DK157782B - Farmaceutisk praeparat med differentieret afgivelse og indeholdende pinacidil som aktiv bestanddel - Google Patents

Description

DK 157782 B

5 Den foreliggende opfindelse angår et farmaceutisk præparat med differentieret frigivelse indeholdende pinacidil (N"-cyano-N-4-pyridyl-N,-1,2,2-trimethylpropyl-guanidin), om ønsket sammen med en eller flere terapeutisk aktive bestanddele og/eller hjælpestoffer.

10 Pinacidil, dets fremstilling og brug er beskrevet i dansk patent nr. 145.341.

Pinacidil har hidtil primært været anvendt i form af tabletter, men da pinacidils opløselighed i høj grad er afhængig af surhedsgraden (opløseligheden er i de næsten 15 neutrale tarmvæsker kun ca. 1% af dets opløselighed i den sure mavesaft) er tidspunktet, hvor de højeste koncentrationer opnås, meget afhængig af tablettens gennemløbstid gennem mave-tarmkanalen med resulterende svingninger i blodtrykket, hvilket er uheldigt, samtidig med at der fore-20 kommer flere bivirkninger.

I nævnte danske patent nr. 145.341 foreslås også indgivelse af de beskrevne stoffer i form af tabletter med forsinket afgivelse. Når pinacidil indgives i form af tabletter med forsinket afgivelse af matrix-typen, som fx 25 beskrevet i britisk patent nr. 1.137.156, eller i tabletter, som er overtrukket for at forsinke afgivelse af indholdsstofferne, viser der sig imidlertid efter indgift til humane forsøgspersoner en stor variation i den individuelle resorptionshastighed og deraf følgende variationer i kon-30 centrationen i blodet, hvilket gør brugen af pinacidil ret uforudsigelig og derfor mindre attraktiv.

Man har nu konstateret, at de fundne ulemper med de kendte indgivelsesformer for pinacidil kan undgås ved anvendelse af en blanding af mindst to slags pellets inde-35 holdende pinacidil som den aktive bestanddel, om ønsket 2

DK 157782 B

sammen med andre terapeutisk aktive bestanddele og bærerstoffer og/eller hjælpestoffer, idet de anvendte typer af pellets adskiller sig fra hinanden ved at tillade en frigivelse af deres aktive indhold ved forskellige pH-værdier, 5 fx én del med hurtig frigivelse i maven og langsom frigivelse i tarmen, og én eller flere dele, der overhovedet ikke afgiver deres bestanddele i maven, men derimod tillader en moderat frigivelse i tarmen.

Præparatet ifølge opfindelsen er ejendommeligt ved 10 det i den kendetegnende del af krav 1 angivne. Det er ifølge opfindelsen særlig fordelagtigt, at én slags pellets frigiver sit indhold ved en pH-værdi under 4, og de(n) anden/andre slags frigiver deres indhold ved et højere pH, fortrinsvis mellem 6 og 7,5. En yderligere fordel opnås, 15 når mikroindkapslingsmaterialet vælges på en sådan måde, at frigivelsen af de aktive komponenter kun kan foregå i den ønskede del af mave-tarmkanalen. Derved undgås, at en utilsigtet hurtigere passage af den øvre del af mave-tarmkana-len kan føre til en større afgivelse end planlagt af de 20 aktive komponenter i den senere del af tarmkanalen.

Indkapslingsmaterialet for førstnævnte slags pellets er således polymere stoffer, som syntetiseres udfra akryleller metakrylestre med et lavt indhold af kvaternære ammo- db niumgrupper (Eudragitw RL), om ønsket med tilsætning af 25 hydrofile filmdannere, såsom polyethylenglykoler eller hydroxypropylmethylcellulose - eller polymerer syntetiseret udfra dimethylaminometakrylat og andre neutrale metakryl-syreestre (Eudragit ® E).

Eudragit ® RL og E opløses ikke, men er gennemtrænge-30 lige i tarmens neutrale miljø. Hvis en farmaceutisk dosisenhed indeholdende et præparat ifølge den foreliggende opfindelse derfor skulle passere for hurtigt gennem maven, fx hvis den indgives på tom mave, vil det kun give ringe stigning i den tilsigtede frigjorte mængde af den aktive 35 komponent i tarmen.

Den anden slags pellets fremstilles ved mikroindkaps-ling af den aktive komponent med et polymert stof udvalgt blandt anioniske metakrylsyre-metakrylsyremethylesterpoly- 3

DK 157782 B

merer, såsom Eudragit ® L (6,0) og Eudragit ® S (7,0). Til polymererne kan der sættes blødgøringsstoffer, såsom diethyl- eller dibutylftalater, fx acetyltributylftalater, citronsyreestre, fx acetyltributylcitrat (Citroflex ®A-4), 5 glycerolestre med fede syrer, fx glyceryltriacetat, stearinsyre og fede alkoholer, såsom cetanol og polyethylengly-coler, såsom macrogol. Polymeren skal efter erosion i tarmen frigive den aktive forbindelse. En foretrukken polymer er Eudragit ®S.

10 De mikroindkapslede pellets kan fremstilles på føl gende vis.

Først fremstilles pinacidilpellets ved at overtrække en bærer, fx sukker/stivelse nonpareil, med en suspension af pinacidil.

15 Til fremstilling af den førstnævnte slags pellets (initialdosen) overtrækkes en mængde af de ovennævnte pinacidilpellets som allerede beskrevet, fx med en alkoholisk opløsning af Eudragit ® RL, hvilket resulterer i et overtræk på 2-10%, fortrinsvis ca. 4%, af vægten af 20 pellets.

Til fremstilling af den anden slags pellets (depoteller gentagelsesdosen) overtrækkes en yderligere mængde af de nævnte pinacidilpellets med en yderligere mængde Eudragit® S som ovenfor beskrevet, hvilket giver et over-25 træk, som udgår 5-20%, fortrinsvis ca. 12%, af vægten af pellets.

Om ønsket, kan man ved valg af passende overtræksmaterialer fremstille andre slags pellets, hvorfra frigivelsen af de aktive materialer forsinkes yderligere, men 30 almindeligvis er det tilstrækkeligt at anvende de allerede omtalte to typer pellets.

De ovennævnte pellets indgår ifølge opfindelsen i dosisenheder til brug for en patient, som behøver behandling.

35 Ved betegnelsen "dosisenhed" forstås en enhedsdosis, dvs. en enkelt dosis, som kan indgives til en patient, og som let kan håndteres og pakkes, idet den forbliver en fysisk stabil enhedsdosis omfattende en blanding af de 4

DK 157782 B

ovennævnte slags pellets som sådanne, eller sammen med passende farmaceutisk acceptable, ugiftige bærere og/eller hjælpestoffer, fx i form af tabletter eller kapsler.

Til fremstilling af de endelige dosisenheder blandes 5 passende mængder pellets, som udgør henholdsvis initialdosis og gentagelsesdosis, og som fortrinsvis fyldes i kapsler.

Forholdet mellem initialdosen og gentagelsesdosen kan variere fra 1:10 til 10:1 med det foretrukne forhold på fra 10 ca. 1:5 til. 5:1, i særdeleshed mellem 1:4 og 1:1.

Mængden af pellet-blandingen vælges med henblik på det ønskede indhold af pinacidil i de færdige præparater.

fi

Hver dosisenhed kan indeholde ca. 10 til 10 pellets.

Det foretrukne antal pellets er omkring 200 til 1000. Såle- 15 des skal hver pellet af præparatet indeholde en brøkdel af en terapeutisk effektiv dosis af den aktive bestanddel.

“6 -"1

Denne brøkdel kan være 1 * 10~ til 1 * 10~ gange en sådan -3 -3 dosis og fortrinsvis 1 * 10 til 5 * 10 gange sådan dosis. Blandt egnede dosisenheder kan især nævnes kapsler 20 og tabletter, hvoraf kapsler vil være den foretrukne udførelsesform. Farmaceutisk acceptable tilsætningsstoffer kan også indgå i de ifølge opfindelsen fremstillede dosisenheder. Præparater til suspendering før brug er ligeledes anvendelige.

25 Som ovenfor nævnt kan de forskellige typer pellets blandes i varierende forhold, hvilket muliggør en ændring af det tidspunkt, hvor den antihypertensive virkning indsætter, og varigheden af denne.

De foreliggende farmaceutiske præparater er fordel-30 agtige ved, at de muliggør en behandling med mindre hyppig indgift. Med de hidtil anvendte traditionelle tabletter var det nødvendigt med mindst 4 gange daglig indgift, selv ved brug af-præparater med langsom afgivelse af normal type.

Med de foreliggende præparater er det muligt at følge 35 en kur med indgift tre gange daglig, samt i nogle tilfælde endog kun to gange. Da ikke-overholdelse er en almindelig årsag t'i'l tilsyneladende svigt i behandling med antihyper-tensiv medicin, udgør de foreligende præparater et virke- 5

DK 157782 B

ligt fremskridt.

Som ovenfor angivet kan de foreliggende præparater indeholde andre terapeutisk aktive bestanddele, som almindeligvis anvendes ved behandling af hypertension, såsom 5 diuretika og/eller β-blokkere, fx som beskrevet i det tidligere nævnte danske patent nr. 145.341.

De foreliggende præparater har vist sig at besidde en god stabilitet under længere tids opbevaring.

Præparaterne ifølge opfindelsen skal yderligere belt) skrives i følgende eksempel.

Eksempel I. Fremstilling af Pinacidil-pellets

Pinacidil monohydrat 50 g 15 Polysorbat 80 0,5 g

Afjoniseret vand 100 ml

Silicone Antifoam M-30 emulsion 1,5 g

Suspensionen findeltes i en 600 ml glasflaske i mindst to timer under anvendelse af glaskugler med en diameter på 20 6 mm. Partikelstørrelsen kontrolleredes ved mikroskopi, og formalingen fortsattes, indtil de fleste partikler havde en størrelse på under 30 μιη.

Suspension og glaskugler adskiltes i en Buchner-tragt (uden brug af filtrerpapir). Kuglerne vaskedes med 50 ml 25 afjoniseret vand, og skyllevandet sattes til den fraskilte suspension, som derefter blandedes med 17 g af en 6 centi-poise opløsning af hydroxypropylmethylcellulose i 170 ml af-joniseret vand. Den resulterende suspension indeholdt ca. 13^ pinacidilmonohydrat og h°/o hydroxypropylmethylcellulose.

30 333 g sukker/stivelses-non-pareils blev overtrukket med den således fremstillede suspension, under anvendelse af en fluid-bed forstøvningsgranulator.

DK 157782 B

6

II. Overtrækning af initialdosen med, Eudragit ® RL

ffis

Eudragit ^ RL 16 g opløstes i

Ethanol 99,9°/> 250 ml 5 Afjoniseret vand 15 ml

Diethylftalat 1,6 g 4 g Talkum suspenderedes i forstøvningsvæsken, som under stadig omrøring påførtes 400 g pinacidil-pellets i en fluid-bed forstøvningsgranulator.

10 Om ønsket, kunne Eudragit ® RL erstattes af Eudra git ®E eller Eudragit ® E30D.

ffis

III. Overtrækning af gentagelsesdosen med Eudragit ^ S

Eudragit ® S 50 g 15 opløstes i

Ethanol 99>9$ 800 ml

Afjoniseret vand 40 ml

Diethylftalat 5 g 12,5 S Talkum suspenderedes i forstøvningsvæsken under 20 stadig omrøring og påførtes 400 g pinacidilpellets i en fluid-bed forstøvningsgranulator.

IV. Blanding af initialdosen og gentagelsesdosen 421,6 g Pinacidil-pellets, overtrukket som beskrevet 25 under II ovenfor, blandedes med 467,5 g pinacidil-pellets, overtrukket som beskrevet under III ovenfor, i 15 minutter i en kubisk blandemaskine efter en let påføring af magnesium s tear at- støv.

Hvis således pinacidilindholdet i pellets var højere 30 end 11^, kunne en kapsel af størrelse 2 indeholde en dosis svarende til 25 mg pinacidilmonohydrat. Hvis pellets pina-cidilindhold var højere end 8°/0f kunne en kapsel af størrelse 4 indeholde en dosis svarende til 10 mg pinacidilmonohydrat.

Claims (2)

1. Farmaceutisk præparat med differentieret afgivelse, 5 indeholdende pinacidil (N"-cyano-N-4-pyridyl-N'-l,2,2-tri-methylpropylguanidin), om ønsket sammen med andre terapeutisk aktive bestanddele og/eller hjælpestoffer, kendetegnet ved, at de(n) aktive komkonent(er) er indeholdt i mindst to forskellige slags pellets, en første 10 type pellets forsynet med et indkapslingsmateriale, der er uopløseligt, men permeabelt af fordøjelsesvæskerne i mavetarmkanalen og bestående af en copolymer af akryl- og met-akrylestre med et lavt indhold af kvaternære ammoniumgrupper, og en anden type pellets forsynet med et indkapslings-15 materiale, der efter erosion i tarmene frigiver de(n) aktive komponent(er), hvilken anden type indkapslingsmateriale består af en anionisk copolymer af metakrylsyre og metakrylsyreestre, hvilke pellets indgår i passende mængder i dosisenheder, fx kapsler eller tabletter. 20

2. Farmaceutisk præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den første slags pellets frigiver sit indhold ved en pH-værdi under 4, og de(n) anden/andre slags frigiver deres indhold ved et højere pH, fortrinsvis mellem 25. og 7,5.