DK171155B1

DK171155B1 - Diltiazem-præparat med langsom afgivelse

Info

Publication number: DK171155B1
Application number: DK658888A
Authority: DK
Inventors: Jean-Francois Boyer; Patrice Debregeas; Gerard Leduc
Original assignee: Ethypharm Sa
Priority date: 1987-11-26
Filing date: 1988-11-25
Publication date: 1996-07-08
Also published as: ZA888757B; JPH01168617A; USRE35903E; IL88426A0; FR2623714B1; DE3853341D1; NZ227072A; CA1331740C; EP0318398A1; EP0318398B1; DE3853341T2; KR890007743A; IL88426A; AU610951B2; ES2072267T3; JP2881442B2; FR2623714A1; AU2590988A; US4960596A; DK658888D0

Description

i DK 171155 B1

Den foreliggende opfindelse angår et nyt galenisk præparat af diltiazem-hydrochlorid, der i det følgende forkortes diltiazem, og en fremgangsmåde til fremstilling deraf.

5 Diltiazem-hydrochlorid har formlen

HCI

(Χ5°-ί— o o /CH3

CH2—CHj—N

nch3

Forbindelsen fås i form af et pulver eller hvide krystaller, er farveløst og har et smp. på mellem 208 og 212eC. Det er kendt, at diltiazem inhiberer indstrømningen 10 af calcium gennem de specielle kanaler, som findes i membranerne hos forskellige celler. Ved hjælp af denne mekanisme udøver det en depressiv virkning på hjertepace-makeraktivitet og auriculoventrikulær knudeledning, hvilket resulterer i negativ kronotopisk virkning.

15 Diltiazem synes at have en svag negativ inotrop virkning på hjertemuskulaturen og bevirker vasodilatation i glat muskulatur. Diltiazem reducerer koncentrationen af intracellulært natrium ved at stimulere natrium-kalium-pumpen i glatte muskelceller og andre celletyper. Denne 20 virkning er ansvarlig for de membranstabiliserende virkninger og for den diuretiske (non-vaskulære) virkning på nyrekanalerne. Klinisk anvendes diltiazem først og fremmest som et middel mod angina, såvel mod kronisk stabil angina som mod ustabil angina. Det er også virk-25 somt mod arrhytmi og kan anvendes ved andre kardiovasku-lære tilstande, såsom kongestiv hjerteinsufficiens og Raynauds syndrom, og tillige ved perifer og cerebral 2 DK 171155 B1 kredsløbsinsufficiens.

Diltiazem undersøges endvidere nøje for hypertensiv virkning, og der er allerede iagttaget en indikation i 5 mange lande.

Det er et stof, som har få bivirkninger, især i sammenligning med andre calciumantagonister, såsom nifedipin og verapamil, og det kan således anvendes ved langtidsbehandling.

10 Diltiazem anvendes for tiden i form af piller med umiddelbar afgift og med doser på 30, 60 og 90 mg. Den anbefalede dosis er 180 mg fordelt i to eller tre portioner i løbet af et døgn, op til 240 mg eller endog 360 mg i alvorlige tilfælde.

15 Det fremgår af litteraturen, at diltiazem absorberes meget hurtigt, og at dets koncentrationstop nås mellem 3 1/4 og 4 timer. Dets halveringstid er 4-7 timer. Der er ikke konstateret noget mætningsfænomen ved terapeutiske doser, og midlet akkumuleres følgelig ikke efter gentagen indgift.

20 Tolerancen over for diltiazem er særdeles god. Der er iagttaget væsentlig variation af de farmakokinetiske parametre hos forskellige individer, hvilket gør det vanskeligt at opretholde plasmakoncentrationen i det terapeutiske område. Dette sammen med erfaringerne opnået i for- 25 bindelse med udvikling af adskillige produkter har ført til forsøg på at optimalisere det eksisterende galeniske diltiazem-præparat ved at vælge et præparat med forhalet eller langsom afgivelse i form af kapsler, piller eller sachetter indeholdende mikrogranulat. 1

Præparatet med langsom afgivelse bør nedsætte det antal gange, som medicinen skal indtages pr. dag ved at forlænge det tidsrum, hvori stoffet afgives, således at det bliver muligt at indtage medicinen én gang eller højst to gange 3 DK 171155 B1 om dagen. For at forbedre patienternes velbefindende ved at undgå for mange tidspunkter på dagen, hvor der skal indtages medicin (med risiko for forkert dosering), og 5 også for at nedsætte risikoen for uønskede virkninger i forbindelse med meget høje koncentrationstoppe i blodet, er det formålet med den foreliggende opfindelse at opretholde blodkoncentrationen i en ligevægtstilstand med et minimum på 40 ng/ml og et maksimum, som ikke 10 overskrider 300 ng/ml. Dette kan ikke opnås ved at indtage de sædvanlige præparater eller typer af piller med umiddelbar virkning eller forhalet virkning kun én eller to gange om dagen, da de tilgængelige piller og præparater ikke gør det muligt at opretholde de ovenfor anførte blod-15 koncentrationsgrænser. Endvidere forbedrer den valgte mikrogranulære præparatform fordelingen af det aktive stof. Når kapslen har åbnet sig, fordeles mikrogranula-terne vidt omkring i fordøjelseskanalen og forøger kontaktområdet mellem det aktive stof og fordøjelsesvæ-20 skerne, hvorved der sikres god fordeling af den medicinske virkning ved forøgelse af absorptionen. Ved at opdele enhedsdosen i små fraktioner er det endvidere umuligt, at der opbygges høje koncentrationer af aktivt stof på et givet sted i fordøjelseskanalen, og dette tjener til at 25 formindske lokal intolerance og tillige til at nedsætte intra- og interpatientvariationer.

Det er tidligere blevet forsøgt at præparere diltiazem i form af mikrogranulater. Fra beskrivelsen til europæisk patentansøgning nr. 149.920 kendes mikrogranulater, som 30 indeholder diltiazem i forbindelse med en organisk syre og et smøremiddel på indersiden af en ydre membran (som defineret i US-farmakope nr. 21, der i det følgende forkortes USP nr. 21), som imidlertid ikke gør det muligt at opnå tilfredsstillende koncentrationer i blodstrømmen, 35 dvs. ikke mindre end 40 ng/ml uden forekomsten af uønskede bivirkninger ved indtagelse kun én eller to gange om dagen i daglige doser, som ligger i området 100-500 mg, 4 DK 171155 B1 fortrinsvis i området 150-400 mg. Endvidere kan stabiliteten af sådanne mikrogranulater påvirkes ved tilstedeværelsen af organiske syrer, som kan have 5 indvirkning på de fysisk-kemiske egenskaber ved de ydre og indre membraner, som overtrækker mikrogranulaterne.

Det galeniske præparat ifølge opfindelsen er bemærkelsesværdigt ved, at det udgøres af mikrogranulater indeholdende diltiazem i centret og en ydre membran, som mulig-10 gør forlænget afgivelse af diltiazem til et vandigt medium, idet afgivelsen målt i overensstemmelse med USP nr. 21 ligger inden for følgende grænser: a) mellem 5 og 35% efter 1 time, b) mellem 15 og 40% efter 2 timer, 15 c) mellem 20 og 50% efter 3 timer, d) mellem 30 og 75% efter 4 timer, e) mellem 40 og 80% efter 6 timer og f) mellem 55 og 95% efter 8 timer.

Kernen har en diameter på 0,2-0,5 mm og består af neutrale 20 hjælpestoffer, f.eks. ca. 75% saccharose eller fructose og 25% stivelse. Ved en variant af fremgangsmåden ifølge opfindelsen anbringes neutrale mikrogranulater i en pille-overtrækningsturbine, idet størrelsen af mikrogranulaterne fortrinsvis ligger mellem 0,2 og 2 mm.

25 Der fremstilles en opløsning af polyvinylpyrrolidon (PVP) i vand eller et opløseliggørende organisk opløsningsmiddel, f.eks. ethylalkohol eller acetone, og mikrogranulaterne fugtes med PVP-opløsningen, hvorpå en mængde af det aktive stof påføres, indtil granulaterne er tørret. Denne 30 operation gentages, indtil der er anbragt en sådan mængde aktivt stof, som svarer til den ønskede dosis.

Derefter tørres mikrogranulaterne i varm luft og/eller ved passage af et tørringsapparatur. Mikrogranulaterne sigtes 5 DK 171155 B1 derefter og kontrolleres med hensyn til fugtighed og kornstørrelse.

Der kan anvendes adskillige typer overtræk til fremstil-5 ling af en ydre membran i overensstemmelse med opfindelsen. Ifølge opfindelsen må sådanne overtræk betragtes som værende ækvivalente, forudsat at de gør det muligt at fremstille produkter, som er biologisk ækvivalente til de i det efterfølgende anførte eksempel. De nedenfor an-10 førte biotilgængelighedsresultater for produkter svarende til eksemplet gør det muligt for en fagmand at vurdere den biologiske ækvivalens.

I en første forsøgsrække er hovedkomponenten i den ydre membran i det galeniske præparat en blanding af schellak 15 og ethylcellulose.

I dette tilfælde fremstilles en opløsning af schellak og ethylcellulose i alkohol til overtrækningsformål sammen med en passende mængde talkum. Alkoholopløsningen af afvokset schellak og ethylcellulose tilføres under 20 samtidig påsprøjtning af talkum. Tørringen gennemføres i varm luft, hvorefter kornene sigtes, og der foretages kontrol af fugtighed og kornstørrelse. Når produktet er blevet godkendt, efter kontrol gennemført under fremstillingen, anbringes mikrogranulaterne i kapsler, eller der 25 fremstilles piller, der indeholder mikrokapslerne.

Karakteristika for de ydre membraner på mikrogranulaterne opnået på denne måde skal gøre det muligt at diltiazem afgives til et vandigt medium i løbet af nedenstående tidsrum under anvendelse af fremgangsmåden ifølge USP nr.

30 21: 10-20% efter 1 time, 30-45% efter 4 timer og 60-75% efter 8 timer.

6 DK 171155 B1

Til opnåelse heraf anvendes en opløsning af afvokset schellak og ethylcellulose i alkohol i en mængde på 70 vægtdele schellak pr. 30 vægtdele ethylcellulose på 5 tørvægtbasis.

Forskellige mikrogranulatpræparater med et ydre overtræk indeholdende schellak indeholder de nedenfor i tabel I

anførte bestanddele, som ligger inden for vægtgrænserne udtrykt i % af den samlede vægt for det færdige produkt 10 (bulk-mikrogranulater).

Tabel I

Bestanddele_Vægtgrænser (%)

Neutralt granulat 8-15

Diltiazem 60-85 15 Polyvinylpyrrolidon 4-6

Schellak 2-5

Ethylcellulose 1-3

Talkum 0-10 På tegningen er der i fig. 1 vist in vitro afgivelses-20 kurver for præparater, som har et ydre lag indeholdende schellak og fremstillet under anvendelse af fremgangsmåden ifølge USP nr. 21. Kurverne 1 og 2 giver grænseværdierne svarende til de foretrukne intervaller som anført ovenfor, kurve nr. 3 svarer til et præparat 25 indeholdende 3,50 vægt-% (tørvægt) schellak og ethyl- cellulose og 9,5% talkum, hvilket præparat ikke opfylder standarderne ved den foreliggende opfindelse, og kurve nr.

4 svarer til et præparat indeholdende 4,5 vægt-% schellak og ethylcellulose og 9,90% talkum, hvilket præparat 30 opfylder standarderne ved den foreliggende opfindelse.

Der er endvidere anført biotilgængelighedsresultater opnået med præparatet svarende til kurve nr. 4 i fig. 1.

7 DK 171155 B1

Disse resultater er anført i nedenstående tabel II for tre forskellige doseringer pr. dosis (180 mg, 240 mg og 300 mg diltiazem pr. kapsel), som er de tre doseringer, der be-5 tragtes som fordelagtige efter forsøg gennemført i forbindelse med opfindelsen med hensyn til effektive perioder mellem dosisindtagelse. Disse biotilgængelighedsundersøgelser vist i tabel II er gennemført med 24 frivillige forsøgspersoner i en dobbeltblindprøve under 10 anvendelse af gentagne doser og sammenligning af produktet ifølge opfindelsen (SR) med et kommercielt tlgængeligt produkt forhandlet under varemærket "Tildiem" af Synthelabo (piller indeholdende 60 mg diltiazem). Bortset fra 1. og 7. dag i forsøgene gives patienterne ækvivalen-15 ter på 180 til 240 mg pr. dag ved forsøgene til afprøvning af disse doser. Ved forsøgene til afprøvning af 300 mg SR var dosis i kontrolpræparatet med umiddelbar afgivelse 360 mg pr. dag.

Noter til tabel II

20 Iagttaget Cmax: maksimal koncentration.

Iagttaget Tmax: tidspunkt for iagttagelse af Cmax.

T 1/2: halveringstid.

Akkumuleres AUC: arealet under den kurve, som repræsen terer diltiazem-mængden absorberet i 25 løbet af 24 timer beregnet ved hjælp af trapez-metoden.

Ekstrapoleret AUC: areal under kurven ekstrapoleret til uendeligt.

i «-» 8 DK 171155 B1

I E I I II I II I I

I \ I I II I II I I

1+-^1 1 II I II I I

i S* · i esj to icq cs li cn3 co i so co li tv <-i i to *i i

I C Os I "" » I' » II * r I' » II » »* I - I

I C I ts. CO I t'. Co II »i Os ICO CO II tv CO I m to I

ir\ i to m i tv co II <0 co i os co 11¾ tv i ui *ή i

I Ci. I Ό tv. I i-l CO II eo Ό I Os SO l| SO i~h Itv. Os I

I O’«-* I »-1 »1 I CO l| CO CO | *Ί »I II css to I *-l I

I ^ I I II I II I I

I +S Co I I II I II I I

I CO C5 I I II I II I I

I c* Ό I I II I l| 1 I

I w I I II I II I I

It I II I II I I

i i i ii i n i i

1 E I 1 II I II I I

I \ I I II I II I I

i -s: i i ii to i ii ι i

I +1 · I U) Os I Ό tv II to os lev to II CO ess I to tv I

i o Os i ·· * i - » ii » i - * ii'* * i * i

I K r 1 tv ΙΟ I tv 05 l| m ni Itv tv II tv Os Itv to I

|QJ ICO os Itv so l| *1 CSJ I Qo CO Hev o> I to O’ I

I , I os co I O) Co II CO O’ I to Ό II co O) I Co Co I

I g ·*» I *-l *"1 I II M (II | T-H *1 l| '—1 to I 'Ή I

I § I I II I II I I

I i I I II I II I I

I a; 5> I I II I II I I

I -¾ ^ I I II ‘I II I I

II I II I II I I

i . > i *o i il i il i i

1 I O’ to I’-· Ό II Os Ό I m tv 11¾ Oj I to Co I

ι CO L I * * I - II»1 ** I' * II* * I * » I

I \ S I \ Cv I’-’ co l| Cv Co ICO SO 11¾ tv I so Co I

I τ-S ε I I to II I *-* II *1 I I

I V I I II I II > I

I E-t +3 I I II I II I I

II I II I II I I

I I I II I II I I

løl I II I II I I

i £ i i ii i ii i i

I l I II I II I I

I +s JL, I I II I II I I

I Cl· Cl· I I II SO I II I I

I ti g I N CV ISO to II Os Os I ni CV II ti co I CSJ 1-1 I

I C V I * I* -II* * I* »II* * I* * I

i+s+S|so ni ico co ii so ni itv co litv co i m to i . i i i ’-i ii i ii i i Π I S5"'·1 I 1 II I II I ι

» lS i I ii I II i I

I “ I I II I II I I

v: ι ι i il i ii ι i

Sil I II I II I I

Sii ι il ι Μ ι i

£ 1 I I II I II 1 I

IUI I M I II I I

I H I I II I II I I

I Gt-s I I II I II I I

I E I I II I II I I

ι +3\ i ni so ιό os II co »i i m co lini co i tv os i

lg.C3sl» » I* » II» » I» » II * * I* » I

I S5*: I Os so ι 1-Ί Os I|1~H CO I ro CO II CVS ti I tv to I

i S i os co ico ¾ ii m tv i q tv lim ¾ itv tv i

I 43 I 1-ΊΙ l~l||»H»H|tH»l||*iesa| 1-1 I

ι ζγ·ι·> i i il i il ι i I c I _ ι II » Il ι i

j H j C C I jl I ^ Ij ^ j jg) jg) I

! ! Ό11! I li J I n I EF i II *?! “! ! ! εε ! u jj u Βίο ii æ ] 'Sέ'S i 0^0 „ .q ^nX3 I 0·Η CM bO-H U) ·Η I j bO "h bO · & tH C? il ^ rH c? I OiHrHjl C i—I C j ^ H 43 j

! ! wp, ω ! tsc'J II % ^ I ^ II c1 c I •p'i-p I

|o I clc-| KNwvS I \fcw<sE I ru ·η || , bp ω | I I '<1> '—-'Ml) ι II ι Η H t— CQ (ι H -P C-— -P | H fc t— c i 2 2 i *m \ ilil i! ilil I a* i *$* t I ^ ss j

I I U 43 U 43 I II I II I I

II I II I II I I

ι i tt: i ii ft: i 11¾ 1 1

I I I II 05 I II 05 I I

II ι ,Η II l ι—) II I f—ι I

I i o> I O II Os I η II Os ι O I

ι 1 E 1 Os £, il g i dl ζ il S 1 Os c ι

I c*-, ι I E -P II I E -P II I E 4-S I

101¾ i C 11¾ (¢11¾ ι βι 1+3 i os i O O 11 m I0>0 11¾ ιθ>0 1

|C0|T-1 I Co —S II eo I Co Λ II to 1 co -X I

9 DK 171155 B1

Fig. 3 viser koncentrationen af diltiazem [C] i blodet udtrykt i ng pr. ml som funktion af tiden [T] i timer for den første dag (kurve nr. 1 for tildiem og kurve nr. 2 for 5 produktet ifølge opfindelsen), og fig. 4 viser de samme kurver for den 7. dag ved indgivelse af en dosis på 300 mg i overensstemmelse med opfindelsen sammenlignet med daglige doser på 120 mg af tildiem over 6 dage og en dosis på 120 mg taget den 7. dag. Fig. 5 og 6 sammenligner en 10 dosis på 180 mg i overensstemmelse med opfindelsen med tre daglige doser på 60 mg tildiem på dagene 1 til 6 og én dosis på dag 7 for henholdsvis den 1. og 7. dag under forsøget, medens fig. 7 og 8 sammenligner en dosis på 240 mg i overensstemmelse med opfindelsen med to daglige doser 15 på 120 mg tildiem på dag 1 til 6 og en enkelt dosis på 120 mg den 7. dag.

Under ét viser disse resultater, at de galeniske præparater ifølge opfindelsen sikrer, at diltiazem-koncentra-tionen i blodet altid er større end 40 ng pr. ml, hvilket 20 gør det muligt, at indtage sådanne præparater kun én gang pr. dag.

Ved en anden række forsøg er hovedbestanddelen i den ydre membran en blanding af "Aquacoat EDC 30" og dibutylseba-cat. Aquacoat er en vandig polymerdispersion af ethyl-25 cellulose forhandlet af FMC Corporation og indeholder 30% faste stoffer. Ethylcellulosen udgør 85% af disse faste stoffer, og resten består af de to stabiliseringsmidler laurylnatriumsulfat og cetylalkohol. 1 de efterfølgende formuleringer anvendes blødgøringsmid-30 let, f.eks. dibutylsebacatet, i en koncentration på 15-25% af aquacoatmængden beregnet på tørvægt. Egenskaberne ved de ydre membraner på mikrogranulaterne fremstillet på denne måde, bør altid tillade en diltiazem-afgivelse til et vandigt medium over følgende tidsrum målt under anven-35 delse af fremgangsmåden ifølge USP nr. 21: 10 DK 171155 B1 15-35% efter 1 time, 55-75% efter 4 timer, 75-95% efter 8 timer.

5 Ved anvendelse af en vandig suspension af 30% ethylcellulose med en tørvægtmængde på 100 vægtdele sammen med 25 vægtdele dibutylsebacat, er de ønskede grænser for hver bestanddel anført i nedenstående tabel III, hvor grænserne er udtrykt som tørvægtprocent sammenlignet med den sam-10 lede tørvægt af det færdige produkt (bulk-mikrogranula-ter).

Tabel III

Bestanddele Vægtgrænser (%)

Neutrale granulater 8-15 15 Diltiazem 60-85

Polyvinylpyrrolidon 4-6 "Aquacoat ECD 30" 1-15

Dibutylsebacat 0,4-4

Talkum 0-10 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 I fig. 2 er vist en kurve svarende til den, som anvendes 2 for yderlagene baseret på schellak, men som viser in vitro 3 afgivelseskurverne (under anvendelse af fremgangsmåden 4 ifølge USP nr. 21) for grænseværdierne svarende til de 5 ovenfor angivne intervaller (kurve nr. 1 og nr. 2) sammen 6 med tre eksempler på formuleringer uden indhold af talkum.

7

Det første eksempel (kurve nr. 3) har 8 vægt-% (tørvægt) 8 af "Aquacoat ECD 30" og dibutylsebacat (DBS)-blandingen, 9 den anden kurve (nr. 4) har 8,8% ECD 30 og DBS, og den 10 tredje kurve (kurve nr. 5) har 9,8% EDC 30 og DBS. Hver 11 af disse kurver forløber en smule langsommere, når der tilsættes hjælpestoffer. En formulering indeholdene 15% aquacoat og DBS forløber for langsomt (kurve nr. 6).

11 DK 171155 B1

Til illustration af bioækvivalensen af formuleringerne indeholdende blandingen af aquacoat og DBS i de ydre membraner smmenlignet med formuleringer indeholdende 5 blandingen af schellak og ethylcellulose er der i fig. 9 vist kurver, som angiver diltiazem-koncentrationen i blodet [C] i ng pr. ml som funktion af tiden [T] i timer ved indgift af 300 mg diltiazem i mikrogranulater ifølge opfindelsen indtaget én gang om dagen af 21 frivillige 10 forsøgspersoner, hvor kurve 1 refererer til den samme formulering indeholdende schellak og ethylcellulose som kurve 4 i fig. 1, kurve 2 svarer til den samme formulering som kurve 5 i fig. 2, og kurve 3 svarer til den samme formulering som kurve 3 i fig. 2.

15 Fig. 10 viser gennemsnitskurverne for forsøg, der viser forskellen mellem en formulering indeholdende schellak (kurve nr. 1) svarende til kurve 4 i fig. 1 og en formulering indeholdende aquacoat (kurve nr. 2) svarende til kurve nr. 6 i fig. 2.

20 Endelig viser fig. 11 resultaterne opnået under forsøg, hvor en enkelt dosis indtages af 18 frivillige forsøgspersoner, hvor der sammenlignes 180 mg af formuleringen i tabel III (kurve nr. 1) med tre 60 mg doser af tildiem (kurve nr. 2). 1

Resultaterne opnået ved disse formuleringer er anført i nedenstående tabel IV.

12 DK 171155 B1 I Ni I · , te i I S' < > · o

, +» ^ I I

, 0» . i ns «--« for^i p t< o, I * · «.«I Q)

. ® j. | X* Co NJ Cs. I C

, ~ I “1 Co tv o> O) I i

J 9 I *"« "i CO "i ro I TJ

. I CO fO CO "-« "s | I S ! ! i « ^ i w & 1 1 a; ^ i i fcj i i »m ! t t cu I TS» * *

i E ! -P

t \ <u I 1 1 L| ; ii . i ^ co co *ή σι i r

J g g» ! co" co" C co' ^ ! A

! tøl Ns 0> CO co CO I H

J τ-i I CO o, ·ο< "-« NS I 0 3 .. I co CO CM "t I to i · · λ <Ijp i ; * !: : « ! ! j &> i c ; . . 1 .S'

* *T* 1 I 5 I—I

I co co -cji rutvl Q) C <D

fc I - * * * 'I NQ)O

\|;co c. r- co « | HOC

i-5 -H O Φ I Η -P 4J Ar> 3 Ή O) ! I I -Η ε ·Η

I i Ό N -H

H > · <U -P

3 I I X 0) Qj ; je i i re ό (0 +j I h > > ECHO)

• 4» p ! J u g A P

i tø tø P tø

I gi E lO IW 0) IW rH

> j!-i-- - - - i e rs H ! tS'rS I ^ co co co ns | C tø tø <fl 3^ i i o t n w p

Hl I -H ft) rH +J

tp , i i +j α ο) ω

Si« ' c IT) P Ό X

’Si» 1 O > tø C tø eS ' ! ! -H u u tø L -P 0) > c n in t) c o P A > (0 >

, . e i i -P O P P

-P\ I I C 3 P 3

. tø O, i i tø P Ό * <1> .X

te i US US i U O -Η Ό

iuj co co "-« ost c <4-1 -P P C P

' * - * - > o ΙΛ <D 3 <D

i Tvp i co ch co co i M jj η-,,Λ ^ ,¾ m ' ^ tv. co co cm . Ί Z 21¾ jj 2 IH ! ^ "» ^ ^ i ic-H3J)3

' ! ! E 3 P C

! I I iH ft O) H CTH

I I 03 « > (fl Q) 03 I I X T3 Η tø P Q)

i i <B -Π <0 P tø P

i i E -P A « A (0 i t

1 I

I I

* * ·· ! y, ! g i I I- I- I i SS % < • δ δ · δ · δ · ee<+> : a -i# l^p I : UH * 2 »E E«m S Cm J= I 4J4JQ30

! 0; O Q; o -H ft: δ ·Η o; o ! L L m O

ri ?§* g·? r-g 2 ppi 2 ; 'a ' li * li ' i Ih s »il s

i CO o co g-5 co g S g I O A A Μ X

itoco Njed — nso3 —' "-«co js; i 2 OOt-!< U

13 DK 171155 B1

Den ydre membran på produkterne i tabel IV har den fordel, at den giver formuleringer, hvor diltiazem-afgivelsen ikke er pH-følsom.

5 Der kan naturligvis opnås tilsvarende resultater ved anvendelse af andre hjælpestoffer, såsom en suspension af "Ethocel AQ", forhandlet af Colorcon, "Eudragit RL" og "Eudragit RS" eller ækvivalente produkter fra Rohm & Haas, og fagfolk kan let sammensætte formuleringer, der ifølge 10 opfindelsen er ækvivalente til de ovenfor beskrevne, og som gør det muligt at opnå resultater, som er biologisk ækvivalente til én af de ovenfor anførte formuleringer.

Alle de galeniske præparater ifølge opfindelsen gør det muligt at opretholde en tilstrækkelig effektiv maksimal-15 koncentration i blodet uden for store koncentrationstoppe, hvilket gør det muligt, at medicinen kan indtages én gang dagligt uafhængigt af den angivne dosis (dvs. præparaterne opretholder en koncentration mellem 40 og 300 ng diltiazem pr. ml analyseret blod). Med andre ord er det 20 kun doseringen af den enkle daglige dosis, som tages af patienten, som kræver ændring. Sådanne præparater medfører en væsentlig fordel ved indgivelsen af diltiazem eller farmaceutisk aktive salte deraf. Sædvanlige doser kan variere fra 50 mg til 500 mg pr. dag indtaget én eller to 25 gange om dagen. Ved indtagelse to gange om dagen foretrækkes det, at hver dosis er på 50-200 mg, og ved indtagelse én gang dagligt foretrækkes anvendelse af en dosis på 120-400 mg afhængigt af, om der er tale om behandling af angina pectoris, hypertension eller perifer eller cerebral 30 kredsløbsinsufficiens.

Der er ikke iagttaget forøget toksisitet ved formuleringerne sammenlignet med toksisiteten af diltiazem-hydro-chlorid i pulverform, og der er faktisk iagttaget en reduktion sammenlignet med rent diltiazem-produkt.

14 DK 171155 B1

Endvidere har præparaterne udmærket stabilitet, hvilket specielt gælder for formuleringerne i den anden gruppe, som indeholder aguacoat. Ved formuleringer indeholdende 5 schellak er det blevet iagttaget, at det er vigtigt at fjerne alle spor af opløsningsmiddel ved afslutningen af fremstillingen. I begge tilfælde er det fordelagtigt at opvarme den færdige masse af mikrogranulater til ca. 50°C, inden de anbringes i kapsler, uanset om mikrogranulaterne 10 er fremstillet under anvendelse af den konventionelle turbinemetode eller ved ekstrudering efterfulgt af runding og coating i en turbine eller ved anvendelse af apparatur med et fluidiseret luftlag, f.eks. af typerne Glatt eller Wurster, som er velkendt for fagfolk, og som gør det 15 muligt at anvende det granulerede aktive stof direkte som centerelementet i mikrogranulatet.

Claims

1. Galenisk præparat af farmaceutisk acceptabelt diltiazem med langsom afgivelse, omfattende mikrogranu- 5 later af den type, som består af en central kerne overtrukket med lag indeholdende det aktive stof, hvor hvert mikrogranulat har en ydre membran, kendetegnet ved, at den ydre membran er tilpasset til at afgive diltiazemet påført på den neutrale kerne til et vandigt medium med 10 følgende hastighed målt i overensstemmelse med fremgangsmåden ifølge US-farmakope nr. 21: a) mellem 5 og 35% efter 1 time, b) mellem 15 og 40% efter 2 timer, c) mellem 20 og 50% efter 3 timer, 15 d) mellem 30 og 75% efter 4 timer, e) mellem 40 og 80% efter 6 timer, f) mellem 55 og 95% efter 8 timer. og at det indeholder 8-15 vægt-% neutral kerne, et aktivt lag omfattende 60-85 vægt-% diltiazem og 4-6 vægt-% poly-20 vinylpyrrolidon og 1-20 vægt-% ydre membran, beregnet på mikrogranulaternes samlede vægt.

2. Galenisk præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den ydre membran indeholder 1-15 vægt-% ethyl-cellulose og 0,1-4 vægt-% blødgøringsmiddel, beregnet på 25 mikrogranulaternes samlede vægt.

3. Galenisk præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den ydre membran omfatter 2-5% schellak og 1-3% ethyl-cellulose, beregnet på mikrogranulaternes samlede vægt.

4. Galenisk præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, 30 at den ydre membran på hvert mikrogranulat indeholder højst 10% talkum, beregnet på mikrogranulaternes samlede vægt. 16 DK 171155 B1

5. Galenisk præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den ydre membran er tilvejebragt ved hjælp af en organisk opløsning af acetone- eller ethylalkoholtypen 5 indeholdende schellak og ethylcellulose med 70 dele schellak til 30 dele ethylcellulose, hvilke dele er på tørvægtbasis.

6. Galenisk præparat ifølge krav 5, kendetegnet ved, at diltiazem afgives til et vandigt medium målt under 10 anvendelse af fremgangsmåden ifølge USP nr. 21 med hastigheder, der i det væsentlige ligger mellem 10-20% efter 1 time, 30-45% efter 4 timer, 60-75% efter 8 timer.

7. Galenisk præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den ydre membran er tilvejebragt ved hjælp af et blødgøringsmiddel af dibutylsebacattypen i en vandig suspension indeholdende 30% ethylcellulose med 100 vægtdele ethylcellulose og 15-25 vægtdele blødgøringsmiddel, idet 20 vægtmængderne er baseret på tør vægt.

8. Galenisk præparat ifølge krav 7, kendetegnet ved, at diltiazem afgives til et vandigt medium målt under anvendelse af fremgangsmåden ifølge USP nr. 21 med hastigheder, som i det væsentlige ligger mellem 25 15-35% efter 1 time, 55-75% efter 4 timer, 75-95% efter 8 timer. 1 2 3 4 5 Fremgangsmåde til fremstilling af et galenisk 2 præparat ifølge krav 1, ved hvilken en konventionel 3 30 neutral kerne med en størrelse på 0,2-2 mm overtrækkes med 4 lag af diltiazem og/eller farmaceutisk acceptable salte 5 deraf, kendetegnet ved, at påføringen gennemføres ved 17 DK 171155 B1 hjælp af en opløsning af polyvinylpyrrolidon i vand eller et opløsningsmiddel, hvormed mikrogranulaterne befugtes i starten, hvorefter det aktive stof tilføres og blandes med 5 opløsningen, indtil hele mængden af aktivt stof svarende til den ønskede dosis er blevet opbrugt, idet mikro-granulaterne tørres, indtil opløsningsmidlet er afdampet fuldstændigt.

10. Fremgangsmåde ifølge krav 9, kendetegnet ved, at 10 der til dannelse af et ydre overtrækslag fremstilles en organisk opløsning af schellak og ethylcellulose sammen med en passende mængde talkum, hvorefter den organiske opløsning af schellak og ethylcellulose påføres, medens talkummet samtidig tilsættes, hvorefter der foretages 15 tørring i varm luft, indtil opløsningsmidlet er afdampet.

11. Fremgangsmåde ifølge krav 9, kendetegnet ved, at der til dannelse af et ydre overtrækslag fremstilles en suspension af Aquacoat og blødgøringsmiddel sammen med en passende mængde talkum, hvorefter suspensionen af Aquacoat 20 og blødgøringsmiddel påføres og talkummet samtidig tilsættes, og der foretages tørring i varm luft, indtil opløsningsmidlerne er helt afdampet.

12. Lægemiddel ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det omfatter mikrogranulaterne indeholdt i et enhedspræparat 25 af kapseltypen (eller sachet eller pille) i en dosis på mellem 50 og 200 mg diltiazem pr. enhed til indtagelse to gange om dagen til behandling af angina pectoris, hypertension eller perifer eller cerebral kredsløbsinsufficiens. 1

13. Lægemiddel ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det omfatter mikrogranulaterne indeholdt i et enhedspræparat af kapseltypen (eller sachet eller pille) i en dosis på mellem 100 og 500 mg diltiazem pr. enhed til indtagelse én gang om dagen til behandling af angina pectoris, hyper- 18 DK 171155 B1 tension eller perifer eller cerebral kredsløbsinsufficiens.

14. Lægemiddel ifølge krav 13, kendetegnet ved, at 5 det omfatter mikrogranulater indeholdt i et enhedspræparat af kapseltypen (eller sachet eller pille) i en dosis på 300 mg diltiazem pr. enhed til indtagelse én gang dagligt til behandling af hypertension.

15. Lægemiddel ifølge krav 12 eller 13, kendetegnet 10 ved, at ligevægtskoncentrationerne af diltiazem opnået i blodstrømmen i løbet af en dag i det væsentlige ligger i området fra 40 til 300 ng pr. ml blod. DK 171155 B1 11 % /i'y / Λ 60- r""" / / 70- / / .· / / / / // * / // / / .· / / 50- / // / ./>·*' / *s / t / .· .* 40- / ! // / ·' .♦ » *0 * i .*

30- I / Λ r iø i .·* / I / / y 20- / r / / l / / / I / / .·** 1.2 : : // ---------- 3 / / /·* .............. 4 10- / · S? ! ·· -ί·' i .*/ !;/ f T 0 1 2 3 4 5 6 7 3 DK 171155 B1 ifC] % Fig2 -90 ,-.ΐ-'' ...-· * . / '''' S S/' -70 / ,- ^>- / //>' -“ / /// /O / / / ..· / v' //^-" /X //v;·" /> / 'V/ // / / / · / / / / // // / y // / · /////7 / '. yr' 30 / // / / // y/ “ //i// tf// l·// / ·-- 1.2 -10//// > -.....- 3 w' ...... ._Σ* 1 2 3 4 5 6 7 8 DK 171155 B1 S / I CM*-. / I Π / / / / - s / / δη / / ^ / / -V »o Ξ •4-r±-1-1-^ O ° O O C> i« δ *n DK 171155 B1 I 1CM / lo / l·4 U / \ *-> / \ ^ / / \ / / r / __lo ^___-a s ____.——-^ __—--a % DK 171155 B1 f- |/s M / ' lo / ^ ^ / .ά| / vc' /1 / V -s { J *** O1 i_i ·*-S-s-s-— ja s ° DK 171155 B1 Li CM ' I / lo / p CMr- \ I / / Γ <© / / I & / / / / lo / S Y° i—> ^ —jé ~ __lo ---δ- sT **-- Γ § DK 171155 B1 h .Jo <N| / N\ / π X / \ κ N / \ ^ / / / / -s t f lo Ξ ^-O-s--s——— ^ § s ° DK 171155 B1 / I i*'* / / I oo //]¾ ^ / / / / Γ \ «s j<0 •σ —Hnn ---. , ^ ^ ^13-Joi ** s"ia5 Λ \a Λολ <* \ \o AC4 -o**·' V w\ ' crj /// Vv // vv^ 77 j f —·.-—*- / ^N4-'" "* ^==00^ a* ^ DK 171155 B1 Il λ // I -¾ / § <M / / Π // // -s § // ^ / // s / < λ < II *° ^-1--i--J--Jes § § S ° DK 171155 B1 Γ / r ΪΪ // i / / I / / I / / |s \ Ή

5 T^ziii^==SL -----8 ‘ 8 1