DE3853341T2

DE3853341T2 - Form zur verzögerten Diltiazemfreisetzung sowie das daraus hergestellte Arzneimittel.

Info

Publication number: DE3853341T2
Application number: DE3853341T
Authority: DE
Inventors: Jean-Francois Boyer; Patrice Debregeas; Gerard Leduc
Original assignee: Ethypharm SAS
Current assignee: Ethypharm SAS
Priority date: 1987-11-26
Filing date: 1988-11-25
Publication date: 1995-11-09
Anticipated expiration: 2008-11-26
Also published as: JP2881442B2; CA1331740C; ZA888757B; FR2623714A1; JPH01168617A; AU2590988A; KR890007743A; DK658888A; NZ227072A; EP0318398A1; USRE35903E; IL88426A; IL88426A0; FR2623714B1; AU610951B2; ES2072267T3; EP0318398B1; DE3853341D1; DK658888D0; US4960596A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue galenische Form von Diltiazem-Chlorhydrad (das im folgenden der Einfachheit halber als Diltiazem bezeichnet wird) sowie ihr Herstellungsverfahren.
Die Substanz hat folgende Formel:
Sie liegt in Form eines Pulvers oder von weißen, geruchlosen Kristallen vor, die einen Schmelzpunkt zwischen 208ºC und 212ºC besitzen. Diltiazem ist als Hemmstoff für die Kalziumleitung durch spezielle Membrankanäle einer Vielzahl von Zellen bekannt. Durch diesen Mechanismus übt es einen Puffereffekt auf die Herzschrittmacherfunktion aus und aus der auriculo-ventrikulären nodalen Leitung ergibt sich ein negativer chronotroper Effekt. Das Diltiazem scheint einen schwachen negativen inotropen Effekt auf den Herzmuskel zu haben und bewirkt eine Gefäßerweiterung der glatten Muskulatur. Diltiazem vermindert das intrazelluläre Natrium durch Stimulation der Natrium-Kalium-Pumpe der glatten Muskel und anderer zellarten. Dieser Effekt ist verantwortlich für Stabilisationseffekte der Membrane und die harntreibende Wirkung (nicht vaskulär) auf die Harnkanälchen. Klinisch wird Diltiazem hauptsächlich als antianginöses Mittel sowohl bei stabiler chronischer Angina als auch bei instabiler Angina verwendet. Es besitzt weiterhin Wirksamkeit bei Arrhythmien und kann bei anderen kardiovaskulären Affektionen wie z.B. kongestiver Herzinsuffizienz und dem Raynaud-Syndrom ebenso verwendet werden, wie bei zirkulatorischer zerebraler und peripherer Insuffizienz.
Tatsächlich ist Diltiazem sehr genau hinsichtlich seiner Wirkung bei Hypertonie untersucht, und diese Indikation wurde bereits von den Behörden zahlreicher Länder anerkannt.
Es handelt sich um ein Produkt, das wenig Nebeneffekte besitzt, insbesondere wenn man es mit anderen Kalzium- Antagonisten wie z.B. Nifedipin oder Verapamil vergleicht, und es ist somit auch bei Langzeitbehandlungen angezeigt.
Diltiazem wird gegenwärtig in der Form von Tabletten mit unmittelbarer Freisetzung verwendet, die mit 30 mg, 60 mg und 90 mg dosiert sind. Die Dosierung reicht von 180 mg, die auf zwei oder drei Gaben aufgeteilt werden und in schweren Fällen bis zu 240 mg und sogar 360 mg pro Tag.
Bibliographische Studien zeigen, daß Diltiazem eine sehr schnelle Absorption aufweist und daß der Konzentrationsscheitel zwischen drei und einer viertel Stunde und vier Stunden erreicht wird. Die Halbwertszeit beträgt vier bis sieben Stunden. Bei therapeutischen Dosen wird kein Sättigungsphänomen beobachtet und folglich kommt es bei wiederholten Gaben nicht zu einer Akkumulation des Medikaments. Die Verträglichkeit von Diltiazem ist sehr gut. Es wurde eine beträchtliche Variabilität hinsichtlich der pharmakokinetischen Parameter der Subjekte beobachtet, die es schwierig macht, die plasmatischen Konzentrationen im therapeutischen Fenster zu halten. Diese unterschiedlichen Daten und die Erfahrungen, die bei der Entwicklung zahlreicher Produkte gewonnen wurden, haben die Anmelderin dazu angeregt, die bereits existierende galenische Zubereitung von Diltiazem in der Weise zu verbessern, daß eine Zubereitung für eine verlängerte Freisetzung gewählt wurde, die in Art einer Kapsel, als Tabletten oder in Beuteln vorliegt und Mikrokörner umfaßt.
Die Zubereitung zur verlängerten Freisetzung soll zu einer Verminderung der täglichen Einnahmen führen, indem sie die Freisetzung des Produktes möglichst nach einer Einnahme und maximal zwei Einnahmen verlängert. Somit hat man zur Verbesserung der Bequemlichkeit des Patienten und zur Vermeidung einerseits einer zu großen Anzahl von täglichen Einnahmen (Risiko der Nichtbeachtung der verschriebenen Dosierung) und andererseits zur Verminderung des Risikos unerwünschter Effekte, die mit sehr hohen Blutscheitelwerten verbunden sind, gemäß der vorliegenden Erfindung versucht, den Blutgehalt im Gleichgewicht mindestens bei 40 ng/ml und einem Maximum zu halten, das nicht über 300 ng/ml hinausgeht. Ein derartiges Ergebnis ist mit herkömmlichen Zubereitungen oder mit sofort wirkenden Tabletten oder mit Tabletten mit verzögerter Wirkung, wie sie in Europa verkauft werden bei einer oder zwei Einnahmen pro Tag nicht möglich, weil es diese Produkte nicht ermöglichen, in den oben angegebenen Blutgehalt-Grenzen zu bleiben. Darüber hinaus erlaubt die gewählte Mikrokapsel-Zubereitung eine bessere Verteilung des Wirkstoffes. Nach dem Öffnen der Kapsel verteilen sich die Mikrokörper in starkem Maß im Verdauungstrakt was eine Vergrößerung der Berührungsfläche zwischen dem Wirkstoff und den Verdauungsflüssigkeiten zur Folge hat, und ermöglichen so eine gute Verteilung des medikamentösen Effektes durch eine bessere Absorption. Andererseits macht die Unterteilung der Dosierungseinheit jegliche Entstehung einer hohen Konzentration der aktiven Substanzen an einem Punkt des Verdauungstraktes unmöglich und vermindert so die lokalen intoleranzen und Variationen innerhalb eines und zwischen verschiedenen Patienten.
Aus dem Stand der Technik sind Versuche zur Realisierung von Mikrokörnern, die Diltiazem enthalten, bekannt. So beschreibt die europäische Patentanmeldung Nr. 0 149 920, die im Namen der ELAN CORPORATION plc eingereicht wurde, Mikrokörner, die Diltiazem in Verbindung mit einer organischen Säure und einem Schmiermittel in der äußeren Membran enthalten (nach dem amerikanischen Arzneibuch Nr. 21 - "United States Pharmacopea No. 21"), die es nicht ermöglichen, mit einer oder zwei Einnahmen pro Tag ausreichende zirkulierende Blutwerte mit einem Minimum von 40 ng/ml für tägliche Dosen zu erhalten, die zwischen 100 und 500 mg und vorzugsweise 150 und 400 mg liegen, ohne daß unzuträgliche Sekundäreffekte auftreten. im übrigen kann die Stabilität derartiger Mikrokörner durch das Vorhandensein von organischen Säuren beeinflußt werden, die auf die physiko-chemischen Eigenschaften der äußeren oder inneren Hüllmembranen der Mikrokörner Einfluß nehmen können.
Die Erfindung hat die Schaffung einer galenischen Zubereitung zur verlängerten Freisetzung von pharmazeutisch aufnehmbarem Diltiazem zum Ziel, die Mikrokörner von der Art umfaßt, daß sie in ihrem Zentrum aus einem Kern bestehen, der mit Schichten versehen ist, die den Wirkstoff umfassen, wobei jedes Mikrokorn eine äußere Membran aufweist, und die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie geeignet ist, das auf den neutralen Kern aufgebrachte Diltiazem in einem wässrigen Milieu in den folgenden Verhältnissen freizusetzen, die nach dem Verfahren des amerikanischen Arzneibuches USP Nr. 21 gemessen sind:
a) zwischen 5 und 35 % nach einer Stunde,
b) zwischen 15 und 40 % nach zwei Stunden,
c) zwischen 20 und 50 % nach drei Stunden,
d) zwischen 30 und 75 % nach vier Stunden,
e) zwischen 40 und 80 % nach sechs Stunden und,
f) zwischen 55 und 95 % nach acht Stunden,
und daß sie, bezogen auf das Gesamtgewicht der Mikrokörner folgende Anteile enthält:
- neutraler Kern 8 bis 15 %,
- aktive Schicht aus
Diltiazem 60 bis 85 %,
Polyvinylpyrrolidon 4 bis 6 %
- äußere Membran 1 bis 20 %.
Der Kern hat einen Durchmesser von 0,2 bis 0,5 mm und wird von neutralen Grundmaterialien, beispielsweise ungefähr 75 % Sacharose oder Fruktose und 25 % Stärke gebildet.
Gemäß einer der Varianten des erfindungsgemäßen Verfahrens bringt man die neutralen Mikrokörner in eine Dragierturbine ein, deren Größe vorzugsweise zwischen 0,2 und 2 mm liegt.
Man bereitet eine Lösung von PVP (Polyvinylpyrrolidon) in Wasser oder einem löslichen organischen Lösungsmittel (beispielsweise Äthylalkohol oder Azeton) und benetzt die Mikrokörner mit der PVP-Lösung und man schleudert eine Menge des Wirkstoffes bis zum Trocknen der Körner. Man wiederholt den Vorgang bis zur Erschöpfung der Wirkstoffmenge, die der Dosierung entspricht.
Hierauf trocknet man die Mikrokörner an warmer Luft und/oder dadurch, daß man sie durch einen Entfeuchtungsbehälter hindurchführt. Man siebt und kontrolliert die Feuchtigkeit und die Körnergröße.
Gemäß der Erfindung ermöglichen es mehrere Umhüllungsarten, die äußere Membran zu realisieren. Gemäß der Erfindung werden diese Umhüllungen als Äquivalente betrachtet, wenn sie es ermöglichen, Produkte zu erhalten, die zu denen, die im folgenden beispielsweise aber nicht einschränkend beschrieben werden, bio-äquivalent sind, wobei im folgenden die Ergebnisse der Bio-Verfügbarkeit für die entsprechenden Produkte aus diesen Beispielen wiedergegeben werden, um es dem Fachmann zu ermöglichen, besagte Bio-Äquivalenz zu erkennen.
Bei einer ersten Versuchsreihe hat man als Hauptbestandteil der äußeren Membran der galenischen Zubereitung eine Mischung aus Gummilack und Äthylzellulose verwendet.
In diesem Fall bereitet man zur Umhüllung eine alkoholische Lösung des Gummilacks und der Äthylzellulose sowie eine geeignete Menge von Talk.
Man bringt die beschriebene Lösung von Gummilack und Äthylzellulose in Alkolhol auf und schleudert gleichzeitig den Talk auf. Man trocknet an warmer Luft, siebt und kontrolliert die Feuchtigkeit und die Abmessungen der Körner.
Nachdem das Produkt nach Durchführung der im Herstellungsverfahren vorgesehenen Kontrollen akzeptiert worden ist, bringt man die Mikrokörner in Kapseln ein oder stellt Tabletten her, die die Mikrokörner enthalten.
Die Eigenschaften der äußeren Membran der auf diese Weise enthaltenen Mikrokörner sollen es ermöglichen, das Diltiazem in wassrigem Milieu nach dem amerikanischen Verfahren USP Nr. 21 in folgenden Intervallen freizusetzen:
10 bis 20 % bis zum Ende einer Stunde,
30 bis 45 % bis zum Ende von vier Stunden,
60 bis 75 % bis zum Ende von acht Stunden.
Hierfür verwendet man eine beschriebene alkoholische Lösung von Lackgummi und Äthylzellulose, deren im Trockengewicht ausgedrückten Verhältnisse 70 Gewichtsteile von Lackgummi auf 30 Gewichtsteile Äthylzellulose betragen.
Gemäß den Realisierungsformen der Mikrokörner, deren äußere Schicht den Lackgummi enthält, sind die Grenzwerte eines jeden Bestandteils in der Tabelle 1 ausgedrückt in Gewichtsanteilen bezogen auf das Gesamtgewicht des Endproduktes (lose Mikrokörner) wiedergegeben: Tabelle 1 Bestandteile Anteile % Neutrales Korn Diltiazem Polyvinylpyrrolidon Lackgummi Äthylzellulose Talk
Um die Erfindung besser verständlich zu machen, sind in Fig. 1 und den in-vitro-Auflösungskurven (amerikanisches Verfahren USP Nr. 21) entsprechende Grenzen für den Fall, daß die äußere Schicht Lackgummi enthält (Kurven Nummer 1 und Nummer 2) sowie zwei Beispiele einer Zubereitung wiedergegeben, von denen die erste (Kurve Nr. 3) 3,50 Trockengewichtsprozent Lackgummi und Äthylzellulose und 6,95 Gew.% Talk enthalt und somit eine Zubereitung ist, deren Werte nicht den Mikrokörnern gemäß der Erfindung entsprechen, und von denen die zweite (Kurve Nr. 4) 4,75 % Lackgummi und Äthylzellulose und 9,90 Gewichtsprozent Talk W enthält und deren Eigenschaften somit einer erfindungsgemäßen Zubereitung entsprechen.
Im übrigen wurden die Ergebnisse dargestellt, die hinsichtlich der biologischen Verfügbarkeit unter Verwendung der Zubereitung erzielt wurden, die der Kurve Nr. 4 aus Fig. 1 entspricht. Diese Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 2 für drei Dosierungen pro Gabe (180, 240 und 300 mg Diltiazem pro Kapsel) dargestellt, wobei es sich um die drei Dosierungen handelt, die nach Durchführung einer intervallstudie der wirksamen Dosierung, die von der Anmelderin durchgeführt wurde, für interessant gehalten werden. Diese Untersuchungen der biologischen Verfügbarkeit aus Tabelle 2 wurden im Kreuzversuch an 24 Freiwilligen durchgeführt und zwar mit wiederholten Gaben, bei denen ein Produkt gemäß der Erfindung (Bezugsbuchstaben SR) mit einem handelsüblichen Produkt verglichen wurde, das unter der Marke TILDIEM von der Firma SYNTHELABO in den Handel gebracht werden (Tabletten mit einer Dosis von 60 mg Diltiazem). Mit Ausnahme der Tage 1 und 7 der Studie haben die Patienten ein Äquivalent von 180 mg bis 240 mg pro Tag für die zur Untersuchung dieser Dosierungen durchgeführten Studien erhalten. Bei der zur Untersuchung von 300 mg SR durchgeführten Studie war die Dosierung des unmittelbaren Referenzproduktes 360 mg pro Tag.
Siehe Tabelle 2.

Legende zur Tabelle

Cmax beobachtet: Maximale Konzentration
Tmax beobachtet: Zeit an deren Ende Cmax beobachtet wurde
T 1/2 : Halbzeit der Elimination
AUC kumuliert : Flache unter der Kurve, die die in 24 Stunden absorbierte Menge an Diltiazem darstellt
AUC kumuliert wird nach der Trapezmethode berechnet.
AUC extrapoliert: Fläche unter der ins Unendliche extrapolierten Kurve. Tabelle 2 Produkt Protokoll Cmax beobachtet in ng/ml Tmax beobachtet in Stunden T 1/2 in Stunden AUC kumuliert in ng/ml AUC extrapoliert ng/h/ml Vergleichssubstanz Tag nach einmaliger Einnahme Tag (Gleichgewicht) nach einmaliger Einnahme Tag nach drei Einnahmen Tag nach zwei Einnahmen mit mg Tag (Gleichgewicht) nach einmaliger Einnahme von mg
Im übrigen zeigt Fig. 3 die Plasmakonzentration von Diltiazem [C] ausgedrückt in Nanogramm pro Milliliter in Abhängigkeit von der Zeit [T] in Stunden am ersten Tag (Kurve Nr. 1 für TILDIEM und Kurve Nr. 2 für das erfindungsgemäße Produkt), und Fig. 4 dieselbe Kurve am siebten Tag der Verabreichung für eine Dosierung von 300 mg gemäß der Erfindung in Vergleich mit dreimal 120 mg in drei Gaben von TILDIEM während sechs Tagen und einmal 120 mg am siebten Tag. Fig. 5 und 6 zeigen den Vergleich einer Dosierung von 180 mg gemäß der Erfindung im Vergleich mit TILDIEM 60 mg (dreimal verabreicht vom Tag 1 bis zum Tag 6, und dann einmal am Tag 7), jeweils am ersten und siebten Tag, während die Fig. 7 und 8 eine Dosierung von 240 mg gemäß der Erfindung vergleichen mit 240 mg von TILDIEM in zwei Gaben an sechs Tagen und hierauf 120 mg am siebten Tag.
Die Gesamtheit dieser Ergebnisse zeigt sehr deutlich, daß man mit den galenischen Zubereitungen gemäß der Erfindung immer eine zirkulierende Quote von Diltiazem im Blut größer als 40 Nanogramm pro Milliliter erhält und daß man folglich diese Formen in der Weise verwenden kann, daß man sie nur einmal am Tag einnimmt.
Bei einer zweiten Beispielsreihe wurde als Hauptbestandteil der äußeren Membran eine Mischung aus Aquacoat ECD 30 und Dibutylsebacat verwendet. Aquacoat ist eine wässrige polymere Dispersion von Äthylzellulose, die von der amerikanischen Firma FMC in den Handel gebracht wird und 30 % feste Bestandteile enthält. Die Äthylzellulose stellt 85 % der festen Bestandteile dar, wobei der Rest von zwei Stabilisatoren gebildet wird, nämlich von Natriumlaurylsulfat und Cetylalkohol.
Bei den folgenden Zubereitungen wird der Weichmacher (beispielsweise das Dibutylsebacat) im Verhältnis einer Menge von 15 bis 25 % der Masse des Aquacoat bezogen auf das Trockengewicht verwendet. Die Eigenschaften der äußeren Membran der auf diese Weise erhaltenen Mikrokörner sollen es ermöglichen, Diltiazem im wässrigen Milieu nach der amerikanischen Methode USP Nr. 21 in folgenden Intervallen abzugeben:
15 bis 35 % bis zum Ende einer Stunde,
55 bis 75 % bis zum Ende von vier Stunden,
75 bis 95 % bis zum Ende von acht Stunden.
Bei Verwendung einer wässrigen Suspension mit 30 % Äthylzellulose bezogen auf 100 Gewichtsteile Trockengewicht und 25 Gewichtsteile Dibutylsebacat sind die wünschenswerten Grenzen eines jeden verwendeten Bestandteils in Tabelle 3 wiedergegeben, und werden im folgenden in Trockengewichtsverhältnissen bezogen auf das Gesamtgewicht des Endproduktes (unverpackte bzw. lose Mikrokörner) wiedergegeben: Tabelle 3 Bestandteile Anteil % Neutrale Körner Diltiazem Polyvinylpyrrolidon Aquacoat (R) ECD Dibutylsebacat Talk
in gleicher Weise wie bei der äußeren Schicht auf Basis von Lackgummi sind in Fig. 2 die in-vitro-Auflösungskurven (amerikanische Methode USP Nr. 21) mit den Grenzen wiedergegeben, die den oben erwähnten intervallen entsprechen (Kurven Nr. 1 und Nr. 2), sowie drei Beispiele der Zubereitung ohne Talk, wobei die erste (Kurve Nr. 3) acht Trockengewichtsprozent der Mischung aus Aquacoat ECD 30 und Dibutylsebacat (DBS), die zweite (Kurve Nr. 4) 8,8 % ECD 30 und DBS und die dritte (Kurve Nr. 5) 9,8 % ECD 30 und DBS enthält. Dabei wird jede der Kurven bei jeder Hinzufügung von Grundmasse etwas langsamer. Eine Zubereitung, die 15 % Aquacoat und DBS enthält, ist zu langsam (Kurve Nr. 6).
Um die Bio-Äquivalenz der Zubereitungen, die eine Mischung aus Aquacoat und DBS enthält bezüglich solcher Mischungen deutlich zu machen, die eine Mischung aus Lackgummi und Äthylzellulose in ihren äußeren Membranen enthalten, sind in Fig. 9 Kurven wiedergegeben, die die Plasmakonzentration von Diltiazem [C] in Nanogramm pro Milliliter in Abhängigkeit von der Zeit [T] in Stunden während ihrer Einnahme von 300 mg Diltiazem in Mikrokörnern gemäß der Erfindung bei einer einmaligen Gabe bei 21 Freiwilligen ausdrücken, wobei sich Kurve 1 auf eine Zubereitung bezieht, die Lackgummi und Äthylzellulose entsprechend der Kurve 4 aus Fig. 1 enthält, während Kurve 2 sich auf eine Zubereitung entsprechend der Kurve 5 aus Fig. 2 und Kurve 3 auf eine Zubereitung entsprechend der Kurve 3 aus Fig. 2 beziehen.
In Fig. 10 sind mittlere Kurven einer Studie wiedergegeben, die die Nichtäquivalenz zwischen einer Zubereitung, die Lackgummi (Kurve Nr. 1) entsprechend der Kurve Nr. 4 aus Fig. 1 enthält und einer Zubereitung mit Aquacoat (Kurve Nr. 2) entsprechend der Kurve Nr. 6 aus Fig. 2.
Schließlich sind in Fig. 11 die Ergebnisse wiedergeben, die bei einer Studie erhalten wurden, bei der 18 Freiwilligen eine einmalige Gabe verabreicht wurde, die 180 mg der Zubereitung nach Tabelle 3 (Kurve Nr. 1) enthielt im Vergleich mit dreimal 60 mg von TILDIEM (Kurve Nr. 2).
Die Gesamtheit der Ergebnisse dieser Zubereitungen ist in der folgenden Tabelle 4 zusammengefaßt. Tabelle 4 Cmax beobachtet in ng/ml Tmax beobachtet in Stunden T 1/2 in Stunden AUC kumuliert in ng/h/ml AUC extrepoliert ng/h/ml Zubereitung Lackgummi Zubereitung Aquacoat (Kurve Nr. 3 aus Fig. 9) mg SR Zubereitung Aquacoat (Kurve Nr. 2 aus Fig. 9) mg ER Zubereitung Aquacoat mg Vergleichssubstanz Legende Cmax beobachtet: maximale Konzentration Tmax beobachtet: Zeit an deren Ende Cmax beobachtet wurde T 1/2 : Halbwertszeit der Eliminierung AUC kumuliert : Fläche unter der Kurve, die die in 24 Stunden absorbierte Diltiazemmenge darstellt; AUC kumuliert wird nach der Trapezmethode berechnet AUC extrapolier: Fläche unter der ins Unendliche extrapolierten Kurve.
Die äußere Membran der sich in Tabelle 4 befindenden Produkte liefert den Vorteil, daß sie zu Zubereitungen führt, deren Diltiazemfreisetzung gegen den ph-Wert unempfindlich ist.
Es sei darauf hingewiesen, daß entsprechende Resultate dadurch erzielt werden können, daß man andere Grundsubstanzen wie z.B. eine Suspension von ETHOCEL AQ, wie es durch die Firma COLORCON in den Handel gebracht wird, oder EUDRAGIT RL und RS oder ihre Äquivalente verwendet, wie sie von der Firma ROHM und HAAS auf den Markt gebracht werden, wobei erfindungsgemäße Zubereitungen, die den oben beschriebenen entsprechen, vom Fachmann auf einfache Weise realisiert werden können, und diese Zubereitungen es ermöglichen sollen, bio-äquivalente Ergebnisse zu einer oder der anderen der obigen Zubereitungen zu erzielen.
Alle galenischen Zubereitungen gemäß der Erfindung erlauben es, eine maximale wirksame Blutkonzentration ohne exzessiven Konzentrationsscheitelwert in der Weise aufrechtzuerhalten, daß sie eine einmalige Einnahme je Tag w ermöglichen, ganz gleich welche Behandlungsindikation gegeben ist (d.h. zwischen 40 und 300 Nanogramm Diltiazem pro Milliliter entnommenen Blutes), d.h. indem man die einmalige tägliche Dosis, die man den Patienten absorbieren läßt, variiert. Sie ermöglichen es somit, einen deutlichen Vorteil bei der Gabe von Diltiazem oder seiner pharmazeutisch aufnehmbaren Salze zu erzielen. Die gewöhnlichen Dosierungen können ohne Nachteil zwischen 50 und 500 mg pro Tag in einer oder zwei Gaben variieren. Bei zwei Gaben wird eine Dosis von 50 bis 200 mg bevorzugt und bei einer Gabe eine Dosis von 120 bis 400 mg, je nachdem, ob man Angina Pectoris, Bluthochdruck oder eine zerebrale oder periphere Kreislaufinsuffizienz behandelt.
Die Toxizität der Zubereitungen im Vergleich mit der von Diltiazemchlorhydrat in Form von Pulver hat keinerlei Zunahme sondern im Gegenteil eine Verringerung bezogen auf das reine Diltiazemprodukt gezeigt.
Im übrigen hat sich eine exzellente Stabilität der Zubereitungen gezeigt, insbesondere für die Zubereitungen der zweiten Gruppe, die Aquacoat enthalten. Für die Zubereitungen, die Lackgummi umfassen, wurde festgestellt, daß es wichtig ist, alle Spuren von Lösungsmitteln zu Beginn der Herstellung zu eliminieren. In allen Fällen ist es von Bedeutung, eine Erwärmung auf ungefähr 50ºC der Endmasse der Mikrokörner durchzuführen, bevor sie in Kapseln eingebracht werden, sei es, daß diese nach dem klassischen Verfahren in einer Turbine hergestellt worden sind oder durch Extrusion mit nachfolgender Sphäronisation und Turbinenumhüllung oder mit Hilfe von verschiedenen Arten von fluidisierten Luftbetten beispielsweise vom GLATT- oder WURSTER-Typ, wie sie dem Fachmann wohlbekannt sind, und die es ermöglichen, den granulierten Haupt-Wirkstoff direkt als zentrales Element der Mikrokörner zu verwenden.

Claims

1. Galenische Zubereitung zur verlängerten Freisetzung von pharmazeutisch aufnehmbarem Diltiazem, die Mikrokörner umfaßt, die in ihrem Zentrum aus einem Kern bestehen, der mit Schichten versehen ist, die den Wirkstoff umfassen, wobei jedes Mikrokorn eine äußere Membran aufweist, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung so ausgebildet ist, daß sie das auf den neutralen Kern aufgebrachte Diltiazem in einem wässrigen Milieu in den folgenden Verhältnissen freisetzt, die nach dem Verfahren des amerikanischen Arzneibuches USP 21 gemessen sind:

a) zwischen 5 und 35 % nach einer Stunde,

b) zwischen 15 und 40 % nach zwei Stunden,

c) zwischen 20 und 50 % nach drei Stunden,

d) zwischen 30 und 75 % nach vier Stunden,

e) zwischen 40 und 80 % nach sechs Stunden,

f) zwischen 55 und 95 % nach acht Stunden

und daß sie, bezogen auf das Gesamtgewicht der Mikrokörner folgende Anteile enthält:

- neutraler Kern 8 bis 15 %

- aktive Schicht aus

Diltiazem 60 bis 85 %

Polyvinylpyrrolidon 4 bis 6 %

- äußere Membran 1 bis 20 %.

2. Galenische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die äußere Membran bezogen auf das Gesamtgewicht der Mikrokörner 1 bis 15 Gew.% Äthylzellulose und 0,1 bis 4 Gew.% weichmacher enthält.

3. Galenische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die äußere Membran bezogen auf das Gesamtgewicht der Mikrokörner 2 bis 5 % GumMilack und 1 bis 3 % Äthylzellulose enthält.

4. Galenische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die äußere Membran eines jeden Mikrokorns einen Anteil an Talk von weniger als 10 % des Gesamtgewichts der Mikrokörner enthält.

5. Galenische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie so ausgebildet ist, daß sie das auf den neutralen Kern aufgebrachte Diltiazem in einem wässrigen Milieu in den folgenden Verhältnissen freisetzt, die nach dem Verfahren des amerikanischen Arzneibuches USP 21 gemessen sind:

a) zwischen 5 und 35 % nach einer Stunde,

b) zwischen 15 und 40 % nach zwei Stunden,

c) zwischen 20 und 50 % nach drei Stunden,

d) zwischen 30 und 75 % nach vier Stunden,

e) zwischen 40 und 80 % nach sechs Stunden,

f) zwischen 55 und 95 % nach acht Stunden.

6. Galenische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die äußere Membran mit Hilfe einer organischen Lösung von Gummilack und Äthylzellulose in Äthylalkohol oder Azeton in folgendem Verhältnis gebildet wird: 70 Gewichtsanteile von Gummilack und 30 Gewichtsanteile Äthylzellulose bezogen auf das Trockengewicht.

7. Galenische Zubereitung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Anteile des im wassrigen Milieu freigesetzten Diltiazem gemessen nach dem Verfahren des amerikanischen USP 21 im wesentlichen in folgenden Bereichen liegen:

10 bis 20 % am Ende einer Stunde,

30 bis 45 % am Ende von vier Stunden,

60 bis 75 % am Ende von acht Stunden.

8. Galenische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die äußere Membran von einem Weichmacher in Art des Dibutylsebazinsäureester gebildet wird, der in eine wässrige Lösung mit 30 % Äthylzellulose in einem solchen Verhältnis eingeführt wird, daß auf 100 Gewichtsteile Äthylzellulose 15 bis 25 Gewichtsteile Weichmacher bezogen auf das Trockengewicht treffen.

9. Galenische Zubereitung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Anteile des im wässrigen Milieu freigesetzten Diltiazems gemessen nach dem Verfahren des amerikanischen USP 21 im wesentlichen in folgenden Bereichen liegen:

15 bis 35 % am Ende einer Stunde,

55 bis 75 % am Ende von vier Stunden,

75 bis 95 % am Ende von acht Stunden.

10. Verfahren zur Herstellung einer galenischen Zubereitung nach Anspruch 1 bei dem man einen herkömmlichen neutralen Kern verwendet, dessen Größe zwischen 0,2 und 2 mm liegt, wobei man Schichten von Diltiazem und/oder seiner pharmazeutisch aufnehmbaren Salze aufbringt, dadurch gekennzeichnet, daß man dieses Aufbringen mit Hilfe einer Lösung von Polyvinlypyrrolidon in Wasser oder einem Lösungsmittel durchführt, mit der man zunächst die Mikrokörner benetzt, worauf man den Wirkstoff herausschleudert und mit der Lösung so lange vermischt, bis die Menge, die dem ermittelten Gehalt entspricht, vollig verbraucht ist, worauf die Mikrokörner so lange getrocknet werden, bis das Lösungsmittel vollständig verdunstet ist.

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung einer äußeren Umhüllungsschicht eine organische Lösung von Gummilack und Äthylzellulose und einer geeigneten Menge von Talk vorbereitet, hierauf die organische Lösung aus Gummilack und Äthylzellulose aufbringt und gleichzeitig den Talk herausschleudert, und daß man mit heißer Luft trocknet, bis das Lösemittel verdunstet ist.

12. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Ausbildung einer äußeren Umhüllungsschicht eine Suspension von Aquacoat und Weichmacher und eine geeignete Menge von Talk vorbereitet, hierauf die Suspension von Aquacoat und dem Weichmacher aufbringt und gleichzeitig den Talk herausschleudert, und daß man mit heißer Luft so lange trocknet, bis die Lösemittel vollständig verdunstet sind.

13. Medikament nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es Mikrokörner umfaßt, die in einer einheitlichen Darbietungsform in Art einer Kapsel - in einem Beutel oder als Tablette - enthalten sind und eine Dosis zwischen 50 und 250 mg von Diltiazem aufweisen, und die dazu bestimmt sind, zweimal am Tag eingenommen zu werden, um Angina Pectoris, erhöhten Blutdruck oder eine zerebrale und periphere Blutkreislauf-insuffizienz zu behandeln.

14. Medikament nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es Mikrokörner umfaßt, die in einer einheitlichen Darbietungsform in Art einer Kapsel - in einem Beutel oder als Tablette - enthalten sind und eine Dosis zwischen 100 und 500 mg von Diltiazem aufweisen, und die dazu bestimmt sind, einmal am Tag eingenommen zu werden, um Angina Pectoris, erhöhten Blutdruck oder eine zerebrale und periphere Blutkreislauf-insuffizienz zu behandeln.

15. Medikament nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß es Mikrokörner umfaßt, die in einer einheitlichen Darbietungsform in Art einer Kapsel - in einem Beutel oder als Tablette - enthalten sind und eine Dosis von 300 mg von Diltiazem aufweisen, und die dazu bestimmt sind, einmal am Tag eingenommen zu werden, um Bluthochdruck zu behandeln.

16. Medikament nach Anspruch 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, daß die während eines Tages im Gleichgewicht erhaltenen Blutkreislauf- Pegel im wesentlichen zwischen 40 und 300 Nanogramm pro Milliliter entnommenen Blutes liegen.