羥丙基甲基纖維素、聚環氧乙烷、聚氧丙烯(Polyoxypropylene)、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆(Carbomer)、羧甲基澱粉鈉(Sodium carboxymethyl starch)、羧甲基纖維素其鈉鹽(Carboxymethyl cellulose and sodium salt thereof)或交聯羧甲基纖維素鈉(Cross-linked carboxymethyl cellulose sodium)之群組中的一種或其組合，再者，本發明之緩釋口服劑型可再包括有多種醫藥可接受之賦形劑，如崩散劑，如澱粉、纖維素衍生物、糖膠、交聯聚合物等；粘合劑，如澱粉、明膠、糖類、纖維素衍生物或聚乙烯吡咯烷酮等；潤滑劑，如滑石、硬脂酸鎂、二氧化矽膠體(Colloidal silicon dioxide)、聚乙二醇(Polyethylene glycol)或纖維素衍生物等；防腐劑(Preservatives)，如抗壞血酸、檸檬酸、二丁基羥基甲苯(Butylated hydroxytoluene)、丁基羥基甲氧苯(Butylhydroxyanisole)或沒食子酸丙酯(Propyl gallate)等；釋放速率控制劑，如親水性的纖維素衍生物、卡波姆或聚乙烯吡咯烷酮等。
本發明之緩釋口服劑型的核芯可再包括有著色劑(colorant)，以利對不同之隔室進行區分，然而，隔室的顏色並非重要的因素，換言之，顏色的選擇並不會影響緩釋口服劑型的表現，又，著色劑係選自如氧化鐵紅、氧化鐵黃、氧化鐵紫、氧化鐵黑、二氧化鈦之群組中的一種或其組合，且不以此為限，特先陳明，再者，著色劑約佔藥物隔室之總重的0%至2%，優選地為0.1%至1.5%，亦或是著色劑約佔推進隔室之總重的0%至2%，優選地為0.1%至1.5%。
本發明之核芯的表面塗佈包括有至少一種塗佈材料的半透膜，塗佈材料係溶解於或懸浮於適當的一溶劑或一混合溶劑，接著噴塗於核芯表面以將其包覆，又，塗佈材料係選自醋酸纖維素(Cellulose acetate)、二醋酸纖維素、三醋酸纖維素、乙基纖維素、丙烯酸纖維素(Cellulose acrylate)、二丙烯酸纖維素、三丙烯酸纖維素之群組中的一種或其組合，再者，半透膜的塗佈層約佔核芯之重量的1%至25%，優選地為2%至20%，更優選地為3%至10%。
本發明之半透膜可選擇性地包括有至少一增塑劑(Plasticizer)，藉以改善其柔韌性與耐久性，增塑劑包括但不限於檸檬酸三乙酯(Triethyl citrate)、丙二醇(Propylene glycol)或其混合比例為25：75至75：25的混合物、吐溫80、聚乙二醇、聚環氧乙烷、脫水山梨醇酯(Sorbitan esters)、三醋酸甘油酯(Triacetin)、鄰苯二甲酸二乙酯(Diethyl phthalate)、礦物油、三丁基癸二酸(Tributyl sebacate)或甘油，此外，半透膜可再選擇性地包括有一滲透增強劑，如成孔劑，其可使半透膜形成多微孔狀，藉以有效調節液體滲透能力與藥物釋放速率，成孔劑係選自羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甘油、丙二醇、聚乙二醇、蔗糖、甘露醇、乳糖、氯化鈉之群組中的一種或其組合。
本發明之緩釋口服劑型還包括有至少一個孔(Passageway)，其係成形於半透膜上，供以透過滲透壓之藥物傳輸方式將藥物從劑型內釋放而出，通常來說，孔的大小為直徑約50微米至1000微米之間，根據本發明的部分實 施例，孔的直徑大小優選地為100微米至800微米之間，其中，孔可透過手動、雷射、機械或其他合適的造孔方式來形成，如可於錠劑製備過程藉由工具進行造孔，或可於錠劑與液體接觸之後方才形成，又，孔可成形為任何形狀，如圓形、三角形、正方形、橢圓形、十字形、長方形、星形或菱形等。
本發明之緩釋口服劑型可選擇性地包括有一裝飾膜(Cosmetic film)，其係塗佈於半透膜的表面，又，亦可選擇性地包括有一封層(Seal coat)，其係塗佈於核芯的表面。
本發明之含有達方吡啶的緩釋口服劑型於口服之後，可提供血中藥物濃度維持於約5微毫克/毫升至100微毫克/毫升達約3小時至18小時之間，優選地為提供血中藥物濃度維持於約5微毫克/毫升至100微毫克/毫升之間達約3小時至21小時，根據本發明之部份實施例，緩釋口服劑型於口服之後，可提供血中藥物濃度維持於約10微毫克/毫升至30微毫克/毫升之間達約15小時至21小時。
本發明之含有達方吡啶的緩釋口服劑型具有用於製備治療神經系統疾病之藥物的用途，其中，神經系統疾病包括但不限於脊髓損傷、阿茲海默症、多發性硬化症、肌萎縮性脊髓側索硬化症或中風後之缺陷，透過藥物動力學的模擬之下，前述之病患於口服含有達方吡啶的緩釋口服劑型後，能維持血中藥物濃度的範圍於約5微毫克/毫升至100微毫克/毫升之間達約3小時至18小時，優選地為維持血中藥物濃度的範圍於約5微毫克/毫升至100微毫克/毫升 之間達約3小時至21小時，更優選地為為維持血中藥物濃度的範圍於約10微毫克/毫升至30微毫克/毫升之間達約15小時至21小時，而於口服後的24小時之後，血中藥物濃度將降至不超過50微毫克/毫升、40微毫克/毫升、30微毫克/毫升、20微毫克/毫升或10微毫克/毫升。根據本發明之部份實施例，在藥物動力學的模擬之下，前述之病患於口服含有達方吡啶的緩釋口服劑型後，能具有平坦的血中藥物濃度曲線，且能維持血中藥物濃度的範圍於約10微毫克/毫升至30微毫克/毫升之間達約15小時至21小時。
本發明之緩釋口服劑型以每日口服一次的方式，可降低現有商品AMPYRA®之每日口服兩次所衍生之可能發生癲癇或其他潛在副作用的風險。
本發明之緩釋口服劑型於釋放藥物時，可選擇性地具有少於2小時的初始遲滯期間(Initial lag phase)，又，緩釋口服劑型亦可選擇性地包括有一速釋層，用以縮短初始遲滯期間，藉以於該期間提供特定劑量的藥物。
本發明之緩釋口服劑型可提供藥物釋放時間達至少18小時以上，優選地為至少20小時以上，根據本發明的部分實施例，本發明之緩釋口服劑型可提供藥物釋放時間達至少24小時以上。
根據本發明的部分實施例，含有10毫克至30毫克之達方吡啶的緩釋口服劑型提供不超過100微毫克/毫升、75微毫克/毫升、50微毫克/毫升、35微毫克/毫升、30微毫克/毫升或25微毫克/毫升的最高血中濃度，再根據本發明的部 分實施例，含有10毫克至20毫克之達方吡啶的緩釋口服劑型提供不超過100微毫克/毫升、75微毫克/毫升、50微毫克/毫升、35微毫克/毫升、30微毫克/毫升或25微毫克/毫升的最高血中濃度，再者，於口服一定劑量的緩釋口服劑型後，達到最高血中濃度的時間為服用後第8小時或8小時以上。
根據本發明的部分實施例，本發明之緩釋口服劑型提供一波動指數(Fluctuation index)約為1.5或低於1.5，優選地為0至1.0的範圍內，其中，波動指數是由以下公式計算而得“(Cmax,ss-Cmin,ss)/Cav,ss”，Cmax,ss意指穩定狀態之最高血中濃度，Cmin,ss意指穩定狀態之最低血中濃度，Cav,ss意指在一個給藥間隔時間(τ)內的穩定狀態之平均血中濃度，其係由以下公式計算而得“AUCτ,ss/τ”。根據本發明的部份實施例，本發明之緩釋口服劑型提供一個“(Cmax,ss-Cmin,ss)/劑量”的比值為不超過3.5,3.0,2.5,2.0,1.5,1.0或0.5。
根據本發明的部分實施例，含有10毫克至30毫克之達方吡啶的緩釋口服劑型提供AUC0-inf的範圍為150微毫克．小時/毫升至750微毫克．小時/毫升，特別是在範圍為300微毫克．小時/毫升至650微毫克．小時/毫升，更特別是在範圍為300微毫克．小時/毫升至500微毫克．小時/毫升，再根據本發明的部分實施例，含有10毫克至20毫克之達方吡啶的緩釋口服劑型提供AUC0-inf的範圍為150微毫克．小時/毫升至750微毫克．小時/毫升，特別是在範圍為300微毫克．小時/毫升至650微毫克．小時/毫升，更特別是在範圍為300微毫克．小時/毫升至500微毫克．小時/毫升。
本發明之每日口服一次的緩釋口服劑型與每日口服兩次的AMPYRA®具有接近的最高血中濃度(Cmax)與/或時間0至24小時之血中藥物濃度-時間曲線下總面積(AUC0-24)，更具體地說，本發明之緩釋口服劑型與AMPYRA®之Cmax與/或AUC0-24的比值的90%信賴區間落在0.8至1.25。
本發明之緩釋口服劑型與食物併服時，藥物的吸收並不會受影響或僅有些微的影響。具體而言，若以單劑量之人體藥物動力學試驗進行評估，則空腹下與進食下的Cmax與/或AUC0-24的比值的90%信賴區間落在0.8至1.25。
根據本發明的部分實施例，本發明之緩釋口服劑型並未有或僅有少量之酒精誘導的劑量突釋現象，具體而言，在以USP裝置II(槳法)並搭配含有酒精之適當的溶媒進行溶離測試結果下，並未出現短時間內藥物驟升釋放量的情況，其中，所述之溶媒為鹽酸、水、磷酸鹽緩衝液或其他USP建議的溶媒，而酒精添加的比例為5%至40%(v/v)。
實施例一
本實施例提供一種具有兩個隔室之核芯的緩釋口服劑型，其中，緩釋口服劑型的部分製備方法係與現有技藝之製備方法相同或相似，將不再予以贅述，特先陳明，請參閱表格一，所述之具有兩個隔室的核芯分別為藥物隔室與推進隔室，藥物隔室包括有達方吡啶、聚環氧乙烷200K、聚乙烯吡咯烷酮K30與硬脂酸鎂，其係透過濕法造粒的方式製備成藥物顆粒，推進隔室包括有聚環氧乙烷 7500K、氯化鈉、聚乙烯吡咯烷酮K30、氯化鐵、硬脂酸鎂與二丁基羥基甲苯，其係同樣藉由濕法造粒的方式製備成推進顆粒，接續之造粒步驟，係將兩種顆粒以縱向(或稱垂直)之方向作推疊並進行打錠，藉以形成具有雙層結構的核芯，而半透膜的製備係將醋酸纖維素及聚乙二醇溶於以重量比90：10所形成之含有丙酮與水的雙溶劑系統中，藉以形成4%(w/w)的固態溶液，並將其噴塗至具有雙層結構的核芯表面，其中，本實施例之半透膜的塗佈塗佈層約佔核芯之重量的10.8%，最後，以雷射造孔方式於核芯之藥物隔室的方向，形成有直徑約500微米的孔。
實施例二
本實施例提供一種具有兩個隔室之核芯的緩釋口服劑型，請參閱表格二，核芯具有藥物隔室與推進隔室， 藥物隔室包括有達方吡啶、聚環氧乙烷、山梨醇、羥丙基甲基纖維素、硬脂酸鎂與二丁基羥基甲苯，推進隔室則包括有聚環氧乙烷、氯化鈉、羥丙基甲基纖維素、氧化鐵、硬脂酸鎂與二丁基羥基甲苯，其係依據實施例一所述之製備步驟，形成為雙層結構的核芯，而半透膜的製備係將醋酸纖維素(本實施例係使用醋酸纖維素398與醋酸纖維素392)及聚乙二醇溶於以重量比90：10所形成之含有丙酮與水的雙溶劑系統，藉以形成4%(w/w)的固態溶液，接續將其噴塗至具有雙層結構的核芯的表面，其中，本實施例之半透膜的塗佈層約佔核芯之重量的17.4%，最後，以雷射造孔方式於核芯之藥物隔室的方向，形成有直徑約760微米的孔。
實施例三
本實施例提供一種具有兩個隔室之核芯的緩釋口服劑型，且其相關製備步驟係如上之各實施例所述，請參閱表格三，其係揭露了本實施例的相關組成物及比例，其中，半透膜的重量為19.0毫克，而孔的直徑約為350微米。
實施例四
本實施例提供一種具有兩個隔室之核芯的緩釋口服劑型，且其相關製備步驟係如上之各實施例所述，請參閱表格四，其係揭露了本實施例的相關組成物及比例，其中，半透膜的重量為35.6毫克，而孔的直徑約為630微米。
實施例五與六
實施例五與實施例六分別提供一種具有兩個隔室之核芯的緩釋口服劑型，且其相關製備步驟係如上之各實施例所述，請參閱表格五，其揭露了本實施例的相關組成物及比例，其中，實施例五與實施例六之半透膜的塗佈層分別約佔各自之核芯重量的20.0%與14.7%，而兩個實施例的孔的直徑皆約為500微米。
實施例七
本實施例提供一種具有兩個隔室之核芯的緩釋口服劑型，請參閱表格六，核芯具有藥物隔室與推進隔室，藥物隔室包括有達方吡啶、聚環氧乙烷、羥丙基甲基纖維素、氯化鈉與硬脂酸鎂，推進隔室則包括有聚環氧乙烷、氯化鈉、羥丙基甲基纖維素、硬脂酸鎂與氧化鐵，其係依據如同實施例一所述的製備步驟，形成具有雙層結構的核芯，其中，半透膜的塗佈層約佔核芯之重量的15.0%，而孔的直徑約為450微米。
實施例八
本實施例提供一種具有兩個隔室之核芯的緩釋口服劑型，請參閱表格七，核芯具有藥物隔室與推進隔室，藥物隔室包括有達方吡啶、聚環氧乙烷、羥丙基甲基纖維素、氯化鈉、聚乙烯吡咯烷酮與硬脂酸鎂，推進隔室則包括有聚環氧乙烷、氯化鈉、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鎂與氧化鐵，其係依據如同實施例一所述的製備步驟，形成具有雙層結構的核芯，其中，半透膜的重量約為25.5毫克，而孔的直徑約為500微米。
實施例九
本實施例提供一種為單一隔室之核芯的緩釋口服劑型，其中，緩釋口服劑型的部分製備方法係與現有技藝之製備方法相同或相似，將不再予以贅述，特先陳明，請 參閱表格八，單一隔室的核芯包括有達方吡啶、三仙膠(Xanthan gum)、共聚維酮(Copovidone)、氯化鈉、碳酸氫鈉、羧甲基澱粉鈉、二氧化矽氣凝膠(Aerosil)與硬脂酸鎂，其中，部分組成物係混合均勻後與含有達方吡啶與共聚維酮的水溶液進行濕法造粒，又，造粒所形成的顆粒再與二氧化矽氣凝膠與硬脂酸鎂進行混合，並將該混合物進行打錠形成核芯，並再於核芯表面噴塗有含有半透膜組成物的有機塗佈層後，將其乾燥，又，錠劑的上下兩側分別以手鑽方式形成具有直徑約為600微米的兩個孔。
實施例十
本實施例提供一種為單一隔室之核芯的緩釋口服劑型，其中，緩釋口服劑型的部分製備方法係與現有技藝之製備方法相同或相似，將不再予以贅述，特先陳明，請參閱表格九，所述之單一隔室的核芯包括有達方吡啶、聚環氧乙烷、羥丙基甲基纖維素、氯化鈉、聚乙烯吡咯烷酮 以及硬脂酸鎂，其中，部分組成物係混合後與含有聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液進行濕法造粒，又，造粒所形成的顆粒再與硬脂酸鎂進行混合，並將該混合物進行打錠形成核芯，並再於核芯表面噴塗含有半透膜組成物的塗佈層後，將其乾燥。其中，半透膜的製備係將醋酸纖維素及聚乙二醇溶於以重量比90：10所形成之含有丙酮與水的雙溶劑系統中，藉以形成4%(w/w)的固態溶液，接續將其噴塗至核芯表面，而半透膜的塗佈層約佔核芯之重量的14.7%，最後，以雷射造孔方式於核芯之藥物隔室的方向，形成有直徑約520微米的孔。
實施例十一與十二
實施例十一與十二分別提供一種具有三個隔室之核芯的緩釋口服劑型，其中，緩釋口服劑型的部分製備方法係與現有技藝之製備方法相同或相似，將不再予以贅述，特先陳明，請參閱表格十，所述之核芯具有藥物隔室、推進隔室與聚合物隔室，藥物隔室包括有達方吡啶、聚環 氧乙烷、羥丙基甲基纖維素、氯化鈉、聚乙烯吡咯烷酮與硬脂酸鎂，推進隔室包括有聚環氧乙烷、氯化鈉、羥丙基甲基纖維素、硬脂酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮與氧化鐵，聚合物隔室包括有醋酸纖維素與聚乙二醇，其係分別以濕法造粒方式製備成三種顆粒，接續之造粒步驟，係將三種顆粒以縱向(或稱垂直)之方向作推疊並進行打錠，藉以形成具有三層結構的核芯，其中，聚合物隔室係位於藥物隔室與推進隔室之間，而半透膜的製備係將醋酸纖維素及聚乙二醇溶於以重量比90：10所形成之含有丙酮與水的雙溶劑系統中，藉以形成4%(w/w)的固態溶液，接續將其噴塗至具有雙層結構的核芯的表面，其中，本實施例之半透膜的塗佈層約佔核芯之重量的12.5%，最後，以雷射造孔方式於核芯之藥物隔室的方向，形成有直徑約500微米的孔。
溶離試驗
本發明係針對實施例五至八、十與十二進行溶離試驗，以得知達方吡啶的釋放速率，其中，相關溶離試驗的執行方法如上述所提及，各實施例所得之緩釋口服劑型被置於裝有500毫升之純水的USP裝置II(槳法)，並維持溫度於約37℃±0.5℃，又，於一定間隔時間下分別取等量的樣本溶液，並將其注入於層析儀器藉以對藥物釋放量進行定量分析。溶離試驗的結果請參閱表格十一。
藥物動力學模擬
本發明係針對特定之實施例的溶離試驗數據進行 藥物動力學的模擬，藉以描述所需個體(如人體受試者)於口服本發明之緩釋口服劑型後的藥物動力學表現，首先，透過摺積定理(Convolution，或稱迴旋積分)將藥物釋放表現(輸入)轉換為血中濃度表現(輸出)，而用以描述相關數據的藥物動力學模型為單分室藥物動力學模型搭配一級吸收曲線，其中，於模型之中的各參數包括緩釋口服劑型的絕對生體可用率(F)、吸收速率常數(ka)、分布容積(V，統一為體重75公斤)以及排除速率常數(ke)，除ka值乃根據上述藥物動力學模型模擬而得之外，其他參數值係取自文獻，又，藉由與文獻所示的相關數據進行驗證，以確認所用之模型的可預測性，發現此模型可有效模擬及描述所需個體於口服達方吡啶後的藥物動力學表現，此外，穩定狀態的藥物動力學表現亦藉由模擬數據得出，請參閱表格十二，本發明進行了人體受試者以單劑量與/或多劑量之方式，口服含有約17.5毫克至30.0毫克達方吡啶的藥物動力學模擬，根據模擬結果，人體受試者口服本發明之緩釋口服劑型後，可持續維持血中藥物濃度於約10微毫克/毫升至30微毫克/毫升之間達約17.5小時至21小時(即持續時間)，又，人體受試者可具有最高血中濃度(Cmax)為23.4微毫克/毫升至28.2微毫克/毫升，意即有著不高於約30.0微毫克/毫升的最高血中濃度，且達到最高血中濃度的時間(Tmax)為服用後第8小時或8小時以上，再者，時間零至無限大之血中藥物濃度-時間曲線下總面積(AUC0-inf)為約300微毫克．小時/毫升至750微毫克．小時/毫升的範圍之內，另外，波動指數經計算過後 為不超過1.5，於部分實施例中，血中藥物濃度的波動指數更為不超過1.0。
酒精誘導的劑量突釋測試
根據美國食品與藥物管理局的建議(Presentations at the Pharmaceutical Sciences Advisory Committee Meeting Oct.26,2005)，藉由體內藥物動力學的試驗來檢測藥物劑型與酒精是否發生交互作用並非優選的方法，原因是這樣的試驗對受試者具有潛在的風險，是以，為了觀察本發明之緩釋口服劑型是否會因酒精之影響而產生藥物傾瀉現象，遂於體外進行了一個酒精誘導的劑量突釋測試，主要方法為以美國藥典之相關條件，將本發明之緩釋口服劑型 置於含有及不含有40%(v/v)乙醇的0.1N鹽酸溶媒之下進行溶離試驗，其中，美國食品與藥物管理局將受檢測的藥物劑型分為三類：堅固型(Rugged)、受影響型(Vulnerable)與不確定型(Uncertain)，其中，在美國食品與藥物管理局所公布之受影響型的案例中，在含有40%(v/v)乙醇相較於不含有乙醇的情況下，其藥物於短時間內出現釋放量驟升的情形，如於一小時藥物釋放量超過60%(w/w)，或於兩小時藥物釋放量超過80%(w/w)。請參閱表格十三，所述之酒精誘導的劑量突釋測試，係於每15分鐘進行取樣，共取樣至兩個小時，從表格可看出本發明之緩釋口服劑型在含有40%(v/v)乙醇的0.1N鹽酸溶媒下所進行的溶離結果，並未有短時間內藥物釋放量驟升的情況，即達方吡啶的釋放量於一小時為不超過25%(w/w)，於兩小時為不超過40%(w/w)，故本發明之緩釋口服劑型並未有酒精誘導的劑量突釋現象。
雖然本發明已以實施方式揭露如上，然其並非用以限定本發明，任何熟習此技藝者，在不脫離本發明之精神 和範圍內，當可作各種之更動與潤飾，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。

Claims (14)

  1. 一種緩釋口服滲透錠劑，包括有：具有至少一個隔室的一核芯，該核芯包括：一藥物隔室，包含達方吡啶或其藥學上可接受的鹽、氯化鈉及羥丙基甲基纖維素，其中該達方吡啶為5至30毫克，且其中該藥物隔室的該氯化鈉的重量百分比與該藥物隔室的該羥丙基甲基纖維素的重量百分比的比值為0.78：1至1.7：1；以及一推進隔室，包含氯化鈉、羥丙基甲基纖維素、和藥學上可接受的賦型劑，並且其中該藥物隔室的該羥丙基甲基纖維素和該推進隔室的該羥丙基甲基纖維素的重量百分比的比值為3.6：1至4.1：1；一半透膜，塗佈於該核芯上，該半透膜的塗佈量佔該核芯之重量為約2%至約20%，該半透膜包括至少一種纖維素及至少一種增塑劑，所述纖維素選自由醋酸纖維素、二醋酸纖維素、三醋酸纖維素所組成之群組或其組合；以及至少一個孔，從該半透膜穿透至該核芯，該達方吡啶透過該孔釋出；其中所述緩釋口服滲透錠劑被置於裝有500毫升的純水的USP裝置II，並維持溫度在約37℃，進行溶出試驗時：該達方吡啶於4小時的釋放量介於18.94至29.27百分比；該達方吡啶於8小時的釋放量介於45.62至52.90百分比；和該達方吡啶於18小時的釋放量介於73.66至81.62百分比。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之緩釋口服滲透錠劑，其中在該推進隔室的該氯化鈉的含量為該推進隔室的總重的14.98至29.95重量百分比，並且該藥物隔室的該氯化鈉的含量為該藥物隔室的總重的6.63至13.27重量百分比。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之緩釋口服滲透錠劑，在該藥物隔室的該羥丙基甲基纖維素為該藥物隔室的總重的7.76至8.47重量百分比，並且在該推進隔室的該羥丙基甲基纖維素為該推進隔室的總重的1.90至2.33重量百分比。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之緩釋口服滲透錠劑，其中該半透膜包含95重量百分比的醋酸纖維素和5重量百分比的聚乙二醇。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之緩釋口服滲透錠劑，其中該緩釋口服滲透錠劑包含該藥物隔室的總重的65.42至71.35重量百分比的聚環氧乙烷，和該推進隔室的總重的63.71至78.25重量百分比的聚環氧乙烷。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之緩釋口服滲透錠劑，其中該緩釋口服滲透錠劑包含該藥物隔室的總重的2.62重量百分比的聚乙烯吡咯烷酮，和該推進隔室的總重的3.17重量百分比的聚乙烯吡咯烷酮。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之緩釋口服滲透錠劑，其中該緩釋口服滲透錠劑於含40%乙醇之0.1N鹽酸水溶液下，相較於該緩釋口服滲透錠劑於不含有乙醇之0.1N鹽酸水溶液下，該達方吡啶於120分鐘內之平均釋放速率的變動約1.4倍。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之緩釋口服滲透錠劑，其中，該緩釋口服滲透錠劑於含40%乙醇之0.1N鹽酸水溶液下，相較於該錠劑於不含有乙醇之0.1N鹽酸水溶液下，該達方吡啶於0至60分鐘之平均釋放速率的變動約2.2倍，於60至120分鐘之平均釋放速率的變動約0.85倍。
  9. 如申請專利範圍第1項所述之緩釋口服滲透錠劑，其中，該緩釋口服滲透錠劑用於製備治療脊髓損傷、阿茲海默症、多發性硬化症、肌萎縮性脊髓側索硬化症或中風後之缺陷之神經系統疾病之藥物的用途，該緩釋口服滲透錠劑的給藥頻率為每日口服一次。
  10. 如申請專利範圍第9項所述之緩釋口服滲透錠劑，其中，該緩釋口服滲透錠劑提供血中藥物濃度維持於約10微毫克/毫升至30微毫克/毫升之間達約15小時至21小時。
  11. 如申請專利範圍第9項所述之緩釋口服滲透錠劑，其中，該緩釋口服滲透錠劑提供不高於約30微毫克/毫升的最高血中濃度。
  12. 如申請專利範圍第9項所述之緩釋口服滲透錠劑，其中，該緩釋口服滲透錠劑達到最高血中濃度的時間為服用後第8小時或8小時以上。
  13. 如申請專利範圍第9項所述之緩釋口服滲透錠劑，其中，該緩釋口服滲透錠劑提供約300微毫克．小時/毫升至750微毫克．小時/毫升的AUC0-inf。
  14. 如申請專利範圍第9項所述之緩釋口服滲透錠劑，其中，該緩釋口服滲透錠劑的波動指數不高於1.5。
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