JP2881442B2 - ジルチアゼムの遅放出性無酸医薬製剤及びその製法 - Google Patents

ジルチアゼムの遅放出性無酸医薬製剤及びその製法

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ジルチアゼム（Diltiazem）塩酸塩（以
下、単にジルチアゼムという）の新規な遅放出性無酸医
薬製剤及びその製法に係る。
ジルチアゼムは下記構造式を有する。
該化合物は粉末状又は白色の結晶状であり、無臭で、
融点208−212℃を有する。ジルチアゼムは、各種細胞の
膜における特殊な管へのカルシウムの流入を阻止するも
のであることが知られている。このメカニズムのため、
心臓調節活性及び房室結節伝達に対して抑制的に働き、
陰性周期変動を生ずる。ジルチアゼムは心筋に対して弱
い陰性周期変動効果を有することは明らかであり、平滑
筋の血管拡張を生ずる。さらに、ジルチアゼムは、平滑
筋及び他の種類の細胞のナトリウム−カリウムポンプを
刺激することによって、細胞内ナトリウムを低減させ
る。この効果は、膜安定化及び腎臓細管における利尿
（無血管性）作用として現われる。臨床的には、ジルチ
アゼムは慢性の安定した狭心症及び不安定な狭心症の両
方に対する抗狭心症治療薬として使用される。さらに、
不整脈に対する活性をも有しており、うっ血性心臓機能
不全及びレイノール症候群の如き心臓血管の各症状が見
られる場合、及び末梢及び大脳血行障害の場合にも使用
される。
ジルチアゼムは高血圧症に関しても十分な研究がなさ
れており、すでに多くの国で、その適用が認められてい
る。
該化合物は、特にNifedipine又はVerapamilの如き他
のカルシウム拮抗物質と比較する場合、副作用の少ない
物質であり、長期間の治療での使用も可能である。
現時点では、ジルチアゼムは用量30mg、60mg及び90mg
の速放出性丸剤として使用されている。１日２回又は３
回の投与の場合、適正な用量は180mgであり、多くとも2
40mgまで、特に多い場合にも360mgである。
文献によれば、ジルチアゼムは極めて迅速に吸収され
ること、及び３時間15分から４時間の間で濃度がピーク
に達することが開示されている。その半減期は４ないし
７時間である。薬用量の飽和現象は観察されず、従っ
て、繰返し投与した後でも、薬剤の蓄積はない。ジルチ
アゼムの耐性は非常に良好である。各対象毎に薬動学上
のパラメータにかなりの変動があり、治療の際に血漿濃
度を維持することが困難である。発明者らは、多くの生
成物の開発の間に獲得された経験と共に、かかる事実に
鑑み、ミクロ顆粒を含有するカプセル剤、丸剤又は分包
散剤形の徐放出性又は遅放出性製剤を採用することによ
って、現在存在するジルチアゼムのガレヌス製剤を最適
化することを試みた。
遅放出性製剤は、活性物質が放出される時間が長くな
ることによって、薬剤を投与する１日当たりの回数を低
減させるものであり、可能であれば１日当たり１回、多
くとも２回の薬剤投与の低減が実現できる。このよう
に、投与回数が多過ぎること（誤った用量となる危険を
伴う）を解消することにより患者の便宜を図るため、及
び血中における非常に高い濃度ピークに関連する望まし
くない効果を生ずる危険を低減させるため、本発明で
は、最少量40ng/ml、最大量300ng/ml以下の平衡状態に
血中濃度を維持する手段を求めた。これに関連して、通
常の製剤又はヨーロッパで市販されている速効性丸剤又
は遅効性丸剤を１日に１回又は２回投与することによっ
ては、上述の血中濃度範囲に維持することができないた
め、前述の結果を得ることは不可能である。さらに、ミ
クロ顆粒の採用により、活性物質の分散性が改善され
る。カプセルが破壊された後、ミクロ顆粒は消化管に広
く分散し、活性物質と消化液との間の接触面積が増大
し、これにより、吸収性が改善されて医薬効用が良好に
発揮されることになる。また、単位用量を最少のフラク
ションに分けることにより、一定時点において消化管内
で活性物質の高濃度を達成でき、これにより、局部的な
不耐性を低減させ、各患者間の相違を低減させることも
できる。
従来から、ジルチアゼムをミクロ顆粒状とすることが
試みられている。特開昭60−156617号（ヨーロッパ特許
公開第149,920号）には、外方膜（米国薬局方No.21によ
って定義されたもの）の内側に有機酸及び滑沢剤と組合
されたジルチアゼムを含有するミクロ顆粒が記載されて
いるが、これらミクロ顆粒を１日当たりの用量100ない
し500mg、好ましくは150ないし400mgで１日１回又は２
回投与する際、満足できる血中濃度（40ng/ml以上）が
得られたとしても、望ましくない副作用を生ずる。
さらに、これらミクロ顆粒の安定性は、有機酸の存在
（該ミクロ顆粒をコーティングする外方又は内方膜の物
理化学特性に対する影響を有する）によって左右され
る。
本発明のジルチアゼムの遅放出性の酸を含有しない
（acid free）医薬製剤（「ジルチアゼムの遅放出性無
酸医薬製剤」は、中心にジルチアゼムを含有するミクロ
顆粒と、ジルチアゼムを水性媒体中に長時間に亘って放
出させる外方膜とで構成される点で特異的である。この
場合の放出は、米国薬局方No.21の方法に従って測定し
た下記の速度範囲で行なわれる。
ａ）１時間後、５ないし35％ ｂ）２時間後、15ないし40％ ｃ）３時間後、20ないし50％ ｄ）４時間後、30ないし75％ ｅ）６時間後、40ないし80％ ｆ）８時間後、55ないし95％ 中心コアは直径0.2mmないし0.5mmであり、不活性な医
薬品添加物、たとえばショ糖又は果糖約75％及びデンプ
ン25％で構成される。
本発明の方法の変形例では、中性のミクロ顆粒（サイ
ズ好ましくは0.2mmないし2mm）を丸剤コーティング用タ
ービンに導入する。
ポリビニルピロリドン（PVP）の水又は可溶化有機溶
媒（たとえばエチルアルコール又はアセトン）溶液を調
製し、ミクロ顆粒をPVP溶液で湿潤させ、顆粒が乾燥す
るまで一定量の活性物質（ジルチアゼム）を投入する。
所望の用量に相当する量の活性物質が使用され尽すまで
操作を繰返し行う。
その後、ミクロ顆粒を熱空気中で及び／又は脱水器を
通すことによって乾燥させる。ついで、篩分けし、水分
及び粒子サイズをチェックする。
本発明による外方膜の形成にあたっては、各種のコー
ティング法を使用できる。本発明によれば、いずれの方
法によっても、非限定的な例として後述するものと生物
学的に等しい生成物を得ることを可能にするものと考え
られる。当業者が生物学的に等しいものと評価できるよ
うに、これら実施例に相当する生成物に関する生物学的
利用能についての試験結果を下記に示す。
第１群の実施例では、医薬製剤の外方膜の主成分はセ
ラックとエチルセルロースとの混合物である。
この場合、コーティング用として、適量のタルクと共
にセラック及びエチルセルロースを含有するアルコール
溶液を調製する。脱ろうセラック及びエチルセルロース
のアルコール溶液を、同時にタルクを添加しながら、ミ
クロ顆粒に塗布する。熱空気中で乾燥を行い、その後、
顆粒を篩分けし、水分及び粒子サイズをチェックする。
製造工程の間に行ったチェックを通ったことにより生
成物全体が容認されたところで、ミクロ顆粒をカプセル
に封入し、又は該ミクロ顆粒を含有する丸剤を製造す
る。
このようにして得られるミクロ顆粒の外方膜の特性
は、ジルチアゼムを下記の間隔（米国薬局方No.21の方
法を使用して測定）で水性媒体中に放出させるものでな
ければならない。
１時間後、10ないし20％ ４時間後、30ないし45％ ８時間後、60ないし75％ かかる目的達成のため、セラック：エチルセルロース
の乾燥重量比＝70部:30部で脱ろうセラック及びエチル
セルロースを含有するアルコール溶液を使用する。
セラック含有外方膜を有するミクロ顆粒の各種製剤
は、第１表に示すように、最終生成物の総重量に対する
パーセント割合として示す重量範囲の各種成分を含有す
る。
第 １ 表 成 分 重量割合（％） 中心コア 8−15 ジルチアゼム 60−85 ポリビニルピロリドン 4−6 セラック 2−5 エチルセルロース 1−3 タルク 0−10 第１図は、セラック含有外方層を有する製剤のインビ
トロ放出曲線（米国薬局方No.21の方法による）を示す
グラフである。曲線１及び２は上述の好適な間隔に相当
する限界値を示し、曲線３はセラック及びエチルセルロ
ース3.50％（乾燥重量）及びタルク9.5％を含有する製
剤に係り（該製剤は本発明の基準には適合しない）、曲
線４はセラック及びエチルセルロース4.75％（重量）及
びタルク9.90％（重量）を含有する製剤に係る（該製剤
は本発明の基準に適合する）。
第１図の曲線４に係る製剤を使用して得られる生物学
的利用能を測定した。１製剤当たり異なる３種類の用量
（１カプセル当たりジルチアゼム180mg、240mg及び300m
g）に関して測定し、得られた結果を第２表に示す。こ
れらの３種類の用量は、一定の投与期間で行った試験後
に、最適量と認められた用量である。なお、第２表に示
す生物学的利用能は、24人のボランティアについて、繰
返し投与し、本発明の生成物（SR）とSYNTHELABO社によ
り市販されている製品TILDIEM（ジルチアゼム60mgを含
有する錠剤）とを比較して二重盲検試験法で、測定した
ものである。試験の１日目及び７日目以外、各用量に関
して１日当たり180mgないし240mgを対象（患者）に投与
している。SR 300mgのテストでは、コントロールの速効
性調剤の用量は１日当たり360mgである。表中で使用する用語の意味 Cmax ：最高濃度 Tmax ：Cmaxが観察された時間 T1/2 ：半減期 蓄積AUC:トラペジウム（trapezium）法によって算定さ
れる24時間で吸収されたジルチアゼムの量を表わす曲線
下の面積 外挿AUC:無限に外挿した曲線下の面積 第３図は、投与第１日目に関する時間Ｔ（時間）を関
数とする血中のジルチアゼムの濃度Ｃ（ng/ml）の変動
を示すグラフ（曲線１はTILDIEMに係り、曲線２は本発
明の生成物に係る）であり、第４図は、本発明により30
0mgを投与した７日目に関する同様のグラフであり、６
日間はTILDIEM 120mgを１日３回投与し、７日目に120mg
1回を投与した場合と比較して示す。第５図及び第６図
は、本発明に従って180mgを投与した場合と、１から６
日目までTILDIEM 60mgを１日３回投与し、７日目に１回
投与した場合とを比較して、それぞれテストの第１日目
及び第７日目に測定した時間とジルチアゼムの血中濃度
の関係を示すグラフであり、第７図及び第８図は、本発
明により240mgを投与した場合、及び１から６日目までT
ILDIEM 120mgを１日２回投与し、７日目に120mg1回を投
与した場合の同様のグラフである。
これらの結果は、本発明による医薬製剤では、血中の
ジルチアゼム濃度を常に40ng/ml以上に維持でき、該製
剤を１日１回投与すればよいことを示している。
第２群の実施例では、外方膜の主成分はAquacoat ECD
30とセバシン酸ジブチルとの混合物である。このAquac
oatは、American FMC社により市販されているセルロー
スの水性高分子分散液で、固形分30％を含有する。エチ
ルセルロースはこれら固形分の85％を占め、残余は２種
類の安定剤（硫酸ラウリルナトリウム及びヘキサデシル
アルコール）でなる。
下記処方において、可塑化剤（たとえばセバシン酸ジ
ブチル）をAquacoatに対し15ないし25％（乾燥重量）の
濃度で使用する。このようにして得られるミクロ顆粒の
外方膜の特性は、ジルチアゼムを下記の間隔（米国薬局
方No.21の方法を使用して測定）で水性媒体中に放出さ
せるべきものである。
１時間後、15ないし35％ ４時間後、55ないし75％ ８時間後、75ないし95％ エチルセルロース100重量部当たりセバシン酸ジブチ
ル25重量部の割合（乾燥重量）を有する30％エチルセル
ロース水性懸濁液を使用する場合における各成分の使用
量限界を下記の第３表に示す。表中、最終生成物（バル
クミクロ顆粒）の総重量（乾燥重量）に対するパーセン
ト割合として表示する。
第 ３ 表 成 分 重量割合（％） 中心コア 8−15 ジルチアゼム 60−85 ポリビニルピロリドン ４−6 Aquacoat ECD 30 1−15 セバシン酸ジブチル 0.4−4 タルク 0−10 第２図は、セラックを基材とする外方膜に関する前述
のものと同様のグラフであり、上述の間隔に相当する限
界値（曲線１及び２）に関するインビトロ放出曲線（米
国薬局方No.21の方法を使用）、及びタルクを含有しな
い３種の実施例に関する放出曲線を示す。第１の実施例
（曲線３）は、Aquacoat ECD 30とセバシン酸ジブチル
（DBS）との混合物８％（乾燥重量）でなる外方膜を有
するミクロ顆粒に係り、第２の実施例（曲線４）はECD
30−DBSR混合物8.8％でなる場合、第３の実施例（曲線
５）はECD 30−DBS混合物9.8％でなる場合に係る。医薬
品添加物を添加する場合、これらの曲線は極わずか遅く
なる。Aquacoat−DBS混合物15％を含有する処方では遅
過ぎる（曲線６）。
外方膜にAquacoat−DBS混合物を含有する処方の生物
学的利用能を、セラック−エチルセルロース混合物を含
有する処方のものと比較して示す。第９図は、21人のボ
ランティアに対し、本発明のミクロ顆粒状としたジルチ
アゼム300mgを１日１回投与した際の時間Ｔ（時間）を
関数とするジルチアゼムの血中濃度Ｃ（ng/ml）の変動
を示すグラフであり、グラフ中、曲線１は第１図の曲線
４と同じセラック及びエチルセルロースを含有する処方
に係り、曲線２は第２図の曲線５と同じ処方、曲線３は
第２図の曲線３と同じ処方に係る。
第10図は、第１図の曲線４に相当するセラックを含有
する処方（曲線１）と第２図の曲線６に相当するAquaco
atを含有する処方（曲線２）との間の差を示す試験の平
均曲線である。
最後に、第11図は、18人のボランティアに後述の処方
の180mgを１日１回投与した場合（曲線１）と、TILDIEM
60mgを１日３回投与した場合（曲線２）とを比較して
示す時間と血中濃度との関連を示すグラフである。
これら処方に関する結果を第４表に示す。
第４表に示した本発明の生成物の外方膜は、ジルチア
ゼムの放出がpHに左右されない処方を提供できる利点を
有する。
当然、他の医薬品添加剤、たとえば懸濁液ETHOCEL AQ
（Colorcon社製）、EUDRAGIT RL及びRS等（Rohm and Ha
as社製）を使用することによっても同等の結果が得られ
る。さらに、当業者であれば、本発明に従い、上述のも
のと同等の処方であって、上述のもの又は他のものと生
物学的に同等な結果を生じさせる処方を得ることは容易
であろう。
本発明による医薬製剤では、過剰な濃度ピークを生ず
ることなく、充分に有効な最大血中濃度を維持すること
ができ、示された用量に関係なく、１日１回の医薬品投
与が可能になる（すなわち、血中濃度40ないし300ng/ml
を維持する）。換言すれば、患者は１日１回の投与を受
けるだけでよいことになる。該製剤は、ジルチアゼム又
は薬学上許容される塩の投与に関して重要な利点を提供
する。通常の用量は、１日１回又は２回の投与の場合、
50mgないし500mgである。処置が狭心症、高血圧症、又
は末梢又は大脳血行障害のいずれに関するものであるか
に応じて、１日２回の投与では、各投与量が50mgないし
200mgであることが好ましく、１日１回の投与では、用
量120mgないし400mgとすることが好ましい。
粉末状のジルチアゼム塩酸塩の場合と比較して、上記
処方での毒性の増大は観察されず、実際、純粋なジルチ
アゼム生成物との比較では低下している。
さらに、処方の安定性は、優れており、特にAquacoat
を含有する第２群における処方の安定性が優れている。
セラックを含有する処方に関しては、製造終了時、極微
量の溶媒を除去することが必須であることが観察され
た。いずれの場合にも、ミクロ顆粒が、従来のタービン
法、又は押出し、ついでタービン内で又は流動床（当分
野で公知であり、顆粒状の活性物質をミクロ顆粒のコア
として直接使用することが可能となるGLATTタイプ又はW
URSTERタイプ）を使用して面取り及びコーティングを行
う方法のいずれによって調製されたかに拘わらず、得ら
れたミクロ顆粒をカプセルに封入する前に約50℃に加熱
することが有利である。
【図面の簡単な説明】
第１図及び第２図は本発明による遅放出性処理を行った
製剤のジルチアゼム放出曲線を示すグラフ、第３図ない
し第８図及び第11図は本発明による製剤と従来の製剤と
の効果を比較するためのジルチアゼムの血中濃度と時間
との関係を示すグラフ、及び第９図及び第10図は本発明
の製剤の効果を比較するためのジルチアゼムの血中濃度
と時間との関係を示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭60−156617（ＪＰ，Ａ) 「化学大辞典５」（昭62−２−15）共 立出版、ｐ．369 大阪府病院薬剤師会編「全訂医薬品要 覧」（昭61−９−10）薬業時報社，ｐ. 430−431 津田恭介，野上寿編「薬剤製造法 （上）医薬品開発基礎講座▲ＸＩ▼」地 人書館，（1971），ｐ．１−19 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 31/55 A61K 9/16 A61K 9/48 A61K 47/32 A61K 47/38

Claims (15)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】薬学上許容されるジルチアゼム及びポリビ
    ニルピロリドンを含有する層でコーティングされた不活
    性な医薬品添加物でなる中心コアで構成されるミクロ顆
    粒でなり、各ミクロ顆粒が外方膜を有してなるジルチア
    ゼムの遅放出性無酸医薬製剤であって、前記医薬製剤
    を、ミクロ顆粒の総重量基準で、前記中心コア８〜15重
    量％、ポリビニルピロリドン８〜15重量％及びジルチア
    ゼム60〜85重量％でなる層、及び外方膜１〜20重量％で
    構成し、前記外方膜により、前記中心コア上に担持した
    ジルチアゼムを、米国薬局方No.21の方法によって測定
    して ａ）１時間後、５〜35％ ｂ）２時間後、15〜40％ ｃ）３時間後、20〜50％ ｄ）４時間後、30〜75％ ｅ）６時間後、40〜80％ ｆ）８時間後、55〜95％ の速度で水性媒体中に放出させるようにしたことを特徴
    とする、ジルチアゼムの遅放出性無酸医薬製剤。
  2. 【請求項２】外方膜が、セラック及びエチルセルロース
    をセラック70部及びエチルセルロース30部の割合
    （「部」は「乾燥重量部」を意味する）で含有してなる
    アセトン又はエチルアルコールの有機溶液によって形成
    されたものである、請求項１記載のジルチアゼムの遅放
    出性無酸製剤。
  3. 【請求項３】ジルチアゼムが、米国薬局方No.21の方法
    によって測定して １時間後、10〜20％ ４時間後、30〜45％ ８時間後、60〜75％ の範囲の速度で水性媒体中に放出される、請求項２記載
    のジルチアゼムの遅放出性無酸医薬製剤。
  4. 【請求項４】外方膜が、30％エチルセルロース水性懸濁
    液中にエチルセルロース100重量部当たり15〜25重量部
    の割合（「重量部」は「乾燥重量部」を意味する）で導
    入された可塑化剤で構成されるものである、請求項１記
    載のジルチアゼムの遅放出性無酸医薬製剤。
  5. 【請求項５】可塑化剤がセバシン酸ジブチルである、請
    求項４記載のジルチアゼムの遅放出性無酸医薬製剤。
  6. 【請求項６】ジルチアゼムが、米国薬局方No.21の方法
    によって測定して １時間後、15〜35％ ４時間後、55〜75％ ８時間後、75〜95％ の範囲の速度で水性媒体中に放出される、請求項４又は
    ５記載のジルチアゼムの遅放出性無酸医薬製剤。
  7. 【請求項７】外方膜が、さらにタルク0.1〜10重量％
    （ミクロ顆粒の総重量に対して）を含有するものであ
    る、請求項１〜６のいずれか１項記載のジルチアゼムの
    遅放出性無酸医薬製剤。
  8. 【請求項８】外方膜が、ミクロ顆粒の総重量基準で、セ
    ラック２〜５％及びエチルセルロース１〜３％を包含す
    るものである、請求項１又は２記載のジルチアゼムの無
    酸医薬製剤。
  9. 【請求項９】外方膜が、ミクロ顆粒の総重量基準で、エ
    チルセルロース１〜15重量％及び可塑化剤0.1〜４重量
    ％を含有するものである、請求項１、４又は５記載のジ
    ルチアゼムの無酸医薬製剤。
  10. 【請求項１０】薬学上許容されるジルチアゼムを担持せ
    しめたサイズ0.2mm〜2mmの不活性な医薬品添加物でなる
    中心コアを使用して請求項１〜９記載のジルチアゼムの
    遅放出性無酸医薬製剤を製造する方法において、前記担
    持を、ポリビニルピロリドンの水性又は溶媒溶液によっ
    て前記中心コアを湿らせ、所望の用量に相当する量が消
    費されるまでジルチアゼムを前記溶媒中に添加、混合
    し、ついで溶媒が完全に留去されるまで中心コアを乾燥
    することによって行うことを特徴とする、ジルチアゼム
    の遅放出性無酸医薬製剤の製法。
  11. 【請求項１１】タルクを含有するセラック及びエチルセ
    ルロースの有機溶媒溶液を調製し、同時にタルクを添加
    しながら、得られたセラック及びエチルセルロースの有
    機溶媒溶液をミクロ顆粒に塗布し、溶媒が留去されるま
    で熱空気中で乾燥させることにより外方膜を形成する、
    請求項10記載のジルチアゼムの遅放出性無酸医薬製剤の
    製法。
  12. 【請求項１２】タルクを含有するセルロースの水性高分
    子分散液及び可塑化剤の懸濁液を調製し、同時にタルク
    を添加しながら、得られた懸濁液をミクロ顆粒に塗布
    し、溶媒が完全に留去されるまで熱空気中で乾燥させる
    ことにより外方膜を形成する、請求項10記載のジルチア
    ゼムの遅放出性無酸医薬製剤の製法。
  13. 【請求項１３】カプセル（又は分包剤又は丸剤）タイプ
    のユニット剤に、該ユニット剤１つ当たりジルチアゼム
    100〜500mgの用量で請求項１〜９記載の医薬製剤を収容
    してなることを特徴とする、狭心症、高血圧症、末梢又
    は大脳血行障害の治療を目的として１日当たり１回投与
    される医薬品。
  14. 【請求項１４】カプセル（又は分包剤又は丸剤）タイプ
    のユニット剤に、該ユニット剤１つ当たりジルチアゼム
    300mgの用量で請求項１〜９記載の医薬製剤を収容して
    なる、請求項13記載の高血圧症の治療を目的として１日
    当たり１回投与される医薬品。
  15. 【請求項１５】血流中におけるジルチアゼムの平衡濃度
    を、一日中、サンプル抽出した血液1ml当たり40〜300ng
    の範囲に持続する、請求項13又は14記載の医薬品。
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